JP2005504057A - 新規マンデル酸誘導体とトロンビン阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物とその製剤的に許容される誘導体（プロドラッグを含む）が提供され、該化合物及び誘導体は、トロンビンのようなトリプシン様プロテアーゼの競合阻害剤として、従って、特に、トロンビンの阻害が必要とされる状態（例、血栓症）の治療において、又は抗凝固薬として有用であるか、又はそのプロドラッグとして有用である。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な新規化合物、特に、トリプシン様セリンプロテアーゼ、特にトロンビンの競合阻害剤である化合物、及び／又は競合阻害剤である化合物へ代謝される化合物、医薬品としてのその使用、それを含有する医薬組成物、及びその生成への合成経路に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、止血（即ち、損傷血管からの血液損失の防止）と血栓症（即ち、血管内での血塊の形成であって、血管閉塞をもたらす場合がある）の両方に関わる重要なプロセスである。
【０００３】
凝固は、複雑な一連の酵素反応の結果である。この反応系列における最終工程の１つは、プロ酵素プロトロンビンの活性酵素トロンビンへの変換である。
トロンビンは、凝固において中心的な役割を担うことが知られている。それが血小板を活性化させると、血小板凝集をもたらし、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーへ変換させ、それが自発的にフィブリンポリマーへ重合化し、そしてＸＩＩＩ因子を活性化させると、これが先のポリマーに架橋結合して不溶性のフィブリンを生じる。さらに、トロンビンはＶ因子とＶＩＩＩ因子を活性化し、プロトロンビンからトロンビンの「ポジティブ・フィードバック」産生をもたらす。
【０００４】
血小板の凝集とフィブリンの生成及び架橋結合を阻害することによって、有効なトロンビン阻害剤は、抗血栓活性を示すことが期待される。さらに、抗血栓活性は、先のポジティブ・フィードバック機序の有効な阻害により亢進されることが期待される。
【０００５】
先行技術
低分子量トロンビン阻害剤の初期の開発が Claesson により、 Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411 に記載された。
Blomback et al (J. Clin. Lab. Invest. 24, 補遺 107, 59, (1969) 中) は、フィブリノーゲンＡα鎖の切断部位付近に位置するアミノ酸配列に基づいたトロンビン阻害剤を報告した。考察したアミノ酸配列の中で、著者たちは、トリペプチド配列のＰｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｐ９−Ｐ２−Ｐ１、以下、Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１配列と呼ぶ）が最も有効な阻害剤であろうと示唆した。
【０００６】
Ｐ１位にα，ω−アミノアルキルグアニジンを有するジペプチドジル誘導体に基づいたトロンビン阻害剤が、米国特許第４，３４６，０７８号と国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２より知られている。同様の、構造的に関連したジペプチジル誘導体も報告されてきた。例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６は、例えば、Ｐ１位にアミノメチルベンズアミジン、環式アミノアルキルアミジン、及び環式アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示し（国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９は、これら化合物のいくつかのプロドラッグを開示する）；ヨーロッパ特許出願０ ６４８ ７８０は、例えば、Ｐ１位に環式アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示する。
【０００７】
Ｐ１位に環式アミノアルキルグアニジン（例えば、３又は４−アミノメチル−１−アミジノ−ピペリジンのいずれか一方）を有する、ペプチジル誘導体に基づいたトロンビン阻害剤も、ヨーロッパ特許出願０ ４６８ ２３１、０ ５５９ ０４６、及び０ ６４１ ７７９より知られている。
【０００８】
Ｐ１位にアルギニンアルデヒドを有するトリペプチジル誘導体に基づいたトロンビン阻害剤は、ヨーロッパ特許出願０ １８５ ３９０にはじめて開示された。
より最近では、Ｐ３位で修飾された、アルギニンアルデヒドをベースとするペプチジル誘導体が報告された。例えば、国際特許出願ＷＯ９３／１８０６０はヒドロキシ酸を、ヨーロッパ特許０ ５２６ ８７７はｄｅｓ−アミノ酸を、そしてヨーロッパ特許出願０ ５４２ ５２５はＯ−メチルマンデル酸をＰ３位に開示する。
【０００９】
Ｐ１位の求電子ケトンに基づいたセリンプロテアーゼ（例えば、トロンビン）の阻害剤も知られている。例えば、ヨーロッパ特許出願０ １９５ ２１２はペプチジルα−ケトエステル及びアミドを、ヨーロッパ特許出願０ ３６２ ００２はフルオロアルキルアミドケトンを、ヨーロッパ特許出願０ ３６４ ３４４はα，β，δ−トリケト化合物を、そしてヨーロッパ特許出願０ ５３０ １６７はアルギニンのα−アルコキシケトン誘導体をＰ１位に開示する。
【００１０】
アルギニンのＣ末端ボロン酸誘導体とそのイソチオウロニウム類似体に基づいた、他の構造的に異なるトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤がヨーロッパ特許出願０ ２９３ ８８１より知られている。
【００１１】
より最近では、ペプチジル誘導体に基づいたトロンビン阻害剤が、ヨーロッパ特許出願０ ６９９ ３１７と国際特許出願ＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９５／２３６０９、ＷＯ９６／２５４２６、ＷＯ９７／０２２８４、ＷＯ９７／４６５７７、ＷＯ９６／３２１１０、ＷＯ９６／３１５０４、ＷＯ９６／０３３７４、ＷＯ９８／０６７４０、ＷＯ９７／４９４０４、ＷＯ９８／５７９３２、ＷＯ９９／２９６６４、ＷＯ００／３５８６９、及びＷＯ００／４２０５９に開示された。
【００１２】
特に、ＷＯ９７／０２２８４とＷＯ００／４２０５９は、Ｐ３位に置換マンデル酸を有するトロンビン阻害剤を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、トロンビンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼの有効な阻害剤へのニーズが依然として存在する。また、好ましい薬物動態プロフィールを有し、他のセリンプロテアーゼ、特に止血に関与するものよりもトロンビンを阻害することに選択的である化合物へのニーズも存在する。トロンビンに対して競合阻害活性を示す化合物は、抗凝固薬として、故に、血栓症と関連障害の治療的処置において特に有用であることが期待されよう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、式Ｉ：
【００１５】
【化１】

【００１６】
（即ち、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ））
の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体が提供される。
【００１７】
用語「製剤的に許容される誘導体」には、製剤的に許容される塩（例、酸付加塩）が含まれる。
略語は、本明細書の末尾に収載する。
【００１８】
式Ｉの化合物は、例えば本明細書の以下に記載されるように、当業者によく知られた技術により製造することができる。
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物の製造法が提供され、該方法は：
（ｉ）式ＩＩ：
【００１９】
【化２】

【００２０】
の化合物の、式ＩＩＩ：
【００２１】
【化３】

【００２２】
の化合物との、例えば、カップリング剤（例、ＤＭＦ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、又はＴＢＴＵ中の塩化オキサリル）、適切な塩基（例、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、２，４，６−コリジン、又はＤＩＰＥＡ）と好適な有機溶媒（例、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ、又はＤＭＦ）の存在下でのカップリング；
（ｉｉ）式ＩＶ：
【００２３】
【化４】

【００２４】
の化合物の、式Ｖ：
【００２５】
【化５】

【００２６】
の化合物との、例えば、上記方法（ｉ）に記載のような条件下でのカップリング；又は
（ｉｉｉ）本明細書の以下に記載される式ＸＶＩの対応化合物の好適なアンモニア源（例、酢酸アンモニウム又はアンモニアガス）との、エチルイミドエート（ethylimidoate）中間体（式ＸＶＩの化合物のＨＣｌ（ｇ）／エタノールとの反応により生じる）のアンモニアガスとのエタノール中での反応のような、当業者に知られた条件下、又はその文献の開示が参照により本明細書に援用される、Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999) に記載の条件下での反応を含む。
【００２７】
式ＩＩの化合物は、既知の、及び／又は標準の技術を使用して入手可能である。
例えば、式ＩＩの化合物は、式ＶＩ：
【００２８】
【化６】

【００２９】
のアルデヒドの、
（ａ）式ＶＩＩ：
Ｒ’’ＣＮ ＶＩＩ
［式中、Ｒ’’は、Ｈ又は（ＣＨ_３）_３Ｓｉを表す］の化合物との、例えば室温、又は上昇温度（例、１００℃未満）で、好適な有機溶媒（例、クロロホルム又は塩化メチレン）の存在下、そして必要ならば、好適な塩基（例、ＴＥＡ）及び／又は好適な触媒系（例、塩化ベンジルアンモニウム又はヨウ化亜鉛）の存在下か、又は例えば Chem. Rev., (1999) 99, 3649 に記載のようにキラル触媒を使用する反応に続く、当業者によく知られている条件下での加水分解（例えば、本明細書の以下に記載のような）；
（ｂ）ＮａＣＮ又はＫＣＮとの、例えばＮａＨＳＯ_３及び水の存在下での反応と、それに続く加水分解；
（ｃ）クロロホルムとの、例えば上昇温度（例、室温より高いが１００℃未満）で、好適な有機溶媒（例、クロロホルム）の存在下、そして必要ならば、好適な触媒系（例、塩化ベンジルアンモニウム）の存在下での反応と、それに続く加水分解；
（ｄ）式ＶＩＩＩ：
【００３０】
【化７】

【００３１】
［式中、Ｍは、Ｍｇ又はＬｉを表す］の化合物との反応と、それに続く、当業者によく知られた条件下での酸化的切断（例えば、オゾン分解、又はオスミウム若しくはルテニウム触媒による）；又は
（ｅ）トリス（メチルチオ）メタンとの、当業者によく知られた条件下での反応と、それに続く、例えばＨｇＯ及びＨＢＦ_４の存在下での加水分解により製造することができる。
【００３２】
式ＩＩの化合物は、あるいは、式ＩＸ：
【００３３】
【化８】

【００３４】
の化合物、又は二級ヒドロキシル基で所望により保護されているその誘導体の、好適な酸化剤（例、好適なフリーラジカル酸化剤（ＴＥＭＰＯのような）と適切な次亜塩素酸塩（次亜塩素酸ナトリウムのような）の組合せ）の存在下、当業者に知られた条件下、例えば、−１０℃と室温の間、好適な溶媒（例、水、アセトン、又はこれらの混合物）、適切な塩（例、臭化カリウムのようなハロゲン化アルカリ金属）、及び好適な塩基（例、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属カーボネートまたはアルカリ金属ハイドロゲンカーボネート）の存在下での酸化により製造してもよい。
【００３５】
式ＩＩの化合物の鏡像異性的に純粋な形態（即ち、ＣＯ_２Ｈ基に対してα位にあるＣ原子の周りに異なる配置の置換基を有する化合物）は、鏡像特異的な誘導化工程により分離することができる。これは、例えば、酵素法によって達成することができる。こうした酵素法には、例えば、好適な酵素（例、リパーゼ ＰＳ Ａｍａｎｏ）、適切なエステル（例、酢酸ビニル）、及び、好適な溶媒（例、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）の存在下、室温と還流温度の間（例、４５℃と６５℃の間）でのα−ＯＨ基のエステル交換反応が含まれる。次いで、誘導化した異性体は、慣用の分離技術（例、クロマトグラフィー）によって、未反応異性体から分離することができる。
【００３６】
こうした誘導化工程において式ＩＩの化合物へ付加された基は、式Ｉの化合物の合成における以降の反応の前に除去しても又は後半の段階で除去してもよい。付加基は、慣用技術を使用して除去することができる［例えば、α−ＯＨ基のエステルでは、当業者に知られた条件下（例えば、室温と還流温度の間、好適な塩基（例、ＮａＯＨ）と適切な溶媒（例、ＭｅＯＨ、水、又はこれらの混合物）の存在下）での加水分解］。
【００３７】
式ＩＩＩの化合物は、例えば式Ｉの化合物の製造について本明細書に記載したものに類似した条件下で、アゼチジン−２−カルボン酸を上記に記載の式Ｖの化合物へカップリングすることによって製造することができる。
【００３８】
式ＩＶの化合物は、例えば式Ｉの化合物の製造について本明細書に記載したものに類似した条件下で、上記に記載の式ＩＩの化合物をアゼチジン−２−カルボン酸へカップリングすることによって製造することができる。
【００３９】
式ＶＩの化合物は、既知の、及び／又は標準の技術を使用して入手可能である。例えば、それは：
（ｉ）式Ｘ：
【００４０】
【化９】

【００４１】
［式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩより選択されるハロゲン原子を表す］の化合物の金属化（ここで、金属は、例えば、Ｌｉのようなアルカリ金属、又は、好ましくは、Ｍｇのような二価金属であり得る）と、それに続く、例えば以下に記載の条件下での、好適なホルミル基の供給源（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような）との反応；
（ｉｉ）式ＸＩ：
【００４２】
【化１０】

【００４３】
の化合物の、好適な還元剤（例、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の存在下での還元；又は
（ｉｉｉ）式ＸＩＩ：
【００４４】
【化１１】

【００４５】
の化合物の、好適な酸化剤（例、ＭｎＯ_２、クロロクロム酸ピリジニウム、ＤＭＳＯ及び塩化オキサリルの組合せ、又はＤＭＳＯ中のＳＯ_３−ピリジン複合体）の存在下での酸化により製造することができる。
【００４６】
式ＩＸの化合物は、式ＸＩＩＩ：
【００４７】
【化１２】

【００４８】
の対応化合物の、好適なジヒドロキシル化剤（例、ＡＤ−ミックス−α又は、特に、ＡＤ−ミックス−βのような、ＯｓＯ_４を提供する試薬又は試薬混合物）の存在下、例えば、−１０℃と室温の間で、適切な溶媒（例、水、ｔｅｒｔ−ブタノール、又はこれらの混合物）の存在下のような当業者に知られた条件下でのジヒドロキシル化により製造することができる。ＡＤ−ミックス−α又はＡＤ−ミックス−βのような不斉酸化体を利用する場合、この方法は、一級及び二級ヒドロキシル基が付いた両方のＣ原子の周りに特定の基の配置（即ち、Ｒ又はＳ）を有する式ＩＸの化合物を製造するために使用することができる。
【００４９】
式ＸＩＩＩの化合物は、上記のような式Ｘの対応化合物の、好適なビニルアニオンの供給源（例、トリブチル（ビニル）スズ）との、当業者に知られた条件下、例えば、室温と還流温度の間（例、５０℃）、適切な溶媒（例、トルエン）、好適なカップリング剤（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）配位錯体）の存在下、そして所望により、適切な触媒（例、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）の存在下での反応により製造することができる。
【００５０】
式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩの化合物とアゼチジン−２−カルボン酸は、市販されているか、文献に知られているか、又は、本明細書に記載の方法に類似して、又は慣用の合成法により標準技術に準拠して、容易に入手可能な出発材料から適切な試薬及び反応条件を使用して入手することができる。式ＸＶＩの化合物は、以下に記載の方法によって入手することができる。
【００５１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、及びＸＩＩＩの化合物中のフェニル環の置換基は、当業者によく知られた技術を使用して、標準的な官能基相互変換により、標準技術に準拠して、容易に入手可能な出発材料より適切な試薬及び反応条件を使用して、導入することができる。
【００５２】
例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、Ｘ、ＸＩ、及びＸＩＩの化合物は、−ＯＣＨＦ_２基の代わりに−ＯＨ基が存在する化合物（以下、「関連フェノール前駆体化合物」と呼ぶ）に対応する化合物より、例えば、そのような関連フェノール前駆体化合物の適切なフッ素化ハロアルカン（ＣｌＣＨＦ_２のような）との、例えば、室温又はそれより高い温度で（例えば、還流で）、好適な塩基（例、例えば水溶液中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＫＯＨ、又はＮａＯＨ）と適切な有機溶媒（例、ＴＨＦ、クロロホルム、又はｉ−プロパノール）の存在下での、例えば以下に記載のような反応によって、製造することができる。
【００５３】
当業者は、そうした官能基の変換が、式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、Ｘ、ＸＩ、及びＸＩＩの化合物（即ち、関連フェノール前駆体化合物の適切な前駆体）の全合成のより初期の段階で行ってもよいことを理解されよう。関連フェノール前駆体化合物は、市販されているか、文献に知られているか、又は、本明細書に記載の方法に類似して、又は慣用の合成法により標準技術に準拠して、容易に入手可能な出発材料から適切な試薬及び反応条件を使用して入手することができる。例えば、関連フェノール前駆体化合物は、対応する保護化フェノール（ここで、保護基は、例えば、メチル、アリル、ベンジル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る）の標準条件下での脱保護化により入手してよい。
【００５４】
式Ｉの化合物は、慣用技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
本発明によれば、式Ｉの化合物の製剤的に許容される誘導体には、式Ｉの化合物の「保護化」誘導体、及び／又はそのプロドラッグとして作用する化合物も含まれる。
【００５５】
式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用してもよい、言及し得る化合物には、式Ｉａ：
【００５６】
【化１３】

【００５７】
［式中、Ｒ^１は、ＯＲ^２又はＣ（Ｏ）ＯＲ^３を表し；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−３アルキルアリール、又はＣ_１−３アルキルオキシアリールを表し（後半の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子で所望により中断され、そして後半の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシより選択される１以上の置換基で所望により置換され、この後半の３つの基はまた、１以上のハロ置換基で所望により置換される）；そして、
Ｒ^３は、Ｃ_１−１０アルキル（この後半の基は、１以上の酸素原子で所望により中断される）、又はＣ_１−３アルキルアリール又はＣ_１−３アルキルオキシアリールを表す（後半の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子で所望により中断され、そして後半の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシより選択される１以上の置換基で所望により置換され、この後半の３つの基はまた、１以上のハロ置換基で所望により置換される）］の化合物、
及び、その製剤的に許容される誘導体が含まれる。
【００５８】
式Ｉａの化合物の「製剤的に許容される誘導体」という用語には、製剤的に許容される塩（例えば、酸付加塩）が含まれる。
Ｒ^２及びＲ^３が表してもよいアルキルオキシアリール基は、酸素原子により連結されたアルキル及びアリール基を含む。アルキルアリール及びアルキルオキシアリール基は、これらの基のアルキル部分を介して分子の残り部分へ連結され、該アルキル部分は（十分な数（即ち、３）の炭素原子があれば）分岐鎖であってもよい。Ｒ^２及びＲ^３が表してもよいか、又は置換されていてもよい、アルキルアリール及びアルキルオキシアリール基のアリール部分には、フェニル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、インドリル、及びベンゾフラニル、等のような炭素環式及び複素環式の芳香族基が含まれる。
【００５９】
Ｒ^２及びＲ^３が表してもよいアルキル基は、直鎖でも、又は、十分な数（即ち、最少で３）の炭素原子があるとき、分岐鎖及び／又は環式であってもよい。さらに、十分な数（即ち、最少で４）の炭素原子があるとき、そのようなアルキル基は、一部環式／非環式であってもよい。そうしたアルキル基は、飽和していても、又は十分な数（即ち、最少で２）の炭素原子があるとき、不飽和であってもよい。
【００６０】
Ｒ^２及びＲ^３がそれで置換されていてもよいハロ基には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
Ｒ^１がＣ（Ｏ）ＯＲ^３を表すとき、好ましいＲ^３基には：
（ａ）直鎖、分岐鎖、又は環式Ｃ_３−６アルキル、例えばＣ_４−６シクロアルキル；
（ｂ）ベンジルのようなＣ_１−２アルキルアリール基が含まれ、上記に示したように所望により置換される。
【００６１】
式Ｉａの好ましい化合物には、Ｒ^１がＯＲ^２を表すものが含まれる。
Ｒ^１がＯＲ^２を表すとき、好ましいＲ^２基には：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖Ｃ_１−３アルキル（例、エチル、又は、特に、メチル）、分岐鎖Ｃ_３−８アルキル（例、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、又は４−ヘプチル）、又は環式Ｃ_４−７アルキル（即ち、Ｃ_４−７シクロアルキル、例、シクロブチル又はシクロヘキシル）のような、未置換、直鎖、分岐鎖、又は環式Ｃ_１−８（例、Ｃ_１−６）アルキル；
（ｃ）Ｃ_１−３アルキルオキシフェニル（例、Ｃ_２アルキルオキシフェニル）［該フェニル基は、上記に示したように１以上の置換基（例、トリフルオロメチル）で所望により置換される］；
（ｄ）Ｃ_１−２アルキルアリール（例、メチルアリール）［ここで、該アリール基は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はイソオキサゾリルであり、後半の３つの基は、上記に示したような１以上の置換基（例、メトキシ、メチル、ブロモ、及び／又はクロロ）で所望により置換される］が含まれる。
【００６２】
式Ｉａの好ましい化合物には、Ｒ^１がＯＲ^２を表し、Ｒ^２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、又はシクロブチルのような、直鎖、分岐鎖（適宜）、又は環式（適宜）のＣ_１−６（例、Ｃ_１−４）アルキルを表すものが含まれる。
【００６３】
式Ｉａの化合物は、以下の方法の１以上により製造することができる：
（ａ）上記に記載の式ＩＩの対応化合物の、式ＸＩＶ：
【００６４】
【化１４】

【００６５】
［式中、Ｒ^１は、上記に定義される通りである］の化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について上記に記載したものに類似した条件下での反応；
（ｂ）上記に記載の式ＩＶの対応化合物の、式ＸＶ：
【００６６】
【化１５】

【００６７】
［式中、Ｒ^１は、上記に定義される通りである］の化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について上記に記載したものに類似した条件下での反応；
（ｃ）Ｒ^１がＯＨを表す式Ｉａの化合物については、式ＸＶＩ：
【００６８】
【化１６】

【００６９】
の対応化合物のヒドロキシルアミンとの、例えば、当業者に知られた条件下での反応；
（ｄ）Ｒ^１がＯＲ^２を表す式Ｉａの化合物については、例えば、式ＸＶＩＩ：
【００７０】
【化１７】

【００７１】
［式中、Ｒ^ａは、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３又はベンジルを表す］の化合物又はその互変異性体である、式Ｉの対応化合物の保護化誘導体の、式ＸＶＩＩＩ：
Ｒ^２ＯＮＨ_２ ＸＶＩＩＩ
［式中、Ｒ^２は、上記に定義される通りである］の化合物又はその酸付加塩との、例えば、適切な有機溶媒（例、ＴＨＦ、ＣＨ_３ＣＮ、ＤＭＦ、又はＤＭＳＯ）の存在下、室温と還流温度の間での反応と、それに続く、当業者に知られた条件下での（例えば、ＱＦ又はＴＦＡと（例えば、以下に記載のように）反応させることによる）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ基の除去；
（ｅ）Ｒ^１がＯＨを表す式Ｉａの化合物については、上記に記載の式ＸＶＩＩの化合物（ここで、Ｒ^ａはベンジルを表す）の、ヒドロキシルアミン又はその酸付加塩との、例えば、当業者によく知られた条件下での反応；
（ｆ）Ｒ^１がＣＯＯＲ^３を表す式Ｉａの化合物については、上記に記載の式Ｉの対応化合物の、式ＸＩＸ：
Ｌ^１ＣＯＯＲ^３ ＸＩＸ
［式中、Ｌ^１は、ハロ又はニトロフェニル（例、４−ニトロフェニル）のような適切な脱離基を表し、Ｒ^３は上記に定義される通りである］の化合物との、例えば、好適な塩基（例、例えば水溶液中のＮａＯＨ）と適切な有機溶媒（例、塩化メチレン）の存在下、室温又はその付近の温度での反応；又は
（ｇ）Ｒ^１がＯＣＨ_３又はＯＣＨ_２ＣＨ_３を表す式Ｉａの化合物については、Ｒ^１がＯＨを表す式Ｉａの対応化合物の、それぞれ、硫酸ジメチル又は硫酸ジエチルとの、例えば、好適な塩基（例、ＫＯＨのようなアルカリ金属水酸化物（例えば、水溶液中、例えば５０重量％））と適切な触媒（例、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムのような四級アンモニウムハロゲン化物（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２又はＴＨＦ溶液中、例えば１０重量％））の存在下での反応。
【００７２】
式ＸＶＩの化合物は、上記に記載のような式ＩＩの対応化合物の、式ＸＸ：
【００７３】
【化１８】

【００７４】
の化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成について上記に記載したものに類似した条件下での反応により製造することができる。
式ＸＶＩの化合物は、あるいは、上記に記載のような式ＩＶの対応化合物の、式ＸＸＩ：
【００７５】
【化１９】

【００７６】
の化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成について上記に記載したものに類似した条件下での反応により製造してよい。
式ＸＶＩＩの化合物は、上記に記載のような式ＩＩの対応化合物の、式ＸＸＩＩ：
【００７７】
【化２０】

【００７８】
［式中、Ｒ^ａは上記に定義される通りである］の化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成について上記に記載したものに類似した条件下での反応により製造することができる。
あるいは、式ＸＶＩＩの化合物は、式Ｉの対応化合物の、式ＸＩＸ（ここでは、Ｒ^３の代わりにＲ^ａ基が存在し、ここでＲ^ａは上記に定義される通りである）の化合物に対応する化合物との、例えば式Ｉａの化合物の製造に関して上記に記載の条件下での反応により製造してよい。
【００７９】
式ＸＩＶ及びＸＸＩＩの化合物は、アゼチジン−２−カルボン酸の、それぞれ上記に記載のような式ＸＶの化合物、又は式ＸＸＩＩＩ：
【００８０】
【化２１】

【００８１】
［式中、Ｒ^ａは上記に定義される通りである］の化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成について上記に記載したものに類似した条件下での反応により、製造することができる。
式ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、及びＸＸＩＩＩの化合物は、市販されているか、文献に知られているか、又は、本明細書に記載の方法に類似して、又は慣用の合成法により標準技術に準拠して、容易に入手可能な出発材料から適切な試薬及び反応条件を使用して入手することができる。例えば、式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩの対応化合物のアゼチジン−２−カルボン酸との、例えば上記の記載に類似した条件下での反応により製造することができる。
【００８２】
上記に記載の式Ｉ及びＩａの化合物とそのいずれもの誘導体を、以下、「本発明の化合物」と呼ぶ。
本発明の化合物は互変異性を示してもよい。すべての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲内に含まれる。言及され得る特別な互変異性形態には、式Ｉａの化合物におけるアミジン官能基中の二重結合の位置と、置換基Ｒ^１の位置に連結したものが含まれる。
【００８３】
本発明の化合物はまた、２以上の不斉炭素原子を含有し、それ故に光学及び／又はジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、慣用技術、例えばクロマトグラフィーを使用して分離することができる。慣用の、例えばＨＰＬＣ技術を使用して、化合物のラセミか又は他の混合物の分離により、様々な立体異性体を単離することができる。あるいは、光学活性のある適切な出発材料の、ラセミ化若しくはエピマー化を引き起こさない条件下での反応によるか、又は、例えばホモキラル酸を用いた誘導化に続く慣用手段（例、ＨＰＬＣ、シリカでのクロマトグラフィー）によるジアステレオ異性誘導体の分離により、所望の光学異性体を製造してもよい。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【００８４】
断片：
【００８５】
【化２２】

【００８６】
がＳ配置にある、本発明の化合物が好ましい。
本発明の好ましい化合物には、構造断片：
【００８７】
【化２３】

【００８８】
がＲ配置にあるものも含まれる。
上記２つの断片中の結合上の波線は、該断片の結合位置を表す。
従って、本発明の好ましい化合物には：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；及び
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）が含まれる。
【００８９】
当業者は、上記及び以下に記載の方法において、中間化合物の官能基を保護基により保護する必要があり得ることを理解されよう。
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ、及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、随意置換及び／又は未置換アルキル基（例、メチル、アリル、ベンジル、又はｔｅｒｔ−ブチル）、トリアルキルシリル若しくはジアリールアルキルシリル基（例、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル）、及びテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ_１−６アルキル又はベンジルエステルが含まれる。アミノ及びアミジノに適した保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又は２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）が含まれる。アミジノ窒素はまた、ヒドロキシ若しくはアルコキシ基により保護してよく、モノ又はジ保護してよい。
【００９０】
官能基の保護化及び脱保護化は、カップリングの前か又は後で、又は、上記スキーム中の他の反応の前か又は後に行ってもよい。
保護基は、当業者によく知られている技術に従って、以下に記載されるようにして、除去することができる。
【００９１】
当業者に理解されるように、本発明の化合物を、他の、場合によってはより簡便なやり方で入手するには、上記に述べた個別の方法工程を、異なった順序で実施する、及び／又は個別の反応を全体ルートの異なる段階で実施してもよい（即ち、特定の反応に関連して上記に述べたものとは異なる中間体へ置換基を付加する、及び／又はそれに対して化学変換を実施してもよい）。このことは、基を保護する必要性を無用にするか、又は必要にするかもしれない。
【００９２】
関与する化学のタイプは、保護基の必要性及びタイプだけでなく、この合成を達成する順序にも影響を与えるだろう。
保護基の使用については、「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」J W F McOmie 監修、プレナム・プレス（1973）と「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第３版、T. W. Greene & P. G. M. Wutz, ウィリー・インターサイエンス（1999）に十分記載されている。
【００９３】
本発明の化合物の保護化誘導体は、標準的な脱保護化技術（例、水素化）を使用して、本発明の化合物へ化学的に変換することができる。当業者はまた、式Ｉａのある化合物が式Ｉの化合物の「保護化誘導体」と呼ぶことができることを理解されよう。
【００９４】
医学及び製剤学上の使用
本発明の化合物は、そのままで薬理活性を保有していてもよい。そのような活性を保有していてもよい本発明の化合物には、限定されないが、式Ｉの化合物が含まれる。
【００９５】
しかしながら、（式Ｉａの化合物を含む）本発明の他の化合物はそのような活性を保有しなくてもよいが、非経口的又は経口的に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性である化合物（限定されないが、式Ｉの対応化合物を含む）を生じてもよい。故に、そのような化合物（これには、いくらかの薬理活性を保有し得るが、その活性が、代謝される「活性」化合物のそれよりもかなり低い化合物も含まれる）は、活性化合物の「プロドラッグ」として記載してもよい。
【００９６】
このように、本発明の化合物が有用であるのは、それらが薬理活性を有する、及び／又は経口若しくは非経口投与に続いて体内で代謝され、薬理活性を保有する化合物を生じるためである。それ故、本発明の化合物は、医薬品として適用される。
【００９７】
従って、本発明のさらなる側面によれば、医薬品としての使用のための、本発明の化合物が提供される。
特に、本発明の化合物は、例えば、以下に記載の試験で明示され得るように、そのまま強力なトロンビン阻害剤である、及び／又は（例えば、プロドラッグの場合は）投与後に代謝されて強力なトロンビン阻害剤を生じる。
【００９８】
「トロンビン阻害剤のプロドラッグ」には、経口若しくは非経口投与後に（例えば、以下の試験Ｅを参照のこと）、又は、あるいは、肝ミクロソーム存在下でのインキュベーションの後に（例えば、以下の試験Ｇを参照のこと）、実験的に検出可能な量で、所定の時間（例、約１時間）内にトロンビン阻害剤を生じる化合物が含まれる。
【００９９】
このように、本発明の化合物は、以下を含む、トロンビンの阻害が必要とされる条件、及び／又は抗凝固療法が適用される状態において有用であることが期待される：
ヒトを含む動物の血液及び／又は組織における血栓症及び凝固能亢進の治療及び／又は予防。凝固能亢進が血栓塞栓性疾患をもたらす場合があることが知られている。言及され得る、凝固能亢進及び血栓塞栓疾患に関連した状態には、Ｖ因子突然変異（Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ）のような遺伝性若しくは後天性の活性化プロテインＣ抵抗性、及び、抗トロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ、又はヘパリン補因子ＩＩの遺伝性若しくは後天性欠乏症が含まれる。凝固能亢進及び血栓塞栓性疾患に関連していることが知られている他の状態には、循環性の抗リン脂質抗体（ループス抗凝固薬）、ホモシステイン血症、ヘパリン誘導性血小板減少症、及び線溶の障害、並びに凝固症候群（例、播種性血管内凝固（ＤＩＣ））及び血管損傷全般（例、外科手術による）が含まれる。
【０１００】
例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患において、凝固能亢進の徴候がないまま望ましくない過剰なトロンビンが存在する状態の治療。
言及され得る特別な病態には、静脈血栓症（例、ＤＶＴ）及び肺塞栓症、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に基づく卒中、及び末梢動脈血栓症における）、及び、通常、動脈細動（例、非弁性動脈細動）の間の心房に由来するか又は経壁的心筋梗塞後の左心室に由来する、又はうっ血性心不全により引き起こされる全身性塞栓症の治療的及び／又は予防的処置；血栓溶解、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、及び冠バイパス手術の後の再閉塞（即ち、血栓症）の予防；マイクロ手術と血管手術全般後の再血栓症の予防が含まれる。
【０１０１】
さらなる適応症には、細菌、多数の外傷、中毒、又は他の機序により引き起こされる播種性血管内凝固の治療的及び／又は予防的処置；血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的な補綴弁や他の医療器具のように、血液が身体の中で異物表面と接触している場合の抗凝固療法；及び、心肺装置を使用する心臓血管手術の間や血液透析のように、血液が身体の外側で医療器具と接触している場合の抗凝固療法；特発性及び成人性呼吸窮迫症候群、放射線を用いた治療や化学療法に後続する肺線維症、敗血症ショック、敗血症、炎症応答（限定されないが浮腫を含む）、冠状動脈疾患のような急性若しくは慢性のアテローム性動脈硬化症とアテローム硬化斑の形成、脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血、狭心症（不安定性狭心症を含む）、再灌流損傷、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）及び冠動脈バイパス手術後の再狭窄の治療的及び／又は予防的処置が含まれる。
【０１０２】
トリプシン及び／又はトロンビンを阻害する本発明の化合物は、膵炎の治療にも有用であるかもしれない。
このように、本発明の化合物は、上記状態の治療的及び／又は予防的処置の両方に適用される。
【０１０３】
本発明のさらなる側面によれば、トロンビンの阻害が必要とされる状態の治療法が提供され、該方法は、本発明の化合物の治療有効量を、そのような状態に罹患しているか、又は罹患しやすいヒトへ投与することを含む。
【０１０４】
本発明の化合物は、通常、製剤的に許容される剤形において本発明の化合物を含んでなる医薬調製物の形態で、経口、静脈内、皮下、頬内、直腸内、皮内、経鼻、気管内、気管支内、又は他の非経口経路によるか、又は吸入により投与される。
【０１０５】
治療される障害及び患者と投与の経路に依存して、該組成物は、様々な用量で投与してよい。
本発明の化合物はまた、例えば以下の１つ以上：抗血小板剤のアセチルサリチル酸、チクロピジン、及びクロピドグレル；トロンボキサン受容体及び／又はシンテターゼ阻害剤；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；プロスタサイクリン模擬体；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＡＤＰ受容体（Ｐ_２Ｔ）アンタゴニスト；及びカルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵ）阻害剤のような、異なる作用機序を有する抗血栓剤と組み合わせても、及び／又は同時投与してもよい。
【０１０６】
さらに、本発明の化合物は、血栓性疾患、特に心筋梗塞の治療において、組織プラスミノーゲン・アクチベーター（天然、組換え、又は修飾型）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化（anisoylated）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ・アクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン・アクチベーター、等の１以上のような血栓溶解剤と組み合わせても、及び／又は同時投与してもよい。
【０１０７】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物を、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な１日用量は、経口投与で約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与で０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である（酸対イオンの重量は除外）。
疑念の回避のために言えば、本明細書で使用される用語「処置」には、治療的及び／又は予防的処置が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物は、先行技術で知られた諸化合物に対して、より有効である、より有毒でない、より長く作用する、より広範囲の活性を有する、より強力である、より副作用を生じない、より容易に吸収される、及び／又はより優れた薬物動態プロフィール（例、より高い経口アベイラビリティ、及び／又はより低いクリアランス）を有する、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的特性を有する場合があるという利点を有する。本発明の化合物は、先行技術で知られた化合物より少ない頻度で投与することができるというさらなる利点を有するかもしれない。
【０１０９】
生物学的試験
以下の試験法を利用することができる。
試験Ａ
トロンビン凝固時間（ＴＴ）の決定
阻害剤溶液（２５μＬ）を血漿（２５μＬ）と一緒に３分間インキュベートする。次いで、緩衝溶液、ｐＨ７．４（２５μＬ，４．０ＮＩＨ単位／ｍＬ）中のヒトトロンビン（Ｔ６７６９；シグマ・ケミカル社又はヘマトロジック・テクノロジーズ）を加え、自動装置（ＫＣ１０；アメルング［Amelung］）において凝固時間を測定する。
【０１１０】
トロンビン凝固時間（ＴＴ）は、絶対値（秒）として、並びに、阻害剤がない場合のＴＴ（ＴＴ_０）の、阻害剤がある場合のＴＴ（ＴＴ_ｉ）に対する比として表す。後者の比（０〜１の範囲）を阻害剤の濃度（対数変換）に対してプロットし、以下の等式に従ってＳ字状の用量応答曲線へ適合させる：
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ_５０）^ｓ］
（ここで：ａ＝最大範囲、即ち、１；ｓ＝用量応答曲線の傾き；及び、ＩＣ_５０＝凝固時間を２倍にする阻害剤の濃度）。計算は、ソフトウェアプログラムのＧｒａｆｉｔ バージョン３を使用し、０での開始、規定エンド＝１に等式を設定してＰＣで処理する（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓソフトウェア、Robin Leatherbarrow, 英国科学大学、ロンドン、イギリス）。
【０１１１】
試験Ｂ
発色ロボットアッセイを用いたトロンビン阻害の定量
トロンビン阻害剤の効力を、９６ウェル半量マイクロタイタープレート（コスター、ケンブリッジ、マサチューセッツ州、アメリカ；カタログ番号 ３６９０）を使用して、Ｐｌａｔｏ ３３００ロボットマイクロプレートプロセッサー（Ｒｏｓｙｓ ＡＧ，ＣＨ−８６３４ Ｈｏｍｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎ，スイス）において、発色基質法で測定する。ＤＭＳＯ（７２μｌ）中の試験物質のストック溶液（０．１〜１ミリモル／Ｌ）をＤＭＳＯで１：３（２４＋４８μＬ）系列希釈し、１０種の異なる濃度を得て、これをアッセイ試料として分析する。２μＬの検査試料を１２４μＬのアッセイ緩衝液で希釈し、アッセイ緩衝液中の１２μＬの発色基質溶液（Ｓ−２３６６，クロモジェニクス、Ｍｏｌｎｄａｌ，スウェーデン）、及び最終的に、アッセイ緩衝液中の１２μＬのα−トロンビン溶液（ヒトα−トロンビン、シグマ・ケミカル社、又はヘマトロジック・テクノロジーズ）を加え、この試料を混合する。最終アッセイ濃度は、試験物質 ０．０００６８〜１３．３μモル／Ｌ，Ｓ−２３６６ ０．３０ミリモル／Ｌ，α−トロンビン ０．０２０ＮＩＨＵ／ｍＬである。３７℃で４０分のインキュベーションの間での線形の吸光度増加を使用して、阻害剤がないブランクに比較した、検査試料の阻害比率を計算する。トロンビン活性の５０％阻害を引き起こす阻害剤濃度に対応するＩＣ_５０−ロボット値を阻害比率（％）曲線に対する対数濃度から算出する。
【０１１２】
試験Ｃ
ヒトトロンビンに対する阻害定数Ｋ _ｉ の決定
Ｃｏｂａｓ Ｂｉｏ遠心分離アナライザー（ロッシュ、バーゼル、スイス）により３７℃で実施する発色基質法を使用して、Ｋ_ｉ決定を行なう。様々な濃度の試験化合物とヒトα−トロンビンのインキュベーション後の残余酵素活性を、３つの異なる基質濃度で定量し、４０５ｎｍでの吸光度の変化として測定する。
【０１１３】
試験化合物の溶液（１００μＬ；通常、ＢＳＡ １０ｇ／Ｌを含有する緩衝液若しくは生理食塩水中）を、ＢＳＡ（１０ｇ／Ｌ）を含有するアッセイ緩衝液（０．０５モル／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４，イオン強度 ０．１５、ＮａＣｌで調整）中の２００μＬのヒトα−トロンビン（シグマ・ケミカル社）と混合し、Ｃｏｂａｓ Ｂｉｏ．において試料として分析する。６０μＬの試料を、２０μＬの水と一緒に、アッセイ緩衝液中の３２０μＬの基質Ｓ−２２３８（クロモジェニクスＡＢ，Ｍｏｌｎｄａｌ，スウェーデン）へ加え、吸光度の変化（ΔＡ／分）をモニターする。Ｓ−２２３８の最終濃度は１６、２４、及び５０μモル／Ｌであり、トロンビンのそれは０．１２５ＮＩＨＵ／ｍＬである。
【０１１４】
定常状態の反応速度を使用して、Ｄｉｘｏｎプロット、即ち、１／（ΔＡ／分）に対する阻害剤濃度のダイアグラムを作成する。可逆性の競合阻害剤では、様々な基質濃度のデータ点が、典型的にはｘ＝−Ｋ_ｉで横断する直線になる。
【０１１５】
試験Ｄ
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の決定
Ｓｔａｇｏ製ＰＴＴ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ５試薬が入った正常ヒトクエン酸添加プール血漿において、ＡＰＴＴを決定する。この血漿へ阻害剤を加え（９０μＬ血漿に対して１０μＬの阻害剤溶液）、ＡＰＴＴ試薬と３分間インキュベートした後で１００μＬの塩化カルシウム溶液（０．０２５Ｍ）を加え、試薬製造業者の指示書に従って、凝固アナライザーＫＣ１０（アメルング）の使用によりＡＰＴＴを決定する。
【０１１６】
凝固時間は、絶対値（秒）として、並びに、阻害剤のない場合のＡＰＴＴ（ＡＰＴＴ_０）の、阻害剤のある場合のＡＰＴＴ（ＡＰＴＴ_ｉ）に対する比として表す。後者の比（０〜１の範囲）を阻害剤の濃度（対数変換）に対してプロットし、以下の等式に従ってＳ字状の用量応答曲線へ適合させる：
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ_５０）^ｓ］
（ここで：ａ＝最大範囲、即ち、１；ｓ＝用量応答曲線の傾き；及び、ＩＣ_５０＝凝固時間を２倍にする阻害剤の濃度）。計算は、ソフトウェアプログラムのＧｒａｆｉｔ バージョン３を使用し、０での開始、規定エンド＝１に等式を設定してＰＣで処理する（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓソフトウェア、Robin Leatherbarrow, 英国科学大学、ロンドン、イギリス）。活性化部分トロンボプラスチン時間を２倍にするヒト血漿中の阻害剤の濃度としてＩＣ_５０ＡＰＴＴを定義する。
【０１１７】
試験Ｅ
ex vivo トロンビン時間の決定
エタノール：ＳｏｌｕｔｏｌＫ：水（５：５：９０）に溶かした、本発明の化合物の経口若しくは非経口投与後のトロンビンの阻害を、意識のあるラットで試験する。ラットには、実験に先立つ１又は２日前に、頚動脈からの血液サンプリング用にカテーテルを取り付ける。実験の日、化合物の投与から一定の時間で、クエン酸ナトリウム溶液（０．１３モル／Ｌ）１に対し血液９の割合で含有するプラスチック管へ血液試料を吸引する。この管を遠心分離して乏血小板血漿を得る。
【０１１８】
５０μＬの血漿試料を１００μＬの冷アセトニトリルで沈殿させる。この試料を４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。７５μＬの上清を７５μＬの０．２％ギ酸で希釈する。生じた溶液の１０μＬ容量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析し、標準曲線を使用してトロンビン阻害剤の濃度を決定する。
【０１１９】
試験Ｆ
ラットにおける血漿クリアランスの決定
雄のスプリーグ・ドーリーラットで血漿クリアランスを推定する。化合物を水に溶かし、４μモル／ｋｇの用量で皮下ボーラス注射として投与する。薬物投与後５時間まで頻繁な間隔で血液試料を採取する。血液試料を遠心分離し、血漿を血球から分離し、クエン酸（最終濃度：１０％）を含有するバイアルへ移す。５０μＬの血漿試料を１００μＬの冷アセトニトリルで沈殿させる。この試料を４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。７５μＬの上清を７５μＬの０．２％ギ酸で希釈する。生じた溶液の１０μＬ容量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析し、標準曲線を使用してトロンビン阻害剤の濃度を決定する。血漿濃度−時間プロフィール下の面積を、対数／線形台形ルールを使用して推定し、無限時間へ外挿する。次いで、化合物の血漿クリアランス（ＣＬ）を、「ＣＬ＝用量／ＡＵＣ」として決定する。この数値はｍＬ／分／ｋｇで報告する。
【０１２０】
試験Ｇ
in vitro 安定性の決定
内部のＳＯＰに従って、スプリーグ・ドーリーラット及びヒトの肝臓試料から肝ミクロソームを調製する。補因子ＮＡＤＨ（２．５ミリモル／Ｌ）及びＮＡＤＰＨ（０．８ミリモル／Ｌ）の存在下、０．０５モル／Ｌ ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．４）において、３ｍｇ／ｍＬの全ミクロソームタンパク濃度で、化合物を３７℃でインキュベートする。化合物の初期濃度は５若しくは１０μモル／Ｌである。インキュベーションの開始後６０分まで、試料を分析用に採取する。採取した試料中の酵素活性を、全試料容量の３．３％に対応する容量で２０％ミリスチン酸を加えることによって、すぐに停止させる。６０分試料中に残存する化合物の濃度（ＦＩＮＡＬ ＣＯＮＣ）を、基準として０時間に採取した試料（ＳＴＡＲＴ ＣＯＮＣ）を使用して、ＬＣＭＳにより決定する。分解したトロンビン阻害剤の比率（％）を以下のように算出する：
１００％ｘ（［ＳＴＡＲＴ ＣＯＮＣ］−［ＦＩＮＡＬ ＣＯＮＣ］）／［ＳＴＡＲＴ ＣＯＮＣ］
【０１２１】
試験Ｈ
動脈血栓症モデル
塩化鉄（ＦｅＣｌ_３）を頚動脈へ局所適用することによって、血管障害を引き起こす。ペントバルビタールナトリウム（８０ｍｇ／ｋｇ；Ａｐｏｔｅｋｓｂｏｌａｇｅｔ；Ｕｍｅａ，スウェーデン）の腹腔内注入し、続いて実験中ずっと連続注入（１２ｍｇ／ｋｇ／ｈ）することでラットを麻酔する。ラットの体温は、外部加熱により、実験中ずっと３８℃に維持する。５分間の対照時間をとってから実験を開始する。５分後、ヒト^１２５Ｉ−フィブリノーゲン（８０ｋＢｑ；ＩＭ５３；アマーシャム・インターナショナル、バッキンガムシャー、イギリス）を静脈内投与し、フィブリン（フィブリノーゲン）の血栓へのその後の取込みについてのマーカーとして使用する。頚動脈切片の近位端を、ＦｅＣｌ_３−浸漬（２μｌ；５５％ ｗ／ｗ；メルク、ダルムシュタット、ドイツ）フィルター紙（直径３ｍｍ；１Ｆ；Ｍｕｎｋｔｅｌｌ，Ｇｒｙｃｋｓｂｏ，スウェーデン）を含有する、縦に開いたプラスチック管（６ｍｍ；Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）；ダウ・コーニング、ミシガン州、アメリカ）に入れる。左頚動脈をＦｅＣｌ_３へ１０分間曝露してから、プラスチック管から除去し、生理食塩水に浸漬する。５０分後、この頚動脈を取り出し、生理食塩水で濯ぐ。基準の血液試料も、^１２５Ｉ−フィブリノーゲンの注射から１０分後と実験の終了時に、血液^１２５Ｉ−活性の決定のために採取する。基準血液試料と血管切片中の^１２５Ｉ−活性を、実験を実施する当日に、γ−カウンター（１２８２ Ｃｏｍｐｕｇａｍｍａ；ＬＫＢ Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ，Ｔｕｒｋｕ，フィンランド）で測定する。血液中の^１２５Ｉ−活性（ｃｐｍ／ｍｇ）に関連する、血管切片に取込まれた^１２５Ｉ−活性の量として、血栓のサイズを決定する。
【０１２２】
全般的な実験詳細
ＴＬＣは、シリカゲルで行なった。キラルＨＰＬＣ分析は、５ｃｍガードカラム付きの、４６ｍｍＸ２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを使用して実施した。カラム温度は３５℃に維持した。１．０ｍＬ／分の流速を使用した。Ｇｉｌｓｏｎ １１５ ＵＶ検出器を２２８ｎｍで使用した。移動相は、ヘキサン、エタノール、及びトリフルオロ酢酸からなり、各化合物について適切な比率を収載する。典型的には、生成物を最少量のエタノールに溶かし、これを移動相で希釈した。
【０１２３】
ＬＳ−ＭＳ／ＭＳは、ＣＴＣ−ＰＡＬインジェクターと５μｍ，４ｘ１００ｍｍ ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ，Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ−Ｃ１８カラムを取り付けたＨＰ−１１００機器を使用して実施した。ＡＰＩ−３０００（Ｓｃｉｅｘ）ＭＳ検出器を使用した。流速は１．２ｍＬ／分で、移動相（勾配）は、１０〜９０％アセトニトリルと９０〜１０％の４ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液からなり、いずれも０．２％ギ酸を含有した。
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として使用して記録した。^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、収載した重水素化溶媒を内部標準として使用して記録した。
【０１２４】
実施例１
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ− Ｐａｂ（２，６−ジＦ）
【０１２５】
【化２４】

【０１２６】
（ｉ）３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３，５−ジクロロアニソール（７４．０ｇ，４１９ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマグネシウム金属（１４．２ｇ，５８５ミリモル、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄済み）へ２５℃で滴下した。添加の後で、１，２−ジブロモエタン（３．９ｇ，２０．８ミリモル）を滴下した。生じた暗褐色の混合物を還流で３時間加熱した。この混合物を０℃へ冷やし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を一度に加えた。この混合物をジエチルエーテル（３ｘ４００ｍＬ）と６Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）の間に分画した。合わせた有機抽出物を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮してオイルを得た。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２ｘ）により、副題化合物（を黄色いオイルとして得た３８．９ｇ，５４％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)．
【０１２７】
（ｉｉ）３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド（２２．８ｇ，１３４ミリモル；上記の工程（ｉ）を参照のこと）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）溶液を０℃へ冷やした。三臭化ホウ素（１５．８ｍＬ，１６７ミリモル）を１５分かけて滴下した。この反応混合物を２時間撹拌した後で、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。次いで、この溶液をＥｔ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物を得た（５．２ｇ，２５％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.85 (s, 1H), 7.35 (s,1H), 7.20 (s,1H), 7.10 (s,1H), 3.68 (s,1H)．
【０１２８】
（ｉｉｉ）３−クロロ−５−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
２−プロパノール（２５０ｍＬ）及び３０％ ＫＯＨ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．５ｇ，４８ミリモル；上記の工程（ｉｉ）を参照のこと）の溶液を還流まで加熱した。撹拌しながら、この反応混合物中へＣＨＣｌＦ_２を２時間泡立てて入れた。この反応混合物を冷やし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物を得た（４．６ｇ，４６％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.60 (t, J_H-F = 71.1 Hz, 1H)．
【０１２９】
（ｉｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（４．６ｇ，２２．３ミリモル；上記の工程（ｉｉｉ）を参照のこと）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液を０℃へ冷やした。ＺｎＩ_２（１．８ｇ，５．６ミリモル）とシアン化トリメチルシリル（２．８ｇ，２７．９ミリモル）を加え、この反応混合物を室温へ温め、１５時間撹拌した。この混合物を真空で部分濃縮し、副題化合物を液体として得て、さらなる精製も特性決定もせずに、これを以下の工程（ｖ）にそのまま使用した。
【０１３０】
（ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＮＨ）ＯＥｔ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（６．８２ｇ，推定２２．３ミリモル；上記の工程（ｉｖ）を参照のこと）をＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）へ滴下した。この反応混合物を１５ｈ時間撹拌してから、真空で部分濃縮し、副題化合物を液体として得て、さらなる精製も特性決定もせずに、これを工程（ｖｉ）に使用した。
【０１３１】
（ｖｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＮＨ）ＯＥｔ（６．２４ｇ，推定２２．３ミリモル；上記の工程（ｖ）を参照のこと）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、０．５Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４（４００ｍＬ）を加え、この反応物を４０℃で６５時間撹拌し、冷やしてから真空で部分濃縮し、ほとんどのＴＨＦを除去した。次いで、この反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮して副題化合物を固形物として得て、さらなる精製も特性決定もせずに、これを工程（ｖｉｉ）に使用した。
【０１３２】
（ｖｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
２−プロパノール（１７５ｍＬ）及び２０％ ＫＯＨ（３５０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ（６．２５ｇ，推定２２．３ミリモル；上記の工程（ｖｉ）を参照のこと）の溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で部分濃縮し、ほとんどの２−プロパノールを除去した。残る混合物を１Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４で酸性化し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮して固形物を得た。ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ_４ＯＨ（６：３：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物のアンモニウム塩を得た。次いで、このアンモニウム塩をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）の混合物に溶かし、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮して副題化合物を得た（３．２ｇ，工程（ｉｖ）〜（ｖｉｉ）で５７％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, J_H-F = 71.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H)．
【０１３３】
（ｖｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）及びＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｓ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）
酢酸ビニル（１２５ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（３．２ｇ，１２．７ミリモル；上記の工程（ｖｉｉ）を参照のこと）及びリパーゼ ＰＳ「Ａｍａｎｏ」（約２．０ｇ）の混合物を還流で４８時間加熱した。この反応混合物を冷やし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ_４ＯＨ（６：３：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、副題化合物（ａ）及び（ｂ）のアンモニウム塩を得た。塩としての化合物（ａ）をＨ_２Ｏに溶かし、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮して副題化合物（ａ）を得た（１．２ｇ，３７％）。
副題化合物（ａ）について：
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, J_H-F = 71.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H)．
【０１３４】
（ｉｘ）２，６−ジフルオロ−４［（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メチル］ベンゾニトリル
（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メタン（７．２６ｇ，０．０５８４モル）をアルゴン下で１００ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かし、−７８℃へ冷やした。ヘキサン中のブチルリチウム（１６ｍＬ １．６Ｍ，０．０２５６モル）を撹拌しながら滴下した。この混合物を１５分間撹拌した、その間、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（４．０ｇ，０．０２５ミリモル）の溶液をアルゴン下で−７８℃へ冷やし、先の溶液をカニューレにより３５分間かけて後の溶液へ加えた。３０分後、冷却浴を外し、この反応物が室温に達したときに、４００ｍＬの水へ注いだ。ＴＨＦを蒸発させ、残った水層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。収量：２．０ｇ（３０％）。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.4-7.25 (m, 2H), 5.01 (s, 1H, ジアステレオマー), 4.91 (s, 1H, ジアステレオマー), 2.88 (s, 3H, ジアステレオマー), 2.52 (s, 3H, ジアステレオマー), 2.49 (s, 3H, ジアステレオマー), 2.34 (s, 3H, ジアステレオマー), 1.72 (ブロード, 1H)．
【０１３５】
（ｘ）２，６−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４［（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メチル］ベンゾニトリル（２．１７ｇ，８．３２ミリモル；上記の工程（ｉｘ）を参照のこと）を９０ｍＬのＴＨＦに溶かし、３．５ｍＬの濃硫酸を加えた。この混合物を室温に３日間放置し、その後で、４５０ｍＬの水へ注いだ。続いてＥｔＯＡｃで３回の抽出を行い、エーテル相を合わせて、重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。収量：１．３６ｇ（９８％）。ホルミル基の位置は、^１３Ｃ ＮＭＲにより確定した。１６２．７ｐｐｍでのフッ素化した炭素由来のシグナルは、フッ素原子由来のｉｐｓｏ及びｍｅｔａカップリングにそれぞれ対応する２６０Ｈｚ及び６．３Ｈｚの２つのカップリング定数を有する予測されたカップリングパターンを示した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.35 (s, 1H), 7.33 (m, 2H)．
【０１３６】
（ｘｉ）２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（１．３６ｇ，８．１３ミリモル；上記の工程（ｘ）を参照のこと）を２５ｍＬのメタノールに溶かし、氷浴で冷やした。水素化ホウ素ナトリウム（０．３０７ｇ，８．１２ミリモル）を撹拌しながら少しずつ加え、この反応物を６５分間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。エーテル層をより多くの重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。この粗生成物はすぐに結晶し、さらなる精製なしに使用することができた。収量：１．２４ｇ（９０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.10 (ブロード, 1H)．
【０１３７】
（ｘｉｉ）メタンスルホン酸４−シアノ−２，６−ジフルオロベンジル
６０ｍＬの塩化メチレン中の２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（１．２４ｇ，７．３２ミリモル；上記の工程（ｘｉ）を参照のこと）及び塩化メタンスルホニル（０．９３ｇ，８．１ミリモル）の氷冷溶液へトリエチルアミン（０．８１ｇ，８．１ミリモル）を撹拌しながら加えた。０℃で３時間後、この混合物を１Ｍ ＨＣｌで２回、水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。この生成物は、さらなる精製なしに使用することができた。収量：１．６１ｇ（８９％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)．
【０１３８】
（ｘｉｉｉ）４−アジドメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
１０ｍＬの水と２０ｍＬのＤＭＦ中のメタンスルホン酸４−シアノ−２，６−ジフルオロベンジル（１．６１ｇ，６．５１ミリモル；上記の工程（ｘｉｉ）を参照のこと）及びアジ化ナトリウム（０．７２ｇ，０．０１１１モル）の混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、生成物を２００ｍＬの水へ注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル相を水で５回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。少量の試料をＮＭＲ目的に蒸発させ、生成物を結晶させた。残りを慎重に、しかし完全には乾燥させずに蒸発させた。収量（理論的には１．２６ｇ）は、ＮＭＲ及び分析用ＨＰＬＣに基づいて、ほとんど定量的であると推定された。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (m, 2H), 4.46 (s, 2H)．
【０１３９】
（ｘｉｖ）４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
この反応は、J. Chem. Res. (M) (1992) 3128 に記載の方法に従って行なった。２０ｍＬの水中にある５２０ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿度５０％）の懸濁液へ２０ｍＬの水中の水素化ホウ素ナトリウム（０．８３４ｇ，０．０２２１モル）の溶液を加えた。いくらかの気体の発生が生じた。４−アジドメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．２６ｇ，６．４９ミリモル；上記の工程（ｘｉｉｉ）を参照のこと）を５０ｍＬのＴＨＦに溶かし、先の水性混合物へ氷浴上で１５分かけて加えた。この混合物を４時間撹拌した後で、２０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅをさらに水で濯ぎ、合わせた水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、引き続き、２Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性にした。塩化メチレンで３回の抽出が続き、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。収量：０．８７ｇ（８０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.20 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.51 (ブロード, 2H)．
【０１４０】
（ｘｖ）２，６−ジフルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル
４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．８７６ｇ，５．２１ミリモル；上記の工程（ｘｉｖ）を参照のこと）の溶液を５０ｍＬのＴＨＦに溶かし、１０ｍＬのＴＨＦ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ，５．２２ミリモル）を加えた。この混合物を３．５時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分画した。有機層を０．５Ｍ ＨＣｌと水で３回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。生成物は、さらなる精製なしに使用することができた。収量：１．３８ｇ（９９％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.21 (m,2H), 4.95 (ブロード, 1H), 4.43 (ブロード, 2H), 1.52 (s, 9H)．
【０１４１】
（ｘｖｉ）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）
２０ｍＬのエタノール中の２，６−ジフルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル（１．３８ｇ，５．１６ミリモル；上記の工程（ｘｖ）を参照のこと）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．０８ｇ，０．０１５５モル）及びトリエチルアミン（１．５７ｇ，０．０１５５モル）の混合物を室温で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と塩化メチレンの間に分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。この生成物は、さらなる精製なしに使用することができた。収量：１．４３ｇ（９２％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.14 (m, 2H), 4.97 (ブロード, 1H), 4.84 (ブロード, 2H), 4.40 (ブロード, 2H), 1.43 (s, 9H)．
【０１４２】
（ｘｖｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）ｘＨＯＡｃ
この反応は、Judkins et al, Synth. Comm. (1998) 4351 に記載の方法に従って行なった。１００ｍＬの酢酸中のＢｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）（１．３２ｇ，４．３７ミリモル；上記の工程（ｘｖｉ）を参照のこと）、無水酢酸（０．４７７ｇ，４．６８ミリモル）、及び４４２ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿度５０％）の混合物を５気圧で３．５時間水素化した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、エタノールで濯ぎ、蒸発させた。この残渣を、アセトニトリル及び水と数滴のエタノールから凍結乾燥させた。この副題生成物は、さらなる精製なしに使用することができた。収量：０．１．４９ｇ（９９％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)．
【０１４３】
（ｘｖｉｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
１００ｍＬのＴＨＦと１ｍＬの水中のＢｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）ｘＨＯＡｃ（１．５６ｇ，５．４９ミリモル；上記の工程（ｘｖｉｉ）を参照のこと）の溶液へ２−（トリメチルシリル）エチル ｐ−ニトロフェニルカーボネート（１．６７ｇ，５．８９ミリモル）を加えた。２０ｍＬの水中の炭酸カリウム（１．５７ｇ，０．０１１４モル）の溶液を５分かけて滴下した。この混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水と塩化メチレンの間に分画した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／１を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．７１ｇ（７３％）の純粋な化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (m, 2H), 4.97 (ブロード, 1H), 4.41 (ブロード, 2H), 4.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)．
【０１４４】
（ｘｉｘ）Ｂｏｃ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（１．００９ｇ，２．３５ミリモル；上記の工程（ｘｖｉｉｉ）を参照のこと）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かした。この混合物を１０分間放置し、蒸発させ、１８ｍＬのＤＭＦに溶かしてから、氷浴で冷やした。Ｂｏｃ−（Ｓ）Ａｚｅ−ＯＨ（０．４５０ｇ，２．２４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１．２４ｇ，２．３５ミリモル）、及び、最後にジイソプロピルエチルアミン（１．１５８ｇ，８．９６ミリモル）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌してから、３５０ｍＬの水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：３）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．０９７ｇ（９６％）の所望化合物を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)．
【０１４５】
（ｘｘ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
Ｂｏｃ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（０．２５６ｇ，０．５００ミリモル；上記の工程（ｘｉｘ）を参照のこと）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かした。この混合物を１０分間放置し、蒸発させ、５ｍＬのＤＭＦに溶かした。Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（０．１２０ｇ，０．４７５ミリモル；上記の工程（ｖｉｉｉ）を参照のこと）、ＰｙＢＯＰ（０．２６３ｇ，０．４９８ミリモル）、及び、最後にジイソプロピルエチルアミン（０．２４５ｇ，１．８９ミリモル）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌してから、３５０ｍＬの水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、０．１８４ｇ（６０％）の所望される副題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, 回転異性体（rotamer）の混合物) δ 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.27 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, 主要回転異性体), 6.86 (t, 1H, 副次回転異性体), 5.15 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.12 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.06 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.72 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.04 (m, 1H, 副次回転異性体), 3.95 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.62 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.22 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.10 (m, 1H, 副次回転異性体), 1.07 (m, 2H), 0.07 (m, 9H)．
【０１４６】
（ｘｘｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（８１ｍｇ，０．１２７ミリモル；上記の工程（ｘｘ）を参照のこと）を０．５ｍＬの塩化メチレンに溶かし、氷浴で冷やした。ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、この反応物を７５分間放置した。ＴＦＡを蒸発させ、残渣を水及びアセトニトリルから凍結乾燥させた。この粗生成物を、ＣＨ_３ＣＮ：０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ（３５：６５）を用いた分取用ＲＰＬＣにより精製し、３９ｍｇ（５５％）の表題化合物をＨＯＡｃ塩として得た。純度：９９％。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD 回転異性体の混合物) δ 7.5-7.4 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.28 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.2-7.1 (m, 3H) 6.90 (t, 1H, 主要回転異性体), 6.86 (t, 副次回転異性体), 5.15 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.14 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.07 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.72 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.16 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.03 (m, 1H, 副次回転異性体), 3.95 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.63 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.21 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.07 (m, 1H, 副次回転異性体), 1.89 (s, 3H)．
¹³C-NMR (75 MHz; CD₃OD): (カルボニル及び／又はアミジンの炭素、回転異性体の混合物) δ 171.9, 171.2, 165.0, 162.8, 160.4．
APCI-MS: (M + 1) = 503/505 m/z．
【０１４７】
実施例２
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）
【０１４８】
【化２５】

【０１４９】
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）
４ｍＬのアセトニトリル中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（６４ｍｇ，０．０９９ミリモル；上記の実施例１（ｘｘ）を参照のこと）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．６０ミリモル）の混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分画した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。この生成物は、さらなる精製なしに使用することができた。収量：５８ｍｇ（８７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (bt, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, 5H), 6.51, t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (ブロード, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.01, s, 9H)．
【０１５０】
（ｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）（５８ｍｇ，０．０８６ミリモル；上記の工程（ｉ）を参照のこと）を３ｍＬのＴＦＡに溶かし、氷浴で冷やし、２時間反応させた。ＴＦＡを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を炭酸ナトリウム水溶液と水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させた。残渣を水及びアセトニトリルから凍結乾燥させ、４２ｍｇ（９２％）の表題化合物を得た。純度：９４％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (bt, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.29 (ブロード, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (ブロード, 1H)．
¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃): (カルボニル及び／又はアミジンの炭素) δ 172.1, 169.8, 151.9．
APCI-MS: (M + 1) = 533/535 m/z．
【０１５１】
実施例３
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）
【０１５２】
【化２６】

【０１５３】
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ _２ −Ｐｈ（２，６−ジＦ， ４−ＣＮ）
Ｂｏｃ−（Ｓ）Ａｚｅ−ＯＨ（１．１４ｇ，５．６ミリモル）を４５ｍＬのＤＭＦに溶かした。４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ，５．９５モル、上記の実施例１（ｘｉｖ）を参照のこと）、ＰｙＢＯＰ（３．１０ｇ，５．９５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（３．９５ｍＬ，２２．７ミリモル）を加え、この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ_２ＯとＥｔＯＡｃ（各７５ｍＬ）の間に分画した。水相を２ｘ５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３／１））により、副題化合物を、冷蔵庫で結晶するオイルとして得た（１．５２ｇ，７７％）。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7.19 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)．
【０１５４】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ _２ −Ｐｈ（２，６−ジＦ，４−ＣＮ）ｘＨＣｌ
Ｂｏｃ−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ_２−Ｐｈ（２，６−ジＦ，４−ＣＮ）（０．７０７ｇ，２．０１ミリモル、上記の工程（ｉ）を参照のこと）をＨＣｌ（ｇ）で飽和した６０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かした。室温で１５分間撹拌した後で、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１／１）に溶かし、凍結乾燥させて、副題化合物をオフホワイトの無定形粉末として得た（０．５６７ｇ，９８％）。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7.49 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.47 (m, 1H)．
MS (m/z) 252.0 (M + 1)⁺．
【０１５５】
（ｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ _２ −Ｐｈ（２，６−ジＦ，４−ＣＮ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（０．４０ｇ，１．４２ミリモル、上記の実施例１（ｖｉｉｉ）を参照のこと）を１０ｍＬのＤＭＦに溶かし、Ｈ−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ_２−Ｐｈ（２，６−ジＦ，４−ＣＮ）ｘＨＣｌ（０．４３ｇ，１．５０ミリモル、上記の工程（ｉｉ）を参照のこと）及びＰｙＢＯＰ（０．７７９ｇ，１．５０ミリモル）に続き、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ，５．７ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後で、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）の間に分画した。水相を２ｘ７５ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４／１））により、副題化合物（０．５６ｇ，８１％）をオイルとして得た。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD) 回転異性体: δ 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.26 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, 主要回転異性体), 6.86 (t, 1H, 副次回転異性体), 5.14 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.11 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.04 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.71 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.2-3.9 (m, 1H; and 1H, 副次回転異性体), 2.62 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.21 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.09 (m, 1H, 副次回転異性体)．
¹³C-NMR (100 MHz; CD₃OD): (カルボニル炭素) δ 171.9, 171.8．
MS (m/z) 484.0, 485.9 (M - 1)^-, 486.0, 487.9 (M + 1)⁺．
【０１５６】
（ｉｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ _２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ_２−Ｐｈ（２，６−ジＦ，４−ＣＮ）（０．５５５ｇ，１．１４ミリモル、上記の工程（ｉｉｉ）より）を１０ｍＬのＥｔＯＨ（９５％）に溶かした。この溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン（０．２３８ｇ，３．４２ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（０．４８ｍＬ，３．４４ミリモル）を加えた。室温で１４時間撹拌した後で、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機相を塩水とＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この粗生成物を、溶出液としてＣＨ_３ＣＮ：０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃを用いる分取用ＲＰＬＣにより精製し、凍結乾燥の後で、表題化合物を無定形粉末として得た（０．４２９ｇ，７２％）。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD) 回転異性体: δ 7.35-7.1 (m, 5H), 6.90 (t, 1H, 主要回転異性体), 6.85 (t, 1H, 副次回転異性体), 5.15 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.12 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.08 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.72 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.12 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.04 (m, 1H, 副次回転異性体), 3.94 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.62 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.22 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.10 (m, 1H, 副次回転異性体)．
¹³C-NMR (100 MHz; CD₃OD): (カルボニル及びアミジンの炭素、回転異性体) δ 172.4, 171.9, 171.0, 152.3, 151.5．
MS (m/z) 517.1, 519.0 (M - 1)^-, 519.1, 521.0 (M + 1)⁺．
【０１５７】
実施例４
実施例１の表題化合物を上記の試験Ａにおいて試験し、０．０２μＭ未満のＩＣ_５０ＴＴ値を示すことを見出した。
【０１５８】
実施例５
実施例１の表題化合物を上記の試験Ｄにおいて試験し、１μＭ未満のＩＣ_５０ＡＰＴＴ値を示すことを見出した。
【０１５９】
実施例６
実施例２の表題化合物を上記の試験Ｅにおいて試験し、ラット中で対応する活性阻害剤（フリーアミジン）として経口及び／又は非経口バイオアベイラビリティを示すことを見出した。
【０１６０】
実施例７
実施例２の表題化合物を上記の試験Ｇにおいて試験し、ヒト由来及びラット由来の肝ミクロソームにおいて、対応する活性阻害剤（フリーアミジン）へ変換されることを見出した。
【０１６１】
略語
Ａｃ＝アセチル
ＡＰＣＩ＝（ＭＳに関連した）大気圧化学イオン化
ＡＰＩ＝（ＭＳに関連した）大気圧イオン化
ａｑ．＝水性
ＡＵＣ＝曲線下面積
Ａｚｅ＝アゼチジン−２−カルボキシレート
ＡｚｅＯＨ＝アゼチジン−２−カルボン酸
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＩ＝（ＭＳに関連した）化学イオン化
ｄ＝日（数）
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＶＴ＝深在性静脈血栓症
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
エーテル＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
ＨＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸］
ＨＣｌ＝塩酸、塩化水素ガス、又は塩酸塩（文脈による）
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＯＡｃ＝酢酸又は酢酸塩
ＨＰＣＬ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分
ＭＳ＝質量分析法
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＡＤＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、還元型
ＮＡＤＰＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型
ＮＩＨ＝国立衛生研究所（アメリカ）
ＮＩＨＵ＝国立衛生研究所単位
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐａｂ＝パラ−アミジノベンジルアミノ
Ｈ−Ｐａｂ＝パラ−アミジノベンジルアミン
Ｐｈ＝フェニル
ＰＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸
ＲＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ／ＲＴ＝室温
ＳＯＰｓ＝標準作業手順
ＴＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロホウ酸］
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ＝２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
頭字語のｎ、ｓ、ｉ、及びｔは、その通常の意味を有する：ノルマル、二級、イソ、及び三級。頭字語ｃは、シクロを意味する。

Claims (29)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体。
2. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製剤的に許容される誘導体であって、式Ｉａ：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、ＯＲ^２又はＣ（Ｏ）ＯＲ^３を表し；
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−３アルキルアリール、又はＣ_１−３アルキルオキシアリールを表し（後半の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子で所望により中断され、そして後半の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシより選択される１以上の置換基で所望により置換され、この後半の３つの基はまた、１以上のハロ置換基で所望により置換される）；そして、
   Ｒ^３は、Ｃ_１−１０アルキル（この後半の基は、１以上の酸素原子で所望により中断される）、又はＣ_１−３アルキルアリール又はＣ_１−３アルキルオキシアリールを表す（後半の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子で所望により中断され、そして後半の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシより選択される１以上の置換基で所望により置換され、この後半の３つの基はまた、１以上のハロ置換基で所望により置換される）］の化合物である誘導化合物、又はその製剤的に許容される誘導体。
3. Ｒ^１がＯＲ^２を表す、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、Ｈ、又は未置換、直鎖、分岐鎖、又は環式Ｃ_１−８アルキルを表す、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^２が、Ｈ又はＣ_１−６アルキルを表す、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^２が、直鎖Ｃ_１−３アルキル、分岐鎖Ｃ_３−８アルキル、又は環式Ｃ_４−７アルキルを表す、請求項４に記載の化合物。
7. Ｒ^２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、又はシクロブチルを表す、請求項５又は請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^２がメチルを表す、請求項７に記載の化合物。
9. 断片：
   

   

   がＳ配置にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. 断片：
    

    

    がＲ配置にある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）である、請求項１に記載の化合物。
12. Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；又は
    Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ_２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）である、請求項２に記載の化合物。
13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体を、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する、医薬製剤。
14. 医薬品としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体。
15. トロンビンの阻害が必要とされる状態の治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体。
16. 抗凝固療法が適用される状態の治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体。
17. 血栓症の治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体。
18. 抗凝固薬としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体。
19. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体の、トロンビンの阻害が必要とされる状態の治療用の医薬品の製造のための有効成分としての使用。
20. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体の、抗凝固療法が適用される状態の治療用の医薬品の製造のための有効成分としての使用。
21. 状態が血栓症である、請求項１９又は請求項２０に記載の使用。
22. 状態が血液及び／又は組織における凝固能亢進である、請求項１９又は請求項２０に記載の使用。
23. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体の、抗凝固薬の製造のための有効成分としての使用。
24. トロンビンの阻害が必要とされる状態の治療の方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体の治療有効量の、そのような状態に罹患しているか又はそれへ罹りやすい人への投与を含む、前記方法。
25. 抗凝固療法が適用される状態の治療の方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体の治療有効量の、そのような状態に罹患しているか又はそれへ罹りやすい人への投与を含む、前記方法。
26. 状態が血栓症である、請求項２４又は請求項２５に記載の方法。
27. 状態が血液及び／又は組織における凝固能亢進である、請求項２４又は請求項２５に記載の方法。
28. 下記を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造法：
    （ｉ）式ＩＩ：
    

    

    の化合物の、式ＩＩＩ：
    

    

    の化合物とのカップリング；
    （ｉｉ）式ＩＶ：
    

    

    の化合物の、式Ｖ：
    

    

    の化合物とのカップリング；
    （ｉｉｉ）請求項２９に記載の式ＸＶＩの対応化合物の好適なアンモニア源との反応；又は
    （ｉｖ）請求項１に記載の化合物の保護化誘導体の脱保護化。
29. 下記を含む、請求項２に記載の式Ｉａの化合物の製造法：
    （ａ）請求項２８に記載の式ＩＩの対応化合物の、式ＸＩＶ：
    

    

    ［式中、Ｒ^１は、請求項２に定義される通りである］の化合物との反応；
    （ｂ）請求項２８に記載の式ＩＶの対応化合物の、式ＸＶ：
    

    

    ［式中、Ｒ^１は、請求項２に定義される通りである］の化合物との反応；
    （ｃ）Ｒ^１がＯＨを表す式Ｉａの化合物については、式ＸＶＩ：
    

    

    の対応化合物のヒドロキシルアミンとの反応；
    （ｄ）Ｒ^１がＯＲ^２を表す式Ｉａの化合物については、式ＸＶＩＩ：
    

    

    ［式中、Ｒ^ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３又はベンジルを表す］の化合物又はその互変異性体の、式ＸＶＩＩＩ：
    Ｒ^２ＯＮＨ_２ ＸＶＩＩＩ
    ［式中、Ｒ^２は、請求項２に定義される通りである］の化合物又はその酸付加塩との反応と、それに続く−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ基の除去；
    （ｅ）Ｒ^１がＯＨを表す式Ｉａの化合物については、上記に記載の式ＸＶＩＩ（ここで、Ｒ^ａはベンジルを表す）の化合物のヒドロキシルアミン又はその酸付加塩との反応；
    （ｆ）Ｒ^１がＣＯＯＲ^３を表す式Ｉａの化合物については、請求項１に記載の式Ｉの対応化合物の、式ＸＩＸ：
    Ｌ^１ＣＯＯＲ^３ ＸＩＸ
    ［式中、Ｌ^１は好適な脱離基を表し、Ｒ^３は請求項２に定義される通りである］の化合物との反応；又は
    （ｇ）Ｒ^１がＯＣＨ_３又はＯＣＨ_２ＣＨ_３を表す式Ｉａの化合物については、Ｒ^１がＯＨを表す式Ｉａの対応化合物の、それぞれ、硫酸ジメチル又は硫酸ジエチルとの反応。