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JP2005504059A - 疾患を処置するための置換アリール7−アザ[2.2.1]ビシクロヘプタン - Google Patents

疾患を処置するための置換アリール7−アザ[2.2.1]ビシクロヘプタン Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)の化合物を提供する:式Iにおいて、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環の立体化学的配置は1S,2R,4Rであり、C−2炭素における窒素置換基はエキソ配向を有し;Wは、−Q、−C=C−Qまたは−C≡C−Qであり;Qは本明細書に定義したとおりである。これらの化合物は医薬用の塩類または組成物の形であってもよく、α7の関与が知られている疾患または状態の処置に使用する医薬として有用である。

Description

【0001】
発明の分野
ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は中枢神経系(CNS)活動において大きな役割を果たす。特にそれらは認知、学習、気分、情動および神経保護に関与することが知られている。幾つかのタイプのニコチン性アセチルコリン受容体があり、それぞれがCNS機能の調節において異なる役割をもつと思われる。ニコチンはそのような受容体のすべてに作用し、多様な活性をもつ。残念ながらそれらの活性がすべて望ましいわけではない。事実、ニコチンの最も望ましくない特性のひとつは、その嗜癖性、および有効性と安全性の比が低いことである。本発明は、この大きなリガンドゲート(ligand-gated)チャンネル受容体ファミリーの他の近縁メンバーと比較してα7nAChRに対してより大きな作用をもつ分子に関する。したがって本発明は、副作用がより少ない有効薬物分子である化合物を提供する。
【0002】
発明の背景
細胞表面受容体は一般に卓越した有効な薬物ターゲットである。nAChRは、神経活動および脳機能を制御する大きなリガンドゲートイオンチャンネルファミリーを含む。これらの受容体は五量体構造をもつ。哺乳動物において、このファミリーは、9種類のαサブユニットおよび4種類のβサブユニットから構成され、これらが共集合して、異なる薬理活性をもつ多数のサブタイプの受容体を形成する。アセチルコリンはこれらのサブタイプすべての内因性調節物質であるが、ニコチンはすべてのnAChRを非選択的に活性化する。
【0003】
α7nAChRは、試験するのが困難なターゲットであることが分かっている受容体系のひとつである。天然α7nAChRは、大部分の哺乳動物細胞系において、ルーティンに安定に発現させることができない(Cooper and Millar,Nature,366(6454),p.360−4,1997)。α7nAChRの機能アッセイを困難にしている他の特色は、この受容体が急速に(100ミリ秒)不活性化されることである。この急速な不活性化のため、チャンネル活性の測定に使用できる機能アッセイ法が大幅に制限される。
【0004】
最近、α7nAChRのN−末端リガンド結合ドメインと5−HT受容体のポア形成性C末端ドメインとの間で形成されるキメラ受容体が、アフリカツメガエル(Xenopus)卵母細胞においてニコチン性アゴニスト感受性を維持した状態で良好に発現することをEiseleらが指摘した(Eisele et al.,Nature,366(6454),p.479−83,1993)。Eiseleらは、鳥(ニワトリ)形α7nAChR受容体のN−末端とマウス形5−HT遺伝子のC末端を用いた。しかし、生理的条件下で、α7nAChRはカルシウムイオンチャンネルであり、一方5−HTRはナトリウムおよびカリウムチャンネルである。実際にEiseleらは、ニワトリα7nAChR/マウス5−HTRは天然α7nAChRと全く異なる挙動を示し、ポア要素がカルシウムを伝導せず、実際にはカルシウムイオンで遮断されると教示している。WO00/73431には、5−HTRをカルシウム伝導性にすることができるアッセイ条件が報告されている。このアッセイ法を用いて、この受容体におけるアゴニスト活性をスクリーニングできる。
【0005】
USP6,255,490には、コリン作動性受容体リガンドとしての7−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタンおよび−ヘプテン誘導体が開示されている。
USP6,117,889には、鎮痛薬および抗炎症薬としての7−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタンおよび−ヘプテン誘導体が開示されている。
【0006】
USP6,060,473には、コリン作動性受容体リガンドとしての7−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタンおよび−ヘプテン誘導体が開示されている。
USP6,054,464には、療法、特に精神障害および知能欠陥障害の治療および予防に有用な、かつ中間体として有用なカルバミン酸アザビシクロエステル、ならびに合成における中間体の使用が開示されている。
【0007】
USP5,977,144には、ベンジリデン−およびシンナミリデン−アナバセイン(anabaseine)類に関する組成物、ならびにニコチン性サブタイプの脳受容体の欠損または機能異常に関連する状態の治療にこれらの組成物を使用する方法が開示されている。これらの組成物はα7受容体サブタイプをターゲティングし、α4β2その他の受容体サブタイプをほとんどまたは全く活性化しない。
【0008】
USP5,919,793には、血漿のコレステロール値を低下させるのに有用な複素環式誘導体が開示されている。
USP5,741,819には、アリールスルホニルベンゼン誘導体、ならびにXa因子阻害薬としてのそれらの使用が動脈および静脈血栓閉塞性障害、炎症、癌および神経変性性疾患の治療に有用であると開示されている。
【0009】
USP5,723,103には、置換ベンズアミドおよび放射性リガンド類似体、ならびにこれらの化合物を5−HT受容体の同定およびそれに関連する異常な状態の検出と治療に使用する方法が開示されている。
【0010】
USP5,576,434には、5−HT受容体アンタゴニストである2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−イル)−2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ベンズ[de]イソキノリン−1−オン、その医薬的に許容できる塩類を製造するための新規方法、ならびにその中間体が開示されている。
【0011】
USP5,561,149には、単環または二環の炭素環式または複素環式カルボン酸エステルまたはアミドまたはイミダゾリルカルバゾールを、ストレス関連精神障害の治療、覚醒の増強、鼻炎もしくはセロトニン誘発性障害の治療に適した医薬の製造、および/またはその生物学的利用能を高めるための他の有効薬剤との併用、または鼻投与に使用することが開示されている。
【0012】
USP5,290,938には、3−アミノキヌクリジンの光学活性形カルボン酸アミン、一般にN−(アミノキヌクリジニル−3)−アルキルアミド[ここでアルキルは、一般式C(2n+1)の直鎖または分枝鎖炭化水素鎖、好ましくはCHまたはCである]およびその製造が開示されている。これらを加水分解して光学活性形3−アミノキヌクリジンにすることができる。
【0013】
USP5,273,972には、新規な2−置換−3−キヌクリジニルアリールカルボキシアミドおよびアリールチオカルボキシアミドならびに対応するアリールカルボン酸エステルが開示されている。これらは、温血動物において胃の前運動(prokinetic)、鎮吐、抗不安および5−HT(セロトニン)アンタゴニスト作用を示す療法薬として有用である。
【0014】
USP5,237,066には、3−アミノキヌクリジンのアミド誘導体の絶対立体配置Sの鏡像異性体、それらの製造方法、ならびに胃運動作用および鎮吐作用関連の活性をもつ医薬品としてのそれらの使用が開示されている。
【0015】
USP5,236,931には、温血動物において抗不安、抗精神病、認知改善、鎮吐、および胃の前運動作用を示す療法薬として有用な新規3−キヌクリジニルベンズアミドおよびベンゾエートが開示されている。
【0016】
USP5,206,246には、抗不安作用性R−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシド、ならびにその医薬的に許容できる塩類が開示されている。好ましい化合物はR−(+)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
【0017】
USP5,106,843には、5−HTアンタゴニストとして有用な複素環式化合物が開示されている。
USP5,084,460には、N−(3−キヌクリジニル)−2−ヒドロキシベンズアミドおよびチオベンズアミドを用いる治療方法が開示されている。これらの療法薬は温血動物において、抗不安、抗精神病、および認知改善作用を示すことが開示されている。
【0018】
USP5,070,095には、ベンゼン環が塩基性置換アミノメチレンアミノ基で置換された新規な1−(アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−または−4−イル)ベンズアミドが開示されている。これらは嘔吐(癌に対する化学療法および放射線療法による嘔吐を含む)、不安および胃排出障害の治療に有用であることが見いだされた。
【0019】
USP5,057,519には、5−HTアンタゴニストがアヘン耐性の軽減に有用であることが開示されている。
USP5,039,680には、依存誘発性薬剤への依存性の予防または軽減における5−HTアンタゴニストが開示されている。
【0020】
USP5,025,022には、S−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシド、ならびにその医薬的に許容できる塩類を用いて、統合失調症(精神分裂病、schizophrenia)および/または精神病を治療または予防する方法が開示されている。好ましい化合物はS(−)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
【0021】
USP5,017,580には、記憶増強作用性R−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシド、ならびにその医薬的に許容できる塩類が開示されている。好ましい化合物はR−(+)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
【0022】
USP4,908,370には、抗不安作用性N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドが抗不安活性、特に麻薬などの摂取物質からの離脱により誘発される不安に対する活性をもつことが開示されている。
【0023】
USP4,877,794には、2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドの組成物、ならびに統合失調症の治療におけるその使用が開示されている。
【0024】
USP4,877,780には、望ましくない副作用が少ない鎮吐薬としてそれらを有用なものにする医薬特性をもつ、鎮吐作用性N−置換ベンズアミドが開示されている。
USP4,870,181には、2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−イル)アミノベンズアミドの製造方法が開示されている。
【0025】
USP4,835,162には、喫煙抑制薬としてのニコチンアゴニストおよびアンタゴニストが開示されている。
USP4,820,715には、鎮吐作用性キヌクリジニルベンズアミドが開示されている。これらの化合物は、癌患者における化学療法誘発嘔吐を治療するのに特に有用である。これらの化合物のうちあるものは、胃運動欠陥に関連する障害にも有用である。
【0026】
USP4,803,199には、セロトニンMアンタゴニストとして医薬に用いる複素環式酸エステルおよびアミドまたはアルキレン架橋ペペリジンが開示されている。
USP4,798,829には、胃運動増強活性および/または鎮吐活性および/または5−HT受容体アンタゴニスト活性をもつ1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体が開示されている。
【0027】
USP4,721,720には、嘔吐、不安および/または過敏性腸症候群の治療方法が開示されている。
USP4,717,563には、非白金系抗癌薬により起きる嘔吐を軽減する方法における、2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドが開示されている。
【0028】
USP4,657,911には、3−アミノキヌクリジン誘導体、ならびに胃腸運動機能増強薬および医薬協力剤としてのその使用が開示されている。
USP4,605,652には、アリールアミド(およびアリールチオアミド)−アザビシクロアルカン、ならびにその医薬的に許容できる酸付加塩、水和物およびアルコラートを用いて、記憶を増強し、または記憶欠損を補正する方法が開示されている。
【0029】
USP4,593,034には、胃運動活性および鎮吐活性をもつ2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクツ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドが開示されている。
【0030】
USP4,093,734には、抗不安薬、鎮痙薬、鎮吐薬および潰瘍発生阻害薬として有用なアミノ−安息香酸アミドが開示されている。
USP3,702,324には、置換アニリンおよびアルキルピペリジンの3,4,5−トリメトキシベンズアミドが開示されている。これらは中枢神経系に特異的作用を及ぼし、これより若干低い作用を筋機能に及ぼし、したがって精神安定薬として有用である。
【0031】
WO01/60821には、新規なビアリールカルボキシアミドが開示されている。
WO01/36417 A1には、新規なN−アザビシクロアミド誘導体、ならびに療法、特に精神障害および知能欠陥障害の治療および予防における使用が開示されている。
【0032】
WO01/29304には、キヌクリジンアクリルアミドが開示されている。
WO00/73431には、α7nAChRおよび5−HTRにおける化合物の親和性および選択性を直接測定するための2種類の結合アッセイ法が開示されている。これらの機能および結合アッセイ法を組み合わせて用い、α7nAChRの選択的アゴニストである化合物を同定できる。
【0033】
WO97/30998には、療法に有用なカルバミン酸アザビシクロエステルが開示されている。
WO92/15579には、多環式第三級アミンポリ芳香族スクアレンシンターゼ阻害薬、およびそれらの化合物を用いて血清コレステロール濃度を低下させるための治療方法が開示されている。
【0034】
WO92/11259には、5−HT受容体アンタゴニスト活性をもつハロゲン化安息香酸アザビシクロアミドまたはエステルが開示されている。
WO91/09593には、吐き気、徐脈、または低血圧症関連の心筋不安定を治療するための5−HTアンタゴニストが開示されている。
【0035】
FR2 625 678には、食事制限薬として有用なN−(キヌクリジン−3−イル)−ベンズアミドおよびチオベンズアミドが開示されている。
Bioorg.& Med.Chem.Lett.11(2001)319−321には、5−HTアンタゴニストであるトロピセトロン(tropisetron)(ICS 205−930)が有効かつ選択的なα7ニコチン受容体部分アゴニストであると述べられている。
【0036】
Behavioral Brain Res.,113(2000)169−181には、GTS−21として知られるDMXBAを用いるアルツハイマー病の治療に脳α7ニコチン受容体が重要な療法ターゲットであろうと述べられている。
【0037】
Eur.L.Med.Chem.,34(1999)415−422には、ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸アミドおよびエステルが新規構造クラスの5−HTリガンドであると述べられている。
【0038】
発明の概要
一般に本発明には、式A−L−Bの化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる。式中、Aは、1S、2Rおよび4R立体化学構造をもつ7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環であり;Lは、アミド、チオアミド、アクリルアミド、アクリルチオアミド、プロピオールアミドまたはプロピオールチオアミドを含む連結部分であり、これらの連結部分はヘプタン環のC−2炭素にエキソ配向で結合し;Bは、フェニル、ナフチル、または5−もしくは6−員飽和もしくは部分不飽和環に縮合したフェニルであり、これらはすべて、原子価において可能であれば本明細書に定める1個以上の下記の置換基で置換されていてもよい:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【0039】
【化1】
Figure 2005504059
【0040】
独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチル;あるいは原子価において可能であれば炭素原子は=Oまたは=Sで置換されていてもよい。Bは、Bの原子価において可能な任意の位置でLに結合している。
【0041】
本発明は、式Iの化合物:
【0042】
【化2】
Figure 2005504059
【0043】
またはその医薬組成物、医薬的に許容できる塩、ラセミ混合物もしくは純粋な鏡像異性体を開示する:
式中、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環の立体化学的配置は1S,4Rであり、C−2炭素における窒素置換基はエキソ配向を有し、Rであり;
Xは、OまたはSであり;
Wは、−Q、−C=C−Qまたは−C≡C−Qであり;
Qは、アリールであり、このアリールは原子価において可能な任意の位置でコア分子への結合をもつことができ、ただしコア分子へのそのような結合は1つしかなく、あるいは式IIの基であり:
【0044】
【化3】
Figure 2005504059
【0045】
式IIのフェニル環は、独立してF、Cl、Br、I、Rから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、または原子価において可能な任意の位置におけるコア分子への結合であり、ただしコア分子へのそのような結合は1つしかなく;
Zは、下記のものであり:
【0046】
【化4】
Figure 2005504059
【0047】
は、H、R、または原子価において可能な任意の位置におけるコア分子への結合であり、ただしコア分子へのそのような結合は1つしかなく;
は、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはアリールであり;
は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり;
はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【0048】
【化5】
Figure 2005504059
【0049】
独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチルであり;あるいは2個のR基が同一炭素原子に結合して一緒に=Oまたは=Sを形成していてもよく;
はそれぞれ独立して、H、アルキル、または置換アルキルであり;
は、H、アルキル、アミノ保護基であるか、または下記のものから選択される1〜3個の置換基を有するアルキル基であり:F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NH、−NH(アルキル)、−N(アルキル)
は、5−員ヘテロ芳香族単環式部分であり、独立して=N−、−N(R20)−、−O−および−S−よりなる群から選択される1〜3個の異種原子を環内に含有し、R17から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;あるいはRは、6−員環が5−員環に縮合した次式を含む9−員縮合環部分であり:
【0050】
【化6】
Figure 2005504059
【0051】
(式中、GはO、SまたはNR20である)、
【0052】
【化7】
Figure 2005504059
【0053】
(式中、GはC(R14)またはNであり、GおよびGはそれぞれ独立してC(R14、C(R14)、O、S、NおよびN(R20)から選択され、ただしGとGの両方が同時にOまたはSであることはない)、または
【0054】
【化8】
Figure 2005504059
【0055】
(式中、GはC(R14)またはNであり、GおよびGはそれぞれ独立してC(R14、C(R14)、O、S、NおよびN(R20)から選択される);9−員二環式環はR17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;R部分は、式Iに定めた他の置換基に、いずれかの環の原子価において可能な任意の位置で結合し;
はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R、R、独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチルであり;
は、6−員ヘテロ芳香族単環式部分であり、=N−から選択される1〜3個の異種原子を環内に含有し、R17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;あるいはRは10−員ヘテロ芳香族二環式部分であり、一方または両方の環内に=N−から選択される1〜3個の異種原子を含有し、キノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに限定されず、10−員縮合環部分はそれぞれR17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;R部分は、式Iに定めた他の置換基に、いずれかの環の原子価において可能な任意の位置で結合し;
10はそれぞれ独立して、H;アルキル;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;R;R;R13から選択される1個の置換基で置換されたアルキル;R13から選択される1個の置換基で置換されたシクロアルキル;R13から選択される1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル;ハロゲン化アルキル;ハロゲン化シクロアルキル;ハロゲン化ヘテロシクロアルキル;または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
11はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり;
12は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、
【0056】
【化9】
Figure 2005504059
【0057】
であり;
13は、下記のものであり;
【0058】
【化10】
Figure 2005504059
【0059】
14は、HまたはR19であり;
15は、ラクタムヘテロシクロアルキル、R、R、またはR19であり;
16はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり;
17は、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ独立して下記のものから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく:
【0060】
【化11】
Figure 2005504059
【0061】
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、さらに=Oまたは=Sで置換されていてもよく;
19は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、これらはそれぞれ独立して下記のものから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく:
【0062】
【化12】
Figure 2005504059
【0063】
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、さらに=Oまたは=Sで置換されていてもよく;
20は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−SOであるか、またはR12から選択される1個の置換基を有し、さらに、独立してF、Cl、BrもしくはIから選択される0〜3個の置換基を有するフェニルである。
【0064】
本発明の他の態様は、疾患、障害および/または状態を処置するための医薬の製造における、式Iまたは式A−L−Bの化合物の使用を提供する。疾患、障害および/または状態は下記のいずれか1以上またはその組合わせである:アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、初老期痴呆(軽症認知障害)、老年性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、活動亢進性注意欠陥障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分障害および感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、全般的および脳腫瘍関連の行動および認知問題、エイズ痴呆症候群(AIDS dementia complex)、ダウン症候群関連痴呆、レーヴィ小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性大食症および神経性無食欲症を含む摂食調節異常、禁煙および依存薬物停止に関連する離脱症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢性黄斑変性症(age−related macular degeneration)、緑内障、緑内障関連神経変性、または疼痛関連症状。
【0065】
本発明の他の態様は、式Iまたは式A−L−Bの化合物を用いて疾患、障害および/または状態を治療または予防する方法を提供する。疾患、障害および/または状態は下記のいずれか1以上またはその組合わせである:アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、初老期痴呆(軽症認知障害)、老年性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、活動亢進性注意欠陥障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分障害および感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、全般的および脳腫瘍関連の行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群関連痴呆、レーヴィ小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性大食症および神経性無食欲症を含む摂食調節異常、禁煙および依存薬物停止に関連する離脱症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢性黄斑変性症、緑内障、緑内障関連神経変性、または疼痛関連症状。
【0066】
他の態様において本発明は、式Iまたは式A−L−Bの化合物を抗精神病薬(antipsychotic drug,anti−psychotic agent)と組み合わせて投与することにより、統合失調症または精神病を伴う哺乳動物を処置する方法を含む。本発明化合物と抗精神病薬を同時に、または間隔をおいて投与することができる。同時に投与する場合、本発明化合物と抗精神病薬を単一の医薬組成物に含有させることができる。あるいは、2つの別個の組成物、すなわち本発明化合物を含有する一方の組成物と抗精神病薬を含有する他方の組成物を同時に投与することができる。
【0067】
本発明は、本発明化合物、遊離塩基または医薬的に許容できる塩としての本発明の有効化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含有する医薬組成物、ならびに同定した疾患を処置する方法をも含む。
【0068】
本発明の他の態様は、療法有効量の本発明化合物または本発明化合物を含有する医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明の態様は、下記の1以上の組合わせを含むことができる。
【0069】
XがOである、式Iの化合物。
XがSである、式Iの化合物。
がH、アルキルまたはシクロアルキルであり、かつRがH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはアリールである、式Iの化合物。
【0070】
Qがアリールである、式Iの化合物。
Qが式IIである、式Iの化合物。
式IIがインダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含む、式Iの化合物。
【0071】
アリールが下記のいずれか1以上の組合わせである、式Iの化合物:フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチル。
がそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または置換された低級アルキルである、式Iの化合物。
【0072】
がアミノ保護基である、式Iの化合物。
が、H、または独立してF、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NH、−NH(アルキル)もしくは−N(アルキル)から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである、式Iの化合物。
【0073】
がHまたは低級アルキルであり、かつRがHまたは低級アルキルである、式Iの化合物。
少なくとも1つのRはHであり、1つのRはH、または下記のものから選択される1個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル:
【0074】
【化13】
Figure 2005504059
【0075】
または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される最高4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ただし、低級アルキルが置換されていてもよい場合、この低級アルキルは独立してF、Cl、BrおよびIから選択される最高3個の置換基でさらに置換されていてもよく、さらにR10はH、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである、式Iの化合物。これによりRの低級アルキルは、原子価がその置換に十分な任意の炭素において、下記のものから選択される1個の置換基:
【0076】
【化14】
Figure 2005504059
【0077】
または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される最高4個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく、独立してF、Cl、BrおよびIから選択される最高3個の置換基でさらに置換されていてもよい。さらに、Rの下記の任意置換基:
【0078】
【化15】
Figure 2005504059
【0079】
について、R10はH、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである。
、R、および各RがHである、式Iの化合物。
化合物が遊離塩基またはその医薬的に許容できる塩としての下記のいずれか1以上またはその組合わせである、式Iまたは式A−L−Bの化合物:3−アミノ−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−ヒドロキシベンズアミド;またはN−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアミド。
【0080】
化合物が遊離塩基またはその医薬的に許容できる塩としての下記のいずれか1以上またはその組合わせである、式Iまたは式A−L−Bの化合物:
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミドフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−フェノキシベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−ベンジルベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−フェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−3−フェノキシベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−ベンゾイルベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−フェノキシベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アミノフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アミノフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アミノフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アセトキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アセチルフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−カルバモイルフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−カルバモイルフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−カルバモイルフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−シアノフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−スルファモイルフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−スルファモイルフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−スルファモイルフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(フラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−オキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アミノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アミノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アミノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アセトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アセチルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−カルバモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−カルバモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−カルバモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−シアノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−スルファモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−スルファモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−スルファモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−ヒドロキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−ヒドロキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アセトアミドフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミドフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(フラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−オキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(ピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(イソオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(イソチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(ピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(イソオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(イソチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−シアノピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−クロロピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メトキシピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−シアノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−クロロピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−シアノピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−クロロピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−シアノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;または
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド。
【0081】
化合物が遊離塩基またはその医薬的に許容できる塩としての下記のいずれか1以上またはその組合わせである、式Iまたは式A−L−Bの化合物:N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メトキシ−2−ナフトアミド;またはその医薬的に許容できる塩。
【0082】
化合物が遊離塩基またはその医薬的に許容できる塩としての下記のいずれか1以上またはその組合わせである、式Iまたは式A−L−Bの化合物:
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メチル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−ヒドロキシ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メトキシ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メルカプト−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メチルチオ−2−ナフトアミド;
7−アミノ−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メチルアミノ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−フルオロ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−シアノ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−クロロ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−ブロモ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−ヨード−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−ニトロ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−エチニル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−トリフルオロメチル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−プロプ−1−イニル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−エテニル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)−2−ナフトアミド;
7−(アセチルアミノ)−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−(ホルミルアミノ)−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−メチル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−ヒドロキシ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−メトキシ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−メルカプト−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−メチルチオ−2−ナフトアミド;
5−アミノ−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−メチルアミノ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−フルオロ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−シアノ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−クロロ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−ブロモ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−ヨード−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−ニトロ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−エチニル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−トリフルオロメチル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−プロプ−1−イニル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−エテニル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)−2−ナフトアミド;
5−(アセチルアミノ)−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−(ホルミルアミノ)−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−メチル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−ヒドロキシ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−メトキシ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−メルカプト−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−メチルチオ−2−ナフトアミド;
8−アミノ−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−メチルアミノ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−フルオロ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−シアノ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−クロロ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−ブロモ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−ヨード−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−ニトロ−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−エチニル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−トリフルオロメチル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−プロプ−1−イニル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−エテニル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)−2−ナフトアミド;
8−(アセチルアミノ)−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−(ホルミルアミノ)−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−カルバモイル−2−ナフトアミド;
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−カルバモイル−2−ナフトアミド;または
N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−カルバモイル−2−ナフトアミド。
【0083】
化合物が遊離塩基またはその医薬的に許容できる塩としてのN−((1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル)インダン−5−カルボキシアミドである、式Iまたは式A−L−Bの化合物。
【0084】
式Iの他の化合物群には、Rが独立してHまたはRである化合物が含まれる;ここでRはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【0085】
【化16】
Figure 2005504059
【0086】
独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチル。式Iの他の化合物群には、2個のRが2個のRであり、各Rが同一炭素原子に結合して一緒に=Oまたは=Sを形成した化合物が含まれる。
【0087】
式Iの他の化合物群には、Qが式IIであり、本明細書において可能な少なくとも2個の置換基をもち、それらの置換基のうち少なくとも1個は下記のいずれか1つである化合物が含まれる:置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、
【0088】
【化17】
Figure 2005504059
【0089】
式Iの他の化合物群には、Rがそれぞれ独立して下記のいずれかである化合物が含まれる;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【0090】
【化18】
Figure 2005504059
【0091】
独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチル。式Iの他の化合物群には、2個のRが同一炭素原子に結合して一緒に=Oまたは=Sを形成した化合物が含まれる。
【0092】
式Iの他の化合物群には、Qが置換フェニルまたは置換ナフチルであり、独立してRから選択される少なくとも2個の置換基をもち、それらの置換基のうち少なくとも1個は下記のいずれか1つである化合物が含まれる:置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、
【0093】
【化19】
Figure 2005504059
【0094】
本発明の他の態様には、式A−L−Bの化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる。式中、Aは、1S、2Rおよび4R立体化学構造をもつ7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環であり;Lは、アミド、チオアミド、アクリルアミド、アクリルチオアミド、プロピオールアミドまたはプロピオールチオアミドを含む連結部分であり、これらの連結部分はヘプタン環のC−2炭素にエキソ配向で結合し;Bは、フェニル、ナフチル、または5−もしくは6−員飽和もしくは部分不飽和環に縮合したフェニルであり、これらはすべて、原子価において可能であれば本明細書に定める下記の1以上の置換基を含む最高4個の置換基で置換されていてもよい:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【0095】
【化20】
Figure 2005504059
【0096】
独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチル;あるいは原子価において可能であれば炭素原子は=Oまたは=Sで置換されていてもよい。Bは、Bの原子価において可能な任意の位置でLに結合している。
【0097】
本発明には、式Iもしくは式A−L−Bの化合物またはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も含まれる。この医薬組成物を療法有効な間隔で直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する。医薬組成物は、1日当たり哺乳動物の体重1kgにつき約0.001〜約100mgの量の本発明化合物を送達するように投与される。医薬組成物はまた、1日当たり哺乳動物の体重1kgにつき約0.1〜約50mgの量の本発明化合物を送達するように投与される。
【0098】
式Iもしくは式A−L−Bの化合物またはその医薬的に許容できる塩および抗精神病薬を含む医薬組成物も含まれる。本発明化合物および抗精神病薬が独立して療法有効な間隔で投与されるように、この医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する。医薬組成物は、1日当たり哺乳動物の体重1kgにつき約0.001〜約100mgの量の本発明化合物を送達するように投与される。医薬組成物はまた、1日当たり哺乳動物の体重1kgにつき約0.1〜約50mgの量の本発明化合物を送達するように投与される。
【0099】
本発明は、療法有効量のα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与により疾患または状態を処置して哺乳動物の症状を軽減させるための医薬の製造における、式Iもしくは式A−L−Bの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用をも含む。
【0100】
本発明は、療法有効量のα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与により疾患または状態を処置して哺乳動物の症状を軽減させるための医薬の製造における、式Iもしくは式A−L−Bの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用であって、疾患、障害および/または状態が下記のいずれか1以上またはその組合わせである場合をも含む:アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、初老期痴呆(軽症認知障害)、老年性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、活動亢進性注意欠陥障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分障害および感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、全般的および脳腫瘍関連の行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群関連痴呆、レーヴィ小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性大食症および神経性無食欲症を含む摂食調節異常、禁煙および依存薬物停止に関連する離脱症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢性黄斑変性症、緑内障、緑内障関連神経変性、または疼痛関連症状。
【0101】
本発明には、哺乳動物に療法有効量の式Iもしくは式A−L−Bの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、その必要がある哺乳動物においてα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与により哺乳動物の症状を軽減させる、疾患または状態の処置方法も含まれる。
【0102】
本発明には、哺乳動物に療法有効量の式Iもしくは式A−L−Bの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、その必要がある哺乳動物において疾患または状態を処置する方法であって、疾患、障害および/または状態が下記のいずれか1以上またはその組合わせである場合も含まれる:アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、初老期痴呆(軽症認知障害)、老年性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、活動亢進性注意欠陥障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分障害および感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、全般的および脳腫瘍関連の行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群関連痴呆、レーヴィ小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性大食症および神経性無食欲症を含む摂食調節異常、禁煙および依存薬物停止に関連する離脱症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢性黄斑変性症、緑内障、緑内障関連神経変性、または疼痛関連症状。
【0103】
式Iの化合物は7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環上に光学活性中心をもち、多数の立体化学的配置を示す可能性がある。エキソおよびエンドという用語は、二環系の橋(橋頭ではない)上の置換基の相対的立体配置を表わす立体化学的接頭辞である。置換基が他の橋のうち大きい方に向いている場合、それはエンドである。置換基が小さい橋の方に向いている場合、それはエキソである。炭素原子上の置換基に応じて、エンドとエキソの配向は異なる立体異性体を生じる可能性がある。たとえば、炭素1と4が水素で置換され、炭素2が窒素含有種に結合している場合、エンド配向は一対の鏡像異性体を生じる可能性がある:1S,2S,4R異性体またはその鏡像異性体である1R,2R,4S異性体。同様にエキソ配向も、エンド異性体に対してジアステレオマーおよびC−2エピマーである他の立体異性体対を生じる可能性がある:1R,2S,4S異性体またはその鏡像異性体である1S,2R,4R異性体。本発明化合物はエキソ配向で存在する。たとえばR2=R4=Hの場合、式Iの化合物について絶対的な立体化学的配置はエキソ−(2R)である。
【0104】
立体選択的合成により、および/または反応生成物に適宜な精製工程を施すことにより、実質上、光学的に純粋な物質が生成する。光学的に純粋な物質を製造するのに適した立体選択的合成方法、およびラセミ混合物を光学的に純粋な画分に精製する方法は、当技術分野で周知である。
【0105】
本発明化合物は、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環のC−2炭素においてエキソ配向、C−1炭素においてS立体配置、C−2およびC−4炭素においてR立体配置をもつ。意外にも、本発明化合物は7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環系内に1S,2R,4R立体化学的配置をもたない化合物と比較してはるかに高い活性を示す。たとえば、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環系の1S,2R,4R立体配置をもつ化合物を他の立体化学的配置のものと比較した活性比は、約100を超える可能性がある。立体化学的純度は可能な限り高い方が望ましいが、絶対純度は要求されない。たとえば医薬組成物は、それぞれエキソ2R立体配置をもつ1種類以上の化合物またはエキソ2Rと他の立体配置をもつ化合物との混合物を含有してもよい。化合物の混合物の場合、エキソ2R以外の立体配置をもつ種は希釈剤として作用し、医薬組成物の活性を低下させる傾向がある。一般に、化合物の混合物を含有する医薬組成物は、エキソ2R立体配置をもつ種を他の立体配置より高い%で含有する。
【0106】
本発明の他の観点および態様は、以下の詳細な説明を実施例および特許請求の範囲の記載と合わせて考慮すれば当業者に明らかになるであろう。本発明は多様な形態の態様で実施できるが、以下に記載するのは本発明の具体例であって、これらの記載は説明のためのものであり、本発明をここに記載する具体的態様に限定するためのものではないことを理解すべきである。
【0107】
発明の詳細な説明
本発明者らは意外にも、式Iの化合物:
【0108】
【化21】
Figure 2005504059
【0109】
またはその医薬組成物、医薬的に許容できる塩、ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体が、疾患または状態の処置に有用であることを見いだした:
式中、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環の立体化学的配置は1S,4Rであり、C−2炭素における窒素置換基はエキソ配向を有し、Rであり;
Xは、OまたはSであり;
Wは、−Q、−C=C−Qまたは−C≡C−Qであり;
Qは、アリールであり、このアリールは原子価において可能な任意の位置でコア分子への結合をもつことができ、ただしコア分子へのそのような結合は1つしかなく、あるいは式IIの基であり:
【0110】
【化22】
Figure 2005504059
【0111】
式IIのフェニル環は、独立してF、Cl、Br、I、R3から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、または原子価において可能な任意の位置におけるコア分子への結合であり、ただしコア分子へのそのような結合は1つしかなく;
Zは、下記のものであり:
【0112】
【化23】
Figure 2005504059
【0113】
Zは、H、R3、または原子価において可能な任意の位置におけるコア分子への結合であり、ただしコア分子へのそのような結合は1つしかなく;
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチル、または置換ナフチルであり;
1は、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはアリールであり;
アルキルは、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖部分および分枝鎖部分の両方であり;
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子をもち、かつ独立してF、Cl、BrまたはIから選択される1〜(2n+1)個の置換基をもつアルキル部分であり、その際、nはこの部分の炭素原子の最大数であり;
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子をもつ環状アルキル部分であり;
置換フェニルは、独立してR3から選択される1〜4個の置換基をもつフェニルであり;
置換ナフチルは、独立してR3から選択される1〜4個の置換基をもつナフタレン部分であり;
2は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり;
置換アルキルは、1〜6個の炭素原子をもち、かつ独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される1個の置換基をもつアルキル部分であり:
【0114】
【化24】
Figure 2005504059
【0115】
または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
3はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【0116】
【化25】
Figure 2005504059
【0117】
独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチルであり;あるいは2個のR3基が同一炭素原子に結合して一緒に=Oまたは=Sを形成していてもよく;
アルケニルは、2〜6個の炭素原子をもち、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合をもつ直鎖部分および分枝鎖部分であり;
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子をもち、かつ独立してF、Cl、BrまたはIから選択される1〜(2n−1)個の置換基をもつ不飽和アルケニル部分であり、その際、nはこの部分の炭素原子の最大数であり;
置換アルケニルは、2〜6個の炭素原子をもち、かつ独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される1個の置換基をもつ不飽和アルケニル部分であり:
【0118】
【化26】
Figure 2005504059
【0119】
ならびに独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
アルキニルは、2〜6個の炭素原子をもち、かつ少なくとも1つの炭素−炭素三重結合をもつ直鎖部分および分枝鎖部分であり;
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子をもち、かつ独立してF、Cl、BrまたはIから選択される1〜(2n−3)個の置換基をもつ不飽和アルキニル部分であり、その際、nはこの部分の炭素原子の最大数であり;
置換アルキニルは、3〜6個の炭素原子をもち、かつ独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される1個の置換基をもつ不飽和アルキニル部分であり:
【0120】
【化27】
Figure 2005504059
【0121】
ならびに独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子をもち、かつ独立してF、Cl、BrまたはIから選択される1〜4個の置換基をもつ環状部分であり;
置換シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子をもち、かつ独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される1個の置換基をもつ環状部分であり:
【0122】
【化28】
Figure 2005504059
【0123】
ならびに独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の炭素原子をもち、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R20)−、または−O−である環状部分であり;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の炭素原子をもち、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R20)−、または−O−であり、かつ独立してF、Cl、BrまたはIから選択される1〜4個の置換基をもつ環状部分であり;
置換ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の炭素原子をもち、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R20)−、または−O−であり、かつ独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される1個の置換基をもつ環状部分であり:
【0124】
【化29】
Figure 2005504059
【0125】
ならびに独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
ラクタムヘテロシクロアルキルは、4〜7個の炭素原子をもち、1個の原子が唯一の窒素であり、ラクタムヘテロシクロアルキルへの結合は唯一の窒素であるこの原子を介しており、かつこの窒素に隣接した炭素上に=Oをもつ環状部分であり、最高1個の他の環原子が酸素、硫黄または窒素であり、さらに原子価において可能ならばF、Cl、Br、I、またはR18から選択される0〜2個の置換基で置換されていてもよく;
4はそれぞれ独立して、H、アルキル、または置換アルキルであり;
6は、H、アルキル、アミノ保護基であるか、または下記のものから選択される1〜3個の置換基を有するアルキル基であり:F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2
7は、5−員ヘテロ芳香族単環式部分であり、独立して=N−、−N(R20)−、−O−および−S−よりなる群から選択される1〜3個の異種原子を環内に含有し、R17から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;あるいはR7は、6−員環が5−員環に縮合した次式を含む9−員縮合環部分であり:
【0126】
【化30】
Figure 2005504059
【0127】
(式中、G1はO、SまたはNR20である)、
【0128】
【化31】
Figure 2005504059
【0129】
(式中、GはC(R14)またはNであり、G2およびG3はそれぞれ独立してC(R142、C(R14)、O、S、NおよびN(R20)から選択され、ただしG2とG3の両方が同時にOまたはSであることはない)、または
【0130】
【化32】
Figure 2005504059
【0131】
(式中、GはC(R14)またはNであり、G2およびG3はそれぞれ独立してC(R142、C(R14)、O、S、NおよびN(R20)から選択される);9−員二環式環はR17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;R7部分は、式Iに定めた他の置換基に、いずれかの環の原子価において可能な任意の位置で結合し;
8はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチルであり;
9は、6−員ヘテロ芳香族単環式部分であり、=N−から選択される1〜3個の異種原子を環内に含有し、R17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;あるいはR9は10−員ヘテロ芳香族二環式部分であり、一方または両方の環内に=N−から選択される1〜3個の異種原子を含有し、キノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに限定されず、10−員縮合環部分はそれぞれR17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;R9部分は、式Iに定めた他の置換基に、いずれかの環の原子価において可能な任意の位置で結合し;
10はそれぞれ独立して、H;アルキル;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;R7;R9;R13から選択される1個の置換基で置換されたアルキル;R13から選択される1個の置換基で置換されたシクロアルキル;R13から選択される1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル;ハロゲン化アルキル;ハロゲン化シクロアルキル;ハロゲン化ヘテロシクロアルキル;または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
11はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり;
12は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、
【0132】
【化33】
Figure 2005504059
【0133】
であり;
13は、下記のものであり;
【0134】
【化34】
Figure 2005504059
【0135】
14は、HまたはR19であり;
15は、ラクタムヘテロシクロアルキル、R7、R9、またはR19であり;
16はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり;
17は、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ独立して下記のものから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく:
【0136】
【化35】
Figure 2005504059
【0137】
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、さらに=Oまたは=Sで置換されていてもよく;
18は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、−OR11、−CN、−NO2、−N(R102であり;
19は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、これらはそれぞれ独立して下記のものから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく:
【0138】
【化36】
Figure 2005504059
【0139】
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、さらに=Oまたは=Sで置換されていてもよく;
20は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−SO28であるか、またはR12から選択される1個の置換基を有し、さらに、独立してF、Cl、BrもしくはIから選択される0〜3個の置換基を有するフェニルである;
疾患または状態は下記のいずれか1以上またはその組合わせである:アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、初老期痴呆(軽症認知障害)、老年性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、活動亢進性注意欠陥障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分障害および感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、全般的および脳腫瘍関連の行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群関連痴呆、レーヴィ小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性大食症および神経性無食欲症を含む摂食調節異常、禁煙および依存薬物停止に関連する離脱症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢性黄斑変性症、緑内障、緑内障関連神経変性、または疼痛関連症状。
【0140】
他の態様において本発明は、式A−L−Bまたは式Iの化合物を抗精神病薬と組み合わせて投与することにより、統合失調症または精神病を伴う哺乳動物を処置する方法を含む。式A−L−Bまたは式Iの化合物と抗精神病薬を同時に、または間隔をおいて投与することができる。同時に投与する場合、式A−L−Bまたは式Iの化合物と抗精神病薬を単一の医薬組成物に含有させることができる。あるいは、2つの別個の組成物、すなわち式Iの化合物を含有する一方の組成物と抗精神病薬を含有する他方の組成物を同時に投与することができる。
【0141】
本発明は、本発明化合物、本発明の有効化合物を含有する医薬組成物、ならびに同定した疾患を処置する方法をも含む。
当業者に周知の略号を用いる場合がある(たとえば”Ph”をフェニルに、”Me”をメチルに、”Et”をエチルに、”h”または”hr”を時間に、minを分に、”rt”または”RT”を室温に);
温度はすべて摂氏である;
室温は15〜25℃の範囲である;
AChRはアセチルコリン受容体を表わす;
nAChRはニコチン性アセチルコリン受容体を表わす;
初老期痴呆は軽症認知障害としても知られている;
5−HT3Rはセロトニン3型受容体を表わす;
α−btxはα−ブンガロトキシンを表わす;
FLIPRは、ハイスループット全細胞アッセイにおいて細胞蛍光を精確に測定するために設計された、Molecular Devices,Inc.が市販している装置を表わす(Schroeder et al.,J Biomolecular Screening,1(2),p.75−80,1996);
TLCは薄層クロマトグラフィーを表わす;
HPLCは高速液体クロマトグラフィーを表わす;
MeOHはメタノールを表わす;
EtOHはエタノールを表わす;
IPAはイソプロピルアルコールを表わす;
THFはテトラヒドロフランを表わす;
DMSOはジメチルスルホキシドを表わす;
DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを表わす;
EtOAcは酢酸エチルを表わす;
TMSはテトラメチルシランを表わす;
TEAはトリエチルアミンを表わす;
DIEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンを表わす;
MLAはメチルリカコニチン(metyllycaconitine)を表わす;
エーテルはジエチルエーテルを表わす;
HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表わす;
CDIはカルボニルジイミダゾールを表わす;
NMOはN−メチルモルホリン−N−オキシドを表わす;
TPAPは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを表わす;
ハロゲンはF、Cl、BrまたはIである。
【0142】
アミノ保護基にはカルボベンジルオキシ(CBz)、1,1−ジメチルカルバメート、t−ブトキシカルボニル(BOC)などが含まれるが、これらに限定されない。他の適切なアミノ保護基の例は当業者に既知であり、”Protective Groups in Organic Synthesis”、第3版(Theodora GreeneおよびPeter Wuts著)中にある。
【0143】
アクリルアミドまたはアクリルチオアミドは、一般構造−N(H)C(X)C=C−をもつ部分であり(XはそれぞれOまたはSである)、したがって式A−L−BはA−N(R1)C(X)C=C−Bを含む。
【0144】
プロピオールアミドまたはプロピオールチオアミドは、一般構造−N(H)C(X)C≡C−をもつ部分であり(XはそれぞれOまたはSである)、したがって式A−L−BはA−N(R1)C(X)C≡C−Bを含む。
【0145】
下記の化合物の最も一般的に受け入れられている命名法のひとつは3−アミノ−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−ヒドロキシベンズアミドであるが、当業者にとっては下記の名称も同一化合物を表わす:N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−3−アミノ−4−ヒドロキシベンズアミド:
【0146】
【化37】
Figure 2005504059
【0147】
本発明においてはこれら2つを互換性をもって用いる。
コア分子とは、アミド、チオアミド、アクリルアミド、アクリルチオアミド、プロピオールアミドを含めたアザビシクロ部分を表わす。したがって、WのC=CまたはC≡Cはいわゆるコア部分に含まれる。よってコア分子への結合は、C*(=X)−、C(=X)C=C*−、またはC(=X)C≡C*−の星印の炭素と、アリール、式IIまたはBの十分な原子価をもつ炭素との結合である。
【0148】
各種の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分に含まれる炭素原子の最小数と最大数を表示する接頭辞により示される。すなわち接頭辞Ci-jは、整数”i”から整数”j”までの炭素原子を示す。したがってたとえばC1-6アルキルは、炭素原子1〜6個のアルキルを表わす。
【0149】
低級アルキルは、1〜4個の炭素原子をもつ直鎖部分および分枝鎖部分の両方である。
ハロゲン化低級アルキルは、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される1〜(2n+1)個の置換基をもつ低級アルキルであり、その際、nはこの部分の炭素原子の最大数である。
【0150】
置換低級アルキルは、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される1個の置換基をもつアルキル部分である:
【0151】
【化38】
Figure 2005504059
【0152】
または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル。
7およびR9の定義に含まれるヘテロアリール化合物の例には下記のものが含まれるが、これらは限定ではない:チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、またはチエノピリジニル。限定ではないこれらの部分のすべての異性体形が含まれる。たとえばベンゾフラニルには1−ベンゾフラン−2−イル、1−ベンゾフラン−3−イル、1−ベンゾフラン−4−イル、1−ベンゾフラン−5−イル、1−ベンゾフラン−6−イル、1−ベンゾフラン−7−イル、2−ベンゾフラン−1−イル、2−ベンゾフラン−2−イル、2−ベンゾフラン−3−イル、2−ベンゾフラン−4−イル、または2−ベンゾフラン−5−イルが含まれる。R7およびR9の限定ではないこれらの例は、R7およびR9の各定義において可能な限り、原子価において可能ならば置換されていてもよい。当業者は、限定ではないこれらの例とR7およびR9の各定義を比較することにより、可能な置換を確認できる。
【0153】
ヘテロシクロアルキルの例には下記のものが含まれるが、これらは限定ではない:テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ、オキシインドロ、ジヒドロイミダゾロ、ピロリジノ、またはイソオキサゾリニル。
【0154】
哺乳動物は、ヒトおよび他の哺乳動物を表わす;
ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液を表わす;
Equは、モル当量を意味する;
IRは、赤外分光法を表わす;
Lvは、分子内の脱離基を表わし、Cl、OHまたは混合酸無水物が含まれる;
NMRは、核(プロトン)磁気共鳴分光法を表わし、化学シフトをTMSから下流のppm(δ)で報告する;
MSは質量分析を表わし、m/e、すなわち質量/電荷単位として表示される。HRMSは高分解能質量分析を表わし、m/e、すなわち質量/電荷単位として表示される。M+H+は、親プラス水素原子の陽イオンを表わす。M−H-は、親マイナス水素原子の陰イオンを表わす。M+Na+は、親プラスナトリウム原子の陽イオンを表わす。M+K+は、親プラスカリウム原子の陽イオンを表わす。EIは電子衝撃法を表わす。ESIはエレクトロスプレーイオン化法を表わす。CIは化学イオン化法を表わす。FABは高速原子衝突法を表わす。
【0155】
本発明化合物は、医薬的に許容できる塩類の形であってもよい。”医薬的に許容できる塩類”という用語は、医薬的に許容できる無毒性塩基(無機塩類および有機塩基を含む)から調製される塩類、ならびに無機酸および有機酸から調製される塩類を表わす。無機塩基から誘導される塩類には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。医薬的に許容できる有機無毒性塩基から調製される塩類には、たとえば下記の第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン(天然の置換アミンを含む)、環状アミンの塩が含まれる:アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラブアミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなど。無機酸から調製される塩類には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸などの塩が含まれる。医薬的に許容できる有機無毒性酸から調製される塩類には、C1-6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸およびクエン酸、ならびにアリールおよびアルキルスルホン酸、たとえばトルエンスルホン酸などの塩が含まれる。
【0156】
本発明により提供される化合物の”有効量”という用語は、無毒性であるが、目的効果を得るのに十分な化合物量を意味する。後記に指摘するように、厳密な必要量は対象の種、年齢、および全般的状態、処置すべき疾患の重症度、使用する個々の化合物、投与様式などに応じて、対象毎に異なるであろう。したがって、厳密な”有効量”を特定することはできない。しかし、当業者はルーティンな実験のみで適切な有効量を判定できる。
【0157】
本発明化合物および/または本発明組成物を用いて疾患状態を処置するために投与する化合物の療法有効量および投与方式は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用する個々の化合物を含めた多様な要因に依存し、したがって広範にわたる可能性がある。本発明組成物は、療法有効量の式Iの化合物のほかに、周知のキャリヤーおよび賦形剤を含有する。医薬組成物は、成人について1日当たり約0.001〜100mg/kg、好ましくは成人について1日当たり約0.1〜50mg/kgの有効成分を含有できる。成人について有効成分約1〜1000mgの全1日量が適切であろう。1日量を1日1〜4回で投与できる。
【0158】
本発明の療法用組成物は、本発明化合物のほかに、1種類以上の医薬的に許容できる無毒性キャリヤー物質または賦形剤を含有する。本明細書において”キャリヤー”物質または”賦形剤”という用語は、それ自体は療法薬でなく療法薬を対象に送達するためのキャリヤーおよび/または希釈剤および/または佐剤またはビヒクルとして用いられる物質、あるいはその取扱いもしくは貯蔵特性を改善するために、または投与単位の組成物から個別の物品(たとえば経口投与用のカプセル剤または錠剤)を形成するのを可能もしくは容易にするために医薬組成物に添加される物質を意味する。賦形剤には、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、滑り剤、不快な味や臭いの隠蔽または処理のために添加される物質、着香剤、色素、香料、ならびに組成物の外観を改善するために添加される物質が含まれるが、これらは説明のためのものであって限定ではない。許容できる賦形剤には、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールが含まれる。次いで、投与しやすくするために打錠またはカプセル封入する。そのようなカプセル剤または錠剤は制御放出配合物を含有してもよく、それらは有効化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させるか、または当業者に知られている他の方法で得られる。経口投与用として、医薬組成物はたとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液剤または液剤の形であってよい。所望により他の有効成分が組成物に含有されてもよい。
【0159】
本発明組成物は、前記の経口投与以外の任意の適切な経路で、そのような経路に適した医薬組成物の形で、かつ意図する処置に有効な量で投与できる。本発明組成物は、たとえば非経口的に、たとえば血管内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与できる。非経口投与のためには、食塩水、ブドウ糖溶液または水を適切なキャリヤーとして使用できる。非経口投与用配合物は、水性または非水性の等張無菌注射用液剤または懸濁液剤の形であってよい。これらの液剤および懸濁液剤は、経口投与用として述べた1種類以上のキャリヤーまたは希釈剤を含有する無菌粉末または顆粒から調製できる。本発明化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、EtOH、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび/または各種の緩衝液に溶解することができる。他の佐剤および投与様式は医薬技術分野で周知である。
【0160】
セロトニン3型受容体(5−HT3R)はリガンドゲートイオンチャンネルのスーパーファミリーのメンバーであり、このファミリーには筋肉および神経のnAChR、グリシン受容体、およびγ−アミノ酪酸A型受容体が含まれる。この受容体スーパーファミリーの他のメンバーと同様に、5−HT3Rはα7nAChRとの高度の配列相同性を示すが、機能的にはこれら2種類のリガンドゲートイオンチャンネルは著しく異なる。たとえばα7nAChRは速やかに不活性化され、カルシウム透過性が高く、アセチルコリンおよびニコチンにより活性化される。他方、5−HT3Rは不活性化される速度が遅く、比較的カルシウム不透過性であり、セロトニンにより活性化される。これらの実験は、α7nAChRタンパク質と5−HT3Rタンパク質がある程度の相同性をもつが、機能的には著しく異なることを示唆する。実際に、これらのチャンネルの薬理作用は著しく異なる。たとえば高選択的5−HT3Rアンタゴニストであるオンダンセトロン(Ondansetron)は、α7nAChRにおいてはほとんど活性をもたない。逆も同じである。たとえば高選択的α7nAChRアゴニストであるGTS−21は、5−HT3Rにおいてはほとんど活性をもたない。
【0161】
α7nAChRは、α7サブユニットのホモペンタマーにより形成されるリガンドゲートCa++チャンネルである。これまでの研究で、α−ブンガロトキシン(α−btx)がこのホモペンタマーα7nAChRサブタイプに選択的に結合すること、およびα7nAChRがα−btxとメチルリカコニチン(MLA)の両方に対する高親和性の結合部位をもつことが確立されている。α7nAChRは海馬、腹側被蓋領域、および基底核から視床皮質領域までの上行コリン作動性突起において高濃度で発現する。α7nAChRアゴニストは神経伝達物質の放出を高め、認知、覚醒、注意、学習および記憶を高める。
【0162】
ヒトおよび動物の薬理学的研究から得られたデータにより、ニコチン性コリン作動性神経経路が注意、学習および記憶を含めた認知機能の重要な面の多くを制御することは確立されている(Levin,E.D.,Psychopharmacology,108:417−31,1992;Levin,E.D. and Simon,B.B.,Psychopharmacology,138:217−30,1998)。たとえばニコチンがヒトにおいて認知および注意を高めることは周知である。α4β2およびα7nAChRを活性化する化合物であるABT−418は、アルツハイマー病および注意欠陥障害の臨床試験において認知および注意を改善する(Potter,A. et al.,Psychopharmacology(Berl),142(4):334−42,1999年3月;Wilens,T.E. et al.,Am.J.Psychiatry,156(12):1931−7,1999年12月)。ニコチンおよび選択的であるが弱いα7nAChRアゴニストがげっ歯類およびヒト以外の霊長類において認知および注意を高めることも明らかである。
【0163】
統合失調症(精神分裂病、schizophrenia)は、陽性症状と陰性症状の布置を生じる遺伝的および非遺伝的リスク因子により起きる複雑な多因子疾患である。陽性症状には妄想および幻覚が含まれ、陰性症状には情動、注意、認知および情報処理の欠陥が含まれる。この疾患においては、優位の病原因子として明らかにされた単一の生物学的要素があるわけではない。事実、統合失調症は表現度の低い多数のリスク因子の組合わせにより生じる症候群であるように思われる。ドーパミン受容体アンタゴニストが統合失調症の顕性精神病的特徴(陽性症状)、たとえば幻覚および妄想の処置に有効であることは、薬理試験によって確立されている。”異型”抗精神病薬であるクロザピン(Clozapine)は、この疾患の陽性症状およびある種の陰性症状の両方の処置に有効であるため、新規である。連続使用により顆粒球減少症および発作のリスクが高まるので、薬物としてのクロザピンの有用性は大幅に制限される。他の抗精神病薬は統合失調症の陰性症状を処置するのに有効でない。認知機能の回復が統合失調症患者の臨床予後および機能予後の成功を推測する最良の指標であるので、これは重大である(Green,M.F.,Am.J.Psychiatry,153:321−30,1996)。これからみて、この障害をもつ患者に対してより良好な精神健康状態を回復するためには、統合失調症の認知障害を処置する、より良い薬物が求められていることは明らかである。
【0164】
統合失調症の認知欠陥の1面は、感覚ゲート機能の聴覚事象関連電位(P50)試験により測定できる。この試験においては、海馬の神経活動の脳波(EEG)記録を利用して、一連の”クリック”音に対する対象の応答を測定する(Adler,L.E. et al.,Biol.Psychiatry,46:8−18,1999)。正常な個体は、1回目のクリック音に対して2回目のクリック音に対するより大きく応答する。一般に、統合失調症および分裂型の患者は両方のクリック音に対してほぼ同じ応答を示す(Cullum,C.M. et al.,Schizophr.Res.,10:131−41,1993)。これらのデータは、統合失調症患者が重要でない情報を”ふるい分け”または無視できないことを反映している。感覚ゲート機能欠陥はこの疾患の鍵となる病理学的特徴のひとつであると思われる(Cadenhead,K.S. et al.,Am.J.Psychiatry,157:55−9,2000)。多数の研究が、ニコチンが統合失調症の感覚欠陥を正常化することを示している(Adler,L.E. et al.,Am.J.Psychiatry,150:1856−61,1993)。薬理学的試験により、感覚ゲート機能に対するニコチンの作用はα7nAChRを介したものであることが示されている(Adler,L.E. et al.,Schizophr.Bull.,24:189−2022,1998)。事実、生化学的データは統合失調症患者の海馬におけるα7nAChR受容体が50%少ないことを示し、これによりα7nAChR機能の部分喪失に対する理論的根拠が得られる(Freeman,R. et al.,Biol.Psychiatry,38,22−33,1995)。興味深いことに、遺伝学的データはα7nAChR遺伝子のプロモーター領域における多型が統合失調症の感覚ゲート機能欠陥に強く関連していることを示す(Freeman,R. et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94(2):587−92,1997;Myles−Worsley,M. et al.,Am.J.Med.Genet,88(5):544−50,1999)。現在のところ、α7nAChRのコード領域における変異は同定されていない。したがって、統合失調症患者は統合失調症でない者と同一のα7nAChRを発現する。
【0165】
FLIPRによる機能アッセイ法(WO00/73431 A2参照)を用いて、選択的α7nAChRアゴニストを見いだせる可能性がある。FLIPRは、96ウェルまたは384ウェルのプレートの各ウェルからの蛍光信号を毎秒2回という高速で最高30分間読み取るように設計されている。このアッセイ法を用いてα7nAChRおよび5−HT3Rの薬理機能を精確に測定できる。そのようなアッセイを行うためには、薬物ターゲットとしてα7/5−HT3チャンネルを用いて機能形α7nAChRを発現する細胞系、および機能性5−HT3Rを発現する細胞系を使用する。両方の場合とも、リガンドゲートイオンチャンネルをSH−EP1細胞において発現させた。両方のイオンチャンネルがFLIPRアッセイにおいて強い信号を発生できる。
【0166】
本発明化合物はα7nAChRアゴニストであり、広範な疾患の処置に使用できる。たとえば、それらを統合失調症または精神病の処置に使用できる。
統合失調症は、多様な面をもつ疾患である。現在使用できる薬物は一般に、統合失調症の陽性面、たとえば妄想の抑制を標的とする。薬物のひとつであるクロザピンは、統合失調症に関連する広範な症状を標的とする。この薬物は多数の副作用をもつため、多くの患者に適切というわけではない。したがって、統合失調症に関連する認知欠陥および注意欠陥を処置する薬物が求められている。また、統合失調症患者の近親者にみられる分裂情動性障害またはこれに類する症状に関連する認知欠陥および注意欠陥を処置する薬物も求められている。
【0167】
精神病(psychosis)は、患者の現実認知における著しい欠陥を特徴とする精神障害である。患者は妄想および幻覚を伴う可能性があり、会話が支離滅裂になる可能性がある。患者の行動は興奮性となる可能性があり、しばしば周囲の者に対する理解力がなくなる。過去において、精神病という用語は上記の厳密な定義に該当しない多くの状態に適用されていた。たとえば気分障害が精神病と命名されていた。
【0168】
多様な抗精神病薬がある。一般的な抗精神病薬には、クロルプロマジン(Chlorpromazine)、フルフェナジン(Fluphenazine)、ハロペリドール(Haloperidol)、ロキサピン(Loxapine)、メソリダジン(Mesoridazine)、モリンドン(Molindone)、ペルフェナジン(Perphenazine)、ピモジド(Pimozide)、チオリダジン(Thioridazine)、チオチキセン(Thiothixene)、およびトリフルオペラジン(Trifluoperazine)が含まれる。これらの薬物はすべてドーパミン2受容体に対する親和性をもつ。
【0169】
これらの一般的な抗精神病薬は幾つかの副作用をもち、これには鎮静、体重増加、振戦、プロラクチン値上昇、静座不能(運動不穏状態)、ジストニアおよび筋硬直が含まれる。これらの薬物は遅発性ジスキネジアを引き起こす可能性もある。残念ながら統合失調症患者の約70%が一般的な抗精神病薬に応答するにすぎない。これらの患者には、異型の抗精神病薬が用いられる。
【0170】
異型の抗精神病薬は一般に精神病の陽性症状を軽減できるが、精神病の陰性症状も一般的な抗精神病薬より大幅に改善する。これらの薬物は神経認知欠陥を改善できる。錐体外路(運動)系の副作用は異型の抗精神病薬では起きないように思われ、したがってこれら異型の抗精神病薬は遅発性ジスキネジアを生じるリスクがより少ない。最後に、これら異型の抗精神病薬はプロラクチンをほとんどまたは全く増加させない。残念ながら、これらの薬物は副作用がないわけではない。これらの薬物はそれぞれ異なる副作用を生じるが、まとめると副作用には下記のものが含まれる:顆粒球減少症;発作、体重増加、傾眠、めまい、頻脈、射精量の減少、および軽度のQTc間隔延長のリスク増大。
【0171】
統合失調症などの疾患の多数の症状を処置するための併用療法において、本発明化合物と抗精神病薬を同時に、または間隔をおいて投与できる。同時に投与する場合、本発明化合物と抗精神病薬を単一の医薬組成物、たとえば併用療法用の医薬組成物に含有させることができる。あるいは、2つの別個の組成物、すなわち本発明化合物を含有する一方の組成物と抗精神病薬を含有する他方の組成物を同時に投与することができる。抗精神病薬の例には、前記のほか下記のものが含まれるが、これらに限定されない:ソラジン(Thorazine)、メラリル(Mellaril)、トリラホン(Trilafon)、ナーベン(Navane)、ステラジン(Stelazine)、ペルミチル(Permitil)、プロリキシン(Prolixin)、リスペルダール(Risperdal)、チプレキサ(Zyprexa)、セロケル(Seroquel)、ゼルドックス(ZELDOX)、アセトフェナジン(Acetophenazine)、カルフェナジン(Carphenazine)、クロルプロチキセン(Chlorprothixene)、ドロペリドール(Droperidol)、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、オンダンセトロン(Ondansetron)、ピモジド、プロクロルプロマジン(Prochlorpromazine)、およびプロマジン(promazine)。
【0172】
併用療法用の医薬組成物は、療法有効量の前記の本発明化合物および療法有効量の抗精神病薬を含有できる。これらの医薬組成物は、一般的な賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと配合し、圧縮して錠剤にし、またはエリキシル剤もしくは液剤として配合し、一般的な経口投与に用いるか、あるいは筋肉内、静脈内などの経路で投与することができる。これらの化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与することができ、あるいは持続放出剤形などとして配合することができる。
【0173】
別個に投与する場合、本発明化合物および抗精神病薬を含有する療法有効量の組成物を異なる計画に従って投与する。2つの投与が療法有効間隔内にある限り、他方を投与する前に一方を投与することができる。療法有効間隔は、(a)本発明化合物または(b)抗精神病薬のいずれか一方をヒトに投与する時点から、統合失調症または精神病の処置に際して(a)と(b)の組合わせの有益な効果の限界時点までの期間である。本発明化合物および抗精神病薬の投与方法は多様である。たとえば、いずれか一方または両方の薬剤を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与することができる。
【0174】
前記のように、本発明化合物はα7nAChRアゴニストである。したがって本発明の他の態様として、本発明化合物を用いて多様な疾患を処置することができる。これらの疾患には、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、初老期痴呆(軽症認知障害としても知られる)、および老年性痴呆が含まれる。
【0175】
アルツハイマー病は、認知欠陥および注意欠陥を含めた多数の面をもつ。現在、これらの欠陥はコリンエステラーゼ阻害薬で処置されている。これらの阻害薬はアセチルコリンの分解を遅延させ、これによりコリン作動性神経系の活動全般を非特異的に高める。これらの薬物は非特異的であるので、多様な副作用をもつ。したがって、コリン作動性経路の一部を刺激し、これにより、コリン作動性経路の非特異的刺激により生じる副作用なしにアルツハイマー病関連の認知欠陥および注意欠陥を改善する薬物が求められている。
【0176】
神経変性はアルツハイマー病などの疾患に関連する一般的な問題である。現在の薬物はこの疾患の一部の症状を治療するが、それらはこの疾患の原病態を抑制するものではない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅延させうる薬物を提供することが望ましいであろう。
【0177】
初老期痴呆(軽症認知障害)は、注意欠陥問題よりむしろ記憶障害に関係し、その他の認知機能には損傷がない。軽症認知障害は患者の年齢にしてはより持続性のやっかいな記憶喪失問題を伴うという点で、軽症認知障害は老年性痴呆と区別される。この疾患が同定されたのは最近であることも理由の一部であるが、現在のところ軽症認知障害の処置のために特別に同定された医薬はない。したがって軽症認知障害に関連する記憶問題を処置する薬物が求められている。
【0178】
老年性痴呆は単一の疾病状態ではない。しかし、この名称に分類される状態には、しばしば認知欠陥および注意欠陥が含まれる。一般にこれらの欠陥は処置されていない。したがって、老年性痴呆に関連する認知欠陥および注意欠陥を改善する薬物が求められている。
【0179】
前記のように、本発明化合物はα7nAChRアゴニストである。したがって本発明化合物により処置できるさらに他の疾患には、下記のいずれか1以上またはその組合わせに関連する認知欠陥および注意欠陥ならびに神経変性の処置が含まれる:注意欠陥障害、活動亢進性注意欠陥障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分障害および感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、全般的および脳腫瘍関連の行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群関連痴呆、レーヴィ小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性大食症および神経性無食欲症を含む摂食調節異常、禁煙および依存薬物停止に関連する離脱症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢性黄斑変性症、緑内障、緑内障関連神経変性、または疼痛関連症状。
【0180】
注意欠陥障害は一般にメチルフェニデート、すなわち乱用の可能性が若干あるアンフェタミン様の分子で処置される。したがって、注意欠陥障害を処置する薬物であって、現在用いられている薬物より副作用の少ないものを提供することが望ましいであろう。
【0181】
活動亢進性注意欠陥障害、またはADHDとして知られる障害は、全米小児の3〜5%が罹患している神経行動障害である。ADHDは、作業を持続する能力および年齢に応じた抑制を行う能力が妨げられることにより、認知活動のみ、または認知活動と行動活動の両方に関係する。幾つかのタイプのADHDがある:主に注意散漫性サブタイプ、主に活動亢進性−衝動性サブタイプ、および混合サブタイプ。処置にはメチルフェニデート、デキストロアンフェタミンまたはペモリン(Pemoline)などの投薬が含まれる。これらは、衝動性および活動亢進性を軽減し、集中力を高める作用をもつ。現在のところ、ADHDは”治癒”しない。この障害をもつ小児が発達するのは稀である;したがって適切な医薬が求められている。
【0182】
うつ病は、普通は数カ月から2年以上の多様な期間にわたって、悲嘆、絶望および落胆を伴う多様な程度の感情をもつ気分障害である。複素環系抗うつ薬(HCA)が現在では最大クラスの抗うつ薬であるが、モノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAOI)が特別なタイプのうつ病に用いられている。HCAによる一般的な副作用は、鎮静および体重増加である。器質性脳疾患を伴う高齢の患者では、発作および行動症状もHCAによる副作用に含まれる可能性がある。MAOI使用による主な副作用は、食物と薬物の相互作用により起きる。したがって、副作用の少ない薬剤があれば有用であろう。
【0183】
不安障害(顕著な不安または恐怖回避を伴う障害)は、精神疾患の処置に際して未開発医薬を必要とする医療分野である。種々の不安疾患型については、Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders,IV(1994),pp.393−394を参照されたい。
【0184】
全般性不安障害(GAD)は、家族、健康または仕事について、心配する理由がない場合に心配し、かつ心配せずにいられないときに起きる。1年間に米国人集団の約3〜4%がGADを伴う。GADは小児期または青年期の者に発症する頻度が最も高いが、成人期に始まる場合もある。男性より女性が罹患する方が多い。現在、処置には認知−行動療法、除緊法、および筋肉の緊張を抑制するバイオフィードバック、ならびにベンゾジアゼピン、イミプラミン(imipramine)、およびブスピロン(buspirone)などの投薬を伴う。これらの薬物は有効であるが、すべて副作用の傾向をもつ。したがって、より少ない副作用でこれらの症状に対処する医薬が求められている。
【0185】
不安には、心的外傷後ストレス障害(PTSD)も含まれる。これは、患者が直接受けた、または患者が目撃したと思われる外傷事象の記憶により引き起こされる形の不安である。この障害は一般に、性的強姦、身体的強姦、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、航空機墜落、人質状況、または死の収容所などの外傷事象の生存者が罹患する。この疾患は、航空機墜落や大量射殺の救護作業員、悲惨な事故の目撃者、または愛する者を不意に失った者も罹患する可能性がある。PTSDの処置には、認知−行動療法、集団精神療法、ならびにクロルプロマジン、ロラゼパム(Lorazepam)、および選択的セロトニン再取込み阻害薬、たとえばフルオキセチン(Fluoxetine)、セルトラリン(Sertraline)、パロキセチン、(Paroxetine)、シタロプラム(Citalopram)およびフルボキサミン(Fluvoxamine)などの投薬が含まれる。これらの投薬は、不安およびうつ病の抑制に役立つ。各種の暴露療法(たとえば全身知覚鈍麻法および想像情動洪水法)がすべてPTSD患者に用いられている。PTSDの暴露療法は、外傷のプロセシングを促進するために、管理された条件下で外傷を繰り返し追体験させることを伴う。したがって、心的外傷後ストレス障害を処置するためのより良い医薬が求められている。
【0186】
気分障害および感情障害は、単極性うつ病および双極性気分障害を含めた大きな疾患群に属する。これらの障害は主に3群の化合物で処置される。第1群は複素環系抗うつ薬(HCA)である。この群には、周知の三環系抗うつ薬が含まれる。気分障害の処置に用いられる第2群の化合物は、特定のタイプの疾患に用いられるモノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAOI)である。第3の薬物はリチウムである。HCAによる一般的な副作用は、鎮静および体重増加である。器質性脳疾患を伴う高齢の患者では、発作および行動症状もHCAによる副作用に含まれる可能性がある。MAOI使用による主な副作用は、食物と薬物の相互作用により起きる。リチウムの使用による良性副作用には、体重増加、吐き気、下痢、多尿、多渇および振戦が含まれるが、これらに限定されない。リチウムの有毒副作用には持続性頭痛、精神錯乱を含めることができ、発作および心不整脈に至る場合がある。したがって、副作用または食物と他の薬物の相互作用が少ない薬剤があれば有用であろう。
【0187】
境界型人格障害は双極性障害ほど良く知られてはいないが、より一般的にみられる。境界型人格障害を伴う者は情動調節障害をもつ。特定の症状、たとえばうつ病または思考のゆがみを処置する医薬が用いられる。
【0188】
後天性免疫不全症候群(エイズ)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染により起きる。このウイルスは特定の細胞を攻撃し、免疫、神経その他の系の適正な機能に損傷を与える。HIV感染は他の問題、たとえば思考困難、すなわちエイズ痴呆症候群として知られる症状(これに限定されない)を引き起こす可能性がある。したがって、エイズ患者の錯乱および精神衰退を軽減する薬物が求められている。
【0189】
筋萎縮性側索硬化症(Lou Gehrig病としても知られる)は、運動神経疾患として知られるクラスの障害に属する。この疾患においては、脳および脊髄の特定の神経細胞が徐々に変性して随意運動の制御に不利な影響を及ぼす。患者はある症状について処置を受け、リルゾール(Riluzol)が患者の生存を延長することが示されたが、現在のところ筋萎縮性側索硬化症は治癒しない。したがって、この疾患を処置する薬物が求められている。
【0190】
外傷性脳傷害は、頭部への突然の物理的襲撃により脳が損傷を受けた場合に起きる。外傷性脳傷害の症状には、錯乱その他の認知問題が含まれる。したがって、錯乱その他の認知問題の症状に対処することが求められている。
【0191】
脳腫瘍は頭蓋の内側にみられる異常な組織増殖である。脳腫瘍の症状には、行動および認知の問題が含まれる。外科処置、放射線照射および化学療法が腫瘍の処置に用いられるが、関連症状に対処するための他の薬剤が必要である。したがって、行動および認知の問題症状に対処することが求められている。
【0192】
ダウン症候群患者の細胞の全部または少なくとも一部には、第21染色体の重要な部分が余分にある。ダウン症候群を伴う成人は、アルツハイマー型痴呆のリスクをもつことが知られている。現在のところダウン症候群関連痴呆に対する立証された治療法はない。したがって、ダウン症候群関連痴呆に対処することが求められている。
【0193】
遺伝的にプログラミングされた脳の特定領域のニューロン変性がハンチントン病を引き起こす。ハンチントン病の初期症状には、気分変動(躁うつ)、または新しい事柄の学習や事実回想の困難が含まれる。ハンチントン病の症状を処置するのに用いられる大部分の薬物は、疲労、情動不安または興奮性亢進などの副作用をもつ。現在のところ、ハンチントン病の進行を停止または回復させる治療法はない。したがって、より少ない副作用でそれらの症状に対処する医薬が求められている。
【0194】
レーヴィ小体関連痴呆は、脳の特定領域にみられるレーヴィ小体として知られる異常な構造体に関連する神経変性性障害である。レーヴィ小体関連痴呆の症状には、挿間的なせん(譫)妄を伴う変動性認知障害が含まれるが、これに限定されない。現在、処置はパーキンソン症状および精神症状の対処に関するものである。しかし、振戦または筋運動喪失を抑制するための薬剤は、実際にはレーヴィ小体関連痴呆の原疾患を亢進する。したがって、レーヴィ小体関連痴呆を処置する医薬が求められている。
【0195】
パーキンソン病は、振戦、運動機能低下および筋硬直を特徴とする神経障害である。現在のところ、この疾患の進行を停止させる治療法はない。したがって、パーキンソン病に対処する医薬が求められている。
【0196】
遅発性ジスキネジアは、一般的な抗精神病薬の使用に付随する。この疾患は不随意運動を特徴とし、唇や舌をすぼめること、および/または腕や脚をねじることが最もよくみられる。遅発性ジスキネジアの発症率は、抗精神病薬を摂取した患者のうち、薬物暴露1年につき約5%である。この疾患を伴う者のうち約2%において、遅発性ジスキネジアは外観を著しく損なう。現在のところ、遅発性ジスキネジアの普遍的治療法はない。さらに、原問題があるため、この作用の原因薬物の取りやめは必ずしも選択できない。したがって、遅発性ジスキネジアの症状に対処する医薬が求められている。
【0197】
ピック病は、徐々に進行する社会性衰退および人格変化により起き、その結果生じる症状は知性、記憶および言語の障害である。一般的な症状には、記憶喪失、自発性欠如、思考困難または集中困難、および会話障害が含まれる。現在のところ、ピック病を治療または治癒させる特定の治療法はないが、ある症状をコリン作動性およびセロトニン−ブースト抗うつ薬で処置できる。さらに、妄想や幻覚を伴うFTD患者の場合、抗精神病薬の投与が症状を軽減する可能性がある。したがって、少ない副作用で進行性の社会性衰退および人格変化を処置し、その症状に対処する医薬が求められている。
【0198】
神経性大食症および神経性無食欲症を含む摂食疾患関連の摂食調節異常は、神経生理学的経路に関係する。神経性無食欲症は、患者がプログラムに参加しないか、または参加後に継続しないため、治療が困難である。現在のところ、重篤な神経性無食欲症に罹患している患者に有効な治療法はない。神経性大食症を伴う患者には認知行動療法が役立つ;しかし応答率は約50%にすぎず、現在の治療法は適切な情動調節に対処するものではない。したがって、摂食調節異常の原因である神経病理学的問題に対処する医薬が求められている。
【0199】
喫煙は大きな公衆衛生問題として以前から認識されてきた。しかし健康に有害であることが公衆に知られているにもかかわらず、喫煙習慣は依然としてきわめて持続的であり、打ち破るのは困難である。多数の治療方法があるが、喫煙は続けられている。ニコチンの経皮投与またはチューインガム基剤に入れた投与が一般的な処置法である。しかしニコチンは体内で多数の作用をもち、したがって多数の副作用をもつ可能性がある。喫煙者がタバコの消費量を減少または排除するのを補助するための簡便で比較的容易な方法に対する要望と需要が以前からあることは明らかである。ニコチン受容体の特定部分のみを刺激しうる薬物があれば、禁煙プログラムに有用であろう。
【0200】
禁煙プログラムは、選択薬物の経口投与を伴う。薬物は錠剤の形であってもよい。しかし、一連の漸増量を1日かけて投与することにより、1日量を覚醒時全体にわたって投与する方が好ましい。そのような投与のための好ましい方法は、薬物を分散させた徐放性のロゼンジ、トローチ、またはチューインガムである。ニコチン嗜癖治療に用いる他の薬物はザイバン(Zyban)である。これはニコチンガムやパッチのようなニコチン置換剤ではない。むしろこれは脳の他の領域に作用し、その有効性は禁煙を試みている者のニコチン欲求または喫煙思考の抑制を補助するためのものである。ザイバンはきわめて有効というわけではなく、禁煙したいという喫煙者の願望を補助する薬物が求められている。これらの薬物は皮膚パッチの使用により経皮投与できる。特殊な場合、特に持続放出配合物を用いれば、薬物を皮下注射により投与できる。
【0201】
薬物の使用と依存症は複雑な現象であり、単一の定義に包括することはできない。異なる薬物は異なる作用をもち、したがって異なるタイプの依存性をもつ。薬物依存には2つの基礎的原因、すなわち耐薬性と身体依存性がある。耐薬性は、最初はより少量で達成された効果を得るために使用者が漸増量を摂取しなければならない場合に生じる。身体依存性は、使用者が薬物に対して生理的適応状態を発現した場合にみられ、薬物をもはや摂取しなくなると離脱(禁断)症候群が生じる。離脱症候群は、薬物が断たれた場合、またはアンタゴニストが薬物を細胞受容体上のそれの結合部位から排除することによりそれの作用に拮抗した場合に起きる可能性がある。薬物依存症には必ずしも身体依存性が要求されるわけではない。
【0202】
さらに、薬物依存症は精神的依存性、すなわちその薬物を摂取した際の快感または満足感を伴う場合がしばしばある。これらの感覚が使用者に薬物経験を反復させ、あるいはその薬物を剥奪されることの不快感を避けさせる。強い身体依存性を生じる薬物、たとえばニコチン、ヘロインおよびアルコールはしばしば乱用され、依存のパターンを打ち破るのは困難である。依存性を生じる薬物はCNSに作用し、一般に不安や緊張を減少させ;発揚状態、多幸感その他の愉快な気分の変化を生じ;使用者に精神的および身体的能力の増強を感じさせ;あるいは感覚認識を愉快なものに変化させる。一般に乱用される薬物には、エチルアルコール、オピオイド、抗不安薬、催眠薬、大麻(マリファナ)、コカイン、アンフェタミン、および幻覚剤が含まれる。現在行われている薬物常用者の治療は、行動療法と投薬の併用を伴う場合が多い。メサドンまたはLAAM(レボ−α−アセチル−メタノール)などの投薬は、麻薬嗜癖に関連する離脱症状および薬物欲求を抑制し、したがって病的な薬物使用を減らし、患者が治療を継続する機会を向上させるのに有効である。麻薬嗜癖に対する初期の医療支援による離脱法は、患者をそれに相当する薬物であってより弱い離脱症状をもつものに切り替えさせ、次いでその代替薬物を漸減する。最もよく用いられる薬剤はメサドンであり、1日1回、経口摂取される。より重篤な離脱徴候を阻止する最低投与量から患者の処置を開始し、次いで投与量を漸減する。鎮静薬からの離脱にも代替薬を使用できる。患者を長時間作用型鎮静薬、たとえばジアゼパムまたはフェノバルビタールに切り替え、次いで漸減することができる。
【0203】
ジル−ド−ラ−ツレット症候群は、遺伝性の神経障害である。この障害は、チックと呼ばれる抑制不能な音声および不随意運動を特徴とする。この症状は一般に18歳以前の個体に発現する。運動障害は単純チックに始まり、これが呼吸チックおよび声帯チックを含めた複雑チックに進行する。声帯チックはブタの鳴き声や犬の吠える声に始まり、強迫発声に進展することがある。汚言症(糞便についての不随意の発言)が50%の患者に起きる。重篤なチックおよび汚言症は肉体的にも社会的にも不能となる可能性がある。チックはミオクローヌスより複雑になる傾向があるが、舞踏病の動きほど滑らかでない。この点でそれらを区別しなければならない。患者は数秒から数分間、自発的にチックを抑制することがある。
【0204】
現在、単純チックはベンゾジアゼピンで処置されることが多い。単純および複雑チックにクロニジンを使用できる。クロニジンを長期使用しても遅発性ジスキネジアは起きない;その使用を制限する副作用は血圧低下である。より重篤な症例では、ハロペリドールのような抗精神病薬が必要となる場合があるが、不快感、パーキンソン症候群、静座不能および遅発性ジスキネジアなどの副作用のため、そのような抗精神病薬の使用は制限される。この症候群を処置するための安全で有効な方法が求められている。
【0205】
加齢性黄斑変性症(age−related macular degeneration,AMD)は、読書や自動車の運転を含めた”型にはまった”活動に要求される鮮明な中心視力を生じるのに役立つ網膜微小領域である黄斑部の一般的な眼疾患である。AMD患者は鮮明な中心視力を喪失する。AMDは、乾燥型と湿潤型の2つの形態をとる。乾燥型AMDの場合、黄斑部の光覚細胞が徐々に破壊される。現在のところ、乾燥型AMDは治癒しない。湿潤型AMDの場合、乾燥型AMDの悪化に伴って黄斑下に新たな脆い血管が成長し、これらの血管からしばしば血液や体液が漏出して黄斑が急激な損傷を受け、中心視力を喪失する。レーザーによる外科処置で湿潤型AMDの若干の症例を治療できる。したがって、AMDに対処する医薬が求められている。
【0206】
緑内障は、眼内圧上昇により視神経乳頭の病理学的変化が起きる一群の疾患に含まれ、視野に不利な影響を及ぼす。緑内障の治療薬は、眼内圧を低下させるために、眼に流入する体液量を減少させ、または眼からの体液の排出を高める。しかし、現在の薬物は長時間作用するものではなく、または副作用を生じるなどの欠点をもつので、眼科専門医は他の薬物を処方するか、または使用薬物の処方を変更しなければならない。したがって、緑内障を発症させる問題に対処するための安全で有効な方法が求められている。
【0207】
緑内障の虚血期間に興奮毒性アミノ酸が放出されて誘導型の一酸化窒素合成酵素(iNOS)を刺激し、神経変性が起きる。α7ニコチンアゴニストはGABAなどの阻害性アミノ酸の放出を刺激し、これが興奮性亢進を減衰させることができる。α7ニコチンアゴニストは、神経細胞体に対する直接的な神経保護作用も示す。したがって、α7ニコチンアゴニストは緑内障において神経保護能をもつ。
【0208】
痛みを伴う者は、痛み、その結果としての睡眠不足と悲痛という、いわゆる”悲惨な3徴候(terrible triad)”をしばしば伴う。これらはすべて患者個人とその家族にとって苛酷である。痛みは多様な形で発現する可能性があり、あらゆる程度の頭痛、背痛、神経原性疼痛、および関節炎や癌など他の疾患の存在またはそれを排除するための療法による痛みが含まれるが、これらに限定されない。痛みは慢性(数カ月または数年間持続する痛み)または急性(傷害の可能性と処置の必要性を知らせる短期間の即時疼痛)のいずれかである。痛みを伴う者は個々の療法に対して異なる応答を示し、成功の度合いは多様である。痛みを処置するための安全で有効な方法が求められている。
【0209】
最後に、本発明化合物は定型および異型の抗精神病薬(antipsychotic drug,anti−psychotic agentとも呼ばれる)との併用療法に使用できる。本発明に含まれるすべての化合物が互いに組み合わせて医薬組成物を調製するのに有用であり、そのように使用できる。そのような併用療法は抗精神病薬の有効量を減少させ、このため抗精神病薬の副作用が低下する。本発明の実施に際して使用できる定型の抗精神病薬には、ハルドール(Haldol)が含まれる。異型の抗精神病薬には、ジプラジドン(Ziprasidone)、オランザピン(Olanzapine)、レスペリドン(Resperidone)、クエチアピン(Quetiapine)が含まれる。
【0210】
式Iの化合物は、反応経路1に示すように製造することができる。出発物質は下記の方法または有機化学の分野の専門家に周知の方法で製造できる。反応経路Iに用いた置換基は下記に定めたもの、または特許請求の範囲に示したものである。このクラスの化合物の製造において重要な工程は、(1S,2R,4R)−(+)−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチル(実施例1)と必要な酸塩化物(Lv=Cl)、混合酸無水物(たとえばLv=ジフェニルホスホリル、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニル、または一般式O−C(O)−RLVのアシルオキシ;RLVにはフェニルまたはt−ブチルが含まれる)、エステル(たとえばLv=アルキル、アリールまたは電子欠乏性アリール)、またはカルボン酸(Lv=OH)とを、活性化剤の存在下で結合させる工程である。適切な活性化剤は当業者に周知である;たとえばKiso,Y.,Yajima,H.,”Peptides”,pp.39−91,カリフォルニア州サンディエゴ,Academic Press(1995)参照;これにはカルボジイミド、ホスホニウム塩およびウロニウム塩(たとえばウロニウム塩HATU)などの物質が含まれるが、これらに限定されない。
【0211】
【化39】
Figure 2005504059
【0212】
好ましくは、(1S,2R,4R)−(+)−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルを、適宜な塩基、たとえばDIEA、およびウロニウム塩、たとえばHATUの存在下に、非プロトン媒質、たとえばDMF中で、上記の酸に結合させて、目的アミドを得ることができる。あるいは、この酸をTEAの存在下で溶媒としてCH2Cl2またはCHCl3を用いてビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリドで処理することにより、混合酸無水物に変換する。得られた酸無水物溶液を(1S,2R,4R)−(+)−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルそのものと、または溶媒としてCH2Cl2またはCHCl3を用いて、直接反応させる。さらに、上記アミンとエステル(W−C(O)−O−アルキルまたはW−C(O)−O−(電子欠乏性アリール))を、アルコール系溶媒、たとえばエタノール中において、高められた温度で縮合させると、目的アミドが得られる。
【0213】
カルボキシアミドを、硫化剤、たとえばローソン試薬(Lawesson’s Reagent)(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)により、たとえばジオキサン中、適宜な温度で処理すると(Lawesson et al.,Bull.Soc.Chim.Berg.,229(1978)参照)、またはP410で処理すると(Chem.Rev.,45(1961)参照)、対応するチオアミド、たとえば式IのXがSであるものが得られる。あるいは、ジチオカルボン酸エステルと対応するアザビシクロ部分を反応させて同じチオアミドを形成することができる。
【0214】
所望により置換された7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環系を構築するためには多様な方法がある。たとえばTrudell(R4=H,Zhang,C.,Trudell,M.L.,J.Org.Chem.,61,7189−7191,1996)とSchultz(R4=Me,Schultz,A.G.,Shen,M.S.,Tetrahedron Lett.,22,3347−3350,1981)の独立した研究は、さらに処理して目的とする2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンにするのに適した官能基をもつこの環系の製造に、ディールス−アルダー法が有用であると述べている(反応経路2)。たとえばTrudell(Zhang,C.,Trudell,M.L.,Tetrahedron,54,8394−8354,1998)は、ディールス−アルダー付加物1a(R6=メチルカルバメート,R4=H,Lv=Br)が有機銅種との反応によりC−3において容易に官能化され、2a、bに置換基R2を導入できると報告している。同様に、付加物1a、b、または2a、bを加水分解し、続いてSingh(Singh,S.,Basmadjian,G.P.,Tetrahedron Lett.,38,6829−6830,1997)の記載に従ってエンド生成物を異性体化すると、目的とするエキソ酸3a〜dが得られる。3をジフェニルホスホリルアジドにより第三級アミン塩基(たとえばEt3N)の存在下に、適切な溶媒、たとえばトルエン中で処理し、続いて中間体アシルアジドを適切なアルコール(たとえばベンジルアルコール)の存在下で加温すると周知のクルチウス転位が起きて、差別保護されたビスカルバメートが得られる。これを典型的な加水分解条件下で(たとえば10%Pd/C、EtOH、H2、周囲圧力から50psiまで)開裂させて、目的アミン4を得ることができる。あるいは、差別保護されたビスカルバメートは、アミン4に開裂させる前に個々の2−エキソ異性体をクロマトグラフィーにより分割するのに好適であろう。
【0215】
【化40】
Figure 2005504059
【0216】
6=t−ブチルオキシカルボニルの場合、7−アザ基の脱保護は酸性条件下に、適切な溶媒、たとえばメタノール中で行うのが好都合である。脱保護の後、第二級アミンを還元アミノ化またはアルキル化法によりアルキルおよび置換アルキルで官能化することができる。
【0217】
文献法による合成またはそのわずかな変更で、必要なカルボン酸が得られることは当業者に自明であろう。
(1S,2R,4R)−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルの製造:
【0218】
【化41】
Figure 2005504059
【0219】
3−ブロモ−プロピオル酸メチルの製造:
プロピオル酸メチル(52ml,0.583mol)と再結晶N−ブロモ−スクシンイミド(120g,0.674mol)を1,700mlのアセトン中で窒素下に混和する。この溶液を単一ロットの硝酸銀(9.9g,0.0583mol)そのもので処理し、反応物を室温で6時間撹拌する。アセトンを減圧下で(25℃の浴温)除去すると灰色のスラリーが得られる。このスラリーを200mlのヘキサンで2回洗浄し、灰色固体を濾去し、濾液を真空濃縮すると、95gの淡黄色油状残留物が得られる。粗製物質を短い経路で減圧下に(65℃、約25mmHg)、ドライアイス/アセトン冷却受け器内へ蒸留すると、83.7g(88%)の3−ブロモ−プロピオル酸メチルが淡黄色の油として得られる。分析値:C43BrO2についての計算値:C,29.48;H,1.86.実測値:C,29.09;H,1.97。
【0220】
3−ブロモ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエン−2,7−ジカルボン酸7−t−ブチル・2−メチルの製造:
3−ブロモ−プロピオル酸メチル(83.7g,0.513mol)をN−t−ブチルオキシ−ピロール(430ml,2.57mol)に窒素下で添加する。暗色の混合物を90℃の浴中で30時間加温し、冷却し、大部分の過剰N−t−ブチルオキシ−ピロールを真空中でドライアイス/アセトン冷却器により除去する。暗色の油状残留物を1kgのシリカゲル(230〜400メッシュ)上、0〜15%EtOAc/ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、97g(57%)の3−ブロモ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエン−2,7−ジカルボン酸7−t−ブチル・2−メチルが暗黄色の油として得られる。HRMS(FAB)C1316BrNO4+Hについての計算値:330.0341,実測値330.0335(M+H)+
【0221】
(+/−)エンド−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,7−ジカルボン酸7−t−ブチル・2−メチルの製造:
3−ブロモ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエン−2,7−ジカルボン酸7−t−ブチル・2−メチル(97g,0.294mol)を、PARRボトル内で900mlの無水EtOH中において10%Pd/C(6.8g)に添加する。この懸濁液を、水250ml中のNaHCO3(25g,0.301mol)溶液で希釈し、混合物を50psiで2.5時間水素化する。触媒を濾別し、新鮮なEtOHで洗浄し、濾液を真空濃縮すると残留物が得られる。この残留物を飽和NaHCO3(200ml、2回)とCH2Cl2(100ml、4回)の間で分配する。有機層を合わせて1:1 無水K2CO3/無水MgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると、72.8g(98%)の(+/−)エンド−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,7−ジカルボン酸7−t−ブチル・2−メチルが得られる。MS(EI)C14224について,m/z:255(M)+
【0222】
(+/−)エキソ−7−(t−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸の製造:
(+/−)エンド−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,7−ジカルボン酸7−t−ブチル・2−メチル(72.8g,0.285mol)を、乾燥フラスコ内で窒素下に1000mlの乾燥MeOHに溶解する。この溶液を単一ロットの固体NaOMe(38.5g,0.713mol)そのもので処理し、反応物を4時間、加温還流する。混合物を0℃に冷却し、400mlの水で処理し、反応物を1時間撹拌して室温にまで高める。混合物を約400mlに真空濃縮し、12N HClで水性残留物のpHを4.5に調整する。沈殿を採集および乾燥する。淡褐色のわずかに粘着性のある固体をヘキサン中60%エーテル100mlで2回洗浄し、乾燥させると、47g(68%)の(+/−)エキソ−7−(t−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,7−ジカルボン酸が灰白色粉末として得られる。HRMS(FAB)C1219NO4+Hについての計算値:242.1392,実測値242.1390(M+H)+
【0223】
(+/−)エキソ−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルの製造:
(+/−)エキソ−7−(t−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸(103.9g,0.430mol)を、乾燥フラスコ内で窒素下に、乾燥トルエン1200ml中のTEA(60ml,0.430mol)と混和する。この溶液をジフェニルホスホリルアジド(92.8ml,0.430mol)で滴加処理し、室温で20分間撹拌する。混合物をベンジルアルコール(47.9ml,0.463mol)で処理し、反応物を55℃で一夜撹拌する。混合物を冷却し、順にクエン酸500mlで2回、水500mlで2回、飽和炭酸水素ナトリウム500mlで2回、飽和NaCl 500mlで2回、抽出する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると黄褐色の油になる。この粗製物質を900gのシリカゲル(230〜400メッシュ)上、10〜30%EtOAc/ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、106g(71%)の(+/−)エキソ−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルが淡色の油として得られる。1H NMR(CDCl3)δ 1.29−1.60,1.44,1.62−2.01,3.76−3.88,4.10,4.24,5.10,7.36ppm。
【0224】
(+/−)エキソ−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルの製造:
(+/−)エキソ−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチル(1.5g,4.33mmol)を、250mlのパル(Parr)シェーカーボトル内で、40mlのEtOH中において10%Pd/C(150mg)と混和する。混合物を50psiで1.5時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮する。この粗製物質を30gのシリカゲル(230〜400メッシュ)上、7%MeOH/CH2Cl2+1%濃NH4OHで溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、606mg(66%)の(+/−)エキソ−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルが得られる。HRMS(FAB)C112022+Hについての計算値:213.1603,実測値213.1580(M+H)+。このラセミ混合物を(+/−)−7−アザ−[2.2.1]−アミンと呼ぶ。
【0225】
ラセミカルボン酸エステル混合物の分割:
単離した(+/−)エキソ−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルを、調製用キラルHPLCにより分割する(50×500mm Chiralcel OJカラム、30℃、70mL/分、10/90(v/v)イソプロパノール/ヘプタン)。この分割により40gの(1S,2R,4R)−(+)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルおよび42gの(1R,2S,4S)−(−)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルが得られる。
【0226】
2R鏡像異性体を40mlのエーテル、続いて40mlのヘキサンで摩砕処理し(残留するジアステレオ異性体および鏡像異性体不純物を除去する)、乾燥させると、30g(56%)の精製(1S,2R,4R)−(+)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルが99%の鏡像異性体過剰率で得られる。MS(EI)C192624について,m/z:346(M)+。[α]25 D=22(c0.42、クロロホルム)。
【0227】
2S鏡像異性体を40mlのエーテル、続いて40mlのヘキサンで摩砕処理すると、35g(66%)の精製(1R,2S,4S)−(−)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルが99%の鏡像異性体過剰率で得られる。MS(EI)C192624について,m/z:346(M)+。[α]25 D=−23(c0.39、クロロホルム)。
【0228】
(1S,2R,4R)−(+)−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチル((2R)−7−アザ−[2.2.1]−アミン)の製造:
(1S,2R,4R)−(+)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチル(9.5g,mmol)を、500mlのパルボトル内で、75mlの無水EtOH中において、10%Pd/C 950mgと混和する。反応混合物を50psiで3時間水素化し、触媒を濾別し、フィルターケークをMeOHで洗浄する。濾液を真空濃縮すると6.4gの残留物が得られる。この粗製物質を200gのシリカゲル(230〜400メッシュ)上、7%CH3OH/CHCl3(1%濃NH4OHを含有)で溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、5.61g(96%)の(1S,2R,4R)−(+)−2−アミノ−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチル淡色の油として得られる。MS(EI)C112022について,m/z:212(M)+。[α]25 D=9(c0.67、CHCl3)。この化合物を(2R)−7−アザ−[2.2.1]−アミンと呼ぶ。
【0229】
以下の実施例は一例として提示するものであり、提示した例および化合物のみに本発明の範囲を限定するものではない。実施例において製造した塩も例示にすぎず、本発明を限定するためのものではない。医薬的に許容できるいかなる塩も当業者が製造できる。本発明には、純粋な立体異性体の形またはラセミ混合物としての以下の例が含まれる。
【0230】
実施例1:3−アミノ−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−ヒドロキシベンズアミド・二塩酸塩:
【0231】
【化42】
Figure 2005504059
【0232】
結合
1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸(179mg,1.1mmol)を、CHCl3(5ml)に、TEA(0.15ml,1.1mmol)およびビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(280mg,1.1mmol)と共に溶解し、室温で0.5時間撹拌する。(2R)−7−アザ−[2.2.1]−アミン(212mg,1.0mmol)をCHCl3(2ml)に溶解し、前記溶液に滴加し、室温で2時間撹拌する。反応物を飽和NaHCO3(10ml、1回)で洗浄し、有機層を無水K2CO3で乾燥させ、濾過および真空濃縮すると油が得られる。この粗製油を25gのスラリー充填シリカ上、40%EtOAc/ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると黄色の油が得られる。この油をMeOH中1M HCl(10ml)に溶解し、室温で一夜撹拌する。揮発性成分を真空下で除去し、残留物をIPA(2ml)で摩砕処理すると沈殿が生じる。このスラリーを濾過し、ケークをエーテルで洗浄すると、151mg(46%)の実施例1が白色固体として得られる。MS C131732 2HClについて(EI)m/z:247(M)+
【0233】
実施例2:N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(フルオロフェノキシ)ヒドロキシベンズアミド塩酸塩:
【0234】
【化43】
Figure 2005504059
【0235】
4−(フルオロフェノキシ)安息香酸の製造:
乾燥フラスコに4−フルオロベンゼンボロン酸(2.11g,15.07mmol,2.00当量)、4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.15g,7.54mmol,1.00当量)、酢酸銅(II)(1.37g,7.54mmol,1.00当量)、粉末状モレキュラーシーブ(約2g)、TEA(5.24ml,37.68mmol,5.00当量)、次いでCH2Cl2(75ml)を装入する。反応混合物に乾燥空気を18時間吹き込む。混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲルに装填し、生成物およびビフェニル副生物をEtOAc−ヘプタン(1:9,1L)でシリカゲルパッドから溶離する。目的画分を合わせて溶媒を真空下で除去すると1.9gのメチルエステルが得られる。これは、NMRによれば92%の目的メチルエステルを含有する(1.69g,91%)。このメチルエステル(1.84g,7.5mmol,1.0当量)をジオキサン(15ml)と共に、溶解するまで撹拌する。次いでLiOH(1.0N(水溶液),15.0ml,2.0当量)を添加し、反応混合物を18時間撹拌する。pH<4になるまでHCl(1.0N,水溶液)を徐々に添加する。生じた沈殿を濾過により採集し、水ですすぎ、真空オーブン内で60℃において3日間乾燥させると、1.57g(エステルから90%)の白色固体が得られる。MS C139FO3について(EI)m/z:232(M)+
【0236】
実施例2は、実施例1に記載した結合方法を重大な変更なしに用いて得られる;4−(フルオロフェノキシ)安息香酸を使用して87mg(48%)の白色固体を得る。MS C1919FN22について(ESI)m/z:327(M+H)+
【0237】
実施例3:N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド塩酸塩:
【0238】
【化44】
Figure 2005504059
【0239】
2−ナフトエ酸(129mg,0.75mmol)を、DMF(5ml)に、DIEA(0.39ml,2.25mmol)および(2R)−7−アザ−[2.2.1]−アミン(175mg,0.83mmol)と共に溶解し、0℃に冷却する。HATU(285mg,0.75mmol)を少量ずつ添加し、反応物を室温で一夜撹拌して氷浴を融かす。揮発性成分を真空下で除去し、粗製物質を30gのスラリー充填シリカ上、35%EtOAc/ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮する。残留物をMeOH中1M HCl(5ml)に溶解し、一夜撹拌する。50℃で1時間のわずかな加熱が必要である。揮発性成分を再び真空下で除去し、残留物をIPA(3ml)で処理する。生じた沈殿を濾過により単離し、エーテルですすぎ、乾燥させると、129mg(57%)の実施例3が得られる。HRMS(FAB)C17182O+Hについての計算値:267.1497,実測値267.1499(M+H)+
【0240】
実施例4:N−((1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル)インダン−5−カルボキシアミド塩酸塩:
【0241】
【化45】
Figure 2005504059
【0242】
(1S,2R,4R)−2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルカルボニル)アミノ]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルおよび(1R,2S,4S)−2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルカルボニル)アミノ]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルの製造:
インダン−5−カルボン酸(Feiser and Hershberg,J.Med.Chem.Soc.,62,49−51,1940)(649mg,4.0mmol)を、DIEA(1.29ml,8.0mmol)および(+/−)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミン(934mg,4.4mmol)とDMF(20mL)中で混和し、0℃に冷却し、HATU(1.52g,4.0mmol)で処理し、氷浴が融けるまで4時間撹拌する。混合物を濃縮すると黄褐色の油(3.9g)が得られ、これを70gのスラリー充填シリカゲル上、25%EtOAc/ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、白色泡状物(1.31g)が得られる。この物質(1.3g)を調製用キラルHPLCにより分割する;5×50cm Chiralpak ADカラム、流速70mL/分、移動相50%IPA/ヘプタン、検出220nm UV、注入IPA中15mL(650mg)。画分Aを14分から19分まで採集し、画分Bを21分から29分まで採集する。これらの画分を下記に従って再アッセイする:0.46×25cm Chiralcel OD−Hカラム、流速0.5mL/分、移動相10%IPA/90%ヘプタン、検出220nm UV、注入10μL。このアッセイ条件下で画分Aは12.0分で溶出し(100%ee(鏡像異性体過剰率),520mg)、画分Bは14.4分で溶出する(96.2%ee,565mg)。
【0243】
画分Aを20gのスラリー充填シリカゲル上、30%EtOAc/ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、479mg(67%)の(1S,2R,4R)−2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルカルボニル)アミノ]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルが白色固体として得られる。MS(EI)m/z:356(M+)。
【0244】
画分Bを20gのスラリー充填シリカゲル上、25%EtOAc/ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、495mg(69%)の(1R,2S,4S)−2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルカルボニル)アミノ]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルが白色固体として得られる。HRMS(FAB)C212823+Hについての計算値:357.2178,実測値357.2184(M+H)+
【0245】
(1S,2R,4R)−2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルカルボニル)アミノ]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチル(459mg,1.29mmol)をMeOH(20mL)に溶離し、3N HClメタノール溶液(4.5mL)で処理し、室温で16時間撹拌し、次いで50℃に7時間加熱する。混合物を濃縮乾固し、MeOH(0.5mL)に溶解し、IPA(1mL)で処理し、次いで混濁するまでジエチルエーテル(5mL)で処理する。固体を窒素下で濾過し、真空オーブン内で50℃において乾燥させると265mg(70%)の実施例4が得られる。MS(EI)m/z:256(M+)。[α]25 D=−5、水(c=0.66)。
【0246】
実施例5:N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メトキシ−2−ナフトアミド塩酸塩:
【0247】
【化46】
Figure 2005504059
【0248】
2−シアノ−7−メトキシナフタレン(501mg,2.74mmol)(Kehr,Christiane,et al.,Helv.Chim.Acta,1997,80,892−896;またはTschaen,D.M.,et al.,Synth.Commun.,1994,24,887−890)を95%EtOH(5mL)に懸濁する。KOH(503mg,9.0mmol)を添加し、得られた混合物を24時間、加熱還流する。反応物を放冷し、次いで水(5mL)で希釈する。pH<2になるまで濃HClを添加する。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、70℃で真空乾燥すると、7−メトキシ−2−ナフトエ酸が白色固体(540mg,98%)として得られる。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.89,7.29、7.53、7.81、7.91、7.92、8.50、13.01。
【0249】
7−メトキシ−2−ナフトエ酸を実施例3の記載をに従って重大な変更なしに(2R)−7−アザ−[2.2.1]−アミンと結合させ、脱保護すると、247mg(100%)の実施例5が白色固体として得られる。
【0250】
α7nAChRアゴニスト活性を測定するための材料と方法
α7nAChRアゴニストのEC 50 を測定するための細胞ベースのアッセイ法
α7−5HT 3 受容体の構築と発現:
ヒトα7nAChR由来のイオンチャンネルのリガンド結合ドメインを含むN−末端201アミノ酸をコードするcDNAを、マウスα7−5HT3受容体のポア形成領域をコードするcDNAに融合させた;Eisele JL,et al.,キメラニコチン−セロトニン作動性受容体は別個のリガンド結合特異性およびチャンネル特異性をもつ,Nature(1993),12月2日;366(6454):479−83に記載され、Groppiら(WO00/73431)により改変された方法に従った。このキメラα7−5HT3イオンチャンネルを、それぞれG−418およびハイグロマイシンBに対する耐性遺伝子を含むpGS175およびpGS179に挿入した。両プラスミドを同時にSH−EP1細胞にトランスフェクションし、G−418とハイグロマイシンBの両方に耐性である細胞系を選択した。キメライオンチャンネルを発現する細胞系は、それらが細胞表面に蛍光性α−ブンガロトキシンを結合する能力により同定された。最大量の蛍光性α−ブンガロトキシン結合を示す細胞を、蛍光表示式細胞分取器(FACS)により単離した。最少必須培地[非必須アミノ酸を含有し、10%ウシ胎仔血清、L−グルタミン、100単位/mlのペニシリン/ストレプトマイシン、250ng/mgのファンギゾン(fungizone)、400μg/mlのハイグロマイシンB、および400μg/mlのG−418を補充したもの]中、37℃、6%CO2で標準哺乳動物細胞インキュベーター内において少なくとも4週間の連続培養により細胞を増殖させた後、蛍光性α−ブンガロトキシン結合を測定することにより、キメラα7−5HT3を安定発現する細胞系を同定した。
【0251】
キメラα7−5HT3受容体の活性のアッセイ
α7−5HT3イオンチャンネルの活性をアッセイするために、このチャンネルを発現する細胞をアッセイ前に96または384ウェルの培養皿(Corning #3614)の各ウェルに接種し、集密状態にまで増殖させた。アッセイ当日、無水DMSOに溶解した2mM カルシウム・グリーン(Calcium Green)1,AM(Molecular Probes)と20%プルロニック(pluronic)F−127(Molecular Probes)の1:1混合物を細胞に添加した。この溶液を、最終濃度2μMになるように各ウェルの増殖培地に直接添加した。細胞をこの色素と共に37℃で60分間インキュベートし、次いで改変型アール(Earle)平衡塩類溶液(MMEBSS)で洗浄した:WO00/73431に記載。WO00/73431の記載に従って、キメラα7−5HT3イオンチャンネルのカルシウムイオン流束が最大になるようにMMEBSSのイオン条件を調整した。キメラα7−5HT3イオンチャンネルに対する化合物の活性をFLIPRにより分析した。500mWの電力を用いて励起波長488nmに計測器を設定した。最大のS/N比を維持するために、525nmより上で適宜なF−ストップ(F−stop)付きで蛍光発光を測定した。キメラα7−5HT3イオンチャンネル発現細胞に化合物を直接添加し、アゴニスト誘導によるキメライオンチャンネル活性化により生じた細胞内カルシウム増加を測定することにより、各化合物のアゴニスト活性を測定した。このアッセイは定量的であり、したがって細胞内カルシウムの濃度依存性増加がカルシウム・グリーンの蛍光の濃度依存性変化として測定される。化合物が最大増加の50%を引き起こすのに必要な有効濃度をEC50と呼ぶ。本発明の例は、約285〜約32,600nMのEC50値をもつ。
【0252】
結合定数:
α7nAChRアゴニスト活性を測定するための他の方法は、競合結合アッセイにおける有効アゴニストの結合定数を測定するものである。α7nAChRについては、薬物ターゲットとしてキメラα7−5HT3イオンチャンネルを用いた機能EC50値と、内因性α7nAChRへの化合物の結合親和性との間に、良好な相関性がある。
【0253】
膜の調製
雄Sprague−Dawleyラット(300〜350g)を断頭屠殺し、脳(全脳から小脳を除いたもの)を速やかに切り取り、秤量し、9体積/g(湿潤重量)の氷冷0.32Mショ糖中で、50に設定した回転きね(10回の上下運動)を用いてホモジナイズする。ホモジェネートを1,000×g、4℃で10分間遠心する。上清を採集し、20,000×g、4℃で20分間遠心する。得られたペレットをタンパク質濃度1〜8mg/mLに再懸濁する。5mLアリコートのホモジェネートをアッセイに必要となるまで−80℃に凍結しておく。アッセイ当日、アリコートを室温で融解し、クレブス−20mMヘペス緩衝液、pH7.0(室温)[4.16mM NaHCO3、0.44mM KH2PO4、127mM NaCl、5.36mM KCl、1.26mM CaCl2および0.98mM MgCl2を含有]に希釈して、試験管当たり25〜150μgのタンパク質を添加する。ウシ血清アルブミンを標準品として用いて、Bradford法(Bradford,M.M.,Anal.Biochem.,72,248−254,1976)によりタンパク質を測定する。
【0254】
結合アッセイ:
飽和試験のために、緩衝液および種々の濃度の放射性リガンドを入れた試験管に0.4mLのホモジェネートを添加し、最終体積0.5mL、25℃で、1時間インキュベートする。放射性リガンドの前に添加した0.05mlのMLA(最終濃度1μM)の存在下で平行してインキュベートした組織において、非特異的結合を測定する。競合試験において、0.05mlの[3H]−MLA(最終濃度3.0〜4.0nM)の添加前に漸増濃度の薬物を試験管に添加する。48ウェルBrandel細胞ハーベスターに取り付けたワットマン(Whatman)GF/Bガラス濾紙を通した急速真空濾過により、インキュベーションを止める。フィルターを50mMトリスHCl pH7.0−0.05%ポリエチレンイミンに予備浸漬する。フィルターを速やかに5mLアリコートの冷0.9%食塩水で2回洗浄し、次いで液体シンチレーション測定により放射能を計数する。
【0255】
データ分析
競合結合アッセイ試験において、非線形回帰あてはめプログラムから得た濃度依存性[3H]−MLA結合阻害から、Cheng−Prusoff方程式(Cheng,Y.C. and Prusoff,W.H.,Biochem.Pharmacol.,22,p.3099−3108,1973)に従って阻害定数(Ki)を計算した。非線形回帰によりヒル(Hill)係数を求めた(可変勾配付きGraphPad Prism S字形用量応答)。

Claims (47)

  1. 式Iの化合物:
    Figure 2005504059
    またはその医薬的に許容できる塩
    [式中、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環の立体化学的配置は1S,4Rであり、C−2炭素における窒素置換基はエキソ配向を有し、Rであり;
    Xは、OまたはSであり;
    Wは、−Q、−C=C−Qまたは−C≡C−Qであり;
    Qは、アリールであり、このアリールは原子価において可能な任意の位置でコア分子への結合をもつことができ、ただしコア分子へのそのような結合は1つしかなく、あるいは式IIの基であり:
    Figure 2005504059
    式IIのフェニル環は、独立してF、Cl、Br、I、Rから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、または原子価において可能な任意の位置におけるコア分子への結合であり、ただしコア分子へのそのような結合は1つしかなく;
    Zは、下記のものであり:
    Figure 2005504059
    は、H、R、または原子価において可能な任意の位置におけるコア分子への結合であり、ただしコア分子へのそのような結合は1つしかなく;
    は、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはアリールであり;
    は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり;
    はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
    Figure 2005504059
    独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチルであり;あるいは2個のR基が同一炭素原子に結合して一緒に=Oまたは=Sを形成していてもよく;
    はそれぞれ独立して、H、アルキル、または置換アルキルであり;
    は、H、アルキル、アミノ保護基であるか、または下記のものから選択される1〜3個の置換基を有するアルキル基であり:F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NH、−NH(アルキル)、−N(アルキル)
    は、5−員ヘテロ芳香族単環式部分であり、独立して=N−、−N(R20)−、−O−および−S−よりなる群から選択される1〜3個の異種原子を環内に含有し、R17から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;あるいはRは、6−員環が5−員環に縮合した次式を含む9−員縮合環部分であり:
    Figure 2005504059
    (式中、GはO、SまたはNR20である)、
    Figure 2005504059
    (式中、GはC(R14)またはNであり、GおよびGはそれぞれ独立してC(R14、C(R14)、O、S、NおよびN(R20)から選択され、ただしGとGの両方が同時にOまたはSであることはない)、または
    Figure 2005504059
    (式中、GはC(R14)またはNであり、GおよびGはそれぞれ独立してC(R 、C(R14)、O、S、NおよびN(R20)から選択される);各9−員二環式環はR17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;R部分は、式Iに定めた他の置換基に、いずれかの環の原子価において可能な任意の位置で結合し;
    はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R、R、独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチルであり;
    は、6−員ヘテロ芳香族単環式部分であり、=N−から選択される1〜3個の異種原子を環内に含有し、R17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;あるいはRは10−員ヘテロ芳香族二環式部分であり、一方または両方の環内に=N−から選択される1〜3個の異種原子を含有し、キノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに限定されず、10−員縮合環部分はそれぞれR17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;R部分は、式Iに定めた他の置換基に、いずれかの環の原子価において可能な任意の位置で結合し;
    10はそれぞれ独立して、H;アルキル;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;R;R;R13から選択される1個の置換基で置換されたアルキル;R13から選択される1個の置換基で置換されたシクロアルキル;R13から選択される1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル;ハロゲン化アルキル;ハロゲン化シクロアルキル;ハロゲン化ヘテロシクロアルキル;または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
    11はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり;
    12は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、
    Figure 2005504059
    であり;
    13は、下記のものであり;
    Figure 2005504059
    14は、HまたはR19であり;
    15は、ラクタムヘテロシクロアルキル、R、R、またはR19であり;
    16はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり;
    17は、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ独立して下記のものから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく:
    Figure 2005504059
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、さらに=Oまたは=Sで置換されていてもよく;
    19は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、これらはそれぞれ独立して下記のものから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく:
    Figure 2005504059
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、さらに=Oまたは=Sで置換されていてもよく;
    20は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−SOであるか、またはR12から選択される1個の置換基を有し、さらに、独立してF、Cl、BrもしくはIから選択される0〜3個の置換基を有するフェニルである]。
  2. XがOである、請求項1に記載の化合物。
  3. がH、アルキルまたはシクロアルキルであり、かつRがH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはアリールである、請求項2に記載の化合物。
  4. Qがアリールである、請求項3に記載の化合物。
  5. が、それぞれ独立して、H、低級アルキル、または置換された低級アルキルである、請求項4に記載の化合物。
  6. がアミノ保護基である、請求項5に記載の化合物。
  7. が、H、または独立してF、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NH、−NH(アルキル)もしくは−N(アルキル)から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである、請求項5に記載の化合物。
  8. がHまたは低級アルキルであり、かつRがHまたは低級アルキルである、請求項9に記載の化合物。
  9. 少なくとも1つのRはHであり、1つのRはH、または下記のものから選択される1個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル:
    Figure 2005504059
    または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される最高4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ただし、低級アルキルが置換されていてもよい場合、この低級アルキルは独立してF、Cl、BrおよびIから選択される最高3個の置換基でさらに置換されていてもよく、さらにR10はH、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである、請求項8に記載の化合物。
  10. 、R、および各RがHである、請求項9に記載の化合物。
  11. アリールが置換フェニルである、請求項10に記載の化合物。
  12. 化合物が3−アミノ−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−ヒドロキシベンズアミド;N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;またはその医薬的に許容できる塩である、請求項11に記載の化合物。
  13. 化合物が下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩である、請求項11に記載の化合物:
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミドフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−フェノキシベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−ベンジルベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−フェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−3−フェノキシベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−ベンゾイルベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−フェノキシベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アミノフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アミノフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アミノフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトキシフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アセトキシフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトキシフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アセチルフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−カルバモイルフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−カルバモイルフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−カルバモイルフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−シアノフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−スルファモイルフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−スルファモイルフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−スルファモイルフェノキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(フラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノオキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−オキサゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノチアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アミノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アミノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アミノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アセトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アセチルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−カルバモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−カルバモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−カルバモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−シアノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−スルファモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−スルファモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−スルファモイルフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−ヒドロキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−ヒドロキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−アセトアミドフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミドフェニルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(フラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(オキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノオキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−オキサゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(チアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノチアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(ピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピロール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(イソオキサゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(イソチアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノイソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソチアゾール−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(ピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピロール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(イソオキサゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(イソチアゾール−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノイソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソチアゾール−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−シアノピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−クロロピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メトキシピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセチルピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−シアノピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロピリジン−3−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロピリジン−2−イルオキシ)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−クロロピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−シアノピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセチルピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−アセトアミノピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−シアノピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−シアノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−クロロピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−シアノピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−クロロピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−メトキシピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセチルピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−シアノピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(2−クロロピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(4−クロロピリジン−3−イルスルファニル)ベンズアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロピリジン−4−イルスルファニル)ベンズアミド;または
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−4−(3−クロロピリジン−2−イルスルファニル)ベンズアミド。
  14. アリールがナフチルまたは置換ナフチルである、請求項10に記載の化合物。
  15. 化合物がN−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メトキシ−2−ナフトアミド;またはその医薬的に許容できる塩である、請求項14に記載の化合物。
  16. 化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項14に記載の化合物:
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メチル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−ヒドロキシ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メトキシ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メルカプト−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メチルチオ−2−ナフトアミド;
    7−アミノ−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−メチルアミノ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−フルオロ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−シアノ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−クロロ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−ブロモ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−ヨード−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−ニトロ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−エチニル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−トリフルオロメチル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−プロプ−1−イニル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−エテニル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)−2−ナフトアミド;
    7−(アセチルアミノ)−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−(ホルミルアミノ)−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−メチル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−ヒドロキシ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−メトキシ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−メルカプト−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−メチルチオ−2−ナフトアミド;
    5−アミノ−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−メチルアミノ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−フルオロ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−シアノ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−クロロ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−ブロモ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−ヨード−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−ニトロ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−エチニル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−トリフルオロメチル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−プロプ−1−イニル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−エテニル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)−2−ナフトアミド;
    5−(アセチルアミノ)−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−(ホルミルアミノ)−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−メチル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−ヒドロキシ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−メトキシ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−メルカプト−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−メチルチオ−2−ナフトアミド;
    8−アミノ−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−メチルアミノ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−フルオロ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−シアノ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−クロロ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−ブロモ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−ヨード−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−ニトロ−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−エチニル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−トリフルオロメチル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−プロプ−1−イニル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−エテニル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)−2−ナフトアミド;
    8−(アセチルアミノ)−N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−(ホルミルアミノ)−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−7−カルバモイル−2−ナフトアミド;
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−5−カルバモイル−2−ナフトアミド;または
    N−[(1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル]−8−カルバモイル−2−ナフトアミド。
  17. Qが式IIである、請求項3に記載の化合物。
  18. がそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または置換された低級アルキルである、請求項17に記載の化合物。
  19. がアミノ保護基である、請求項18に記載の化合物。
  20. が、H、または独立してF、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NH、−NH(アルキル)もしくは−N(アルキル)から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである、請求項19に記載の化合物。
  21. がHまたは低級アルキルであり、かつRがHまたは低級アルキルである、請求項20に記載の化合物。
  22. 少なくとも1つのRはHであり、1つのRはH、または下記のものから選択される1個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル:
    Figure 2005504059
    または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される最高4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ただし、低級アルキルが置換されていてもよい場合、この低級アルキルは独立してF、Cl、BrおよびIから選択される最高3個の置換基でさらに置換されていてもよく、さらにR10はH、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである、請求項21に記載の化合物。
  23. 、R、および各RがHである、請求項22に記載の化合物。
  24. 化合物がN−((1S,2R,4R)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ−2−イル)インダン−5−カルボキシアミド;またはその医薬的に許容できる塩である、請求項23に記載の化合物。
  25. 式A−L−Bの化合物またはその医薬的に許容できる塩:
    [式中:
    Aは、1S、2Rおよび4R立体化学構造をもつ7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環であり;
    Lは、連結部分であり、この連結部分はヘプタン環のC−2炭素にエキソ配向で結合しており;
    Bは、フェニル、ナフチル、または5−もしくは6−員飽和もしくは部分不飽和環に縮合したフェニルであり、これらはすべて、原子価において可能であれば最高4個の下記の置換基で置換されていてもよく:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
    Figure 2005504059
    独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチル;あるいは原子価において可能であれば炭素原子は=Oまたは=Sで置換されていてもよく;
    は、5−員ヘテロ芳香族単環式部分であり、独立して=N−、−N(R20)−、−O−および−S−よりなる群から選択される1〜3個の異種原子を環内に含有し、R17から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;あるいはRは、6−員環が5−員環に縮合した次式を含む9−員縮合環部分であり:
    Figure 2005504059
    (式中、GはO、SまたはNR20である)、
    Figure 2005504059
    (式中、GはC(R14)またはNであり、GおよびGはそれぞれ独立してC(R14、C(R14)、O、S、NおよびN(R20)から選択され、ただしGとGの両方が同時にOまたはSであることはない)、または
    Figure 2005504059
    (式中、GはC(R14)またはNであり、GおよびGはそれぞれ独立してC(R14、C(R14)、O、S、NおよびN(R20)から選択される);9−員二環式環はR17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;R部分は、式Iに定めた他の置換基に、いずれかの環の原子価において可能な任意の位置で結合し;
    はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R、R、独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または独立してF、Cl、Br、I、R13およびR15から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいナフチルであり;
    は、6−員ヘテロ芳香族単環式部分であり、=N−から選択される1〜3個の異種原子を環内に含有し、R17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;あるいはRは10−員ヘテロ芳香族二環式部分であり、一方または両方の環内に=N−から選択される1〜3個の異種原子を含有し、キノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに限定されず、10−員縮合環部分はそれぞれR17から選択される0〜1個の置換基を有し、独立してF、Cl、BrまたはIから選択される0〜3個の置換基を有し;R部分は、式Iに定めた他の置換基に、いずれかの環の原子価において可能な任意の位置で結合し;
    11はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり;
    12は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、
    Figure 2005504059
    であり;
    13は、下記のものであり;
    Figure 2005504059
    14は、HまたはR19であり;
    15は、ラクタムヘテロシクロアルキル、R、R、またはR19であり;
    16はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり;
    19は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、これらはそれぞれ独立して下記のものから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく:
    Figure 2005504059
    シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、さらに=Oまたは=Sで置換されていてもよく;
    20は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−SOであるか、またはR12から選択される1個の置換基を有し、さらに、独立してF、Cl、BrもしくはIから選択される0〜3個の置換基を有するフェニルである]。
  26. 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、抗精神病薬、および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
  27. 化合物および抗精神病薬を独立して療法有効な間隔で直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する、請求項26に記載の医薬組成物。
  28. 化合物を、1日当たり哺乳動物の体重1kgにつき約0.001〜約100mgの量で投与する、請求項26に記載の医薬組成物。
  29. 化合物を、1日当たり哺乳動物の体重1kgにつき約0.1〜約50mgの量で投与する、請求項26に記載の医薬組成物。
  30. 組成物が請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む、請求項26に記載の医薬組成物。
  31. 化合物を療法有効な間隔で直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する、請求項30に記載の医薬組成物。
  32. 化合物を、1日当たり哺乳動物の体重1kgにつき約0.001〜約100mgの量で投与する、請求項30に記載の医薬組成物。
  33. 化合物を、1日当たり哺乳動物の体重1kgにつき約0.1〜約50mgの量で投与する、請求項30に記載の医薬組成物。
  34. 療法有効量のα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与により疾患または状態を処置して哺乳動物の症状を軽減させるための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  35. 疾患または状態が、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、初老期痴呆(軽症認知障害)、または老年性痴呆である、請求項34に記載の使用。
  36. 疾患または状態が統合失調症または精神病である、請求項34に記載の使用。
  37. 療法有効量のα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストおよび抗精神病薬を療法有効間隔で投与することにより哺乳動物の症状が軽減する、請求項36に記載の使用。
  38. 疾患または状態がうつ病、不安、全般性不安障害、または心的外傷後ストレス障害である、請求項34に記載の使用。
  39. 疾患または状態が注意欠陥障害または活動亢進性注意欠陥障害である、請求項34に記載の使用。
  40. 疾患または状態が、気分障害および感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、全般的および脳腫瘍関連の行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群関連痴呆、レーヴィ小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性大食症および神経性無食欲症を含む摂食調節異常、禁煙および依存薬物停止に関連する離脱症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢性黄斑変性症、緑内障、緑内障関連神経変性、または疼痛関連症状である、請求項34に記載の使用。
  41. 哺乳動物に療法有効量の請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、その必要がある哺乳動物においてα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与により哺乳動物の症状を軽減させる、疾患または状態の処置方法。
  42. 疾患または状態が、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、初老期痴呆(軽症認知障害)、または老年性痴呆である、請求項41に記載の方法。
  43. 疾患または状態が統合失調症または精神病である、請求項41に記載の方法。
  44. 療法有効量のα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストおよび抗精神病薬を療法有効間隔で投与することにより哺乳動物の症状が軽減する、請求項41に記載の方法。
  45. 疾患または状態がうつ病または不安および全般性不安障害および心的外傷後ストレス障害である、請求項41に記載の方法。
  46. 疾患または状態が注意欠陥障害または活動亢進性注意欠陥障害である、請求項41に記載の方法。
  47. 疾患または状態が、気分障害および感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、全般的および脳腫瘍関連の行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群関連痴呆、レーヴィ小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性大食症および神経性無食欲症を含む摂食調節異常、禁煙および依存薬物停止に関連する離脱症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢性黄斑変性症、緑内障、緑内障関連神経変性、または疼痛関連症状である、請求項41に記載の方法。
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