JP2005503406A - 4-Methyl-4-aryl-2-pentanol having antibacterial action, its production and use - Google Patents
4-Methyl-4-aryl-2-pentanol having antibacterial action, its production and use Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式（１）で表される抗菌作用のある４−メチル−４−アリール−２−ペンタノール類、前記化合物の製造方法、ならびにそれらを抗菌活性材料として用いることにも関する。驚くべきことに、Ｒが水素、ヒドロキシ、Ｃ原子数が１０以下のアルコキシ基、Ｃ原子数が１０以下の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和アルキル、Ｃ原子数が１０以下のアルキルチオエーテル基［ここで、このアルキルチオエーテル基はチオエーテルブリッジを介して芳香環に結合している］、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または酸素および／または硫黄原子が１個以上割り込んでいるＣ原子数が１０以下のアルキルである式１で表される化合物が抗菌活性を示すことを見いだした。The present invention also relates to 4-methyl-4-aryl-2-pentanols having antibacterial activity represented by the formula (1), a method for producing the compounds, and the use thereof as antibacterial active materials. Surprisingly, R is hydrogen, hydroxy, an alkoxy group having 10 or less C atoms, a linear or branched saturated or unsaturated alkyl having 10 or less C atoms, and an alkyl thioether having 10 or less C atoms. A group [wherein the alkylthioether group is bonded to the aromatic ring via a thioether bridge], a fluorine, chlorine, bromine, iodine, or oxygen atom and / or sulfur atom interrupted by one or more C atoms It has been found that compounds of formula 1 which are 10 or less alkyl show antibacterial activity.
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の式１で表される抗菌活性のある４−メチル−４−アリール−２−ペンタノール類、これらの化合物の製造方法そしてこれらを抗菌活性化合物として用いることに関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
【化１】
驚くべきことに、Ｒ＝
− 水素、
− ヒドロキシル、
− Ｃ原子数が１０以下のアルコキシ基、
− Ｃ原子数が１０以下の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和アルキル、
− Ｃ原子数が１０以下のアルキルチオエーテル基［このチオエーテル基はチオエーテルブリッジ（ｂｒｉｄｇｅ）を介して芳香環に結合している］、
− フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または
− 酸素および／または硫黄原子が１個以上割り込んでいるＣ原子数が１０以下のアルキル、
である前記式１で表される化合物が抗菌活性を示すことを見いだした。
【０００４】
前記化合物の各々、並びにこれらの混合物は
（ａ）ふけの原因となる微生物を化粧的に処置する目的、
（ｂ）体臭の原因となる微生物を化粧的に処置する目的、
（ｃ）アクネ（ａｃｎｅ）の原因となる微生物を化粧的に処置する目的、
（ｄ）真菌症の原因となる微生物を化粧的に処置する目的、
（ｅ）無生物材料の上または中に存在する微生物を処置する目的、
および／または
（ｆ）腐敗し易い製品を保存する目的、
の抗菌活性化合物または活性化合物混合物として用いるに適する。
【０００５】
人の皮膚にはいろいろな細菌が多数住み着いている。このような細菌の大部分は病原性ではなく、皮膚の生理学的状態および皮膚の臭いに関係していない。他方、他の細菌は皮膚の健康状態に決定的な影響を与え得る。人の皮膚のフローラ（ｆｌｏｒａ）に実質的な影響を与える微生物のいくつかを表１に挙げる。
【０００６】
【表１】
体の中で生産される物質および汗の中に含まれる物質、例えば不飽和脂肪酸などが細菌によって分解を起こし、その結果として、多少とも弱い臭気を有する前駆体から身体の良い状態にひどく影響を与える可能性がある不快な臭いを有する分解生成物が生じる。化粧品では、体臭の一因になる物質の生成を防止する目的で、体の汗の発生を抑制する製品（いわゆる制汗薬）または人の皮膚の細菌（臭いの発生の一因になる）の増殖を抑制する物質（脱臭薬）が用いられる。腋の下および足の臭いまたは体臭の発生では一般に表皮ブドウ球菌、コリネバクテリウム・キセロシスおよびブレビバクテリウム・エピデルミジスなどの如き細菌種が決定的な一因になっている。従って、化粧品産業では、前記および他の体臭（腋の下および足の臭いを包含）の原因になる微生物を処置するための新規な作用剤が継続して求められている。
【０００８】
アクネの原因になる微生物はざ瘡プロピオンバクテリウムであり、これは嫌気的に増殖する微生物である。化粧品産業は、そのような微生物およびアクネの原因になる他の微生物を処置するための作用剤を絶えず探している。
【０００９】
人の皮膚の領域は全部が真菌による感染［特に皮膚真菌症（ｄｅｒｍｏｔｏｍｙｃｏｓｅｓ）および爪真菌症］を受け得る。衣服、靴または宝石を着用する結果として水分および温かさが蓄積される可能性のある皮膚領域が特に頻繁に影響を受ける。指爪および足爪領域の菌・カビによる病気が特に不快さを感じる病気である。白癬菌属および表皮糸状菌属のいろいろな種がしばしば真菌症発生の決定的な一因になっている。化粧品産業は、前記および他の真菌症の原因となる微生物を処置するための新規な作用剤を絶えず研究している。
【００１０】
加うるに、髪手入れの分野では、微生物であるマラセジア・フルフル（これはふけ発生の決定的な一因である）およびふけの原因となる他の微生物を処置するための物質を強力に研究している。
【００１１】
本文脈の範囲内で、「処置」は、関係する微生物の繁殖を抑制しそして／または関係する微生物を死滅させる手段を用いて前記微生物に何らかの形態の影響を与えることであると理解する。
【００１２】
その上、化粧品および薬剤産業では、腐敗し易い化粧品もしくは薬剤製品の防腐で用いるに適した作用剤が絶えず求められている。
【００１３】
相当する抗菌活性剤および／または防腐剤を研究する時、化粧品および／または薬剤製品で用いられる物質は
− 毒物学的に受け入れられ、
− 皮膚が良好に受け入れ、
− 安定であり（特に通常の化粧品および／または薬調剤の中で）、
− 好適には無臭であり、そして
− 製造が安価である（即ち標準的な方法を用いそして／または標準的な前駆体から出発）
必要があることを考慮に入れなければならない。
【００１４】
前記特徴の１つ以上を充分な度合で有する適切な（活性）物質の研究は本分野の技術者にとってより困難なことである、と言うのは、一方ではある物質の化学構造と他方ではそれが特定の微生物に対して示す生物学的活性および安定性の間に明瞭な依存性が存在しないからである。その上、抗菌作用、毒物学的受け入れ性、皮膚による許容性および／または安定性の間に予測可能な関係も存在しない。
【００１５】
従って、本発明の目的は、この上で考察した微生物の中の少なくとも１種に対して活性を示す、好適には数種の微生物に対して活性を示しかつ好適にはまたこの上に挙げた付随的条件の１つ以上も満足させる抗菌活性化合物を示すことにあった。
【００１６】
驚くべきことに、最初に挙げた４−メチル−４−アリール−２−ペンタノール類（Ｒ基が示した意味を有する）が卓越した抗菌特性を有しかつ全系列の微生物に対して活性を示すことをここに見いだした。
【００１７】
前記式１で表される化合物の中で、４−メチル−４−フェニル−２−ペンタノール（ＣＡ番号２０３５−９３−０、２Ｒ／Ｓ混合物；３２９３１３−２２−６、２Ｒ異性体および３２９３１３−２０−４、２Ｓ異性体）および４−メチル−４−ｐ−クメニル−２−ペンタノール（ＣＡ番号：９３９６３−３５−０；Ｒ＝ｉ−プロピル）化合物は公知である。しかしながら、前記物質が抗菌活性を有することは今まで報告されていなかった。加うるに、４−メチル−４−フェニル−２−ペンタノールが特定のグリコリシス抑制作用を有することはＪ．Ｄｅｎｔａｌ Ｒｅｓ．４０，３８４（１９６１）から公知ではあるが、その理由は、前記物質が抗う食性活性物質として適切であることによる。しかしながら、前記物質が抗菌活性を有することは今まで報告されていなかった。
【００１８】
前記式１で表されるアルコールは、人の皮膚に存在していて臭気を発生する微生物に対して強力な抗菌作用を示し、従って、化粧品などで公知の抗菌活性化合物［例えばファルネソール（ｆａｒｎｅｓｏｌ）など］の優れた代替品または補足品として脱臭薬として使用可能である。本発明に従う式１で表される化合物は、また、ざ瘡プロピオンバクテリウム、マラセジア・フルフル、および真菌症の原因になる微生物、例えば毛瘡白癬菌などに対しても良好な効果を有し、その結果として、それらはまたアクネの処置（防除）、抗ふけ剤または真菌症（特に皮膚真菌症）の治療でも使用可能である。本発明に従う式１で表される化合物は幅広い範囲の作用を示し、特にグラム陰性細菌、例えば大腸菌および緑膿菌など、酵母菌、例えばカンジダ・アルビカンスなど、および菌・カビ、例えば黒色アスペルギルスなどに対しても同様に活性を示すことから、それらはまた例えば化粧品および／または薬調剤など用の優れた防腐剤にもなる。
【００１９】
本発明に従う式１で表されるアルコールを最終化粧品（例えばクリーム、シャンプーなど）で用いる時の濃度を各場合とも化粧品の総質量を基準にして好適には０．００６９から２０％（質量／質量）の範囲、好都合には０．０５から５％（質量／質量）の範囲にする。
【００２０】
（ａ）ふけの原因となる微生物、（ｂ）体臭の原因となる微生物、（ｃ）アクネの原因となる微生物および／または（ｄ）真菌症の原因となる微生物を化粧的および／または治療的に処置する好適な方法では、本発明に従う式１で表される１種以上の化合物を抗菌活性量で人または動物の体に局所的に塗布することで、存在し得る微生物または有機体の増殖を抑制しそして／またはそのような有機体を死滅させる。
【００２１】
しかしながら、本発明に従う式１で表される化合物は、勿論、人または動物の体に塗布することを意図するばかりでなく、また、例えば（ｅ）無生物材料の上または中に存在する微生物を処置する目的に加えて（ｆ）腐敗し易い製品を保存する目的で用いるにも適する。
【００２２】
本発明に従う式１で表される物質は、また、芳香組成物（香料組成物）の一成分としても使用可能であり、例えば、最終芳香製品に抗菌作用を与え得る。特に好適な芳香組成物は、（ａ）香料を知覚効果を与える量で含有し、（ｂ）前記式１（ここで、Ｒはこの上に示した意味のいずれかを持ち得る）で表される１種以上の化合物を防腐作用を与える量で含有しかつ（ｃ）場合により１種以上の賦形剤および／または添加剤を含有して成る。最終化粧品の中の香料の比率はしばしば約１％（質量／質量）の領域であることから、本発明に従う式１で表される化合物を含有させた香水は、好適には、前記式１で表される１種以上の化合物を約５−５０％（質量／質量）含有することになるであろう。前記式１で表される物質が有する固有の臭いは僅かのみであるか或は完全に無臭でさえあるのが特に有利であることを確認した、と言うのは、そのような特徴によってそれらが芳香組成物に入れる防腐剤として用いるに適するか否かが決まるからである。
【００２３】
本発明は、また、抗菌性組成物にも関し、この抗菌性化合物は、（ａ）本発明に従う式１（ここで、Ｒはこの上に示した意味のいずれかを持ち得る）で表される１種以上の化合物を抗菌活性量で含有することに加えてまた（ｂ）成分（ａ）と適合し得る担体物質も含有する。
【００２４】
本発明のさらなる面は添付特許請求の範囲および下記の実施例から分かるであろう。
【実施例】
【００２５】
１． 一般式１で表される４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールの合成
実施例１
（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−フェニル−２−ペンタノールの合成（反応式１：式２）
【００２６】
【化２】
ａ）メシチルオキサイドによるベンゼンのフリーデルクラフツアシル化
最初に、２ ｌの撹拌機付きフラスコに塩化アルミニウムを１１０．４ｇ（０．８３モル）入れる。次に、ベンゼンを３６０ｍｌ（３．４モル）加える。約１０℃に冷却しつつ撹拌を行いながらメシチルオキサイドを６８．６ｇ（０．７モル）滴下して加える。この反応バッチを更に２０時間撹拌する。次に、そのアルミニウム錯体に１００ｍｌの水を用いた加水分解を最大で２０℃の温度で受けさせる。分液漏斗を用いて水相を分離する。次に、更に１００ｍｌの水を用いて洗浄を実施する。有機相を分離した後、水酸化ナトリウム水溶液で中性になるまで洗浄する。余分なベンゼンを留出させる。粗収量：１８０ｇ、４−メチル−４−フェニル−２−ペンタノンの収量：１６５ｇ、純度：９６％。
ｂ）ＬｉＡｌＨ４による４−メチル−４−フェニル−２−ペンタノンの還元
最初に、２５０ｍｌのフラスコに無水ＴＨＦを５０ｍｌおよびＬｉＡｌＨ４を１．５ｇ（３９．５ミリモル）入れる。約０℃から５℃で１８．５ｇ（１０５ミリモル）の４−メチル−４−フェニル−２−ペンタノンを１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させて滴下して加える。この反応バッチを更に１時間撹拌する。次に、水を添加して余分なＬｉＡｌＨ４に加水分解を受けさせる。１０％のＮａＯＨを用いた鹸化を行い、洗浄を中性になるまで行いそして溶媒を留出させることで、（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−フェニル−２−ペンタノールを約１８ｇ得る：純度９７％。
（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−フェニル−２−ペンタノール（式２）の分光測定データ：１３Ｃ（ＣＤＣｌ３；７５．５ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝２５．０（ｑ）、２９．３（ｑ）、２９．６（ｑ）、３７．０（ｓ）、５３．５（ｔ）、６５．５（ｄ）、１２５．７（ｄ）、１２５．８（２ｄ）、１２８．２（２ｄ）、１４８．８（ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝１７８（−、Ｍ＋）、１６０（５）、１４５（８）、１２０（４５）、１１９（１００）、１１８（８）、１１７（７）、１０５（１０）、９１（４９）、７９（１０）、７８（６）、７７（５）。
実施例２
（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−トリル−２−ペンタノールの合成（反応式２：式３）
【００２８】
【化３】
ａ）メシチルオキサイドによるトルエンのフリーデルクラフツアシル化
最初に、２ ｌの撹拌機付きフラスコに塩化アルミニウムを１１０．４ｇ（０．８３モル）入れる。次に、トルエンを３１２ｇ（３．４モル）加える。冷却しつつ撹拌を行いながらメシチルオキサイドを６８．６ｇ（０．７モル）計量して入れる。この反応バッチを更に２０時間撹拌する。次に、この反応バッチに更に処理を実施例１と同様に受けさせる。粗収量：１１５ｇ、４−メチル−４−ｐ−トリル−２−ペンタノンの収量：８６ｇ（純度：９４％）。
ｂ）ＬｉＡｌＨ４による４−メチル−４−ｐ−トリル−２−ペンタノンの還元
最初に、２５０ｍｌのフラスコに無水ＴＨＦを５０ｍｌおよびＬｉＡｌＨ４を１．５ｇ（３９．５ミリモル）入れる。約０℃から５℃で２０ｇ（１０５ミリモル）の４−メチル−４−ｐ−トリル−２−ペンタノンを１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させて滴下して加える。この反応バッチを更に１時間撹拌する。次に、水を添加して余分なＬｉＡｌＨ４に加水分解を受けさせる。１０％のＮａＯＨを用いた鹸化を行い、洗浄を中性になるまで行いそして溶媒を留出させることで、（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−トリル−２−ペンタノールを約２１ｇ（純度９２％）得る。
（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−トリル−２−ペンタノール（式３）の分光測定データ：１３Ｃ（ＣＤＣｌ３；７５．５ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝２０．８（ｑ）、２４．９（ｑ）、２９．０（ｑ）、３０．０（ｑ）、３６．７（ｓ）、５３．５（ｔ）、６５．５（ｄ）、１２５．７（２ｄ）、１２９．０（２ｄ）、１３５．１（ｓ）、１４５．７（ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝１９２（７、Ｍ＋）、１３４（２９）、１３３（１００）、１１９（１０）、１１７（６）、１１５（６）、１０５（２７）、９３（７）、９１（９）、８５（１）、７７（３）。
実施例３
（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−クメニル−２−ペンタノールの合成（反応式３：式４）
【００３０】
【化４】
ａ）メシチルオキサイドによるクメンのフリーデルクラフツアシル化
最初に、２ ｌの撹拌機付きフラスコに塩化アルミニウムを１１０．４ｇ（０．８３モル）入れる。次に、クメンを４０８ｇ（３．４モル）加える。冷却しつつ撹拌を行いながらメシチルオキサイドを６８．６ｇ（０．７モル）計量して入れる。この反応バッチを更に２０時間撹拌する。次に、この反応バッチに更に処理を実施例１と同様に受けさせる。粗収量：４１５ｇ、４−メチル−４−ｐ−クメニル−２−ペンタノンの収量：２２ｇ（純度：８７％）。
ｂ）ＬｉＡｌＨ４による４−メチル−４−ｐ−クメニル−２−ペンタノンの還元
最初に、２５０ｍｌのフラスコに無水ＴＨＦを５０ｍｌおよびＬｉＡｌＨ４を０．５ｇ（１３．２ミリモル）入れる。約０℃から５℃で１０ｇ（４５．８ミリモル）の４−メチル−４−ｐ−クメニル−２−ペンタノンを１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させて滴下して加える。この反応バッチを更に１時間撹拌する。次に、水を添加して余分なＬｉＡｌＨ４に加水分解を受けさせる。１０％のＮａＯＨを用いた鹸化を行い、洗浄を中性になるまで行いそして溶媒を留出させることで、（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−クメニル−２−ペンタノールを９ｇ（純度８５％）得る。
（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−クメニル−２−ペンタノール（式４）の分光測定データ：１３Ｃ（ＣＤＣｌ３；７５．５ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝２４．０（２ｑ）、２４．８（ｑ）、２９．０（ｑ）、３０．０（ｑ）、３３．４（ｄ）、３６．７（ｓ）、５３．６（ｔ）、６５．４（ｄ）、１２５．７（２ｄ）、１２６．３（２ｄ）、１４５．９（ｓ）、１４６．０（ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝２２０（６、Ｍ＋）、１６２（２２）、１６１（１００）、１４５（７）、１３３（４）、１３１（４）、１１９（２０）、１１５（３）、１０５（８）、９１（１１）、７７（２）。
実施例４
（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−ペンタノールの合成（反応式４）、式５
【００３２】
【化５】
ａ）メシチルオキサイドによるｎ−ブチルベンゼンのフリーデルクラフツアシル化
最初に、２ ｌの撹拌機付きフラスコに塩化アルミニウムを１１０．４ｇ（０．８３モル）入れる。次に、ｎ−ブチルベンゼンを４８０ｇ（３．１モル）加える。冷却しつつ撹拌を行いながらメシチルオキサイドを６８．６ｇ（０．７モル）計量して入れる。この反応バッチを更に２０時間撹拌する。次に、この反応バッチに更に処理を実施例１と同様に受けさせる。粗収量：４４１ｇ、４−メチル−４−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−ペンタノンの収量：６０ｇ（純度：＞８０％）。
ｂ）ＬｉＡｌＨ４による４−メチル−４−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−ペンタノンの還元
最初に、２５０ｍｌのフラスコに無水ＴＨＦを５０ｍｌおよびＬｉＡｌＨ４を０．３ｇ（７．９ミリモル）入れる。約０℃から５℃で５ｇ（２１ミリモル）の４−メチル−４−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−ペンタノンを５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させて滴下して加える。この反応バッチを更に１時間撹拌する。次に、水を添加して余分なＬｉＡｌＨ４に加水分解を受けさせる。１０％のＮａＯＨを用いた鹸化を行い、洗浄を中性になるまで行いそして溶媒を留出させることで、（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−ペンタノールを４ｇ（純度＞８０％）得る。
（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−ペンタノール（式５）の分光測定データ：１３Ｃ（ＣＤＣｌ３；７５．５ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１４．０（ｑ）、２２．４（ｔ）、２４．９（ｑ）、２８．８（ｑ）、３０．２（ｑ）、３３．６（ｔ）、３５．１（ｔ）、３６．７（ｓ）、５３．７（ｔ）、６５．６（ｄ）、１２５．７（２ｄ）、１２８．４（２ｄ）、１４０．３（ｓ）、１４５．７（ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝２３４（４、Ｍ＋）、１７６（２５）、１７５（１００）、１６１（２）、１４７（３）、１３１（６）、１１９（１７）、１０５（５）、９１（１２）、７７（２）、５７（８）、４５（７）、４１（７）。
２． ４−メチル−４−アリール−２−ペンタノール類が示す抗菌作用を測定する実験
前記式１（ここで、Ｒはこの上に示した意味のいずれかを持ち得る）で表される４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールが体臭の一因となる微生物の防除で用いるに非常に特に適することを見いだしたことは、特に関連した微生物である表皮ブドウ球菌、コリネバクテリウム・キセロシスおよびブレビバクテリウム・エピデルミジスを調査した一連の実験にさかのぼる。しかしながら、表皮ブドウ球菌、コリネバクテリウム・キセロシスおよびブレビバクテリウム・エピデルミジスが阻害されると言った結果ばかりでなくまたさらなる試験の結果も以下に示す。具体的には、前記４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールの活性はまた驚くべきことに試験を受けさせたさらなる微生物、例えばマラセジア・フルフル、毛瘡白癬菌、ざ瘡プロピオンバクテリウム、カンジダ・アルビカンスおよび黒色アスペルギルスなどに対しても高く、その結果として、これらはさらなる用途分野を有することを見いだした。
２．１ 一般的試験条件
実施例１−４に従って合成した物質（式２−５）が示す抗菌作用の立証では、ＤＩＮ ５８ ９４０／ＩＣＳおよびＤＩＮ ５８ ９４４／ＩＣＳが基になった寒天希釈方法を用いて立証を行った。直径が５．５ｃｍのペトリ皿に新しく調製したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天［Ｍｅｒｃｋ、Ｒｅｆ．１．０５４３７またはＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎ寒天ボイロン（ｂｏｉｌｌｏｎ）、Ｏｘｏｉｄ、Ｒｅｆ．ＣＭ ６４３、寒天を１リットル当たり１０ｇ補充］を８．７ｍｌ仕込み、５０℃で液状に保持しながら、これに、いろいろな濃度に希釈したサンプルを３．３％（体積／体積）＝０．３ｍｌ加えた。試験微生物であるマラセジア・フルフルではＴｗｅｅｎ８０（Ｍｅｒｃｋ、Ｒｅｆ．８．２２ １８７）を３％含有させておいたＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天を用いた。
【００３４】
３．３％のサンプルを２．６ｍｌ用いて、これをエタノール（９６％；Ｍｅｒｃｋ、Ｒｅｆ．１．００９７１）で希釈した。エタノール（９６％）を用いた累進的２：１希釈によって一連の希釈の個々のさらなる試験濃度を生じさせたが、これらを幾何学的系列（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｓｅｒｉｅｓ）の形態で調製した。
【００３５】
試験用寒天によるさらなる希釈（０．３ｍｌのサンプルまたは相当する希釈液＋８．７ｍｌの寒天）によって、各場合とも最終濃度より３０倍低い濃度を達成した（各場合とも初期濃度である１１００ｐｐｍに相当）。以下に示す濃度は高純度物質に関し、それをｐｐｍに変換した。寒天平板の注ぎ込みを各試験濃度および栄養培地毎に二重に行った。
【００３６】
各場合とも２枚の寒天平板を用いて下記の実験を実施した：
Ｋ１：９．０ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天 （接種無し）
Ｋ２：８．７ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天 （接種無し）
＋０．３ｍｌのエタノール（９６％）
Ｋ３：８．７ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天 （接種有り）
＋０．３ｍｌのエタノール（９６％）
Ｋ４：９．０ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天 （接種有り）
Ｋ５：９．０ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天 （接種無し）
＋３％Ｔｗｅｅｎ８０
Ｋ６：９．０ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天 （接種無し）
＋３％Ｔｗｅｅｎ８０＋０．３ｍｌのエタノール（９６％）
Ｋ７：９．０ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天 （接種有り）
＋３％Ｔｗｅｅｎ８０＋０．３ｍｌのエタノール（９６％）
Ｋ８：９．０ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天 （接種有り）
＋３％Ｔｗｅｅｎ８０
Ｋ９：９．０ｍｌのＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎ寒天 （接種無し）
Ｋ１０：９．０ｍｌのＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎ寒天 （接種無し）
＋０．３ｍｌのエタノール（９６％）
Ｋ１１：９．０ｍｌのＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎ寒天 （接種有り）
＋０．３ｍｌのエタノール（９６％）
Ｋ１２：９．０ｍｌのＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎ寒天 （接種有り）
試験用平板を固化および乾燥（３７℃で約１時間）させた後、これに点形態で以下の実施例に挙げる試験微生物の懸濁液を各場合とも１μｌづつ接種した。純度および識別を検査する目的で、好気増殖する細菌（ブレビバクテリウム・エピデルミジス、コリネバクテリウム・キセロシス、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌）をコロンビア血液寒天（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ、Ｒｅｆ．４３０４９）の上で増殖させた。カビである黒色アスペルギルス、酵母菌であるカンジダ・アルビカンスおよび皮膚の菌・カビである毛瘡白癬菌をＳａｂｏｕｒａｕｄ寒天（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ、Ｒｅｆ．４３５５５）の上で培養した。マラセジア・フルフルを阻害剤が入っているＳａｂｏｕｒａｄ−ＨＬＴ寒天（下記が添加されている：Ｔｗｅｅｎ８０：１％、レシチン：０．３％、ヒスチジン：０．１％、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｅｆ．１．１８３６８）の上で培養した。ざ瘡プロピオンバクテリウムをＳｃｈａｅｄｌｅｒ寒天（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ、Ｒｅｆ．４３２７３）の上で培養した。試験を受けさせた微生物に関するさらなるデータを表１に見ることができるであろう。
【００３７】
【表２】
好気増殖する細菌微生物の試験微生物懸濁液の調製をＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ｂｒｏｔｈ）（Ｍｅｒｃｋ、Ｒｅｆ．１．１０２９３）のインキュベーションで実施したが、このインキュベーションを、関連試験微生物の個々の数個のコロニーを接種して３６℃で実施した。顕著な濁りを得た後、この懸濁液に無菌栄養ブロスをそれの濁りがＭｃＦａｒｌａｎｄ Ｓｔａｎｄａｒｄの０．５（約１．５ｘ１０８ＣＦＵ／ｍｌ）に相当するような量で加えた。
【００３９】
他の試験微生物懸濁液の調製では、試験菌株を上述した固体状栄養培地の上で培養し、無菌綿棒を用いて収穫した後、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスを懸濁液の濁りがＭｃＦａｒｌａｎｄ標準の０．５に相当するような量で用いて取り上げるか或は希釈した。
【００４０】
ざ瘡プロピオンバクテリウムを除くあらゆる試験微生物懸濁液を無菌ブロスで再び１：１０に希釈した後、それの微生物の数をＳｐｉｒａｌｏｍｅｔｅｒを用いた表面方法で測定した（結果：表１を参照）。
【００４１】
前記接種を受けさせた平板を表２に示す条件下でインキュベートした後、評価を行った。ＭＩＣ（最少阻害濃度）は、巨視的に見て増殖を全く起こさせなかった時の活性化合物の最低濃度であると見なす。個々のコロニーの増殖が最小限であるか、増殖がほとんど見られないか或は非常に小さい時には抑制されたと評価した。
【００４２】
【表３】
２．２ （Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールが示すＭＩＣ値
いろいろな（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールが示すＭＩＣ値を２．１の下に記述した一般的試験条件に従って測定した［表３；（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−フェニル−２−ペンタノール、（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−トリル−２−ペンタノール、（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−クメニル−２−ペンタノールおよび（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−ペンタノールが示したＭＩＣ値を参照］。
【００４４】
【表４】
表３に挙げた物質の全部が、これの濃度が０．１５％未満であっても、体臭の原因となるグラム陽性細菌、例えば表皮ブドウ球菌、コリネバクテリウム・キセロシス、ブレビバクテリウム・エピデルミジスなどの増殖を明らかに抑制することを観察することができた。これに関連して、（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−クメニル−２−ペンタノールが最も強力な活性を示した［表皮ブドウ球菌：１３８ｐｐｍ＝１３８μｇ／ｍｌ；コリネバクテリウム・キセロシス：６９ｐｐｍ＝６９μｇ／ｍｌ；ブレビバクテリウム・エピデルミジス：１３８ｐｐｍ＝１３８μｇ／ｍｌ］。アクネの一因であるざ瘡プロピオンバクテリウムに対する活性も同様に（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−クメニル−２−ペンタノールの場合が特に顕著であった（１３８ｐｐｍ＝１３８μｇ／ｍｌ）が、また、物質２、３および５の場合にも活性を観察することができた。他方、酵母菌、例えばカンジダ・アルビカンスなどおよびカビに対しては、（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−フェニル−２−ペンタノール（式２）および（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−ｐ−トリル−２−ペンタノールが最も有効な物質である。前記物質またはまた前記物質の混合物が示す作用の範囲は非常に広いことから、それらはまた防腐剤としても使用可能である。
【００４６】
本文脈に関連して、一般的用語（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−アリール−２−ペンタノール（式１）は２Ｓ形態の鏡像異性体およびまた２Ｒ形態の鏡像異性体、ならびに２Ｓ形態と２Ｒ形態の４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールの任意混合物の両方を包含することを指摘する。商業的理由で、個々のアルコールのラセミ混合物を用いて微生物の増殖を抑制する方が特に有利であるのは事実である、と言うのは、それらは特に合成で容易に入手可能であるからである。しかしながら、純粋な鏡像異性体または前記鏡像異性体のラセミ型でない混合物もまた本発明に従う目的で用いるに適する。
【００４７】
式１で表される（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールの重要な用途分野は、体臭（腋の下の臭いおよび足の臭いを包含）の発生の一因である細菌（特にブドウ球菌種、コリネバクテリウム種およびブレビバクテリウム種）の阻害である。加うるに、（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールは真菌症の原因である皮膚および爪の菌・カビ（皮膚真菌症、爪真菌症；白癬菌種および表皮糸状菌種）の阻害、ふけの発生の一因である微生物［マラセジア・フルフル（異名：ピチロスポルム・オバレまたはＰ．オルビクラレ］の阻害、そしてアクネの処置（ざ瘡プロピオンバクテリウムの増殖の抑制）でも使用可能である。その上、記述した式１で表される（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールはまた同様に菌・カビ、例えば黒色アスペルギルスなど、および酵母菌、例えばカンジダ・アルビカンスなどに対しても活性を示し、かつまた、濃度が＞１１００ｐｐｍであると、また、グラム陰性細菌、例えば大腸菌または緑膿菌などに対しても活性を示すことから、防腐剤としても使用可能である。
【００４８】
（ａ）前記式１で表される抗菌性（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールまたは（ｂ）前記式１で表される数種の物質を含有する活性化合物の混合物を特に体臭の原因となる微生物に対抗する目的で用いる限り、それらを一般的には溶液、クリーム、ローション、ゲル、スプレーなどの形態で局所的に塗布する。他の目的では、経口（錠剤、カプセル、粉末、滴）、静脈内、眼内、腹腔内もしくは筋肉内投与または含浸させた包帯の形態の塗布もある場合には考えられる。
【００４９】
前記式１で表される活性化合物である（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールを塗布（局所）用調剤に入れる濃度は好適には０．００６９％−２０％（質量／質量）の範囲、好都合には０．０５％−０．５％（質量／質量）の範囲である。この文脈において、本抗菌活性化合物の複合物を（ａ）予防または（ｂ）必要に応じて用いることも可能である。
【００５０】
そのような濃度の本活性物質を例えば１日当たりに塗布する量は多様であり、被験者の生理学的条件に加えて個人に特異的なパラメーター、例えば年齢または体重などに依存する。前記式１で表される（Ｒ／Ｓ）−４−メチル−４−アリール−２−ペンタノールは単独でか、混合物としてか、或はまたさらなる抗菌活性物質との組み合わせで使用可能である。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to 4-methyl-4-aryl-2-pentanols having antibacterial activity represented by the following formula 1, methods for producing these compounds, and use of these as antibacterial active compounds.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Means for Solving the Problems]
[0002]
[Chemical 1]
Surprisingly, R =
-Hydrogen,
-Hydroxyl,
An alkoxy group having 10 or less C atoms,
-Linear or branched, saturated or unsaturated alkyl having 10 or less C atoms,
An alkyl thioether group having 10 or less C atoms [this thioether group is bonded to the aromatic ring via a thioether bridge];
-Fluorine, chlorine, bromine, iodine, or
-An alkyl having 10 or less C atoms interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms,
It has been found that the compound represented by the formula 1 is antibacterial activity.
[0004]
Each of the compounds, as well as mixtures thereof,
(A) The purpose of cosmetically treating microorganisms that cause dandruff,
(B) the purpose of cosmetically treating microorganisms that cause body odor;
(C) the purpose of cosmetically treating microorganisms that cause acne;
(D) the purpose of cosmetically treating microorganisms causing mycosis;
(E) the purpose of treating microorganisms present on or in inanimate materials;
And / or
(F) the purpose of preserving perishable products;
Suitable as an antibacterial active compound or mixture of active compounds.
[0005]
Many different bacteria live on human skin. Most of these bacteria are not pathogenic and are not related to the physiological state of the skin and the odor of the skin. On the other hand, other bacteria can have a decisive impact on skin health. Some of the microorganisms that have a substantial effect on the flora of human skin are listed in Table 1.
[0006]
[Table 1]
Substances produced in the body and substances contained in sweat, such as unsaturated fatty acids, are broken down by bacteria, resulting in severely affecting the good state of the body from precursors with a somewhat weak odor. A decomposition product is produced with an unpleasant odor that can be imparted. In cosmetics, for the purpose of preventing the generation of substances that contribute to body odor, products that suppress the generation of sweat (so-called antiperspirants) or bacteria on human skin (which contribute to the generation of odor) Substances that suppress growth (deodorants) are used. Bacterial species such as Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis and Brevibacterium epidermidis are generally a decisive factor in the development of armpit and foot odor or body odor. Accordingly, there is a continuing need in the cosmetic industry for new agents to treat microorganisms that cause these and other body odors, including armpit and foot odors.
[0008]
The microorganism that causes acne is Acne Propionbacterium, which is an anaerobically growing microorganism. The cosmetic industry is constantly searching for agents to treat such microorganisms and other microorganisms that cause acne.
[0009]
All areas of human skin can be infected by fungi [especially dermatomycoses and onychomycosis]. Skin areas that can accumulate moisture and warmth as a result of wearing clothes, shoes or jewelry are particularly frequently affected. Diseases caused by bacteria and molds in the fingernails and toenails are particularly uncomfortable. Different species of the genus Trichoderma and Epiderma are often a decisive factor in the development of mycoses. The cosmetic industry is constantly researching new agents for treating microorganisms that cause these and other mycoses.
[0010]
In addition, in the field of hair care, there is a strong study of substances to treat the microorganism, Malassezia fluflu (which is a decisive cause of dandruff) and other microorganisms that cause dandruff. ing.
[0011]
Within the context of this context, “treatment” is understood to mean some form of influence on the microorganisms by means of inhibiting the growth of the microorganisms concerned and / or killing the microorganisms concerned.
[0012]
In addition, the cosmetic and pharmaceutical industries are constantly seeking agents suitable for use in preserving perishable cosmetic or pharmaceutical products.
[0013]
Substances used in cosmetics and / or pharmaceutical products when researching the corresponding antimicrobial actives and / or preservatives
-Toxicologically accepted,
-The skin is well received,
-Is stable (especially in normal cosmetics and / or pharmaceutical preparations),
-Preferably odorless, and
-Cheap to manufacture (ie using standard methods and / or starting from standard precursors)
You have to take into account what you need.
[0014]
The study of a suitable (active) substance having a sufficient degree of one or more of the above characteristics is more difficult for a technician in the field, on the one hand the chemical structure of one substance and on the other This is because there is no clear dependency between the biological activity and stability that s. Moreover, there is no predictable relationship between antibacterial action, toxicological acceptability, skin acceptance and / or stability.
[0015]
Accordingly, the object of the present invention is to be active against at least one of the microorganisms discussed above, preferably against several microorganisms and preferably also listed above. It was to present an antimicrobial active compound that would also satisfy one or more of the attendant conditions.
[0016]
Surprisingly, the first listed 4-methyl-4-aryl-2-pentanols (having the meaning indicated by the R group) have excellent antibacterial properties and are active against a whole family of microorganisms. I found here to show.
[0017]
Among the compounds represented by the formula 1, 4-methyl-4-phenyl-2-pentanol (CA number 2035-93-0, 2R / S mixture; 329313-22-6, 2R isomer and 329313- 20-4, 2S isomer) and 4-methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (CA number: 93963-35-0; R = i-propyl) compounds are known. However, it has not been reported so far that the substance has antibacterial activity. In addition, the fact that 4-methyl-4-phenyl-2-pentanol has a specific glycolysis inhibiting action is described in J. Org. Dental Res. 40, 384 (1961), because the substance is suitable as an anti-cariogenic active substance. However, it has not been reported so far that the substance has antibacterial activity.
[0018]
The alcohol represented by the above formula 1 has a strong antibacterial action against microorganisms that are present in human skin and generate odors. Therefore, antibacterial active compounds known in cosmetics and the like [for example, farnesol, etc. ] Can be used as a deodorizing agent as an excellent substitute or supplement. The compound represented by formula 1 according to the present invention also has a good effect on acne propion bacteria, malassezia furfur, and microorganisms causing mycosis, such as trichoderma trichoderma, Consequently, they can also be used in the treatment of acne (control), anti-dandruff agents or the treatment of mycosis (especially dermatomycosis). The compounds represented by Formula 1 according to the present invention exhibit a wide range of actions, particularly against gram-negative bacteria such as Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa, yeasts such as Candida albicans, and fungi and molds such as black Aspergillus. Since they are equally active, they are also excellent preservatives, for example for cosmetics and / or pharmaceutical preparations.
[0019]
The concentration when the alcohol represented by Formula 1 according to the present invention is used in the final cosmetic (eg cream, shampoo, etc.) is preferably 0.0069 to 20% (mass / mass) based on the total mass of the cosmetic in each case. ), Conveniently in the range of 0.05 to 5% (mass / mass).
[0020]
(A) microorganisms causing dandruff, (b) microorganisms causing body odor, (c) microorganisms causing acne and / or (d) microorganisms causing mycosis. In a preferred method of treating, the growth of microorganisms or organisms that may be present by topically applying to the human or animal body one or more compounds of formula 1 according to the present invention in an antimicrobially active amount. And / or kill such organisms.
[0021]
However, the compounds of the formula 1 according to the invention are of course not only intended to be applied to the human or animal body, but also for example (e) treating microorganisms present on or in inanimate materials. (F) It is also suitable for use for the purpose of preserving perishable products.
[0022]
The substance represented by the formula 1 according to the present invention can also be used as a component of a fragrance composition (fragrance composition), and can give an antibacterial action to, for example, a final fragrance product. A particularly suitable fragrance composition comprises (a) a perfume in an amount that imparts a sensory effect, and (b) said Formula 1 wherein R can have any of the meanings indicated above. And (c) optionally containing one or more excipients and / or additives. Since the ratio of perfume in the final cosmetic is often in the region of about 1% (mass / mass), the perfume containing the compound represented by formula 1 according to the present invention is preferably represented by formula 1 above. It will contain about 5-50% (mass / mass) of one or more of the compounds represented. It has proved particularly advantageous that the substances represented by the formula 1 have only a few or even completely odorless inherent odors, because of their characteristics This is because it is determined whether or not it is suitable for use as a preservative in the fragrance composition.
[0023]
The present invention also relates to an antibacterial composition, wherein the antibacterial compound is represented by (a) Formula 1 according to the present invention, wherein R can have any of the meanings indicated above. In addition to containing one or more compounds in an antibacterial activity amount, it also contains (b) a carrier material that is compatible with component (a).
[0024]
Further aspects of the invention will be apparent from the appended claims and the following examples.
【Example】
[0025]
1. Synthesis of 4-methyl-4-aryl-2-pentanol represented by general formula 1
Example 1
Synthesis of (R, S) -4-methyl-4-phenyl-2-pentanol (Reaction Scheme 1: Formula 2)
[0026]
[Chemical formula 2]
a) Friedel-Crafts acylation of benzene with mesityl oxide
First, 110.4 g (0.83 mol) of aluminum chloride is placed in a 2 liter stirred flask. Next, 360 ml (3.4 moles) of benzene is added. While cooling to about 10 ° C., 68.6 g (0.7 mol) of mesityl oxide is added dropwise with stirring. The reaction batch is stirred for an additional 20 hours. Next, the aluminum complex is subjected to hydrolysis using 100 ml of water at a maximum temperature of 20 ° C. Separate the aqueous phase using a separatory funnel. Next, another 100 ml of water is used for washing. The organic phase is separated and washed with aqueous sodium hydroxide solution until neutral. Distill off excess benzene. Crude yield: 180 g, yield of 4-methyl-4-phenyl-2-pentanone: 165 g, purity: 96%.
b) LiAlH4Of 4-methyl-4-phenyl-2-pentanone with benzene
First, add 50 ml of anhydrous THF and LiAlH to a 250 ml flask.4Of 1.5 g (39.5 mmol). At about 0 ° C. to 5 ° C., 18.5 g (105 mmol) of 4-methyl-4-phenyl-2-pentanone is dissolved in 10 ml of anhydrous THF and added dropwise. The reaction batch is stirred for an additional hour. Next, add water to add excess LiAlH4To undergo hydrolysis. Saponification with 10% NaOH, washing until neutral and distilling off the solvent yields about 18 g of (R, S) -4-methyl-4-phenyl-2-pentanol. : 97% purity.
Spectroscopic data of (R, S) -4-methyl-4-phenyl-2-pentanol (formula 2):13C (CDCl375.5 MHz): δ (ppm) = 25.0 (q), 29.3 (q), 29.6 (q), 37.0 (s), 53.5 (t), 65.5 ( d), 125.7 (d), 125.8 (2d), 128.2 (2d), 148.8 (s); MS: m / z (%) = 178 (-, M+), 160 (5), 145 (8), 120 (45), 119 (100), 118 (8), 117 (7), 105 (10), 91 (49), 79 (10), 78 (6) ), 77 (5).
Example 2
Synthesis of (R, S) -4-methyl-4-p-tolyl-2-pentanol (Reaction Scheme 2: Formula 3)
[0028]
[Chemical 3]
a) Friedel-Crafts acylation of toluene with mesityl oxide
First, 110.4 g (0.83 mol) of aluminum chloride is placed in a 2 liter stirred flask. Next, 312 g (3.4 mol) of toluene is added. While stirring while cooling, 68.6 g (0.7 mol) of mesityl oxide is weighed in. The reaction batch is stirred for an additional 20 hours. The reaction batch is then further processed as in Example 1. Crude yield: 115 g, yield of 4-methyl-4-p-tolyl-2-pentanone: 86 g (purity: 94%).
b) LiAlH4Of 4-methyl-4-p-tolyl-2-pentanone with benzene
First, add 50 ml of anhydrous THF and LiAlH to a 250 ml flask.4Of 1.5 g (39.5 mmol). At about 0 ° C. to 5 ° C., 20 g (105 mmol) of 4-methyl-4-p-tolyl-2-pentanone is dissolved in 10 ml of anhydrous THF and added dropwise. The reaction batch is stirred for an additional hour. Next, add water to add excess LiAlH4To undergo hydrolysis. Saponification with 10% NaOH, washing until neutral and distilling off the solvent yields approximately (R, S) -4-methyl-4-p-tolyl-2-pentanol. 21 g (92% purity) are obtained.
Spectroscopic data of (R, S) -4-methyl-4-p-tolyl-2-pentanol (formula 3):13C (CDCl375.5 MHz): δ (ppm) = 20.8 (q), 24.9 (q), 29.0 (q), 30.0 (q), 36.7 (s), 53.5 ( t), 65.5 (d), 125.7 (2d), 129.0 (2d), 135.1 (s), 145.7 (s); MS: m / z (%) = 192 (7 , M+), 134 (29), 133 (100), 119 (10), 117 (6), 115 (6), 105 (27), 93 (7), 91 (9), 85 (1), 77 (3) ).
Example 3
Synthesis of (R, S) -4-methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (Reaction Scheme 3: Formula 4)
[0030]
[Formula 4]
a) Friedel-Crafts acylation of cumene with mesityl oxide
First, 110.4 g (0.83 mol) of aluminum chloride is placed in a 2 liter stirred flask. Next, 408 g (3.4 mol) of cumene is added. While stirring while cooling, 68.6 g (0.7 mol) of mesityl oxide is weighed in. The reaction batch is stirred for an additional 20 hours. The reaction batch is then further processed as in Example 1. Crude yield: 415 g, yield of 4-methyl-4-p-cumenyl-2-pentanone: 22 g (purity: 87%).
b) LiAlH4Of 4-methyl-4-p-cumenyl-2-pentanone with benzene
First, add 50 ml of anhydrous THF and LiAlH to a 250 ml flask.4Of 0.5 g (13.2 mmol). At about 0 ° C. to 5 ° C., 10 g (45.8 mmol) of 4-methyl-4-p-cumenyl-2-pentanone is dissolved in 10 ml of anhydrous THF and added dropwise. The reaction batch is stirred for an additional hour. Next, add water to add excess LiAlH4To undergo hydrolysis. 9 g of (R, S) -4-methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol was obtained by saponification with 10% NaOH, washing until neutral and distilling off the solvent. (Purity 85%) is obtained.
Spectroscopic data of (R, S) -4-methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (formula 4):13C (CDCl375.5 MHz): δ (ppm) = 24.0 (2q), 24.8 (q), 29.0 (q), 30.0 (q), 33.4 (d), 36.7 ( s), 53.6 (t), 65.4 (d), 125.7 (2d), 126.3 (2d), 145.9 (s), 146.0 (s); MS: m / z (%) = 220 (6, M+), 162 (22), 161 (100), 145 (7), 133 (4), 131 (4), 119 (20), 115 (3), 105 (8), 91 (11), 77 (2) ).
Example 4
Synthesis of (R, S) -4-methyl-4- (4-n-butylphenyl) -2-pentanol (Reaction Scheme 4), Formula 5
[0032]
[Chemical formula 5]
a) Friedel-Crafts acylation of n-butylbenzene with mesityl oxide
First, 110.4 g (0.83 mol) of aluminum chloride is placed in a 2 liter stirred flask. Next, 480 g (3.1 mol) of n-butylbenzene is added. While stirring while cooling, 68.6 g (0.7 mol) of mesityl oxide is weighed in. The reaction batch is stirred for an additional 20 hours. The reaction batch is then further processed as in Example 1. Crude yield: 441 g, yield of 4-methyl-4- (4-n-butylphenyl) -2-pentanone: 60 g (purity:> 80%).
b) LiAlH4Of 4-methyl-4- (4-n-butylphenyl) -2-pentanone with benzene
First, add 50 ml of anhydrous THF and LiAlH to a 250 ml flask.4Of 0.3 g (7.9 mmol). At about 0 ° C. to 5 ° C., 5 g (21 mmol) of 4-methyl-4- (4-n-butylphenyl) -2-pentanone is dissolved in 5 ml of anhydrous THF and added dropwise. The reaction batch is stirred for an additional hour. Next, add water to add excess LiAlH4To undergo hydrolysis. Saponification with 10% NaOH, washing until neutral and distilling off the solvent yields (R, S) -4-methyl-4- (4-n-butylphenyl) -2 4 g (purity> 80%) of pentanol are obtained.
Spectroscopic data of (R, S) -4-methyl-4- (4-n-butylphenyl) -2-pentanol (formula 5):13C (CDCl375.5 MHz): δ (ppm) = 14.0 (q), 22.4 (t), 24.9 (q), 28.8 (q), 30.2 (q), 33.6 ( t), 35.1 (t), 36.7 (s), 53.7 (t), 65.6 (d), 125.7 (2d), 128.4 (2d), 140.3 (s) ), 145.7 (s); MS: m / z (%) = 234 (4, M+), 176 (25), 175 (100), 161 (2), 147 (3), 131 (6), 119 (17), 105 (5), 91 (12), 77 (2), 57 (8) ), 45 (7), 41 (7).
2. Experiments to measure the antibacterial activity of 4-methyl-4-aryl-2-pentanols
4-methyl-4-aryl-2-pentanol represented by the above formula 1 (wherein R may have any of the meanings indicated above) is used for controlling microorganisms that contribute to body odor. What has been found to be very particularly suitable for this date goes back to a series of experiments that investigated the particularly related microorganisms Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis and Brevibacterium epidermidis. However, not only are the results of saying that Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis and Brevibacterium epidermidis are inhibited, but the results of further testing are also shown below. In particular, the activity of said 4-methyl-4-aryl-2-pentanol has also surprisingly been tested for further microorganisms such as Malassezia furfur, Trichoderma trichoderma, Acne propion bacteria, It was also high for Candida albicans and black Aspergillus, and as a result, they found that they have additional fields of use.
2.1 General test conditions
In the demonstration of the antibacterial action of the substance synthesized according to Example 1-4 (formula 2-5), it was demonstrated using the agar dilution method based on DIN 58 940 / ICS and DIN 58 944 / ICS. A freshly prepared Mueller-Hinton agar [Merck, Ref. 1.05437 or Wilkins-Chalgren agar boiler, Oxoid, Ref. 6.7 ml of CM 643, 10 g of agar supplemented per liter] was added, and while maintaining the liquid state at 50 ° C., 3.3% (volume / volume) = 0.3 ml of the sample diluted to various concentrations added. For the test microorganism, Malassezia fullflu, Mueller-Hinton agar containing 3% Tween 80 (Merck, Ref. 8.22 187) was used.
[0034]
2.6 ml of a 3.3% sample was used and diluted with ethanol (96%; Merck, Ref. 1.00971). Progressive 2: 1 dilution with ethanol (96%) produced individual additional test concentrations in a series of dilutions, which were prepared in the form of a geometric series.
[0035]
Further dilution with test agar (0.3 ml sample or equivalent dilution + 8.7 ml agar) achieved in each case a concentration 30 times lower than the final concentration (in each case corresponding to an initial concentration of 1100 ppm) . The concentrations shown below relate to high purity materials and were converted to ppm. Agar plates were poured in duplicate for each test concentration and nutrient medium.
[0036]
In each case, the following experiment was performed using two agar plates:
K1: 9.0 ml Mueller-Hinton agar (no inoculation)
K2: 8.7 ml Mueller-Hinton agar (no inoculation)
+0.3 ml ethanol (96%)
K3: 8.7 ml Mueller-Hinton agar (with inoculation)
+0.3 ml ethanol (96%)
K4: 9.0 ml Mueller-Hinton agar (with inoculation)
K5: 9.0 ml Mueller-Hinton agar (no inoculation)
+ 3% Tween80
K6: 9.0 ml Mueller-Hinton agar (no inoculation)
+ 3% Tween 80 + 0.3 ml ethanol (96%)
K7: 9.0 ml Mueller-Hinton agar (with inoculation)
+ 3% Tween 80 + 0.3 ml ethanol (96%)
K8: 9.0 ml Mueller-Hinton agar (with inoculation)
+ 3% Tween80
K9: 9.0 ml Wilkins-Chalgren agar (no inoculation)
K10: 9.0 ml Wilkins-Chalgren agar (no inoculation)
+0.3 ml ethanol (96%)
K11: 9.0 ml Wilkins-Chalgren agar (with inoculation)
+0.3 ml ethanol (96%)
K12: 9.0 ml Wilkins-Chalgren agar (with inoculation)
The test plates were solidified and dried (at 37 ° C. for about 1 hour) and then inoculated in 1 μl each with a suspension of the test microorganisms listed below in the form of dots. Growing aerobically growing bacteria (Brevibacterium epidermidis, Corynebacterium xerosis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis) on Columbia blood agar (BioMerieux, Ref. 43049) for the purpose of checking purity and discrimination I let you. The mold black Aspergillus, the yeast Candida albicans and the skin fungus Trichophyton fungus cultivar were cultured on Sabouraud agar (BioMerieux, Ref. 43555). Of Sabourad-HLT agar containing the inhibitor of Malassezia furflu (the following are added: Tween 80: 1%, lecithin: 0.3%, histidine: 0.1%, Merck, Ref. 1.18368) Incubated above. Acne Propionbacterium was cultured on Schaedler agar (BioMerieux, Ref. 43273). Further data on the microorganisms tested can be seen in Table 1.
[0037]
[Table 2]
The preparation of a test microbial suspension of aerobically growing bacterial microorganisms was carried out in an incubation of Mueller-Hinton broth (Merck, Ref. 1.10293), which was carried out for several individual test microorganisms. Were inoculated and performed at 36 ° C. After obtaining a noticeable turbidity, the suspension is sterilized with sterile nutrient broth that has a turbidity of 0.5 (approximately 1.5 × 10 × 10 McFland Standard).8In an amount corresponding to CFU / ml).
[0039]
For the preparation of other test microbial suspensions, the test strain is cultured on the solid nutrient medium described above and harvested using a sterile cotton swab, and then the Mueller-Hinton broth is suspended in a McFarland standard. Used in an amount corresponding to .5 or taken up or diluted.
[0040]
All test microbial suspensions except for Acne propion bacteria were again diluted 1:10 with sterile broth and their microbial counts were determined by a surface method using a Spiralometer (Results: see Table 1).
[0041]
The inoculated plate was incubated under the conditions shown in Table 2 and then evaluated. The MIC (minimum inhibitory concentration) is considered to be the lowest concentration of active compound when macroscopically no growth occurs. Individual colonies were evaluated to have minimal growth, little growth, or inhibition when very small.
[0042]
[Table 3]
2.2 MIC value of (R / S) -4-methyl-4-aryl-2-pentanol
The MIC values exhibited by various (R / S) -4-methyl-4-aryl-2-pentanols were measured according to the general test conditions described under 2.1 [Table 3; (R / S)- 4-methyl-4-phenyl-2-pentanol, (R / S) -4-methyl-4-p-tolyl-2-pentanol, (R / S) -4-methyl-4-p-cumenyl- See MIC values shown by 2-pentanol and (R / S) -4-methyl-4- (4-n-butylphenyl) -2-pentanol].
[0044]
[Table 4]
Even if all the substances listed in Table 3 are less than 0.15%, Gram-positive bacteria that cause body odor, such as Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis, Brevibacterium epidermidis, etc. It was possible to observe that the growth of the cells was clearly suppressed. In this connection, (R / S) -4-methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol showed the most potent activity [Staphylococcus epidermidis: 138 ppm = 138 μg / ml; Corynebacterium xerosis : 69 ppm = 69 μg / ml; Brevibacterium epidermidis: 138 ppm = 138 μg / ml]. Similarly, the activity against Acne Propionbacterium, which is a cause of acne, was particularly remarkable in the case of (R / S) -4-methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (138 ppm = 138 μg / ml). However, activity could also be observed for substances 2, 3 and 5. On the other hand, for yeasts such as Candida albicans and molds, (R / S) -4-methyl-4-phenyl-2-pentanol (formula 2) and (R / S) -4-methyl- 4-p-Tolyl-2-pentanol is the most effective substance. Since the range of action exhibited by the substances or also mixtures of the substances is very wide, they can also be used as preservatives.
[0046]
In the context of this context, the general term (R / S) -4-methyl-4-aryl-2-pentanol (formula 1) is the enantiomer of the 2S form and also the enantiomer of the 2R form, and 2S It is pointed out to encompass both the form and any mixture of 2R forms of 4-methyl-4-aryl-2-pentanol. For commercial reasons, it is true that it is particularly advantageous to use a racemic mixture of individual alcohols to control microbial growth, since they are particularly readily available synthetically. is there. However, pure enantiomers or non-racemic mixtures of said enantiomers are also suitable for use for the purposes according to the invention.
[0047]
An important field of application of (R / S) -4-methyl-4-aryl-2-pentanol represented by Formula 1 contributes to the development of body odor (including underarm odor and foot odor). Inhibition of bacteria (especially Staphylococcus species, Corynebacterium species and Brevibacterium species). In addition, (R / S) -4-methyl-4-aryl-2-pentanol is the cause of mycosis and fungi of the skin and nails (dermatomycosis, onychomycosis; ringworm fungus species and epidermis Inhibition of microorganisms that contribute to the occurrence of dandruff (inhibition of Malassezia fluflu (also known as Pityrosporum obare or P. orbiclare)), and acne treatment (suppression of growth of acne propion bacteria) In addition, (R / S) -4-methyl-4-aryl-2-pentanol represented by the formula 1 described is also fungi, molds, such as black Aspergillus, and yeast Active against Candida albicans, etc. and also active against gram-negative bacteria such as E. coli or Pseudomonas aeruginosa when the concentration is> 1100 ppm. From exhibit it can also be used as a preservative.
[0048]
(A) antibacterial (R / S) -4-methyl-4-aryl-2-pentanol represented by the formula 1 or (b) an active compound containing several substances represented by the formula 1 As long as these mixtures are used, particularly for the purpose of combating microorganisms that cause body odor, they are generally applied topically in the form of solutions, creams, lotions, gels, sprays and the like. For other purposes, it is conceivable if there are also oral (tablets, capsules, powders, drops), intravenous, intraocular, intraperitoneal or intramuscular administration or application in the form of impregnated bandages.
[0049]
The concentration of (R / S) -4-methyl-4-aryl-2-pentanol, which is the active compound represented by the formula 1, in the coating (topical) preparation is preferably 0.0069% -20% It is in the range of (mass / mass), conveniently in the range of 0.05% -0.5% (mass / mass). In this context, it is also possible to use the composite of the antibacterial active compound (a) prevention or (b) as required.
[0050]
The amount of active substance of such concentration applied, for example per day, varies and depends on the parameters specific to the individual, such as age or weight, in addition to the physiological conditions of the subject. The (R / S) -4-methyl-4-aryl-2-pentanol of formula 1 can be used alone, as a mixture or in combination with further antimicrobial active substances.
Claims (7)
− ヒドロキシル、
− Ｃ原子数が１０以下のアルコキシ基、
− ｉ−プロピル以外のＣ原子数が１０以下の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和アルキル、
− チオエーテルブリッジを介して芳香環に結合しているＣ原子数が１０以下のアルキルチオエーテル基、
− フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または
− 酸素および／または硫黄原子が１個以上割り込んでいるＣ原子数が１０以下のアルキル］
で表される化合物。Formula 1
-Hydroxyl,
An alkoxy group having 10 or less C atoms,
-Linear or branched, saturated or unsaturated alkyl having 10 or less C atoms other than i-propyl,
An alkylthioether group having 10 or less C atoms bonded to the aromatic ring via a thioether bridge;
-Fluorine, chlorine, bromine, iodine, or-an alkyl having 10 or less C atoms in which one or more oxygen and / or sulfur atoms are interrupted]
A compound represented by
で表される化合物。Formula 1 as an antibacterial agent
A compound represented by
− 水素、
− ヒドロキシル、
− Ｃ原子数が１０以下のアルコキシ基、
− Ｃ原子数が１０以下の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和アルキル、
− チオエーテルブリッジを介して芳香環に結合しているＣ原子数が１０以下のアルキルチオエーテル基、
− フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または
− 酸素および／または硫黄原子が１個以上割り込んでいるＣ原子数が１０以下のアルキル、
である前記式１で表される化合物を
（ａ）ふけの原因となる微生物を化粧的に処置する目的、
（ｂ）体臭の原因となる微生物を化粧的に処置する目的、
（ｃ）アクネの原因となる微生物を化粧的に処置する目的、
（ｄ）真菌症の原因となる微生物を化粧的に処置する目的、
（ｅ）無生物材料の上または中に存在する微生物を処置する目的、
および／または
（ｆ）腐敗し易い製品を保存する目的、
の抗菌活性物質として用いる使用。R =
-Hydrogen,
-Hydroxyl,
An alkoxy group having 10 or less C atoms,
-Linear or branched, saturated or unsaturated alkyl having 10 or less C atoms,
An alkylthioether group having 10 or less C atoms bonded to the aromatic ring via a thioether bridge;
-Fluorine, chlorine, bromine, iodine, or-an alkyl having 10 or less C atoms interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms,
(A) a cosmetically treating microorganism that causes dandruff, the compound represented by the formula 1, wherein
(B) the purpose of cosmetically treating microorganisms that cause body odor;
(C) the purpose of cosmetically treating microorganisms that cause acne;
(D) the purpose of cosmetically treating microorganisms causing mycosis;
(E) the purpose of treating microorganisms present on or in inanimate materials;
And / or (f) the purpose of preserving perishable products,
Use as an antibacterial active substance.
− 水素、
− ヒドロキシル、
− Ｃ原子数が１０以下のアルコキシ基、
− Ｃ原子数が１０以下の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和アルキル、
− チオエーテルブリッジを介して芳香環に結合しているＣ原子数が１０以下のアルキルチオエーテル基、
− フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または
− 酸素および／または硫黄原子が１個以上割り込んでいるＣ原子数が１０以下のアルキル、
である前記式１で表される化合物を抗菌性化粧または抗菌性薬調剤の製造で用いる使用。R =
-Hydrogen,
-Hydroxyl,
An alkoxy group having 10 or less C atoms,
-Linear or branched, saturated or unsaturated alkyl having 10 or less C atoms,
An alkylthioether group having 10 or less C atoms bonded to the aromatic ring via a thioether bridge;
-Fluorine, chlorine, bromine, iodine, or-an alkyl having 10 or less C atoms interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms,
Use of the compound represented by the above formula 1 for producing antibacterial cosmetics or antibacterial pharmaceutical preparations.
− 水素、
− ヒドロキシル、
− Ｃ原子数が１０以下のアルコキシ基、
− Ｃ原子数が１０以下の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和アルキル、
− チオエーテルブリッジを介して芳香環に結合しているＣ原子数が１０以下のアルキルチオエーテル基、
− フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または
− 酸素および／または硫黄原子が１個以上割り込んでいるＣ原子数が１０以下のアルキル、
である前記式１で表される１種以上の化合物を抗菌活性量で人もしくは動物の体に局所的に塗布することを含んで成る方法。(A) microorganisms causing dandruff; (b) microorganisms causing body odor; (c) microorganisms causing acne and / or (d) microorganisms causing mycosis; cosmetic and / or therapeutic Where R =
-Hydrogen,
-Hydroxyl,
An alkoxy group having 10 or less C atoms,
-Linear or branched, saturated or unsaturated alkyl having 10 or less C atoms,
An alkylthioether group having 10 or less C atoms bonded to the aromatic ring via a thioether bridge;
-Fluorine, chlorine, bromine, iodine, or-an alkyl having 10 or less C atoms interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms,
A method comprising topically applying to a human or animal body one or more compounds represented by Formula 1 in an antibacterial activity amount.
（ａ）Ｒ＝
− 水素、
− ヒドロキシル、
− Ｃ原子数が１０以下のアルコキシ基、
− Ｃ原子数が１０以下の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和アルキル、
− チオエーテルブリッジを介して芳香環に結合しているＣ原子数が１０以下のアルキルチオエーテル基、
− フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または
− 酸素および／または硫黄原子が１個以上割り込んでいるＣ原子数が１０以下のアルキル、
である前記式１で表される１種以上の化合物の抗菌活性量、ならびに、
（ｂ）成分（ａ）と適合し得る担体物質、
を含有して成る抗菌性組成物。An antibacterial composition comprising the following ingredients:
(A) R =
-Hydrogen,
-Hydroxyl,
An alkoxy group having 10 or less C atoms,
-Linear or branched, saturated or unsaturated alkyl having 10 or less C atoms,
An alkylthioether group having 10 or less C atoms bonded to the aromatic ring via a thioether bridge;
-Fluorine, chlorine, bromine, iodine, or-an alkyl having 10 or less C atoms interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms,
An antibacterial activity amount of one or more compounds represented by the above formula 1, and
(B) a carrier material compatible with component (a),
An antibacterial composition comprising:
（ａ）香料を知覚効果を与える量で含有し、
（ｂ）Ｒ＝
− 水素、
− ヒドロキシル、
− Ｃ原子数が１０以下のアルコキシ基、
− Ｃ原子数が１０以下の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和アルキル、
− チオエーテルブリッジを介して芳香環に結合しているＣ原子数が１０以下のアルキルチオエーテル基、
− フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または
− 酸素および／または硫黄原子が１個以上割り込んでいるＣ原子数が１０以下のアルキル、
である前記式１で表される１種以上の化合物を防腐作用を与える量で含有し、かつ
（ｃ）場合により１種以上の賦形剤および／または添加剤、
を含有して成る芳香組成物。A fragrance composition comprising:
(A) containing perfume in an amount that gives a perceptual effect;
(B) R =
-Hydrogen,
-Hydroxyl,
An alkoxy group having 10 or less C atoms,
-Linear or branched, saturated or unsaturated alkyl having 10 or less C atoms,
An alkylthioether group having 10 or less C atoms bonded to the aromatic ring via a thioether bridge;
-Fluorine, chlorine, bromine, iodine, or-an alkyl having 10 or less C atoms interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms,
Containing one or more compounds represented by Formula 1 in an amount that provides antiseptic action, and (c) optionally one or more excipients and / or additives,
A fragrance composition comprising:
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