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JP2005501021A - Antibacterial agent - Google Patents

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JP2005501021A
JP2005501021A JP2003506266A JP2003506266A JP2005501021A JP 2005501021 A JP2005501021 A JP 2005501021A JP 2003506266 A JP2003506266 A JP 2003506266A JP 2003506266 A JP2003506266 A JP 2003506266A JP 2005501021 A JP2005501021 A JP 2005501021A
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cyclopropyl
quinazoline
dione
methyl
Prior art date
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JP2003506266A
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Japanese (ja)
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ダニエル ホリス ショウォルター ハワード
アン パウエル シャロン
ピーター サンチェス ジョセフ
アラン ケースシェン ジェームズ
アンドリュー スティアー マイケル
ポン トラン トゥアン
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

本発明は、抗細菌剤として有用な式（Ｉ）：
【化１】

［式中、Ｒ1〜Ｒ6並びにＪ及びＫは、明細書に記載の任意の意味である］で表される化合物、及び薬物学的に許容することのできるその塩を提供する。また、式（Ｉ）で表される化合物１種以上を含有する医薬組成物、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法、及び式（Ｉ）で表される化合物の製造に有用な中間体も開示する。The present invention provides a compound of formula (I) useful as an antibacterial agent:
[Chemical 1]

[Wherein R 1 to R 6 and J and K are any meaning described in the specification], and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, a pharmaceutical composition containing one or more compounds represented by formula (I), a method for producing a compound represented by formula (I), and an intermediate useful for the production of a compound represented by formula (I) The body is also disclosed.

Description

【発明の分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリンジオンのコア構造を有する抗菌剤、その製造方法、及びその使用方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
抗生物質耐性は、破局的な可能性を有する全世界的な問題である。米国疾病予防管理センター（ＣＤＣ）、食品医薬品局（ＦＤＡ）、及び国立衛生研究所（ＮＩＨ）が共同議長を務める特別委員会は、最近、この重要な問題に取り組み、薬剤耐性病原体が、人種、年齢、性別、又は社会経済的な背景にかかわらず、すべての人に対して増大する脅威になっていることを述べている。前記特別委員会は、ヒトにおける感染の原因である多数の微生物が、現存の薬剤に対して迅速に耐性を発現させていることに注目した。例えば、前記特別委員会によれば、米国単独で、スタフィロコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染（皮膚、骨、肺、及び血流感染）の３０％までが、或る地域においてはもはやペニシリンに対して感受性を有さない。スタフィロコッカス・ニューモニアエの１１％までが第三世代セファロスポリン抗生物質に対して耐性である。注目すべき点は、より新しい種類の強力な抗生物質であるフルオロキノロン類に対するスタフィロコッカス・ニューモニアエの耐性も報告されていることである。
【０００３】
式（Ａ）で表されるシプロフロキサシンにより代表されるフルオロキノロン類は、細菌のＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼIVを阻害することによってその効果を発揮していると思われる細菌阻害剤である。
【化１】
【０００４】
抗生物質耐性、とりわけ、フルオロキノロン耐性がもたらす結果は、一部の個体には致命的となることがある。デンマークから報告された症例では、シプロフロキサシン耐性のサルモネラ由来の食中毒と診断された６２歳の女性が、その薬剤を用いた抗生物質治療を受けた後に死亡した。
この報告及び他の報告によって代表される抗生物質耐性の劇的及び致死的な発生が、前記米国の特別委員会に、抗菌剤耐性と戦うべき公衆衛生行動計画の実施の提唱を促した。この計画の不可欠の要素として、一般的に抗生物質耐性の継続的な発生を阻止し、及び患者における耐性生物のコロニー形成及び感染を予防しそして治療する新規な生成物の開発に対する要求が存在する。
【０００５】
［発明の概要］
本発明は、前記の及びその他の要求を満たす化合物を提供する。従って、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ｒ1は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
複素環式環基及び置換された複素環式環基、又は
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ2は、水素原子、
式：
【化３】
で表される基、
式：
【化４】
で表される基、
式：
【化５】
で表される基であり、ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味である）であり；
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲaＲb基｛ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基及び置換シクロアルケニル基、
アリール基及び置換アリール基、又は
式：
【化６】
で表される基、
式：
【化７】
で表される基、
式：
【化８】
で表される基〔ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味）である〕；
式：
【化９】
（ここで、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基である）で表される基；
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する４、５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがある｝であり；
Ｒ1及びＲ6は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがあり；
Ｒ5は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
ＯＲc基、
式：
【化１０】
で表される基、
式：
【化１１】
で表される基、
式：
【化１２】
で表される基、
式：
【化１３】
で表される基、
式：
【化１４】
で表される基、
式：
【化１５】
で表される基、
ＳＲc基、
式：
【化１６】
で表される基、
式：
【化１７】
で表される基、
式：
【化１８】
で表される基
（ここで、Ｒcは、前記と同じ意味である）、
式：
【化１９】
で表される基、
式：
【化２０】
で表される基、
式：
【化２１】
（ここで、Ｚは、酸素原子又は窒素原子であり、Ｒd及びＲeは、前記と同じ意味であり、そしてｐは０又は１である）で表される基；
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲfＲg基（ここで、Ｒf及びＲgは、前記Ｒa及びＲbに対する定義と同じ意味である）；アリール基又は縮合アリール基、
複素環式環基又は縮合複素環式環基、
ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基、
二環式複素環式環基又はスピロ複素環式環基であり、
ここで、縮合アリール基、縮合複素環式環基、縮合ヘテロアリール基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基は、置換されていることができ；そして
式中、Ｊ及びＫは、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であるが、但しＪ又はＫが窒素原子である場合には、Ｒ4又はＲ6は、その位置に存在しないものとする］で表される化合物又はその互変異性体又はその薬物学的に許容することのできる塩である本発明の化合物が提供される。
【０００６】
また、本発明は、式（II）：
【化２２】
［式中、Ｒ1は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
複素環式環基及び置換された複素環式環基、又は
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ2は、水素原子、
式：
【化２３】
で表される基、
式：
【化２４】
で表される基、
式：
【化２５】
で表される基であり、ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味である）であり；
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲaＲb基、｛ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基及び置換シクロアルケニル基、
アリール基及び置換アリール基、又は
式：
【化２６】
で表される基、
式：
【化２７】
で表される基、
式：
【化２８】
で表される基〔ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味）である〕；
式：
【化２９】
（ここで、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基である）で表される基；
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する４、５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがある｝であり；
Ｒ1及びＲ6は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがあり；
Ｒ5は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
ＯＲc基、
式：
【化３０】
で表される基、
式：
【化３１】
で表される基、
式：
【化３２】
で表される基、
式：
【化３３】
で表される基、
式：
【化３４】
で表される基、
式：
【化３５】
で表される基、
ＳＲc基、
式：
【化３６】
で表される基、
式：
【化３７】
で表される基、
式：
【化３８】
で表される基
（ここで、Ｒcは、前記と同じ意味である）、
式：
【化３９】
で表される基、
式：
【化４０】
で表される基、
式：
【化４１】
（ここで、Ｚは、酸素原子又は窒素原子であり、Ｒd及びＲeは、前記と同じ意味であり、そしてｐは０又は１である）で表される基；
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲfＲg基（ここで、Ｒf及びＲgは、前記Ｒa及びＲbに対する定義と同じ意味である）；アリール基又は縮合アリール基、
複素環式環基又は縮合複素環式環基、
ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基、
二環式複素環式環基又はスピロ複素環式環基であり、
ここで、縮合アリール基、縮合複素環式環基、縮合ヘテロアリール基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基は、置換されていることができる］で表される化合物又はその互変異性体又はその薬物学的に許容することのできるその塩も提供する。
【０００７】
また、本発明は、式（III）：
【化４２】
［式中、Ｒ1は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
複素環式環基及び置換された複素環式環基、又は
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ2は、水素原子、
式：
【化４３】
で表される基、
式：
【化４４】
で表される基、
式：
【化４５】
で表される基であり、ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味である）であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲaＲb基、｛ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基及び置換シクロアルケニル基、
アリール基及び置換アリール基、又は
式：
【化４６】
で表される基、
式：
【化４７】
で表される基、
式：
【化４８】
で表される基〔ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味）である〕；
式：
【化４９】
（ここで、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基である）で表される基；
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する４、５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがある｝であり；
Ｒ5は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
ＯＲc基、
式：
【化５０】
で表される基、
式：
【化５１】
で表される基、
式：
【化５２】
で表される基、
式：
【化５３】
で表される基、
式：
【化５４】
で表される基、
式：
【化５５】
で表される基、
ＳＲc基、
式：
【化５６】
で表される基、
式：
【化５７】
で表される基、
式：
【化５８】
で表される基
（ここで、Ｒcは、前記と同じ意味である）、
式：
【化５９】
で表される基、
式：
【化６０】
で表される基、
式：
【化６１】
（ここで、Ｚは、酸素原子又は窒素原子であり、Ｒd及びＲeは、前記と同じ意味であり、そしてｐは０又は１である）で表される基；
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲfＲg基（ここで、Ｒf及びＲgは、前記Ｒa及びＲbに対する定義と同じ意味である）；アリール基又は縮合アリール基、
複素環式環基又は縮合複素環式環基、
ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基、
二環式複素環式環基又はスピロ複素環式環基であり、
ここで、縮合アリール基、縮合複素環式環基、縮合ヘテロアリール基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基は、置換されていることができる］で表される化合物又はその互変異性体又はその薬物学的に許容することのできるその塩も提供する。
【０００８】
また、本発明は、式（IV）：
【化６２】
［式中、Ｒ1は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
複素環式環基及び置換された複素環式環基、又は
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ2は、水素原子、
式：
【化６３】
で表される基、
式：
【化６４】
で表される基、
式：
【化６５】
で表される基であり、ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味である）であり；
Ｒ3及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲaＲb基、｛ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基及び置換シクロアルケニル基、
アリール基及び置換アリール基、又は
式：
【化６６】
で表される基、
式：
【化６７】
で表される基、
式：
【化６８】
で表される基〔ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味）である〕；
式：
【化６９】
（ここで、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基である）で表される基；
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する４、５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがある｝であり；
Ｒ1及びＲ6は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する５、６、７、又は８員環を形成することができ、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがあり；
Ｒ5は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
ＯＲc基、
式：
【化７０】
で表される基、
式：
【化７１】
で表される基、
式：
【化７２】
で表される基、
式：
【化７３】
で表される基、
式：
【化７４】
で表される基、
式：
【化７５】
で表される基、
ＳＲc基、
式：
【化７６】
で表される基、
式：
【化７７】
で表される基、
式：
【化７８】
で表される基
（ここで、Ｒcは、前記と同じ意味である）、
式：
【化７９】
で表される基、
式：
【化８０】
で表される基、
式：
【化８１】
（ここで、Ｚは、酸素原子又は窒素原子であり、Ｒd及びＲeは、前記と同じ意味であり、そしてｐは０又は１である）で表される基；
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲfＲg基（ここで、Ｒf及びＲgは、前記Ｒa及びＲbに対する定義と同じ意味である）；アリール基又は縮合アリール基、
複素環式環基又は縮合複素環式環基、
ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基、
二環式複素環式環基又はスピロ複素環式環基であり、
ここで、縮合アリール基、縮合複素環式環基、縮合ヘテロアリール基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基は、置換されていることができる］で表される化合物又はその互変異性体又はその薬物学的に許容することのできるその塩も提供する。
【０００９】
また、本発明は、式（Ｖ）：
【化８２】
［式中、Ｒ1は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
複素環式環基及び置換された複素環式環基、又は
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ2は、水素原子、
式：
【化８３】
で表される基、
式：
【化８４】
で表される基、
式：
【化８５】
で表される基であり、ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味である）であり；
Ｒ3は、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲaＲb基、｛ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基及び置換シクロアルケニル基、
アリール基及び置換アリール基、又は
式：
【化８６】
で表される基、
式：
【化８７】
で表される基、
式：
【化８８】
で表される基〔ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味）である〕；
式：
【化８９】
（ここで、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基である）で表される基である｝；
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基であり、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する４、５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがあり；
Ｒ5は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
ＯＲc基、
式：
【化９０】
で表される基、
式：
【化９１】
で表される基、
式：
【化９２】
で表される基、
式：
【化９３】
で表される基、
式：
【化９４】
で表される基、
式：
【化９５】
で表される基、
ＳＲc基、
式：
【化９６】
で表される基、
式：
【化９７】
で表される基、
式：
【化９８】
で表される基
（ここで、Ｒcは、前記と同じ意味である）、
式：
【化９９】
で表される基、
式：
【化１００】
で表される基、
式：
【化１０１】
（ここで、Ｚは、酸素原子又は窒素原子であり、Ｒd及びＲeは、前記と同じ意味であり、そしてｐは０又は１である）で表される基；
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲfＲg基（ここで、Ｒf及びＲgは、前記Ｒa及びＲbに対する定義と同じ意味である）；アリール基又は縮合アリール基、
複素環式環基又は縮合複素環式環基、
ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基、
二環式複素環式環基又はスピロ複素環式環基であり、
ここで、縮合アリール基、縮合複素環式環基、縮合ヘテロアリール基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基は、置換されていることができる］で表される化合物又はその互変異性体又はその薬物学的に許容することのできるその塩も提供する。
【００１０】
また、本発明は、式（VI）：
【化１０２】
［式中、Ｒ1は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
複素環式環基及び置換された複素環式環基、又は
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ2は、水素原子、
式：
【化１０３】
で表される基、
式：
【化１０４】
で表される基、
式：
【化１０５】
で表される基であり、ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味である）であり；
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲaＲb基、｛ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基及び置換シクロアルケニル基、
アリール基及び置換アリール基、又は
式：
【化１０６】
で表される基、
式：
【化１０７】
で表される基、
式：
【化１０８】
で表される基〔ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味）である〕；
式：
【化１０９】
（ここで、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基である）で表される基；
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する４、５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがある｝であり；
Ｒ1及びＲ6は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがあり；そして
Ｒf及びＲgは、前記Ｒa及びＲbに対する定義と同じ意味である］で表される化合物又はその互変異性体又はその薬物学的に許容することのできるその塩も提供する。
【００１１】
また、本発明は、式（VII）：
【化１１０】
［式中、Ｒ1は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
複素環式環基及び置換された複素環式環基、又は
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ2は、水素原子、
式：
【化１１１】
で表される基、
式：
【化１１２】
で表される基、
式：
【化１１３】
で表される基であり、ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味である）であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲaＲb基、｛ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基及び置換シクロアルケニル基、
アリール基及び置換アリール基、又は
式：
【化１１４】
で表される基、
式：
【化１１５】
で表される基、
式：
【化１１６】
で表される基〔ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味）である〕；
式：
【化１１７】
（ここで、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基である）で表される基；
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する４、５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがある｝であり；そして
Ｒf及びＲgは、前記Ｒa及びＲbに対する定義と同じ意味である］で表される化合物又はその互変異性体又はその薬物学的に許容することのできる塩も提供する。
【００１２】
また、本発明は、式（VIII）：
【化１１８】
［式中、Ｒ2は、水素原子、
式：
【化１１９】
で表される基、
式：
【化１２０】
で表される基、
式：
【化１２１】
で表される基であり、ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味である）であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲaＲb基、｛ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基及び置換シクロアルケニル基、
アリール基及び置換アリール基、又は
式：
【化１２２】
で表される基、
式：
【化１２３】
で表される基、
式：
【化１２４】
で表される基〔ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味）である〕；
式：
【化１２５】
（ここで、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基である）で表される基である｝；
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基であり、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する４、５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがあり；
Ｒ5は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
ＯＲc基、
式：
【化１２６】
で表される基、
式：
【化１２７】
で表される基、
式：
【化１２８】
で表される基、
式：
【化１２９】
で表される基、
式：
【化１３０】
で表される基、
式：
【化１３１】
で表される基、
ＳＲc基、
式：
【化１３２】
で表される基、
式：
【化１３３】
で表される基、
式：
【化１３４】
で表される基
（ここで、Ｒcは、前記と同じ意味である）、
式：
【化１３５】
で表される基、
式：
【化１３６】
で表される基、
式：
【化１３７】
（ここで、Ｚは、酸素原子又は窒素原子であり、Ｒd及びＲeは、前記と同じ意味であり、そしてｐは０又は１である）で表される基；
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲfＲg基（ここで、Ｒf及びＲgは、前記Ｒa及びＲbに対する定義と同じ意味である）；アリール基又は縮合アリール基、
複素環式環基又は縮合複素環式環基、
ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基、
二環式複素環式環基又はスピロ複素環式環基であり、
ここで、縮合アリール基、縮合複素環式環基、縮合ヘテロアリール基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基は、置換されていることができ；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、酸素原子、ＣＨ2基、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基、Ｃ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）2基、Ｃ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）基、式：
【化１３８】
で表される基（ここで、式：
【化１３９】
で表される基は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基である）、
ＮＨ基、Ｎ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基、イオウ原子、ＳＯ基、又はＳＯ2基であり；
ｍは、０〜１４であり；
Ｒhは、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲjＲk基｛ここで、Ｒj及びＲkは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基であるか、又は
Ｒj及びＲkは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む３〜７員環を形成し、前記環は、置換されていないか又は置換基１、２、３、又は４つで置換されている｝である］で表される化合物又はその互変異性体又はその薬物学的に許容することのできる塩も提供する。
【００１３】
また、本発明は、式（IX）：
【化１４０】
［式中、Ｒ1は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
複素環式環基及び置換された複素環式環基、又は
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ2は、水素原子、
式：
【化１４１】
で表される基、
式：
【化１４２】
で表される基、
式：
【化１４３】
で表される基であり、ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味である）であり；
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲaＲb基、｛ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基及び置換シクロアルケニル基、
アリール基及び置換アリール基、又は
式：
【化１４４】
で表される基、
式：
【化１４５】
で表される基、
式：
【化１４６】
で表される基〔ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味）である〕；
式：
【化１４７】
（ここで、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基である）で表される基；
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する４、５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがある｝であり；
Ｒ1及びＲ6は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがあり；
式：
【化１４８】
で表される部分は、アリール基又は縮合アリール基、
複素環式環基又は縮合複素環式環基、
ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基、
二環式複素環式環基又はスピロ複素環式環基であり、ここで、縮合アリール基、縮合複素環式環基、縮合ヘテロアリール基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基は、置換されていることができ；
Ｖは、窒素原子、ＣＨ基、又は炭素原子であるが、但し、Zが窒素原子又はＣＨ基である場合には破線（−−）で表される結合は存在せず、そしてＺが炭素原子である場合には、破線を併記した結合（−−）は、二重結合であり；
ｚは、０、１、２、又は３であり；
Ｖ’は、酸素原子、イオウ原子、ＮＨ2基、ＮＨＲ”基（ここで、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基である）であり；
Ｒ’は、
式：
【化１４９】
で表される基、
式：
【化１５０】
で表される基、
式：
【化１５１】
で表される基、
式：
【化１５２】
で表される基、
式：
【化１５３】
で表される基、
式：
【化１５４】
で表される基、
式：
【化１５５】
で表される基
（ここで、Ｒcは、前記と同じ意味である）、
式：
【化１５６】
で表される基、
式：
【化１５７】
で表される基であり；そして
式中、Ｊ及びＫは、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であるが、但しＪ又はＫが窒素原子である場合には、Ｒ4又はＲ6は、その位置に存在しないものとする］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩も提供する。
【００１４】
また、本発明は、以下の化合物を提供する：
７−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−６−フルオロ−３Ｈ−１−メチルシクロプロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１α，５α，６α）ヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メチルアミノエチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メチルアミノエチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
【００１５】
７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオントリフルオロ酢酸、
７−（３−［１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−８−メチル−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンジオンヒドロクロライド、
７−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンジオンヒドロクロライド、
７−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド、
８−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド、
８−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド、
【００１６】
１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）シクロプロパンカルボニトリル、
１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸アミド、
７−アミノ−９−［９−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，５−ジアザフェナリン−４，６−ジオンヒドロクロライド、
７−（（３ａＲ，６ａＳ）−及び（３ａＳ，６ａＲ）−４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン，ヒドロクロライド、
７−（（３ａＲ，６ａＳ）−及び（３ａＳ，６ａＲ）−４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−［３−（アミノシクロプロピルメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
【００１７】
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−（４−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−（４−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−チオフェン−７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−［［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｓ）］−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
【００１８】
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３Ｒ，４Ｓ）−及び７−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾロインジオンヒドロクロライド、
７−（３−アミノヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−［４−（アミノエチル）−３，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−１−シルコプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−（４−アミノオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−フルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−［５−（１−アミノシクロプロピル）チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
【００１９】
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（（Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
７−（（３Ｒ，４Ｓ）−及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン、
【００２０】
７−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３−アミノメチル−３−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−［３（Ｒ）−（１−アミノ−１−メチルエチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３−アミノメチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３−アミノメチル−３−ベンジルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（１−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３−アミノメチル−３−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
【００２１】
７−［３（Ｒ）−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３ａ−アミノメチルオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３Ｓ，４Ｒ）−及び７−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
１−シクロプロピル−７−［３（Ｒ）−（１−エチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３ａ−アミノメチルオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−（３Ｓ，４Ｒ）−及び７−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
１−シクロプロピル−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−エチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド；又は
薬物学的に許容することのできるその塩。
【００２２】
また、本発明は、以下の化合物も提供する：
７−［３−アミノシクロプロピル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００２３】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペント［ｃ］ピロール−２−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノシクロプロピル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００２４】
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペント［ｃ］ピロール−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノシクロプロピル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００２５】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペント［ｃ］ピロール−２−イル）−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００２６】
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００２７】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００２８】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００２９】
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００３０】
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−｛３−［アミノ−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノチアゾール−２−イル−メチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノシクロプロピルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００３１】
７−（４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イル−メチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００３２】
５−アミノ−７−｛３−［アミノ−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（アミノチアゾール−２−イル−メチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（アミノシクロプロピルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（アミノオキサゾール−４−イル−メチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００３３】
７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−エチル）−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００３４】
７−［３−（アミノチアゾール−２−イル−メチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００３５】
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノチアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノシクロプロピルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００３６】
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（アミノチアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００３７】
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノチアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００３８】
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノチアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００３９】
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００４０】
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００４１】
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロ−メチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
【００４２】
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００４３】
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００４４】
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロ−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−ジフルオロ−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００４５】
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトオキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン
【００４６】
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００４７】
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロ−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００４８】
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００４９】
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００５０】
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００５１】
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５，８−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００５２】
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−８−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン
【００５３】
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１，１，１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３，−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００５４】
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３，３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４，４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００５５】
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００５６】
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００５７】
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４，４，４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００５８】
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４，４，４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００５９】
１−シクロプロピル−５−メチル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１，１，１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３，３−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３，３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４，４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００６０】
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００６１】
５−アミノ−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００６２】
５−アミノ−７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００６３】
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００６４】
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００６５】
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００６６】
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００６７】
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００６８】
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００６９】
５−アミノ−７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００７０】
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００７１】
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００７２】
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００７３】
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピ−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００７４】
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００７５】
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００７６】
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００７７】
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−エムトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００７８】
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００７９】
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピ−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００８０】
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００８１】
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００８２】
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００８３】
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００８４】
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００８５】
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００８６】
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００８７】
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００８８】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００８９】
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００９０】
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００９１】
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００９２】
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００９３】
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００９４】
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００９５】
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００９６】
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００９７】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００９８】
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【００９９】
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【０１００】
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【０１０１】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【０１０２】
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【０１０３】
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【０１０４】
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【０１０５】
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【０１０６】
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【０１０７】
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【０１０８】
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
【０１０９】
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン；又は
薬物学的に許容することのできるその塩。
【０１１０】
また、本発明は、前記式のいずれか１つで表される化合物を、担体、希釈剤、又は賦形剤と混合して含む医薬組成物も提供する。
また、本発明は、細菌感染の治療が必要な哺乳動物に、抗菌有効量の前記式のいずれか１つで表される化合物を投与することを含む、哺乳動物における細菌感染の治療方法も提供する。
【０１１１】
また、本発明は、細菌のトポイソメラーゼの阻害が必要な哺乳動物に、有効量の前記式のいずれか１つで表される化合物を投与することを含む、哺乳動物における細菌のトポイソメラーゼの阻害方法も提供する。
また、本発明は、細菌のＤＮＡジャイレースの阻害が必要な哺乳動物に、有効量の前記式のいずれか１つで表される化合物を投与することを含む、哺乳動物における細菌のＤＮＡジャイレースの阻害方法も提供する。
また、本発明は、細菌のトポイソメラーゼIVの阻害が必要な哺乳動物に、有効量の前記式のいずれか１つで表される化合物を投与することを含む、哺乳動物における細菌のトポイソメラーゼIVの阻害方法も提供する。
【０１１２】
また、本発明は、有効量の前記式のいずれか１つで表される化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるキノロン耐性細菌の阻害方法も提供する。
また、本発明は、有効量の前記式（Ｉ）〜式（VIII）のいずれかで表される化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるキノロン耐性細菌のＤＮＡジャイレースの阻害方法も提供する。
有効量の前記式（Ｉ）〜式（VIII）のいずれかで表される化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるキノロン耐性細菌のトポイソメラーゼの阻害方法。
【０１１３】
また、本発明は、
（ａ）Ｐｄ０の存在下で、化合物（IXＡ）［式中、Ｍはｎ−Ｂｕ3Ｓｎ基である］と化合物（IXＢ）［式中、Ｒ5’はハロゲン原子である］とを結合させて、Ｒ５−結合生成物（IXＣ）を得て；
【化１５８】
（ｂ）前記（IXＣ）中のＲ’基を除去して、化合物（IXＤ）を得る；そして
【化１５９】
ことを含む、式（IX）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｊ、Ｋ、Ｖ、Ｖ’、ｚ、及びＲ’は、前記と同じ意味であり、そしてＲ5’は、ハロゲン原子である］で表される化合物の製造方法も提供する。
【０１１４】
また、本発明は、
（ａ）塩基の存在下で、化合物（IXＡ’）と化合物（IXＢ’）とを結合させてＲ５−結合生成物（IXＣ’）を得て；
【化１６０】
そして
（ｂ）前記（IXＣ’）中のＲ’基を除去して、化合物（IXＤ’）を得る；
【化１６１】
ことを含む、式（IX）［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｊ、Ｋ、Ｖ’、ｚ、及びＲ’は前記と同じ意味であり、そしてＲ5’はハロゲン原子である］で表される化合物の製造方法も提供する。
【０１１５】
［発明の詳細な説明］
特に断らない限り以下の定義を用いる：「Ｐｈ」は、フェニル基であり；ハロゲン原子又はハロは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基等は、直鎖基及び分枝鎖基の両方を意味するが、一方、具体的な基、例えば「プロピル基」などは、直鎖基のみを包含する。分枝鎖異性体、例えば「イソプロピル基」などは、具体的に言及する。
用語「アルキル基」は、炭素原子１〜７つを有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などを挙げることができる。
【０１１６】
用語「Ｃ2−Ｃ7アルケニル基」は、二重結合１〜３つを有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を意味する。例えば、エテニル基、２−プロペン−１−イル基、１，３−ブタジエン−１−イル基、３−ヘキセン−１−イル基、５−オクテン−２−イル基、２−イソプロピル−３，５−オクタジエン−１−イル基、ｃｉｓ−３−ヘキセン−１−イル基、及びｔｒａｎｓ−２−ヘプテン−１−イル基などが含まれる。好ましいアルケニル基には、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、例えば、エテニル基、２−プロペン−１−イル基、２−ブテン−１−イル基、及び３−ペンテン−１−イル基などが含まれる。
【０１１７】
用語「Ｃ2−Ｃ7アルキニル基」は、三重結合１〜３つを有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を意味する。例えば、エチニル基、プロピニル基、３−ブチン−１−イル基、４−ヘキシン−１−イル基、及び５−ヘプチン−３−イル基などが含まれる。好ましいアルキニル基は、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、例えば、エチニル基、プロピニル基、３−ブチン−１−イル基、及び５−ヘキシン−１−イル基などである。
【０１１８】
前記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ハロメチル基、ジハロメチル基、トリハロメチル基、ハロエチル基、ジハロエチル基、トリハロエチル基、テトラハロエチル基、ペンタハロエチル基、チオール基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルファニル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル基、及びアミノスルホニル基、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2基、−Ｏ−ＳＯ2−ＮＨ2−基、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2基、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2基、（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルチオ基、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ基｛ここで、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である｝、及びアリール基（後出と同じ意味）から選択される基１つ以上で置換されることができる。置換されたアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、ヒドロキシメチル基、３−メトキシプロピル基、３−カルボキシペンチル基、３，５−ジブロモ−６−アミノカルボニルデシル基、及び４−エチルスルフィニルオクチル基を挙げることができる。置換されたアルケニル基の例としては、２−ブロモエテニル基、１−アミノ−２−プロペン−１−イル基、３−ヒドロキシペント−２−エン−１−イル基、４−メトキシカルボニル−ヘキセ−２−エン−１−イル基、及び２−ニトロ−３−ブロモ−４−ヨード−オクト−５−エン−１−イル基を挙げることができる。典型的な置換アルキニル基としては、２−ヒドロキシエチニル基、３−ジメチルアミノ−ヘキシ−５−イン−１−イル基、及び２−シアノ−ヘプチ−３−イン−１−イルを挙げることができる。
【０１１９】
用語「シクロアルキル基」は、炭素原子３〜１２個を含有する炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、デカリニル基、ノルピナリル基、及びアダマンチル基を挙げることができる。可能であれば、前記シクロアルキル基は、二重結合を含むことができ、例えば３−シクロヘキセン−１−イル基を挙げることができる。前記シクロアルキル環は、置換されていないか、又はアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシ基、チオール基、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、及びジアルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、ＣＮ基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ基、−ＣＯ−ＮＨＲ基、−ＣＯ2Ｒ基、−ＣＯＲ基（ここで、Ｒは、前記と同じ意味である）、アリール基、ヘテロアリール基（ここで、アルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、本明細書に記載されているとおりの意味である）から選択される置換基、又は前記アルキル基置換基、アルケニル基置換基、及びアルキニル基置換基に対して記載したとおりの置換基１つ以上で置換されていることができる。置換されたシクロアルキル基の例としては、フルオロシクロプロピル基、２−ヨードシクロブチル基、２，３−ジメチルシクロペンチル基、２，２−ジメトキシシクロヘキシル基、及び３−フェニルシクロペンチル基を挙げることができる。
【０１２０】
用語「複素環式環基」は、単環式、縮合環式、橋状環式、又はスピロ二環式の複素環式環系を意味する。単環式複素環は、その環中に、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子１〜５つ及び環原子約３〜１２個、好ましくは、員原子３〜７つを含む。二環式複素環は、環原子約５〜約１７個、好ましくは環原子５〜１２個を含む。二環式複素環は、縮合環系であるか、スピロ環系であるか、又は橋状環系であることができる。複素環式環基の例としては、環状エーテル（オキシラン）、例えば、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及び置換された環状エーテル（ここで、前記置換基は、前記アルキル基及びシクロアルキル基に対して記載された置換基である）を挙げることができる。典型的な置換環状エーテルとしては、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、ｃｉｓ−２−ブテン−オキシド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサンなどを挙げることができる。窒素原子を含む複素環は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールなどの基、及び例えば、３−アミノピロリジン基、４−メチルピペラジン−１−イルなどの置換された基を挙げることができる。イオウを含む典型的な複素環としては、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル基、及びヘキサヒドロチオフェン−４−イル基、並びに置換された基、例えばアミノメチルチオフェンを挙げることができる。一般的に用いられるその他の複素環としては、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル基、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール基、テトラヒドロ−オキサゾリル基、テトラヒドロ−オキサジアゾリル基、テトラヒドロジオキサゾリル基、テトラヒドロオキサチアゾリル基、ヘキサヒドロトリアジニル基、テトラヒドロ−オキサジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジオキソリニル基、オクタヒドロベンゾフラニル基、オクタヒドロベンゾイミダゾリル基、及びオクタヒドロベンゾチアゾリル基を挙げることができる。イオウを含む複素環には、ＳＯ基又はＳＯ2基を含む酸化イオウ複素環も含まれる。例えば、テトラヒドロチオフェンのスルホキシド形態及びスルホン形態を挙げることができる。
【０１２１】
用語「アリール基」は、炭素原子５〜１２個を有し、そして置換されていないか又はアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基に対して前記した置換基１つ以上で置換されている環式又は多環式芳香族環を意味する。アリール基の例としては、フェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、ナフチル基、４−チオナフチル基、テトラリニル基、アントラシニル基、フェナントレニル基、ベンゾナフテニル基、フルオレニル基、２−アセトアミドフルオレン−９−イル基、及び４−ブロモビフェニル基を挙げることができる。
【０１２２】
用語「ヘテロアリール基」は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子１〜４つを有する環式又は多環式芳香族環系を意味する。典型的なヘテロアリール基としては、２−又は３−チエニル基、２−又は３−フラニル基、２−又は３−ピロリル基、２−、４−、又は５−イミダゾリル基、３−、４−、又は５−ピラゾリル基、２−、４−、又は５−チアゾリル基、３−、４−、又は５−イソチアゾリル基、２−、４−、又は５−オキサゾリル基、３−、４−、又は５−イソオキサゾリル基、３−又は５−１，２，４−トリアゾリル基、４−又は５−１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、２−、３−、又は４−ピリジニル基、３−、４−、又は５−ピリダジニル基、２−ピラジニル基、２−、４−、又は５−ピリミジニル基、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−キノリニル基、１−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノリニル基、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−インドリル基、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル基、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾオキサゾリル基、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾイミダゾリル基、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾチアゾリル基を挙げることができる。前記ヘテロアリール基は、置換されていないか、又はアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基に対して前記した置換基から選択される置換基１〜３つによって置換されていることができ、例えば、シアノチエニル基、及びホルミルピロリル基を挙げることができる。
【０１２３】
原子８〜１０個を有する好ましい芳香族縮合複素環としては、以下に限定されるものでないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−キノリニル基、１−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノリニル基、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−インドリル基、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル基、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾオキサゾリル基、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾイミダゾリル基、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾチアゾリル基を挙げることができる。また、ヘテロアリール基には、２−及び３−アミノメチルフラン基、２−及び３−アミノメチルチオフェン基なども含まれる。
【０１２４】
当業者であれば、キラル中心１つ又はそれ以上を有する本発明の化合物が、光学活性体及びラセミ体の形態で存在することができ、そしてそれらに単離することができることが分かるであろう。化合物のいくつかは、多型を示すことがある。本発明は、本明細書に記載の有用な特徴を有する、本発明の化合物の全てのラセミ体、光学活性体、多型、幾何異性体、若しくは立体異性体の形態、又はそれらの混合物を包含するものと考えられるべきである。光学活性体の調製方法は当業者に周知であり、例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割によるか、光学的に活性な出発材料から合成することによるか、キラル合成によるか、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって実施することができる。
【０１２５】
「プロドラッグ」とは、体内に活性な親薬物を放出するのに化学的又は酵素的生体内変換を必要とする薬物分子の不活性誘導体である。
「互変異性体」とは、水素原子又は不安定基（例えば、アセトキシ基）の移動及びΠ（パイ）結合１つ以上に概念的に関連する構造異性体である。本発明の化合物は、以下の式で表される２種類の互変異性体が存在する。
【化１６２】
【０１２６】
以下に、式（Ｉ）で表される化合物に対して、基や、置換基の具体的な好ましい意味を記載するが、範囲は単に説明の目的で記載するものであり、前記基及び置換基に関して規定された範囲内において、他の規定された意味や他の意味を除外するものではない。
【０１２７】
Ｊの具体的な意味は、炭素原子である。Ｊの別の具体的な意味は、窒素原子である。
Ｋの具体的な意味は、炭素原子である。Ｋの別の具体的な意味は、窒素原子である。
Ｒ1の具体的な意味は、メチル基である。Ｒ1の別の具体的な意味は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｔ−ブチル基、２−フルオロシクロプロピル基、１−又は２−メチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ビニル基、フェニル基又は置換フェニル基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基である。
Ｒ2の具体的な意味は、水素原子である。
【０１２８】
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6のそれぞれの具体的な意味は、水素原子、ＯＨ基、（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基（ここで、ｎは０又は１である）；ハロゲン原子、ＮＯ2基、ＣＮ基、ＮＲgＲh基（ここで、Ｒg及びＲhは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基であるか、又はＲg及びＲhは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む３〜７員環を形成し、前記環は、置換されていないか又は置換基１、２、３、又は４つで置換されている）である。
【０１２９】
Ｒ5の具体的な意味は、Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、−ＣＯ2Ｒa基（ここで、Ｒaは、前記と同じ意味である）、−ＯＣＯ2Ｒc基、式：
【化１６３】
で表される基、式：
【化１６４】
で表される基、−ＣＯＲb基（ここで、Ｒbは、前記と同じ意味である）、−（Ｚ）pＣＯＮＲcＲd基（ここで、Ｚは、窒素原子又は酸素原子であり、ｐは、０又は１であい、そしてＲc及びＲdは、前記と同じ意味である）；ハロゲン原子、ＮＯ2基、ＣＮ基、ＮＲiＲj基（ここで、Ｒi及びＲjは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、ＣＯ−Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基であるか、又はＲi及びＲjは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む３〜７員環を形成し、前記環は、置換されていないか又は置換基１、２、３、又は４つで置換されている）；アリール基、縮合アリール基、複素環式環基、縮合複素環式環基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基（ここで、縮合アリール基、縮合複素環式環基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基は、置換されていることができる）である。
【０１３０】
Ｒ5の具体的な意味である典型的な複素環式環基、縮合複素環式環基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基、及びヘテロアリール基の更なる例を以下の表１に挙げる。表１において、
【化１６５】
は、結合位置を示す。更に、表１に記載されている基における前記式：
【化１６６】
で表される結合位置は、式：
【化１６７】
で表される結合位置、又は式：
【化１６８】
で表される結合位置（例えば、式：
【化１６９】
で表される基中のもの）で置き換えることができるものと理解されたい。また更に、表１に記載の基の多くは、更なる官能基、例えば、第１及び第２アミノ基、ヒドロキシ基、及びチオ基を包む。これらの更なる官能基は、後出のように、当業者に公知の保護基によって、当業者に公知の方法で保護されていることができる。
【０１３１】
［表１］
【化１７０】
【０１３２】
【化１７１】
【０１３３】
【化１７２】
【０１３４】
式（１）で表される化合物において、Ｊの好ましい意味は、炭素原子である。Ｊの別の好ましい意味は、窒素原子である。Ｋの好ましい意味は、炭素原子である。Ｋの別の好ましい意味は、窒素原子である。Ｒ1の好ましい意味は、シクロプロピル基である。Ｒ1の別の好ましい意味は、２−フルオロシクロプロピル基、１−又は２−メチルシクロプロピル基、又はシクロプロピルメチル基である。Ｒ2の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メチル基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、フッ素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メトキシ基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、ＮＨ2基である。Ｊが炭素原子である場合のＲ4の好ましい意味は、水素原子である。Ｊが炭素原子である場合のＲ4の好ましい意味は、フッ素原子である。Ｊが炭素原子である場合のＲ4の別の好ましい意味は、塩素原子である。Ｒ5の好ましい意味は、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基である。Ｒ5の別の好ましい意味は、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、あるいは１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基である。Ｒ5の別の好ましい意味としては、キノロン技術で公知の複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２；３５：１７６４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６；３９：３０７０；Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９６：１０９７」及び「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６；２９：４４５」に記載の基、又は例えば、式：
【化１７３】
で表される基を挙げることができる。Ｋが炭素原子である場合のＲ6の好ましい意味は、水素原子である。Ｋが炭素原子である場合のＲ6の別の好ましい意味は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基及び置換アルキル基、ハロゲン原子、ＯＨ基、又は−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル基及び置換−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ＯＣＦ3基、ＯＣＨＦ2基、ＯＣＨ2Ｆ基、ＯＣＨ2ＣＦ3基、ＯＣＨ2ＣＨＦ2基、又はＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ基である。
【０１３５】
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の群は、Ｊ及びＫが炭素原子であり；Ｒ1がメチル基、エチル基、シクロプロピル基、ｔ−ブチル基、２−フルオロシクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、又はＮＨ2基であり；Ｒ4がフッ素原子又は塩素原子であり；Ｒ5が１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１７４】
で表される基であり；そしてＲ6がフッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ＯＣＦ3基、ＯＣＨＦ2基、ＯＣＨ2Ｆ基、ＯＣＨ2ＣＦ3基、ＯＣＨ2ＣＨＦ2基、又はＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ基である化合物である。
【０１３６】
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｊが窒素原子であり；Ｋが炭素原子であり；Ｒ1がシクロプロピル；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、又はＮＨ2基であり；Ｒ4がフッ素原子又は塩素原子であり；そしてＲ5が１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１７５】
で表される基であり；そしてＲ6がフッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、又はＯＣＦ3基である化合物である。
【０１３７】
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｊが炭素原子であり；Ｋが窒素原子であり；Ｒ1がシクロプロピル基であり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、又はＮＨ2基であり；Ｒ4がフッ素原子又は塩素原子であり；そしてＲ5が１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１７６】
で表される基であり；そしてＲ6がフッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、又はＯＣＦ3基である化合物である。
【０１３８】
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｊが窒素原子であり；Ｋが窒素原子であり；Ｒ1がシクロプロピル基であり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、又はＮＨ2基であり；そしてＲ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１７７】
で表される基であり；そしてＲ6がフッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、又はＯＣＦ3基である化合物である。
【０１３９】
式（１）で表される本発明の典型的化合物を、以下の表２−Ｉに示す。
［表２−Ｉ］
【化１７８】
【０１４０】
【化１７９】
【０１４１】
式（Ｉ）に含まれる本発明の典型的化合物としては、表２に記載の化合物及びそれらの薬物学的に許容することのできる酸付加塩若しくは塩基付加塩、又はそのアミド、又はそのプロドラッグを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１４２】
式（II）で表される化合物において、Ｒ1の好ましい意味は、シクロプロピル基である。Ｒ1の別の好ましい意味は、２−フルオロシクロプロピル基、１−又は２−メチルシクロプロピル基、又はシクロプロピルメチル基である。Ｒ2の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、フッ素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メチル基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メトキシ基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、ＮＨ2基である。Ｒ4の好ましい意味は、フッ素原子である。Ｒ4の別の好ましい意味は、塩素原子である。Ｒ5の好ましい意味は、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基である。Ｒ5の別の好ましい意味は、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、あるいは１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基である。Ｒ5の別の好ましい意味としては、複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、キノロン技術で公知の複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、式（Ｉ）で表される化合物に対して記載した複素環式環基及びヘテロアリール基を挙げることができる。Ｒ6の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ6の別の好ましい意味は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基及び置換アルキル基、ハロゲン原子、ＯＨ基、又は−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル基及び置換−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ＯＣＦ3基、ＯＣＨＦ2基、ＯＣＨ2Ｆ基、ＯＣＨ2ＣＦ3基、ＯＣＨ2ＣＨＦ2基、又はＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ基である。
【０１４３】
式（II）で表される好ましい化合物の群は、Ｒ1がシクロプロピル基であり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、ＯＭｅ基、又はＮＨ2基であり；Ｒ4がフッ素原子又は塩素原子であり；Ｒ5が１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１８０】
で表される基であり；そしてＲ6がフッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ＯＣＦ3基、ＯＣＨＦ2基、ＯＣＨ2Ｆ基、ＯＣＨ2ＣＦ3基、ＯＣＨ2ＣＨＦ2基、又はＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ基である化合物である。
【０１４４】
式（II）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1がシクロプロピル基であり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、又はＮＨ2基であり；Ｒ4がフッ素原子であり；Ｒ5が１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル；１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基であり；そしてＲ6がメチル基、メトキシ基、又はＯＣＦ3基である化合物である。
【０１４５】
式（II）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、又はＮＨ2基であり；Ｒ4が、フッ素原子であり；Ｒ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基であり；そしてＲ6が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、又はＯＣＦ3基である化合物である。
【０１４６】
式（II）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、又はＮＨ2基であり；Ｒ4が、フッ素原子であり；Ｒ5が、１−ピロリジニル基であり；そしてＲ6が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、又はＯＣＦ3基である化合物である。
式（１）で表される本発明の典型的化合物も、表２−Ｉに示す。
【０１４７】
式（III）で表される化合物において、Ｒ1の好ましい意味は、シクロプロピル基である。Ｒ1の別の好ましい意味は、２−フルオロシクロプロピル基、１−又は２−メチルシクロプロピル基、又はシクロプロピルメチル基である。Ｒ2の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、フッ素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メチル基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メトキシ基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、ＮＨ2基である。Ｒ4の好ましい意味は、フッ素原子である。Ｒ4の別の好ましい意味は、塩素原子である。Ｒ5の好ましい意味は、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基である。Ｒ5の別の好ましい意味は、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１８１】
で表される基である。Ｒ5の別の好ましい意味としては、複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、キノロン技術で公知の複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、式（Ｉ）で表される化合物に対して記載した複素環式環基及びヘテロアリール基を挙げることができる。
【０１４８】
式（III）で表される好ましい化合物の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ3が、水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、又はＮＨ2基であり；Ｒ4が、フッ素原子又は塩素原子であり；そしてＲ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１８２】
で表される基である化合物である。
【０１４９】
式（III）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、ＯＭｅ基、又はＮＨ2基であり；Ｒ4が、フッ素原子であり；そしてＲ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基である化合物である。
【０１５０】
式（III）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、又はＮＨ2基であり；Ｒ4が、フッ素原子であり；そしてＲ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基である化合物である。
【０１５１】
式（III）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、フッ素原子、Ｍｅ基、又はＮＨ2基であり；Ｒ4が、フッ素原子であり；そしてＲ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニルである化合物である。
【０１５２】
式（III）で表される本発明の典型的化合物を、以下の表２−IIIに示す。
［表２−III］
【化１８３】
【０１５３】
［表２−IIIIのつづき］
【化１８４】
【０１５４】
式（III）に含まれる本発明の典型的化合物としては、表２−IIIに記載の化合物及びそれらの薬物学的に許容することのできる酸付加塩若しくは塩基付加塩、又はそのアミド、又はそのプロドラッグを挙げることができるが、これらに限定されるものでない。
【０１５５】
式（IV）で表される化合物において、Ｒ1の好ましい意味は、シクロプロピル基である。Ｒ1の別の好ましい意味は、２−フルオロシクロプロピル基、１−又は２−メチルシクロプロピル基、又はシクロプロピルメチル基である。Ｒ2の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、フッ素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メチル基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メトキシ基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、ＮＨ2基である。Ｒ5の好ましい意味は、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基である。Ｒ5の別の好ましい意味は、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１８５】
で表される基である。Ｒ5の別の好ましい意味としては、複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、キノロン技術で公知の複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、式（Ｉ）で表される化合物に対して記載した複素環式環基及びヘテロアリール基を挙げることができる。Ｒ6の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ6の別の好ましい意味は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基及び置換アルキル基、ハロゲン原子、ＯＨ基、又は−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル基及び置換−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ＯＣＦ3基、ＯＣＨＦ2基、ＯＣＨ2Ｆ基、ＯＣＨ2ＣＦ3基、ＯＣＨ2ＣＨＦ2基、又はＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ基である。
【０１５６】
式（IV）で表される好ましい化合物の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；Ｒ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１８６】
で表される基であり；そしてＲ6が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ＯＣＦ3基、ＯＣＨＦ2基、ＯＣＨ2Ｆ基、ＯＣＨ2ＣＦ3基、ＯＣＨ2ＣＨＦ2基、又はＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ基である化合物である。
【０１５７】
式（IV）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；Ｒ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基であり；そしてＲ6が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、又はＯＣＦ3である化合物である。
式（IV）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子であり；Ｒ5 ｉｓ １−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基であり；そしてＲ6が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、又はＯＣＦ3基である化合物である。
【０１５８】
式（IV）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子であり；Ｒ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基であり；そしてＲ6が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、又はＯＣＦ3基である化合物である。
【０１５９】
式（１）で表される典型的化合物を、以下の表２−IVに示す。
［表２−IV］
【化１８７】
【０１６０】
［表２−IVのつづき］
【化１８８】
【０１６１】
式（IV）に含まれる本発明の典型的化合物としては、表２−IVに記載の化合物及びそれらの薬物学的に許容することのできる酸付加塩若しくは塩基付加塩、又はそのアミド、又はそのプロドラッグを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ1の好ましい意味は、シクロプロピル基である。Ｒ1の別の好ましい意味は、２−フルオロシクロプロピル基、１−又は２−メチルシクロプロピル基、又はシクロプロピルメチル基である。Ｒ2の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、フッ素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メチル基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メトキシ基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、ＮＨ2基である。Ｒ5の好ましい意味は、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基である。Ｒ5の別の好ましい意味は、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１８９】
で表される基である。Ｒ5の別の好ましい意味としては、複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、キノロン技術で公知の複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、式（Ｉ）で表される化合物に対して記載した複素環式環基及びヘテロアリール基を挙げることができる。
式（Ｖ）で表される好ましい化合物の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；そしてＲ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１９０】
で表される基である化合物である。
【０１６３】
式（Ｖ）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；そしてＲ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基である化合物である。
【０１６４】
式（Ｖ）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；そしてＲ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基である化合物である。
式（Ｖ）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ3が、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；そしてＲ5が、置換１−ピロリジニル基である化合物である。
【０１６５】
式（Ｖ）で表される本発明の典型的化合物を、以下の表２−Ｖに示す。
［表２−Ｖ］
【化１９１】
【０１６６】
［表２−Ｖのつづき］
【化１９２】
【０１６７】
式（Ｖ）に含まれる本発明の典型的化合物としては、表２−Ｖに記載の化合物及びそれらの薬物学的に許容することのできる酸付加塩若しくは塩基付加塩、又はそのアミド、又はそのプロドラッグを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
式（VI）で表される化合物において、Ｒ1の好ましい意味は、シクロプロピル基である。Ｒ1の別の好ましい意味は、２−フルオロシクロプロピル基、１−又は２−メチルシクロプロピル基、又はシクロプロピルメチル基である。Ｒ2の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メチル基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メトキシ基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、ＮＨ2基である。Ｒ4の好ましい意味は、フッ素原子である。Ｒ4の別の好ましい意味は、塩素原子である。Ｒｆ及びＲｇの好ましい意味は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基である。Ｒｆ及びＲｇの別の好ましい意味は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基である。Ｒｆ及びＲｇの別の好ましい意味としては、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、キノロン技術で公知の複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、式（Ｉ）で表される化合物に対して記載した複素環式環基及びヘテロアリール基を挙げることができる。Ｒ6の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ6の別の好ましい意味は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基及び置換アルキル基、ハロゲン原子、ＯＨ基、又は−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル基及び置換−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ＯＣＦ3基、ＯＣＨＦ2基、ＯＣＨ2Ｆ基、ＯＣＨ2ＣＦ3基、ＯＣＨ2ＣＨＦ2基、又はＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ基である。
【０１６８】
式（VI）で表される好ましい化合物の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；Ｒ4が、フッ素原子又は塩素原子であり；Ｒｆ及びＲｇが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基であり；そしてＲ6が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ＯＣＦ3基、ＯＣＨＦ2基、ＯＣＨ2Ｆ基、ＯＣＨ2ＣＦ3基、ＯＣＨ2ＣＨＦ2基、又はＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ基である化合物である。
【０１６９】
式（VI）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；Ｒ4が、フッ素原子であり；Ｒｆ及びＲｇが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基であり；そしてＲ6が、メチル基、メトキシ基、ＯＣＦ3基、ＯＣＨＦ2基、ＯＣＨ2Ｆ基、又はＯＣＨ2ＣＦ3基である化合物である。
【０１７０】
式（VI）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；Ｒ4が、フッ素原子であり；Ｒｆ及びＲｇが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基であり；そしてＲ6が、メチル基、メトキシ基、又はＯＣＦ3基である化合物である。
【０１７１】
式（VI）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；Ｒ4が、フッ素原子であり；Ｒｆ及びＲｇが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基であり；そしてＲ6が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、又はＯＣＦ3基である化合物である。
式（VI）で表される本発明の典型的化合物も、表２−Ｉに示す。
【０１７２】
式（VII）で表される化合物において、Ｒ1の好ましい意味は、シクロプロピル基である。Ｒ1の別の好ましい意味は、２−フルオロシクロプロピル基、１−又は２−メチルシクロプロピル基、又はシクロプロピルメチル基である。Ｒ3の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メチル基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メトキシ基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、ＮＨ2基である。Ｒ4の好ましい意味は、フッ素原子である。Ｒ4の別の好ましい意味は、塩素原子である。Ｒｇ及びＲｈの好ましい意味は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基である。Ｒｇ及びＲｈの別の好ましい意味は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基である。Ｒｇ及びＲｈの別の好ましい意味としては、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、キノロン技術で公知の複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、式（Ｉ）で表される化合物に対して記載した複素環式環基及びヘテロアリール基を挙げることができる。
【０１７３】
式（VII）で表される好ましい化合物の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ3は、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；Ｒ4が、フッ素原子又は塩素原子であり；そしてＲｇ及びＲｈそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基である化合物である。
【０１７４】
式（VII）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ3が、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；Ｒ4が、フッ素原子であり；そしてＲｇ及びＲｈが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基である化合物である。
【０１７５】
式（VII）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ3は、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；Ｒ4が、フッ素原子であり；そしてＲｇ及びＲｈが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基である化合物である。
【０１７６】
式（VII）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｒ1が、シクロプロピル基であり；Ｒ3は、水素原子、メチル基、ＮＨ2基、又はメトキシ基であり；Ｒ4が、フッ素原子であり；Ｒｇ及びＲｈが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換１−ピロリジニル基である化合物である。
式（VII）で表される本発明の典型的化合物を、表２−IIIに示す。
【０１７７】
式（VIII）で表される化合物において、ｍの好ましい意味は、０又は１である。Ｘの好ましい意味は、酸素原子である。Ｘの別の好ましい意味は、ＣＨ2基又はＣＨ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基である。Ｙの好ましい意味は、ＣＨ2基又はＣＨ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基である。Ｙの別の好ましい意味は、Ｃ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）2基、Ｃ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）基、式：
【化１９３】
で表される基（ここで、式：
【化１９４】
で表される基は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基である）である。Ｙの別の好ましい意味は、ＮＨ基又はＮ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基である。Ｙの別の好ましい意味は、Ｃ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）2基、Ｃ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）基、式：
【化１９５】
で表される基（ここで、式：
【化１９６】
で表される基は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基である）である。Ｒjの好ましい意味は、Ｃ1−Ｃ7アルキル基である。Ｒ2の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の好ましい意味は、水素原子である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メチル基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、メトキシ基である。Ｒ3の別の好ましい意味は、ＮＨ2基である。Ｒ4の好ましい意味は、フッ素原子である。Ｒ4の別の好ましい意味は、塩素原子である。Ｒ5の好ましい意味は、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基である。Ｒ5の別の好ましい意味は、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は式：
【化１９７】
で表される基であるＲ5。の別の好ましい意味としては、複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、キノロン技術で公知の複素環式環基及びヘテロアリール基、例えば、式（Ｉ）で表される化合物に対して記載した複素環式環基及びヘテロアリール基を挙げることができる。
【０１７８】
式（VIII）で表される好ましい化合物の群は、ｍが、１であり；Ｘが、酸素原子又はＣＨ2基であり；Ｙが、ＣＨ2基、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基、ＮＨ基、又はＮ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基であり；Ｒhが、メチル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子であり；Ｒ4が、フッ素原子又は塩素原子であり；そしてＲ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基である化合物である。
【０１７９】
式（VIII）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｘが、酸素原子又はＣＨ2基であり；Ｙが、ＣＨ2基、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基、ＮＨ基、又はＮ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基であり；Ｒhが、メチル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子であり；そしてＲ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、又は１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基である化合物である。
【０１８０】
式（VIII）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｘが、酸素原子又はＣＨ2基であり；Ｙが、ＣＨ2基、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基、ＮＨ基、又はＮ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基であり；Ｒhが、メチル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子であり；Ｒ4が、フッ素原子又は塩素原子であり；そしてＲ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基である化合物である。
【０１８１】
式（VIII）で表される好ましい化合物の別の群は、Ｘが、酸素原子又はＣＨ2基であり；Ｙが、ＣＨ2基、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基、ＮＨ基、又はＮ（Ｃ1−Ｃ7アルキル）基であり；Ｒhが、メチル基であり；Ｒ2が、水素原子であり；Ｒ3が、水素原子であり；そしてＲ5が、置換１−ピロリジニル基である化合物である。
式（VIII）で表される本発明の典型的化合物を、以下の表２−VIIIに示す。
［表２−VIII］
【化１９８】
【０１８２】
式２−VIIIに含まれる本発明の典型的化合物としては、表２−VIIIに記載の化合物及びそれらの薬物学的に許容することのできる酸付加塩若しくは塩基付加塩、又はそのアミド、又はそのプロドラッグを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１８３】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の典型的な調製の説明を、以下の反応工程式に示す。式（Ｉ）中のＲ5で表される典型的な複素環及び芳香族側鎖も、記載してあるとおりに調製する。全ての本発明の３−ヒドリドキナゾリンジオンは、適切に置換された安息香酸出発材料から調製することができる。以下の反応工程式の多くにおいて、適当であれば、保護基（反応工程式中において「Ｐｒｏ」で表す）を用いることができる。或る反応工程式においては、具体的に記載されているが、保護基の適当な使用及び選択は当業者に周知であり、後出の具体的な説明に限定されない。また、前記保護基は、化学的反応性部位を保護する作用を有するだけでなく、本発明の基本的化合物の可溶性を高めるか、あるいは物理的特性を変化させる作用を有するものと考えられたい。多数の一般的反応、例えば、酸化及び還元は、反応工程式中で詳細に説明されていないが、当業者に周知の標準的な方法によって実施することができる。一般的に、以下の反応工程式で用いられる出発材料は、市販されているか、又は標準的方法によって容易に調製される。引用した全ての刊行物、特許、書籍などは、参照として本明細書に包含される。
【０１８４】
後出の反応工程式は、２つの部分から編成されている。最初の部分は、後出の図面において参照構造として一般的に示される式（Ｉ）〜式（VIII）の化合物により表されるコア構造への合成的アプローチを概説している。第二の部分は、コア構造に結合させることができる特定のＲ5基の調製への合成的アプローチを概説している。「コア構造」及び「側鎖」の意味は、後出の式において構造Ｘによって示されるものである。以下の記載からわかるように、本発明の化合物を調製するための２つの一般的なアプローチがある。最初の一般的なアプローチにおいては、コア構造を調製し、次いでＲ5側鎖を前記コア構造に結合させて本発明の化合物を得る。第二の一般的なアプローチにおいては、Ｒ5側鎖をコア構造の前駆体に結合させ、次いで分子内環化によってコア構造を調製する。両方のアプローチを以下の節において説明する。
【０１８５】
【化１９９】
【０１８６】
［コア構造］
本発明の化合物のコア構造は、適切に置換された安息香酸誘導体から製造することができる。すなわち、Ｊが炭素原子又は窒素原子であり、Ｋが炭素原子であり、そしてＲ6がＣ1−Ｃ7アルキル基又は置換アルキル基である式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程式１に概説されるように製造することができ、ここでＲ1及びＲ5側鎖は連続して結合して環化し、ジオン環を形成する。すなわち、アントラニル酸誘導体は、相当するアルコキシベンズアミドエステルに変換することができる。前記アミドを、一酸化炭素等価物、例えば、ホスゲンで処理して、３−Ｎ−メトキシキナゾリンジオン誘導体を得ることができる。前記ジオンの１位アミド部分を脱プロトン化し、続いてアルキル化剤、例えば、Ｒ1Ｘ（ここで、Ｒ1は、本明細書に記載されているいずれかの意味である）を用いてアルキル化することによって、Ｒ1アルキル化キナゾリンジオン誘導体を得ることができる。Ｒ5側鎖を、当業者が利用することができる方法に従って、塩基又はパラジウム触媒を用いてキナゾリンジオンのコア構造に結合させることができる。最後に、水素化によって３−メトキシ基を除去して、３−ヒドリドキナゾリンジオン化合物を得ることができる。
【０１８７】
反応工程式１
【化２００】
【０１８８】
反応工程式２は、このアプローチの特定の例を提供するものである。すなわち、カルボニルジイミダゾール及びＯ−メチルヒドロキシアミンを用いる処理により、４，５−ジフルオロアントラニル酸を、Ｎ−メトキシベンズアミド誘導体に変換することができる。ホスゲンで処理することにより、Ｎ−メトキシベンズアミド誘導体を環化して、メトキシキナゾリンジオンを得る。塩基の存在下で、ブロモメチルシクロプロパンを用いた１位におけるアルキル化によって、Ｒ1置換化合物を得る。Ｒ5位でアミンを結合して、Ｒ5結合化合物を得る。これは、水素化条件下で３−ヒドリド化合物に変換することができる。
【０１８９】
反応工程式２
【化２０１】
【０１９０】
反応工程式２−Ａは、キナゾリンジオン環形成への別のアプローチを提供するものである。出発化合物中のシクロプロピルアミン部分の窒素原子における尿素形成は、クロロスルホニルイソシアネートを用いて実施することができる。還流トルエン中で尿素を加熱し、続いて保護基を除去して、本発明化合物を得る。
【０１９１】
反応工程式２−Ａ
【化２０２】
【０１９２】
反応工程式１、２、及び２−Ａに概説したアプローチの特徴は、Ｒ5側鎖の導入に続く３−ヒドリド基の形成である。反応工程式３は、Ｊが窒素原子又は炭素原子である本発明の化合物への別のアプローチを提供するものであり、ここで、Ｒ5側鎖は３−ヒドリド基の形成に続いて結合される。すなわち、ニコチン酸誘導体を、酸塩化物又は酸無水物中間体を介してニコチンアミド誘導体に変換することができる。前記酸塩化物又は酸無水物中間体を、塩化オキサリル又は等価物で処理し、続いてＲ1ＮＨ2（ここで、Ｒ1は、本明細書に記載したいずれかの意味を有する）を添加することによって、尿素誘導体に変換することができる。キレート化剤の存在下又は不在下において塩基で前記化合物を処理することによって、尿素の環化を起こさせて、キナゾリンジオンを得ることができる。Ｒ5側鎖を、反応工程式２に示したように、ジオンに結合することができる。
【０１９３】
反応工程式３
【化２０３】
【０１９４】
反応工程式４は、Ｒ5がアリール基である本発明の化合物への特定のアプローチを提供するものである。すなわち、反応工程式記載の酸を、酸及びメタノールで処理して、メチルエステルを得る。Ｒ5アミノ化化合物への変換は、トリエチルアミン及びＤＭＳＯの存在下で、ベンジルアミンを用いて行う。Ｐｄ／Ｃを用いてベンジル基を除去して、Ｒ5第一アミンを得る。次いで、エステル部分を酸へと鹸化し、そして前記Ｒ5アミンをＣｕＢｒ及びｔ−ＢｕＮＯ2を用いて臭化物に変換する。その酸部分をアミドへ変換し、続いてアシルイソシアネートを形成し、そしてシクロプロピルアミン（Ｒ1ＮＨ2）で処理して尿素を得て、これを反応工程式２−Ａに記載したように塩基で処理して、Ｒ5ブロモ基を有するキナゾリンジオンを得る。当業者に公知の条件下で、パラジウム触媒の存在下でアリールスタナンを用いてＲ5位にアリール基を結合させて、本発明の化合物を得ることができる。
【０１９５】
反応工程式４
【化２０４】
【０１９６】
反応工程式５は、このアプローチのＲ5がヨードである別のバリエーションを提供するものである。前記Ｒ5位におけるヨード基の結合は、ＣｕＩの存在下に亜硝酸イソアミルを用いて、出発化合物中のＲ5アミンのジアゾ化を経て実施することができる。エステル部分を鹸化し、続いて前記した一連の変換によって、Ｒ5ヨードキナゾリンジオン化合物を得ることができる。この化合物のＲ5位へのアリール基、アルキル基、又はヘテロシクロアルキル基の結合は、当業者が利用することができる方法を用いて達成することができる。
【０１９７】
反応工程式５
【化２０５】
【０１９８】
反応工程式６は、Ｒ6がフッ化アルキル基である本発明の化合物へのアプローチを提供するものである。すなわち、２，４，５トリフルオロ安息香酸をリチウムヘキサメチルジシリルアジド及びジメチルホルムアミドで処理して、Ｒ6アルデヒドを得る。これを、（ジエチルアミノ）サルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）で処理すると、Ｒ6ジフルオロメチル化合物が得られる。キナゾリンジオン骨格を与える閉環は、前記の反応工程式に記載の方法によって達成することができる。
【０１９９】
反応工程式６
【化２０６】
【０２００】
反応工程式７は、式中のＲ5が置換されたシクロプロピル基である本発明の化合物へのアプローチを提供するものである。エチル（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル）ベンゾエートのパラ位は、オルト位又はメタ位に比べ、活性化されている。すなわち、塩基存在下における反応工程式７に記載のシアノエステルによる出発化合物の反応で、パラ付加生成物を得る。ｔ−ブチルエステルを鹸化し、続いて酸性条件下で脱カルボキシル化して、Ｒ5シアノメチル化合物を得る。Ｒ5シアノメチル化合物を、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド及び１，２ジブロメタンで処理して、Ｒ5シアノプロピル化合物を得る。次いで、塩基で処理することによる環化を経由してキナゾリンジオンを形成して、目的化合物を得る。
【０２０１】
反応工程式７
【化２０７】
【０２０２】
反応工程式８Ａ〜Ｃは、Ｒ6がアルコキシ基であり、そしてＪが窒素原子又は炭素原子であることができる本発明の化合物へのアプローチを提供するものである。反応工程式８−Ａは、一般的アプローチを詳述する。メタ−ヒドロキシ安息香酸誘導体をエステル化し、続いてブロモ酢酸のｔ−ブチルエステルを用いてメタ−ヒドロキシ基のＯ−アルキル化をして、反応工程式８−Ａに記載のアリールエーテルを得る。そのｔ−ブチルエステルを加水分解し、続いてフッ素化して、フルオロメトキシ化合物を得る。キナゾリンジオン環形成は、前記反応工程式に記載されているように実施することができる。
【０２０３】
反応工程式８−Ａ
【化２０８】
【０２０４】
反応工程式８−Ｂは、反応工程式８Ａアプローチの特定の例を提供するものである。この変法では、フッ素化を、塩素化溶媒中で、二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）を用いて実施する〔Ｓｈａｗら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９１，１５６３（１９６９）〕。
【０２０５】
反応工程式８−Ｂ
【化２０９】
反応工程式８−Ｃは、Ｒ6ジフルオロアルコキシ基を有する本発明化合物の合成へのアプローチを提供するものである。すなわち、２，４−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸を、アミドに変換する。次いで、そのメトキシ基を、三臭化ホウ素を用いてフェノールに変換する。塩基の存在下でジクロロジフルオロメタンを用いてフェノールをＯ−アルキル化し、続いて水素化して、ジフルオロメトキシ化合物を得る。次いで、前記のようにしてキナゾリンジオン環骨格の形成を達成することができる。
【０２０６】
反応工程式８−Ｃ
【化２１０】
【０２０７】
反応工程式９は、三環系の本発明化合物の合成へのアプローチを提供するものである。すなわち、標準的方法を用いて、インドール出発原料を、反応工程式９に記載のメチルエステルに変換されることができる。ラニーニッケルを用いたチオエチル基の除去に続いて、トリフルオロ酢酸／トリエチルシランを用いてインドール二重結合を還元することによって環化前駆体を得る。塩素化溶媒中でのトリフルオロ酢酸及びカリウムイソシアネートを用いた環化前駆体の処理により、三環系の本発明化合物を得る。
【０２０８】
反応工程式９
【化２１１】
【０２０９】
反応工程式１０は、Ｒ3が本明細書中に定義したアルキル基又はアルコキシ基である本発明の化合物へのアプローチを提供するものである。すなわち、Ｒ3が水素原子であり、そしてＲ6がアルキル基又はアルコキシ基である化合物を、塩基、例えば、（他の塩基を用いることもできるが）リチウムジイソプロピルアミド、続いてアルキル化剤又はアシル化剤で処理することができる。アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、アルキルメシレート、アルキルトリフレート等）及びアシル化剤（他にもあるが、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、ホスホリルハライド、及びスルホニルハライド）が当業者に周知であり、そしてその多くが市販されている。例えば、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）などの供給者から入手可能であり、そしてＡｌｄｒｉｃｈ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，２００２−２００３に掲載されている。他のアルキル化剤又はアシル化剤は、必要に応じて当業者が利用することができる方法に従って製造することができる。次いで、Ｒ3がアルキル基、アシル基、又は他の基である得られた化合物に、Ｒ5側鎖を結合させることができる。
【０２１０】
反応工程式１０
【化２１２】
【０２１１】
本発明化合物の調製への他のアプローチは、当業者に利用可能である。例えば、本願と同一の譲受人に譲渡されたＷＯ０１／５３２７３により示唆されたコア形成に対する一般的な合成ストラテジーを、本明細書に開示した本発明化合物の合成に、実質的に変更して適用することができる。すなわち、反応工程式１１は、環化前にＲ1及びＲ5側鎖が結合されてキナゾリンジオン環を形成する本発明化合物への別のアプローチを開示するものである。反応工程式１１に示されるように、Ｊ又はＫのいずれか一方又は両方が窒素原子であることができるジフルオロ置換された安息香酸を、塩化オキサリル又は等価のアシル化剤（例えば、酸無水物）と反応させ、そして酸ハロゲン化物又は酸無水物をアルコール（ＺＯＨ）と反応させることにより、個々のエステル（ＺがＣ1−Ｃ6アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等である）を得る。このエステルをアミン、例えば、複素環式アミンと反応させて、所望の４−複素環式フェニル誘導体を得る。あるいは、「Ｓｕｚｕｋｉ Ａ．，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４；６６（２）：２１３−２２２及びＳｔｉｌｌｅ Ｊ．Ｋ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６；９８（６）：５０４−５１９」に記載のように、４位に臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフレートを含有する出発原料を使用する錫又はボロネート炭素環とアリールとのパラジウム触媒結合を用いて、炭素環及びアリールも、この４位に導入することができる。
【０２１２】
２−フルオロ安息香酸アナログと第一アミンＲ1ＮＨ2との反応により、相当するアントラニル酸エステルを得る。このエステル基を、酸（例えば、塩酸）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム）との反応によって容易に加水分解して、相当する多置換されたアントラニル酸を得る。次いで、この酸を、典型的には保護基（Ｐｒｏ）によって保護されたＮＨ3供給源に結合させることにより、相当するアミドを得る。次いで、このアミドを、一酸化炭素等価物（例えば、ホスゲン）の存在下に環化させて、キナゾリンジオンを得ることができる。この時点で、保護基を除去して、本発明の最終生成物であることができる式（Ｉ）で表される３−ヒドリドキナゾリンジオンを得るか、又は更に誘導体化することができる。Ｎ−保護された前記キナゾリンジオンの保護基（Ｐｒｏ）は、常法（例えば、水素化、酸、ルイス酸、若しくは塩基、又は金属触媒を用いた処理）によって除去して、反応工程式１１に記載の発明化合物Ａを得る。
【０２１３】
Ｒ3が脱離基、例えば、フッ素原子である場合、Ｒ3は、ＨＹ−Ｐｒｏ’（ここで、Ｙは、ＮＨ基又は酸素原子である）で表される求核試薬を用いた置換に対して活性化されることができる。他のＲ3基、例えば、塩素原子、臭素原子、又はスルホニル基も、良好な脱離基である。前記置換は、一般的に、溶媒、例えば、エタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ中で、及び約０℃〜１２０℃の温度において実施される。
【０２１４】
前記保護基（Ｐｒｏ及びＰｒｏ’）は、水素化、酸若しくは塩基処理、金属触媒、又は他の標準的方法によって、選択的に除去することができる。Ｐｒｏ又はＰｒｏ’が、メトキシ基又はベンジル基である場合には、これらの基のどちらも、Ｐｄ／Ｃ及び水素で除去することができる。ｔ−ブチルオキシカルボニル基は、ジクロロメタン、酢酸エチル、又はジエチルエーテル中のアルコール性ＨＣｌ、ＴＦＡ、又はＴＦＡによって除去することができる。アリル型オキシカルボニル基は、ＰｈＳｉＨ3及びＰｄ触媒によって除去することができる。溶媒、例えば、アルコール、ＴＨＦ、アルコール／ＴＨＦ、アルコール／ＴＨＦ／ＤＭＦ、ジエチルエーテル等は、一般的に、前記保護基開裂反応において用いられる。
【０２１５】
反応工程式１１
【化２１３】
【０２１６】
反応工程式１２において、Ｊ又はＫの一方又は両方が窒素原子であることができるオルト−アミノ安息香酸を出発原料として用い、そしてそのアミノ基上においてアルキル化する。例えば、Ｒ1がシクロプロピル基である場合、「Ｇｉｌｌａｓｐｙ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５：７３９９）」の方法に従って前記アルキル化を実施して、そのシクロプロピルアミンを得る。Ｒ1がフェニル基又は置換フェニル基である場合、塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミン又はリチウムヘキサメチルジシラジド、及び適切なアリールアミン（Ｒ1ＮＨ2）を用いて、オルト−フルオロ安息香酸から、それぞれのアミンを製造する。Ｒ1が、いずれかのアルキル基、例えば、ｔ−ブチル基又はイソプロピル基である場合、塩基、例えば、酢酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下に、Ｃｕ触媒、例えば、銅粉、又は酢酸第一銅を用いてアミンとオルトハロ安息香酸とを反応させることによって、前記Ｒ1を導入することができる。
【０２１７】
次いで、得られたＲ1−置換されたアミノ安息香酸を、前記文献に記載の方法を用いて、適切に保護された形のアンモニアに結合させて相当するベンズアミドを得る。その相当するアミドを、Ｒ5が脱離基（例えば、フッ素原子）である場合には、種々の複素環式アミン（例えば、ピペリジン又はピロリジン）と更に反応させて、所望の４−複素環ベンズアミド誘導体を形成することができる。あるいは、出発原料が４位に臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフレートを含有している場合には、錫又はボロネート炭素環及びアリールのパラジウム触媒された結合を用いて、炭素環及びアリール基（例えば、シクロブチル基又はフェニル基）もまた、この４位に導入することができる。
次いで、塩基、例えば、トリエチルアミン又は炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の存在下に、エーテル性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、又は芳香族炭化水素、例えば、トルエン中でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、トリホスゲン等との反応によって、４−置換された前記ベンズアミド誘導体を環化して、キナゾリンジオンを生成する。
【０２１８】
あるいは、相当する前記アミドを最初に環化し、次いでＲ5ハロ基を炭素環式アミンとの反応によって置換して、前記と同じ生成物を得る。常法により脱保護して、本発明化合物Ａを得る。
【０２１９】
反応工程式１２
【化２１４】
【０２２０】
反応工程式１３は、キナゾリンジオンの１位におけるアルキル化によって、Ｒ1がアルキル基である本発明化合物を提供する場合を説明するものである。すなわち、Ｊ又はＫの一方又は両方が窒素原子であることができる２−アミノ安息香酸を、Ｎ−保護されたアミンと反応させて相当するＮ−保護されたアミドを得る。次いで、この中間体を、エーテル性溶媒中の一酸化炭素等価物、例えば、ホスゲン又はホスゲン／塩基と、又は塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン中のホスゲン等価物、例えば、トリホスゲンと反応させて、キナゾリンジオンを得ることができる。１−アルキル化されたキナゾリンジオンを与えるキナゾリンジオンのアルキル化は、Ｂｏｕｚａｒｄ文献（前掲）（１９９０）に記載のようにハロゲン化アルキルとの反応により達成される。典型的には、前記反応は、ＴＨＦ、エーテル、ＤＭＳＯ、アルカノール、又はＤＭＦ中で、及び塩基の存在下で実施する。典型的なハロゲン化アルキル（Ｒ1Ｘ；ここで、Ｘはハロゲン原子である）としては、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化シクロプロピル、臭化ｎ−デシル等を挙げることができる。典型的な塩基として、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等を挙げることができる。１−アルキル化−キナゾリンジオンの、本発明の他の化合物への変換（及び保護基、例えば、ベンジル基の除去）を、前記のように実施して、相当する１−アルキル（Ｒ1＝アルキル基）３−ヒドリド化合物、例えば、化合物Ａを得ることができる。
【０２２１】
反応工程式１３
【化２１５】
【０２２２】
前記のように、キナゾリンジオン（例えば、Ｒ5＝ハロゲン原子）のＲ5位に位置する脱離基の置換は、窒素複素環に限定されるものではない。他の求核試薬（Ｎｕ）、例えば、ＣＨ3Ｏ−、Ｎ3−、Ｒ’Ｒ”ＮＨ、Ｒ’−ＮＨ2、及びＲ’Ｓ−｛ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ7）アルキル基である｝も、前記の反応工程式に記載のように、Ｒ5位において脱離基、例えば、フッ素原子、塩素原子、又はＮＯ2基を置換する。脱離基がトリフレート又はより高いハロゲン化物（臭素原子又はヨウ素原子）である場合、有機錫試薬又はオルガノボロネートをパラジウム触媒とともに用いて、炭素求核試薬を供給することができる。反応工程式１４において一般的に開示された方法論を、Ｍｉｔｔｃｈｅｌｌ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２：８０３）により更に例証された「Ｓｔｉｌｌｅら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，１９８６；２５：５０８」の結合方法論に従うように適合させることができる。反応工程式１４において、Ｊ又はＫの一方又は両方が窒素原子であることができることが理解されよう。
【０２２３】
反応工程式１４
【化２１６】
【０２２４】
反応工程式１１〜１４に示され、そして記載された全ての化学反応は、Ｊ又はＫの両方が炭素原子であるか又はＪ及びＫの一方又は両方が窒素原子である式（Ｉ）で表される化合物を製造するのに適用することができる。Ｊ又はＫのいずれか一方が窒素原子である場合、前記の置換反応は、Ｊ及びＫの両方が炭素原子である場合より更にいっそう容易なものとすることができる。
前記のように、Ｊ又はＫの一方又は両方が窒素原子である式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程式１１〜１４によって、あるいは、Ｊ及び／又はＫ窒素原子に対してオルト及びパラの脱離基の活性化を利用する経路によって、製造することができる。前記経路は、体系的に所望のとおりにＲ5基及びＲ1基を導入する。また、この方法論は、Ｋ−Ｒ6がＣ−Ｈ基又はＣ−Ｆ基であり、そしてＪ−Ｒ4がＣ−Ｆ基である式（Ｉ）における場合にも当てはまる。このような体系的置換を、反応工程式１５に示す。
【０２２５】
例えば、ピリジンアミドは、窒素原子の両側に脱離基、例えば、ハロゲン原子を有している。前記基は、一般的に、塩素原子であるが、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、アルキルチオ基、及びスルホキシド基、例えば、メチルスルホキシド基も前記化合物に対する良好な脱離基である。これらの脱離基は、反応性に基づいて順次置換することができる。反応工程式１５において、Ｊ＝窒素原子又はＪ−Ｒ4＝ＣＦ基である場合には、その４−クロロ（アミノカルボニル基に対してパラ）を、求核性アミン、例えば、ジエチルアミン、ピロリジン、メチルピペラジン等を用いて優先的に（２−クロロ基に関して）置換して、相当するアミノ置換されたアナログを得る。次いで、このアナログをＲ1ＮＨ2と反応させて、第二の脱離基（例えば、２−クロロ基）を置換することができる。次いで、得られた２，６−ジ置換された−ピリジルアミドを、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、又は他の一酸化炭素等価物と反応させて、環化されたキナゾリンジオン生成物を形成する。
【０２２６】
反応工程式１５
【化２１７】
【０２２７】
三環式化合物〔すなわち、式（Ｉ）中のＲ1及びＲ6が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成している〕は、反応工程式１６〜１９に従って調製することができる。反応工程式１６〜１９は、構造式Ｂ及びＣ［式中、Ｒ5は、式（Ｉ）に対する前記定義のとおりである］中のＲ1置換基の導入において異なる。
【０２２８】
反応工程式１６において、オルト−フルオロニトロ化合物（他の脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子、及びスルホニル基もフッ素原子の代わりに用いることができる）を、反応工程式１６に記載のエステルと反応させる。次いで、例えば、ラニーＮｉ、Ｐｄ／Ｃ上のＨ2、又は酸中の活性金属、例えば、ＨＣｌ又は酢酸中の鉄又は錫を用いてニトロ基を還元する。新たに形成されたアミンを、エステル（他の酸アナログ、例えば、チオエステル、アミド等を用いることができる）を用いて、容易に環化する。次いで、この環化生成物を、水素化物還元剤、例えば、ＬｉＡｌＨ4等を用いて還元して、ジヒドロキノリン誘導体を生成し、次いでこれを抱水クロラール及び次いで酸と反応してジオン環を形成する。続いて、例えば、水酸化ナトリウム及び過酸化水素を用いてジオン環を開環して、安息香酸を得る。次いで、前記した化学反応を用いてキナゾリンジオン環を製造して、本発明化合物に対する前駆体Ｂを得る。
【０２２９】
反応工程式１６
【化２１８】
【０２３０】
反応工程式１７に示した同様な一連の反応において、オルト−フルオロニトロ化合物をα−求核性の置換されたケトンと反応させ、そして得られた生成物を同様に還元する。この一連の手順において、得られたアニリンは、環式イミンを形成し、これを更にＰｄ／Ｃ上のＨ2を用いて又は化学的水素化物還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムシアノボロハイドライドによって還元して、ジヒドロキノリンを得る。前記還元的アミノ化は、当業者に周知であり、そして典型的にはＴＨＦ、アルコール、水アルコール混合物中で、あるいは水ＤＭＦ混合物中で実施する。化合物Ｃを生成するための残りの工程が、反応工程式１６の工程に続く。Ｒ5置換基が脱離基（例えば、Ｒ5＝ハロゲン原子）である場合、化合物Ｂ及びＣを、求核試薬（例えば、ピロリジン又はピペリジン）と更に反応させて、前記反応工程式におけるように、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。また、反応工程式１７〜１９に示したように、Ｒh'は、Ｒhに対して開示した意味のいずれかを有していることができる。
【０２３１】
反応工程式１７
【化２１９】
【０２３２】
反応工程式１８において、Ｒ3アミノ基は、ニトロ化及び還元を介して三環式化合物に結合する。
【０２３３】
反応工程式１８
【化２２０】
【０２３４】
反応工程式１９に記載のように、目的とする三環式化合物（例えば、化合物Ｃ）は、わずかに異なる方法で調製する。この変法アプローチにおいて、ＸＨ（ここで、Ｘは、例えば、酸素原子、イオウ原子、又はＮＨ基である）を出発アニリンのフェニル環に結合させ、そして脱離基Ｌ（例えば、ハロゲン原子）をケトン反応体に対してアルファに結合させる。求核試薬は、塩基、例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウム、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムを用いて活性化され、脱離基Ｌを置換することができる。この一連の手順において、得られたアニリンは、環式イミンを形成し、これを、Ｐｄ／Ｃ上のＨ2を用いて又は化学的水素化物還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムシアノボロハイドライドによって更に還元して、ジヒドロキノリンを得る。前記還元的アミノ化は、当業者に周知であり、そして典型的にはＴＨＦ、アルコール、水アルコール混合物中で、又は水／ＤＭＦ混合物中で実施する。ジヒドロキノリン中間体は、抱水クロラールと反応させ、次いで酸と反応させてジオン環を形成する。引き続いて、このジオン環を、塩基、例えば、水酸化ナトリウム及び過酸化水素との反応により開環して、安息香酸を得る。
【０２３５】
次いで、最初に、前記のように安息香酸上でエステルを形成した後、０℃及びそれ以下の温度において安息香酸エステルとクロロスルホニルイソシアネート等との反応を行い、その後に塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを用いて処理して構造式Ｃの化合物を得ることにより、キナゾリンジオン環を調製する。Ｒ5が脱離基、例えば、塩素原子又はフッ素原子である場合には、本発明化合物前駆体Ｂ（反応工程式１６中）及び本発明化合物Ｄ（反応工程式１９中）は、Ｒ5に側鎖、例えば、種々の式：
【化２２１】
で表される複素環式アミンを結合して、所望の誘導体を生成することにより調製することができる。あるいは、炭素環及びアリールも、例えばＲ5が臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフレートである場合には錫又はボルネート炭素環及びアリールとのパラジウム触媒結合を用いて、Ｒ5側鎖として導入することができる。
【０２３６】
反応工程式１９
【化２２２】
【０２３７】
反応工程式１６〜１９から、Ｒh及びＲh'は、Ｒ及びＳエナンチオマー及びジアステレオマーを与えるキラル中心を形成することに留意されたい。前記エナンチオマー及びジアステレオマーは、所望により、任意の段階でキラルＨＰＬＣによって分離することができる。任意の中間体の分割は、マンデル酸、酒石酸、又は他のキラルの、光学的に純粋な酸分割剤を用いた分別結晶の技法を用いて実施することができる。キラルのベンジル性アミン（例えば、α−メチルベンジルアミン）は、前記反応工程式に対する出発原料の調製に用いることができ、そしてキラルアミドもキラル酸、例えば、マンデル酸等を用いて調製することができる。次いで、異性体を分離することができ、及びキラルアミンを水素化することができ、あるいはキラルアミドを加水分解することができる。
【０２３８】
反応工程式２０は、Ｒ4及びＲ6の一方又は両方がハロゲンである式（Ｉ）で表される化合物の、ハロゲン化を経由する合成を示すものである。前記ハロゲン化は、Ｒ4及びＲ6の一方又は両方がハロゲン原子である２−アミノ安息香酸上で実施する。安息香酸中のＲ4及びＲ6の両方が水素原子である場合には、前記ハロゲン化は、両方の位置で選択的に又は同時に達成することができる。すなわち、例えば、Ｒ4又はＲ6における塩素化は、安息香酸とＮ−クロロスクシンイミド、次亜塩素酸ｔ−ブチル、塩素ガス等との反応によって達成する。同様に、Ｒ4及びＲ6における臭素化も、安息香酸とＢｒ2、Ｎ−ブロモスクシンイミド等との反応によって達成することができる。前記ハロゲン化は、当業者に周知である。すなわち、ハロゲン化は、それぞれモノ−又はジハロ−化合物を得る。ハロゲン化された安息香酸を、次いで、前記反応工程式に示したように更に反応させて、式（Ｉ）で表されるキナゾリンジオンを得ることができる。
【０２３９】
反応工程式２０
【化２２３】
【０２４０】
反応工程式２１において、Ｒ6が水素原子である化合物を、前記のようにハロゲン化して、相当する３−ハロ−２−アミノ安息香酸（Ｙ＝ハロゲン原子）を得る。次いで、この中間体を、２−アミノ基と亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸ｔ−ブチルとの反応によって、ジアゾ化することができ、次いで、これを適切なナトリウム塩、カリウム塩、又は銅塩、例えば、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム等の存在下に、２−ハロ安息香酸に変換する。次いで、得られた２，３−ジハロ安息香酸（式中のＸ及びＹは両方ともハロゲン原子である）を、銅触媒の存在下に、アミンＲ1ＮＨ2との反応によって３−ハロ−２−アミノ安息香酸に変換する。この３−ハロ−２−アミノ安息香酸を、アミドに変換し、そして相当する８−ハロ−キナゾリンジオンに環化する。
【０２４１】
反応工程式２１
【化２２４】
【０２４２】
Ｒ4及び／又はＲ6がハロゲン原子、例えば、塩素原子又は臭素原子である式（Ｉ）で表される化合物を、水素圧下に金属触媒との反応によって容易に脱ハロゲン化する（反応工程式２２）。適切な触媒としては、炭素上Ｐｄの多くの変形、ラニーニッケル、又は前記脱ハロゲン化を行うのに周知である他の試薬を挙げることができる。
【０２４３】
反応工程式２２
【化２２５】
Ｒ4及び／又はＲ6がハロゲン原子である式（Ｉ）で表される化合物を、ハロゲン化して、モノ−又はジハロ化合物（例えば、Ｒ4又はＲ6＝塩素原子又は臭素原子）を得ることができる。
【０２４４】
本発明の前記化合物は、好ましくは、最初に安息香酸誘導体をハロゲン化し、次いでハロゲン化された安息香酸塩を環化することによって調製する（反応工程式２３）。Ｒ4及びＲ6の両方が水素原子である場合には、ハロゲン化を、両方の位置で選択的に又は同時に達成することができる。ハロゲン化は、反応工程式２０に対する前記のとおりに実施することができる。次いで、得られた化合物を、反応工程式１１に記載のように２−置換−アミノ安息香酸に変換して、引き続いて環化する。
【０２４５】
反応工程式２３
【化２２６】
【０２４６】
また、式（Ｉ）で表される本発明化合物を、反応工程式２４に記載のとおり製造することもできる。置換した安息香酸を、当業者に公知の多くの方法によってエステル（Ｚはエステル形成基、例えば、アルキル基又はベンジル基である）に変換することができる。このエステルを、イソシアネート、例えば、トリメチルシリルイソシアネート、クロロスルファニルイソシアネート、及びクロロカルボニルイソシアネートと反応させ、続いて塩基、例えば、トリエチルアミン、ナトリウムｔ−ブトキシド等を用いて処理して、キナゾリンジオンを得る。この化合物を、更に、Ｒ5が脱離基、例えば、フッ素原子である場合、種々の複素環式アミンと反応させることができる。Ｒ5が臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフレートである場合、錫又はボロネート炭素環及びアリールのパラジウム触媒結合を用いて、炭素環及びアリールを、再度、Ｒ5に導入することもできる。通常手段による任意の保護基（Ｐｒｏ）の除去により、本発明化合物、例えば、化合物Ａを得る。
【０２４７】
反応工程式２４
【化２２７】
【０２４８】
シアノ置換基を有する式（Ｉ）で表される本発明化合物は、反応工程式２５に示したようにして製造することができる。例えば、Ｒ6が水素原子である安息香酸を、強塩基、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド又はリチウムジイソプロピルアミンを用いてメタレーションすることができる。次いで、得られたメタレーション化中間体を、ジメチルホルムアミド又は等価物を用いて急冷して、アルデヒドを生成することができる。前記アルデヒドは、アルコシキアミンとの反応によって、オキシムに変換することができる。他の求電子試薬、例えば、ハロゲン化アルキル、活性化アミド、エステル及びハロゲン化物供給源、例えば、１，２−ジクロロ−テトラフルオロエタンを用いて、本発明化合物を製造するのに用いることができる他のＲ6−置換された安息香酸誘導体を得ることができる。次いで、前記オキシムを、キナゾリンジオン環系を形成するのに必要な環化条件（例えば、ホスゲン又はトリホスゲン等との反応）下でシアノ基に変換する。脱保護により、Ｒ6が−ＣＮ基である本発明化合物を得る。
【０２４９】
反応工程式２５
【化２２８】
【０２５０】
本発明化合物を調製するための他の別法を、反応工程式２６に示す。適切に置換された安息香酸を、前記した幾つもの方法によって、ベンズアミドに変換することができる。次いで、ベンズアミドを、塩素化溶媒、例えば、ジクロロエタン又は等価物中の塩化オキサリルを用いて処理して、イソシアネートを得ることができる。このイソシアネートを、置換された第一アミンと反応させて、ベンゾイル−置換された尿素を得る。この中間体を、一般的に、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／ジメチルホルムアミド、１８−クラウン−６を有するＴＨＦ、ＴＨＦ／ジオキサン、ＴＨＦ／グリム（ｇｌｙｍｅ）、ＴＨＦ／ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、ジメトキシエタン／トルエン又は等価物中の、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン又は他の非求核性塩基との反応によって環化して、キナゾリンジオン環系を形成することができる。次いで、得られたキナゾリンジオン環系を、溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、スルホラン又は等価物中の、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルグアニジン等の存在下での反応によって、適切に置換された複素環式アミン（例えば、表１に記載のもの）と容易に結合させることができる。次いで、複素環式アミン側鎖に結合した任意の保護基を、当業者に公知の方法によって除去して、構造式Ａを有する本発明化合物を得る。
【０２５１】
反応工程式２６
【化２２９】
【０２５２】
反応工程式２７に従って、三環式化合物（すなわち、Ｒ1及びＲ6が、それらが結合されている原子と一緒になって、式（Ｉ）で表される本発明化合物中の炭素環式環を形成している）を製造することができる。ここでは、周知条件下でキノリン（Ｘ＝臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフレート）へ、パラジウム媒介された一酸化炭素を挿入することによってエステルを生成する。次いで、前記キノリンを、標準的な水素化条件によって水素化して、テトラヒドロキノリンを得ることができる。反応工程式２７の残りは、Ｒ5において、置換することができる置換基（例えば、ハロゲン原子）によって置換された本発明化合物、例えば、化合物Ｇを与える前記反応工程式のアプローチに従うものである。これらの化合物を、表１からの求核試薬、例えば、アミンと更に反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【０２５３】
反応工程式２７
【化２３０】
【０２５４】
Ｋが窒素原子である式（Ｉ）で表される化合物を、前記の経路又は反応工程式２８に記載の経路によって調製することができ、この反応工程式は、前記反応工程式３及び２４に示した化学反応に密接に従う。ピリジル出発原料のカルボキシル基に対してオルト及びパラの脱離基（例えば、ハロゲン原子）は、極めて活性化されている。ピリジン窒素原子に対してオルトの２つの脱離基は、一般的に、塩素原子であるが、フッ素原子、アルキルチオ基、及びスルホキシド基、例えば、メチルスルホキシド基も前記化合物に対する良好な脱離基である。尿素中間体は、容易に二環式系に環化する。前記Ｒ5ハロ脱離基は、式：
【化２３１】
で表されるアミンとの反応によって容易に置換される。
【０２５５】
反応工程式２８
【化２３２】
【０２５６】
反応工程式２９は、Ｒ5が臭素原子である安息香酸出発原料の合成を示すものである。最初に、酸無水物、混合された無水物、又は酸ハロゲン化物、例えば、塩化オキサリル等を用いて、ジフルオロ置換された安息香酸のカルボン酸部分を酸ハロゲン化物又は混合された無水物に変換し、続いてアルカノールで処理することによりエステル部分に変換する。次いで、得られたエステルを、４−メトキシベンジルアミン又は等価物と反応させて、所望の４−置換された安息香酸誘導体を生成させる。この中間体を、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン又は等価物中のトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸と反応させて、アニリン誘導体を生成させる。あるいは、当業者であれば、遷移金属触媒を用いることもできる。次いで、得られたアニリンをジアゾ化に付し、そして臭化第一銅で処理して臭化物に変換する。次いで、そのエステルを、周知の方法により所望の安息香酸に加水分解する。これは、本発明の化合物を製造するために出発原料として用いることができる。
【０２５７】
反応工程式２９
【化２３３】
【０２５８】
反応工程式３０において、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸誘導体を、４０℃〜１００℃の温度におけるクロロスルホン酸中の塩素ガスを用いた処理によって、選択的に塩素化することができる。
【０２５９】
反応工程式３０
【化２３４】
【０２６０】
反応工程式３１は、Ｒ5がアリール基である本発明化合物の製造への、４−ブロモ安息香酸の、特に出発原料としての使用を説明するものである。前記４−ブロモ安息香酸は、当業者に公知の幾つもの方法によって、ベンズアミドに変換される。ベンズアミドを、塩素化溶媒、例えば、ジクロロエタン又は等価物中で塩化オキサリルと反応させて、イソシアネートを得る。前記イソシアネートを、置換された第一アミンと反応させて、ベンゾイル置換された尿素を得る。この中間体を、テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド、１８−クラウン−６を有するテトラヒドロフラン、トルエン／ジオキサン、テトラヒドロフラン／グリム、テトラヒドロフラン／ジグリム、グリム／トルエン、又は等価物中での水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、又は他の非求核性塩基との反応によって環化して、キナゾリンジオン環系を形成することができる。次いで、得られた３−アミノキナゾリンジオン環系を、置換されたアリール基〔例えば、フェニル基又は置換された芳香族複素環（Ａｒ）〕のスタナン又はボロン酸誘導体と容易に結合させることができる。
【０２６１】
あるいは、保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、トリフルオロアセトアミド、又は２，５−ジメトキシベンジル基を用いて、３位を保護することができる。これらのタイプの保護基は、当業者に周知である。次いで、３−保護された前記キナゾリンジオン環系を、パラジウム触媒を介して、芳香族（Ａｒ）スタナン又はボロン酸に結合させることができる。
概説したそれぞれの前記経路では、標準的方法による脱保護によって、Ｒ5がアリール基、例えば、フェニル基又は置換されたフェニル基、又はヘテロアリール基、例えば、ピリジル基又は置換されたピリジル基である式（Ｉ）で表される本発明化合物が提供される。
【０２６２】
反応工程式３１
【化２３５】
【０２６３】
あるいは、Ｒ5が置換されたチアゾール基である場合、Ｒ5がヘテロアリール基である式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程式３２に記載のとおりに調製する。３−保護された７−ブロモキナゾリンジオンを、パラジウム触媒の存在下に１−トリブチル−エトキシビニル錫と反応させる。得られたＲ5−置換されたアダクトを、テトラヒドロフラン／Ｈ2Ｏ中のブロム化剤、例えば、ｎ−ブロモスクシンイミド等と反応させて、Ｒ5としてのα−ブロモケトン部分を得る。この中間体とチオアミド（又はチオ尿素）との、極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はエタノール中での、及び約８０℃〜１２０℃の高温における反応は、環化を達成して、チアゾリル基を形成する。次いで、公知の方法による脱保護を適用して、Ｒ5が、場合によりＴ（これは、水素原子、アルキル基、置換されたアルキル基、ＮＨ2基、ＮＨ−アルキル基及びＮ−ジアルキル基である）で置換されていることのあるヘテロアリール基である式（Ｉ）で表される本発明化合物を得ることができる。
【０２６４】
反応工程式３２
【化２３６】
Ｔ＝水素原子、アルキル基、置換アルキル基、ＮＨ2基、ＮＨ−アルキル基、及びＮ−ジアルキル基
【０２６５】
あるいは、式（Ｉ）で表されるＲ5−芳香族又は複素環式芳香族化合物は、反応工程式３３に示したように調製する。最初に、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸をエステル化（Ｚはアルキル基又はベンジル基である）し、次いでそのエステルを、約１００℃の高温において、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の置換された第一アミン（Ｒ1ＮＨ2）と反応させて、アントラニル酸エステルを得る。次いで、このアントラニル酸エステルのアミン部分を、適切に保護されたＮＨ2供給源と反応させて、相当するアミドを得る。次いで、得られたアミドアニリンを、ホスゲン、ＣＤＩ等との反応により環化させて、キナゾリンジオンを得る。前記環化は、典型的には、溶媒、例えば、エーテル性溶媒、塩素化炭化水素、例えば、クロロホルム、又は芳香族炭化水素、例えば、トルエン中で、及び塩基、例えば、トリエチルアミン又はＮａＨＣＯ3の存在下で実施する。次いで、前記キナゾリンジオン環系を、前記反応工程式に記載されているように更に変形して、式（Ｉ）で表される所望のＲ5−アリール（Ａｒ）化合物を得る。
【０２６６】
反応工程式３３
【化２３７】
【０２６７】
前記のように、式（Ｉ）中のＲ5を、キナゾリンジオンコアの「側鎖」と称する。前記Ｒ5側鎖は、キノロン抗生物質において典型的には見出される任意のものである。式（Ｉ）で表される化合物を製造するのに必要なＲ5側鎖反応体の大部分は、市販されており、容易に入手することができる。典型的なＲ5側鎖は、前記表１に示されている。
Ｒ5側鎖の合成は、標準的な合成方法、例えば、後出の反応工程式に示されている方法又は文献中に見いだされる方法によって達成することができる。当業者は、本発明化合物を調製するのに必要な全ての出発原料を製造することができるが、その大部分は市販されている。一部の側鎖は、ＷＯ０１／５３２７３に開示されているように調製し、そうでなければ、後出の反応工程式に記載されているように調製した。
【０２６８】
反応工程式Ａ１は、式（Ｉ）で表される本発明化合物に対する好ましい側鎖（Ｒ5）である典型的なピロリジンの合成を、一般的に説明するものである。反応工程式Ａ１において、適切に活性化されたエノンは、Ｔｓｕｇｅらによって記載された条件下で、［３＋２］付加環化を受けることができる（Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ａｚｏｍｅｔｈｉｎｅ ｙｌｉｄ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ：Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ［Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ Ａ．，ｅｄ．］ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２３１−３４９）。これらの反応を、塩素化炭化水素溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロエタン等の中で、及び触媒的な酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下に、実施して、置換されたピロリジン（式中のＳ1、Ｓ2、Ｓ3及びＳ4は独立してアルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、アミノ基、アルキル及びジアルキルアミノ基である）を得る。次いで、これらの中間体を、当業者に公知の種々の条件下に、ヒドロキシルアミン又は任意のＯ−アルキル化又はアリール化ヒドロキシルアミンを用いて処理して、オキシム化された置換ピロリジンを得ることができる。このオキシムを、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ボランを用いて、又は選択的な触媒的水素化によってアミンに還元する。次いで、得られた第一アミンを、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（前掲）に記載の多数の方法を用いて保護することができる。次いで、前記ベンジル性ピロリジンを、水素化により脱保護し、そして得られたピロリジンを、前記の反応工程式に記載されているように、式（Ｉ）で表される７−環式アミノ置換された３−アミノキナゾリンジオンの調製に用いることができる。
【０２６９】
反応工程式Ａ１
【化２３８】
【０２７０】
反応工程式Ａ２において、エノエート（又はビニローガスニトリル）も［３＋２］付加環化に用いて、３−及び４−置換されたピロリジンを得ることができる。次いで、前記エステル（又はニトリル）の官能性を、アルキルリチウム、アルキルアルミニウム、又は試薬と低温（０℃）において直接に反応させて、Ｓ1置換されたカルボニル基を得ることができるか、あるいは、当業者に通常に用いられる条件下で前記エステル（Ｚがアルキル基又はベンジル基である）を加水分解して、カルボン酸を得ることができる。次いで、この中間体を、溶媒、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム中の塩化オキサリル及び触媒的ジメチルホルムアミドを用いて酸塩化物に変換するか、又は活性化されたアミドに変換することができる（Ｓｉｎｇｈ Ｊ．，Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｉ Ｎ．，Ａｉｄｈｅｎ Ｉ．，Ｓｉｎｇｈ Ｊ．，Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．［Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．］，２０００；３４２（４）：３４０−３４７）。酸塩化物は、有機銅試薬（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ Ｂ．Ｈ．，Ｓｅｎｇｕｐｔａ Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．［Ｎ．Ｙ．］，１９９２；４１：１３５−６３１）を用いてケトンに変換することができ、そしてＷｅｉｎｒｅｂアミドは、Ｗｅｉｎｒｅｂによって記載された方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８１；２２（３９）：３８１５−３８１８）に従ってケトンに変換することができる。次いで、得られたケトンを、反応工程式Ａ１に記載のようにしてピロリジン（場合によりＳ2、Ｓ3、及びＳ4で置換されていることがある）に変換することができる。前記のように、ピロリジン及び置換ピロリジンが、式（Ｉ）中の好ましいＲ5基である。
【０２７１】
反応工程式Ａ２
【化２３９】
【０２７２】
反応工程式Ａ３において、３−カルボン酸Ｎ−ベンジル置換ピロリジン（反応工程式Ａ２）を、有機合成技術を実施している当業者に周知の多くの方法によって、アミドに変換することができる。次いで、前記アミドを、エーテル性溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等中の水素化アルミニウムリチウムで処理して、反応工程式Ａ１に記載したように保護することができるアミンを得ることができる。パラジウム触媒を用いた水素化で、適切に置換されたピロリジン（Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4は、独立してアルキル基、低級アルキル基、アリール基等である）を得る。
【０２７３】
反応工程式Ａ３
【化２４０】
【０２７４】
反応工程式Ａ４において、３−カルボキシピロリジノン［Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ Ｔ．Ｐ．，Ｄｏｍａｇａｌａ Ｊ．Ｍ．，Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｊ．Ｂ．，Ｐｒｉｅｂｅ Ｓ．，Ｓｋｅｅａｎ Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７；３０（１０）：１７１１−１７１５］を、反応工程式Ａ３に定義したと同じ方法で、酸塩化物又はＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換することができる。この酸塩化物を、有機銅試薬又は有機グリニヤール試薬（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド用）と反応させて、反応工程式Ａ１に記載のように処理して、Ｓ1において種々の置換基（アルキル基、低級アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基）を有する適切に置換されたピロリジンを与えることができるケトンを得る。ピロリジン窒素原子に対する保護基としてのＳ−メチルベンジル基（又はＲ−メチルベンジル基）の使用は、反応手順の任意の段階におけるエナンチオマー及びジアステレオマーの分離を可能にする。
【０２７５】
反応工程式Ａ４
【化２４１】
【０２７６】
反応工程式Ａ４．１に示したこのアプローチの特定の変法において、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド出発化合物から、ケトンを形成する。オキシム形成及び還元により、第一アミンを得て、そして保護基を除去して目的の化合物を得る。
【０２７７】
反応工程式Ａ４．１
【化２４２】
【０２７８】
反応工程式Ａ５において、保護されたジヒドロピロールを、ヒドロキシベンジルアミンからその場で生成されたイミンオキサイドで［３＋２］付加環化して、二環式中間体を得る。前記ベンジルオキシカルボニル基の除去及びＮ−Ｏ結合の開裂を、水素化条件下に実施して、目的の側鎖を得ることができる。
【０２７９】
反応工程式Ａ５
【化２４３】
【０２８０】
Ｎ−ベンジル保護されたジヒドロピロールから出発する反応工程式Ａ６に記載された［３．３．０］複素環式側鎖へのアプローチにおける最初の工程として、［３＋２］付加環化アプローチを用いる。水素化アルミニウムリチウムを用いた付加環化生成物のＮ−Ｏ結合の開裂は、反応工程式Ａ６に記載のピロリジノ−ル誘導体を得る。第一アミンのＢｏｃ保護し、続いてＴＨＰ保護基を除去して、反応工程式Ａ６に記載のピロリジニルジオールを得る。ＤＡＳＴを用いた第一アルコールの脱離基への変換及び分子内環化により、縮合された二環式化合物を得る。次いで、ベンジル保護基を除去する。
【０２８１】
反応工程式Ａ６
【化２４４】
【０２８２】
反応工程式Ａ７は、チオフェンのコアを包む側鎖の合成アプローチを提供する。酢酸ナトリウムの存在下での臭素を用いたチオフェン出発化合物の処理で、その臭化物を得る。次いで、そのケト部分をベンジルオキシムへ変換させ、これはボランを用いて第一アミンに還元する。次いで、クロロメチル基を、ホルムアルデヒドの存在下にＨＣｌを用いて２−位へ結合させる。第一アミンの保護は、塩化物の置換を経由する環化を伴って、二環式化合物を提供する。ブチルリチウムを用いてスタンニル化し、続いてトリ−ｎ−ブチル錫クロライドによって急冷して、キナゾリンジオンのコアへの結合用に準備された目的化合物を得る。
【０２８３】
反応工程式Ａ７
【化２４５】
【０２８４】
反応工程式Ａ８において、２−チオフェンアセトニトリルを、塩基の存在下に１，２ジブロモエタンで処理して、シクロプロパンカルボニトリルを得る。水酸化ナトリウムを用いた前記ニトリル基の鹸化で、シクロプロパンカルボン酸化合物を得る。次いで、この酸を、保護されたアミンに変換する。スタナンの形成は、ｎ−ブチルリチウム及びトリ−ｎ−ブチルスタンニルクロライドを用いて実施することができる。
【０２８５】
反応工程式Ａ８
【化２４６】
【０２８６】
反応工程式Ａ９において、縮合したチオフェン出発化合物中のオキシムを、ボランを用いて還元する。次いで、得られた第一アミンを保護し、次いで、得られた保護された化合物を、前記反応工程式に記載のようにスタナンに変換する。
【０２８７】
反応工程式Ａ９
【化２４７】
【０２８８】
反応工程式Ａ１０において、縮合されたチオフェン−ピペリジニルアミンを、前記反応工程式に記載のように保護する。
【０２８９】
反応工程式Ａ１０
【化２４８】
【０２９０】
反応工程式Ａ１１において、ピロリジニル出発化合物のカルボン酸部分を、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドに変換し、これを、シクロプロピルリチウムとの反応をさせて、相当するケトンを得る。このケトンを、オキシムの形成、次いでラニーニッケルの存在下での水素化を経由して第一アミノ基に変換して、目的の化合物を得る。
【０２９１】
反応工程式Ａ１１
【化２４９】
【０２９２】
反応工程式Ａ１２において、出発化合物を、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアクリルアミドと反応させて、反応工程式Ａ１２に記載のピロリジニルケトンを得る。そのケトン部分をシクロプロパン化し、保護基の除去後に目的の化合物を得る（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９９６，３５，４１３）。
【０２９３】
反応工程式Ａ１２
【化２５０】
【０２９４】
反応工程式Ａ１２は、当業者に公知の方法を用いた追加のピロリジニル側鎖の合成を提供する。或るアプローチにおいて、出発化合物の酸部分を、塩基の存在下にイソブチルクロロホルメートで処理して、混合された無水物を形成する。１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン及びＫＯＨを用いて混合無水物のジアゾメチル化合物へ変換し、続いてＨＢｒ／ＨＯＡｃで処理して、α−ブロモメチルケトンを生じさせる。α−ブロモメチルケトンを、フッ素供給源、例えば、ＫＦを用いて、容易にフルオロメチルケトンに変換する。ベンジルアミン及び還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド）を用いた還元的アミノ化で、フルオロエチルアミノピロリジノン誘導体を得る。ピロリジノン中のアミド部分を還元し、続いて水素化分解によりベンジル部分を除去して、目的化合物を得る。
【０２９５】
反応工程式Ａ１２
【化２５１】
【０２９６】
反応工程式Ａ１３において、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを、前記のようにして相当するカルボン酸出発化合物から製造する。Ｗｅｉｎｒｅｂアミドからのフェニルケトンの形成は、フルオロフェニルリチウムの添加を経由して実施する。オキシム形成し、続いて還元して、第一アミンを得る。アミド部分の水素化アルミニウムリチウム還元に続き、第一アミンの保護を行う。次いで、ピロリジニル窒素原子を反応工程式Ａ４に記載のように脱保護し、次いで再保護する。一連の精製及び脱保護手順で、目的化合物を得る。
【０２９７】
反応工程式Ａ１３
【化２５２】
【０２９８】
反応工程式Ａ１４において、出発エステを、塩化リチウムの存在下に水素化ホウ素ナトリウムを用いて第一アルコールに還元する。アルコールをメシル化し、続いてテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて処理して、第一フルオロ化合物を得る。リチウムジイソプロピルアミド及びクロロメチルベンジルエーテルを用いたラクトン部分のアルキル化は、ジアステレオマーの混合物としてフルオロメチルベンジルエーテルを得る。ジアステレオマーは、分離され、そしてベンジルエーテル保護基は選択的に除去されて第一アルコールを得る。次いで、ＬＡＨを用いてラクトンを還元する。第一アルコールのメシル化し、続いてアジド置換及び還元で、目的化合物を得る。
【０２９９】
反応工程式Ａ１４
【化２５３】
【０３００】
前記の全ての反応工程式から、環系、例えば、ピロリジン、ピペラジン、又はピペリジン環上の置換基が、Ｒ及びＳエナンチオマー及びジアステレオマーを与えるキラル中心を形成することが理解されるであろう。前記エナンチオマー又はジアステレオマーは、所望により、任意の段階でキラルＨＰＬＣによって分離することができる。任意の中間体の分割を、マンデル酸、酒石酸、又は他のキラルで、光学的に純粋な酸分割剤を用いた分別結晶の技法によって実施することができる。キラルなベンジル性アミンを、前記の反応工程式に対する出発原料の調製に用いることができ、そしてキラルアミドもキラルの酸、例えば、マンデル酸等を用いて調製することもできる。次いで、前記異性体は、分割することができ、そして前記キラルアミンは、水素化することができるか又は前記キラルアミドは加水分解することができる。
【０３０１】
式（Ｉ）で表される化合物の一部は、更に薬剤学的に許容することのできる酸付加塩及び／又は塩基塩を形成していることができる。これらの形態は、全て本発明の範囲内である。
式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩としては、無毒な無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩、並びに無毒な有機酸、例えば、脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル−置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から誘導される塩を挙げることができる。すなわち、前記塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等を挙げることができる。また、アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩等及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７；６６：１−１９を参照）も考慮される。
【０３０２】
前記塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させて、通常の方法で塩を生成することにより調製する。
薬剤学的に許容することのできる塩基付加塩は、金属又はアミン、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンを用いて形成する。カチオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカイン〔例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．の文献（前出）（１９７７）を参照〕である。
【０３０３】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させて、通常の方法で塩を生成することによって調製する。
本発明の所定の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態、例えば、水和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして本発明の範囲内に含まれるように意図されている。
本発明の所定の化合物は、１個又はそれ以上のキラル中心を有しており、そしてそれぞれの中心はＲ（Ｄ）又はＳ（Ｌ）配置で存在していることができる。本発明は、全てのエナンチオマー形態及びエピマー形態、並びにそれらの適当な混合物を包含している。
【０３０４】
本発明の化合物は、広範で多様な経口及び非経口投与形態で製造及び投与することができる。すなわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、又は腹腔内に投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与することもできる。更に、本発明の化合物は、経皮投与することもできる。以下の投与形態は、活性成分として式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の相当する薬剤学的に許容することのできる塩を含んでいることができることが、当業者に明らかであろう。その製剤は、本発明の活性化合物約１〜約９５重量％を含んでいる。
【０３０５】
本発明の化合物からの医薬組成物の製造に対して、薬剤学的に許容することのできる担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒を挙げることができる。固体の担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材としても作用することができる物質１種又はそれ以上であることができる。
【０３０６】
散剤において、前記担体は、微粉砕された前記活性成分と混合状態にある微粉砕された固形物である。
錠剤において、前記活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、そして所望の形及び大きさに圧縮される。
散剤及び錠剤は、好ましくは、活性成分５又は１０〜約７０％を含有している。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト−ス、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂等である。用語「製剤」は、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材原料と活性成分との剤型を含む意図であり、そのカプセルにおいては、活性成分が（他の担体と共に又は他の担体を伴わずに）担体によって包囲され、このようにして担体が活性成分と一緒になっている。同様に、カシェ剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。
【０３０７】
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物を、最初に融解し、そして活性成分を例えば、攪拌によって、そこに均一に分散させる。次いで、この融解した均一な混合物を便利な大きさの型に注ぎ込み、冷却し、そしてそれによって固化させる。
液体形態の製剤として、液剤、懸濁剤、及び乳濁剤、例えば、水又は水プロピレングリコール溶液を挙げることができる。非経口的な注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に製剤化することができる。
【０３０８】
経口使用に適した水溶液は、水中に活性成分を溶解させ、そして所望により適切な着色剤、香料、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁剤は、粘稠原料、例えば、天然ゴム又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の周知な懸濁剤を用いて微粉砕された活性成分を分散させることによって製造されることができる。
使用の直前に、経口投与用の液体形態製剤へ変換されるように意図された固体形態製剤も包含される。前記液体形態としては、液剤、懸濁剤、及び乳濁剤を挙げることができる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人口甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでいることができる。
【０３０９】
前記医薬製剤は、好ましくは、単位投与形態である。前記形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。前記単位投与形態は、個別の量の製剤を含んでいる包装、例えば、小包装された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤であることができる。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジそれ自体であるか、あるいは、包装された形態の適切な数のそれらのいずれかであることができる。
【０３１０】
単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用及び熟練の医師により判定される活性成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは、０．５ｍｇ〜１００ｍｇに変化又は調節することができる。前記組成物は、所望により、併用可能な他の治療剤を含んでいることもできる。
細菌による感染の治療剤としての治療用途において、本発明の医薬方法において用いられる化合物は、１日に約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与する。約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの一日投与量範囲が好ましい。しかしながら、その量は、患者の要件、処理されるべき状態の重篤度、用いられる化合物に応じて変化させることができる。特定の状況に対する適正量の決定は、当分野の技術水準の範囲内にある。一般的には、化合物の最適な量未満の少なめの量を用いて、治療が開始される。その後、前記投与量を、状況下での最適な効果が達成されるまで、少しずつ増量する。便利のために、所望により、一日の全投与量を分割して、一日の間で分けて投与することができる。
【０３１１】
本発明の化合物のあるものは、キラル中心１個又はそれ以上を有しており、そしてそれぞれの中心は、Ｒ又はＳ配置で存在していることができる。本発明は、全てのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、及びエピマー形態並びにそれらの適当な混合物を含む。更に、本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、及びツザムメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体並びにそれらの適当な混合物を含む。
【０３１２】
本発明の化合物が細菌生育を阻害し、イン・ビボ活性を示し、そして向上した薬物動態を示す活性は、当業者に周知の薬理学的モデル、例えば、下記の試験のようなモデルを用いて示される。
【０３１３】
《試験Ａ：抗細菌性アッセイ》
本発明の化合物を、標準的なマイクロタイトレーション法（Ｃｏｈｅｎら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９８５；２８：７６６；Ｈｅｉｆｅｔｚら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９７４；６：１２４）を用いて、グラム陰性生物及びグラム陽性生物の組合せに対して試験した。この評価の結果を表３に示し、そしてシプロフロキサシンと比較する。
【０３１４】
［表３：抗細菌及びイー．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）ジャイレース活性］
【表１】
【０３１５】
《試験Ｂ：ＤＮＡジャイレースアッセイ》
ＤＮＡジャイレースの活性における試験薬剤の効果を、酵素供給者（Ｌｕｃｅｎｔ，Ｌｔｄ．，Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ，英国）により推奨される反応条件に従って、超らせん（スーパーコイル）阻害アッセイにより測定した。反応は、バッファＧ［３５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２４ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ、１．８ｍＭのスペルミジン、１ｍＭのＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン］中で実施する。リラックス型プラスミドｐＢＲ３２２（０．２５μｇ，Ｌｕｃｅｎｔ，Ｌｔｄ．，Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ，英国）を、薬剤の不在下に又は存在下に、３７℃で３０分間、１Ｕのイー．コリ・ジャイレース（Ｌｕｃｅｎｔ，Ｌｔｄ．，Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ，英国）と反応させた。反応を、ＳＤＳ及びプロテナーゼＫをそれぞれ最終濃度１％及び０．５ｍｇ／ｍＬまで添加することにより停止させた。更に３７℃で３０分間後、１／１０容量の１０Ｘ負荷バッファ（０．３％ブロモフェノールブルー、１６％フィコール、１０ｍＭのＮａ2ＨＰ０4）を添加し、そして反応をアガロースゲル上にロードし、そしてインターカレーションアッセイ（Ｙ．Ｐｏｍｍｉｅら，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８７，１５，６７１３−６７３１）について記載されているように電気泳動した。ＤＮＡジャイレースの超らせん活性の５０％を阻害する薬剤の濃度を測定し、そして表３にＩＣ50として示した。
【０３１６】
《試験Ｃ−イン・ビボ活性（マウス）》
本発明の化合物をＭｉｌｌｅｒらの方法（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１９４４；５７：２６１）に従って試験して、イン・ビボ活性を得た。保護量中央値（ＰＤ50）を、表４に示すように、致死的な全身感染を与えられたマウスにおいて測定した。化合物２及び４ｂをシプロフロキサシンと比較する。
【０３１７】
［表４：マウス（ＰＯ）におけるイン・ビボ保護量中央値（ＰＤ50）］
【０３１８】
［試験Ｄ：交叉耐性抗細菌アッセイ］
本発明の化合物を、下記のシプロフロキサシン耐性のイー．コリ及びエス．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）微生物の組合せに対して、後出の標準的なマイクロタイトレーション法（Ｃｏｈｅｎら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９８５；２８：７６６；Ｈｅｉｆｅｔｚら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９７４；６：１２４）を用いて試験した。その評価の結果を表５に、シプロフロキサシンと比較して示す。
【０３１９】
［エヌ．ゴノロエアエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）及びエス．アウレウス生物］
エヌ．ゴノロエアエ２６３７（Ｎ．ｇ．２６３７）は、相同的組換えの制御を可能にさせるＴＡＣ−ＬＡＣ ｒｅｃＡを含んでいるナイセリア・ゴノロエアエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）ＭＳ１１の誘導体である［Ｔｏｎｊｕｍ Ｔ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １９９５，１６，４５１−６４］。
エヌ．ゴノロエアエ２７０９（Ｎ．ｇ．２７０９）：エヌ．ゴノロエアエ２６３７に対して同質遺伝子型であり、ｇｙｒＡキノロン−耐性決定領域（ＱＲＤＲ）変異（Ｓ９１ＦＤ９５Ｇ）を含んでいる。
エヌ．ゴノロエアエ２６９３（Ｎ．ｇ．２６９３）：エヌ．ゴノロエアエ２７０９に対して同質遺伝子型でありｐａｒＣ ＱＲＤＲ変異［Ｐ８８Ｓ及びＥ９１Ｋ］を含んでいる。
エス．アウレウスＵＣ−７６：典型的な感受性の実験室菌株（野生型）。
エス．アウレウス２５５２：エス．アウレウスＵＣ−７６に対して同質遺伝子型であり、アップレギュレートされたｎｏｒＡポンプを有している。
エス．アウレウス２５５４：エス．アウレウス２５５２に対して同質遺伝子型であり、ｇｒｌＡサブユニットの位置８０において点変異を有している。
エス．アウレウス２５５８：エス．アウレウス２５５４に対して同質遺伝子型であり、ｇｙｒＡサブユニットの位置８４において点変異を有している。
【０３２０】
［表５：シプロフロキサシン耐性株に対する抗細菌活性］
【表２】
【０３２１】
［試験Ｅ：薬物動態的挙動又はキナゾリンジオン対３−アミノキナゾリンジオン］
本発明の化合物を、ラット、イヌ及びサルにおいて構造的に関連した３−アミノキナゾリンジオンに対する薬物動態的挙動について試験した。化合物４ｂについての評価の代表的結果を、構造的に類似した３−アミノキナゾリンジオンと比較して表６に示す。
【０３２２】
［雄性ウィスターラット］
この研究では、化合物を、雄性ウィスターラットに投与し、そして５分間かけてＤ５Ｗ中の１ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入で投与した。血液サンプルを、投与後０、０．０８３、０．１６７、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、及び２４時間の時点で採取した。
【０３２３】
［雄性ビーグル犬］
雄性ビーグル犬に、Ｄ５Ｗに溶解した化合物を、１５分間にわたり５ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入で投与した。血液サンプルを、投与後０、０．１６７、０．２５、０．３３、０．５、１、２、４、６、８、１２、及び２４時間の時点で収集する。
【０３２４】
［サルにおいて］
雄性のカニクイザルに、Ｄ５Ｗに溶解した化合物を、１５分間にわたり５ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入で投与した。血液サンプルを、投与後０、０．１６７、０．２５、０．３３、０．５、１、２、４、６、８、１２、及び２４時間の時点で収集した。
全てのサンプルから血漿を収穫し、続いて遠心処理し、そして液体クロマトグラフィー／質量分析法を用いて血漿濃度を測定するまで凍結保存した。各動物種における各化合物の濃度／時間プロフィールを、非区画（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）薬物動態学的分析アプローチを用いて分析した。この表において、クリアランスは、単位時間当たりに体から薬剤が除かれる液体の容量として定義される。クリアランスは、薬剤消去の定量的評価である。薬剤消去は、全ての排出経路による体からの薬剤の不可逆的な除去である。
【０３２５】
［表６：ラット、イヌ及びサルにおけるキナゾリンジオン及び３−アミノキナゾリンジオンの比較上の薬物動態的挙動］
【表３】
【０３２６】
本発明に記載の抗細菌剤は、グラム陰性及びグラム陽性活性を示す。また、前記化合物は、細菌ＤＮＡジャイレースの阻害も示す。
最後に、本発明の化合物は、マウスにおけるイン・ビボ保護活性を示し、そして細菌に対して選択性を示し、哺乳動物細胞に対して高い細胞毒性はない。
本発明の化合物の製造方法の代表的な例を以下に示す。
【０３２７】
《実施例１》
（ａ）２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミド
４，５−ジフルオロアントラニル酸（５．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（５．６３ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン２００ｍＬ中で一緒にし、そして８時間還流温度で加熱した。冷却した混合物に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（２．４２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．９５ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてそれを１８時間還流温度に戻した。この混合物を冷却し、そして濃縮して固形物を得た。この固形物をクロロホルム中に溶解し、そして１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、固形物３．９６ｇを得た。この固形物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、クロロホルム〜クロロホルム／メタノール９５／５）により精製して、標記化合物２．５ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｂｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ＝２０３（ＭＨ+）。
【０３２８】
（ｂ）６，７−ジフルオロ−３−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
トルエン中のホスゲンの１２．５％溶液（４．６ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３０ｍＬ中の２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミド（１．０７ｇ，５．３ｍｍｏｌ，実施例１ａ）の溶液に添加した。この溶液を還流で２０時間加熱し、次いで水１００ｍＬ中に注いだ。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、そして一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液を濃縮して、標記化合物１．１６ｇを得た。Ｈ1 ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ＝２２９（ＭＨ+）。
【０３２９】
（ｃ）６，７−ジフルオロ−３−メトキシ−１−メチルシクロプロピル−１Ｈ−キナゾリンジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６，７−ジフルオロ−３−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン（１．１５ｇ，５．０ｍｍｏｌ，実施例１ｂ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、４５分間攪拌した。ブロモメチルシクロプロパン（０．７３ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１８時間攪拌した。この反応を水（１ｍＬ）で急冷し、そして濃縮して油状体を得て、これをクロロホルム中に溶解した。この溶液を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して固形物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム、次いで９７：３クロロホルム：メタノール）によって精製して、標記化合物（０．８６ｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０６（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ＝２８３（ＭＨ+）。
【０３３０】
（ｄ）３−（１−シクロプロピルメチル−６−フルオロ−３−メトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１α，５α，６α）
（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１α，５α，６α）（０．１６ｇ，７８ｍｍｏｌ，［ヨーロッパ特許出願ＥＰ４１３４５５Ａ２］を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の６，７−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル−３−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（０．１５ｇ，５．３ｍｍｏｌ，実施例１ｃ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を還流で１７時間加熱し、冷却し、そして固形物まで濃縮した。この固形物をクロロホルム中に溶解させ、そして得られた溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインを用いて連続的に洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して固形物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム、次いで９７：３クロロホルム：メタノール）によって精製して、標記化合物（０．１８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４３（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｂｓ，１Ｈ），４．０５−３．８３（ｍ，７Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ＝４６１（ＭＨ+）。
【０３３１】
（ｅ）３−（１−シクロプロピルメチル−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１α，５α，６α）
メタノール（２５ｍＬ）中の３−（１−シクロプロピルメチル−６−フルオロ−３−メトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１α，５α，６α）（０．１６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，実施例１ｄ）を、ラニーニッケル（１ｇ）で処理し、そして５０ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）の水素下に９６時間室温で置いた。この混合物を濾過し、そして濃縮して、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ＝４３１（ＭＨ+）。
【０３３２】
（ｆ）７−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−６−フルオロ−３Ｈ−メチルシクロプロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１α，５α，６α）ヒドロクロライド
塩化水素ガスを、０℃においてジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（１−シクロプロピルメチル−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１α，５α，６α）（０．０５ｇ，１．１ｍｍｏｌ，実施例１ｅ）の溶液中に通気した。この懸濁液を２時間攪拌し、そして濾過して、標記化合物（０．０４ｇ）を得た。融点＞２５０℃：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｓ，３Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３３１（ＭＨ+）。
【０３３３】
《実施例２：１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン》
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，［ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１５３２７３Ａ１］）及びメチル−（（Ｒ）−（Ｓ）−１−ピロリジニル−３−イルエチル）アミン（０．３１ｇ，２．４ｍｍｏｌ，［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１４８１］）を、８０℃で６時間加熱した。この溶液を水（４ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（１．５ｍＬ）で希釈し、そして２時間攪拌した。この混合物を濾過し、そして乾燥させて、標記化合物（０．２３ｇ）を得た。融点＞２５０℃：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３３（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３６１（ＭＨ+）。
【０３３４】
《実施例３：１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン》
実施例２に記載した方法と同じ方法を用いて、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン［ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１５３２７３Ａ１Ａ１］）とメチル−（（Ｒ）−（Ｓ）−１−ピロリジニル−３−イルエチル）アミンとの反応から。融点１６２−１６４℃：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．２４（ｍ，８Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ＝３７７（ＭＨ+）。
【０３３５】
《実施例４》
（ａ）[（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（１．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７８ｇ，１５．４ｍｍｏｌ，［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９、４８１］）を、９０℃で１０日間加熱した。この溶液を水（１６ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（４ｍＬ）で希釈し、そして２時間攪拌した。この固形物を濾過により収集し、乾燥し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム、次いで９８：２クロロホルム／メタノール）によって精製して、標記化合物（０．７１ｇ）を白色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４４７（ＭＨ+）。
【０３３６】
（ｂ）７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
塩化水素ガスを、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の[（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９ｇ，１．５ｍｍｏｌ，実施例４ａ）の溶液中に通気した。この懸濁液を２時間攪拌し、そして濾過して、標記化合物（０．４８ｇ）を得た。融点２００−２０２℃：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，４Ｈ）２．４０−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３４７（ＭＨ+）。
【０３３７】
《実施例５：１−シクロプロピル−７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン》
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（１．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を９０℃で１０日間加熱した。この溶液を水（１６ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（４ｍＬ）で希釈し、そして２時間攪拌した。この固形物を濾過により収集し、乾燥させ、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム、次いで９８：２クロロホルム／メタノール）によって精製して、標記化合物（０．６６ｇ）を得た。融点２３８−２３９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．０２（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２７８（ＭＨ+）。
【０３３８】
《実施例６》
（ａ）４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３−クロロ−２−（１−シクロプロピル−ウレイド）−５−フルオロ安息香酸エチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−５−フルオロ安息香酸エチルエステル（０．３６ｇ，０．８２ｍｍｏｌ，［ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１５３２７３Ａ１］）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃において、シリンジを介してクロロスルホニルイソシアネート（０．１４ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム状で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３−クロロ−２−（１−シクロプロピルウレイド）−５−フルオロ安息香酸エチルエステル（０．３２３ｇ）を油状体として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ＝４８５（ＭＨ+）。
【０３３９】
（ｂ）［（Ｓ）−１−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（１０ｍＬ）中の４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３−クロロ−２−（１−シクロプロピルウレイド）−５−フルオロ安息香酸エチルエステル（０．３２３ｇ，０．６６ｍｍｏｌ，実施例６ａ）の溶液を、２４時間還流した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．０５６ｇ）を白色固形物として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４３９（ＭＨ+）。
【０３４０】
（ｃ）７−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオントリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の［（Ｓ）−１−（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４７ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，実施例６ｂ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。３０分間後、沈殿物を濾過により収集し、ヘキサンを用いて洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（０．０３１ｇ）を得た。融点１１７−１１８℃：ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３３９（ＭＨ+）。
【０３４１】
《実施例７》
（ａ）５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド
０℃におけるジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸（２０．４ｇ，８７．５ｍｍｏｌ，［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１４８１］）の溶液に、トリエチルアミン（１８．３ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ））、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を徐々に室温まで暖めた。２０時間後、この有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、水、及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。得られた残さを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５：９５イソプロパノール：ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物（２２．２ｇ）を透明な油状体として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２４６（ＭＨ+）。
【０３４２】
（ｂ）４−［１−（２−（フルオロフェニル）メタノイル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
−７８℃における窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（７．６８ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，３０．２ｍＬ，４８．２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり緩やかに添加した。１時間後、５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド（９．６８ｇ，３５．１ｍｍｏｌ，実施例７ａ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液としてカニューレを介して添加した。３０分間後、この反応混合物を１時間室温まで暖めた。この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、そして飽和塩化アンモニウム、水及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、標記化合物（９．７０ｇ）を透明な褐色油状体として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３１２（ＭＨ+）。
【０３４３】
（ｃ）４−［１−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシイミノメチル］−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
ピリジン（２０ｍＬ）中の４−［１−（２−（フルオロフェニル）メタノイル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（８．８６ｇ，２８．４５ｍｍｏｌ，実施例７ｂ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．５７ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を９０℃に１６時間加熱し、そして酢酸エチルを用いて希釈した。この有機層を１Ｎ塩酸、水及びブラインを用いて２回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（７．３５ｇ）を褐色油状体として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３２７（ＭＨ+）。
【０３４４】
（ｄ）４−［１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
メタノール（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−［１−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシイミノメチル］−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−ピロリジン−２−オン（７．３５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ，実施例７ｃ）の溶液に、ラニーニッケル（５ｇ）を添加した。この反応混合物に水素を高圧（４８ｐｓｉ）で７２時間導入した。次いで、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして一緒にした濾液を真空条件下で濃縮して、標記化合物化合物（６．２３ｇ）を褐色油状体として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３１３（ＭＨ+）。
【０３４５】
（ｅ）[１−（２−フルオロフェニル）−１−［１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］メチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−［１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（６．２３ｇ，１９．９ｍｍｏｌ，実施例７ｄ）の溶液に、水素化アルミニムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，３９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウムを用いて急冷させた。この混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し，飽和塩化アンモニウム、水、及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。得られた残さをジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、そして攪拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．６６ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮し、そして得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（１０．２ｇ）を油状体として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３９９（ＭＨ+）。
【０３４６】
（ｆ）３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
０℃におけるジクロロメタン（５０ｍＬ）中の[１−（２−フルオロフェニル）−１−［１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］メチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ，実施例７ｅ）の溶液に、ベンジルクロロホルメート（３．０４ｍＬ，２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間還流温度で加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（７．５ｇ）を油状体として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４２９（ＭＨ+）。
【０３４７】
（ｇ）［１−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５０ｍＬ）中の３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７．５０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，実施例７ｆ）の溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。この反応混合物に水素を高圧（４８ｐｓｉ）で７２時間導入した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして一緒にした濾液を真空条件下で濃縮して、標記化合物（２．５５ｇ）を油状体として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２９５（ＭＨ+）。
【０３４８】
（ｈ）Ｃ−［１−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジン−３−イル］メチルアミン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［１−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ，実施例７ｇ）の溶液に、ガス状塩化水素の溶液（エーテル中２Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。２時間後、この反応混合物を濃縮し、そして得られた固形物をアンバーライト樹脂（塩基性）と共にメタノール中で攪拌した。１時間後、この混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、標記化合物（１．２２ｇ）を油状体として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ１９５（ＭＨ+）。
【０３４９】
（ｉ）［１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］−１−（２−フルオロフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密封管中で、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．３５０ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、Ｃ−［１−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジン−３−イル］メチルアミン（０．６１ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，実施例７ｈ）及びトリエチルアミン（０．４８０ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中で１３０℃において攪拌した。２４時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１．５２ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させてそして濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（８０：１９：１ジクロロメタン：イソプロパノール：トリエチルアミン）によって精製して、標記化合物（０．０４７ｇ）をガラス状の固形物として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ５２７（ＭＨ+）。
【０３５０】
（ｊ）７−（３−［１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の［１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］−１−（２−フルオロフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３７ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，実施例７ｉ）の溶液に、塩化水素溶液（エーテル中２Ｍ、１ｍＬ）を添加した。１６時間後、沈殿物を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（０．０１９ｇ）を得た。融点２１１−２１３℃：ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４２７（ＭＨ+）。
【０３５１】
《実施例８》
（ａ）４，６−ジクロロ−５−メチルニコチンアミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸（３．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ，［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，３６，９５３］）の溶液に、塩化オキサリル（２．５ｍＬ，２９．１ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を添加した。９０分間後、この反応混合物を濃縮し、そして得られた残さをジクロロメタン（２５ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を０℃においてガス状アンモニアで飽和された攪拌エーテル溶液中に１０分間にわたり緩やかに添加した。３０分間後、この反応混合物を２時間にわたって放置して室温まで暖め、次いで濃縮した。この固形物をエーテル／ヘキサン中で磨砕し、濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（３．２ｇ）をベージュ色固形物として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２０６（ＭＨ+）。
【０３５２】
（ｂ）１−シクロプロピル−３―［１−（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタノイル］尿素
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−メチルニコチンアミド（３．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ，実施例８ａ）の溶液に、塩化オキサリル（１．９１ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残さをジクロロメタン中に溶解し、そして０℃において攪拌しながら、シクロプロピルアミン（１．５２ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたりシリンジを介して滴下した。３０分間後、この反応混合物を室温まで暖め、そして更に１６時間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（４．６ｇ）をベージュ色固形物として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２８９（ＭＨ+）。
【０３５３】
（ｃ）７−クロロ−１−シクロプロピル−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンジオン
−２０℃においてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３―［１−（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタノイル］尿素（４．６０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ，実施例８ｂ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ，６４ｍＬ）を２０分間にわたり滴下した。１５分間後、この反応混合物を室温まで暖め、そして１８−クラウン−６エーテル（０．８４ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルを用いて希釈した。この有機層を、１Ｎ塩酸、水、及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（２．８２ｇ）をベージュ色固形物として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２５２（ＭＨ+）。
【０３５４】
（ｄ）｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密封管中で、７−クロロ−１−シクロプロピル−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンジオン（０．１５ｇ，０．５９ｍｍｏｌ，実施例８ｃ）及びメチル−（（Ｒ）−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）アミン（０．２２ｇ，１．７９ｍｍｏｌ，［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１４８１］）を１２０℃においてジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中で攪拌した。６時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（０．６５ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。更に１時間後、この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。この残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（０．１７７ｇ）を透明なガラス状の固形物として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４４４（ＭＨ+）。
【０３５５】
（ｅ）１−シクロプロピル−８−メチル−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンジオンヒドロクロライド
実施例７ｊに記載のように、｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，実施例８ｄ）と塩化水素との反応により、標記化合物（０．１４ｇ）を得た。融点２１７−２１９℃：ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３４４（ＭＨ+）。
【０３５６】
《実施例９》
（ａ）［（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メタンスルファニル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンジオン（０．１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ，［ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１５３２７３Ａ１］）、（Ｓ）−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ，１．５ｍｍｏｌ，［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１７６４］）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液を還流で６時間加熱し、次いで室温で１８時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そしてその残さを酢酸エチルと水との間で分配した。この有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして残さまで濃縮し、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン／エタノール）によって精製して、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。融点２２０−２２２℃。
【０３５７】
（ｂ）７−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピルー６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンジオンヒドロクロライド
エタノール（５ｍＬ）中の［（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，実施例９ａ）の溶液を、塩化水素ガスで飽和されたエタノール（１ｍＬ）で処理した。この混合物を還流温度で０．５時間加熱し、室温で１８時間攪拌し、次いで濃縮した。次いで、この固形物をエチルエーテル中で磨砕し、濾過により収集し、エーテルを用いて洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。融点＞２８０℃。
【０３５８】
《実施例１０》
（ａ）｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９ａに記載のように、１−［シクロプロピル−６−フルオロ−７−メタンスルファニル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンジオン（０．１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ，［ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１５３２７３Ａ１］）と（（Ｒ）−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ，１．５ｍｍｏｌ，［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１４８１］）との反応により標記化合物（０．１７ｇ）を得る。融点２４９−２５１℃。
【０３５９】
（ｂ）７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンジオンヒドロクロライド
実施例９ｂに記載のように、｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル｝エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２６ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，実施例１０ａ）と塩化水素との反応により標記化合物（０．１０ｇ）を得た。融点＞２８０℃。
【０３６０】
《実施例１１》
（ａ）３−エチルスルファニル−４，５−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル
メタノール３００ｍＬ中の９．５ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）の７−ブロモ−３−エチルスルファニル−４，５−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９０，３８，２４５９］の溶液を、酢酸パラジウム０．３５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノプロパン０．９３ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン７．７ｇ（１０．７ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、一酸化炭素を用いて５００ｐｓｉまで加圧して１００℃で１２時間加熱した。溶媒を真空条件下で除去し、そしてこの残さを、ジクロロメタンを用いて溶離させるフラッシュグレードシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でクロマトグラフィー処理し、出発原料０．６ｇ及び標記化合物７．２ｇを得た。融点１１０−１１２℃。
【０３６１】
（ｂ）４，５−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル
エタノール１５０ｍＬ中の３−エチルスルファニル−４，５−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（実施例１１ａ）５．２ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ラニーニッケル３０ｇで処理し、そして得られた懸濁液を還流で２時間加熱した。追加のラニーニッケル１０ｇを添加し、そして加熱を更に２時間続けた。この固形物を濾過により除去し、そしてエタノールを用いて洗浄した。このエタノール性の濾液を一緒にして真空条件下で濃縮乾固し、そしてそのまま次の工程に用いた。標記化合物の収量は４．０ｇであった。
【０３６２】
（ｃ）４，５−ジフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸５０ｍＬ中の４，５−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸，メチルエステル（実施例１１ｂ）３．２５ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃まで加熱し、そして得られた溶液を、トリエチルシラン３．３ｇ（４．６ｍＬ，２８．６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この反応を５０℃で３時間加熱し、そして溶媒を真空条件下で除去した。次いで、この残さをメタノール中に溶解させ、これも真空条件下で除去した。得られた残さをヘキサン（２ｘ３０ｍＬ）次いでエーテルを用いて磨砕し、その両方を真空条件下で除去して、標記化合物３．１ｇを得た。融点５０−５２℃。
【０３６３】
（ｄ）７，８−ジフルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオン
ジクロロメタン６０ｍＬ中の４，５−ジフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（実施例１１ｃ）３．２ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、９６％シアン酸カリウム４．０６ｇ（５０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で１０分間攪拌し、そしてトリフルオロ酢酸５．７ｇ（３．８５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）で処理した。最初にわずかな発熱量があった。この反応を室温で１８時間攪拌した。１時間後の完全溶解の後、重い沈殿物が形成された。この反応を真空条件下で濃縮し、そして残さをエーテル／水（それぞれ２００ｍＬ）を用いて磨砕した。この固形物を濾過により除去し、水、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして真空条件下で乾燥させて標記化合物３．２ｇを得た。融点２３９−２４１℃。
【０３６４】
（ｅ）［（Ｓ）−１−（８−フルオロ−５−メチル−１，３−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド５ｍＬ中の７，８−ジフルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオン（実施例１１ｄ）０．１２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１７６４］０．３７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応混合物を室温で４０時間攪拌した。この反応を、氷及び水を用いて５０ｍＬまで希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機物を、水（２ｘ３０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で蒸発させた。この残さを、ジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール（８０：２０：１０）を用いて溶離させるフラッシュグレードシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でクロマトグラフィー処理し、標記化合物０．１９ｇを得た。融点２０３−２０５℃。
【０３６５】
（ｆ）７−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−５−メチル−５．６−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド
エタノール５ｍＬ中の［（Ｓ）−１−（８−フルオロ−５−メチル−１，３−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１１ｅ）０．１９ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素ガスで飽和されたエタノール１ｍＬで処理し、そしてこの溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを水中に溶解させ、ガラス繊維パッドを通して濾過して清澄化し、そしてこの濾液を凍結乾燥させて標記化合物０．１４８ｇを得た。融点２１３−２１５℃。
【０３６６】
《実施例１２》
（ａ）［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（８−フルオロ−５−メチル−１，３−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル｝エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７，８−ジフルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオン（実施例１１ｄ）０．１２５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１４８１］０．４３ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド５ｍＬの溶液を、１００℃で２４時間加熱した。この反応を室温まで冷却し、氷及び水を用いて５０ｍＬまで希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機抽出液を、水（２ｘ２５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。この残さを、ジクロロメタン／エタノール（９０：１０）を用いて溶離させるフラッシュグレードシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でクロマトグラフィー処理し、標記化合物０．１９ｇを泡として得て、これをそのまま次の工程に使用した。
【０３６７】
（ｂ）７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド
エタノール５ｍＬ中の［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（８−フルオロ−５−メチル−１，３−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２ａ）０．１９ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素ガスで飽和されたエタノール２ｍＬで処理し、そしてこの混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを、酢酸エチルを用いて磨砕した。得られた固形物を濾過により除去し、酢酸エチルを用いて洗浄し、そして真空条件下で乾燥させて標記化合物０．１４ｇを得た。融点２０３−２０５℃。
【０３６８】
《実施例１３》
（ｂ）［（Ｓ）−１−（９−フルオロ−５−メチル−１，３−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−８−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１２ａに記載のように（反応を１１０℃で１８時間行うということを除いて）、８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオン（０．１２５ｇ，０．５ｍｍｏｌ，［ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１５３２７３Ａ１］）と（Ｓ）−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１７６４］との反応を行い、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
【０３６９】
（ｂ）８−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド
エタノール５ｍＬ中の［（Ｓ）−１−（９−フルオロ−５−メチル−１，３−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−８−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ａ）０．１１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素ガスで飽和されたエタノール１ｍＬで処理し、そしてこの反応を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを水中に溶解させ、ガラス繊維パッドを通して濾過して清澄化し、そしてこの濾液を凍結乾燥させて標記化合物０．０７ｇを得た。融点１３４−１３６℃。
【０３７０】
《実施例１４》
（ａ）｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（９−フルオロ−５−メチル−１，３−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−８−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中、８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオン（０．１２５ｇ，０．５ｍｍｏｌ，［ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１５３２７３Ａ１］）と（（Ｒ）−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１４８１］）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１２５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）との反応を、１１０℃で１８時間加熱した。この反応を室温まで冷却し、氷及び水を用いて５０ｍＬまで希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機物を、水（２ｘ２５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。この残さを、ジクロロメタン／エタノール（９０：１０）を用いて溶離させるフラッシュグレードシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でクロマトグラフィー処理し、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。融点１２３−１２５℃。
【０３７１】
（ｂ）８−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド
エタノール５ｍＬ中の｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（９−フルオロ−５−メチル−１，３−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−８−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４ａ）０．１１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素ガスで飽和されたエタノール２ｍＬで処理した。沈殿物が形成され、次いでこの混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを、酢酸エチルを用いて磨砕した。得られた固形物を濾過により取出し、エーテルを用いて洗浄し、そして真空条件下で乾燥させて標記化合物０．０６５ｇを得た。融点２７６−２７８℃。
【０３７２】
《実施例１５》
（ａ）４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノメチル）−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル
ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル（２０ｇ，９２ｍｍｏｌ，［ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１５３２７３Ａ１］）、炭酸カリウム（３０．４ｇ，２２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（１５．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、６５〜７０℃で２時間加熱した。得られた混合物を、氷水と酢酸エチル（２：１）との攪拌混合物中に注ぎ入れ、そして６Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ３まで酸性にした。この水性層を分離し、そして有機層を水及びブラインを用いて洗浄した。次いで、この有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、標記化合物（３１ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６３−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），２．３８（ｄ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）。
【０３７３】
（ｂ）４−シアノメチル−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル
トルエン（６０ｍＬ）中の４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノメチル）−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル（１０ｇ，２９．５ｍｍｏｌ，実施例１５ａ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ）を６時間還流し、次いで氷水中に注ぎ入れた。この有機層を分離し、水、ブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（５．３ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５９−７．４５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）。
【０３７４】
（ｃ）４−（１−シアノシクロプロピル）−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸
ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．９３７ｇ，４．２ｍｍｏｌ）及び１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．２ｍＬ）を、１０℃で４−シアノメチル−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸、エチルエステル（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ，実施例１５ｂ）、及び１，２−ジブロモエタン（１．６７ｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで６Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性にし、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層を、水及びブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物（１ｇ）を得て、これを更に精製せずに使用した。
【０３７５】
（ｄ）１−｛１−［４−（１−シアノシクロプロピル）−２，５−ジフルオロ−３−メチルフェニル］メタノイル｝−３−シクロプロピル尿素
０℃においてジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−（１−シアノシクロプロピル）−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸（１ｇ，４．２１ｍｍｏｌ，実施例１５ｃ）の溶液を、塩化オキサリル（５ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空条件下で濃縮した。この残さをベンゼン（１５ｍＬ）中に溶解させ、ベンゼン（１０ｍＬ）中のシクロプロピル尿素（０．４２１ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）で処理し、そして一晩還流した。得られた混合物を濃縮し、そして酢酸エチルを用いて希釈した。この溶液を、水及びブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。得られた残さを、フラッシュシリカクロマトグラフィー処理（１：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．９４ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ９．０１（ｂｄ，１Ｈ），８．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，３Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０３７６】
（ｅ）１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）シクロプロパンカルボニトリル
−２０℃においてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−｛１−［４−（１−シアノシクロプロピル）−２，５−ジフルオロ−３−メチルフェニル］メタノイル｝−３−シクロプロピル尿素（０．６４０ｇ，２ｍｍｏｌ，実施例１５ｄ）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散，０．２８０ｇ，７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで３日間還流した。次いで、この混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。得られた残さを、カラムクロマトグラフィー処理（３：２酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．５５ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ９．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０３７７】
（ｆ）１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸アミド
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中の１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．３００ｇ，１ｍｍｏｌ，実施例１５ｅ）の溶液を、室温で５分間にわたり過酸化水素（２７％ｗ／ｗ，０．２５２ｇ，２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３０分間攪拌し、そして６Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ２まで酸性にした。この沈殿物を濾過により収集し、標記化合物（０．２０４ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．４４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｂｓ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），３．４８−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０−０．８５（ｍ，４Ｈ），０．７６−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０３７８】
《実施例１６》
（ａ）８，９−ジフルオロ−３−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，５−ジアザフェナリン−４，６−ジオン
９８％硫酸５ｍＬ中の５−アミノ−８，９−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，５−ジアザフェナリン−４，６−ジオン（ＷＯ０１５３２７３）０．５４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で硝酸カリウム０．３０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。添加終了後に、反応を一晩攪拌した。次いで、この溶液を氷及び水５０ｇ上に注ぎそして攪拌した。得られた粗い沈殿物を濾過により除去し、水を用いて洗浄し、そして真空条件下で乾燥させて材料０．５０ｇを得て、これをジクロロメタン／エタノール（９０／１０）を用いて溶離させるシリカゲル上のクロマトグラフィー処理して、標記化合物０．２３ｇを得た。融点２８６−２８８℃。
【０３７９】
（ｂ）７−アミノ−８，９−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，５−ジアザフェナリン−４，６−ジオン
テトラヒドロフラン／メタノール（４５−５）の混合物５０ｍＬ中の８，９−ジフルオロ−３−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，５−ジアザフェナリン−４，６−ジオン（実施例１６ａ）０．４８ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ラニーニッケル０．１ｇで処理し、そして水素雰囲気中で２２℃及び２１−４９ｐｓｉの圧力において２２時間振盪させた。触媒を濾過により除去し、そして溶媒を真空条件下で除去して標記化合物０．４２ｇを得た。融点＞２８０℃。
【０３８０】
（ｃ）｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（７−アミノ−８−フルオロ−３−メチル−４，６−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ａ，５−ジアザフェナリン−９−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−アミノ−８，９−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，５−ジアザフェナリン−４，６−ジオン（実施例１６ｂ）０．２０ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９（６），１４８１］０．３２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル１０ｍＬの溶液を、還流で１２時間加熱した。溶媒を真空条件下で除去し、そして残さをジクロロメタン／水（それぞれ７５ｍＬ）の間で分配させた。次いで、この有機層を、水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して材料０．３３ｇを得て、これをジクロロメタン／エタノール（９７／３）を用いて溶離させるシリカゲル上のクロマトグラフィー処理して、標記化合物０．２３ｇを得た。融点１３６−１３８℃。
【０３８１】
（ｄ）７−アミノ−９−［９−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１―イル］−８−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，５−ジアザフェナリン−４，６−ジオンヒドロクロライド
エタノール２ｍＬ中の｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（７−アミノ−８−フルオロ−３−メチル−４，６−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ａ，５−ジアザフェナリン−９−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１６ｃ）０．２３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素ガスで飽和されたエタノール１ｍＬで処理し、そしてこの混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを、エタノール／エーテル（５ｍＬの１：１溶液）を用いて磨砕した。固形物を濾過により取出し、エタノール／エーテル（１：１）を用いて洗浄し、そして真空条件下で乾燥させて標記化合物０．２１ｇを得た。融点２２３−２２５℃。
【０３８２】
《実施例１７》
（ａ）［（３ａＲ，６ａＳ）−及び（３ａＳ，６ａＲ）−２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン０．２７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（３ａＳ，６ａＲ）−及び（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ＵＳ５５８０８７２］０．４５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基）０．３９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド１．２５ｍＬの溶液を、９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、水を用いて１５ｍＬまで希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、水（２ｘ２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。この残さ（０．７５ｇ）を、ジクロロメタン／酢酸エチル（８０：２０）を用いて溶離させるシリカゲル上のクロマトグラフィー処理して、標記化合物０．１８ｇを得た。融点１００−１０２℃。
【０３８３】
（ｂ）７−（（３ａＲ，６ａＳ）−及び（３ａＳ，６ａＲ）−４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
エタノール２ｍＬ中の［（３ａＲ，６ａＳ）−及び（３ａＳ，６ａＲ）−２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７ａ）０．１７ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素ガスで飽和されたエタノール１ｍＬで処理し、そしてこの反応を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを水中に溶解させ、ガラス繊維パッドを通して濾過し、そして凍結乾燥させて標記化合物０．１５ｇを得た。融点２３３−２３５℃。
【０３８４】
《実施例１８》
（ａ）［（３ａＲ，６ａＳ）−及び（３ａＳ，６ａＲ）−２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（（３ａＳ，６ａＲ）−及び（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン０．２４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド１．５ｍＬの溶液を、９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、水を用いて１５ｍＬまで希釈し、そして得られた固形物を濾過により取出し、水を用いて洗浄し、そして酢酸エチル中に溶解した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濾過した後、溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを、ジクロロメタン／酢酸エチル（８０：２０）を用いて溶離させるシリカゲル上のクロマトグラフィー処理して、標記化合物０．０７８ｇを得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４５９（ＭＨ+）。
【０３８５】
（ｂ）７−（（３ａＲ，６ａＳ）−及び（３ａＳ，６ａＲ）−４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
エタノール２ｍＬ中の［（３ａＲ，６ａＳ）−及び（３ａＳ，６ａＲ）−２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８ａ）０．０７８ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素ガスで飽和されたエタノール１ｍＬで処理し、そしてこの反応を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを水中に溶解させ、ガラス繊維パッドを通して濾過し、そして凍結乾燥させて標記化合物０．０７ｇを得た。融点２０８−２１０℃。
【０３８６】
《実施例１９》
（ａ）１−ベンジル−３−（２−ブロモアセチル）ピロリジン−２−オン
−１０℃におけるテトラヒドロフラン／ジオキサン（３００ｍＬ／６０ｍＬ）中の１−ベンジル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１０ｇ，４５．７ｍｍｏｌ，［米国特許第５，１７５，１５７号］）の溶液に、４−メチルモルフォリン（６．５ｍＬ，５９．４ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（７．１０ｍＬ，５４．８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間後、白色沈殿物を濾別し、テトラヒドロフランを用いて洗浄した。この濾液及び洗浄液を新規な三角フラスコ中に注ぎ入れ、そして０℃に保った。この混合物にジアゾメタンの溶液（エーテル中１．１Ｍ，５５ｍＬ）を添加した。１５分間後、１：１臭化水素酸（４８％）／酢酸溶液を、ガスの発生が止むまで滴下した。１５分間後、この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残留混合物をクロマトグラフィー処理（９９：１ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、標記化合物（２６．６ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２９６，２９８（ＭＨ+）。
【０３８７】
（ｂ）１−ベンジル−３−（２−フルオロアセチル）ピロリジン−２−オン
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（２−ブロモアセチル）ピロリジン−２−オン（２．２ｇ，７．４３ｍｍｏｌ，実施例１９ａ）の溶液に、１８−クラウン−６（０．９８０ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（噴霧乾燥品）（２．１６ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃の油浴中に浸漬した。１時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして水と酢酸エチルとの間で分配させた。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残さをクロマトグラフィー処理（９９：１ジクロロメタン／メタノール次いで９８：２ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、標記化合物（０．５１５ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６−７．１９（ｍ，５Ｈ），４．９３（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０３８８】
（ｃ）１−ベンジル−３−（１−ベンジルアミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−２−オン
ベンジルアミン（３．９０ｍＬ，３５．７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（２−フルオロアセチル）ピロリジン−２−オン（７．００ｇ，２９．８ｍｍｏｌ，実施例１９ｂ）の溶液に添加した。この溶液を０℃まで冷却し、そしてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８．２０ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして一晩攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残さをクロマトグラフィー処理（９９：１−９７：３ジクロロメタン／メタノール）により精製して、標記化合物（７．２ｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３２７（ＭＨ+）。
【０３８９】
（ｄ）ベンジル−［１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−フルオロエチル］アミン
０℃におけるテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（１−ベンジルアミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−２−オン（７．２ｇ，２２ｍｍｏｌ，実施例１９ｃ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，２２ｍＬ）を滴下した。１時間後、この混合物を室温まで暖め、そして更に３０分間後に、水０．８４ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム溶液０．８４ｍＬ、及び水２．５ｍＬの添加により急冷した。この反応混合物を濾過し、そして濃縮した。粗製の残さをクロマトグラフィー処理（９７：３−９０：１０ジクロロメタン／メタノール）により精製して、標記化合物（２．５ｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ＝３１３（ＭＨ+）。
【０３９０】
（ｅ）２−フルオロ−１−ピロリジン−３−イルエチルアミン
メタノール（５０ｍＬ）中のベンジル−［１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−フルオロエチル］アミン（２．５ｇ，８．０ｍｍｏｌ，実施例１９ｄ）の溶液に、炭素上の２０％パラジウム（２００ｍｇ）を添加した。水素ガスをこの反応混合物に高圧（４８ｐｓｉ）で２４時間導入し、その時に硫酸（３滴）を添加した。更に２４時間水素化した後、その反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールを用いて洗浄し、そして一緒にした濾液を真空条件下で濃縮して、標記化合物（０．１ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ１３３（ＭＨ+）。
【０３９１】
（ｆ）７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．９７ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−１−ピロリジン−３−イルエチルアミン（０．６６ｇ，４．９８ｍｍｏｌ，実施例１９ｅ）、及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．９６ｍＬ，７．６６ｍｍｏｌ）を９０℃に１６時間加熱した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで、得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０ジクロロメタン／メタノール）により精製して黄色残さを得た。この残さをジクロロメタン（２ｍＬ）及びガス状塩化水素溶液（１ｍＬ，エーテル中２．０Ｍ）中に溶解した。得られた沈殿物を濾過して、標記化合物（０．０９２ｇ）を得た。融点２１８−２２１℃，ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３６５（ＭＨ+）。
【０３９２】
《実施例２０》
（ａ）３−（メトキシメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のピロリジン−１，３−ジカルボン酸ベンジルエステル（５．１９ｇ，２０．８ｍｍｏｌ，［ＷＯ９７０６８０２］）の溶液に、トリエチルアミン（４．３５ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（２．４４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（４．７９ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及びブラインを用いて洗浄した。次いで、この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、黄色固形物として標記化合物（４．３０ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２９３（ＭＨ+）。
【０３９３】
（ｂ）３−シクロプロパンカルボニルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
窒素雰囲気下に−７８℃におけるテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のシクロプロピルブロマイド（１．７６ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１６．５ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに１５分間にわたり添加した。１時間後、３−（メトキシメチル−カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．２９ｇ，１４．７ｍｍｏｌ，実施例２０ａ）をテトラヒドロフラン中の溶液（２５ｍＬ）として添加した。３０分間後、この反応混合物を１時間室温まで暖めた。この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和塩化アンモニウム、水、及びブラインを用いて希釈した。その有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、黄色油状体として標記化合物（１．９１ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２７４（ＭＨ+）。
【０３９４】
（ｃ）３−（シクロプロピルヒドロキシイミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ピリジン（１０ｍＬ）中の３−シクロプロパンカルボニルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．９１ｇ，６．９９ｍｍｏｌ，実施例２０ｂ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０．５８ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を９０℃に６時間加熱し、そして酢酸エチルを用いて希釈した。この有機層を１Ｎ塩酸、水、及びブラインを用いて２回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、褐色油状体として標記化合物（１．６０ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２８９（ＭＨ+）。
【０３９５】
（ｄ）Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−ピロリジン−３−イルメチルアミン
メタノール（５０ｍＬ）中の３−（シクロプロピルヒドロキシイミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．６０ｇ，５．５３ｍｍｏｌ，実施例２０ｃ）の溶液に、ラニーニッケル（１ｇ）を添加した。水素をこの反応混合物に高圧（４７ｐｓｉ）で７２時間導入し、次いでこの反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールを用いて洗浄し、そして一緒にした濾液を真空条件下で濃縮して、褐色油状体として標記化合物（１．３２ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ１４１（ＭＨ+）。
【０３９６】
（ｅ）７−［３−（アミノシクロプロピルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
実施例１９ｆに記載した方法と同じ方法を用いて、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．８３ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−ピロリジン−３−イルメチルアミン（０．６９ｇ，４．９５ｍｍｏｌ，実施例２０ｄ）、及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．２４ｍＬ，９．９０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。融点１９１−１９３℃；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３７３（ＭＨ+）。
【０３９７】
《実施例２１》
（ａ）４−ヒドロキシメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の５−オキソ−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１１．１７ｇ，４５．１７ｍｍｏｌ，［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１４８１］）の溶液に、塩化リチウム（３．８３ｇ，９０．３４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３．４２ｇ，９０．３４ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２００ｍＬ）を添加した。２０時間後、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を真空条件下で濃縮した。得られた残さを酢酸エチル中に溶解させ、そして飽和塩化アンモニウム、水、及びブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、標記化合物（８．６１ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２２０（ＭＨ+）。
【０３９８】
（ｂ）メタンスルホン酸５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イルメチルエステル
０℃におけるジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（５．３５ｇ，２４．３９ｍｍｏｌ，実施例２１ａ）の溶液に、トリエチルアミン（４．４２ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロライド（１．９３ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間後、この反応混合物を４時間室温まで暖めた。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水、及びブラインを用いて洗浄した。次いで、この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてこの濾液を濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル−酢酸エチル勾配）により精製し、黄色油状体として標記化合物（７．３１ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２９８（ＭＨ+）。
【０３９９】
（ｃ）４−フルオロメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメタンスルホン酸５−オキソ−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イルメチルエステル（７．３０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ，実施例２１ｂ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド水和物（９．６４ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２時間還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、黄色油状体として標記化合物（４．０２ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２２２（ＭＨ+）。
【０４００】
（ｄ）（３Ｓ，４Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−４−フルオロメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
窒素雰囲気下に−７８℃におけるテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−フルオロメチル−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（４．０ｇ，１８．１７ｍｍｏｌ，実施例２１ｃ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２Ｍ，１０．９ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり緩やかに添加した。1時間後、ベンジルクロロメチルエーテル（３．０３ｍＬ，２１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、この反応混合物を室温まで１時間暖めた。この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和塩化アンモニウム、水、及びブラインを用いて洗浄した。次いで、この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、黄色油状体として標記化合物（１．９１ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３４２（ＭＨ+）。
【０４０１】
（ｅ）（３Ｓ，４Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロメチル−３−ヒドロキシメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
メタノール（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−４−フルオロメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（４．９５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，実施例２１ｄ）の溶液に、炭素上の２０％パラジウム（０．５ｇ）を添加した。水素ガスを高圧（４８ｐｓｉ）で２時間、この反応混合物に導入し、次いでこの反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、メタノールを用いて洗浄し、そして一緒にした濾液を真空条件下で濃縮して、標記化合物（３．５０ｇ）を油状体として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２５２（ＭＨ+）。
【０４０２】
（ｆ）［（３Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］メタノール
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロメチル−３−ヒドロキシメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（３．５０ｇ，１３．９３ｍｍｏｌ，実施例２１ｅ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，２８ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり緩やかに添加した。この反応混合物を３時間還流し、そして室温まで冷却した。攪拌しながら、水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）を添加した。１５分間後、硫酸マグネシウムを添加し、そしてこの混合物を濾過した。その固形物を、テトラヒドロフランを用いて洗浄し、そして一緒にした濾液を真空条件下で濃縮して、標記化合物（３．３５ｇ）を透明な油状体として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２３８（ＭＨ+）。
【０４０３】
（ｇ）（３Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル−メタンスルホン酸メチルエステル
０℃におけるジクロロメタン（２５ｍＬ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］メタノール（３．３５ｇ，１４．１２ｍｍｏｌ，実施例２１ｆ）の溶液に、トリエチルアミン（２．９５ｍＬ，２１．１８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（１．２０ｍＬ，１５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間後、この反応混合物を室温まで４時間暖めた。次いで、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水、及びブラインを用いて洗浄した。引き続き、この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル−酢酸エチル勾配）により精製し、黄色油状体として標記化合物（３．４１ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３１６（ＭＨ+）。
【０４０４】
（ｈ）（３Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジドメチル−４−フルオロメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル−メタンスルホン酸メチルエステル（３．４１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ，実施例２１ｇ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．８１ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルを用いて希釈した。この有機層を、水及びブラインを用いて２回洗浄した。この有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残さを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル−酢酸エチル勾配）により精製し、黄色油状体として標記化合物（１．９３ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２６３（ＭＨ+）。
【０４０５】
（ｉ）（３Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジドメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジドメチル−４−フルオロメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン（１．９３ｇ，７．３６ｍｍｏｌ，実施例２１ｈ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．５７ｍＬ，１１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、そして真空条件下で濃縮した。次いで、得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル−酢酸エチル勾配）により精製し、油状体として標記化合物（２．５８ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２９３（ＭＨ+）。
【０４０６】
（ｊ）Ｃ−（（３Ｓ，４Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロメチルピロリジン−３−イル）メチルアミン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジドメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．５８ｇ，８．８４ｍｍｏｌ，実施例２１ｉ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３９ｇ）を添加した。この反応混合物に、水素を高圧（４８ｐｓｉ）で５時間導入し、次いでこの反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールを用いて洗浄し，そして一緒にした濾液を真空条件下で濃縮して油状体として標記化合物（１．３６ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ１３３（ＭＨ+）。
【０４０７】
（ｋ）７−（（３Ｓ，４Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
実施例１９ｆに記載した方法と同じ方法を用いて、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．２６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、Ｃ−（（３Ｓ，４Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロメチルピロリジン−３−イル）メチルアミン（０．２７ｇ，２．０６ｍｍｏｌ，実施例２１ｉ）、及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．２５ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．００７３ｇ）を得た。融点１７５−１７８℃：ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３６５（ＭＨ+）。
【０４０８】
《実施例２２》
（ａ）４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸
アセトニトリル（４０ｍＬ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９ｍＬ，４９．６ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液を、臭化銅（II）（８．９ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして攪拌に付した。１５分間後、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の４−アミノ−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸［ＰＣＴ国際出願連続番号（Ｓｅｒ．Ｎｏ．）ＷＯ９６／０５１９２Ａ１］（６．２ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗により添加し、そしてこの反応混合物を室温まで暖め、そして１９時間攪拌した。この混合物を真空条件下で濃縮し、そして得られた残さを酢酸エチル中に溶解し、そして１Ｎ塩酸、水及びブラインを用いて洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮して、標記化合物（６．８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），２．３３（ｄ，３Ｈ）。
【０４０９】
（ｂ）４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−メチルベンズアミド
ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸（６．８ｇ，２７ｍｍｏｌ，実施例２２ａ）の溶液に、塩化オキサリル（３．５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）、及び１０滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、そして真空条件下で濃縮した。得られた残さをジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させ、そして真空条件下で濃縮した。この残さをジクロロメタン中に再溶解させ、０℃まで冷却し、そしてアンモニアガスを１５分間この溶液に通気した。この混合物を放置して室温まで暖め、そして１時間攪拌した。この混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配させた。この水性相を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮して、標記化合物（６．８ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２５０（ＭＨ+）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．３３（ｄ，３Ｈ）。
【０４１０】
（ｃ）１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）−３−シクロプロピル尿素
１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−メチルベンズアミド（６．８ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，実施例２２ｂ）の溶液に、塩化オキサリル（４．７ｍＬ，５３．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空条件下で濃縮した。得られた残さをジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、真空条件下で濃縮し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）中に再溶解させ、０℃まで冷却し、そしてシクロプロピルアミン（２．８ｍＬ，４０．４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温まで１時間暖め、そして酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配させた。この水性相を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮して、標記化合物（８．０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，３Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０４１１】
（ｄ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
０℃におけるテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）−３−シクロプロピル尿素（３．８ｇ，１１．４ｍｍｏｌ，実施例２２ｃ）の溶液に、カリウムビス（トリエチルシリル）アミド（５７ｍＬ，２８．５ｍｍｏｌ，トルエン中０．５Ｍ）を１５分間にわたり添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１８−クラウン−６（１．３０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、そして１Ｎ塩酸を用いて洗浄した。この水性相を、酢酸エチルを用いて抽出し、そして一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。この残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−４０：６０ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３１３（ＭＨ+）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０４１２】
（ｅ）４−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒドＯ−ベンジルオキシム
エタノール（１００ｍＬ）中の４−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１０．３ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１３．０ｇ，８１．４ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（７．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２０時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空条件下で濃縮した。得られた残さを水と酢酸エチルとの間で分配させた。この水性相を、酢酸エチルを用いて（３回）抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−５０：５０ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、黄色液体として標記化合物（１６ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２９６（ＭＨ+）。
【０４１３】
（ｆ）Ｃ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）メチルアミン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（８．０ｇ，２７ｍｍｏｌ，実施例２２ｅ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（６０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。この混合物を、酢酸エチルを用いて（３回）抽出し、この有機層を一緒にし、そしてブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ１９２（ＭＨ+）。
【０４１４】
（ｇ）（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）メチルアミン（５．２ｇ，２７．１ｍｍｏｌ，実施例２２ｆ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．８ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１５ｍＬ）を添加した。４時間後、１Ｎ塩酸を添加し、そしてこの混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。一緒にした有機層を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−８０：２０ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製により、標記化合物（３．８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４１５】
（ｈ）（４−トリブチルスタンニルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃におけるジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ，７．１９ｍｍｏｌ，実施例２２ｇ）の溶液に、メチルリチウム（５．１ｍＬ，７．１４ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中１．４Ｍ）を添加した。２０分間後、ｎ−ブチルリチウム（１４ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を添加し、そしてこの混合物を１時間攪拌し、次いでトリブチル錫クロライド（７．８ｍＬ，２８．８ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、この混合物を室温まで暖め、そして酢酸エチルと水との間で分配させた。この水性層を、酢酸エチルを用いて抽出し、そして有機層を一緒にし、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：９９トリエチルアミン／ヘキサン−１：８０：１９トリエチルアミン／ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製し、標記化合物（１．８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，２Ｈ），１．５９−１．４１（ｍ，１５Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．０５−０．９２（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｍ，９Ｈ）。
【０４１６】
（ｉ）［４−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−チオフェン−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（２ｍＬ）中の７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．２５０ｇ，０．７９８ｍｍｏｌ，実施例２２ｄ）のスラリーに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５０ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルアルシン（０．２００ｇ，０．６５３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間後、トルエン（３ｍＬ）中の（４−トリブチルスタンニルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，１．９９ｍｍｏｌ，実施例２２ｈ）を添加し、そしてこの混合物を１１０℃で２４時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、そして１０％フッ化カリウム水溶液中に注いだ。１．５時間後、この混合物を、珪藻土を通して濾過した。回収した有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。この残さを、ヘキサンを用いて磨砕し、得られた固形物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−５０：５０ジクロロメタン：酢酸エチル勾配）により精製し、標記化合物（０．１９１ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４４６（ＭＨ+）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０４１７】
（ｊ）７−（５−アミノシメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド
塩化水素ガスを、メタノール（１０ｍＬ）中の［４−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−チオフェン−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９１ｇ，０．４２９ｍｍｏｌ，実施例２２ｉ）の冷却溶液（０℃）中に通気した。この反応混合物を室温まで暖め、そして２０時間攪拌した。次いで、この混合物を真空条件下で濃縮し、そして得られた固形物をヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（０．１０９ｇ）を得た。融点２０５−２０８℃：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３７（ｂｓ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０４１８】
《実施例２３》
（ａ）７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
トルエン（８ｍＬ）中の７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（１．０３ｇ，３．２９ｍｍｏｌ，実施例２２ｄ）のスラリーに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３０１ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルアルシン（０．４０３ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、トルエン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５，５−ジフルオロ−２−トリブチルスタンニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）ジメチルシラン（３．９ｇ，６．５７ｍｍｏｌ，［ＷＯ０１／３２６５５］）を添加し、そして得られたスラリーを１１０℃で２０時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、そして１０％フッ化カリウム水溶液中に注いだ。３時間後、この混合物を、珪藻土を通して濾過した。回収した有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。残さをヘキサンで磨砕し、そして得られた固形物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−５０：５０ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ５３７（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０４１９】
（ｂ）１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．７０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ，実施例２３ａ）の冷却溶液（０℃）に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（５．２ｍＬ，５．２０ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。１時間後、この反応混合物を室温まで暖め、そして酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分配させた。一緒にした有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル勾配）により精製し、標記化合物（０．４８ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４２３（ＭＨ+）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０４２０】
《実施例２４》
（ａ）２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルリン酸ジフェニルエステル
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．８０ｇ，１．８９ｍｍｏｌ，実施例２３ｂ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．８１ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．６５ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分配させた。この有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル勾配）により精製し、標記化合物（０．７３ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ６５５（ＭＨ+）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０４２１】
（ｂ）７−（４−アジド−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
ジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）中のリン酸２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルリン酸ジフェニルエステル（０．７３ｇ，１．１２ｍｍｏｌ，実施例２４ａ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．７２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８５℃で２２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配させ、そして酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。得られた抽出物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−５０：５０酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、標記化合物（０．４６ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４４８（ＭＨ+）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０４２２】
（ｃ）［２−（１−−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（１０ｍＬ）中の７−（４−アジド−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．５０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ，実施例２４ｂ）の溶液に、水酸化パラジウム（０．１５８ｇ，０．２２５ｍｍｏｌ，炭素上２０重量％）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルシラン（１．４４ｍＬ，９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、この反応混合物を、珪藻土を通して濾過した。回収した有機物を、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。次いで、得られた残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで５０：５０ヘキサン：酢酸エチル勾配）により精製し、白色固形物として標記化合物（０．３４ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ５２２（ＭＨ+）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０４２３】
（ｄ）７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
塩化水素ガスを、メタノール（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物中の［２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ，０．７１３ｍｍｏｌ，実施例２４ｃ）の冷却溶液（０℃）に１５分間通気した。次いで、この反応混合物を室温まで暖め、そして３時間攪拌した。この混合物を真空条件下で濃縮し、そして得られた固形物をヘキサンで磨砕し乾燥させて、標記化合物（０．３０８ｇ）を得た。融点２４５−２５０℃：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４２２（ＭＨ+）。
【０４２４】
《実施例２５》
（ａ）２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸メチルエステル
メタノール（１０００ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸（３２ｇ，０．１７ｍｏｌ，［特許出願ＪＰ９５−２１９０６９］）の溶液を０℃まで冷却し、そして塩化水素ガスで飽和させた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで一晩還流させた。溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さをエーテル（１０００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配させた。この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。この残さをカラムクロマトグラフィー（１：９酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（３２．４ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０４２５】
（ｂ）４−ベンジルアミノ−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸メチルエステル
ジメチルスルホキシド２５０ｍＬ中の２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸メチルエステル（２６．５ｇ，１３０ｍｍｏｌ，実施例２５ａ）、ベンジルアミン（２７．８ｇ，２６０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６５．６ｇ，６５０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加し、そして有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。この残さをカラムクロマトグラフィー（１：６酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（３０．２ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，３Ｈ）。
【０４２６】
（ｃ）４−アミノ−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸メチルエステル
炭素上２０％パラジウム（２０ｇ）、４−ベンジルアミノ−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸メチルエステル（２４．７ｇ，０．０８５ｍｏｌ，実施例２５ｂ）、ギ酸アンモニウム（２６．８ｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）、及びメタノール（５００ｍＬ）の懸濁液を、４時間還流で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を真空条件下で除去して固形物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて、標記化合物（１４．６ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，３Ｈ）。
【０４２７】
（ｄ）２，５−ジフルオロ−４−ヨード−３−メチル安息香酸メチルエステル
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の４−アミノ−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸メチルエステル（５．０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ，実施例２５ｃ）及びＣｕＩ（７．０ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）の室温懸濁液を、亜硝酸イソアミル（５．８５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで５０℃まで１時間加熱した。溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）及びブライン（２ｘ５０ｍＬ）を用いて洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した後、その残さをカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（７．２ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，３Ｈ）。
【０４２８】
（ｅ）２，５−ジフルオロ−４−ヨード−３−メチル安息香酸
２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物中の２，５−ジフルオロ−４−ヨード−３−メチル安息香酸メチルエステル（３．７４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，実施例２５ｄ）の溶液を６０℃で２時間加熱した後、室温まで冷却した。メタノールを真空条件下で除去し、そして２ＮのＨＣｌを用いて溶液をｐＨ３まで酸性にした。濾過により白色沈殿物を収集し、水を用いてこれを洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を白色固形物（３．３ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｄ，３Ｈ）。
【０４２９】
（ｆ）２，５−ジフルオロ−４−ヨード−３−メチルベンズアミド
２０ｍＬのジクロロメタン中の２，５−ジフルオロ−４−ヨード−３−メチル安息香酸（２．９８ｇ，１０ｍｍｏｌ，実施例２５ｅ）及び塩化オキサリル（１．５２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の混合物を、２滴のジメチルホルムアミドで処理し、そして室温で２時間攪拌した。この混合物を真空条件下で濃縮し、そしてその残さを乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、ガス状アンモニアで飽和させたジエチルエーテル（４０ｍＬ）の−７８℃溶液に緩やかに添加した。添加後、この混合物を室温まで暖め、そして３０分間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空条件下で濃縮して、白色固形物として標記化合物２．９７ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），６．０１（ｂｓ，１Ｈ），２．４８（ｄ，３Ｈ）。
【０４３０】
（ｇ）１−シクロプロピル−３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−３−メチルベンゾイル）尿素
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ヨード−３−メチルベンズアミド（２．９７ｇ，１０ｍｍｏｌ，実施例２５ｆ）の室温溶液を、塩化オキサリル（３．８０ｇ，３０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、４時間還流させ、そして真空条件下で濃縮した。この残さを４０ｍＬのジオキサン中に溶解させ、５℃まで冷却し、そしてジオキサン（１０ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（１．１４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。この混合物を室温まで緩やかに暖め、３時間攪拌し、そして溶媒を真空条件下で除去した。この残さをカラムクロマトグラフィー（１：１００酢酸エチル／クロロホルム）により精製して、標記化合物（２．９８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３１】
（ｈ）１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ヨード−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−３−メチルベンゾイル）尿素（８．３９ｇ，２２．１ｍｍｏｌ，実施例２５ｇ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（１．８６ｇ，７７．３ｍｍｏｌ，鉱油中に６０％分散）を少しずつ添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで１８時間還流した。冷却後、この混合物を氷上に注ぎ、そして得られた溶液を、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ５まで酸性にした。酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて抽出した後、その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空条件下で濃縮した。この残さをカラムクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／クロロホルム）により精製して、標記化合物（４．２０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０４３２】
（ｉ）５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−オンオキシム
５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−オン（１１．７ｇ，８５ｍｍｏｌ，［Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３４（７），１０１９］）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（９．０３ｇ，０．１３ｍｏｌ）、及びメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空条件下で濃縮した。この残さをカラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１０．７ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ１５４（ＭＨ+）。
【０４３３】
（ｊ）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イルアミン
５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−オンオキシム（１０．０ｇ，０．０６５ｍｏｌ，実施例２５ｉ）及びボランテトラヒドロフラン複合体（６５０ｍＬ，０．６５ｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）の混合物を１８時間還流した。この反応混合物を、４ＮのＨＣｌを用いて酸性にし、そして７０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、この混合物をジエチルエーテルで洗浄し、そしてこの水性相を、２Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１０に調整し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空条件下で濃縮した。次いで、この残さをカラムクロマトグラフィー（９：１ジクロロメタン／メタノール）により精製して、標記化合物（３．０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０４３４】
（ｋ）（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）トリチルアミン
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イルアミン（２．５４ｇ，１８．３ｍｍｏｌ，実施例２５ｊ）、トリフェニルメチルクロライド（５．６０ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７７ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。この混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて希釈し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして真空条件下で濃縮した。この残さをカラムクロマトグラフィー（１：３０酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（６．９０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６５−７．２０（ｍ，１５Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｓ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０４３５】
（ｌ）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［４−（トリチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）トリチルアミン（１．６ｇ，４．２ｍｍｏｌ，実施例２５ｋ）の−７８℃溶液を、ｎ−ブチルリチウム（４．２ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）で滴下処理し、−１０℃まで暖めて３時間攪拌した。この反応を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｎ−トリブチル錫クロライド（１．６４ｇ，５．０４ｍＬ）の溶液で滴下処理し、そして放置して室温まで暖めた。酢酸エチルと水との間で分配させた後、その水性層を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。得られたスタナンを、精製せずに直接、トルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ヨード−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．４９ｇ，１．３６ｍｍｏｌ，実施例２５ｈ）、トリフェニルアルシン（０．１６５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．０９８ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２７ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理することにより使用した。この混合物を窒素雰囲気下に９５℃で２４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）及び１５％フッ化カリウム（２０ｍＬ）で処理し、そして室温で１時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過した。この水性層を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出し、そして一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空条件下で濃縮した。この残さをカラムクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．４８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２２（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．１８（ｍ，１５Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０４３６】
（ｍ）７−（４−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
ジエルエーテル（８０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［４−（トリチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．４８ｇ，０．７８ｍｍｏｌ，実施例２５ｌ）の０℃溶液に、塩化水素ガスを３０分間通気した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さをジクロロメタン／メタノール（８５：１５）を用いて溶離させるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー処理して、標記化合物（０．２１ｇ）を得た。融点２３３−２３５℃；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３７２（ＭＨ+），３５５（ＭＨ+−ＮＨ3）。
【０４３７】
《実施例２６》
（ａ）[１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］シクロプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．５０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ，１．７ｍｍｏｌ，［米国特許５，８４９，７５７］）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．３９ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド（０．７ｍＬ）の溶液を、７５〜８０℃で８時間、密封管中で加熱した。この混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮させた。この残さを、調製用薄層クロマトグラフィー（８：９２メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（０．２３ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．００（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．５１（ｍ，６Ｈ）。
【０４３８】
（ｂ）７−［（Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
無水ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の[１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］シクロプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）の０℃溶液に、塩化水素ガスを１０分間通気した。得られた懸濁液を緩やかに室温まで暖め、そして５時間攪拌した。この固形物を濾過により取出し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空条件下で乾燥させて、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。融点２０２−２０３℃；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５２（ｂｓ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．８２（ｍ，６Ｈ），０．６０−０．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３９】
《実施例２７》
（ａ）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルアミン（０．３７ｇ，２．４ｍｍｏｌ，［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９９８，３３，８６７］）、トリエチルアミン（０．４１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）及び乾燥ジエチルエーテル（１５ｍＬ）の室温溶液に添加した。１時間の攪拌の後、この反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、水、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素塩溶液及びブラインを用いて洗浄した。このジエチルエーテル溶液を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空条件下で濃縮し、そしてその残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製し、無色固形物として標記化合物（０．５９ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１２（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），４．９８−４．４８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０４４０】
（ｂ）（２−トリブチルスタンニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２７ｇ，０．５ｍｍｏｌ，実施例２７ａ）の−３０℃溶液を、窒素雰囲気下にｎ−ブチルリチウム（０．５ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液，１．２５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。−３０℃で１時間の攪拌後、この混合物を−７０℃まで冷却し、ニートなトリ−Ｎ−ブチル錫クロライド（４０７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして放置して０℃まで暖めた。この反応混合物を、ジエチルエーテル及び水を用いて希釈し、そしてこの有機層を、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。残さのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン２００：１０：１）により精製し、標記化合物（０．１８０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７９（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．５０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，９Ｈ）。
【０４４１】
（ｃ）［２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水トルエン（６ｍＬ）中の（２−トリブチルスタンニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，実施例２７ｂ）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ヨード−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．１１９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，実施例２５ｈ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．０２３ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルアルシン（０．０３１ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で９５℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）、次いで１５％フッ化カリウム水溶液を添加し、攪拌を室温で１時間続けた。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてその有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して無色結晶として標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０４４２】
（ｄ）７−（４−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，実施例２７ｃ）の０℃溶液に、塩化水素ガス流を４０分間通気した。得られた沈殿物を濾過により取出し、無水ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして真空条件下で乾燥させて、標記化合物化合物（０．０３６ｇ）を得た。融点＞２２０℃（ｄｅｃ．）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０４４３】
《実施例２８》
（ａ）７−メチル−６−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１．５０ｇ，９．９４ｍｍｏｌ，［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１２４２］）の溶液を、室温でトリチルブロマイド（３．８６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理し、続いてトリエチルアミン（２．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で４時間攪拌し、水（２ｘ４０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下に溶媒を除去した。この残さをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサン５：９５）して、標記化合物３．４５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．０７（ｍ，１５Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｑ，１Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）。
【０４４４】
（ｂ）７−メチル−２−トリ−ｎ−ブチルスタンニル−６−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
窒素雰囲気下に、無水テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）中の７−メチル−６−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，実施例２８ａ）の−７８℃溶液を、ｎ−ブチルリチウム（０．２０ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液，０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、そして−７８℃で１時間攪拌した。次いで、トリｎ−ブチルスタンニルクロライド（０．１ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、４．５時間にわたり放置して室温に戻した。この反応を、メタノール（３ｍＬ）を用いて急冷して減圧下に濃縮した。この残さを酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン（５：９５：０．５）を用いて溶離させるシリカゲル上のクロマトグラフィー処理して、標記化合物０．０８７ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５−７．０３（ｍ，１５Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．１７（ｍ，１３Ｈ），１．０７−０．８２（ｍ，１８Ｈ）
【０４４５】
（ｃ）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（７−メチル−６−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン
窒素雰囲気下に、無水トルエン（２ｍＬ）中の７−メチル−２−トリ−ｎ−ブチルスタンニル−６−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１．８６ｇ，２．７２ｍｍｏｌ，実施例２８ｂ）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ヨード−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．４４８ｇ，１．２４ｍｍｏｌ，実施例２５ｈ）、トリフェニルアルシン（０．１６０ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１５ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら９５℃で１９時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び１５％ｗ／ｖフッ化カリウム水溶液（１５ｍＬ）を用いて希釈し、そして２時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そして酢酸エチルを用いて洗浄した。次いで、この有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下に濃縮した。この残さを酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン勾配（３０：７０：１−５０：５０：１）を用いて溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー処理により精製して、標記化合物（０．５５１ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．０８（ｍ，１５Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０４４６】
（ｄ）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン
ジエチルエーテル中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（７−メチル−６−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．５５１ｇ，０．８７８ｍｍｏｌ，実施例２８ｃ）の０℃懸濁液に塩化水素ガスを２５分間通気し、次いでこの混合物を室温まで暖め、そして一晩攪拌した。得られた固形物を濾過により単離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてトリエチルアミン（２ｍＬ）で処理した。この混合物を減圧下に濃縮し、そしてこの残さをジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（９０：１０：１）を用いて溶離させるシリカゲル上のクロマトグラフィー処理により精製した。次いで、この生成物を、メタノールを用いて磨砕して、標記化合物（０．０７０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），１．１２−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３８６（ＭＨ+）。
【０４４７】
《実施例２９》
（ａ）１−（５−ブロモチオフェン−３−イル）エタノン
酢酸（５０ｍＬ）中の３−アセチルチオフェン（１０．３ｇ，８２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１０．０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）続いて臭素（４．５ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下した。この混合物を室温で一晩攪拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２時間攪拌した後、得られた固形物を濾過により収集し、水、及びヘキサンを用いて洗浄して、標記化合物７．６７ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０４４８】
（ｂ）１−（５−ブロモチオフェン−３−イル）エタノンＯ−ベンジルオキシム
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモチオフェン−３−イル）エタノン（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ，実施例２９ａ）の溶液を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１．７６ｇ，１１ｍｍｏｌ）で処理し、そして３時間還流した。溶媒を真空条件下で除去し、そして得られた残さをカラムクロマトグラフィー処理（８：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物２．８ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．２０（ｍ，７Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０４４９】
（ｃ）１−（５−ブロモチオフェン−３−イル）エチルアミン
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−（５−ブロモチオフェン−３−イル）エタノンＯ−ベンジルオキシム（２．７ｇ，８．７４ｍｍｏｌ，実施例２９ｂ）の溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（２０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液で処理し、そして５０℃で２４時間加熱した。メタノール（２５ｍＬ）を添加し、そして溶媒を真空条件下で除去した。得られた残さをカラムクロマトグラフィー処理（５−１０％メタノール／クロロホルム）により精製して、標記化合物０．８８ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｑ，１Ｈ），１．６５（ｂｓ，２Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）。
【０４５０】
（ｄ）１−（５−ブロモ−２−クロロメチルチオフェン−３−イル）エチルアミンヒドロクロライド
濃塩酸（３０ｍＬ）中の１−（５−ブロモチオフェン−３−イル）エチルアミン（２．０５ｇ，１０ｍｍｏｌ，実施例２９ｃ）の溶液を、パラホルムアルデヒド（１．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその反応混合物を室温で３時間攪拌した。５℃まで冷却し、そして２時間攪拌した後、得られた固形物を濾過により収集し、そして少量の濃塩酸を用いて洗浄し、標記化合物１．８４ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６４（ｂｓ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｑ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ）。
【０４５１】
（ｅ）２−ブロモ−４−メチル−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−クロロメチルチオフェン−３−イル）エチルアミンヒドロクロライド（１．８４ｇ，６．３５ｍｍｏｌ，実施例２９ｄ）の懸濁液を、トリエチルアミン（２ｍＬ）で処理し、そして室温で２時間攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この固形物を濾過により除去し、その濾液を真空条件下で濃縮し、そしてその残さをヘキサン／酢酸エチル（１６：１−８：１）を用いて溶離させるシリカカラムクロマトグラフィー処理により精製して、標記化合物１．５ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．８０（ｄ，１Ｈ），５．００−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．４０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．３０（ｍ，１２Ｈ）。
【０４５２】
（ｆ）４−メチル−２−トリブチルスタンニル−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ，実施例２９ｅ）の−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を１０分間攪拌した。次いで、トリ−ｎ−ブチルスタンニルクロライド（３．５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして−７８℃で４０分間攪拌した後、メタノール（３０ｍＬ）を添加し、そして溶媒を真空条件下で除去した。その残さを酢酸エチルと水（それぞれ１００ｍＬ）との間で分配し、そして有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空条件下で濃縮した。この残さを、カラムクロマトグラフィー処理（０．５％トリエチルアミンを用いた１６：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物２．３ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．８０（ｄ，１Ｈ），４．８０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，２Ｈ），１．６０−０．６０（ｍ，３９Ｈ）。
【０４５３】
（ｇ）２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−メチル−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（８ｍＬ）中の４−メチル−２−トリブチルスタンニル−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９６ｇ，１．８２ｍｍｏｌ，実施例２９ｆ）及び１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ヨード−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．２７５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ，実施例２５ｈ）の混合物に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．０５３ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルアルシン（０．０９７ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を密封管中で、１００℃で４時間加熱した。この混合物を真空条件下で濃縮し、そしてこの残さをカラムクロマトグラフィー処理（２：１ヘキサン／酢酸エチル，及び１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物０．３３ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．１０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｍ，１２Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０４５４】
（ｈ）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
塩化水素ガス流を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２５ｍＬ）の溶媒混合物中の２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−メチル−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ，実施例２９ｇ）の溶液中に通気した。得られた溶液を１時間０〜５℃まで冷却し、次いで室温で２時間攪拌した。この固形物を濾過により収集し、そしてジエチルエーテルを用いて洗浄して、標記化合物０．２３５ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｓ，１Ｈ），１０．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ），０．９０−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３７１（ＭＨ+）。
【０４５５】
《実施例３０》
（ａ）（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ及び３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジル−３−トリフルオロメチルヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸ベンジルエステル
ベンゼン（５０ｍＬ）中のＮ−ベンジルヒドロキシルアミン（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロメチル−エタノール（１．６ｇ，９０％，１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ）の混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２４時間還流した。溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さをヘキサン／酢酸エチル（１００ｍＬの２：１混合物）で磨砕した。この固形物を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧濃縮した。その残さをカラムクロマトグラフィー（８：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物３．２ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｍ，１０Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０４５６】
（ｂ）（［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｒ）−及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−（Ｓ）］−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オール
メタノール（７０ｍＬ）中の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−及び（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジル−３−トリフルオロメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸ベンジルエステル（１．７ｇ，４．１８ｍｍｏｌ，実施例３０ａ）及び炭素上パラジウム（１０％Ｐｄ，５０％水）１．０ｇの懸濁液を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下に２０時間振盪させた。この触媒を濾過により除去し、そして溶媒を真空条件下で除去して、標記化合物０．７８ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ１８４（ＭＨ+）
【０４５７】
（ｃ）７−［［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｓ）］−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
ジメチルスルホキシド５ｍＬ中の（［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｒ）−及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−（Ｓ）］−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オール（０．７０ｇ，３．８ｍｍｏｌ，実施例３０ｂ）、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．９０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で４０時間加熱した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル５０ｍＬ及び水５０ｍＬを用いて希釈した。この有機層を分離し、そしてこの水層を、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）を用いて抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄した。次いで、溶媒を真空条件下で除去し、そして残さをカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム中５％メタノール、次いで、クロロホルム中１０％メタノール）により精製して、標記化合物０．５１８ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ−７５（ｓ，３Ｆ），−１２９（ｓ，１Ｆ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４１６（ＭＨ+）。
【０４５８】
《実施例３１》
（ａ）４−（オキサゾール−４−カルボニル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のオキサゾール（１０．３０ｇ，１４９．１０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，５３．７ｍＬ，１３４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で３時間攪拌し、そしてテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド（８．２４ｇ，２９．８ｍｍｏｌ，実施例７ａ）の溶液で処理した。この反応を放置して室温まで暖め、そして更に３時間攪拌した。水、続いて飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残さを、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル，１：４）上のクロマトグラフィー処理して、標記化合物１．９６ｇを異性体（〜１：１比）の混合物として得た。第一の異性体：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２１（ｍ，６Ｈ），５．５０（ｑ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ）。第二の異性体：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２１（ｍ，６Ｈ），５．５０（ｑ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ）。
【０４５９】
（ｂ）４−（ベンジルオキシイミノオキサゾール−４−イルメチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−ピロリジン−２−オン
ピリジン（５ｍＬ）中の４−（オキサゾール−４−カルボニル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（０．５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ，実施例３１ａ）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０．４２ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間還流し、そして室温まで冷却した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。この残さを、ヘキサン：酢酸エチル（１：２）を用いて溶離させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理して、標記化合物０．４１ｇを異性体の混合物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．１２（ｍ，１１Ｈ），５．６０−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０，１．４９，１．４５−１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０４６０】
（ｃ）Ｃ−オキサゾール−４−イル−Ｃ−［１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］メチルアミン
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシイミノオキサゾール−４−イルメチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−ピロリジン−２−オン（３．１６ｇ，８．１１ｍｍｏｌ，実施例３１ｂ）の０℃溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（２４．３ｍＬ，２４．３ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を添加し、そしてこの反応を室温で２１時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そしてその残さを水（５ｍＬ）中に取り、そしてクロロホルムを用いて抽出した。一緒にした有機層を減圧下に蒸発させ、そしてその残さを８０％含水エタノール中に溶解させ、トリエチルアミン（２０ｍＬ）で処理し、次いで、２時間還流温度で加熱した。この混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、そしてこの水性混合物をジクロロメタンで抽出した。次いで、この有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，９：１）を用いて精製して、標記化合物（２．５ｇ）を異性体の混合物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５−７．５４（２ｍ，１Ｈ），７．４０−７．１５（ｍ，７Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，３Ｈ）。
【０４６１】
（ｄ）Ｃ−オキサゾール−４−イル−Ｃ−ピロリジン−３−イルメチルアミン
メタノール（４５ｍＬ）中のＣ−オキサゾール−４−イル−Ｃ−［１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］メチルアミン（２．４４ｇ，８．９９ｍｍｏｌ，実施例３１ｃ）、ギ酸アンモニウム（２．８３ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）、及び炭素上１０％パラジウム（２．８７ｇ）の混合物を、還流で５時間加熱した。セライトを通して濾過した後、その濾液を減圧下に濃縮して、標記化合物（０．９ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｂｓ，３Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０４６２】
（ｅ）７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．６６ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）及びＣ−オキサゾール−４−イル−Ｃ−ピロリジン−３−イルメチルアミン（１．０９ｇ，６．５ｍｍｏｌ，実施例３１ｄ）から、実施例２に記載の方法に従って、標記化合物を白色固形物（０．２１ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｓ，３Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６８（ｂｓ，３Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３０−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４００（ＭＨ+）
【０４６３】
《実施例３２》
（ａ）［（３Ｒ，４Ｓ）−及び（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．４９ｇ，１．８３２ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）及び（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ，２．７４７ｍｍｏｌ，［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１３４４］）から、標記化合物を２種類の異性体の混合物（〜２：１）として、白色固形物（０．０５２ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１０−８．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），５．００−４．８５（ｂｍ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，２Ｈ）３．５２−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３５，２．１５−２．００，１．７５−１．６５及び１．６５−１．５０（４
ｘ ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４６７（ＭＨ+）。
【０４６４】
（ｂ）７−（３Ｒ，４Ｓ）−及び７−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
ジクロロメタン中の（３Ｒ，４Ｓ）及び［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５２ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ，実施例３２ａ）の溶液を塩化水素ガスで飽和させ、そして室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、標記化合物を〜２：１混合異性体の白色固形物（０．０４５ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．４０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），４．２３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６４（２ｘ ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５，２．３０−２．２０，１．８５−１．７０ ＆１．５０−１．３５（４
ｘ ｍ，２Ｈ），１．１５−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３６７（ＭＨ+）
【０４６５】
《実施例３３》
（ａ）５−ベンジル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール
ベンゼン（１５０ｍＬ）中の１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１３．５ｇ，８４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２−ニトロエトキシ）テトラヒドロピラン（３７ｇ，２１１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．４ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流温度で加熱し、そしてフェニルイソシアネート（３７．８ｍＬ，３４７．８ｍｍｏｌ）を緩やかに２時間にわたり添加した。添加終了後、この混合物を一晩還流し、そして得られた沈殿物を濾過により除去した。その濾液を真空条件下で濃縮し、そしてその残さを、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を用いて溶離させるカラムクロマトグラフィー処理により精製して、標記化合物１９．５ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３８−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．１０−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５８（ｂｓ，１Ｈ），４．５０−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．３８（ｍ，６Ｈ）。
【０４６６】
（ｂ）４−［１−アミノ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル］−１−ベンジルピロリジン−３−オール
ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の５−ベンジル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（８．８０ｇ，２７．８ｍｍｏｌ，実施例３３ａ）の５℃溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．５８ｇ，６８．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を５℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した。次いで、この混合物を５℃まで再冷却し、そして、水（２．６ｍＬ）、３Ｎの水酸化ナトリウム（２．６ｍＬ）及び水（７．７ｍＬ）を連続的に、滴下処理した。次いで、この混合物をクロロホルムで希釈し、そして室温で２時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてその濾過残渣をクロロホルムで大量に洗浄した。一緒にした濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。この残さを、ジエチルエーテルを用いて磨砕し、その固形物を濾過により取出し、エーテルを用いて洗浄し、そして真空条件下で乾燥させて、標記化合物７．３ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６２−４．５２（ｂｓ，１Ｈ），４．４６−４．３５（ｂｓ，１Ｈ），３．８６−３．１２（ｍ，８Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．４０（ｍ，９Ｈ）。
【０４６７】
（ｃ）［１−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
クロロホルム（６０ｍＬ）中の４−［１−アミノ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル］−１−ベンジルピロリジン−３−オール（７．３ｇ，２２．８ｍｍｏｌ，実施例３３ｂ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．９７ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌し、そして溶媒を真空条件下で除去した。この残さを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理（酢酸エチル中５％メタノール）により精製して、標記化合物７．８ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５８（ｂｓ，１Ｈ），４．３６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．３５（ｍ，７Ｈ），３．２６−３．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０４６８】
（ｄ）［１−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（７５ｍＬ）中の［１−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，実施例３３ｃ）の溶液を、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（５．９２ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この混合物を８５℃で１８時間加熱し、そして溶媒を真空条件下で除去した。次いで、この残さを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理（酢酸エチル中１０％メタノール）により精製して、トシレート塩７．５ｇを得た。この固形物をクロロホルム中に懸濁させ、炭酸カリウム（２．６ｇ）で処理し、そして室温で１時間攪拌した。この有機層を濃縮し、セライトを通して濾過し、そして真空条件下で蒸発乾固させて、標記化合物４．３ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６−７．２８（ｍ，６Ｈ），５．６８−５．５６（ｄ，１Ｈ），４．４２−４．２８（ｂｓ，１Ｈ），３．９８−３．５８（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．４０（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０４６９】
（ｅ）（５−ベンジルヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン中の［１−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，実施例３３ｄ）の−７０℃懸濁液を、（ジエチルアミノ）サルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）（１．７ｍＬ，１２．９０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。−７０℃で３０分間の攪拌後、この溶液を放置して１５℃まで暖めた。溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）の混合物を用いて溶離させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理により精製して、標記化合物１．９ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．８２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５８（ｔ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０４７０】
（ｆ）（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥メタノール（２０ｍＬ）中の（５−ベンジルヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ，５．３ｍｍｏｌ，実施例３３ｅ）、ギ酸アンモニウム（１．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム−炭素（１．７ｇ）の懸濁液を、７０℃で１時間加熱した。次いで、この冷却した混合物を、セライトを通して濾過し、そして溶媒を真空条件下で除去して、標記化合物１．２ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．８４−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｔ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４７１】
（ｇ）［５−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．５５ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，４．３８ｍｍｏｌ，実施例３３ｆ）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で４日間及び１２０℃で３日間加熱した。冷却したこの混合物を、水（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）用いて抽出した。一緒にした抽出物を、水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１ｘ１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。この残さを、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いて溶離させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理により精製して、標記化合物０．２９ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），４．９２−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０４７２】
（ｈ）７−（３−アミノヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
ジクロロメタン（６ｍＬ）及びジエチルエーテル（４０ｍＬ）の混合物中の［５−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル］カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ，０．６３ｍｍｏｌ，実施例３３ｇ）の５℃溶液に、塩化水素ガスを１５分間通気した。１０〜１５℃で１時間攪拌した後、固形物を濾過により収集し、そしてジエチルエーテルを用いて洗浄して、標記化合物０．１７ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１０−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３６１（ＭＨ+）。
【０４７３】
《実施例３４》
（ａ）｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．４４ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、［１−（４，４−ジメチピロリジン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ，３．５１ｍｍｏｌ，［ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１５３２７３Ａ１）及びトリエチルアミン（０．９８ｍＬ，６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中に１１０℃で４０時間加熱した。冷却したこの反応を、水（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした抽出物を、水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして真空条件下で濃縮した。次いで、この残さを、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いて溶離させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理により精製して、標記化合物０．４ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１２−８．０２（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｔ，１Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０４７４】
（ｂ）７−［４−（アミノエチル）−３，３−ジメチルイロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）の混合物中の｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ，１ｍｍｏｌ，実施例３４ａ）の５℃溶液に、塩化水素ガスを１５分間通気した。１時間の攪拌後、得られた固形物を濾過により取出し、エーテルを用いて洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物０．３７ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２５−８．１０（ｂｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），３．８２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３７５（ＭＨ+）。
【０４７５】
《実施例３５》
（ａ）［２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）オクタヒドロイソインドール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．４０ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、（オクタヒドロイソインドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ，４．５０ｍｍｏｌ，［特許出願ＷＯ９６／９６３７４９５］）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．５６ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４日間加熱した。この混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。この残さを、カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル，０．５％トリエチルアミン）により精製して、標記化合物（０．２１７ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），４．４５−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，３Ｈ），０．７１−０．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４７３（ＭＨ+）。
【０４７６】
（ｂ）７−（４−アミノオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
［２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）オクタヒドロイソインドール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，実施例３５ａ）を、エーテル（２０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却し、そして塩化水素ガスをこの溶液に１５分間通気した。この混合物を５℃で４時間攪拌した後、濾過して、標記化合物０．１４７ｇを固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．２４（ｂｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．６０−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．４４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３７３（ＭＨ+）。
【０４７７】
《実施例３６》
（ａ）２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
メタノール（１００ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１０．８６ｇ，５６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（１．５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を還流温度で５時間加熱し、そして溶媒を真空条件下で除去した。この残さをジクロロメタン（６００ｍＬ）中に溶解させ、ブライン（３ｘ５００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮して、標記化合物を白色結晶（１０．７５ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０４７８】
（ｂ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（９．８２ｇ，４７．６７ｍｍｏｌ，実施例３６ａ）の０℃溶液を、水素化ナトリウム（２．３０ｇ，５７．２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）で少しずつ処理した。０℃で２０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（７．９０ｍＬ，５２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウムを添加することによりｐＨ８．０に調整し、そしてジクロロメタン（８００ｍＬ）を用いて抽出した。この有機層を、ブライン（３ｘ６００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空条件下で除去した。その残さを、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）処理により精製して、標記化合物（１５．０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０４７９】
（ｃ）３−カルボキシメトキシ２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル（１５．００ｇ，実施例３６ｂ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を真空条件下で濃縮し、そしてその残さを再結晶化させ（ヘキサン／ジクロロメタン）て、標記化合物を白色結晶（１０．９５ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０４８０】
（ｄ）２，４，５−トリフルオロ−３−フルオロメトキシ安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の３−カルボキシメトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル（２．４９ｇ，９．４３ｍｍｏｌ，実施例３６ｃ）の溶液に、二フッ化キセノン（２．３８ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。その残さをフラッシュクロマトグラフィー（１：１ジクロロメタン／ヘキサン）処理により精製して、標記化合物（１．００ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６４（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０４８１】
（ｅ）２，４，５−トリフルオロ−３−フルオロメトキシベンズアミド
メタノール（５ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ−３−フルオロメトキシ安息香酸メチルエステル（１．００ｇ，４．２０ｍｍｏｌ，実施例３６ｄ）の溶液に、アンモニア水（２５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、そしてジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空条件下で濃縮し、そしてその残さをクロマトグラフィー（ジクロロメタン−９５：５ジクロロメタン／メタノール勾配）処理により精製して、標記化合物（０．６５ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｓ，１Ｈ），５．６８（ｄ，２Ｈ）。
【０４８２】
（ｆ）１−シクロプロピル−３−（２，４，５−トリフルオロ−３−フルオロメトキシベンゾイル）尿素
１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ−３−フルオロメトキシベンズアミド（６．６５ｇ，２．９１ｍｍｏｌ，実施例３６ｅ）の溶液を、塩化オキサリル（０．７８ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、還流温度で４時間加熱し、そして溶媒を減圧下に除去して、２，４，５−トリフルオロ−３−フルオロメトキシベンゾイルイソシアネートを得て、これをジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてジオキサン（２ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（０．６２ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を室温まで１８時間暖め、そして真空条件下で濃縮した。この残さを酢酸エチル中に溶解させ、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。この残さをクロマトグラフィー（９：１塩化メチレン／メタノール）処理により精製して、標記化合物（０．８８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６２（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０４８３】
（ｇ）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−フルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン
テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−（２，４，５−トリフルオロ−３−フルオロメトキシベンゾイル）尿素（０．８８ｇ，２．９０ｍｍｏｌ，実施例３６ｆ）の溶液を、水素化ナトリウム（０．３５ｇ，８．８２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）で少しずつ処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで還流温度で一晩加熱した。この冷却した反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液の添加によりｐＨ８．０に調整し、そしてジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機層を、水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。この残さをクロマトグラフィー（９：１塩化メチレン／メタノール）により精製して、標記化合物（０．５６ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），５．６４（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０４８４】
（ｈ）｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−フルオロメトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−フルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．１６０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ，実施例３６ｇ）、（（Ｓ）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド（４ｍＬ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。冷却したこの反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてブライン（３ｘ２０ｍＬ）を用いて洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮し、そしてその残さをフラッシュクロマトグラフィー（９：１塩化メチレン／メタノール）処理により精製して、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．００（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），５．５０−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０４８５】
（ｉ）７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−フルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
ジエチルエーテル中の｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−フルオロメトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８６ｇ，実施例３６ｈ）の０℃溶液を塩化水素ガスで飽和させた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、そして溶媒を真空条件下で除去して、標記化合物（０．２５０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｓ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），５．６０−５．４０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０４８６】
《実施例３７》
（ａ）３−ジフルオロメチル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
窒素雰囲気下に、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のヘキサメチルジシラン（５．５ｇ，３４ｍｍｏｌ）の−３０℃溶液を、ｎ−ブチルリチウム（１７．２ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液，３４ｍｍｏｌ）で処理した。−３０℃で３０分間後、この混合物を−５０℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ安息香酸（３．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより添加し、そしてこの混合物を−１０℃で２時間攪拌した。この混合物を−３０℃まで冷却し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を放置して０℃まで１時間暖めた。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そして混合物を、２Ｎの塩酸を用いて酸性にして、酢酸エチルを用いて抽出した。この有機抽出物を一緒にし、そして水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空条件下で濃縮して３−ホルミル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸３．４７ｇを得て、これを更に精製を行わずに次の工程に用いた。ジクロロメタン中のこの中間体の室温溶液を、（ジエチルアミノ）サルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）（１３．７ｇ，８５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応混合物を室温で２４時間攪拌した。５℃に冷却後、この反応を氷で急冷し（発熱反応！）、水で洗浄し、そしてアンモニア水を用いて室温で１時間処理した。その水性層を分離し、２Ｎ塩酸を用いて酸性にし、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空条件下で濃縮し、そして熱ヘキサンを用いて抽出した。このヘキサン層を一緒にし、そして真空条件下で濃縮し、そしてその残さをヘキサン／酢酸エチル（１０：１）から再結晶化させて、標記化合物０．９８ｇを無色結晶として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．８−１０．０（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ）。
【０４８７】
（ｂ）１−シクロプロピル−３−（３−ジフルオロメチル−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）尿素
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−ジフルオロメチル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸（０．４６ｇ，２ｍｍｏｌ，実施例３７ａ）の溶液に、塩化オキサリル（０．６３ｇ，５ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加した。この混合物を２時間攪拌し、そして溶媒を真空条件下で除去した。その残さを無水ベンゼン中に溶解させ、そしてシクロプロピル尿素（０．４ｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間還流し、そして酢酸エチルを用いて希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）処理による精製を行い、標記化合物０．３３ｇを無色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．００（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０４８８】
（ｃ）１−シクロプロピル−８−ジフルオロメチル−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン
窒素雰囲気下に、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−（３−ジフルオロメチル−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）尿素（０．３３ｇ，１．１ｍｍｏｌ，実施例３７ｂ）の０−５℃溶液を、水素化ナトリウム０．１６ｇ（６０％油状体分散，３．９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この混合物を室温で３０分間及び６０℃で３時間攪拌した。冷却後、この混合物を氷で急冷し、２Ｎ塩酸で急冷し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この有機抽出物を、水を用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして真空条件下で濃縮して標記化合物０．３８ｇを淡黄色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），３．３１（ｂｓ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０４８９】
（ｄ）｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−８−ジフルオロメチル−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメチル−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．２９ｇ，１．０ｍｍｏｌ，実施例３７ｃ）、（（Ｓ）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ，２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｇ，３ｍｍｏｌ）、及び無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）の溶液を、８０℃で４時間攪拌した。冷却したこの反応を、水を用いて希釈し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層を一緒にし、そして水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして真空条件下で濃縮した。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン／ジエチルエーテル２：１）により精製して、標記化合物０．４２ｇを無色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．３３（ｍ，６Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，５Ｈ），０．６６−０．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９０】
（ｅ）７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−８−ジフルオロメチル−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ，実施例３７ｄ）の０℃溶液を、塩化水素ガス流を用いて４０分間処理した。得られた沈殿物を濾過により取り出し、ジクロロメタンを用いて洗浄し、そして真空条件下で乾燥させて、標記化合物０．３２ｇを無色結晶として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），３．６４−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．１６−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ+）。
【０４９１】
《実施例３８》
（ａ）１−チオフェン−２−イルシクロプロパンカルボニトリル
２−チオフェンアセトニトリル（２．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド（０．５４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｇ，２００ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、０℃まで冷却し、そして１，２−ジブロモエタン（２．０７ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この混合物を放置して室温まで暖め、そして２日間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を用いて希釈した後、その水性層をジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）を用いて抽出し、そして一緒にした有機物を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして真空条件下で濃縮した。残留する暗色油状体を、フラッシュクロマトグラフィー処理（１０／９０酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を薄茶色油状体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０４９２】
（ｂ）１−チオフェン−２−イルシクロプロパンカルボン酸
エタノール（１５０ｍＬ）中の１−チオフェン−２−イルシクロプロパンカルボニトリル（１２．３ｇ，８２．６ｍｍｏｌ，実施例３８ａ）の５℃溶液を、６Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で処理し、そして０℃で５分間攪拌した。次いで、この反応混合物を還流温度で４時間加熱し、この混合物を冷却し、そしてそのエタノールを真空条件下で除去した。塩基性の水性残さを、６Ｎ塩酸を用いて酸性にし、そして酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてその溶媒を真空条件下で除去して、標記化合物を白色結晶（１３．６０ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０４９３】
（ｃ）（１−チオフェン−２−イルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中の１−チオフェン−２−イルシクロプロパンカルボン酸（３．２０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ，実施例３８ｂ）の室温溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（５．４８ｍＬ，２４．８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（４．２３ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで還流温度で２０時間加熱した。この溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（１０／９０酢酸エチル／ヘキサン）して、標記化合物（３．２０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），５．３５（ｂｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９４】
（ｄ）［１−（５−トリブチルスタンニルチオフェン−２−イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の化合物（１−チオフェン−２−イルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４ｇ，５．００ｍｍｏｌ，実施例３８ｃ）の−７８℃溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、−２０℃まで暖め、そして３時間攪拌した。−７８℃まで再冷却した後、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のトリ−ｎ−ブチル錫クロライド（１．９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで暖め、そして酢酸エチルと水との間で分配した。この水性層を、酢酸エチルを用いて抽出し、そして一緒にした抽出物を水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残さをシリカゲルクロマトグラフィー処理（４／９６酢酸エチル／ヘキサン及び０．５％トリエチルアミン）により精製して、標記化合物（１．０８ｇ）を無色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９４（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，９Ｈ）。
【０４９５】
（ｅ）｛１−［５−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）チオフェン−２−イル］シクロプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（２０ｍＬ）中の［１−（５−トリ−ｎ−ブチルスタンニルチオフェン−２−イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ，１．４ｍｍｏｌ，実施例３８ｄ）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ヨード−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ，実施例２５ｈ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．１１ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルアルシン（０．１６５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０−９５℃で２４時間加熱した。溶媒の除去後、この残さをクロマトグラフィー処理（１：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．４０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０４９６】
（ｆ）７−［５−（１−アミノシクロプロピル）チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
ジクロロメタン中の｛１−［５−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）チオフェン−２−イル］シクロプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０９ｇ，実施例３８ｅ）の０℃溶液を、塩化水素ガスで飽和させた。室温で一晩攪拌した後、得られた沈殿物を濾過により取出し、ジクロロメタンを用いて洗浄し、そして真空条件下で乾燥させて、標記化合物（０．１５０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｂｓ，３Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９７】
《実施例３９》
（ａ）１−シクロプロピル−３−（３−ジフルオロメトキシ２，４，５−トリフルオロベンゾイル）尿素
３−ジフルオロメトキシ２，４，５−トリフルオロベンズアミド（８０ｇ，３３０ｍｍｏｌ，ＥＰ３５２１２３Ａ２）、塩化オキサリル（１２６．６ｇ９９０ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン（８００ｍＬ）の溶液を、還流温度で４時間加熱した。その溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを乾燥１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）中に溶解させ、そして〜５℃まで冷却した。シクロプロピルアミン（３６．５ｇ，６４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを酢酸エチル中に溶解させ、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして真空条件下で濃縮した。その残さを、ヘキサンを用いて磨砕し、そしてその固形物を濾過により取出し、ヘキサンを用いて洗浄し、そして乾燥させて標記化合物８８ｇを淡黄色半固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．００（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０４９８】
（ｂ）１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン
窒素雰囲気下に、無水テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−（３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）尿素（８７ｇ，２７７ｍｍｏｌ，実施例３９ａ）の溶液を、４５分間かけて水素化ナトリウム（３８ｇ，鉱油中６０％，９５０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。還流で２時間加熱した後、この反応混合物を室温まで冷却し、５℃水を用いて希釈し、そして２Ｎ塩酸を用いて酸性にし、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この有機抽出物を、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製して、標記化合物２５ｇを薄黄色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．００（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０４９９】
（ｃ）１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸ジベンジルアミド
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアクリルアミド（７９．５ｇ，０．３１７ｍｏｌ，［ＷＯ９８０１４１７］）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１０３ｇ，４１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５００ｍＬ）中に溶解させ、そして０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中１Ｍ，２７ｍＬ）を２０分間にわたり添加し、そして得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー処理（１０：２：０．１ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン）により精製して、標記化合物（９７．７ｇ）を得て、これを更に精製を行わずに次の反応に用いた。
【０５００】
（ｄ）ジベンジル−｛１−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］シクロプロピル｝アミン
エチルマグネシウムブロマイド（エーテル中３Ｍ，１７８ｍＬ）を乾燥テトラヒドロフラン（１４００ｍＬ）に添加し、そしてこの溶液を窒素雰囲気下に−７８℃まで冷却した。次いで、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のチタンテトライソプロポキシド（６６．０ｍＬ，０．２２８ｍｏｌ）の溶液を、−６８℃以下に温度を保ちながら添加した。添加終了後、この溶液を３分間攪拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に溶解した１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸ジベンジルアミド（８６．６ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，実施例３９ｃ）を、温度を−６８℃以下に保ちながら添加した。この反応混合物を放置して室温まで暖め、１時間攪拌し、そして還流温度で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を８℃まで冷却し、そしてエチルマグネシウムブロマイド（エーテル中３Ｍ，１５０ｍＬ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のチタンテトライソプロポキシド（５５．６ｍＬ，１９２ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、塩化アンモニウム水（３０００ｍＬ）及び水（８００ｍＬ）を用いて急冷した。この混合物を、セライトを通して濾過し、エーテルを用いてすすぎ、そしてこの有機層を分離した。この混合物を、水酸化ナトリウムを用いて塩基性（ｐＨ８．５）にし、エーテルを用いて抽出した。一緒にした有機層を一緒にし、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理（１０：１：０．１ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン）により精製して、標記化合物（３１．３ｇ）を無色結晶として得た。融点７６−７６．５℃。
【０５０１】
（ｅ）（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−シクロプロピルアミン
氷酢酸（５０ｍＬ）中のジベンジル−｛１−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］シクロプロピル｝アミン（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ，実施例３９ｄ）の溶液に、炭素上２０％パラジウム（０．２５ｇ）を添加し、そしてこの反応容器を水素ガス（４８ｐｓｉ）で一晩加圧した。次いで、この混合物を濾過し、真空条件下で濃縮し、そしてその残さをメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させて、ＩＲＡ−４００−ＯＨ塩基性イオン交換樹脂と共に攪拌した。この混合物を１時間後に濾過し、そしてその濾液を濃縮して、標記化合物（０．３０７ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５９（ｍ，４Ｈ）。
【０５０２】
（ｆ）７−［（Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．４９ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，実施例３９ｂ）及び（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルシクロプロピルアミン（０．３１ｇ，２．４ｍｍｏｌ，実施例３９ｅ）を、９０℃で５時間加熱した。この溶液を、ブラインを用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、この有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー処理（２−５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（０．５１ｇ）を固形物として得た。融点２１０−２１４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．４６（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｓ，ｌＨ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．５８ｍ，２Ｈ），０．５１−０．４２ｍ，４Ｈ）。
【０５０３】
《実施例４０》
（ａ）｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．２００ｇ，０．６６ｍｍｏｌ，実施例３９ｂ）、（（Ｓ）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２５ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２ｍＬ）の混合物を、９０℃で１．５時間加熱した。次いで、この溶液を、飽和塩化アンモニウムで処理し、１時間攪拌後、濾過した。この固形物を収集して、水を用いて洗浄し乾燥させて、標記化合物（０．１２９ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４９７（Ｍ+）。
【０５０４】
（ｂ）７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
メタノール（３ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２９ｇ，実施例４０ａ）の溶液を、塩酸の２Ｍジエチルエーテル溶液（４ｍＬ，８ｍｍｏｌ）で処理し、そして６時間攪拌した。次いで、この混合物を真空条件下で濃縮し、水中に再溶解させ、そして凍結乾燥させて固形物（０．０９５ｇ）を得た。融点＞２５０℃；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３９９（ＭＨ+）。
【０５０５】
《実施例４１》
（ａ）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．５０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃まで冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミンの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．１ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１時間攪拌した後、−７８℃まで冷却し、そしてヨードメタン（０．３１ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間の攪拌後、この混合物を、飽和塩化アンモニウム中に注ぎ込み、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてシリカカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して固形物（０．２０６ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２６７（ＭＨ+）。
【０５０６】
（ｂ）｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．２０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，実施例４１ａ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．３７ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）及び（（Ｓ）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を９０℃で２日間加熱した。この溶液を、飽和塩化アンモニウムを用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残さを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー処理（１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．２１５ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４６１（ＭＨ+）。
【０５０７】
（ｃ）７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
メタノール（３ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物中の｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，実施例４１ｂ）の溶液を、塩酸の２．０Ｍジエチルエーテル溶液（４ｍＬ，８ｍｍｏｌ）で処理し、そして６時間攪拌した。この混合物を真空条件下で濃縮し、水中に再溶解させ、そして凍結乾燥させて固形物（０．０９５ｇ）を得た。融点２０７℃；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４６１（ＭＨ+）。
【０５０８】
《実施例４２》
（ａ）２，４−Ｄｉブロモ−３−ジフルオロメトキシベンズアミド
２，４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシ安息香酸（７３．３ｇ，２１０ｍｍｏｌ，［ＷＯ９９２１８４９Ａ１］）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）及びジクロロメタン（７００ｍＬ）の懸濁液に、塩化オキサリル（４０．３ｇ，３２０ｍｍｏｌ）を滴下した。還流温度で５時間加熱し、そして室温で２時間攪拌した後、溶媒を真空条件下で除去した。その残さを無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中に溶解させ、そしてアンモニアガスで飽和されたジエチルエーテルの−７０℃溶液に添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌し、そして真空条件下で蒸発させた。その残さを酢酸エチル中に溶解させ、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で蒸発させて、標記化合物５８．０ｇを白色固形物として得た。融点１８６℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；６．６２（ｔ，１Ｈ）；６．０（ｂｓ，２Ｈ）。
【０５０９】
（ｂ）１−シクロプロピル−３−（２，４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）尿素
１，２−ジクロロエタン（６００ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンズアミド（５８．０ｇ，１６８ｍｍｏｌ，実施例４２ａ）の懸濁液に、塩化オキサリル（５３．０ｇ，４２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、この混合物を５時間還流し、冷却して溶媒を真空条件下で除去した。この油性の残さをジオキサン（５００ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてジオキサン（５０ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（２０．０ｇ，３５０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で１８時間攪拌した後、溶媒を真空条件下で除去し、そして残さをジエチルエーテル及びヘキサンの混合物を用いて磨砕した。得られた固形物を濾過により収集し、ヘキサンを用いて洗浄し、そして真空条件下で乾燥させて標記化合物６０．８ｇを白色固形物として得た。融点１７０℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｔ，１Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；０．８０（ｍ，２Ｈ）；０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０５１０】
（ｃ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン
無水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−（２，４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）尿素（６０．０ｇ，１４０ｍｍｏｌ，実施例４２ｂ）の０℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７００ｍＬ，トルエン中０．５Ｍ，０．３５ｍｏｌ）を室温で滴下した。２０分間の攪拌後、１８−クラウン−６（１６．８ｇ）を添加し、そしてその反応を還流温度で２．５時間加熱した。この溶媒を真空条件下で除去し、そしてその残さを酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配した。この有機層を、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で蒸発させた。残さをシリカゲルクロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物１３．６ｇを白色固形物として得た。融点２４４℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｔ，１Ｈ）；３．３９（ｍ，１Ｈ）；１．２２（ｍ，２Ｈ）；０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０５１１】
（ｄ）１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（（Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン
酢酸エチル（１．８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１，３，６，２−ジオキシアザボロカン（ｄｉｏｘａｚａｂｏｒｏｃａｎｅ）（０．３７５ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ，［ＥＰ１０３１５６９］）の懸濁液に、７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．１０ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ，実施例４２ｃ）、炭酸ナトリウム（０．１２８ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（０．０４０ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてジクロロメタンと水との間で分配した。回収した有機物を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。得られた残さを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー処理（１００：０−５０：５０ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．１９２ｇ）を黄色固形物として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ６４２（ＭＨ+）。
【０５１２】
（ｅ）（Ｒ）−５−（１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−８−ジフルオロ−メトキシ−７−（（Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．１９２ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ，実施例４２ｄ）の０℃溶液中に、塩化水素ガスを２０分間通気した。この反応混合物を室温まで暖め、そして２４時間攪拌した。溶媒を真空条件下で除去し、そして得られた固形物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３２３ｇ）で処理した。室温で２４時間後、この反応混合物を真空条件下で濃縮し、そして得られた残さを、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルを用いて溶離させる調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０３３ｇ，２５％）を黄色固形物として得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ５００（ＭＨ+）。
【０５１３】
（ｆ）１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（（Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
メタノール（３ｍＬ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３３ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，実施例４２ｅ）の０℃溶液中に、塩化水素ガスを１５分間通気した。この混合物を室温まで暖め、そして４時間攪拌した。この混合物を真空条件下で濃縮し、そして得られた固形物を、ヘキサンを用いて洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（０．０２２ｇ，８５％）を黄色固形物として得た。融点１８０−１８５℃：ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４００（ＭＨ+）。
【０５１４】
《実施例４３》
（ａ）２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンズアミド
ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の２，４−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸（１４７．８ｇ，７８６ｍｍｏｌ，ＰＣＴ国際出願ＷＯ９９１４２１４）の０℃懸濁液を、塩化オキサリル（１０９．８ｇ，８６５ｍｍｏｌ）続いてジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、そして溶媒を真空条件下で除去した。この残留油状体を無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中に溶解させ、そしてアンモニアガスで飽和されたエーテル（１．５Ｌ）の−７０℃溶液に添加した。添加が終了した後、反応を放置して室温まで戻し、それを１時間攪拌した。酢酸エチルを用いて希釈した後、この混合物を、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮して、標記化合物１３７．５ｇを得た。融点１１８−１２０℃。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０５１５】
（ｂ）２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアミド
塩化メチレン（２．５Ｌ）中の２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンズアミド（１２４．０ｇ，６６３ｍｍｏｌ，実施例４３ａ）の−７０℃溶液を、ボロントリブロマイド（３３８．０ｇ，１３５０ｍｍｏｌ）で１時間にわたり滴下処理した。この反応を室温で１８時間攪拌し、−７０℃まで冷却し水を用いて急冷し、そして酢酸エチル、テトラヒドロフラン及びブラインを用いて希釈した。この有機層を分離し、そしてその水性層を、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの混合物（２：１）を用いて抽出した。一緒にした抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮して、標記化合物１０２．６ｇを得た。融点１６１−１６２℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０５１６】
（ｃ）３−ジフルオロメトキシジフルオロベンズアミド
スチールボンベ中で、２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアミド（１７３．０ｇ，１０００ｍｍｏｌ，実施例４３ｂ）、炭酸カリウム（１６５．６ｇ，１２００．０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）の−７０℃混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）中のジクロロジフルオロメタン（１２００ｇ，１４００ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を１１０℃で４１時間加熱し、室温まで冷却し、そしてスチールボンベの内容物を酢酸エチル（２Ｌ）及び水（４Ｌ）の混合物に添加した。この混合物を、６Ｎ塩酸を用いてｐＨ２に調整し、この有機層を分離し、そして水性層を大量に酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機物を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。残さの再結晶化（ヘキサン／酢酸エチル）により、標記化合物１５９．６ｇを得た。融点１２４℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．５９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ）。
【０５１７】
（ｄ）１−シクロプロピル−３−（３−ジフルオロメトキシジフルオロベンゾイル）尿素
３−ジフルオロメトキシジフルオロベンズアミド（６０．０ｇ，２５７ｍｍｏｌ，実施例４３ｃ）、塩化オキサリル（９８．０ｇ，７７３ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン（３３０ｍＬ）の溶液を、還流温度で４時間加熱した。溶媒を真空条件下で除去して油状体を得て、これを更に精製を行わずに用いた。ジオキサン（３３０ｍＬ）中の油状体の０℃溶液を、ジオキサン（３３０ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（３３ｍＬ，４７０ｍｍｏｌ）の溶液で急速に滴下処理した。室温で１．５時間攪拌した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、そしてこの有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で蒸発させて標記化合物６６．０ｇを得た。融点１２８−１３０℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０５１８】
（ｅ）１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン
テトラヒドロフラン（１Ｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）の混合物中の１−シクロプロピル−３−（３−ジフルオロメトキシジフルオロベンゾイル）尿素（６０．０ｇ，１９５ｍｍｏｌ，実施例４３ｄ）の溶液を、水素化ナトリウム（３０．０ｇ，鉱油中６０％，７５０ｍｏｌ）で少しずつ処理した。還流で５時間加熱した後、冷却したこの反応を氷上に注ぎ、６Ｎ塩酸を用いてｐＨ２に調整し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この有機抽出物をブラインを用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。この残さをシリカゲル上のクロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して標記化合物２１．０ｇを得た。融点２１５−２２１℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０５１９】
（ｆ）｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ７−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．２ｇ，０．ｍｍｏｌ，実施例４３ｅ）、（（Ｓ）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２５ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２ｍＬ）の混合物を、９０℃で１．５時間加熱した。この溶液を、飽和塩化アンモニウムで処理し、１時間攪拌し、そして濾過した。この収集した固形物を、水を用いて洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（０．３１７ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４８１（ＭＨ+）。
【０５２０】
（ｇ）７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
メタノール（２ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１７ｇ，実施例４３ｆ）の溶液を、塩酸の２Ｍジエチルエーテル溶液（５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間攪拌した。この混合物を真空条件下で濃縮し、水中に再溶解し、そして凍結乾燥させて固形物（０．１９０ｇ）を得た。融点＞２５０℃；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３８１（ＭＨ+）。
【０５２１】
《実施例４４》
（ａ）［（３Ｒ，４Ｓ）−及び（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ８−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．２０ｇ，０．６６ｍｍｏｌ，実施例３９ｂ）、（（３Ｓ，４Ｓ）−及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−トリフルオロメチルピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２５ｇ，１．９７ｍｍｏｌ，［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，２８３３］）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド（１ｍＬ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。この溶液を、飽和塩化アンモニウムで処理し、２時間攪拌し、そして濾過した。この収集した固形物を、水を用いて洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（０．３７２ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ５５３（ＭＨ+）。
【０５２２】
（ｂ）７−（（３Ｒ，４Ｓ）−及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
メタノール（５ｍＬ）中の［（３Ｒ，４Ｓ）−及び（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１７ｇ，実施例４４ａ）の溶液を、塩酸の２Ｍジエチルエーテル溶液（６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）で処理し、そして４時間攪拌した。この混合物を真空条件下で濃縮し、水中に再溶解し、そして凍結乾燥させて固形物（０．２９８ｇ）を得た。融点１８９−１９０℃；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４５３（ＭＨ+）。
【０５２３】
《実施例４５〜６８に対する一般的方法：配列化学》
２ドラムのバイアル中で、テンプレート（０．３００ｍＬ，１ｍｍｏｌ，［１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン又は１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン］）の０．３３Ｍ溶液を、側鎖（０．３０ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０２４ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液３００μＬで処理した。この混合物を９０℃で２０時間振盪させた。終了後、この溶液を、ジェネヴァック（Ｇｅｎｅｖａｃ）濃縮機（ＨＴ−１２）を用いて濃縮した。この生成物を、塩化メチレン中２０％酢酸エチルを用いて溶離させるシリカゲルプラグを通して濾過して、精製された生成物を得た。
【０５２４】
側鎖として、エチル−［（Ｓ）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルエチル］アミン又はメチル−［（Ｓ）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルエチル］アミンを用いた任意の生成物を、精製の前に、ジクロロメタン中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．０６９ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）の０．３Ｍ溶液を用いて室温で一晩処理した。次いで、この混合物を、ジェネヴァック濃縮機（ＨＴ−１２）を用いて濃縮し、そしてその生成物を、ジクロロメタン中の２０％酢酸エチルを用いて溶離させるシリカゲルプラグを通して濾過することにより精製した。
【０５２５】
次いで、この生成物を、メタノール中の飽和された塩化水素溶液２ｍＬを用いて室温で一晩処理した。次いで、この溶液を前記のように濃縮し、そして高速液体クロマトグラフィー（勾配：１０−１００％のアセトニトリル中３％ｎ−プロパノール／３％水性ｎ−プロパノール）により精製した。この化合物をＬＣ−ＭＳにより分析した。
【０５２６】
《実施例４５：１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及び［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３７７（ＭＨ+）。
【０５２７】
《実施例４６：１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン及び［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３６１（ＭＨ+）。
【０５２８】
《実施例４７：７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及びピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８（２２），４４７８．］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３４９（ＭＨ+）。
【０５２９】
《実施例４８：１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及びｏｃｔａｈｙｄｏピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ＷＯ０１５３２７３Ａ１］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３７５（ＭＨ+）。
【０５３０】
《実施例４９：７−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン及び（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３１９（ＭＨ+）。
【０５３１】
《実施例５０：７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン及びピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３３３（ＭＨ+）。
【０５３２】
《実施例５１：１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ＷＯ０１５３２７３Ａ１］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３５９（ＭＨ+）。
【０５３３】
《実施例５２：７−（３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及び３（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３３５（ＭＨ+）。
【０５３４】
《実施例５３：７−（３−アミノメチル−３−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及び（３−メチルピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５（２），３６１］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３６３（ＭＨ+）。
【０５３５】
《実施例５４：７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及び（ピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ＥＰ５９１０３０Ａ２］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３４９（ＭＨ+）。
【０５３６】
《実施例５５：７−［３（Ｒ）−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及び（３（Ｒ）−メチルピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３７７（ＭＨ+）。
【０５３７】
《実施例５６：７−（３−アミノメチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及びピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３６３（ＭＨ+）。
【０５３８】
《実施例５７：７−（３−アミノメチル−３−ベンジルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及び（３−ベンジルピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ＷＯ０１５３２７３Ａ１］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４４０（ＭＨ+）。
【０５３９】
《実施例５８：１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ＪＰ２００１２１３８７８Ａ２］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３７５（ＭＨ+）。
【０５４０】
《実施例５９：７−（１−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及び（５−アザスピロ［２．４］ヘプト−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ＥＰ５５００１６Ａ１］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３６１（ＭＨ+）
【０５４１】
《実施例６０：７−（３−アミノメチル−３−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン及び（３−メチルピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３４７（ＭＨ+）。
【０５４２】
《実施例６１：７−［３（Ｒ）−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン及び［（Ｒ）−１−メチル−１−ピロリジン−３−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７（６），７３３］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３３６１（ＭＨ+）。
【０５４３】
《実施例６２：１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３５９（ＭＨ+）。
【０５４４】
《実施例６３：７−（３ａ−アミノメチルオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン及び（オクタヒドロイソインドール−３ａ−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ＷＯ０１５３２７３Ａ１］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３８７（ＭＨ+）。
【０５４５】
《実施例６４：７−（３Ｓ，４Ｒ）−及び７−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及び（３Ｒ，４Ｓ）−及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロメチルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８（１５），１９５３］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３６７（ＭＨ+）
【０５４６】
《実施例６５：１−シクロプロピル−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−エチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及びエチル−［（Ｓ）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルエチル］アミン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（７），８７１］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３９１（ＭＨ+）。
【０５４７】
《実施例６６：７−（３ａ−アミノメチルオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン及び（オクタヒドロイソインドール−３ａ−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４０３（ＭＨ+）。
【０５４８】
《実施例６７：７−（３Ｓ，４Ｒ）−及び７−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン及び（３Ｓ，４Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロメチルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８（１５），１９５３］；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３５１（ＭＨ+）。
【０５４９】
《実施例６８：１−シクロプロピル−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−エチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン》
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン及びエチル−［（Ｓ）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルエチル］アミン；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３７５（ＭＨ+）。
【０５５０】
《実施例６９》
（ａ）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン
テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリンジオン（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミンの２Ｍヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（５．６ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２時間攪拌した後、ヨードメタン（０．２８ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌し、そして０℃まで暖めた後、この混合物を水中で急冷し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（９８：２塩化メチレン／メタノール）により精製して固形物（０．６５０ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ２８３（ＭＨ+）。
【０５５１】
（ｂ）｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオン（０．１９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，実施例６９ａ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１７ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）及び（（Ｓ）−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を一晩９０℃で加熱した。この溶液を、ブラインを用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、この有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残さを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３：２酢酸エチル／ヘキサン、次いで、７：３酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．２８０ｇ）を得た。ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ４７７（ＭＨ+）。
【０５５２】
（ｃ）３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ５−メチル−１Ｈ−キナゾリンジオンヒドロクロライド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチルジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｇ，実施例６９ｂ）の溶液に、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ）中に通気し、そして得られた飽和溶液を３時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用いて磨砕し、そして乾燥させて、標記化合物（０．２１ｇ）を得た。融点２００−２１０℃；ＭＳＣＩ：ｍ／ｚ３７７（ＭＨ+）。
【０５５３】
以下に記載の更なる実施例は、本発明に係る使用のための典型的な配合を説明するものである。
《実施例７０》
下記は、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための、式（Ｉ）で表される化合物（「本発明化合物」）を含有する、医薬投与形態を示すものである。
【０５５４】
前記ビフェニルスルホンアミド、ラクトース、及びコーンスターチ（ミックス用）は、均一にブレンドする。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬ中に懸濁させ、そして攪拌しながら加熱してペーストを形成した。このペーストを用いて混合粉末を顆粒化した。この湿潤な顆粒をＮｏ．８のハンドスクリーンを通過させ、そして８０℃で乾燥させた。この乾燥顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑にし、そして錠剤に圧縮した。前記錠剤は、病原性細菌感染の治療用に１日に１〜４回、ヒトに投与することができる。
【０５５５】
【０５５６】
【０５５７】
ソルビトール溶液を蒸留水４０ｍＬに添加し、そしてビフェニルスルホンアミドをその中に溶解した。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバー、及び色素を添加し、そして溶解した。蒸留水を用いて容量を１００ｍＬに調整した。シロップの各ｍＬは、本発明化合物４ｍｇを含有している。
【０５５８】
（iv）非経口溶液
プロピレングリコール７００ｍＬ及び水２００ｍＬの注射用溶液に、本発明化合物２０ｇを懸濁させた。懸濁終了後に、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを６．５に調整し、そして容量を、注射用の水を用いて１０００ｍＬにした。この製剤を滅菌し、５．０ｍＬアンプル中に充填（それぞれ２．０ｍＬを含有）し、そして窒素下で密封した。
【０５５９】
【０５６０】
【０５６１】
【０５６２】
全ての特許、及び特許文献は、あたかも個々に参照用として含められているかのように、本明細書中に参照用として含まれている。本発明、並びに本発明の製造及び使用の方法及び工程は、本明細書中に、当業者がそれを製造し及び使用することができるように、十分に、明確に、簡潔に、そして正確な用語で記載されている。前記内容は、本発明の好ましい態様を記載するものであること、及び請求の範囲に記載した本発明の精神及び範囲を逸脱することなしに本発明の範囲内で変更を行うことができると理解されるべきである。発明としての主題事項を特別に明示し、かつそれを明瞭に請求するために、以下の特許請求の範囲により本明細書を終結させる。FIELD OF THE INVENTION
[0001]
The present invention relates to an antibacterial agent having a quinazolinedione core structure, a method for producing the same, and a method for using the same.
[0002]
[Background of the invention]
Antibiotic resistance is a global problem with catastrophic potential. A special committee co-chaired by the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC), the Food and Drug Administration (FDA), and the National Institutes of Health (NIH) has recently addressed this important issue, and drug-resistant pathogens are States that it is a growing threat to everyone, regardless of age, gender, or socio-economic background. The special committee noted that many microorganisms responsible for infection in humans are rapidly developing resistance to existing drugs. For example, according to the special committee, up to 30% of Staphylococcus pneumoniae infections (skin, bone, lung, and bloodstream infections) are no longer penicillin in certain areas, according to the special committee. It has no sensitivity to it. Up to 11% of Staphylococcus pneumoniae are resistant to third generation cephalosporin antibiotics. It should be noted that Staphylococcus pneumoniae resistance to fluoroquinolones, a newer class of powerful antibiotics, has also been reported.
[0003]
Fluoroquinolones represented by ciprofloxacin represented by the formula (A) are bacterial inhibitors that seem to exert their effects by inhibiting bacterial DNA gyrase and topoisomerase IV.
[Chemical 1]
[0004]
The consequences of antibiotic resistance, especially fluoroquinolone resistance, can be fatal to some individuals. In a case reported from Denmark, a 62-year-old woman diagnosed with ciprofloxacin-resistant Salmonella-derived food poisoning died after receiving antibiotic treatment with the drug.
The dramatic and deadly outbreak of antibiotic resistance represented by this and other reports prompted the US special committee to advocate the implementation of a public health action plan to combat antimicrobial resistance. As an integral part of this plan, there is a need to develop new products that generally prevent the continued development of antibiotic resistance and prevent and treat colonization and infection of resistant organisms in patients. .
[0005]
[Summary of Invention]
The present invention provides compounds that meet these and other needs. Thus, formula (I):
[Chemical formula 2]
[Wherein R1Is a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heterocyclic ring group and a substituted heterocyclic ring group, or
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group;
R2Is a hydrogen atom,
formula:
[Chemical 3]
A group represented by
formula:
[Formula 4]
A group represented by
formula:
[Chemical formula 5]
In which RcIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (having the same meaning as described above);
RThree, RFourAnd R6Each independently represents a hydrogen atom,
OH group,
(O)nC1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
(O)nC2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O)nC2-C7Alkynyl group and substituted alkynyl group
(Where n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRaRbGroup {where RaAnd RbEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
CFive-C8A cycloalkenyl group and a substituted cycloalkenyl group,
An aryl group and a substituted aryl group, or
formula:
[Chemical 6]
A group represented by
formula:
[Chemical 7]
A group represented by
formula:
[Chemical 8]
A group represented by [where R iscIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (as defined above)];
formula:
[Chemical 9]
(Where RdAnd ReEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group);
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group, or
RaAnd RbTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Wherein the ring is optionally substituted with one or more substituents};
R1And R6Together with the atoms to which they are attached form a 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms; Wherein the ring may optionally be substituted with one or more substituents;
RFiveIs a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
ORcGroup,
formula:
[Chemical Formula 10]
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
SRcGroup,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
Group represented by
(Where RcIs as defined above),
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
(Here, Z is an oxygen atom or a nitrogen atom, and RdAnd ReIs as defined above, and p is 0 or 1);
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRfRgGroup (where RfAnd RgRaAnd RbAn aryl group or a condensed aryl group,
A heterocyclic ring group or a fused heterocyclic ring group,
A heteroaryl group or a fused heteroaryl group,
A bicyclic heterocyclic ring group or a spiro heterocyclic ring group,
Wherein the fused aryl group, fused heterocyclic ring group, fused heteroaryl group, bicyclic heterocyclic ring group, or spiro heterocyclic ring group can be substituted; and
In the formula, J and K are each independently a carbon atom or a nitrogen atom, provided that when J or K is a nitrogen atom, RFourOr R6Is not present at that position] or a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0006]
The present invention also provides a compound of formula (II):
Embedded image
[Wherein R1Is a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heterocyclic ring group and a substituted heterocyclic ring group, or
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group;
R2Is a hydrogen atom,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
In which RcIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (having the same meaning as described above);
RThree, RFourAnd R6Each independently represents a hydrogen atom,
OH group,
(O)nC1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
(O)nC2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O)nC2-C7Alkynyl group and substituted alkynyl group
(Where n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRaRbGroup, {where RaAnd RbEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
CFive-C8A cycloalkenyl group and a substituted cycloalkenyl group,
An aryl group and a substituted aryl group, or
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by [where R iscIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (as defined above)];
formula:
Embedded image
(Where RdAnd ReEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group);
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group, or
RaAnd RbTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Wherein the ring is optionally substituted with one or more substituents};
R1And R6Together with the atoms to which they are attached form a 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms; Wherein the ring may optionally be substituted with one or more substituents;
RFiveIs a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
ORcGroup,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
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A group represented by
formula:
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A group represented by
SRcGroup,
formula:
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A group represented by
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A group represented by
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Group represented by
(Where RcIs as defined above),
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
(Here, Z is an oxygen atom or a nitrogen atom, and RdAnd ReIs as defined above, and p is 0 or 1);
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRfRgGroup (where RfAnd RgRaAnd RbAn aryl group or a condensed aryl group,
A heterocyclic ring group or a fused heterocyclic ring group,
A heteroaryl group or a fused heteroaryl group,
A bicyclic heterocyclic ring group or a spiro heterocyclic ring group,
Here, the fused aryl group, fused heterocyclic ring group, fused heteroaryl group, bicyclic heterocyclic ring group, or spiro heterocyclic ring group can be substituted] Or a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0007]
The present invention also provides a compound of formula (III):
Embedded image
[Wherein R1Is a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heterocyclic ring group and a substituted heterocyclic ring group, or
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group;
R2Is a hydrogen atom,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
In which RcIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (having the same meaning as described above);
RThreeAnd RFourEach independently represents a hydrogen atom,
OH group,
(O)nC1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
(O)nC2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O)nC2-C7Alkynyl group and substituted alkynyl group
(Where n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRaRbGroup, {where RaAnd RbEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
CFive-C8A cycloalkenyl group and a substituted cycloalkenyl group,
An aryl group and a substituted aryl group, or
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by [where R iscIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (as defined above)];
formula:
Embedded image
(Where RdAnd ReEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group);
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group, or
RaAnd RbTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Wherein the ring is optionally substituted with one or more substituents};
RFiveIs a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
ORcGroup,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
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A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
SRcGroup,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
Group represented by
(Where RcIs as defined above),
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
(Here, Z is an oxygen atom or a nitrogen atom, and RdAnd ReIs as defined above, and p is 0 or 1);
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRfRgGroup (where RfAnd RgRaAnd RbAn aryl group or a condensed aryl group,
A heterocyclic ring group or a fused heterocyclic ring group,
A heteroaryl group or a fused heteroaryl group,
A bicyclic heterocyclic ring group or a spiro heterocyclic ring group,
Here, the fused aryl group, fused heterocyclic ring group, fused heteroaryl group, bicyclic heterocyclic ring group, or spiro heterocyclic ring group can be substituted] Or a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0008]
The present invention also provides a compound of formula (IV):
Embedded image
[Wherein R1Is a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heterocyclic ring group and a substituted heterocyclic ring group, or
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group;
R2Is a hydrogen atom,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
In which RcIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (having the same meaning as described above);
RThreeAnd R6Each independently represents a hydrogen atom,
OH group,
(O)nC1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
(O)nC2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O)nC2-C7Alkynyl group and substituted alkynyl group
(Where n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRaRbGroup, {where RaAnd RbEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
CFive-C8A cycloalkenyl group and a substituted cycloalkenyl group,
An aryl group and a substituted aryl group, or
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by [where R iscIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (as defined above)];
formula:
Embedded image
(Where RdAnd ReEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group);
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group, or
RaAnd RbTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Wherein the ring is optionally substituted with one or more substituents};
R1And R6Together with the atoms to which they are attached form a 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms Wherein the ring may be optionally substituted with one or more substituents;
RFiveIs a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
ORcGroup,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
SRcGroup,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
Group represented by
(Where RcIs as defined above),
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
(Here, Z is an oxygen atom or a nitrogen atom, and RdAnd ReIs as defined above, and p is 0 or 1);
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRfRgGroup (where RfAnd RgRaAnd RbAn aryl group or a condensed aryl group,
A heterocyclic ring group or a fused heterocyclic ring group,
A heteroaryl group or a fused heteroaryl group,
A bicyclic heterocyclic ring group or a spiro heterocyclic ring group,
Here, the fused aryl group, fused heterocyclic ring group, fused heteroaryl group, bicyclic heterocyclic ring group, or spiro heterocyclic ring group can be substituted] Or a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0009]
The present invention also provides a compound represented by formula (V):
Embedded image
[Wherein R1Is a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heterocyclic ring group and a substituted heterocyclic ring group, or
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group;
R2Is a hydrogen atom,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
In which RcIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (having the same meaning as described above);
RThreeIs a hydrogen atom,
OH group,
(O)nC1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
(O)nC2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O)nC2-C7Alkynyl group and substituted alkynyl group
(Where n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRaRbGroup, {where RaAnd RbEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
CFive-C8A cycloalkenyl group and a substituted cycloalkenyl group,
An aryl group and a substituted aryl group, or
formula:
[Chemical Formula 86]
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by [where R iscIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (as defined above)];
formula:
Embedded image
(Where RdAnd ReEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group)];
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group, or
RaAnd RbTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Wherein the ring may be optionally substituted with one or more substituents;
RFiveIs a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
ORcGroup,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
SRcGroup,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
Group represented by
(Where RcIs as defined above),
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
(Here, Z is an oxygen atom or a nitrogen atom, and RdAnd ReIs as defined above, and p is 0 or 1);
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRfRgGroup (where RfAnd RgRaAnd RbAn aryl group or a condensed aryl group,
A heterocyclic ring group or a fused heterocyclic ring group,
A heteroaryl group or a fused heteroaryl group,
A bicyclic heterocyclic ring group or a spiro heterocyclic ring group,
Here, the fused aryl group, fused heterocyclic ring group, fused heteroaryl group, bicyclic heterocyclic ring group, or spiro heterocyclic ring group can be substituted] Or a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0010]
The present invention also provides a compound of formula (VI):
Embedded image
[Wherein R1Is a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heterocyclic ring group and a substituted heterocyclic ring group, or
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group;
R2Is a hydrogen atom,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
In which RcIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (having the same meaning as described above);
RThree, RFourAnd R6Each independently represents a hydrogen atom,
OH group,
(O)nC1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
(O)nC2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O)nC2-C7Alkynyl group and substituted alkynyl group
(Where n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRaRbGroup, {where RaAnd RbEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
CFive-C8A cycloalkenyl group and a substituted cycloalkenyl group,
An aryl group and a substituted aryl group, or
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by [where R iscIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (as defined above)];
formula:
Embedded image
(Where RdAnd ReEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group);
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group, or
RaAnd RbTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Wherein the ring is optionally substituted with one or more substituents};
R1And R6Together with the atoms to which they are attached form a 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms; Wherein the ring may optionally be substituted with one or more substituents; and
RfAnd RgRaAnd RbOr a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also provided.
[0011]
The present invention also provides a compound of formula (VII):
Embedded image
[Wherein R1Is a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heterocyclic ring group and a substituted heterocyclic ring group, or
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group;
R2Is a hydrogen atom,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
In which RcIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (having the same meaning as described above);
RThreeAnd RFourEach independently represents a hydrogen atom,
OH group,
(O)nC1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
(O)nC2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O)nC2-C7Alkynyl group and substituted alkynyl group
(Where n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRaRbGroup, {where RaAnd RbEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
CFive-C8A cycloalkenyl group and a substituted cycloalkenyl group,
An aryl group and a substituted aryl group, or
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by [where R iscIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (as defined above)];
formula:
Embedded image
(Where RdAnd ReEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group);
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group, or
RaAnd RbTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Wherein the ring is optionally substituted with one or more substituents; and
RfAnd RgRaAnd RbOr a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also provided.
[0012]
The present invention also provides a compound of formula (VIII):
Embedded image
[Wherein R2Is a hydrogen atom,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
In which RcIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (having the same meaning as described above);
RThreeAnd RFourEach independently represents a hydrogen atom,
OH group,
(O)nC1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
(O)nC2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O)nC2-C7Alkynyl group and substituted alkynyl group
(Where n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRaRbGroup, {where RaAnd RbEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
CFive-C8A cycloalkenyl group and a substituted cycloalkenyl group,
An aryl group and a substituted aryl group, or
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by [where R iscIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (as defined above)];
formula:
Embedded image
(Where RdAnd ReEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group)];
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group, or
RaAnd RbTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Wherein the ring may be optionally substituted with one or more substituents;
RFiveIs a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
ORcGroup,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
SRcGroup,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
Group represented by
(Where RcIs as defined above),
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
(Here, Z is an oxygen atom or a nitrogen atom, and RdAnd ReIs as defined above, and p is 0 or 1);
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRfRgGroup (where RfAnd RgRaAnd RbAn aryl group or a condensed aryl group,
A heterocyclic ring group or a fused heterocyclic ring group,
A heteroaryl group or a fused heteroaryl group,
A bicyclic heterocyclic ring group or a spiro heterocyclic ring group,
Wherein the fused aryl group, fused heterocyclic ring group, fused heteroaryl group, bicyclic heterocyclic ring group, or spiro heterocyclic ring group can be substituted;
X and Y each independently represent an oxygen atom, CH2Group CH (C1-C7Alkyl) group, C (C1-C7Alkyl)2Group, C (CThree-C6Cycloalkyl) group, formula:
Embedded image
A group represented by the formula:
Embedded image
The group represented by C is CThree-C6A cycloalkyl group),
NH group, N (C1-C7Alkyl) group, sulfur atom, SO group, or SO2A group;
m is 0-14;
RhIs a hydrogen atom,
OH group,
(O)nC1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
(O)nC2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O)nC2-C7Alkynyl group and substituted alkynyl group
(Where n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRjRkGroup {where RjAnd RkEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
-C (= O) -C1-C7An alkyl group and a substituted alkyl group, or
RjAnd RkTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 7-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, said ring being substituted Or a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also provided. .
[0013]
The present invention also provides a compound of formula (IX):
Embedded image
[Wherein R1Is a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heterocyclic ring group and a substituted heterocyclic ring group, or
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group;
R2Is a hydrogen atom,
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
In which RcIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (having the same meaning as described above);
RThree, RFourAnd R6Each independently represents a hydrogen atom,
OH group,
(O)nC1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
(O)nC2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O)nC2-C7Alkynyl group and substituted alkynyl group
(Where n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO2Group,
CN group,
NRaRbGroup, {where RaAnd RbEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
CFive-C8A cycloalkenyl group and a substituted cycloalkenyl group,
An aryl group and a substituted aryl group, or
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by [where R iscIs
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (as defined above)];
formula:
Embedded image
(Where RdAnd ReEach independently represents a hydrogen atom,
C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups,
C2-C7An alkenyl group and a substituted alkenyl group,
CThree-C7A cycloalkyl group and a substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group);
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group, or
RaAnd RbTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Wherein the ring is optionally substituted with one or more substituents};
R1And R6Together with the atoms to which they are attached form a 5, 6, 7 or 8 membered ring having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms; Wherein the ring may optionally be substituted with one or more substituents;
formula:
Embedded image
The moiety represented by is an aryl group or a condensed aryl group,
A heterocyclic ring group or a fused heterocyclic ring group,
A heteroaryl group or a fused heteroaryl group,
A bicyclic heterocyclic ring group or a spiro heterocyclic ring group, wherein a fused aryl group, a fused heterocyclic ring group, a fused heteroaryl group, a bicyclic heterocyclic ring group, or a spiro heterocyclic ring The formula ring group may be substituted;
V is a nitrogen atom, a CH group, or a carbon atom, provided that when Z is a nitrogen atom or a CH group, there is no bond represented by a broken line (-), and Z is a carbon atom. , A combination with a broken line (−−) Is a double bond;
z is 0, 1, 2, or 3;
V ′ represents an oxygen atom, a sulfur atom, NH2A group, NHR ″ group (where R ″ is C1-C7An alkyl group and a substituted alkyl group);
R ′ is
formula:
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A group represented by
formula:
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A group represented by
formula:
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A group represented by
formula:
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A group represented by
formula:
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A group represented by
formula:
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A group represented by
formula:
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Group represented by
(Where RcIs as defined above),
formula:
Embedded image
A group represented by
formula:
Embedded image
A group represented by:
In the formula, J and K are each independently a carbon atom or a nitrogen atom, provided that when J or K is a nitrogen atom, RFourOr R6Is not present at that position] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0014]
The present invention also provides the following compounds:
7- (6-Amino-3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -6-fluoro-3H-1-methylcyclopropyl-1H-quinazoline-2,4-dione (1α, 5α, 6α) hydrochloride,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7-[(R) -3-((S) -1-methylaminoethyl) -pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(R) -3-((S) -1-methylaminoethyl) -pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione,
7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride,
1-cyclopropyl-7-dimethylamino-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione,
[0015]
7-((S) -3-Amino-pyrrolidin-1-yl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione trifluoroacetic acid,
7- (3- [1-amino-1- (2-fluorophenyl) methyl] -pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-6-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride,
1-cyclopropyl-8-methyl-7-[(R) -3-((S) -1-methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-pyrido [4,3-d] pyrimidinedione hydrochloride ,
7-((S) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-pyrido [2,3-d] pyrimidinedione hydrochloride,
7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-pyrido [2,3-d] pyrimidinedione hydrochloride,
7-((S) -3-Aminopyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydropyrrolo [3,2,1-i, j] quinazoline-1,3-dionehydro Chloride,
7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydropyrrolo [3,2,1-i, j Quinazoline-1,3-dione hydrochloride,
8-((S) -3-Aminopyrrolidin-1-yl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydropyrido [3,2,1-i, j] quinazoline-1,3-dione hydrochloride ,
8-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrido [3,2,1- i, j] quinazoline-1,3-dione hydrochloride,
[0016]
1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) cyclopropanecarbonitrile,
1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) cyclopropanecarboxylic acid amide,
7-amino-9- [9- (R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa- 3a, 5-diazaphenalin-4,6-dione hydrochloride,
7-((3aR, 6aS)-and (3aS, 6aR) -4-aminohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione, Hydrochloride,
7-((3aR, 6aS)-and (3aS, 6aR) -4-aminohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione hydro Chloride,
7- [3- (1-amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7- [3- (aminocyclopropylmethyl) -pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7- (3-aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0017]
7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione ,
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione Hydrochloride,
7- (4-amino-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7-[(R) -3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7- (4-Amino-5,6-dihydro-4H-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] -thiophen-7-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazolinedione hydrochloride,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) -1H-quinazolinedione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (4-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] pyrrol-2-yl) -1H-quinazolinedione hydrochloride,
7-[[(3S, 4R) -3- (R)-and (3R, 4S) -3- (S)]-1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-hydroxypyrrolidine- 1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione,
[0018]
7- [3- (aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione,
7- (3R, 4S)-and 7-((3S, 4R) -3-aminomethyl-4-fluoropyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolo Indion hydrochloride,
7- (3-aminohexahydrofuro [2,3-c] pyrrol-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7- [4- (aminoethyl) -3,3-dimethylpyrrolidin-1-yl] -1-silcopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7- (4-aminooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-fluoromethoxy-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-8-difluoromethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7- [5- (1-aminocyclopropyl) thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7-[(R) -3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-6-fluoro-1H-quinazolinedione,
[0019]
7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione hydrochloride,
1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7-((R) -1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl) -1H-quinazolinedione hydrochloride,
7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-1H-quinazolinedione hydrochloride,
7-((3R, 4S)-and (3S, 4R) -3-aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-6-fluoro-1H-quinazoline Dione hydrochloride,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- [3 (R)-(1 (S) -methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- [3 (R)-(1 (S) -methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione,
7- (3-aminopiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- (octahydropyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1H-quinazolinedione,
[0020]
7-((S) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione,
7- (3-aminopiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (octahydropyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1H-quinazolinedione,
7- (3 (S) -aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione,
7- (3-aminomethyl-3-methylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione,
7- (3-aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione,
7- [3 (R)-(1-amino-1-methylethyl) -pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione,
7- (3-aminomethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione,
7- (3-aminomethyl-3-benzylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- (octahydropyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl) -1H-quinazolinedione,
7- (1-amino-5-aza-spiro [2.4] hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-aminomethyl-3-methylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione,
[0021]
7- [3 (R)-(1-amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (octahydropyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl) -1H-quinazolinedione,
7- (3a-aminomethyloctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione,
7- (3S, 4R)-and 7-((3R, 4S) -3-Amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ,
1-cyclopropyl-7- [3 (R)-(1-ethylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione,
7- (3a-aminomethyloctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione,
7- (3S, 4R)-and 7-((3R, 4S) -3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione ,
1-cyclopropyl-7-[(R) -3-((S) -1-ethylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione,
7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride; Or
A pharmacologically acceptable salt thereof.
[0022]
The present invention also provides the following compounds:
7- [3-aminocyclopropyl) -4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminopyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-7-morpholin-4-yl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-7-piperazin-1-yl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
[0023]
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydrocyclopent [c] pyrrol-2-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3-aminocyclopropyl) -4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3-aminopyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (2-amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (2-amino-1-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-morpholin-4-yl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-piperazin-1-yl-1H-quinazolinedione;
[0024]
5-amino-1-cyclopropyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- {3-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydrocyclopent [c] pyrrol-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminocyclopropyl) -4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminopyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0025]
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-7-morpholin-4-yl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-7-piperazin-1-yl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydrocyclopent [c] pyrrol-2-yl) -5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-aminocyclopropyl) -4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0026]
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-7-piperazin-1-yl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-7-morpholin-4-yl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4-[(4-fluorophenyl) -hydroxymethyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydro-cyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (4-aminooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0027]
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-7-piperazin-1-yl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-7-morpholin-4-yl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -pyrrolidin-1-yl} -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
[0028]
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Aminocyclopropyl) -4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-7-piperazin-1-yl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-7-morpholin-4-yl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -pyrrolidin-1-yl} -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0029]
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-octahydro-isoindol-2-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
[0030]
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Aminoethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- {3- [amino- (2,6-difluorophenyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Aminothiazol-2-yl-methyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Aminocyclopropylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-Aminooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-aminooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
[0031]
7- (4-aminohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Aminooxazol-4-yl-methyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (3-aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-aminoethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0032]
5-amino-7- {3- [amino- (2,6-difluorophenyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (aminothiazol-2-yl-methyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (aminocyclopropylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (4-aminooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (4-aminooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (4-aminohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (aminooxazol-4-yl-methyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0033]
7- (3-Aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-ethyl) -4-fluoro-pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- {3-[(2,6-difluorophenyl) hydroxymethyl] -pyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0034]
7- [3- (Aminothiazol-2-yl-methyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Amino-cyclopropyl-methyl) -pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) -pyrrolidin-1-yl] -8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
[0035]
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,6-difluorophenyl) hydroxymethyl] pyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Aminothiazol-2-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Aminocyclopropylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (3-aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0036]
5-amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-aminoethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- {3-[(2,6-difluorophenyl) hydroxymethyl] pyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (aminothiazol-2-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0037]
7- [3- (1-Amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Aminothiazol-2-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0038]
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Aminoethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,6-difluorophenyl) hydroxymethyl] pyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Aminothiazol-2-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (Aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0039]
7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazolinedione;
7- (4-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazoline Dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0040]
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazoline Dione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0041]
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazolinedione
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoro-methyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline Dione
[0042]
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline Dione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline Dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methyl-1H-quinazolinedione;
[0043]
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro -8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazolinedione;
7- (3-aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0044]
7- [5- (1-Aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoro-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -5-difluoro-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0045]
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazolinedione;
7- (4-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline Dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl -6-Fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione
[0046]
7- (5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline Dione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl -6-Fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione
7- [5- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [5- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazolinedione;
[0047]
7- [4- (1-aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoro-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline Dione;
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline Dione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0048]
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline Dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0049]
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5,8-dimethyl-6-fluoro-1H- Quinazolinedione;
[0050]
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H- Quinazolinedione;
7- (4-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline Dione;
[0051]
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro -1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro -1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5,8- Dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- (5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5,8- Methyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione ;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
[0052]
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H- Quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione ;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-8-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione
[0053]
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione ;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5,8-dimethyl-6-fluoro-1H -Quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1,1,1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6 Fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6 -Fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3,3, -trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl -6-fluoro-1H-quinazolinedione;
[0054]
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3,3,3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6 Fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione ;
7- (3-Aminomethyl-4,4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H -Quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H- Quinazolinedione;
[0055]
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5,8-dimethyl-6-fluoro-1H- Quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (4-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
[0056]
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazolinedione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8 -Methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8 -Methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl- 6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl- 6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0057]
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4,4,4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0058]
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4,4,4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0059]
1-cyclopropyl-5-methyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-methyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1,1,1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3,3,3-trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl- 6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3,3,3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazolinedione;
7- (3-aminomethyl-4,4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0060]
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-methyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (4-amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0061]
5-amino-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (4-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [4- (1-aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazolinedione;
5-Amino-7- [4- (2-amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8 -Methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [4- (1-amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8 -Methyl-1H-quinazolinedione;
[0062]
5-Amino-7- [4- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [5- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H- Quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0063]
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H- Quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [4- (1-aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- (3-amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3-aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0064]
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
5-amino-7- [3- (1-amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methyl -1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3-aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethyl-but-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro -8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0065]
5-Amino-7- [3- (1-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H- Quinazolinedione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- (4-aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [5- (1-aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0066]
5-Amino-7- (4-amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (4-amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (4-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0067]
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [4- (1-aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazolinedione;
5-Amino-7- [4- (2-amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8 -Methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [4- (1-amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8 -Methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [4- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [5- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0068]
5-Amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [4- (1-aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0069]
5-Amino-7- (3-amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3-aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
5-amino-7- [3- (1-amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
[0070]
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3-aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethyl-but-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazolinedione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- (4-aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazolinedione;
[0071]
5-amino-7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [5- (1-aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- (4-amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0072]
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
7- (4-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H -Quinazolinedione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8 -Methyl-1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8 -Methyl-1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0073]
7- (5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H -Quinazolinedione;
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8 -Methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cycloprop-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline Dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0074]
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0075]
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl -1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl -1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy- 8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H- Quinazolinedione;
[0076]
7- (3-aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl -1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5-Aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0077]
7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-emoxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
7- (4-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H -Quinazolinedione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8 -Methyl-1H-quinazolinedione;
[0078]
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8 -Methyl-1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H -Quinazolinedione;
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8 -Methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0079]
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cycloprop-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline Dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
[0080]
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl -1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl -1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethyl-but-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy -8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
[0081]
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H- Quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl -1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5-Aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
[0082]
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl- 1H-quinazolinedione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
7- (4-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0083]
7- [4- (1-aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazolinedione;
[0084]
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0085]
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline Dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline Dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethyl-but-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazolinedione;
[0086]
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline Dione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- (5-Aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0087]
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
7- (4-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0088]
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [4- (1-aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazolinedione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0089]
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0090]
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline Dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline Dione;
[0091]
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (3-Aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline Dione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [5- (1-Aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- (5-Aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0092]
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl]- 1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8- Dimethyl-1H-quinazolinedione;
7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
[0093]
7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl ] -1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0094]
5-amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0095]
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidine-1- Yl] -1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro -8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0096]
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
[0097]
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -5 8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0098]
5-amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0099]
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl -8-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazolinedione;
[0100]
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidine-1- Yl] -8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
[0101]
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl ] -1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] -pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) -methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) -pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
[0102]
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl ] -1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] -pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] -pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0103]
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidine-1- Yl] -1H-quinazolinedione;
[0104]
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxy-cyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0105]
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
[0106]
1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) -pyrrolidin-1-yl] -8 -Methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] -pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione;
[0107]
5-amino-1-cyclopropyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0108]
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
[0109]
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidine-1- Yl] -8-methoxy-1H-quinazolinedione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazolinedione ;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazolinedione; Or
A pharmacologically acceptable salt thereof.
[0110]
The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound represented by any one of the above formulas mixed with a carrier, diluent or excipient.
The present invention also provides a method for treating bacterial infection in a mammal, comprising administering an antibacterial effective amount of a compound represented by any one of the above formulas to a mammal in need of treatment for a bacterial infection. To do.
[0111]
The present invention also provides a method for inhibiting bacterial topoisomerase in a mammal, comprising administering an effective amount of a compound represented by any one of the above formulas to a mammal in need of bacterial topoisomerase inhibition. provide.
The present invention also provides a bacterial DNA gyrase in a mammal comprising administering an effective amount of a compound represented by any one of the above formulas to a mammal in need of inhibition of the bacterial DNA gyrase. Methods of inhibiting are also provided.
The present invention also provides the inhibition of bacterial topoisomerase IV in a mammal comprising administering to a mammal in need of inhibition of bacterial topoisomerase IV an effective amount of a compound represented by any one of the above formulas. A method is also provided.
[0112]
The present invention also provides a method for inhibiting quinolone-resistant bacteria in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of a compound represented by any one of the above formulas.
The present invention also provides a method for inhibiting DNA gyrase of quinolone-resistant bacteria in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound represented by any one of the formulas (I) to (VIII) to the mammal. Also provide.
A method for inhibiting topoisomerase of a quinolone-resistant bacterium in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound represented by any one of the formulas (I) to (VIII) to the mammal.
[0113]
The present invention also provides:
(A) Pd0In the presence of compound (IXA) [wherein M is n-BuThreeSn group] and compound (IXB) [wherein RFive'Is a halogen atom] to give an R5-linked product (IXC);
Embedded image
(B) removing the R 'group in said (IXC) to give compound (IXD); and
Embedded image
Formula (IX) [wherein R1, R2, RThree, RFour, R6, J, K, V, V ', z, and R' have the same meaning as above and RFive'Is a halogen atom] is also provided.
[0114]
The present invention also provides:
(A) combining compound (IXA ') and compound (IXB') in the presence of a base to obtain R5-linked product (IXC ');
Embedded image
And
(B) removing the R 'group in (IXC') to obtain compound (IXD ');
Embedded image
Formula (IX) [wherein R1, RThree, RFour, R6, J, K, V ', z, and R' have the same meaning as above and RFive'Is a halogen atom] is also provided.
[0115]
Detailed Description of the Invention
Unless otherwise specified, the following definitions are used: “Ph” is a phenyl group; a halogen atom or halo is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. An alkyl group, an alkoxy group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like mean both a straight-chain group and a branched-chain group, while a specific group such as a “propyl group” includes only a straight-chain group. To do. Branched isomers such as “isopropyl” are specifically mentioned.
The term “alkyl group” means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group. , Sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group and the like.
[0116]
The term “C2-C7“Alkenyl group” means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 3 double bonds. For example, ethenyl group, 2-propen-1-yl group, 1,3-butadiene-1-yl group, 3-hexen-1-yl group, 5-octen-2-yl group, 2-isopropyl-3,5 -Octadien-1-yl group, cis-3-hexen-1-yl group, trans-2-hepten-1-yl group and the like are included. Preferred alkenyl groups include C2-C6Alkenyl groups such as ethenyl, 2-propen-1-yl, 2-buten-1-yl, 3-penten-1-yl and the like are included.
[0117]
The term “C2-C7An “alkynyl group” means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 3 triple bonds. For example, ethynyl group, propynyl group, 3-butyn-1-yl group, 4-hexyn-1-yl group, 5-heptin-3-yl group and the like are included. Preferred alkynyl groups are C2-C6Alkynyl groups such as ethynyl group, propynyl group, 3-butyn-1-yl group, 5-hexyn-1-yl group and the like.
[0118]
The alkyl group, alkenyl group, and alkynyl group are a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, C1-C6Alkoxy group, nitro group, nitroso group, amino group, C1-C6Alkylamino group, di-C1-C6Alkylamino group, carboxy group, C1-C6Alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, halomethyl group, dihalomethyl group, trihalomethyl group, haloethyl group, dihaloethyl group, trihaloethyl group, tetrahaloethyl group, pentahaloethyl group, thiol group, (C1-CFour) Alkylsulfanyl group, (C1-CFour) Alkylsulfinyl group and aminosulfonyl group, -NH-SO2-NH2Group, -O-SO2-NH2-Group, -NH-SO2-NH2Group, -NH-C (= NH) -NH2Group, (C1-C6) Dialkylthio group, -NH-SO2-R group {where R is (C1-C6A) an alkyl group}, and an aryl group (same meaning as described below) can be substituted with one or more groups. Examples of substituted alkyl groups include fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, tribromomethyl group, hydroxymethyl group, 3-methoxypropyl group, 3-carboxypentyl group, 3,5-dibromo- Mention may be made of a 6-aminocarbonyldecyl group and a 4-ethylsulfinyloctyl group. Examples of substituted alkenyl groups include 2-bromoethenyl, 1-amino-2-propen-1-yl, 3-hydroxypent-2-en-1-yl, 4-methoxycarbonyl-hexe-2 Mention may be made of -en-1-yl group and 2-nitro-3-bromo-4-iodo-oct-5-en-1-yl group. Exemplary substituted alkynyl groups can include 2-hydroxyethynyl groups, 3-dimethylamino-hex-5-in-1-yl groups, and 2-cyano-hept-3-in-1-yl. .
[0119]
The term “cycloalkyl group” means a hydrocarbon ring containing 3 to 12 carbon atoms, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, decalinyl group, Examples thereof include a norpinalyl group and an adamantyl group. If possible, the cycloalkyl group may contain a double bond, such as a 3-cyclohexen-1-yl group. The cycloalkyl ring may be unsubstituted or substituted by alkyl group, alkoxy group, thioalkoxy group, hydroxy group, thiol group, nitro group, halogen atom, amino group, alkyl group, and dialkylamino group, formyl group, carboxyl group. Group, CN group, -NH-CO-R group, -CO-NHR group, -CO2R groups, —COR groups (where R is as defined above), aryl groups, heteroaryl groups (wherein alkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups are described herein). Or a substituent selected from the above-mentioned alkyl group substituent, alkenyl group substituent, and alkynyl group substituent. it can. Examples of substituted cycloalkyl groups include fluorocyclopropyl, 2-iodocyclobutyl, 2,3-dimethylcyclopentyl, 2,2-dimethoxycyclohexyl, and 3-phenylcyclopentyl. .
[0120]
The term “heterocyclic ring group” means a monocyclic, fused, bridged, or spiro bicyclic heterocyclic ring system. A monocyclic heterocycle has 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms and about 3 to 12 ring atoms, preferably 3 to 7 member atoms, in the ring. Including. Bicyclic heterocycles contain about 5 to about 17 ring atoms, preferably 5 to 12 ring atoms. Bicyclic heterocycles can be fused ring systems, spiro ring systems, or bridged ring systems. Examples of heterocyclic ring groups include cyclic ethers (oxiranes), such as ethylene oxide, tetrahydrofuran, dioxane, and substituted cyclic ethers, where the substituents are described relative to the alkyl and cycloalkyl groups. Can be mentioned. Typical substituted cyclic ethers include propylene oxide, phenyloxirane (styrene oxide), cis-2-butene-oxide (2,3-dimethyloxirane), 3-chlorotetrahydrofuran, 2,6-dimethyl-1,4- Dioxane and the like can be mentioned. Heterocycles containing nitrogen include, for example, groups such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, tetrahydrotriazine, tetrahydropyrazole, and substituted groups such as, for example, 3-aminopyrrolidine group, 4-methylpiperazin-1-yl be able to. Typical heterocycles containing sulfur include tetrahydrothiophene, dihydro-1,3-dithiol-2-yl groups, and hexahydrothiophen-4-yl groups, and substituted groups such as aminomethylthiophene. Can do. Other commonly used heterocycles include dihydro-oxathiol-4-yl group, dihydro-1H-isoindole group, tetrahydro-oxazolyl group, tetrahydro-oxadiazolyl group, tetrahydrodioxazolyl group, tetrahydrooxathia Zolyl group, hexahydrotriazinyl group, tetrahydro-oxazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, tetrahydropyrimidinyl group, dioxolinyl group, octahydrobenzofuranyl group, octahydrobenzoimidazolyl group, and octahydrobenzothiazolyl group Can be mentioned. Heterocycles containing sulfur include SO groups or SO2Also included are sulfur oxide heterocycles containing groups. For example, the sulfoxide form and the sulfone form of tetrahydrothiophene can be mentioned.
[0121]
The term “aryl group” is a cyclic group having 5 to 12 carbon atoms and which is unsubstituted or substituted with one or more substituents as described above for alkyl, alkenyl and alkynyl groups. Or a polycyclic aromatic ring is meant. Examples of aryl groups include phenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3-methoxyphenyl, naphthyl, 4-thionaphthyl, tetralinyl, anthracinyl, phenanthrenyl, benzonaphthenyl, fluorenyl, 2-acetamidofluorene A -9-yl group and a 4-bromobiphenyl group can be mentioned.
[0122]
The term “heteroaryl group” means a cyclic or polycyclic aromatic ring system having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Typical heteroaryl groups include 2- or 3-thienyl group, 2- or 3-furanyl group, 2- or 3-pyrrolyl group, 2-, 4-, or 5-imidazolyl group, 3-, 4- , Or 5-pyrazolyl group, 2-, 4-, or 5-thiazolyl group, 3-, 4-, or 5-isothiazolyl group, 2-, 4-, or 5-oxazolyl group, 3-, 4-, or 5-isoxazolyl group, 3- or 5-1,2,4-triazolyl group, 4- or 5-1,2,3-triazolyl group, tetrazolyl group, 2-, 3-, or 4-pyridinyl group, 3- 4-, 5- or 5-pyridazinyl group, 2-pyrazinyl group, 2-, 4-, or 5-pyrimidinyl group, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-quinolinyl group 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-isoquinolinyl group, 2 , 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-indolyl group, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-benzo [b] thienyl group, 2-, 4-, 5-, 6-, or 7-benzoxazolyl group, 2-, 4-, 5-, 6-, or 7-benzimidazolyl group, 2-, 4-, 5-, 6-, or 7-benzothiazolyl group Can be mentioned. Said heteroaryl group can be unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituents for alkyl, alkenyl and alkynyl groups, for example A cyanothienyl group and a formylpyrrolyl group can be mentioned.
[0123]
Preferred aromatic fused heterocycles having 8 to 10 atoms include, but are not limited to, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-quinolinyl groups, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-isoquinolinyl group, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-indolyl group, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-benzo [b] thienyl group, 2-, 4-, 5-, 6-, or 7-benzoxazolyl group, 2-, 4-, 5-, 6 -, Or 7-benzimidazolyl group, 2-, 4-, 5-, 6-, or 7-benzothiazolyl group can be mentioned. The heteroaryl group also includes 2- and 3-aminomethylfuran groups, 2- and 3-aminomethylthiophene groups, and the like.
[0124]
One skilled in the art will appreciate that compounds of the present invention having one or more chiral centers can exist in and be isolated from optically active and racemic forms. . Some of the compounds may exhibit polymorphism. The present invention includes all racemic, optically active, polymorphic, geometric, or stereoisomeric forms of the compounds of the present invention, or mixtures thereof, having the useful characteristics described herein. Should be considered to do. Methods for the preparation of optically active forms are well known to those skilled in the art, for example by resolution of racemates by recrystallization techniques, by synthesis from optically active starting materials, by chiral synthesis, or by chiral fixation It can be carried out by chromatographic separation using phases.
[0125]
A “prodrug” is an inactive derivative of a drug molecule that requires chemical or enzymatic biotransformation to release the active parent drug into the body.
“Tautomers” are structural isomers conceptually related to one or more hydrogen atoms or one or more labile group (eg, acetoxy group) transfer and パ イ bond. The compound of the present invention has two types of tautomers represented by the following formula.
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[0126]
In the following, specific preferred meanings of groups and substituents for the compound represented by formula (I) will be described, but the ranges are described merely for the purpose of explanation. It is not intended to exclude other defined meanings or other meanings within the scope prescribed.
[0127]
A specific meaning of J is a carbon atom. Another specific meaning of J is a nitrogen atom.
A specific meaning of K is a carbon atom. Another specific meaning of K is a nitrogen atom.
R1The specific meaning of is a methyl group. R1Another specific meaning of is ethyl, isopropyl, cyclopropyl, t-butyl, 2-fluorocyclopropyl, 1- or 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, vinyl, phenyl A group or a substituted phenyl group, a heteroaryl group or a substituted heteroaryl group.
R2The specific meaning of is a hydrogen atom.
[0128]
RThree, RFourAnd R6The specific meaning of each is hydrogen atom, OH group, (O)nC1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups, (O)nC2-C7Alkenyl groups and substituted alkenyl groups, (O)nC2-C7An alkynyl group and a substituted alkynyl group (where n is 0 or 1); a halogen atom, NO2Group, CN group, NRgRhGroup (where RgAnd RhEach independently represents a hydrogen atom, C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups, C2-C7Alkenyl groups and substituted alkenyl groups, C2-C7Alkynyl and substituted alkynyl groups, -CO-C1-C7An alkyl group and a substituted alkyl group, or RgAnd RhTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 7-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, said ring being substituted Or is substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents).
[0129]
RFiveThe specific meaning of C is C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups, C2-C7Alkenyl groups and substituted alkenyl groups, C2-C7Alkynyl and substituted alkynyl groups, -CO2RaGroup (where RaIs the same meaning as described above), -OCO2RcGroup, formula:
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A group represented by the formula:
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A group represented by -CORbGroup (where RbIs the same as defined above),-(Z)pCONRcRdA group wherein Z is a nitrogen or oxygen atom, p is 0 or 1 and RcAnd RdIs as defined above; halogen atom, NO2Group, CN group, NRiRjGroup (where RiAnd RjEach independently represents a hydrogen atom, C1-C7Alkyl groups and substituted alkyl groups, C2-C7Alkenyl groups and substituted alkenyl groups, C2-C7Alkynyl and substituted alkynyl groups, CO-C1-C7An alkyl group and a substituted alkyl group, or RiAnd RjTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 7-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, said ring being substituted Or substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents; aryl group, fused aryl group, heterocyclic ring group, fused heterocyclic ring group, bicyclic heterocyclic ring group Or a spiro heterocyclic ring group (wherein the fused aryl group, fused heterocyclic ring group, bicyclic heterocyclic ring group, or spiro heterocyclic ring group can be substituted) is there.
[0130]
RFiveFurther examples of typical heterocyclic ring groups, fused heterocyclic ring groups, bicyclic heterocyclic ring groups, or spiro heterocyclic ring groups, and heteroaryl groups that are specific meanings of Are listed in Table 1. In Table 1,
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Indicates a binding position. Further, the formula in the groups listed in Table 1:
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The bond position represented by the formula:
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Or a formula represented by:
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(For example, the formula:
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It should be understood that it can be replaced with those in the group represented by Still further, many of the groups listed in Table 1 include additional functional groups such as primary and secondary amino groups, hydroxy groups, and thio groups. These additional functional groups can be protected by methods known to those skilled in the art by protecting groups known to those skilled in the art, as described below.
[0131]
[Table 1]
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[0132]
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[0133]
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[0134]
In the compound represented by the formula (1), a preferable meaning of J is a carbon atom. Another preferred meaning of J is a nitrogen atom. A preferred meaning of K is a carbon atom. Another preferred meaning of K is a nitrogen atom. R1The preferred meaning of is a cyclopropyl group. R1Another preferred meaning of is 2-fluorocyclopropyl group, 1- or 2-methylcyclopropyl group, or cyclopropylmethyl group. R2The preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeThe preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeAnother preferred meaning of is a methyl group. RThreeAnother preferred meaning of is a fluorine atom. RThreeAnother preferred meaning of is a methoxy group. RThreeAnother preferred meaning of is NH2It is a group. R when J is a carbon atomFourThe preferred meaning of is a hydrogen atom. R when J is a carbon atomFourIs preferably a fluorine atom. R when J is a carbon atomFourAnother preferred meaning of is a chlorine atom. RFiveIs preferably a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group. RFiveAnother preferred meaning of is 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group. RFiveAnother preferred meaning of is heterocyclic rings and heteroaryl groups known in the quinolone art, such as “J. Med. Chem., 1992; 35: 1766; J. Med. Chem., 1996; 39: 3070. Synlett., 1996: 1097 ”and“ J. Med. Chem., 1986; 29: 445 ”or, for example, the formula:
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The group represented by these can be mentioned. R when K is a carbon atom6The preferred meaning of is a hydrogen atom. R when K is a carbon atom6Another preferred meaning of is C1-CFourAlkyl group and substituted alkyl group, halogen atom, OH group, or -O-C1-CFourAlkyl groups and substituted -O-C1-CFourAlkyl group, OCFThreeGroup, OCHF2Group, OCH2F group, OCH2CFThreeGroup, OCH2CHF2Group or OCH2CH2F group.
[0135]
A preferred group of compounds of formula (I) is that J and K are carbon atoms; R1Is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a t-butyl group, or a 2-fluorocyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, or NH2A group; RFourIs a fluorine atom or a chlorine atom; RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or a formula:
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And a group represented by R6Is fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, OCFThreeGroup, OCHF2Group, OCH2F group, OCH2CFThreeGroup, OCH2CHF2Group or OCH2CH2It is a compound which is F group.
[0136]
Another group of preferred compounds of formula (I) is that J is a nitrogen atom; K is a carbon atom;1Is cyclopropyl; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, or NH2A group; RFourIs a fluorine atom or a chlorine atom; and RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or a formula:
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And a group represented by R6Is a fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, or OCFThreeIt is a compound that is a group.
[0137]
Another group of preferred compounds of formula (I) is that J is a carbon atom; K is a nitrogen atom; R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, or NH2A group; RFourIs a fluorine atom or a chlorine atom; and RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or a formula:
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And a group represented by R6Is a fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, or OCFThreeIt is a compound that is a group.
[0138]
Another group of preferred compounds of the formula (I) is that J is a nitrogen atom; K is a nitrogen atom;1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, or NH2A group; and RFive1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or a formula:
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And a group represented by R6Is a fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, or OCFThreeIt is a compound that is a group.
[0139]
Exemplary compounds of the present invention represented by formula (1) are shown in Table 2-I below.
[Table 2-I]
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[0140]
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[0141]
Exemplary compounds of the present invention contained in formula (I) include the compounds listed in Table 2 and their pharmaceutically acceptable acid addition salts or base addition salts, or amides thereof, or prodrugs thereof. However, it is not limited to these.
[0142]
In the compound represented by the formula (II), R1The preferred meaning of is a cyclopropyl group. R1Another preferred meaning of is 2-fluorocyclopropyl group, 1- or 2-methylcyclopropyl group, or cyclopropylmethyl group. R2The preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeThe preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeAnother preferred meaning of is a fluorine atom. RThreeAnother preferred meaning of is a methyl group. RThreeAnother preferred meaning of is a methoxy group. RThreeAnother preferred meaning of is NH2It is a group. RFourIs preferably a fluorine atom. RFourAnother preferred meaning of is a chlorine atom. RFiveIs preferably a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group. RFiveAnother preferred meaning of is 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group. RFiveAnother preferred meaning of is described with respect to heterocyclic ring groups and heteroaryl groups, for example heterocyclic ring groups and heteroaryl groups known in the quinolone art, for example compounds of formula (I) And heterocyclic ring groups and heteroaryl groups. R6The preferred meaning of is a hydrogen atom. R6Another preferred meaning of is C1-CFourAlkyl group and substituted alkyl group, halogen atom, OH group, or -O-C1-CFourAlkyl groups and substituted -O-C1-CFourAlkyl group, OCFThreeGroup, OCHF2Group, OCH2F group, OCH2CFThreeGroup, OCH2CHF2Group or OCH2CH2F group.
[0143]
A preferred group of compounds represented by formula (II) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, an OMe group, or NH2A group; RFourIs a fluorine atom or a chlorine atom; RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or a formula:
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And a group represented by R6Is fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, OCFThreeGroup, OCHF2Group, OCH2F group, OCH2CFThreeGroup, OCH2CHF2Group or OCH2CH2It is a compound which is F group.
[0144]
Another group of preferred compounds of formula (II) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, or NH2A group; RFourIs a fluorine atom; RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl; 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group; and R6Is methyl group, methoxy group, or OCFThreeIt is a compound that is a group.
[0145]
Another group of preferred compounds of formula (II) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, or NH2A group; RFourIs a fluorine atom; RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group, or a 1-piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group; and R6Is a fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, or OCFThreeIt is a compound that is a group.
[0146]
Another group of preferred compounds of formula (II) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, or NH2A group; RFourIs a fluorine atom; RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group; and R6Is a fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, or OCFThreeIt is a compound that is a group.
Exemplary compounds of the present invention represented by formula (1) are also shown in Table 2-I.
[0147]
In the compound represented by the formula (III), R1The preferred meaning of is a cyclopropyl group. R1Another preferred meaning of is 2-fluorocyclopropyl group, 1- or 2-methylcyclopropyl group, or cyclopropylmethyl group. R2The preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeThe preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeAnother preferred meaning of is a fluorine atom. RThreeAnother preferred meaning of is a methyl group. RThreeAnother preferred meaning of is a methoxy group. RThreeAnother preferred meaning of is NH2It is a group. RFourIs preferably a fluorine atom. RFourAnother preferred meaning of is a chlorine atom. RFiveIs preferably a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group. RFiveAnother preferred meaning of is 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or the formula:
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It is group represented by these. RFiveAnother preferred meaning of is described with respect to heterocyclic ring groups and heteroaryl groups, for example heterocyclic ring groups and heteroaryl groups known in the quinolone art, for example compounds of formula (I) And heterocyclic ring groups and heteroaryl groups.
[0148]
A preferred group of compounds of the formula (III) is R1Is a cyclopropyl group; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, or NH2A group; RFourIs a fluorine atom or a chlorine atom; and RFive1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or a formula:
Embedded image
It is a compound which is group represented by these.
[0149]
Another group of preferred compounds of formula (III) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, an OMe group, or NH2A group; RFourIs a fluorine atom; and RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group.
[0150]
Another group of preferred compounds of formula (III) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, or NH2A group; RFourIs a fluorine atom; and RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group, or a 1-piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group.
[0151]
Another group of preferred compounds of formula (III) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a fluorine atom, a Me group, or NH2A group; RFourIs a fluorine atom; and RFiveIs a compound wherein 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl.
[0152]
Exemplary compounds of the present invention represented by formula (III) are shown in Table 2-III below.
[Table 2-III]
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[0153]
[Continuation of Table 2-IIII]
Embedded image
[0154]
Exemplary compounds of the present invention included in formula (III) include the compounds listed in Table 2-III and their pharmaceutically acceptable acid addition salts or base addition salts, or amides thereof, or Prodrugs can be mentioned, but are not limited thereto.
[0155]
In the compound represented by the formula (IV), R1The preferred meaning of is a cyclopropyl group. R1Another preferred meaning of is 2-fluorocyclopropyl group, 1- or 2-methylcyclopropyl group, or cyclopropylmethyl group. R2The preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeThe preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeAnother preferred meaning of is a fluorine atom. RThreeAnother preferred meaning of is a methyl group. RThreeAnother preferred meaning of is a methoxy group. RThreeAnother preferred meaning of is NH2It is a group. RFiveIs preferably a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group. RFiveAnother preferred meaning of is 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or the formula:
Embedded image
It is group represented by these. RFiveAnother preferred meaning of is described with respect to heterocyclic ring groups and heteroaryl groups, for example heterocyclic ring groups and heteroaryl groups known in the quinolone art, for example compounds of formula (I) And heterocyclic ring groups and heteroaryl groups. R6The preferred meaning of is a hydrogen atom. R6Another preferred meaning of is C1-CFourAlkyl group and substituted alkyl group, halogen atom, OH group, or -O-C1-CFourAlkyl groups and substituted -O-C1-CFourAlkyl group, OCFThreeGroup, OCHF2Group, OCH2F group, OCH2CFThreeGroup, OCH2CHF2Group or OCH2CH2F group.
[0156]
A preferred group of compounds of formula (IV) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2A group or a methoxy group; RFive1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or a formula:
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And a group represented by R6Is fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, OCFThreeGroup, OCHF2Group, OCH2F group, OCH2CFThreeGroup, OCH2CHF2Group or OCH2CH2It is a compound which is F group.
[0157]
Another group of preferred compounds of formula (IV) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, a methyl group, or a methoxy group; RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group; and R6Is a fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, or OCFThreeIt is a compound which is.
Another group of preferred compounds of formula (IV) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom; RFive  is 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, or 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group; and R6Is a fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, or OCFThreeIt is a compound that is a group.
[0158]
Another group of preferred compounds of formula (IV) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom; RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group, or a 1-piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group; and R6Is a fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, or OCFThreeIt is a compound that is a group.
[0159]
Exemplary compounds represented by formula (1) are shown in Table 2-IV below.
[Table 2-IV]
Embedded image
[0160]
[Continuation of Table 2-IV]
Embedded image
[0161]
Exemplary compounds of the present invention included in formula (IV) include the compounds listed in Table 2-IV and their pharmaceutically acceptable acid addition or base addition salts, or amides thereof, or Prodrugs can be mentioned, but are not limited thereto.
[0162]
In the compound represented by the formula (V), R1The preferred meaning of is a cyclopropyl group. R1Another preferred meaning of is 2-fluorocyclopropyl group, 1- or 2-methylcyclopropyl group, or cyclopropylmethyl group. R2The preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeThe preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeAnother preferred meaning of is a fluorine atom. RThreeAnother preferred meaning of is a methyl group. RThreeAnother preferred meaning of is a methoxy group. RThreeAnother preferred meaning of is NH2It is a group. RFiveIs preferably a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group. RFiveAnother preferred meaning of is 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or the formula:
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It is group represented by these. RFiveAnother preferred meaning of is described with respect to heterocyclic ring groups and heteroaryl groups, for example heterocyclic ring groups and heteroaryl groups known in the quinolone art, for example compounds of formula (I) And heterocyclic ring groups and heteroaryl groups.
A preferred group of compounds represented by formula (V) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2Or a methoxy group; and RFive1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or a formula:
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It is a compound which is group represented by these.
[0163]
Another group of preferred compounds of formula (V) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2Or a methoxy group; and RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group, or a 1-piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group.
[0164]
Another group of preferred compounds of formula (V) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2Or a methoxy group; and RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group.
Another group of preferred compounds of formula (V) is R1Is a cyclopropyl group; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2Or a methoxy group; and RFiveIs a substituted 1-pyrrolidinyl group.
[0165]
Exemplary compounds of the present invention represented by formula (V) are shown in Table 2-V below.
[Table 2-V]
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[0166]
[Continuation of Table 2-V]
Embedded image
[0167]
Exemplary compounds of the present invention contained in formula (V) include the compounds listed in Table 2-V and their pharmaceutically acceptable acid addition or base addition salts, or amides thereof, or Prodrugs can be mentioned, but are not limited thereto.
In the compound represented by the formula (VI), R1The preferred meaning of is a cyclopropyl group. R1Another preferred meaning of is 2-fluorocyclopropyl group, 1- or 2-methylcyclopropyl group, or cyclopropylmethyl group. R2The preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeThe preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeAnother preferred meaning of is a methyl group. RThreeAnother preferred meaning of is a methoxy group. RThreeAnother preferred meaning of is NH2It is a group. RFourIs preferably a fluorine atom. RFourAnother preferred meaning of is a chlorine atom. A preferred meaning of Rf and Rg, together with the nitrogen atom to which they are attached, is a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group. Another preferred meaning of Rf and Rg together with the nitrogen atom to which they are attached is a 1-piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group, or a 1-piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group. Another preferred meaning of Rf and Rg is, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring group and a heteroaryl group, for example, a heterocyclic ring group and a heteroaryl group known in the quinolone art, For example, the heterocyclic ring group and heteroaryl group which were described with respect to the compound represented by Formula (I) can be mentioned. R6The preferred meaning of is a hydrogen atom. R6Another preferred meaning of is C1-CFourAlkyl group and substituted alkyl group, halogen atom, OH group, or -O-C1-CFourAlkyl groups and substituted -O-C1-CFourAlkyl group, OCFThreeGroup, OCHF2Group, OCH2F group, OCH2CFThreeGroup, OCH2CHF2Group or OCH2CH2F group.
[0168]
A preferred group of compounds of formula (VI) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2A group or a methoxy group; RFourIs a fluorine atom or a chlorine atom; Rf and Rg together with the nitrogen atom to which they are bonded are a 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1 A piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group; and R6Is fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, OCFThreeGroup, OCHF2Group, OCH2F group, OCH2CFThreeGroup, OCH2CHF2Group or OCH2CH2It is a compound which is F group.
[0169]
Another group of preferred compounds of formula (VI) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2A group or a methoxy group; RFourIs a fluorine atom; Rf and Rg together with the nitrogen atom to which they are attached are a 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group Or a substituted 1-piperidinyl group; and R6Is methyl group, methoxy group, OCFThreeGroup, OCHF2Group, OCH2F group or OCH2CFThreeIt is a compound that is a group.
[0170]
Another group of preferred compounds of formula (VI) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2A group or a methoxy group; RFourIs a fluorine atom; Rf and Rg together with the nitrogen atom to which they are attached are a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group, or a 1-piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group; and R6Is a methyl group, a methoxy group, or an OCFThreeIt is a compound that is a group.
[0171]
Another group of preferred compounds of formula (VI) is R1Is a cyclopropyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2A group or a methoxy group; RFourIs a fluorine atom; Rf and Rg together with the nitrogen atom to which they are attached are a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group; and R6Is a fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, or OCFThreeIt is a compound that is a group.
Exemplary compounds of the present invention represented by formula (VI) are also shown in Table 2-I.
[0172]
In the compound represented by the formula (VII), R1The preferred meaning of is a cyclopropyl group. R1Another preferred meaning of is 2-fluorocyclopropyl group, 1- or 2-methylcyclopropyl group, or cyclopropylmethyl group. RThreeThe preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeAnother preferred meaning of is a methyl group. RThreeAnother preferred meaning of is a methoxy group. RThreeAnother preferred meaning of is NH2It is a group. RFourIs preferably a fluorine atom. RFourAnother preferred meaning of is a chlorine atom. Preferred meanings of Rg and Rh, together with the nitrogen atom to which they are attached, are a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group. Another preferred meaning of Rg and Rh together with the nitrogen atom to which they are attached is a 1-piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group, or a 1-piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group. Another preferred meaning of Rg and Rh is, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring group and a heteroaryl group, such as a heterocyclic ring group and a heteroaryl group known in the quinolone art, For example, the heterocyclic ring group and heteroaryl group which were described with respect to the compound represented by Formula (I) can be mentioned.
[0173]
A preferred group of compounds of formula (VII) is R1Is a cyclopropyl group; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2A group or a methoxy group; RFourIs a fluorine atom or a chlorine atom; and Rg and Rh together with the nitrogen atom to which they are attached, is a 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1- A compound that is a piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group.
[0174]
Another group of preferred compounds of formula (VII) is R1Is a cyclopropyl group; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2A group or a methoxy group; RFourIs a fluorine atom; and Rg and Rh together with the nitrogen atom to which they are attached are a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group, or a 1-piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group It is.
[0175]
Another group of preferred compounds of formula (VII) is R1Is a cyclopropyl group; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2A group or a methoxy group; RFourIs a fluorine atom; and Rg and Rh together with the nitrogen atom to which they are attached are compounds that are 1-pyrrolidinyl groups or substituted 1-pyrrolidinyl groups.
[0176]
Another group of preferred compounds of formula (VII) is R1Is a cyclopropyl group; RThreeIs a hydrogen atom, methyl group, NH2A group or a methoxy group; RFourIs a fluorine atom; Rg and Rh together with the nitrogen atom to which they are attached are compounds that are substituted 1-pyrrolidinyl groups.
Exemplary compounds of the present invention represented by formula (VII) are shown in Table 2-III.
[0177]
In the compound represented by the formula (VIII), m is preferably 0 or 1. A preferred meaning of X is an oxygen atom. Another preferred meaning of X is CH2Group or CH (C1-C7Alkyl) group. The preferred meaning of Y is CH2Group or CH (C1-C7Alkyl) group. Another preferred meaning of Y is C (C1-C7Alkyl)2Group, C (CThree-C6Cycloalkyl) group, formula:
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A group represented by the formula:
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The group represented by C is CThree-C6A cycloalkyl group). Another preferred meaning of Y is NH group or N (C1-C7Alkyl) group. Another preferred meaning of Y is C (C1-C7Alkyl)2Group, C (CThree-C6Cycloalkyl) group, formula:
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A group represented by the formula:
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The group represented by C is CThree-C6A cycloalkyl group). RjIs preferably C1-C7It is an alkyl group. R2The preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeThe preferred meaning of is a hydrogen atom. RThreeAnother preferred meaning of is a methyl group. RThreeAnother preferred meaning of is a methoxy group. RThreeAnother preferred meaning of is NH2It is a group. RFourIs preferably a fluorine atom. RFourAnother preferred meaning of is a chlorine atom. RFiveIs preferably a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group. RFiveAnother preferred meaning of is 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or the formula:
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R which is a group represented byFive. Another preferred meaning of is described with respect to heterocyclic ring groups and heteroaryl groups, for example heterocyclic ring groups and heteroaryl groups known in the quinolone art, for example compounds of formula (I) And heterocyclic ring groups and heteroaryl groups.
[0178]
A preferred group of compounds represented by formula (VIII) is that m is 1, X is an oxygen atom or CH2A group; Y is CH2Group CH (C1-C7Alkyl) group, NH group, or N (C1-C7Alkyl) group; RhIs a methyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom; RFourIs a fluorine atom or a chlorine atom; and RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or substituted 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group.
[0179]
Another group of preferred compounds of formula (VIII) is when X is an oxygen atom or CH2A group; Y is CH2Group CH (C1-C7Alkyl) group, NH group, or N (C1-C7Alkyl) group; RhIs a methyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom; and RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group, or a 1-piperidinyl group or a substituted 1-piperidinyl group.
[0180]
Another group of preferred compounds of formula (VIII) is when X is an oxygen atom or CH2A group; Y is CH2Group CH (C1-C7Alkyl) group, NH group, or N (C1-C7Alkyl) group; RhIs a methyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom; RFourIs a fluorine atom or a chlorine atom; and RFiveIs a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group.
[0181]
Another group of preferred compounds of formula (VIII) is when X is an oxygen atom or CH2A group; Y is CH2Group CH (C1-C7Alkyl) group, NH group, or N (C1-C7Alkyl) group; RhIs a methyl group; R2Is a hydrogen atom; RThreeIs a hydrogen atom; and RFiveIs a substituted 1-pyrrolidinyl group.
Exemplary compounds of the present invention represented by formula (VIII) are shown in Table 2-VIII below.
[Table 2-VIII]
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[0182]
Exemplary compounds of the invention included in Formula 2-VIII include the compounds listed in Table 2-VIII and their pharmaceutically acceptable acid addition or base addition salts, or amides thereof, or Prodrugs can be mentioned, but are not limited thereto.
[0183]
A description of a typical preparation of the compounds of the invention of formula (I) is shown in the reaction scheme below. R in formula (I)FiveThe typical heterocycles and aromatic side chains represented by are also prepared as described. All of the 3-hydridoquinazolinediones of the present invention can be prepared from appropriately substituted benzoic acid starting materials. In many of the reaction schemes below, a protecting group (represented by “Pro” in the reaction scheme) can be used if appropriate. Although specifically described in certain reaction schemes, the proper use and selection of protecting groups is well known to those of skill in the art and is not limited to the specific descriptions below. The protecting group should be considered not only to have a function of protecting a chemically reactive site, but also to have an action of enhancing the solubility of the basic compound of the present invention or changing physical properties. A number of common reactions, such as oxidation and reduction, are not described in detail in the reaction scheme, but can be carried out by standard methods well known to those skilled in the art. In general, the starting materials used in the following reaction schemes are either commercially available or readily prepared by standard methods. All cited publications, patents, books and the like are hereby incorporated by reference.
[0184]
The following reaction process formula is organized from two parts. The first part outlines a synthetic approach to the core structure represented by the compounds of formula (I) to formula (VIII), which is generally shown as a reference structure in the subsequent figures. The second part is a specific R that can be attached to the core structure.FiveOutlines synthetic approaches to the preparation of groups. The meanings of “core structure” and “side chain” are those indicated by structure X in the following formula. As can be seen from the following description, there are two general approaches for preparing the compounds of the present invention. In the first general approach, a core structure is prepared and then RFiveA side chain is attached to the core structure to give a compound of the invention. In the second general approach, RFiveThe side chain is attached to the precursor of the core structure, and then the core structure is prepared by intramolecular cyclization. Both approaches are described in the following sections.
[0185]
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[0186]
[Core structure]
The core structure of the compounds of the present invention can be prepared from appropriately substituted benzoic acid derivatives. That is, J is a carbon atom or nitrogen atom, K is a carbon atom, and R6Is C1-C7Compounds of formula (I) that are alkyl groups or substituted alkyl groups can be prepared as outlined in Reaction Scheme 1, where R1And RFiveThe side chains are joined together and cyclized to form a dione ring. That is, an anthranilic acid derivative can be converted into a corresponding alkoxybenzamide ester. The amide can be treated with a carbon monoxide equivalent, such as phosgene, to give a 3-N-methoxyquinazolinedione derivative. Deprotonating the 1-position amide moiety of the dione followed by an alkylating agent such as R1X (where R1Is any of the meanings described herein) to give R1Alkylated quinazolinedione derivatives can be obtained. RFiveSide chains can be attached to the quinazolinedione core structure using a base or palladium catalyst according to methods available to those skilled in the art. Finally, the 3-methoxy group can be removed by hydrogenation to give the 3-hydridoquinazolinedione compound.
[0187]
Reaction process formula 1
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[0188]
Reaction scheme 2 provides a specific example of this approach. That is, 4,5-difluoroanthranilic acid can be converted to an N-methoxybenzamide derivative by treatment with carbonyldiimidazole and O-methylhydroxyamine. By treating with phosgene, the N-methoxybenzamide derivative is cyclized to give the methoxyquinazolinedione. Alkylation at the 1-position with bromomethylcyclopropane in the presence of a base yields R1A substituted compound is obtained. RFiveBond an amine at the position RFiveA binding compound is obtained. This can be converted to a 3-hydride compound under hydrogenation conditions.
[0189]
Reaction process formula 2
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[0190]
Reaction scheme 2-A provides another approach to quinazolinedione ring formation. Urea formation at the nitrogen atom of the cyclopropylamine moiety in the starting compound can be carried out using chlorosulfonyl isocyanate. Urea is heated in refluxing toluene, followed by removal of the protecting group to give the compound of the invention.
[0191]
Reaction process formula 2-A
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[0192]
Features of the approach outlined in Reaction Schemes 1, 2, and 2-A are RFiveFormation of a 3-hydride group following the introduction of the side chain. Reaction Scheme 3 provides another approach to the compounds of the invention where J is a nitrogen or carbon atom, where RFiveThe side chain is attached following the formation of the 3-hydrido group. That is, a nicotinic acid derivative can be converted to a nicotinamide derivative via an acid chloride or an acid anhydride intermediate. The acid chloride or acid anhydride intermediate is treated with oxalyl chloride or an equivalent followed by R1NH2(Where R1Can be converted to a urea derivative by adding any of the meanings described herein. By treating the compound with a base in the presence or absence of a chelating agent, cyclization of urea can occur to give a quinazolinedione. RFiveSide chains can be attached to diones as shown in Reaction Scheme 2.
[0193]
Reaction process 3
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[0194]
Reaction scheme 4 is RFiveIt provides a specific approach to the compounds of the invention where is an aryl group. That is, the acid described in the reaction scheme is treated with an acid and methanol to obtain a methyl ester. RFiveConversion to an aminated compound is performed using benzylamine in the presence of triethylamine and DMSO. Pd / C is used to remove the benzyl group and RFiveA primary amine is obtained. The ester moiety is then saponified to an acid and the RFiveAmines can be CuBr and t-BuNO.2To convert to bromide. The acid moiety is converted to an amide, followed by formation of an acyl isocyanate and cyclopropylamine (R1NH2) To give urea, which is treated with a base as described in Reaction Scheme 2-A to give RFiveA quinazolinedione having a bromo group is obtained. Under conditions known to those skilled in the art, using arylstannane in the presence of a palladium catalyst, RFiveAn aryl group can be bonded to the position to give the compound of the present invention.
[0195]
Reaction process formula 4
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[0196]
Reaction scheme 5 is the R of this approach.FiveIs another variation that is iodine. RFiveBinding of the iodo group at the position can be achieved using isoamyl nitrite in the presence of CuI and R in the starting compound.FiveIt can be carried out via diazotization of the amine. By saponifying the ester moiety followed by the series of transformations described above, RFiveAn iodoquinazolinedione compound can be obtained. R of this compoundFiveAttachment of an aryl, alkyl, or heterocycloalkyl group to the position can be accomplished using methods available to those skilled in the art.
[0197]
Reaction process formula 5
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[0198]
Reaction scheme 6 is R6Provides an approach to the compounds of the invention in which is a fluorinated alkyl group. That is, 2,4,5 trifluorobenzoic acid is treated with lithium hexamethyldisilylazide and dimethylformamide to give R6Obtain an aldehyde. When this is treated with (diethylamino) sulfur trifluoride (DAST), R6A difluoromethyl compound is obtained. Ring closure giving a quinazolinedione skeleton can be achieved by the method described in the reaction scheme above.
[0199]
Reaction process formula 6
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[0200]
Reaction process formula 7 is represented by R in the formulaFiveProvides an approach to the compounds of the present invention wherein is a substituted cyclopropyl group. The para position of ethyl (2,4,5-trifluoro-3-methyl) benzoate is activated compared to the ortho or meta position. That is, the reaction of the starting compound with the cyano ester described in Reaction Scheme 7 in the presence of a base gives a para addition product. saponification of t-butyl ester followed by decarboxylation under acidic conditions to give RFiveA cyanomethyl compound is obtained. RFiveThe cyanomethyl compound is treated with benzyltriethylammonium chloride and 1,2 dibromethane to give RFiveA cyanopropyl compound is obtained. The quinazolinedione is then formed via cyclization by treatment with a base to give the target compound.
[0201]
Reaction process formula 7
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[0202]
Reaction process formula 8A-C is R6Provides an approach to the compounds of the present invention in which can be an alkoxy group and J can be a nitrogen or carbon atom. Reaction scheme 8-A details the general approach. The meta-hydroxybenzoic acid derivative is esterified, followed by O-alkylation of the meta-hydroxy group using t-butyl ester of bromoacetic acid to give the aryl ether described in Reaction Scheme 8-A. The t-butyl ester is hydrolyzed and subsequently fluorinated to give the fluoromethoxy compound. Quinazolinedione ring formation can be carried out as described in the reaction scheme above.
[0203]
Reaction process formula 8-A
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[0204]
Reaction Scheme 8-B provides a specific example of the Reaction Scheme 8A approach. In this variant, fluorination is carried out in a chlorinated solvent with xenon difluoride (XeF2) [Shaw et al., J. MoI. Am. Chem. Soc. 91, 1563 (1969)].
[0205]
Reaction process formula 8-B
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Reaction scheme 8-C is R6An approach to the synthesis of the compounds of the present invention having a difluoroalkoxy group is provided. That is, 2,4-difluoro-3-methoxybenzoic acid is converted to an amide. The methoxy group is then converted to phenol using boron tribromide. O-alkylation of the phenol with dichlorodifluoromethane in the presence of a base followed by hydrogenation provides the difluoromethoxy compound. Subsequently, formation of a quinazolinedione ring skeleton can be achieved as described above.
[0206]
Reaction process formula 8-C
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[0207]
Reaction scheme 9 provides an approach to the synthesis of tricyclic compounds of the present invention. That is, the indole starting material can be converted to the methyl ester described in Reaction Scheme 9 using standard methods. Following removal of the thioethyl group using Raney nickel, the cyclized precursor is obtained by reducing the indole double bond with trifluoroacetic acid / triethylsilane. Treatment of the cyclization precursor with trifluoroacetic acid and potassium isocyanate in a chlorinated solvent gives the tricyclic compound of the invention.
[0208]
Reaction process formula 9
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[0209]
Reaction scheme 10 is RThreeProvides an approach to the compounds of the invention where is an alkyl or alkoxy group as defined herein. That is, RThreeIs a hydrogen atom and R6Can be treated with a base such as lithium diisopropylamide followed by an alkylating or acylating agent (although other bases can be used). Alkylating agents (eg, alkyl halides, alkyl mesylate, alkyl triflate, etc.) and acylating agents (eg, acid halides, anhydrides, phosphoryl halides, and sulfonyl halides, among others) are known to those skilled in the art. And many are commercially available. For example, it is available from suppliers such as Aldrich and is listed in Aldrich Handbook of Fine Chemicals, 2002-2003. Other alkylating or acylating agents can be produced according to methods available to those skilled in the art, if necessary. Then RThreeThe resulting compound wherein is an alkyl group, an acyl group, or other group, RFiveSide chains can be attached.
[0210]
Reaction process formula 10
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[0211]
Other approaches to the preparation of the compounds of the invention are available to those skilled in the art. For example, the general synthetic strategy for core formation suggested by WO 01/53273, assigned to the same assignee as the present application, is applied with substantial modification to the synthesis of the compounds of the invention disclosed herein. be able to. That is, the reaction scheme 11 is R before cyclization.1And RFiveDisclosed is another approach to the compounds of the invention in which the side chains are joined to form a quinazolinedione ring. As shown in Reaction Scheme 11, difluoro-substituted benzoic acid, where either one or both of J or K can be nitrogen atoms, is converted to oxalyl chloride or an equivalent acylating agent (eg, acid anhydride) And reacting the acid halide or acid anhydride with an alcohol (ZOH) to give the individual ester (Z is C1-C6Alkyl groups such as methyl, ethyl, isopropyl, etc.). This ester is reacted with an amine, such as a heterocyclic amine, to give the desired 4-heterocyclic phenyl derivative. Alternatively, as described in “Suzuki A., Pure Appl. Chem., 1994; 66 (2): 213-222 and Stille JK, Angew. Chem. 1986; 98 (6): 504-519”. Using a palladium-catalyzed bond of tin or boronate carbocycle and aryl using a starting material containing a bromine atom, iodine atom, or triflate at the 4-position, the carbocycle and aryl should also be introduced at this 4-position. Can do.
[0212]
2-Fluorobenzoic acid analog and primary amine R1NH2To give the corresponding anthranilic acid ester. This ester group is easily hydrolyzed by reaction with an acid (eg hydrochloric acid) or a base (eg sodium hydroxide) to give the corresponding polysubstituted anthranilic acid. The acid is then typically NH protected with a protecting group (Pro).ThreeBy coupling to the source, the corresponding amide is obtained. This amide can then be cyclized in the presence of a carbon monoxide equivalent (eg, phosgene) to give the quinazolinedione. At this point, the protecting group can be removed to give or further derivatize the 3-hydridoquinazolinedione of formula (I), which can be the final product of the present invention. The N-protected protecting group (Pro) of the quinazolinedione is removed by a conventional method (for example, treatment with hydrogenation, acid, Lewis acid, or base, or metal catalyst) to form reaction scheme 11. The described invention compound A is obtained.
[0213]
RThreeIs a leaving group, for example a fluorine atom, RThreeCan be activated for substitution with a nucleophile represented by HY-Pro ', where Y is an NH group or an oxygen atom. Other RThreeGroups such as chlorine, bromine, or sulfonyl groups are also good leaving groups. Said substitution is generally carried out in a solvent such as ethanol, DMSO, DMF, THF and at a temperature of about 0 ° C to 120 ° C.
[0214]
The protecting groups (Pro and Pro ') can be selectively removed by hydrogenation, acid or base treatment, metal catalysts, or other standard methods. When Pro or Pro 'is a methoxy group or a benzyl group, either of these groups can be removed with Pd / C and hydrogen. The t-butyloxycarbonyl group can be removed by alcoholic HCl, TFA, or TFA in dichloromethane, ethyl acetate, or diethyl ether. The allyl oxycarbonyl group is PhSiHThreeAnd can be removed by a Pd catalyst. Solvents such as alcohol, THF, alcohol / THF, alcohol / THF / DMF, diethyl ether and the like are generally used in the protecting group cleavage reaction.
[0215]
Reaction process formula 11
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[0216]
In Reaction Scheme 12, ortho-aminobenzoic acid, where one or both of J or K can be nitrogen atoms, is used as a starting material and is alkylated on the amino group. For example, R1When is a cyclopropyl group, the alkylation is performed according to the method of “Gillaspy (Tetrahedon Letters, 1995: 7399)” to give the cyclopropylamine. R1Is a phenyl group or a substituted phenyl group, a base such as lithium diisopropylamine or lithium hexamethyldisilazide, and a suitable arylamine (R1NH2) To produce the respective amine from ortho-fluorobenzoic acid. R1Is any alkyl group such as t-butyl or isopropyl group, Cu catalyst such as copper powder or cuprous acetate in the presence of a base such as potassium acetate, triethylamine or pyridine. By reacting an amine with an orthohalobenzoic acid using1Can be introduced.
[0217]
The resulting R1The substituted aminobenzoic acid is coupled to the appropriately protected form of ammonia using the methods described in the literature to give the corresponding benzamide. The corresponding amide is RFiveWhen is a leaving group (eg, a fluorine atom), it can be further reacted with various heterocyclic amines (eg, piperidine or pyrrolidine) to form the desired 4-heterocyclic benzamide derivative. Alternatively, if the starting material contains a bromine atom, an iodine atom, or a triflate at the 4-position, a palladium-catalyzed bond of tin or boronate carbocycle and aryl can be used to form a carbocycle and aryl group (eg, , A cyclobutyl group or a phenyl group) can also be introduced at this 4-position.
A base such as triethylamine or sodium bicarbonate (NaHCO 3) is then used.ThreeIn the presence of ethereal solvents such as diethyl ether, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, or aromatic hydrocarbons such as toluene with carbonyldiimidazole (CDI), phosgene, triphosgene and the like. , Cyclize the 4-substituted benzamide derivative to produce the quinazolinedione.
[0218]
Alternatively, the corresponding amide is first cyclized and then RFiveThe halo group is replaced by reaction with a carbocyclic amine to give the same product as above. The compound A is obtained by deprotection by a conventional method.
[0219]
Reaction process formula 12
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[0220]
Reaction Scheme 13 is obtained by alkylation at the 1-position of quinazolinedione to produce R1Is a case where the compound of the present invention is an alkyl group. That is, 2-aminobenzoic acid, one or both of J or K, which can be a nitrogen atom, is reacted with an N-protected amine to give the corresponding N-protected amide. This intermediate is then reacted with a carbon monoxide equivalent in an ethereal solvent, such as phosgene or phosgene / base, or a phosgene equivalent in a chlorinated hydrocarbon, such as dichloromethane, such as triphosgene, Quinazolinedione can be obtained. Alkylation of quinazolinediones to give 1-alkylated quinazolinediones is accomplished by reaction with alkyl halides as described in Bouzard literature (supra) (1990). Typically, the reaction is carried out in THF, ether, DMSO, alkanol, or DMF and in the presence of a base. Typical alkyl halides (R1X; wherein X is a halogen atom, may include ethyl iodide, ethyl bromide, cyclopropyl iodide, n-decyl bromide, and the like. Typical bases include sodium hydride, potassium carbonate and the like. Conversion of 1-alkylated-quinazolinediones to other compounds of the invention (and removal of protecting groups such as benzyl groups) is carried out as described above to give the corresponding 1-alkyl (R1= Alkyl group) A 3-hydride compound such as Compound A can be obtained.
[0221]
Reaction process formula 13
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[0222]
As noted above, quinazolinediones (eg, RFive= R of halogen atom)FiveSubstitution of leaving groups located in positions is not limited to nitrogen heterocycles. Other nucleophiles (Nu) such as CHThreeO-, NThree-, R'R "NH, R'-NH2, And R'S- {where R 'and R "are independently (C1-C7) Is an alkyl group}, as described in the reaction scheme above, RFiveLeaving groups, such as fluorine, chlorine or NO2Substitute a group. If the leaving group is a triflate or a higher halide (bromine atom or iodine atom), an organotin reagent or organoboronate can be used with a palladium catalyst to provide a carbon nucleophile. The linkage of “Still et al., Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986; 25: 508”, further illustrated by the methodology generally disclosed in Reaction Scheme 14 by Mittchel (Synthesis, 1992: 803). Can be adapted to follow the methodology. It will be appreciated that in Reaction Scheme 14, one or both of J or K can be a nitrogen atom.
[0223]
Reaction process formula 14
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[0224]
All chemical reactions shown and described in Reaction Schemes 11-14 are represented by formula (I) wherein both J or K are carbon atoms or one or both of J and K are nitrogen atoms. It can be applied to produce the compounds to be prepared. When either J or K is a nitrogen atom, the above substitution reaction can be made even easier than when both J and K are carbon atoms.
As described above, the compound represented by the formula (I) in which one or both of J and K are nitrogen atoms can be synthesized according to the reaction process formulas 11 to 14, or ortho and to the J and / or K nitrogen atoms. It can be prepared by a route that utilizes activation of the para leaving group. The pathway is R as systematically desired.FiveGroup and R1Introduce a group. In addition, this methodology is KR6Is a C—H or C—F group and J—RFourThis is also the case in formula (I), where is a C—F group. Such systematic substitution is shown in Reaction Scheme 15.
[0225]
For example, pyridine amide has a leaving group such as a halogen atom on both sides of the nitrogen atom. The group is generally a chlorine atom, but bromine atoms, iodine atoms, fluorine atoms, alkylthio groups, and sulfoxide groups such as methyl sulfoxide groups are also good leaving groups for the compounds. These leaving groups can be substituted sequentially based on reactivity. In reaction process formula 15, J = nitrogen atom or JRFourWhen = CF group, its 4-chloro (para to aminocarbonyl group) is preferentially (for the 2-chloro group with nucleophilic amines such as diethylamine, pyrrolidine, methylpiperazine etc. ) To obtain the corresponding amino-substituted analog. This analog is then R1NH2To react with a second leaving group (eg, a 2-chloro group). The resulting 2,6-disubstituted-pyridylamide is then reacted with carbonyldiimidazole (CDI), phosgene, or other carbon monoxide equivalent to form a cyclized quinazolinedione product. To do.
[0226]
Reaction process formula 15
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[0227]
Tricyclic compounds [ie R in formula (I)1And R6Can form a ring with the atoms to which they are attached] can be prepared according to Reaction Schemes 16-19. Reaction process formula 16-19 is Structural formula B and C [In formula, RFiveIs as defined above for formula (I)]1Different in the introduction of substituents.
[0228]
In Reaction Scheme 16, an ortho-fluoronitro compound (other leaving groups such as a chlorine atom, a bromine atom, and a sulfonyl group can be used in place of a fluorine atom) is used as the ester described in Reaction Scheme 16. React with. Then, for example, Raney Ni, H on Pd / C2Or the active metal in acid, for example, HCl or iron or tin in acetic acid to reduce the nitro group. The newly formed amine is readily cyclized using an ester (other acid analogs such as thioesters, amides, etc. can be used). The cyclized product is then converted to a hydride reducing agent such as LiAlH.FourTo produce a dihydroquinoline derivative that is then reacted with chloral hydrate and then an acid to form a dione ring. Subsequently, for example, the dione ring is opened using sodium hydroxide and hydrogen peroxide to obtain benzoic acid. Next, a quinazolinedione ring is produced using the chemical reaction described above to obtain a precursor B for the compound of the present invention.
[0229]
Reaction process formula 16
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[0230]
In a similar series of reactions shown in Scheme 17, the ortho-fluoronitro compound is reacted with an α-nucleophilic substituted ketone and the resulting product is similarly reduced. In this series of procedures, the resulting aniline forms a cyclic imine that is further converted to H on Pd / C.2Or with a chemical hydride reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride to give the dihydroquinoline. Said reductive amination is well known to those skilled in the art and is typically carried out in THF, alcohol, hydroalcohol mixtures or in water DMF mixtures. The remaining steps to produce compound C follow the steps of reaction scheme 16. RFiveThe substituent is a leaving group (eg, RFive= Halogen atom), compounds B and C are further reacted with a nucleophile (eg, pyrrolidine or piperidine) to obtain the compound represented by formula (I) as in the above reaction scheme Can do. In addition, as shown in the reaction process formulas 17 to 19, Rh 'Is RhCan have any of the meanings disclosed.
[0231]
Reaction process formula 17
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[0232]
In reaction scheme 18, RThreeThe amino group is attached to the tricyclic compound via nitration and reduction.
[0233]
Reaction process formula 18
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[0234]
As described in Reaction Scheme 19, the desired tricyclic compound (eg, Compound C) is prepared in a slightly different manner. In this variant approach, XH (where X is, for example, an oxygen atom, a sulfur atom, or an NH group) is attached to the phenyl ring of the starting aniline and the leaving group L (eg, a halogen atom) is attached. Binds alpha to the ketone reactant. The nucleophile is a base such as sodium or potassium hydride, triethylamine or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undes-7-ene (DBU), or sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate. Can be used to replace the leaving group L. In this series of procedures, the resulting aniline forms a cyclic imine that is converted to H on Pd / C.2Or by further reduction with a chemical hydride reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride to give the dihydroquinoline. Said reductive amination is well known to those skilled in the art and is typically carried out in THF, alcohol, hydroalcohol mixtures or in water / DMF mixtures. The dihydroquinoline intermediate is reacted with chloral hydrate and then reacted with an acid to form a dione ring. Subsequently, the dione ring is opened by reaction with a base such as sodium hydroxide and hydrogen peroxide to give benzoic acid.
[0235]
Next, after first forming an ester on benzoic acid as described above, the reaction between the benzoic acid ester and chlorosulfonyl isocyanate is carried out at a temperature of 0 ° C. or lower, and then a base such as triethylamine or diisopropyl A quinazolinedione ring is prepared by treatment with ethylamine to obtain a compound of structural formula C. RFiveIs a leaving group, for example, a chlorine atom or a fluorine atom, the compound B of the present invention (in reaction scheme 16) and the compound D in the reaction scheme 19 are RFiveSide chains, such as various formulas:
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Can be prepared by coupling the heterocyclic amine represented by Alternatively, carbocycle and aryl can also be represented by, for example, RFiveUsing a palladium-catalyzed bond with a tin or bornate carbocycle and aryl when R is a bromine atom, an iodine atom, or a triflate, RFiveIt can be introduced as a side chain.
[0236]
Reaction process formula 19
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[0237]
From reaction process formulas 16-19, RhAnd Rh 'Note that forms a chiral center giving R and S enantiomers and diastereomers. The enantiomers and diastereomers can be separated by chiral HPLC at any stage, if desired. Resolution of any intermediate can be performed using fractional crystallization techniques using mandelic acid, tartaric acid, or other chiral, optically pure acid resolving agents. Chiral benzylic amines (eg, α-methylbenzylamine) can be used to prepare starting materials for the above reaction schemes, and chiral amides can also be prepared using chiral acids such as mandelic acid. . The isomers can then be separated and the chiral amine can be hydrogenated or the chiral amide can be hydrolyzed.
[0238]
Reaction scheme 20 is RFourAnd R61 shows a synthesis via halogenation of a compound of formula (I) wherein one or both of them are halogen. The halogenation is RFourAnd R6On 2-aminobenzoic acid, one or both of which is a halogen atom. R in benzoic acidFourAnd R6When both are hydrogen atoms, the halogenation can be accomplished selectively or simultaneously at both positions. That is, for example, RFourOr R6Chlorination in is achieved by reaction of benzoic acid with N-chlorosuccinimide, t-butyl hypochlorite, chlorine gas and the like. Similarly, RFourAnd R6Bromination in benzoic acid and Br2, N-bromosuccinimide and the like. Said halogenation is well known to those skilled in the art. That is, halogenation yields a mono- or dihalo-compound, respectively. The halogenated benzoic acid can then be further reacted as shown in the reaction scheme above to obtain the quinazolinedione represented by formula (I).
[0239]
Reaction process formula 20
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[0240]
In reaction scheme 21, R6A compound in which is a hydrogen atom is halogenated as described above to give the corresponding 3-halo-2-aminobenzoic acid (Y = halogen atom). This intermediate can then be diazotized by reaction of the 2-amino group with sodium nitrite or t-butyl nitrite, which is then converted to the appropriate sodium, potassium or copper salt, for example In the presence of sodium iodide, potassium chloride, etc., it is converted to 2-halobenzoic acid. The resulting 2,3-dihalobenzoic acid (wherein X and Y are both halogen atoms) is then reacted with amine R in the presence of a copper catalyst.1NH2To 3-halo-2-aminobenzoic acid. The 3-halo-2-aminobenzoic acid is converted to an amide and cyclized to the corresponding 8-halo-quinazolinedione.
[0241]
Reaction process formula 21
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[0242]
RFourAnd / or R6Is a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom, and the compound represented by the formula (I) is easily dehalogenated by reaction with a metal catalyst under a hydrogen pressure (reaction process formula 22). Suitable catalysts can include many variations of Pd on carbon, Raney nickel, or other reagents well known to carry out the dehalogenation.
[0243]
Reaction process formula 22
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RFourAnd / or R6A compound of formula (I) wherein is a halogen atom is halogenated to give a mono- or dihalo compound (eg RFourOr R6= Chlorine atom or bromine atom).
[0244]
The compounds of the present invention are preferably prepared by first halogenating a benzoic acid derivative and then cyclizing the halogenated benzoate (Reaction Scheme 23). RFourAnd R6If both are hydrogen atoms, halogenation can be accomplished selectively or simultaneously at both positions. Halogenation can be carried out as described above for Reaction Scheme 20. The resulting compound is then converted to 2-substituted-aminobenzoic acid as described in Reaction Scheme 11 and subsequently cyclized.
[0245]
Reaction process formula 23
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[0246]
Further, the compound of the present invention represented by the formula (I) can also be produced as described in the reaction process formula 24. The substituted benzoic acid can be converted to an ester (Z is an ester-forming group such as an alkyl group or a benzyl group) by a number of methods known to those skilled in the art. This ester is reacted with isocyanates such as trimethylsilyl isocyanate, chlorosulfanyl isocyanate, and chlorocarbonyl isocyanate, followed by treatment with a base such as triethylamine, sodium t-butoxide and the like to give quinazolinediones. This compound is further converted to RFiveIs a leaving group, such as a fluorine atom, it can be reacted with various heterocyclic amines. RFiveIs a bromine atom, an iodine atom, or a triflate, the tin or boronate carbocycle and aryl palladium-catalyzed linkages are used to again attach the carbocycle and aryl to RFiveCan also be introduced. Removal of any protecting group (Pro) by conventional means provides a compound of the invention, for example compound A.
[0247]
Reaction process formula 24
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[0248]
The compound of the present invention represented by formula (I) having a cyano substituent can be produced as shown in Reaction Scheme 25. For example, R6Can be metallated using a strong base such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamine. The resulting metallated intermediate can then be quenched with dimethylformamide or equivalent to produce the aldehyde. The aldehyde can be converted to an oxime by reaction with an alkoxyamine. Other electrophiles such as alkyl halides, activated amides, esters and halide sources such as 1,2-dichloro-tetrafluoroethane can be used to prepare the compounds of the present invention. Other R6-Substituted benzoic acid derivatives can be obtained. The oxime is then converted to a cyano group under the cyclization conditions (eg, reaction with phosgene or triphosgene, etc.) necessary to form a quinazolinedione ring system. By deprotection, R6The compound of the present invention in which is a -CN group is obtained.
[0249]
Reaction process formula 25
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[0250]
Another alternative method for preparing the compounds of the present invention is shown in Reaction Scheme 26. Appropriately substituted benzoic acids can be converted to benzamides by several methods as described above. The benzamide can then be treated with a chlorinated solvent, such as oxalyl chloride in dichloroethane or equivalent, to give the isocyanate. This isocyanate is reacted with a substituted primary amine to give a benzoyl-substituted urea. This intermediate is generally combined with a solvent such as tetrahydrofuran (THF) / dimethylformamide, THF with 18-crown-6, THF / dioxane, THF / glyme, THF / diglyme, dimethoxyethane. Cyclization can be achieved by reaction with sodium hydride, potassium hexamethyldisilazane or other non-nucleophilic bases in / toluene or equivalents to form quinazolinedione ring systems. The resulting quinazolinedione ring system is then reacted in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, tetramethylguanidine, etc. in a solvent such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, sulfolane or equivalent. Can be readily coupled to appropriately substituted heterocyclic amines (eg, those listed in Table 1). Any protecting group attached to the heterocyclic amine side chain is then removed by methods known to those skilled in the art to provide compounds of the invention having structural formula A.
[0251]
Reaction process formula 26
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[0252]
According to reaction scheme 27, the tricyclic compound (ie R1And R6Together with the atoms to which they are attached form a carbocyclic ring in the compounds of the invention represented by formula (I). Here, an ester is formed by inserting palladium-mediated carbon monoxide into quinoline (X = bromine atom, iodine atom, or triflate) under well-known conditions. The quinoline can then be hydrogenated by standard hydrogenation conditions to give tetrahydroquinoline. The rest of reaction scheme 27 is RFiveIn the above reaction scheme approach to give a compound of the present invention, eg, compound G, substituted by a substituent that can be substituted (eg, a halogen atom). These compounds can be further reacted with a nucleophile from Table 1, for example an amine, to give compounds of formula (I).
[0253]
Reaction process formula 27
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[0254]
A compound represented by formula (I), wherein K is a nitrogen atom, can be prepared by the above-described route or the route described in Reaction Scheme 28, which is represented by Reaction Schemes 3 and 24 above. Follow the indicated chemical reaction closely. Ortho and para leaving groups (eg, halogen atoms) relative to the carboxyl group of the pyridyl starting material are highly activated. The two leaving groups ortho to the pyridine nitrogen atom are generally chlorine atoms, but fluorine atoms, alkylthio groups, and sulfoxide groups such as methyl sulfoxide groups are also good leaving groups for the compounds. is there. Urea intermediates readily cyclize to bicyclic systems. RFiveThe halo leaving group has the formula:
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It is easily substituted by reaction with an amine represented by
[0255]
Reaction process formula 28
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[0256]
Reaction scheme 29 is RFive1 shows the synthesis of a benzoic acid starting material where is a bromine atom. First, the carboxylic acid moiety of a difluoro-substituted benzoic acid is converted to an acid halide or mixed anhydride using an acid anhydride, mixed anhydride, or acid halide, such as oxalyl chloride. Subsequent conversion to the ester moiety by treatment with alkanol. The resulting ester is then reacted with 4-methoxybenzylamine or an equivalent to produce the desired 4-substituted benzoic acid derivative. This intermediate is reacted with a chlorinated solvent such as triethylsilane and trifluoroacetic acid in dichloromethane or equivalent to produce the aniline derivative. Alternatively, those skilled in the art can use transition metal catalysts. The resulting aniline is then subjected to diazotization and converted to bromide by treatment with cuprous bromide. The ester is then hydrolyzed to the desired benzoic acid by well known methods. This can be used as a starting material to produce the compounds of the invention.
[0257]
Reaction process formula 29
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[0258]
In Reaction Scheme 30, the 4-bromo-2-fluorobenzoic acid derivative can be selectively chlorinated by treatment with chlorine gas in chlorosulfonic acid at a temperature of 40 ° C to 100 ° C.
[0259]
Reaction process formula 30
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[0260]
Reaction scheme 31 is RFiveThis illustrates the use of 4-bromobenzoic acid, particularly as a starting material, in the preparation of the compounds of the invention in which is an aryl group. The 4-bromobenzoic acid is converted to benzamide by a number of methods known to those skilled in the art. Benzamide is reacted with oxalyl chloride in a chlorinated solvent such as dichloroethane or equivalent to give the isocyanate. The isocyanate is reacted with a substituted primary amine to give a benzoyl substituted urea. This intermediate was dissolved in tetrahydrofuran / dimethylformamide, tetrahydrofuran with 18-crown-6, toluene / dioxane, tetrahydrofuran / glyme, tetrahydrofuran / diglyme, glyme / toluene, or equivalent, sodium hydride, potassium hexamethyldisila. It can be cyclized by reaction with a zide or other non-nucleophilic base to form a quinazolinedione ring system. The resulting 3-aminoquinazolinedione ring system can then be readily coupled with a stannane or boronic acid derivative of a substituted aryl group [eg, a phenyl group or a substituted aromatic heterocycle (Ar)]. .
[0261]
Alternatively, the 3-position can be protected with a protecting group, such as tert-butyl carbamate, trifluoroacetamide, or a 2,5-dimethoxybenzyl group. These types of protecting groups are well known to those skilled in the art. The 3-protected quinazolinedione ring system can then be coupled to an aromatic (Ar) stannane or boronic acid via a palladium catalyst.
In each of the pathways outlined, deprotection by standard methods results in RFiveA compound of the invention represented by formula (I) is provided wherein is an aryl group such as a phenyl group or substituted phenyl group, or a heteroaryl group such as a pyridyl group or a substituted pyridyl group.
[0262]
Reaction process formula 31
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[0263]
Or RFiveR is a substituted thiazole groupFiveA compound of formula (I) wherein is a heteroaryl group is prepared as described in Reaction Scheme 32. 3-Protected 7-bromoquinazolinedione is reacted with 1-tributyl-ethoxyvinyltin in the presence of a palladium catalyst. R obtainedFiveThe substituted adduct is converted to tetrahydrofuran / H2Reaction with a brominating agent in O, such as n-bromosuccinimide,FiveTo obtain the α-bromoketone moiety. Reaction of this intermediate with thioamide (or thiourea) in a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, or ethanol and at an elevated temperature of about 80 ° C. to 120 ° C. achieves cyclization, Form a thiazolyl group. Then, applying deprotection by a known method, RFiveOptionally T (this is a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, NH2The compound of the present invention represented by the formula (I) which is a heteroaryl group which may be substituted with a group, an NH-alkyl group and an N-dialkyl group can be obtained.
[0264]
Reaction process formula 32
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T = hydrogen atom, alkyl group, substituted alkyl group, NH2Group, NH-alkyl group, and N-dialkyl group
[0265]
Alternatively, R represented by the formula (I)Five-Aromatic or heteroaromatic compounds are prepared as shown in Reaction Scheme 33. First, 4-bromo-2-fluorobenzoic acid is esterified (Z is an alkyl or benzyl group) and then the ester is substituted in dimethyl sulfoxide (DMSO) at an elevated temperature of about 100 ° C. Primary amine (R1NH2) To give the anthranilate ester. The amine portion of the anthranilate is then replaced with an appropriately protected NH2React with source to give the corresponding amide. The resulting amidoaniline is then cyclized by reaction with phosgene, CDI, etc. to give the quinazolinedione. The cyclization is typically carried out in a solvent such as an ethereal solvent, a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, or an aromatic hydrocarbon such as toluene, and a base such as triethylamine or NaHCO 3.ThreeIn the presence of The quinazolinedione ring system is then further modified as described in the reaction scheme above to obtain the desired R represented by formula (I)Five-An aryl (Ar) compound is obtained.
[0266]
Reaction process formula 33
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[0267]
As mentioned above, R in formula (I)FiveIs referred to as the “side chain” of the quinazolinedione core. RFiveThe side chain is any that is typically found in quinolone antibiotics. R required to produce the compound represented by formula (I)FiveMost of the side chain reactants are commercially available and are readily available. Typical RFiveThe side chains are shown in Table 1 above.
RFiveSide chain synthesis can be accomplished by standard synthetic methods, such as those shown in the reaction schemes below, or those found in the literature. One skilled in the art can produce all the starting materials necessary to prepare the compounds of this invention, most of which are commercially available. Some side chains were prepared as disclosed in WO 01/53273, otherwise they were prepared as described in the reaction scheme below.
[0268]
Reaction process formula A1 is a preferred side chain (R) for the compound of the present invention represented by formula (I).Five) Is a general description of the synthesis of a typical pyrrolidine. In reaction scheme A1, an appropriately activated enone can undergo [3 + 2] cycloaddition under the conditions described by Tsuge et al. (Recent advancements in azome hydrate chemistry. In: Advanced in Heterocyclic Chemistry. [Katrisky A., ed.] San Diego: Academic Press, 231-349). These reactions are carried out in a chlorinated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, chloroform, or dichloroethane, and in the presence of a catalytic acid such as trifluoroacetic acid to give a substituted pyrrolidine (formula S inside1, S2, SThreeAnd SFourAre independently alkyl groups, substituted alkyl groups, aryl groups, amino groups, alkyl and dialkylamino groups. These intermediates can then be treated with hydroxylamine or any O-alkylated or arylated hydroxylamine under various conditions known to those skilled in the art to provide an oximed substituted pyrrolidine. it can. The oxime is reduced to the amine using lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, borane, or by selective catalytic hydrogenation. The resulting primary amine can then be protected using a number of methods as described in “Protecting Groups in Organic Synthesis” by Theodora Green (supra). The benzylic pyrrolidine is then deprotected by hydrogenation, and the resulting pyrrolidine is 7-cyclic amino substituted as described in formula (I) as described in the reaction scheme above. It can be used to prepare 3-aminoquinazolinedione.
[0269]
Reaction process formula A1
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[0270]
In reaction scheme A2, enoate (or vinylogous nitrile) can also be used for [3 + 2] cycloaddition to give 3- and 4-substituted pyrrolidines. The functionality of the ester (or nitrile) is then reacted directly with alkyllithium, alkylaluminum, or a reagent at low temperature (0 ° C.) to produce S1A substituted carbonyl group can be obtained, or the ester (Z is an alkyl group or a benzyl group) can be hydrolyzed to obtain a carboxylic acid under conditions usually used by those skilled in the art. . This intermediate can then be converted to an acid chloride using a solvent such as oxalyl chloride and catalytic dimethylformamide in dichloromethane or chloroform or converted to an activated amide (Singh J. et al. , Satyamulti N., Aidhen I., Singh J., Prakt. Chem. [Weinheim, Ger.], 2000; 342 (4): 340-347). The acid chloride can be converted to a ketone using an organocopper reagent (Lipshutz BH, Sengupta S., Org. React. [NY]], 1992; 41: 135-631) and Weinreb amide can be converted to a ketone according to the method described by Weinreb (Tetrahedron Lett., 1981; 22 (39): 3815-3818). The resulting ketone is then pyrrolidine (optionally S) as described in Reaction Scheme A1.2, SThreeAnd SFourMay be substituted with As noted above, pyrrolidine and substituted pyrrolidine are preferred R in formula (I).FiveIt is a group.
[0271]
Reaction process formula A2
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[0272]
In Reaction Scheme A3, the 3-carboxylic acid N-benzyl substituted pyrrolidine (Reaction Scheme A2) can be converted to an amide by a number of methods well known to those skilled in the art of conducting organic synthesis techniques. The amide can then be treated with an ethereal solvent such as diethyl ether or lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran or the like to provide an amine that can be protected as described in Scheme A1. Appropriately substituted pyrrolidine (S2, SThree, SFourAre independently an alkyl group, a lower alkyl group, an aryl group, etc.).
[0273]
Reaction process formula A3
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[0274]
In reaction scheme A4, 3-carboxypyrrolidinone [Culbertson T. et al. P. , Domagala J. et al. M.M. Nichols J .; B. , Priebe S. Skene R. W. , J .; Med. Chem. , 1987; 30 (10): 1711-1715] can be converted to the acid chloride or Weinreb amide in the same manner as defined in reaction scheme A3. This acid chloride is reacted with an organic copper reagent or an organic Grignard reagent (for Weinreb amide) and treated as described in Reaction Scheme A1, and S1To obtain a ketone capable of giving a suitably substituted pyrrolidine having various substituents (alkyl group, lower alkyl group, substituted alkyl group, aryl group). The use of an S-methylbenzyl group (or R-methylbenzyl group) as a protecting group for the pyrrolidine nitrogen atom allows for the separation of enantiomers and diastereomers at any stage of the reaction procedure.
[0275]
Reaction process formula A4
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[0276]
In a particular variation of this approach shown in Scheme A4.1, a ketone is formed from the Weinreb amide starting compound. Oxime formation and reduction gives the primary amine and the protecting group is removed to give the desired compound.
[0277]
Reaction process formula A4.1
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[0278]
In reaction scheme A5, the protected dihydropyrrole is [3 + 2] cycloadded with imine oxide generated in situ from hydroxybenzylamine to give the bicyclic intermediate. Removal of the benzyloxycarbonyl group and cleavage of the N—O bond can be carried out under hydrogenation conditions to obtain the desired side chain.
[0279]
Reaction process formula A5
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[0280]
The [3 + 2] cycloaddition approach is used as the first step in the approach to the [3.3.0] heterocyclic side chain described in Scheme A6 starting from N-benzyl protected dihydropyrrole. Cleavage of the N—O bond of the cycloaddition product with lithium aluminum hydride provides the pyrrolidinol derivative described in Reaction Scheme A6. Boc protection of the primary amine followed by removal of the THP protecting group provides the pyrrolidinyldiol described in Scheme A6. Conversion of the primary alcohol to a leaving group and intramolecular cyclization using DAST yields a condensed bicyclic compound. The benzyl protecting group is then removed.
[0281]
Reaction process formula A6
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[0282]
Scheme A7 provides a synthetic approach to the side chain that encloses the thiophene core. Treatment of the thiophene starting compound with bromine in the presence of sodium acetate gives the bromide. The keto moiety is then converted to the benzyl oxime, which is reduced to the primary amine using borane. The chloromethyl group is then coupled to the 2-position using HCl in the presence of formaldehyde. Primary amine protection provides bicyclic compounds with cyclization via chloride substitution. Stannylation with butyllithium followed by quenching with tri-n-butyltin chloride yields the target compound prepared for binding of the quinazolinedione to the core.
[0283]
Reaction process formula A7
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[0284]
In reaction scheme A8, 2-thiopheneacetonitrile is treated with 1,2 dibromoethane in the presence of a base to give cyclopropanecarbonitrile. Cyclopropanecarboxylic acid compound is obtained by saponification of the nitrile group using sodium hydroxide. This acid is then converted to a protected amine. The formation of stannane can be carried out using n-butyllithium and tri-n-butylstannyl chloride.
[0285]
Reaction process formula A8
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[0286]
In reaction scheme A9, the oxime in the condensed thiophene starting compound is reduced with borane. The resulting primary amine is then protected and the resulting protected compound is then converted to stannane as described in the reaction scheme above.
[0287]
Reaction process formula A9
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[0288]
In Reaction Scheme A10, the condensed thiophene-piperidinylamine is protected as described in the Reaction Scheme above.
[0289]
Reaction process formula A10
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[0290]
In reaction scheme A11, the carboxylic acid moiety of the pyrrolidinyl starting compound is converted to Weinreb amide, which is reacted with cyclopropyllithium to give the corresponding ketone. The ketone is converted to the primary amino group via oxime formation followed by hydrogenation in the presence of Raney nickel to yield the desired compound.
[0291]
Reaction process formula A11
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[0292]
In Reaction Scheme A12, the starting compound is reacted with N, N-dibenzylacrylamide to obtain the pyrrolidinyl ketone described in Reaction Scheme A12. The ketone moiety is cyclopropanated to give the desired compound after removal of the protecting group (Angew. Chemie Int. Ed. Eng. 1996, 35, 413).
[0293]
Reaction process formula A12
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[0294]
Scheme A12 provides for the synthesis of additional pyrrolidinyl side chains using methods known to those skilled in the art. In one approach, the acid portion of the starting compound is treated with isobutyl chloroformate in the presence of a base to form a mixed anhydride. Conversion to the mixed anhydride diazomethyl compound using 1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidine and KOH followed by treatment with HBr / HOAc yields α-bromomethyl ketone. α-Bromomethylketone is readily converted to fluoromethylketone using a fluorine source, such as KF. Reductive amination using benzylamine and a reducing agent (eg, sodium triacetoxyborohydride) provides the fluoroethylaminopyrrolidinone derivative. Reduction of the amide moiety in the pyrrolidinone followed by removal of the benzyl moiety by hydrogenolysis yields the desired compound.
[0295]
Reaction process formula A12
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[0296]
In Reaction Scheme A13, Weinreb amide is prepared from the corresponding carboxylic acid starting compound as described above. Formation of phenyl ketone from Weinreb amide is carried out via addition of fluorophenyllithium. Oxime formation followed by reduction yields the primary amine. Following the lithium aluminum hydride reduction of the amide moiety, the primary amine is protected. The pyrrolidinyl nitrogen atom is then deprotected as described in reaction scheme A4 and then reprotected. The target compound is obtained by a series of purification and deprotection procedures.
[0297]
Reaction process formula A13
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[0298]
In reaction scheme A14, the starting esthetic is reduced to the primary alcohol using sodium borohydride in the presence of lithium chloride. The alcohol is mesylated and subsequently treated with tetrabutylammonium fluoride to give the first fluoro compound. Alkylation of the lactone moiety with lithium diisopropylamide and chloromethyl benzyl ether yields fluoromethylbenzyl ether as a mixture of diastereomers. The diastereomers are separated and the benzyl ether protecting group is selectively removed to give the primary alcohol. The lactone is then reduced using LAH. Mesylation of the primary alcohol followed by azide substitution and reduction provides the desired compound.
[0299]
Reaction process formula A14
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[0300]
From all the above reaction schemes, it will be understood that substituents on ring systems such as pyrrolidine, piperazine, or piperidine rings form chiral centers that give R and S enantiomers and diastereomers. . The enantiomers or diastereomers can be separated by chiral HPLC at any stage, if desired. Resolution of any intermediate can be carried out by fractional crystallization techniques using mandelic acid, tartaric acid, or other chiral, optically pure acid resolving agents. Chiral benzylic amines can be used to prepare starting materials for the above reaction schemes, and chiral amides can also be prepared using chiral acids such as mandelic acid. The isomers can then be resolved and the chiral amine can be hydrogenated or the chiral amide can be hydrolyzed.
[0301]
Some of the compounds represented by formula (I) may further form pharmaceutically acceptable acid addition salts and / or base salts. All of these forms are within the scope of the present invention.
Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) include nontoxic inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid. , Salts derived from hydrofluoric acid, phosphorous acid, etc., and non-toxic organic acids, such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanediacids, aromatic acids And salts derived from aliphatic and aromatic sulfonic acids. That is, as the salt, sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, Acetate, trifluoroacetate, propionate, caprylate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelic acid Salt, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenylacetate, citrate, lactate, maleate, Examples thereof include tartrate and methanesulfonate. Also, salts of amino acids such as alginates and the like and gluconates and galacturonates (see, eg, Berge SM et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19). Be considered.
[0302]
The acid addition salts of the basic compounds are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to produce the salt in the usual manner.
Pharmaceutically acceptable base addition salts are formed with metals or amines, such as alkali and alkaline earth metals or organic amines. Examples of metals used as cations are sodium, potassium, magnesium, calcium and the like. Examples of suitable amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, dicyclohexylamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, and procaine [see, for example, Berge S. et al. M.M. (See above) (1977)].
[0303]
The base addition salt of the acidic compound is prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to produce the salt in the usual manner.
Certain compounds of the present invention can exist in unsolvated forms as well as solvated forms, eg, hydrated forms. In general, the solvated forms, including hydrated forms, are equivalent to unsolvated forms and are intended to be included within the scope of the present invention.
Certain compounds of the present invention have one or more chiral centers and each center can exist in the R (D) or S (L) configuration. The present invention includes all enantiomeric and epimeric forms, and suitable mixtures thereof.
[0304]
The compounds of the present invention can be prepared and administered in a wide variety of oral and parenteral dosage forms. That is, the compounds of the invention can be administered by injection, ie intravenously, intramuscularly, intradermally, subcutaneously, intraduodenum, or intraperitoneally. The compounds of the present invention can also be administered by inhalation, for example, intranasally. Furthermore, the compounds of the present invention can also be administered transdermally. The following dosage forms may contain as active ingredient a compound of formula (I) or a corresponding pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I), It will be apparent to those skilled in the art. The formulations contain from about 1 to about 95% by weight of the active compound of the present invention.
[0305]
For the manufacture of pharmaceutical compositions from the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable carriers can be either solid or liquid. Solid form preparations include powders, tablets, pills, capsules, cachets, suppositories, and dispersible granules. A solid carrier can be one or more substances that may also act as diluents, flavoring agents, binders, preservatives, tablet disintegrating agents, or an encapsulating material.
[0306]
In powders, the carrier is a finely divided solid that is in a mixed state with the finely divided active ingredient.
In tablets, the active ingredient is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compressed to the desired shape and size.
Powders and tablets preferably contain 5 or 10 to about 70% active ingredient. Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter, and the like. The term “formulation” is intended to include a dosage form of an encapsulant material and an active ingredient as a carrier to provide a capsule, in which the active ingredient is contained (with or without other carriers). B) surrounded by a carrier, and thus the carrier is combined with the active ingredient. Similarly, cachets and lozenges are included. Tablets, powders, capsules, pills, cachets, and lozenges can be used as solid dosage forms suitable for oral administration.
[0307]
For preparing suppositories, a low melting wax, such as a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter, is first melted and the active component is dispersed homogeneously therein, as by stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into convenient sized molds, allowed to cool and thereby solidify.
Liquid form preparations may include solutions, suspensions, and emulsions, for example, water or water propylene glycol solutions. Parenteral injection liquid preparations can be formulated in solution in aqueous polyethylene glycol solution.
[0308]
Aqueous solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the active component in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizers, and thickening agents as desired.
Aqueous suspensions suitable for oral use disperse active ingredients finely ground using viscous raw materials such as natural or synthetic rubber, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and other well known suspending agents. Can be manufactured.
Also included are solid form preparations that are intended to be converted, shortly before use, to liquid form preparations for oral administration. Examples of the liquid form include liquid agents, suspension agents, and emulsion agents. These preparations may contain, in addition to the active ingredient, colorants, flavors, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, dispersants, thickeners, solubilizers, and the like.
[0309]
The pharmaceutical preparation is preferably in unit dosage form. In such form, the preparation is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active component. The unit dosage form can be a package containing discrete quantities of preparation, such as packeted tablets, capsules, and powders in vials or ampoules. Also, the unit dosage form can be a capsule, tablet, cachet, or lozenge itself, or any suitable number of them in packaged form.
[0310]
The amount of active ingredient in a unit dosage formulation can be varied or adjusted from 0.1 mg to 100 mg, preferably from 0.5 mg to 100 mg, depending on the specific application and efficacy of the active ingredient as determined by a skilled physician. . The composition may contain other therapeutic agents that can be used in combination, if desired.
For therapeutic use as a therapeutic agent for bacterial infections, the compounds used in the pharmaceutical methods of the invention are administered at an initial dosage of about 0.01 mg to about 500 mg / kg daily. A daily dosage range of about 0.01 mg to about 100 mg / kg is preferred. However, the amount can vary depending on the requirements of the patient, the severity of the condition to be treated, and the compound used. The determination of the appropriate amount for a particular situation is within the level of skill in the art. Generally, treatment is initiated with smaller amounts, which are less than the optimum amount of the compound. Thereafter, the dosage is increased by small increments until the optimum effect under circumstances is reached. For convenience, if desired, the total daily dose can be divided and administered in portions during the day.
[0311]
Some of the compounds of the present invention have one or more chiral centers and each center can exist in the R or S configuration. The present invention includes all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the appropriate mixtures thereof. Furthermore, the compounds of the present invention can exist as geometric isomers. The present invention includes all cis, trans, syn, anti, entgegen (E), and zusammen (Z) isomers and suitable mixtures thereof.
[0312]
The activity of the compounds of the invention to inhibit bacterial growth, show in vivo activity, and show improved pharmacokinetics can be determined using pharmacological models well known to those skilled in the art, for example, models such as those described below. Indicated.
[0313]
<< Test A: Antibacterial assay >>
The compounds of the present invention were gram-negative using standard microtitration methods (Cohen et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1985; 28: 766; Heifetz et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1974; 6: 124). Tested against a combination of organisms and gram positive organisms. The results of this evaluation are shown in Table 3 and compared with ciprofloxacin.
[0314]
[Table 3: Antibacterial and e. E. coli gyrase activity]
[Table 1]
[0315]
<< Test B: DNA gyrase assay >>
The effect of the test agent on the activity of the DNA gyrase was measured by a supercoil inhibition assay according to the reaction conditions recommended by the enzyme supplier (Lucent, Ltd., Leicester, UK). The reaction was performed with buffer G [35 mM Tris-HCl (pH 7.5), 24 mM KCl, 4 mM MgCl.22 mM DTT, 1.8 mM spermidine, 1 mM ATP, 0.1 mg / mL bovine serum albumin]. Relaxed plasmid pBR322 (0.25 [mu] g, Lucent, Ltd., Leicester, UK) was added with 1 U of E. coli for 30 minutes at 37 [deg.] C in the absence or presence of drug. Reacted with Kori Gylace (Lucent, Ltd., Leicester, UK). The reaction was stopped by adding SDS and proteinase K to a final concentration of 1% and 0.5 mg / mL, respectively. After another 30 minutes at 37 ° C, 1/10 volume of 10X loading buffer (0.3% bromophenol blue, 16% Ficoll, 10 mM Na2HP0Four) And the reaction was loaded on an agarose gel and electrophoresed as described for the intercalation assay (Y. Pommie et al., Nucleic Acids Research 1987, 15, 6713-6731). The concentration of the drug that inhibits 50% of the superhelical activity of DNA gyrase was measured, and Table 3 shows the IC50As shown.
[0316]
<< Test C-in vivo activity (mouse) >>
The compounds of the invention were tested according to the method of Miller et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1944; 57: 261) to obtain in vivo activity. Median protection (PD50) Was measured in mice given a lethal systemic infection as shown in Table 4. Compounds 2 and 4b are compared to ciprofloxacin.
[0317]
[Table 4: Median in vivo protection in mice (PO) (PD50]]
[0318]
[Test D: Cross-resistant antibacterial assay]
The compounds of the present invention were combined with the following ciprofloxacin resistant e.e. Kori and S. For the combination of S. aureus microorganisms, the standard microtitration method described below (Cohen et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1985; 28: 766; Heifetz et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1974; 6: 124). The results of the evaluation are shown in Table 5 in comparison with ciprofloxacin.
[0319]
[N. N. gonorrhoeae and S. Aureus creature]
N. Gonorrhoeae 2637 (N.g. 2637) is a derivative of Neisseria gonorrhoeae MS11 containing TAC-LAC recA that allows control of homologous recombination [Tonjuum T. et al. Et al., Molecular Microbiology 1995, 16, 451-64].
N. Gonoroae 2709 (N.g. 2709): N.G. It is isogenic to Gonoloaeae 2637 and contains the gyrA quinolone-resistance determining region (QRDR) mutation (S91FD95G).
N. Gonoroae 2663 (N.g. 2893): N.G. It is isogenic to Gonoloaeae 2709 and contains the parC QRDR mutation [P88S and E91K].
S. Aureus UC-76: A typical susceptible laboratory strain (wild type).
S. Aureus 2552: S. Isogenic for Aureus UC-76 and has an up-regulated norA pump.
S. Aureus 2554: S. Isogenic for Aureus 2552, and has a point mutation at position 80 of the grlA subunit.
S. Aureus 2558: S. Isogenic for Aureus 2554 and has a point mutation at position 84 of the gyrA subunit.
[0320]
[Table 5: Antibacterial activity against ciprofloxacin resistant strains]
[Table 2]
[0321]
[Test E: Pharmacokinetic behavior or quinazolinedione versus 3-aminoquinazolinedione]
The compounds of the present invention were tested for pharmacokinetic behavior towards structurally related 3-aminoquinazolinediones in rats, dogs and monkeys. Representative results of the evaluation for compound 4b are shown in Table 6 in comparison with structurally similar 3-aminoquinazolinediones.
[0322]
[Male Wistar Rat]
In this study, compounds were administered to male Wistar rats and administered as a 1 mg / kg IV infusion in D5W over 5 minutes. Blood samples were taken at 0, 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, and 24 hours after administration.
[0323]
[Male Beagle Dog]
Male beagle dogs were dosed with a compound dissolved in D5W for 15 minutes with an IV infusion of 5 mg / kg. Blood samples are collected at 0, 0.167, 0.25, 0.33, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, and 24 hours after administration.
[0324]
[In monkeys]
Male cynomolgus monkeys were dosed with a compound dissolved in D5W at a 5 mg / kg IV infusion over 15 minutes. Blood samples were collected at 0, 0.167, 0.25, 0.33, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, and 24 hours after administration.
Plasma was harvested from all samples followed by centrifugation and stored frozen until the plasma concentration was measured using liquid chromatography / mass spectrometry. The concentration / time profile of each compound in each animal species was analyzed using a non-compartmental pharmacokinetic analysis approach. In this table, clearance is defined as the volume of fluid that removes the drug from the body per unit time. Clearance is a quantitative assessment of drug elimination. Drug elimination is the irreversible removal of drug from the body by all drainage routes.
[0325]
Table 6: Comparative pharmacokinetic behavior of quinazolinediones and 3-aminoquinazolinediones in rats, dogs and monkeys
[Table 3]
[0326]
The antibacterial agents described in the present invention exhibit gram negative and gram positive activities. The compound also exhibits inhibition of bacterial DNA gyrase.
Finally, the compounds of the present invention exhibit in vivo protective activity in mice and are selective for bacteria and not highly cytotoxic to mammalian cells.
Representative examples of the method for producing the compound of the present invention are shown below.
[0327]
Example 1
(A) 2-amino-4,5-difluoro-N-methoxybenzamide
4,5-Difluoroanthranilic acid (5.0 g, 20.0 mmol) and carbonyldiimidazole (5.63 g, 32.0 mmol) were combined in 200 mL of dry tetrahydrofuran and heated at reflux for 8 hours. To the cooled mixture was added O-methylhydroxylamine hydrochloride (2.42 g, 20.0 mmol) and triethylamine (4.95 mL, 35.0 mmol) and it was returned to reflux for 18 hours. The mixture was cooled and concentrated to give a solid. This solid was dissolved in chloroform and washed with 1N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give 3.96 g of solid. This solid is chromatographed (SiO 22From chloroform to chloroform / methanol 95/5), 2.5 g of the title compound was obtained.11 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.45 (bs, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.49 (bs, 2H), 3.65 (s, 3H), MSCI: m / z = 203 (MH+).
[0328]
(B) 6,7-difluoro-3-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione
A 12.5% solution of phosgene in toluene (4.6 mL, 5.3 mmol) was added to 2-amino-4,5-difluoro-N-methoxybenzamide (1.07 g, 5.3 mmol, Example 30 in 30 mL dioxane). Added to the solution of 1a). The solution was heated at reflux for 20 hours and then poured into 100 mL of water. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate and the combined organic layers were washed with water, brine and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated to give 1.16 g of the title compound. H1  NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 11.50 (bs, 1H), 7.80 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H); MSCI: m / z = 229 (MH+).
[0329]
(C) 6,7-Difluoro-3-methoxy-1-methylcyclopropyl-1H-quinazolinedione
A solution of 6,7-difluoro-3-methoxy-1H-quinazolinedione (1.15 g, 5.0 mmol, Example 1b) in N, N-dimethylformamide (15 mL) was added to N, N-dimethylformamide (15 mL). Was added to a suspension of sodium hydride (0.24 g, 6.0 mmol) in) and stirred for 45 minutes. Bromomethylcyclopropane (0.73 mL, 7.6 mmol) was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours. The reaction was quenched with water (1 mL) and concentrated to give an oil that was dissolved in chloroform. The solution was washed with water, brine and dried over magnesium sulfate and concentrated to give a solid which was purified by flash silica gel chromatography (chloroform then 97: 3 chloroform: methanol) The title compound (0.86 g) was obtained.1HNMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.06 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 1.23-1.15 (m, 1H), 0.62-0.51 (m, 4H); MSCI: m / z = 283 (MH+).
[0330]
(D) 3- (1-cyclopropylmethyl-6-fluoro-3-methoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexyl- 6-yl] carbamic acid tert-butyl ester (1α, 5α, 6α)
(3-Azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) carbamic acid tert-butyl ester (1α, 5α, 6α) (0.16 g, 78 mmol, [European Patent Application EP413455A2] in acetonitrile (15 mL). Of 6,7-difluoro-1-methylcyclopropyl-3-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione (0.15 g, 5.3 mmol, Example 1c) and triethylamine (0.12 mL, 0.9 mmol) The solution was heated at reflux for 17 hours, cooled and concentrated to a solid, the solid was dissolved in chloroform, and the resulting solution was dissolved in 1N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate, The solution was dried over magnesium sulfate and concentrated to a solid. Obtained, by flash chromatography on silica gel (chloroform then 97: 3 chloroform: methanol) to give the title compound (0.18 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.43 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.05-3.83 (m, 7H), 3.68-3.58 (m) , 2H), 2.44 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.15 (m, 1H), 0.62-0. 51 (m, 4H); MSCI: m / z = 461 (MH+).
[0331]
(E) 3- (1-Cyclopropylmethyl-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl] Carbamic acid tert-butyl ester (1α, 5α, 6α)
3- (1-Cyclopropylmethyl-6-fluoro-3-methoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -3-azabicyclo [3.1.0 in methanol (25 mL). ] Hex-6-yl] carbamic acid tert-butyl ester (1α, 5α, 6α) (0.16 g, 0.34 mmol, Example 1d) was treated with Raney nickel (1 g) and 50 pounds per square inch. Placed under (psi) hydrogen for 96 hours at room temperature. The mixture was filtered and concentrated to give the title compound (0.11 g).11 H NMR (CDClThree) Δ 7.93 (bs, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.01-3.90 (m, 4H), 3.72-3.55 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1. 23-1.15 (m, 1H), 0.62-0.51 (m, 4H); MSCI: m / z = 431 (MH+).
[0332]
(F) 7- (6-Amino-3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -6-fluoro-3H-methylcyclopropyl-1H-quinazoline-2,4-dione (1α , 5α, 6α) Hydrochloride
Hydrogen chloride gas was added at 0 ° C. in 3- (1-cyclopropylmethyl-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -3-azabicyclo [3 in dichloromethane (30 mL). .1.0] hex-6-yl] carbamic acid tert-butyl ester (1α, 5α, 6α) (0.05 g, 1.1 mmol, Example 1e) was bubbled through. The suspension was stirred for 2 hours and filtered to give the title compound (0.04 g). Melting point> 250 ° C .:11 H NMR (DMSO-d6) 11.30 (bs, 1H), 8.37 (bs, 3H), 7.49 (d, 1H), 6.41 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.85- 3.77 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.50-0. 46 (m, 2H), 0.45-0.35 (m, 2H); MSCI: m / z 331 (MH+).
[0333]
Example 2: 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7-[(R) -3-((S) -1-methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione >>
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.2 g, 0.79 mmol, [PCT International Application WO0153273A1]) and methyl-((R)-) in dimethylsulfoxide (1 mL) (S) -1-pyrrolidinyl-3-ylethyl) amine (0.31 g, 2.4 mmol, [J. Het. Chem. 1992, 29, 1481]) was heated at 80 ° C. for 6 hours. The solution was diluted with water (4 mL) and saturated ammonium chloride (1.5 mL) and stirred for 2 hours. The mixture was filtered and dried to give the title compound (0.23 g). Melting point> 250 ° C .:11 H NMR (CDClThree) Δ 7.33 (d, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 4H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2 .55-2.38 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.60-2.00 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.21 (D, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.58-0.42 (m, 2H); MSCI: m / z 361 (MH+).
[0334]
Example 3: 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(R) -3-((S) -1-methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione >>
Using the same method described in Example 2, 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione [PCT International Application WO0153273A1A1]) and methyl-((R)-(S From reaction with) -1-pyrrolidinyl-3-ylethyl) amine. Melting point 162-164 ° C .:11 H NMR (CDClThree) 7.22 (d, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.58-3.24 (m, 8H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2 .27 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.03 (D, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 1H), 0.50-0 .42 (m, 1H); MSCI: m / z = 377 (MH+).
[0335]
Example 4
(A) [(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidine-3- Yl] ethyl] carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (1.5 g, 6.0 mmol) and (R)-(S) -1-pyrrolidine-3-in dimethylsulfoxide (5 mL) (Ilethyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.78 g, 15.4 mmol, [J. Het. Chem. 1992, 29, 481]) was heated at 90 ° C. for 10 days. The solution was diluted with water (16 mL) and saturated ammonium chloride (4 mL) and stirred for 2 hours. The solid was collected by filtration, dried and purified by flash silica gel chromatography (chloroform then 98: 2 chloroform / methanol) to give the title compound (0.71 g) as a white solid.11 H NMR (CDClThree) Δ 8.13 (bs, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.68-3.59 (m , 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.39 (s, 3H) ), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 1.23-1.17 (m, 1H), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 2H); MSCI: m / z 447 (MH+).
[0336]
(B) 7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
Hydrogen chloride gas was dissolved in [(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-] in dichloromethane (30 mL). 7-yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl] carbamic acid tert-butyl ester (0.69 g, 1.5 mmol, Example 4a) was bubbled through. The suspension was stirred for 2 hours and filtered to give the title compound (0.48 g). Melting point 200-202 ° C .:11 H NMR (DMSO-d6) Δ 11.28 (s, 1H), 7.84 (bs, 3H), 7.35 (d, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.50-3.20 (m) , 4H) 2.40-2.22 (m, 4H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.24 (d, 3H) , 1.05-0.98 (m, 2H), 0.55-0.45 (m, 2H); MSCI: m / z 347 (MH+).
[0337]
Example 5: 1-Cyclopropyl-7-dimethylamino-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (1.5 g, 6.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was heated at 90 ° C. for 10 days. The solution was diluted with water (16 mL) and saturated ammonium chloride (4 mL) and stirred for 2 hours. The solid was collected by filtration, dried and purified by flash silica gel chromatography (chloroform then 98: 2 chloroform / methanol) to give the title compound (0.66 g). Melting point 238-239 ° C .;11 H NMR (CDClThree) Δ 8.02 (bs, 1H), 7.56 (d, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.96 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.16-1.10 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H); MSCI: m / z 278 (MH+).
[0338]
Example 6
(A) 4-((S) -3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3-chloro-2- (1-cyclopropyl-ureido) -5-fluorobenzoic acid ethyl ester
4-((S) -3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3-chloro-2-cyclopropylamino-5-fluorobenzoic acid ethyl ester (0.36 g, 0) in dichloromethane (10 mL) .82 mmol, [PCT International Application WO0153273A1]), chlorosulfonyl isocyanate (0.14 mL, 1.63 mmol) was added dropwise via a syringe at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere. After 1.5 hours, the reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate, water, and brine. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated to 4-((S) -3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3-chloro-2- (1- Cyclopropylureido) -5-fluorobenzoic acid ethyl ester (0.323 g) was obtained as an oil. MSCI: m / z = 485 (MH+).
[0339]
(B) [(S) -1- (8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidin-3-yl] carbamic acid tert -Butyl ester
4-((S) -3-tert-Butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3-chloro-2- (1-cyclopropylureido) -5-fluorobenzoic acid ethyl ester (0) in toluene (10 mL) A solution of .323 g, 0.66 mmol, Example 6a) was refluxed for 24 hours. The reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (1: 1 ethyl acetate / hexanes) to give the title compound (0.056 g) as a white solid. MSCI: m / z 439 (MH+).
[0340]
(C) 7-((S) -3-Aminopyrrolidin-1-yl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione trifluoroacetic acid
[(S) -1- (8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidin-3-yl] in dichloromethane (1 mL) To a solution of carbamic acid tert-butyl ester (0.047 g, 0.11 mmol, Example 6b) was added trifluoroacetic acid (1 mL). After 30 minutes, the precipitate was collected by filtration, washed with hexane and dried to give the title compound (0.031 g). Melting point 117-118 ° C .: MSCI: m / z 339 (MH+).
[0341]
Example 7
(A) 5-oxo-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid methoxymethylamide
5-Oxo-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (20.4 g, 87.5 mmol, [J. Het. Chem. 1992, 29) in dichloromethane (200 mL) at 0 ° C. , 1481]) was added triethylamine (18.3 mL, 131 mmol)) and N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (20 g, 105 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature. After 20 hours, the organic solution was washed with saturated sodium bicarbonate, water, and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (5:95 isopropanol: dichloromethane) to give the title compound (22.2 g) as a clear oil. MSCI: m / z 246 (MH+).
[0342]
(B) 4- [1- (2- (Fluorophenyl) methanoyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one
To a solution of 1-bromo-2-fluorobenzene (7.68 g, 43.8 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) under a nitrogen atmosphere at −78 ° C. was added n-butyllithium (1.6 M in hexane, 30.2 mL, 48.2 mmol) was added slowly over 30 minutes. After 1 hour, 5-oxo-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid methoxymethylamide (9.68 g, 35.1 mmol, Example 7a) was added in tetrahydrofuran (25 mL). Added as a solution via cannula. After 30 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride, water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (9.70 g) as a clear brown oil. MSCI: m / z 312 (MH+).
[0343]
(C) 4- [1- (2-Fluorophenyl) -1-hydroxyiminomethyl] -1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one
4- [1- (2- (Fluorophenyl) methanoyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one (8.86 g, 28.45 mmol, Example 7b) in pyridine (20 mL) To the solution of was added hydroxylamine hydrochloride (2.57 g, 36.9 mmol) The reaction was heated to 90 ° C. for 16 hours and diluted with ethyl acetate The organic layer was diluted with 1N hydrochloric acid, water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (7.35 g) as brown Obtained as an oil, MSCI: m / z 327 (MH+).
[0344]
(D) 4- [1-Amino-1- (2-fluorophenyl) methyl] -1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one
4- [1- (2-Fluorophenyl) -1-hydroxyiminomethyl] -1-((S) -1-phenylethyl) -pyrrolidin-2-one (7) in methanol (50 mL) and tetrahydrofuran (50 mL). Raney Nickel (5 g) was added to a solution of .35 g, 22.5 mmol, Example 7c). Hydrogen was introduced into the reaction mixture at high pressure (48 psi) for 72 hours. The reaction mixture was then filtered through celite, washed with methanol, and the combined filtrates were concentrated in vacuo to give the title compound compound (6.23 g) as a brown oil. MSCI: m / z 313 (MH+).
[0345]
(E) [1- (2-Fluorophenyl) -1- [1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-yl] methyl] carbamic acid tert-butyl ester
4- [1-amino-1- (2-fluorophenyl) methyl] -1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one (6.23 g, 19.9 mmol) in tetrahydrofuran (25 mL) To the solution of Example 7d) was added lithium aluminum hydride (1M in tetrahydrofuran, 39 mL). The reaction mixture was refluxed for 4 hours, cooled to room temperature, and quenched with saturated ammonium chloride. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride, water, and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (25 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (5.66 g, 25.9 mmol) was added with stirring. After 1 hour, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (10.2 g) as an oil. MSCI: m / z 399 (MH+).
[0346]
(F) 3- [1-tert-Butoxycarbonylamino-1- (2-fluorophenyl) methyl] pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester
[1- (2-Fluorophenyl) -1- [1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-yl] methyl] carbamic acid tert-butyl ester (5) in dichloromethane (50 mL) at 0 ° C. To a solution of .65 g, 14.2 mmol, Example 7e) was added benzyl chloroformate (3.04 mL, 21.3 mmol). The reaction mixture was heated at reflux for 3 hours, cooled to room temperature and concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (1: 1 ethyl acetate / hexane) to give the title compound (7.5 g) as an oil. MSCI: m / z 429 (MH+).
[0347]
(G) [1- (2-Fluorophenyl) -1-pyrrolidin-3-ylmethyl] carbamic acid tert-butyl ester
Solution of 3- [1-tert-butoxycarbonylamino-1- (2-fluorophenyl) methyl] pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester (7.50 g, 17.5 mmol, Example 7f) in methanol (50 mL) 20% Pd / C (0.5 g) was added. Hydrogen was introduced into the reaction mixture at high pressure (48 psi) for 72 hours. The reaction mixture was filtered through celite, washed with methanol, and the combined filtrates were concentrated in vacuo to give the title compound (2.55 g) as an oil. MSCI: m / z 295 (MH+).
[0348]
(H) C- [1- (2-fluorophenyl) -1-pyrrolidin-3-yl] methylamine
To a solution of [1- (2-fluorophenyl) -1-pyrrolidin-3-ylmethyl] carbamic acid tert-butyl ester (1.60 g, 5.43 mmol, Example 7 g) in dichloromethane (10 mL) was added gaseous chloride. A solution of hydrogen (2M in ether, 10 mL) was added. After 2 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting solid was stirred in methanol with Amberlite resin (basic). After 1 hour, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound (1.22 g) as an oil. MSCI: m / z 195 (MH+).
[0349]
(I) [1- [1- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidin-3-yl] -1- (2- Fluorophenyl) methyl] carbamic acid tert-butyl ester
In a sealed tube, 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.350 g, 1.39 mmol), C- [1- (2-fluorophenyl) -1-pyrrolidine- A mixture of 3-yl] methylamine (0.61 g, 3.15 mmol, Example 7h) and triethylamine (0.480 mL, 3.48 mmol) was stirred in dimethyl sulfoxide (1.0 mL) at 130 ° C. After 24 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and di-tert-butyl-dicarbonate (1.52 g, 6.95 mmol) was added. After 1 hour, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate, water, and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (80: 19: 1 dichloromethane: isopropanol: triethylamine) to give the title compound (0.047 g) as a glassy solid. MSCI: m / z 527 (MH+).
[0350]
(J) 7- (3- [1-Amino-1- (2-fluorophenyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-6-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
[1- [1- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidin-3-yl] -1- in dichloromethane (1 mL) To a solution of (2-fluorophenyl) methyl] carbamic acid tert-butyl ester (0.037 g, 0.071 mmol, Example 7i) was added a hydrogen chloride solution (2M in ether, 1 mL). After 16 hours, the precipitate was collected by filtration, washed with hexane and dried to give the title compound (0.019 g). Melting point 211-213 ° C .: MSCI: m / z 427 (MH+).
[0351]
Example 8
(A) 4,6-dichloro-5-methylnicotinamide
To a solution of 4,6-dichloro-5-methylnicotinic acid (3.0 g, 14.6 mmol, [J. Het. Chem. 1999, 36, 953]) in dichloromethane (50 mL) was added oxalyl chloride (2.5 mL). , 29.1 mmol) and dimethylformamide (0.1 mL). After 90 minutes, the reaction mixture was concentrated and the resulting residue was redissolved in dichloromethane (25 mL). This solution was slowly added over 10 minutes into a stirred ether solution saturated with gaseous ammonia at 0 ° C. After 30 minutes, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 2 hours and then concentrated. The solid was triturated in ether / hexane, collected by filtration, washed with hexane and dried to give the title compound (3.2 g) as a beige solid. MSCI: m / z 206 (MH+).
[0352]
(B) 1-cyclopropyl-3- [1- (4,6-dichloro-5-methylpyridin-3-yl) methanoyl] urea
To a solution of 4,6-dichloro-5-methylnicotinamide (3.0 g, 14.6 mmol, Example 8a) in 1,2-dichloroethane (50 mL) was added oxalyl chloride (1.91 mL, 22.0 mmol). Added. The reaction mixture was refluxed for 4 hours, cooled to room temperature and concentrated. The resulting residue was dissolved in dichloromethane and cyclopropylamine (1.52 mL, 22.0 mmol) was added dropwise via syringe over 10 minutes with stirring at 0 ° C. After 30 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for an additional 16 hours. The reaction mixture was washed with saturated sodium bicarbonate, water, and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (4.6 g) as a beige solid. MSCI: m / z 289 (MH+).
[0353]
(C) 7-chloro-1-cyclopropyl-8-methyl-1H-pyrido [4,3-d] pyrimidinedione
1-cyclopropyl-3- [1- (4,6-dichloro-5-methylpyridin-3-yl) methanoyl] urea (4.60 g, 15.9 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) at −20 ° C. To the solution of 8b), potassium bis (trimethylsilyl) amide (0.5 M in toluene, 64 mL) was added dropwise over 20 minutes. After 15 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and 18-crown-6 ether (0.84 g, 3.18 mmol) was added. The reaction mixture was refluxed for 4 hours, cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (2.82 g) as a beige solid. MSCI: m / z 252 (MH+).
[0354]
(D) {(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-7-yl ) Pyrrolidin-3-yl] ethyl} methylcarbamic acid tert-butyl ester
In a sealed tube, 7-chloro-1-cyclopropyl-8-methyl-1H-pyrido [4,3-d] pyrimidinedione (0.15 g, 0.59 mmol, Example 8c) and methyl-((R) — (S) -1-pyrrolidin-3-ylethyl) amine (0.22 g, 1.79 mmol, [J. Het. Chem. 1992, 29, 1481]) was stirred in dimethyl sulfoxide (1 mL) at 120 ° C. . After 6 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and di-tert-butyl carbonate (0.65 g, 2.98 mmol) was added. After an additional hour, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate, water, and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (0.177 g) as a clear glassy solid. MSCI: m / z 444 (MH+).
[0355]
(E) 1-cyclopropyl-8-methyl-7-[(R) -3-((S) -1-methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-pyrido [4,3-d] pyrimidine Dione hydrochloride
{(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [4,3-d] as described in Example 7j. ] Pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl} methylcarbamic acid tert-butyl ester (0.17 g, 0.38 mmol, Example 8d) was reacted with hydrogen chloride to give the title compound (0.14 g). Obtained. Melting point 217-219 ° C .: MSCI: m / z 344 (MH+).
[0356]
Example 9
(A) [(S) -1- (1-cyclopropyl-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-3- Yl] carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6-fluoro-7-methanesulfanyl-1H-pyrido [2,3-d] pyrimidinedione (0.15 g, 0.5 mmol, [PCT international application WO0153273A1]), (S) -3-pyrrole Solution of dinylcarbamic acid tert-butyl ester (0.28 g, 1.5 mmol, [J. Het. Chem., 1992, 35, 1764]), triethylamine (0.12 mL, 1.5 mmol) and acetonitrile (10 mL) Was heated at reflux for 6 hours and then stirred at room temperature for 18 hours. The solution was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to a residue which is purified by flash silica gel chromatography (95: 5 dichloromethane / ethanol) to give the title compound (0.17 g). It was. Mp 220-222 ° C.
[0357]
(B) 7-((S) -3-Aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-pyrido [2,3-d] pyrimidinedione hydrochloride
[(S) -1- (1-Cyclopropyl-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine in ethanol (5 mL) A solution of -3-yl] carbamic acid tert-butyl ester (0.135 g, 0.33 mmol, Example 9a) was treated with ethanol (1 mL) saturated with hydrogen chloride gas. The mixture was heated at reflux for 0.5 hours, stirred at room temperature for 18 hours and then concentrated. The solid was then triturated in ethyl ether, collected by filtration, washed with ether and dried to give the title compound (0.11 g). Melting point> 280 ° C.
[0358]
Example 10
(A) {(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine-7 -Yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester
As described in Example 9a, 1- [cyclopropyl-6-fluoro-7-methanesulfanyl-1H-pyrido [2,3-d] pyrimidinedione (0.15 g, 0.5 mmol, [PCT International Application WO0153273A1] ]) And ((R)-(S) -1-pyrrolidin-3-ylethyl) carbamic acid tert-butyl ester (0.32 g, 1.5 mmol, [J. Het. Chem. 1992, 29, 1481]) To give the title compound (0.17 g). Melting point 249-251 [deg.] C.
[0359]
(B) 7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-pyrido [2,3-d] pyrimidinedione Hydrochloride
As described in Example 9b, {(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3 -D] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-3-yl} ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (0.126 g, 0.29 mmol, Example 10a) by reaction with hydrogen chloride to give the title compound (0.10 g) Got. Melting point> 280 ° C.
[0360]
Example 11
(A) 3-ethylsulfanyl-4,5-difluoro-2-methyl-1H-indole-7-carboxylic acid methyl ester
9.5 g (30.7 mmol) of 7-bromo-3-ethylsulfanyl-4,5-difluoro-2-methyl-1H-indole [Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2459] was treated with 0.35 g (1.5 mmol) of palladium acetate, 0.93 g (2.25 mmol) of diphenylphosphinopropane, and 7.7 g (10.7 mL, 76 mmol) of triethylamine. The resulting mixture was pressurized to 500 psi with carbon monoxide and heated at 100 ° C. for 12 hours. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was chromatographed on flash grade silica gel (230-400 mesh) eluting with dichloromethane to give 0.6 g starting material and 7.2 g title compound. . Mp 110-112 ° C.
[0361]
(B) 4,5-Difluoro-2-methyl-1H-indole-7-carboxylic acid methyl ester
A solution of 5.2 g (18.2 mmol) of 3-ethylsulfanyl-4,5-difluoro-2-methyl-1H-indole-7-carboxylic acid methyl ester (Example 11a) in 150 mL of ethanol was added with 30 g of Raney nickel. The resulting suspension was heated at reflux for 2 hours. An additional 10 g of Raney nickel was added and heating was continued for another 2 hours. The solid was removed by filtration and washed with ethanol. The ethanolic filtrates were combined, concentrated to dryness under vacuum and used as such in the next step. The yield of the title compound was 4.0 g.
[0362]
(C) 4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxylic acid methyl ester
A suspension of 3.25 g (14.3 mmol) of 4,5-difluoro-2-methyl-1H-indole-7-carboxylic acid, methyl ester (Example 11b) in 50 mL of trifluoroacetic acid was heated to 50 ° C. The resulting solution was treated dropwise with 3.3 g (4.6 mL, 28.6 mmol) of triethylsilane. The reaction was heated at 50 ° C. for 3 hours and the solvent was removed under vacuum conditions. The residue was then dissolved in methanol, which was also removed under vacuum conditions. The resulting residue was triturated with hexane (2 × 30 mL) and then ether, both of which were removed under vacuum to give 3.1 g of the title compound. Mp 50-52 ° C.
[0363]
(D) 7,8-difluoro-5-methyl-5,6-dihydro-5H-pyrrolo [3,2,1-i, j] quinazoline-1,3-dione
A solution of 3.2 g (14.3 mmol) of 4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxylic acid methyl ester (Example 11c) in 60 mL of dichloromethane was added to 96% cyanide. Treated with 4.06 g (50 mmol) of potassium acid. The resulting suspension was stirred at room temperature for 10 minutes and treated with 5.7 g (3.85 mL, 50 mmol) of trifluoroacetic acid. At first there was a slight exotherm. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours. A heavy precipitate formed after complete dissolution after 1 hour. The reaction was concentrated under vacuum and the residue was triturated with ether / water (200 mL each). The solid was removed by filtration, washed with water, diethyl ether, and dried under vacuum to give 3.2 g of the title compound. Melting point 239-241 [deg.] C.
[0364]
(E) [(S) -1- (8-Fluoro-5-methyl-1,3-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,2,1-i, j] quinazoline -7-yl) pyrrolidin-3-yl] carbamic acid tert-butyl ester
0.12 g of 7,8-difluoro-5-methyl-5,6-dihydro-5H-pyrrolo [3,2,1-i, j] quinazoline-1,3-dione (Example 11d) in 5 mL of dimethyl sulfoxide A solution of (0.5 mmol) was added to (S) -3-pyrrolidinylcarbamic acid tert-butyl ester [J. Med. Chem. 1992, 35, 1764] 0.37 g (2.0 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 40 hours. The reaction was diluted to 50 mL with ice and water and extracted with ethyl acetate (2 × 40 mL). The combined organics were washed with water (2 × 30 mL), dried with magnesium sulfate, filtered and evaporated under vacuum conditions. The residue was chromatographed on flash grade silica gel (230-400 mesh) eluting with dichloromethane / ethyl acetate / ethanol (80:20:10) to give 0.19 g of the title compound. Mp 203-205 ° C.
[0365]
(F) 7-((S) -3-Aminopyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-5-methyl-5-6-dihydropyrrolo [3,2,1-i, j] quinazoline-1,3 -Dione hydrochloride
[(S) -1- (8-Fluoro-5-methyl-1,3-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,2,1-i, j] in 5 mL of ethanol A solution of 0.19 g (0.47 mmol) of quinazolin-7-yl) pyrrolidin-3-yl] carbamic acid tert-butyl ester (Example 11e) was treated with 1 mL of ethanol saturated with hydrogen chloride gas and The solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in water, filtered through a glass fiber pad to clarify, and the filtrate was lyophilized to give 0.148 g of the title compound. Melting point 213-215 [deg.] C.
[0366]
Example 12
(A) [(S) -1-[(R) -1- (8-Fluoro-5-methyl-1,3-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,2, 1-i, j] quinazolin-7-yl) pyrrolidin-3-yl} ethyl} carbamic acid tert-butyl ester
7,8-Difluoro-5-methyl-5,6-dihydro-5H-pyrrolo [3,2,1-i, j] quinazoline-1,3-dione (Example 11d) 0.125 g (0.5 mmol) , ((R)-(S) -1-pyrrolidin-3-ylethyl) carbamic acid tert-butyl ester [J. Het. Chem. 1992, 29, 1481] 0.43 g (0.21 mmol) and dimethyl sulfoxide in 5 mL were heated at 100 ° C. for 24 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted to 50 mL with ice and water, and extracted with ethyl acetate (2 × 30 mL). The combined organic extracts were washed with water (2 × 25 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was chromatographed on flash grade silica gel (230-400 mesh) eluting with dichloromethane / ethanol (90:10) to give 0.19 g of the title compound as a foam which was used as such in the next step. Used for.
[0367]
(B) 7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydropyrrolo [3,2,1- i, j] quinazoline-1,3-dione hydrochloride
[(S) -1-[(R) -1- (8-Fluoro-5-methyl-1,3-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,2] in 5 mL of ethanol , 1-i, j] quinazolin-7-yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl] carbamic acid tert-butyl ester (Example 12a) A solution of 0.19 g (0.42 mmol) was saturated with hydrogen chloride gas. The resulting mixture was treated with 2 mL of ethanol and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was triturated with ethyl acetate. The resulting solid was removed by filtration, washed with ethyl acetate and dried under vacuum to give 0.14 g of the title compound. Mp 203-205 ° C.
[0368]
Example 13
(B) [(S) -1- (9-Fluoro-5-methyl-1,3-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H, 5H-pyrido [3,2,1-i, j ] Quinazolin-8-yl) pyrrolidin-3-yl] carbamic acid tert-butyl ester
As described in Example 12a (except that the reaction is carried out at 110 ° C. for 18 hours), 8,9-difluoro-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrido [3,2,1- i, j] quinazoline-1,3-dione (0.125 g, 0.5 mmol, [PCT International Application WO0153273A1]) and (S) -3-pyrrolidinylcarbamic acid tert-butyl ester [J. Med. Chem. 1992, 35, 1764] to give the title compound (0.11 g).
[0369]
(B) 8-((S) -3-Aminopyrrolidin-1-yl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydropyrido [3,2,1-i, j] quinazoline-1,3- Dione hydrochloride
[(S) -1- (9-fluoro-5-methyl-1,3-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H, 5H-pyrido [3,2,1-i, j] Quinazolin-8-yl) pyrrolidin-3-yl] carbamic acid tert-butyl ester (Example 13a) A solution of 0.11 g (0.26 mmol) is treated with 1 mL of ethanol saturated with hydrogen chloride gas, The reaction was then stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was dissolved in water, filtered through a glass fiber pad to clarify, and the filtrate was lyophilized to give 0.07 g of the title compound. Mp 134-136 ° C.
[0370]
Example 14
(A) {(S) -1-[(R) -1- (9-fluoro-5-methyl-1,3-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H, 5H-pyrido [3 2,1-i, j] quinazolin-8-yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester
8,9-Difluoro-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrido [3,2,1-i, j] quinazoline-1,3-dione (0.125 g, 0 in dimethyl sulfoxide (3 mL) .5 mmol, [PCT International Application WO0153273A1]) and ((R)-(S) -1-pyrrolidin-3-ylethyl) carbamic acid tert-butyl ester (0.22 g, 1.0 mmol, [J. Het. Chem. 1992, 29, 1481]) and 1,1,3,3-tetramethylguanidine (0.125 mL, 1.0 mmol) were heated at 110 ° C. for 18 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted to 50 mL with ice and water, and extracted with ethyl acetate (2 × 30 mL). The combined organics were washed with water (2 × 25 mL), dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was chromatographed on flash grade silica gel (230-400 mesh) eluting with dichloromethane / ethanol (90:10) to give the title compound (0.11 g). Mp 123-125 ° C.
[0371]
(B) 8-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrido [3,2 , 1-i, j] quinazoline-1,3-dione hydrochloride
{(S) -1-[(R) -1- (9-Fluoro-5-methyl-1,3-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-pyrido [3,2] in 5 mL of ethanol , 1-i, j] quinazolin-8-yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid, tert-butyl ester (Example 14a) A solution of 0.11 g (0.25 mmol) was saturated with hydrogen chloride gas. Treated with 2 mL of ethanol. A precipitate was formed and the mixture was then stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was triturated with ethyl acetate. The resulting solid was removed by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 0.065 g of the title compound. Melting point 276-278 [deg.] C.
[0372]
Example 15
(A) 4- (1-tert-butoxycarbonyl-1-cyanomethyl) -2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid ethyl ester
2,4,5-Trifluoro-3-methylbenzoic acid ethyl ester (20 g, 92 mmol, [PCT international application WO0153273A1]), potassium carbonate (30.4 g, 220 mmol) and tert-butyl cyano in dimethyl sulfoxide (120 mL) A solution of acetate (15.5 g, 110 mmol) was heated at 65-70 ° C. for 2 hours. The resulting mixture was poured into a stirred mixture of ice water and ethyl acetate (2: 1) and acidified to pH 3 using 6N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was separated and the organic layer was washed with water and brine. The organic extract was then dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound (31 g).11 H NMR (200 MHz, CDClThree): Δ 7.63-7.50 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 2.38 (d, 3H), 1.50 (s, 9H) , 1.41 (t, 3H).
[0373]
(B) 4-cyanomethyl-2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid ethyl ester
4- (1-tert-Butoxycarbonyl-1-cyanomethyl) -2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid ethyl ester (10 g, 29.5 mmol, Example 15a) and a catalytic amount of p in toluene (60 mL). -Toluenesulfonic acid (200 mg) was refluxed for 6 hours and then poured into ice water. The organic layer was separated, washed with water, brine and dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash silica gel chromatography (1: 5 ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (5.3 g).11 H NMR (200 MHz, CDClThree): Δ 7.59-7.45 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.39 (d, 3H), 1.41 (t, 3H) .
[0374]
(C) 4- (1-cyanocyclopropyl) -2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid
Benzyltriethylammonium chloride (0.937 g, 4.2 mmol) and 10N aqueous sodium hydroxide solution (8.2 mL) were added at 10 ° C. to 4-cyanomethyl-2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid, ethyl ester (1. 0 g, 4.2 mmol, Example 15b), and 1,2-dibromoethane (1.67 g, 8.9 mmol) were added to the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then acidified with 6N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound (1 g), which was used without further purification.
[0375]
(D) 1- {1- [4- (1-cyanocyclopropyl) -2,5-difluoro-3-methylphenyl] methanoyl} -3-cyclopropylurea
A solution of 4- (1-cyanocyclopropyl) -2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid (1 g, 4.21 mmol, Example 15c) in dichloromethane (15 mL) at 0 ° C. was added to oxalyl chloride (5 mL). Subsequent treatment with N, N-dimethylformamide (3 drops). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated under vacuum conditions. This residue was dissolved in benzene (15 mL), treated with cyclopropylurea (0.421 g, 4.21 mmol) in benzene (10 mL) and refluxed overnight. The resulting mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate. The solution was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by flash silica chromatography (1: 1 ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.94 g).11 H NMR (200 MHz, CDClThree): Δ 9.01 (bd, 1H), 8.50 (bs, 1H), 7.62-7.46 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 1H), 2.51 ( d, 3H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 2H), 0.91-0.78 (m, 2H), 0.71-0. 56 (m, 2H).
[0376]
(E) 1- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) cyclopropanecarbonitrile
1- {1- [4- (1-cyanocyclopropyl) -2,5-difluoro-3-methylphenyl] methanoyl}-in tetrahydrofuran (20 mL) and N, N-dimethylformamide (1 mL) at −20 ° C. A solution of 3-cyclopropylurea (0.640 g, 2 mmol, Example 15d) was treated with sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 0.280 g, 7 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then refluxed for 3 days. The mixture was then diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography (3: 2 ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (0.55 g).11 H NMR (200 MHz, CDClThree): Δ 9.47 (bs, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.50-3.33 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.00-1.82 ( m, 2H), 1.48-1.33 (m, 2H), 1.30-1.08 (m, 2H), 0.69-0.51 (m, 2H).
[0377]
(F) 1- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) cyclopropanecarboxylic acid amide
1- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) cyclopropanecarbonitrile (0.300 g, in 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL). A solution of 1 mmol, Example 15e) was treated with hydrogen peroxide (27% w / w, 0.252 g, 2 mmol) at room temperature for 5 minutes. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and acidified to pH 2 using 6N aqueous hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration to give the title compound (0.204 g).11 H NMR (200 MHz, DMSO-d6): Δ 7.44 (d, 1H), 7.05 (bs, 1H), 6.63 (bs, 1H), 3.48-3.24 (m, 2H), 2.52 (s, 3H) , 1.71-1.50 (m, 2H), 1.20-0.85 (m, 4H), 0.76-0.58 (m, 1H), 0.50-0.31 (m, 1H).
[0378]
Example 16
(A) 8,9-difluoro-3-methyl-7-nitro-2,3-dihydro-1-oxa-3a, 5-diazaphenalin-4,6-dione
0.54 g of 5-amino-8,9-difluoro-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a, 5-diazaphenalin-4,6-dione (WO0153273) in 5 mL of 98% sulfuric acid (2. 0 mmol) was treated little by little with 0.30 g (3.0 mmol) of potassium nitrate at room temperature. After the addition was complete, the reaction was stirred overnight. The solution was then poured onto 50 g of ice and water and stirred. The resulting coarse precipitate is removed by filtration, washed with water and dried under vacuum to give 0.50 g of material, which is eluted with dichloromethane / ethanol (90/10). Chromatography on silica gel gave 0.23 g of the title compound. Melting point 286-288 [deg.] C.
[0379]
(B) 7-amino-8,9-difluoro-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a, 5-diazaphenalin-4,6-dione
8,9-Difluoro-3-methyl-7-nitro-2,3-dihydro-1-oxa-3a, 5-diazaphenalin-4,6-dione in 50 mL of a mixture of tetrahydrofuran / methanol (45-5) Example 16a) A 0.48 g (1.6 mmol) solution was treated with 0.1 g Raney nickel and shaken in a hydrogen atmosphere at 22 ° C. and 21-49 psi pressure for 22 hours. The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed under vacuum to give 0.42 g of the title compound. Melting point> 280 ° C.
[0380]
(C) {(S) -1-[(R) -1- (7-amino-8-fluoro-3-methyl-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1- Oxa-3a, 5-diazaphenalin-9-yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester
7-amino-8,9-difluoro-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a, 5-diazaphenalin-4,6-dione (Example 16b) 0.20 g (0.75 mmol), ( R)-(S) -1-pyrrolidin-3-ylethyl) carbamic acid tert-butyl ester [J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (6), 1481] 0.32 g (1.5 mmol), triethylamine 0.3 g (3.0 mmol), and 10 mL of acetonitrile were heated at reflux for 12 hours. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was partitioned between dichloromethane / water (75 mL each). The organic layer is then washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 0.33 g of material, which is eluted with dichloromethane / ethanol (97/3). Chromatography on silica gel yielded 0.23 g of the title compound. Melting point 136-138 ° C.
[0381]
(D) 7-amino-9- [9- (R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-2,3-dihydro-1 -Oxa-3a, 5-diazaphenalin-4,6-dione hydrochloride
{(S) -1-[(R) -1- (7-amino-8-fluoro-3-methyl-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1 in 2 mL of ethanol A solution of 0.23 g (0.5 mmol) of -oxa-3a, 5-diazaphenalin-9-yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (Example 16c) was saturated with hydrogen chloride gas. The resulting mixture was treated with 1 mL of ethanol and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was then removed under vacuum and the residue was triturated with ethanol / ether (5 mL of a 1: 1 solution). The solid was removed by filtration, washed with ethanol / ether (1: 1) and dried under vacuum to give 0.21 g of the title compound. Melting point 223-225 [deg.] C.
[0382]
Example 17
(A) [(3aR, 6aS)-and (3aS, 6aR) -2- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) Octahydrocyclopenta [c] pyrrol-4-yl] carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione 0.27 g (1.0 mmol), (3aS, 6aR)-and (3aR, 6aS) -2-benzyloctahydrocyclopenta [c ] A solution of 0.45 g (2.0 mmol) of pyrrol-4-yl] carbamic acid tert-butyl ester [US 5580872], 0.39 g (3.0 mmol) of diisopropylethylamine (Hunig's base), and 1.25 mL of dimethyl sulfoxide. Was heated at 90 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was diluted to 15 mL with water and extracted with ethyl acetate (2 × 20 mL). The combined organic extracts were washed with water (2 × 20 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. This residue (0.75 g) was chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane / ethyl acetate (80:20) to give 0.18 g of the title compound. Mp 100-102 ° C.
[0383]
(B) 7-((3aR, 6aS)-and (3aS, 6aR) -4-aminohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazolinedione hydrochloride
[(3aR, 6aS)-and (3aS, 6aR) -2- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl] in 2 mL of ethanol ) A solution of octahydrocyclopenta [c] pyrrol-4-yl] carbamic acid tert-butyl ester (Example 17a) 0.17 g (0.36 mmol) was treated with 1 mL of ethanol saturated with hydrogen chloride gas, The reaction was then stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was dissolved in water, filtered through a glass fiber pad and lyophilized to give 0.15 g of the title compound. Melting point 233-235 [deg.] C.
[0384]
Example 18
(A) [(3aR, 6aS)-and (3aS, 6aR) -2- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) octahydro Cyclopenta [c] pyrrol-4-yl] carbamic acid tert-butyl ester
Of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione 0.25 g (1.0 mmol), ((3aS, 6aR)-and (3aR, 6aS) -2-benzyloctahydrocyclopenta [C] pyrrol-4-yl) carbamic acid tert-butyl ester 0.45 g (2.0 mmol), 1,1,3,3-tetramethylguanidine 0.24 g (2.0 mmol), and dimethyl sulfoxide 1.5 mL Was heated at 90 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was diluted to 15 mL with water and the resulting solid was removed by filtration, washed with water and dissolved in ethyl acetate. After drying with magnesium sulfate and filtration, the solvent is removed under vacuum conditions and the residue is chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane / ethyl acetate (80:20). 0.078 g of the title compound was obtained. MSCI: m / z 459 (MH+).
[0385]
(B) 7-((3aR, 6aS)-and (3aS, 6aR) -4-aminohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H- Quinazolinedione hydrochloride
[(3aR, 6aS)-and (3aS, 6aR) -2- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl] in 2 mL of ethanol ) A solution of octahydrocyclopenta [c] pyrrol-4-yl] carbamic acid tert-butyl ester (Example 18a) 0.078 g (0.17 mmol) was treated with 1 mL of ethanol saturated with hydrogen chloride gas, The reaction was then stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was dissolved in water, filtered through a glass fiber pad and lyophilized to give 0.07 g of the title compound. Mp 208-210 ° C.
[0386]
Example 19
(A) 1-benzyl-3- (2-bromoacetyl) pyrrolidin-2-one
To a solution of 1-benzyl-2-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (10 g, 45.7 mmol, [US Pat. No. 5,175,157]) in tetrahydrofuran / dioxane (300 mL / 60 mL) at −10 ° C., 4-Methylmorpholine (6.5 mL, 59.4 mmol) was added followed by isobutyl chloroformate (7.10 mL, 54.8 mmol). After 10 minutes, the white precipitate was filtered off and washed with tetrahydrofuran. The filtrate and washings were poured into a new Erlenmeyer flask and kept at 0 ° C. To this mixture was added a solution of diazomethane (1.1 M in ether, 55 mL). After 15 minutes, a 1: 1 hydrobromic acid (48%) / acetic acid solution was added dropwise until gas evolution ceased. After 15 minutes, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residual mixture was purified by chromatography (99: 1 dichloromethane / methanol) to give the title compound (26.6 g). MSCI: m / z 296, 298 (MH+).
[0387]
(B) 1-benzyl-3- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-2-one
To a solution of 1-benzyl-3- (2-bromoacetyl) pyrrolidin-2-one (2.2 g, 7.43 mmol, Example 19a) in acetonitrile (25 mL) was added 18-crown-6 (0.980 g, 3.72 mmol) and potassium fluoride (spray-dried product) (2.16 g, 37.2 mmol) were added. The reaction mixture was immersed in an 80 ° C. oil bath. After 1 hour, the reaction mixture was cooled to room temperature and partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography (99: 1 dichloromethane / methanol then 98: 2 dichloromethane / methanol) to give the title compound (0.515 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) 7.36-7.19 (m, 5H), 4.93 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.74 (m, 2H).
[0388]
(C) 1-benzyl-3- (1-benzylamino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-2-one
Benzylamine (3.90 mL, 35.7 mmol) was added to 1-benzyl-3- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-2-one (7.00 g, 29.8 mmol) in 1,2-dichloroethane (150 mL). Added to the solution of Example 19b). The solution was cooled to 0 ° C. and sodium triacetoxyborohydride (8.20 g, 38.7 mmol) was added. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight, then washed with aqueous sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography (99: 1-97: 3 dichloromethane / methanol) to give the title compound (7.2 g) as a mixture of diastereomers. MSCI: m / z 327 (MH+).
[0389]
(D) benzyl- [1- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2-fluoroethyl] amine
To a solution of 1-benzyl-3- (1-benzylamino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-2-one (7.2 g, 22 mmol, Example 19c) in tetrahydrofuran (100 mL) at 0 ° C. was added lithium aluminum hydride. (1M in tetrahydrofuran, 22 mL) was added dropwise. After 1 hour, the mixture was allowed to warm to room temperature and after another 30 minutes it was quenched by the addition of 0.84 mL water, 0.84 mL 15% sodium hydroxide solution, and 2.5 mL water. The reaction mixture was filtered and concentrated. The crude residue was purified by chromatography (97: 3-90: 10 dichloromethane / methanol) to give the title compound (2.5 g) as a mixture of diastereomers. MSCI: m / z = 313 (MH+).
[0390]
(E) 2-Fluoro-1-pyrrolidin-3-ylethylamine
To a solution of benzyl- [1- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2-fluoroethyl] amine (2.5 g, 8.0 mmol, Example 19d) in methanol (50 mL) was added 20% on carbon. Palladium (200 mg) was added. Hydrogen gas was introduced into the reaction mixture at high pressure (48 psi) for 24 hours, at which time sulfuric acid (3 drops) was added. After an additional 24 hours of hydrogenation, the reaction mixture was filtered through celite, washed with methanol, and the combined filtrates were concentrated under vacuum to give the title compound (0.1 g). MSCI: m / z 133 (MH+).
[0390]
(F) 7- [3- (1-Amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.97 g, 3.83 mmol), 2-fluoro-1-pyrrolidin-3-ylethylamine (0) in dimethyl sulfoxide (1 mL) .66 g, 4.98 mmol, Example 19e), and 1,1,3,3-tetramethylguanidine (0.96 mL, 7.66 mmol) were heated to 90 ° C. for 16 hours. The solution was diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate, water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was then purified by flash silica gel chromatography (90:10 dichloromethane / methanol) to give a yellow residue. This residue was dissolved in dichloromethane (2 mL) and gaseous hydrogen chloride solution (1 mL, 2.0 M in ether). The resulting precipitate was filtered to obtain the title compound (0.092 g). Melting point 218-221 ° C., MSCI: m / z 365 (MH+).
[0392]
Example 20
(A) 3- (methoxymethylcarbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of pyrrolidine-1,3-dicarboxylic acid benzyl ester (5.19 g, 20.8 mmol, [WO9706802]) in dichloromethane (100 mL) was added triethylamine (4.35 mL, 31.2 mmol), N, O-dimethylhydroxyl. Amine hydrochloride (2.44 g, 25.0 mmol) and N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (4.79 g, 25.0 mmol) were added. After 5 hours, the reaction mixture was washed with saturated sodium bicarbonate, water, and brine. The organic layer was then dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (4.30 g) as a yellow solid. MSCI: m / z 293 (MH+).
[0393]
(B) 3-Cyclopropanecarbonylpyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of cyclopropyl bromide (1.76 mL, 22.0 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere, slowly add a solution of n-butyllithium (16.5 mL, 26.4 mmol) in hexane. Over 15 minutes. After 1 hour, 3- (methoxymethyl-carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester (4.29 g, 14.7 mmol, Example 20a) was added as a solution in tetrahydrofuran (25 mL). After 30 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and diluted with saturated ammonium chloride, water, and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (1.91 g) as a yellow oil. MSCI: m / z 274 (MH+).
[0394]
(C) 3- (Cyclopropylhydroxyiminomethyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of 3-cyclopropanecarbonylpyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester (1.91 g, 6.99 mmol, Example 20b) in pyridine (10 mL) is added hydroxylamine hydrochloride (0.58 g, 8.4 mmol). Added. The reaction was heated to 90 ° C. for 6 hours and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 1N hydrochloric acid, water, and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (1.60 g) as a brown oil. MSCI: m / z 289 (MH+).
[0395]
(D) C-cyclopropyl-C-pyrrolidin-3-ylmethylamine
To a solution of 3- (cyclopropylhydroxyiminomethyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester (1.60 g, 5.53 mmol, Example 20c) in methanol (50 mL) was added Raney nickel (1 g). Hydrogen was introduced into the reaction mixture at high pressure (47 psi) for 72 hours, then the reaction mixture was filtered through celite, washed with methanol, and the combined filtrates were concentrated in vacuo to give a brown oil The title compound (1.32 g) was obtained as a product. MSCI: m / z 141 (MH+).
[0396]
(E) 7- [3- (Aminocyclopropylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
Using the same method described in Example 19f, 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.83 g, 3.30 mmol), C-cyclopropyl-C— From pyrrolidin-3-ylmethylamine (0.69 g, 4.95 mmol, Example 20d) and 1,1,3,3-tetramethylguanidine (1.24 mL, 9.90 mmol), the title compound (0.040 g ) MP 191-193 ° C; MSCI: m / z 373 (MH+).
[0397]
<< Example 21 >>
(A) 4-hydroxymethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one
Of 5-oxo-1- (1-phenylethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (11.17 g, 45.17 mmol, [J. Het. Chem. 1992, 29, 1481]) in tetrahydrofuran (100 mL). To the solution was added lithium chloride (3.83 g, 90.34 mmol), sodium borohydride (3.42 g, 90.34 mmol), and ethanol (200 mL). After 20 hours, saturated ammonium chloride (50 mL) was added and the reaction mixture was concentrated under vacuum conditions. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride, water, and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound (8.61 g). MSCI: m / z 220 (MH+).
[0398]
(B) Methanesulfonic acid 5-oxo-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-ylmethyl ester
To a solution of 4-hydroxymethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one (5.35 g, 24.39 mmol, Example 21a) in dichloromethane (25 mL) at 0 ° C. was added triethylamine ( 4.42 mL, 31.7 mmol), and methanesulfonyl chloride (1.93 mL, 25.0 mmol) were added. After 15 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate, water, and brine. The organic layer was then dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by flash silica gel column chromatography (1: 1 hexane / ethyl acetate-ethyl acetate gradient) to obtain the title compound (7.31 g) as a yellow oily substance. MSCI: m / z 298 (MH+).
[0399]
(C) 4-fluoromethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one
To a solution of methanesulfonic acid 5-oxo-1- (1-phenylethyl) pyrrolidin-3-ylmethyl ester (7.30 g, 24.5 mmol, Example 21b) in tetrahydrofuran (100 mL) was added tetrabutylammonium fluoride. Hydrate (9.64 g, 36.9 mmol) was added. The reaction mixture was refluxed for 12 hours, cooled to room temperature and concentrated. The obtained residue was purified by flash silica gel chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (4.02 g) as a yellow oily substance. MSCI: m / z 222 (MH+).
[0400]
(D) (3S, 4R)-and (3R, 4S) -3-benzyloxymethyl-4-fluoromethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one
To a solution of 4-fluoromethyl-1- (1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one (4.0 g, 18.17 mmol, Example 21c) in tetrahydrofuran (100 mL) at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere was added lithium. Diisopropylamide (2M in heptane / tetrahydrofuran / ethylbenzene, 10.9 mL, 21.8 mmol) was added slowly over 15 minutes. After 1 hour, benzyl chloromethyl ether (3.03 mL, 21.80 mmol) was added. After 30 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride, water, and brine. The organic layer was then dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (1.91 g) as a yellow oil. MSCI: m / z 342 (MH+).
[0401]
(E) (3S, 4R)-and (3R, 4S) -4-fluoromethyl-3-hydroxymethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one
(3S, 4R)-and (3R, 4S) -3-Benzyloxymethyl-4-fluoromethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one in methanol (50 mL) (4. To a solution of 95 g, 14.5 mmol, Example 21d) was added 20% palladium on carbon (0.5 g). Hydrogen gas was introduced into the reaction mixture at high pressure (48 psi) for 2 hours, then the reaction mixture was filtered through diatomaceous earth, washed with methanol, and the combined filtrates were concentrated under vacuum conditions, The title compound (3.50 g) was obtained as an oil. MSCI: m / z 252 (MH+).
[0402]
(F) [(3R, 4R)-and (3S, 4S) -4-fluoromethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-yl] methanol
(3S, 4R)-and (3R, 4S) -4-fluoromethyl-3-hydroxymethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one (3.50 g) in tetrahydrofuran (50 mL) , 13.93 mmol, Example 21e), lithium aluminum hydride (1M in tetrahydrofuran, 28 mL, 28 mmol) was slowly added over 10 minutes. The reaction mixture was refluxed for 3 hours and cooled to room temperature. While stirring, water (1 mL), 15% sodium hydroxide solution (1 mL), and water (3 mL) were added. After 15 minutes, magnesium sulfate was added and the mixture was filtered. The solid was washed with tetrahydrofuran and the combined filtrates were concentrated in vacuo to give the title compound (3.35 g) as a clear oil. MSCI: m / z 238 (MH+).
[0403]
(G) (3R, 4R)-and (3S, 4S) -4-fluoromethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-yl-methanesulfonic acid methyl ester
[(3R, 4R)-and (3S, 4S) -4-fluoromethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-yl] methanol (3.3) in dichloromethane (25 mL) at 0 ° C. To a solution of 35 g, 14.12 mmol, Example 21f) was added triethylamine (2.95 mL, 21.18 mmol) and methanesulfonyl chloride (1.20 mL, 15.53 mmol). After 15 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature for 4 hours. The reaction mixture was then diluted with dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate, water, and brine. The organic layer was subsequently dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (1: 1 hexane / ethyl acetate-ethyl acetate gradient) to give the title compound (3.41 g) as a yellow oil. MSCI: m / z 316 (MH+).
[0404]
(H) (3R, 4R)-and (3S, 4S) -3-azidomethyl-4-fluoromethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidine
(3R, 4R)-and (3S, 4S) -4-fluoromethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-yl-methanesulfonic acid in N, N-dimethylformamide (10 mL) To a solution of the methyl ester (3.41 g, 10.8 mmol, Example 21 g) was added sodium azide (2.81 g, 43.3 mmol). The reaction mixture was heated at 90 ° C. for 16 hours, cooled to room temperature, and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (1: 1 hexane / ethyl acetate-ethyl acetate gradient) to give the title compound (1.93 g) as a yellow oil. MSCI: m / z 263 (MH+).
[0405]
(I) (3R, 4R)-and (3S, 4S) -3-azidomethyl-4-fluoromethylpyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester
(3R, 4R)-and (3S, 4S) -3-azidomethyl-4-fluoromethyl-1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidine (1.93 g, in 1,2-dichloroethane (50 mL). To a solution of 7.36 mmol, Example 21h), benzyl chloroformate (1.57 mL, 11.04 mmol) was added. The reaction mixture was refluxed for 4 hours, cooled to room temperature and concentrated under vacuum conditions. The resulting residue was then purified by flash silica gel chromatography (1: 1 hexane / ethyl acetate-ethyl acetate gradient) to give the title compound (2.58 g) as an oil. MSCI: m / z 293 (MH+).
[0406]
(J) C-((3S, 4R)-and (3R, 4S) -4-fluoromethylpyrrolidin-3-yl) methylamine
Solution of (3R, 4R)-and (3S, 4S) -3-azidomethyl-4-fluoromethylpyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester (2.58 g, 8.84 mmol, Example 21i) in tetrahydrofuran (100 mL) To this was added 10% Pd / C (0.39 g). Hydrogen was introduced into the reaction mixture at high pressure (48 psi) for 5 hours, then the reaction mixture was filtered through celite, washed with methanol, and the combined filtrates were concentrated in vacuo to give an oil. To give the title compound (1.36 g). MSCI: m / z 133 (MH+).
[0407]
(K) 7-((3S, 4R)-and (3R, 4S) -3-aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H- Quinazolinedione
Using the same method as described in Example 19f, 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.26 g, 1.03 mmol), C-((3S, 4R )-And (3R, 4S) -4-fluoromethylpyrrolidin-3-yl) methylamine (0.27 g, 2.06 mmol, Example 21i), and 1,1,3,3-tetramethylguanidine (0. The title compound (0.0073 g) was obtained from 25 mL, 2.06 mmol). Melting point 175-178 ° C .: MSCI: m / z 365 (MH+).
[0408]
Example 22
(A) 4-bromo-2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid
An ice-cold solution of acetonitrile (40 mL) and tert-butyl nitrite (5.9 mL, 49.6 mmol) was treated with copper (II) bromide (8.9 g, 39.8 mmol) and subjected to stirring. . After 15 minutes, 4-amino-2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid [PCT International Application Serial Number (Ser. No.) WO 96 / 05192A1] (6.2 g, 33.1 mmol) in acetonitrile (300 mL). Was added via addition funnel and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 19 hours. The mixture was concentrated under vacuum conditions and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 1N hydrochloric acid, water and brine. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (6.8 g).11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.62 (bs, 1H), 7.61 (dd, 1H), 2.33 (d, 3H).
[0409]
(B) 4-Bromo-2,5-difluoro-3-methylbenzamide
To a solution of 4-bromo-2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid (6.8 g, 27 mmol, Example 22a) in dichloromethane (90 mL) was added oxalyl chloride (3.5 mL, 40 mmol), and 10 drops of N, N-dimethylformamide was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and concentrated under vacuum conditions. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (100 mL) and concentrated under vacuum conditions. The residue was redissolved in dichloromethane, cooled to 0 ° C., and ammonia gas was bubbled through the solution for 15 minutes. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. The mixture was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate. This aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (6.8 g). MSCI: m / z 250 (MH+);11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.82 (bs, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.44 (dd, 1H), 2.33 (d, 3H).
[0410]
(C) 1- (4-Bromo-2,5-difluoro-3-methylbenzoyl) -3-cyclopropylurea
To a solution of 4-bromo-2,5-difluoro-3-methylbenzamide (6.8 g, 27.2 mmol, Example 22b) in 1,2-dichloroethane (60 mL) was added oxalyl chloride (4.7 mL, 53. 9 mmol) was added and the resulting mixture was heated at 90 ° C. for 2 h. The reaction mixture was then cooled to room temperature and concentrated under vacuum conditions. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (50 mL), concentrated under vacuum conditions and redissolved in dichloromethane (50 mL), cooled to 0 ° C., and cyclopropylamine (2.8 mL, 40.4 mmol). ). The reaction mixture was warmed to room temperature for 1 hour and partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate. This aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (8.0 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.59 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 7.60 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.41 (d, 3H), 0.81 ( m, 2H), 0.62 (m, 2H).
[0411]
(D) 7-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
To a solution of 1- (4-bromo-2,5-difluoro-3-methylbenzoyl) -3-cyclopropylurea (3.8 g, 11.4 mmol, Example 22c) in tetrahydrofuran (40 mL) at 0 ° C. Potassium bis (triethylsilyl) amide (57 mL, 28.5 mmol, 0.5 M in toluene) was added over 15 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature and 18-crown-6 (1.30 g, 4.92 mmol) was added. The mixture was heated at 80 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with 1N hydrochloric acid. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by flash silica gel chromatography (hexane-40: 60 hexane / ethyl acetate gradient) to obtain the title compound (2.0 g). MSCI: m / z 313 (MH+);11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ8.42 (bs, 1H), 7.71 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.63 ( m, 2H).
[0412]
(E) 4-Bromothiophene-2-carbaldehyde O-benzyl oxime
To a solution of 4-bromothiophene-2-carboxaldehyde (10.3 g, 53.9 mmol) in ethanol (100 mL) was added O-benzylhydroxylamine hydrochloride (13.0 g, 81.4 mmol) followed by pyridine (7 0.0 mL) was added. The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 20 hours, cooled to room temperature, and concentrated under vacuum conditions. The resulting residue was partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 times) and the combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and dried in vacuo. Purification by flash silica gel chromatography (hexane-50: 50 hexane / ethyl acetate gradient) gave the title compound (16 g) as a yellow liquid. MSCI: m / z 296 (MH+).
[0413]
(F) C- (4-bromothiophen-2-yl) methylamine
To a solution of 4-bromothiophene-2-carbaldehyde O-benzyloxime (8.0 g, 27 mmol, Example 22e) in tetrahydrofuran (20 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (60 mL, 60 mmol, 1.0 M in tetrahydrofuran). And the mixture was heated at 70 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and 1N sodium hydroxide was added. The mixture is extracted with ethyl acetate (3 times), the organic layers are combined and washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The title compound was obtained. MSCI: m / z 192 (MH+).
[0414]
(G) (4-Bromothiophen-2-ylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of C- (4-bromothiophen-2-yl) methylamine (5.2 g, 27.1 mmol, Example 22f) in dichloromethane (100 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (8.8 g, 40 .3 mmol) followed by triethylamine (15 mL). After 4 hours, 1N hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and dried under vacuum conditions. Purification by flash silica gel chromatography (hexane-80: 20 hexane / ethyl acetate gradient) gave the title compound (3.8 g).11 H NMR (CDClThree) Δ 7.10 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.42 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
[0415]
(H) (4-Tributylstannylthiophen-2-ylmethyl) carbamic acid, tert-butyl ester
To a solution of (4-bromothiophen-2-ylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester (2.1 g, 7.19 mmol, Example 22 g) in diethyl ether (15 mL) at −78 ° C. was added methyllithium (5.1 mL). 7.14 mmol, 1.4 M in diethyl ether). After 20 minutes, n-butyllithium (14 mL, 22.4 mmol, 1.6 M in hexane) was added and the mixture was stirred for 1 hour and then treated with tributyltin chloride (7.8 mL, 28.8 mmol). . After 3 hours, the mixture was warmed to room temperature and partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the organic layers were combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and dried in vacuo. Purification by flash silica gel chromatography (1:99 triethylamine / hexane-1: 80: 19 triethylamine / hexane / ethyl acetate gradient) gave the title compound (1.8 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.19 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.84 (bs, 1H), 4.51 (bs, 2H), 1.59-1.41 (m, 15H), 1.40-1.28 (m, 6H), 1.05-0.92 (m, 6H), 0.89 (m, 9H).
[0416]
(I) [4- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -thiophen-2-ylmethyl] carbamic acid tert-butyl ester
To a slurry of 7-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.250 g, 0.798 mmol, Example 22d) in toluene (2 mL) was tris (dibenzylideneacetone). Di-palladium (0) (0.150 g, 0.164 mmol) and triphenylarsine (0.200 g, 0.653 mmol) were added. After 10 minutes, (4-tributylstannylthiophen-2-ylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.00 g, 1.99 mmol, Example 22h) in toluene (3 mL) was added and the mixture was added to 110 Heat at 24 ° C. for 24 hours. The mixture was then cooled, diluted with ethyl acetate and poured into 10% aqueous potassium fluoride solution. After 1.5 hours, the mixture was filtered through diatomaceous earth. The collected organic was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was triturated with hexane and the resulting solid was purified by flash silica gel chromatography (dichloromethane-50: 50 dichloromethane: ethyl acetate gradient) to give the title compound (0.191 g). MSCI: m / z 446 (MH+);11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.53 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.98 (bs, 1H), 4.51 ( bs, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
[0417]
(J) 7- (5-Aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride
Hydrogen chloride gas was added to [4- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -thiophen-2-ylmethyl] in methanol (10 mL). Aerated into a cold solution (0 ° C.) of carbamic acid tert-butyl ester (0.191 g, 0.429 mmol, Example 22i). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 20 hours. The mixture was then concentrated under vacuum conditions and the resulting solid was washed with hexane and dried to give the title compound (0.109 g). Melting point 205-208 ° C .:11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 8.37 (bs, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.28 (bs, 2H), 3.30 ( m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).
[0418]
<< Example 23 >>
(A) 7- [4- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6 -Fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
To a slurry of 7-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (1.03 g, 3.29 mmol, Example 22d) in toluene (8 mL) was tris (dibenzylideneacetone). Di-palladium (0) (0.301 g, 0.322 mmol) and triphenylarsine (0.403 g, 1.32 mmol) were added. After 10 minutes, tert-butyl (5,5-difluoro-2-tributylstannyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-4-yloxy) dimethylsilane (3. 9 g, 6.57 mmol, [WO01 / 32655]) was added and the resulting slurry was heated at 110 ° C. for 20 hours. The mixture was cooled, diluted with ethyl acetate and poured into 10% aqueous potassium fluoride solution. After 3 hours, the mixture was filtered through diatomaceous earth. The collected organic was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was triturated with hexane and the resulting solid was purified by flash silica gel chromatography (hexane-50: 50 hexane / ethyl acetate gradient) to give the title compound (1.5 g). MSCI: m / z 537 (MH+);11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.06 ( m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.23-1.13 (m, 2H), 0 .91 (s, 9H), 0.71 (m, 2H), 0.19 (s, 3H), 0.18 (s, 3H).
[0419]
(B) 1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazolinedione
7- [4- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclohexane in tetrahydrofuran (13 mL) To a cooled solution (0 ° C.) of propyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.70 g, 1.30 mmol, Example 23a) was added tetrabutylammonium fluoride (5.2 mL, 5.20 mmol, 1M in tetrahydrofuran) was added. After 1 hour, the reaction mixture was warmed to room temperature and partitioned between ethyl acetate and saturated ammonium chloride. The combined organic extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The obtained residue was purified by flash silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate gradient) to obtain the title compound (0.48 g). MSCI: m / z 423 (MH+);11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.27 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.07 ( m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
[0420]
Example 24
(A) 2- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydro Benzo [b] thiophen-4-ylphosphoric acid diphenyl ester
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8- in dichloromethane (35 mL) To a solution of methyl-1H-quinazolinedione (0.80 g, 1.89 mmol, Example 23b) was added diphenylphosphoryl azide (0.81 mL, 3.76 mmol) followed by 1,8-diazabicyclo [5.4.0]. Undes-7-ene (0.65 mL, 4.35 mmol) was added. After 24 hours, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated ammonium chloride. The organics were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The obtained residue was purified by flash silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate gradient) to obtain the title compound (0.73 g). MSCI: m / z 655 (MH+);11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 5H), 7.12-7.04 (m) , 3H), 6.90 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.11 (m, 2H), 0.63 (m, 2H).
[0421]
(B) 7- (4-Azido-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazolinedione
2- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) phosphate in dimethyl sulfoxide (11 mL) -5,5-difluoro-4,5 , 6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-4-ylphosphoric acid diphenyl ester (0.73 g, 1.12 mmol, Example 24a) was added sodium azide (0.72 g, 11.1 mmol). And the reaction mixture was heated at 85 ° C. for 22 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, partitioned between water and ethyl acetate, and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The obtained extract was purified by flash silica gel chromatography (hexane-50: 50 ethyl acetate / hexane gradient) to obtain the title compound (0.46 g). MSCI: m / z 448 (MH+);11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.48 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.10 ( m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.49-2.33 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
[0422]
(C) [2- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -5,5-difluoro-4,5,6,7 -Tetrahydrobenzo [b] thiophen-4-yl] carbamic acid tert-butyl ester
7- (4-Azido-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8- in ethanol (10 mL) To a solution of methyl-1H-quinazolinedione (0.50 g, 1.12 mmol, Example 24b) was added palladium hydroxide (0.158 g, 0.225 mmol, 20% by weight on carbon), di-tert-butyl dicarbonate ( 1.2 g, 5.5 mmol), and triethylsilane (1.44 mL, 9.02 mmol) were added. After 20 hours, the reaction mixture was filtered through diatomaceous earth. The collected organic was washed with water, brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The resulting residue was then purified by flash silica gel chromatography (hexane, then 50:50 hexane: ethyl acetate gradient) to give the title compound (0.34 g) as a white solid. MSCI: m / z 522 (MH+);11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.51 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.05 (m, 1H) ), 3.35 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (M, 2H), 0.68 (m, 2H).
[0423]
(D) 7- (4-amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazolinedione hydrochloride
Hydrogen chloride gas was converted into [2- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) in a mixture of methanol (5 mL) and dichloromethane (5 mL). A cooled solution of -5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-4-yl] carbamic acid tert-butyl ester (0.37 g, 0.713 mmol, Example 24c) (0 ° C.) for 15 minutes. The reaction mixture was then warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the resulting solid was triturated with hexane and dried to give the title compound (0.308 g). Melting point: 245-250 ° C:11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 11.53 (s, 1H), 9.11 (bs, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.30 ( m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.03 (m, 2H), 0 .60 (m, 2H); MSCI: m / z 422 (MH+).
[0424]
Example 25
(A) 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoic acid methyl ester
A solution of 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoic acid (32 g, 0.17 mol, [patent application JP 95-219069]) in methanol (1000 mL) was cooled to 0 ° C. and saturated with hydrogen chloride gas I let you. The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour and then refluxed overnight. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was partitioned between ether (1000 mL) and water (200 mL). The organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography (1: 9 ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (32.4 g).11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.62 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.27 (m, 3H).
[0425]
(B) 4-Benzylamino-2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid methyl ester
2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoic acid methyl ester (26.5 g, 130 mmol, Example 25a), benzylamine (27.8 g, 260 mmol), and triethylamine (65.6 g, 250 mL of dimethyl sulfoxide) 650 mmol) was heated at 100 ° C. for 18 hours and then cooled to room temperature. Ethyl acetate (1000 mL) and water (200 mL) were added and the organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography (1: 6 ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (30.2 g).11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.45 (dd, 1H), 7.32 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.05 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.10 ( d, 3H).
[0426]
(C) 4-amino-2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid methyl ester
20% palladium on carbon (20 g), 4-benzylamino-2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid methyl ester (24.7 g, 0.085 mol, Example 25b), ammonium formate (26.8 g,. 425 mmol), and a suspension of methanol (500 mL) was heated at reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through diatomaceous earth and the solvent removed under vacuum to give a solid which was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (14.6 g) Got.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.47 (dd, 1H), 4.23 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.10 (d, 3H).
[0427]
(D) 2,5-difluoro-4-iodo-3-methylbenzoic acid methyl ester
Room temperature suspension of 4-amino-2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid methyl ester (5.0 g, 25.0 mmol, Example 25c) and CuI (7.0 g, 37.5 mmol) in acetonitrile (250 mL). The suspension was treated dropwise with isoamyl nitrite (5.85 g, 50.0 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated to 50 ° C. for 1 hour. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was dissolved in ethyl acetate (500 mL) and washed with 1N hydrochloric acid (50 mL) and brine (2 × 50 mL). After drying over sodium sulfate and concentrating under vacuum conditions, the residue was purified by column chromatography (1:10 ethyl acetate / hexane) to give the title compound (7.2 g).11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.47 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (d, 3H).
[0428]
(E) 2,5-difluoro-4-iodo-3-methylbenzoic acid
A solution of 2,5-difluoro-4-iodo-3-methylbenzoic acid methyl ester (3.74 g, 12.0 mmol, Example 25d) in a mixture of 2N sodium hydroxide (50 mL) and methanol (50 mL) was added to 60 After heating at 0 ° C. for 2 hours, it was cooled to room temperature. Methanol was removed in vacuo and the solution was acidified to pH 3 using 2N HCl. The white precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give the title compound as a white solid (3.3 g).11 H NMR (200 MHz, CDClThree) 13.57 (bs, 1H), 7.50 (dd, 1H), 2.39 (d, 3H).
[0429]
(F) 2,5-difluoro-4-iodo-3-methylbenzamide
A mixture of 2,5-difluoro-4-iodo-3-methylbenzoic acid (2.98 g, 10 mmol, Example 25e) and oxalyl chloride (1.52 g, 12 mmol) in 20 mL of dichloromethane was added with 2 drops of dimethylformamide. And stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under vacuum conditions and the residue was dissolved in dry tetrahydrofuran (10 mL). This solution was slowly added to a −78 ° C. solution of diethyl ether (40 mL) saturated with gaseous ammonia. After the addition, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. Ethyl acetate (100 mL) and water (20 mL) are added and the organic layer is washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give 2.97 g of the title compound as a white solid. Obtained.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.68 (dd, 1H), 6.69 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 2.48 (d, 3H).
[0430]
(G) 1-cyclopropyl-3- (2,5-difluoro-4-iodo-3-methylbenzoyl) urea
A room temperature solution of 2,5-difluoro-4-iodo-3-methylbenzamide (2.97 g, 10 mmol, Example 25f) in 1,2-dichloroethane (20 mL) was added with oxalyl chloride (3.80 g, 30 mmol). Drop-treated. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, refluxed for 4 hours and concentrated in vacuo. This residue was dissolved in 40 mL dioxane, cooled to 5 ° C., and treated dropwise with a solution of cyclopropylamine (1.14 g, 20 mmol) in dioxane (10 mL). The mixture was slowly warmed to room temperature, stirred for 3 hours, and the solvent was removed under vacuum. The residue was purified by column chromatography (1: 100 ethyl acetate / chloroform) to obtain the title compound (2.98 g).11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 8.58-8.48 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.49 (d, 3H), 0.83 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).
[0431]
(H) 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-iodo-8-methyl-1H-quinazolinedione
Of 1-cyclopropyl-3- (2,5-difluoro-4-iodo-3-methylbenzoyl) urea (8.39 g, 22.1 mmol, Example 25 g) in tetrahydrofuran (100 mL) and dimethylformamide (5 mL). To the 0 ° C. solution was added sodium hydride (1.86 g, 77.3 mmol, 60% dispersion in mineral oil) in small portions. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then refluxed for 18 hours. After cooling, the mixture was poured onto ice and the resulting solution was acidified to pH 5 using 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate (500 mL), the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by column chromatography (1: 4 ethyl acetate / chloroform) to obtain the title compound (4.20 g).11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 8.64 (bs, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.61 ( m, 2H).
[0432]
(I) 5,6-dihydrocyclopenta [b] thiophen-4-one oxime
5,6-dihydrocyclopenta [b] thiophen-4-one (11.7 g, 85 mmol, [Russ. J. Org. Chem. 1998, 34 (7), 1019]), hydroxylamine hydrochloride (9.03 g) , 0.13 mol), and methanol (150 mL) was heated at 70 ° C. overnight. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was dissolved in ethyl acetate (500 mL), washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by column chromatography (1: 3 ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (10.7 g).11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10.42 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.02 (m, 2H); MSCI: m / z154 (MH+).
[0433]
(J) 5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophen-4-ylamine
A mixture of 5,6-dihydrocyclopenta [b] thiophen-4-one oxime (10.0 g, 0.065 mol, Example 25i) and borane tetrahydrofuran complex (650 mL, 0.65 mol, 1M in tetrahydrofuran) was refluxed for 18 hours. did. The reaction mixture was acidified with 4N HCl and stirred at 70 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the mixture was washed with diethyl ether and the aqueous phase was adjusted to pH 10 with 2N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. The residue was then purified by column chromatography (9: 1 dichloromethane / methanol) to give the title compound (3.0 g).11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 7.34 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.30 (bs, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.73 ( m, 2H), 1.98 (m, 1H).
[0434]
(K) (5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophen-4-yl) tritylamine
5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophen-4-ylamine (2.54 g, 18.3 mmol, Example 25j), triphenylmethyl chloride (5.60 g, 20.1 mmol), triethylamine (2.77 g) , 27.4 mmol), and dichloromethane (150 mL) were stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was diluted with dichloromethane (200 mL), washed with brine, dried with sodium sulfate, and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by column chromatography (1:30 ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (6.90 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.65-7.20 (m, 15H), 7.08 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.96 (bs, 1H), 1.68 (m, 1H).
[0435]
(L) 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- [4- (tritylamino) -5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophen-2-yl] -1H-quinazolinedione
A −78 ° C. solution of (5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophen-4-yl) tritylamine (1.6 g, 4.2 mmol, Example 25k) in tetrahydrofuran (50 mL) was added to n-butyl. The solution was added dropwise with lithium (4.2 mL, 10.5 mmol, 2.5 M in hexane), warmed to −10 ° C. and stirred for 3 hours. The reaction was cooled to −78 ° C., treated dropwise with a solution of n-tributyltin chloride (1.64 g, 5.04 mL) in tetrahydrofuran (5 mL) and allowed to warm to room temperature. After partitioning between ethyl acetate and water, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the organic layers were combined and washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum conditions. . The resulting stannane was dissolved directly in toluene (100 mL) without purification and 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-iodo-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.49 g, 1. 36 mmol, Example 25 h), triphenylarsine (0.165 g, 0.54 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (0.098 g, 0.14 mmol), and copper (I) iodide (0. 027 g, 0.14 mmol). The mixture was heated at 95 ° C. for 24 hours under a nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. The mixture was treated with ethyl acetate (500 mL) and 15% potassium fluoride (20 mL) and stirred at room temperature for 1 hour and then filtered through celite. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 100 mL) and the combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by column chromatography (3: 7 ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (0.48 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.22 (bs, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68-7.18 (m, 15H), 6.10 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.86 (m , 1H), 1.24 (m, 2H), 0.76 (m, 2H).
[0436]
(M) 7- (4-Amino-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- [4- (tritylamino) -5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophene-2 in diether (80 mL) and methanol (40 mL) -Il] -1H-quinazolinedione (0.48 g, 0.78 mmol, Example 25 l) was bubbled with hydrogen chloride gas for 30 minutes. After stirring overnight at room temperature, the solvent was removed under vacuum and the residue was chromatographed on a silica gel column eluted with dichloromethane / methanol (85:15) to give the title compound (0.21 g ) Melting point 233-235 ° C .;11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 7.59 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.96 ( m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.62 (m, 2H). MSCI: m / z 372 (MH+), 355 (MH+-NHThree).
[0437]
Example 26
(A) [1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidin-3-yl] cyclopropyl Carbamate tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.50 g, 2.0 mmol), ((R) -1-pyrrolidin-3-ylcyclopropyl) carbamic acid tert-butyl ester (0.38 g, 1.7 mmol, [US Pat. No. 5,849,757]), 1,1,3,3-tetramethylguanidine (0.39 g, 3.4 mmol), and dimethyl sulfoxide (0.7 mL). The solution was heated in a sealed tube at 75-80 ° C. for 8 hours. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried using sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (8:92 methanol / dichloromethane) to give the title compound (0.23 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 9.00 (bs, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.05 (bs, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.55-3.46 (m) , 1H), 3.40-3.26 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 2H),. 41 (s, 9H), 1.25-1.18 (m, 1H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.90-0.51 (m, 6H).
[0438]
(B) 7-[(R) -3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
[1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidine-3 in anhydrous diethyl ether (15 mL) Hydrogen chloride gas was bubbled through a 0 ° C. solution of -yl] cyclopropyl] carbamic acid tert-butyl ester (0.23 g, 0.51 mmol, Example 26a) for 10 minutes. The resulting suspension was slowly warmed to room temperature and stirred for 5 hours. The solid was removed by filtration, washed with dichloromethane (10 mL) and dried under vacuum to give the title compound (0.12 g). Melting point 202-203 [deg.] C;11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 8.52 (bs, 3H), 7.38 (d, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.10 (m, 4H), 2.70-2 .60 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.10-0.82 (M, 6H), 0.60-0.45 (m, 2H).
[0439]
Example 27
(A) 4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-7-yl) carbamic acid tert-butyl ester
Di-tert-butyl dicarbonate (0.79 g, 3.6 mmol) was added to 4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-7-ylamine (0.37 g, 2.4 mmol, [Eur. Med. Chem. Chim. Ther. 1998, 33, 867]), triethylamine (0.41 g, 4.0 mmol) and dry diethyl ether (15 mL) were added to a room temperature solution. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was diluted with diethyl ether and washed with water, 2N hydrochloric acid, saturated bicarbonate solution and brine. The diethyl ether solution is dried over sodium sulfate, concentrated under vacuum conditions, and the residue is purified by flash chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 10: 1) to give the title compound as a colorless solid. (0.59 g) was obtained.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.12 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.98-4.48 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.18-2 .04 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).
[0440]
(B) (2-Tributylstannyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-7-yl) carbamic acid, tert-butyl ester
−30 ° C. of (4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-7-yl) carbamic acid tert-butyl ester (0.127 g, 0.5 mmol, Example 27a) in anhydrous tetrahydrofuran (3 mL) The solution was treated dropwise with n-butyllithium (0.5 mL of 2.5 M hexane solution, 1.25 mmol) under a nitrogen atmosphere. After stirring at −30 ° C. for 1 hour, the mixture was cooled to −70 ° C., treated with neat tri-N-butyltin chloride (407 mg, 1.25 mmol) and allowed to warm to 0 ° C. The reaction mixture was diluted with diethyl ether and water and the organic layer was washed with water, brine, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. Purification by flash chromatography on the remaining silica gel (hexane / ethyl acetate / triethylamine 200: 10: 1) gave the title compound (0.180 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 6.79 (s, 1H), 4.98-4.50 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1 .90-1.70 (m, 3H), 1.62-1.50 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.38-1.28 (m, 6H), 1.10 -1.03 (m, 6H), 0.89 (t, 9H).
[0441]
(C) [2- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene -7-yl] carbamic acid tert-butyl ester
(2-Tributylstannyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-7-yl) carbamic acid tert-butyl ester (0.180 g, 0.33 mmol, Examples) in anhydrous toluene (6 mL) 27b), 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-iodo-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.119 g, 0.33 mmol, Example 25h), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (0 0.023 g, 0.033 mmol) and triphenylarsine (0.031 g, 0.1 mmol) were stirred at 95 ° C. for 20 hours under nitrogen. After cooling to room temperature, diethyl ether (15 mL) was added followed by 15% aqueous potassium fluoride and stirring was continued at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered through celite and the organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. Purification by flash chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 1: 1) gave the title compound (102 mg) as colorless crystals.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.28 (bs, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.02-4.62 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.97-1.73 (m, 3H), 1. 47 (s, 9H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.73-0.63 (m, 2H).
[0442]
(D) 7- (4-amino-5,6-dihydro-4H-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-7-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazolinedione hydrochloride
2- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo in anhydrous diethyl ether (10 mL) [B] A stream of hydrogen chloride gas was bubbled through a 0 ° C. solution of thiophen-7-yl] carbamic acid tert-butyl ester (0.102 g, 0.21 mmol, Example 27c) for 40 minutes. The resulting precipitate was removed by filtration, washed with anhydrous diethyl ether and dried under vacuum to give the title compound compound (0.036 g). Melting point> 220 ° C. (dec.);11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 11.55 (bs, 1H), 8.40 (bs, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.30 ( m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.58 (m, 2H).
[0443]
Example 28
(A) 7-methyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine
7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine (1.50 g, 9.94 mmol, [J. Med. Chem. 1989, 32, 1242] in dichloromethane (20 mL). ) Was treated in portions with trityl bromide (3.86 g, 11.9 mmol) at room temperature followed by triethylamine (2.20 mL, 15.8 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, washed with water (2 × 40 mL), dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (ethyl acetate / hexane 5:95) to give 3.45 g of the title compound.11 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.50-7.07 (m, 15H), 6.90 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 3.50-3.33 (m) , 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.36 (d, 3H).
[0444]
(B) 7-methyl-2-tri-n-butylstannyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine
Under a nitrogen atmosphere, 7-methyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine (0.11 g, 0.26 mmol, in anhydrous tetrahydrofuran (0.50 mL). A −78 ° C. solution of Example 28a) was treated with n-butyl lithium (0.20 mL of 2.5 M hexane solution, 0.50 mmol) and stirred at −78 ° C. for 1 hour. Tri n-butylstannyl chloride (0.1 mL, 0.37 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour before being allowed to return to room temperature over 4.5 hours. The reaction was quenched with methanol (3 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with ethyl acetate / hexane / triethylamine (5: 95: 0.5) to give 0.087 g of the title compound.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) 7.55-7.03 (m, 15H), 6.37 (s, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 2H), 2 .05-1.93 (m, 1H), 1.63-1.17 (m, 13H), 1.07-0.82 (m, 18H)
[0445]
(C) 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (7-methyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) -1H-quinazolinedione
Under a nitrogen atmosphere, 7-methyl-2-tri-n-butylstannyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine (1) in anhydrous toluene (2 mL). .86 g, 2.72 mmol, Example 28b), 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-iodo-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.448 g, 1.24 mmol, Example 25h), triphenylarsine A mixture of (0.160 g, 0.552 mmol) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.115 g, 0.125 mmol) was heated at 95 ° C. with stirring for 19 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and 15% w / v aqueous potassium fluoride (15 mL) and stirred for 2 hours. The mixture was filtered through celite and washed with ethyl acetate. The organic phase was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with an ethyl acetate / hexane / triethylamine gradient (30: 70: 1-50: 50: 1) to give the title compound (0.551 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.07 (bs, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55-7.08 (m, 15H), 6.27 (s, 1H), 4.70-4.62 (m) , 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H) ), 1.55 (d, 3H), 1.23-1.13 (m, 2H), 0.73-0.63 (m, 2H).
[0446]
(D) 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) -1H-quinazoline Dione
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (7-methyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl in diethyl ether Hydrogen chloride gas was bubbled through a 0 ° C. suspension of) -1H-quinazolinedione (0.551 g, 0.878 mmol, Example 28c) for 25 minutes, then the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The resulting solid was isolated by filtration, suspended in dichloromethane (10 mL) and treated with triethylamine (2 mL). The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / triethylamine (90: 10: 1). The product was then triturated with methanol to give the title compound (0.070 g).11 H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 11.58 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.83-4.70 (m, 1H) 3.65-3.52 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1 .65 (d, 3H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.75-0.55 (m, 2H); MSCI: m / z 386 (MH+).
[0447]
Example 29
(A) 1- (5-Bromothiophen-3-yl) ethanone
To a solution of 3-acetylthiophene (10.3 g, 82 mmol) in acetic acid (50 mL) was added sodium acetate (10.0 g, 122 mmol) followed by bromine (4.5 mL, 86 mmol) dropwise over 30 minutes. The mixture was stirred overnight at room temperature. After adding water (150 mL) and stirring the reaction mixture for 2 hours, the resulting solid was collected by filtration and washed with water and hexanes to give 7.67 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.93 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 2.48 (s, 3H).
[0448]
(B) 1- (5-Bromothiophen-3-yl) ethanone O-benzyloxime
A solution of 1- (5-bromothiophen-3-yl) ethanone (2.1 g, 10 mmol, Example 29a) in methanol (20 mL) is treated with O-benzylhydroxylamine hydrochloride (1.76 g, 11 mmol). And refluxed for 3 hours. The solvent was removed under vacuum conditions and the resulting residue was purified by column chromatography (8: 1 hexane / ethyl acetate) to give 2.8 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.45-7.20 (m, 7H), 5.15 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
[0449]
(C) 1- (5-Bromothiophen-3-yl) ethylamine
A solution of 1- (5-bromothiophen-3-yl) ethanone O-benzyloxime (2.7 g, 8.74 mmol, Example 29b) in tetrahydrofuran (30 mL) was added to a borane-tetrahydrofuran complex (20 mL in THF). 1M) and heated at 50 ° C. for 24 hours. Methanol (25 mL) was added and the solvent was removed under vacuum conditions. The resulting residue was purified by column chromatography (5-10% methanol / chloroform) to obtain 0.88 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.02 (m, 2H), 4.10 (q, 1H), 1.65 (bs, 2H), 1.37 (d, 3H).
[0450]
(D) 1- (5-Bromo-2-chloromethylthiophen-3-yl) ethylamine hydrochloride
A solution of 1- (5-bromothiophen-3-yl) ethylamine (2.05 g, 10 mmol, Example 29c) in concentrated hydrochloric acid (30 mL) was treated with paraformaldehyde (1.0 g, 33 mmol) and its The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After cooling to 5 ° C. and stirring for 2 hours, the resulting solid was collected by filtration and washed with a small amount of concentrated hydrochloric acid to give 1.84 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, DMSO-d6) Δ 8.64 (bs, 3H), 7.54 (s, 1H), 5.12 (q, 2H), 4.61 (m, 1H), 1.48 (d, 3H).
[0451]
(E) 2-Bromo-4-methyl-4,6-dihydrothieno [2,3-c] pyrrole-5-carboxylic acid tert-butyl ester
A suspension of 1- (5-bromo-2-chloromethylthiophen-3-yl) ethylamine hydrochloride (1.84 g, 6.35 mmol, Example 29d) in tetrahydrofuran (80 mL) was added with triethylamine (2 mL). Worked and stirred at room temperature for 2 hours. Di-tert-butyl dicarbonate (1.66 g, 7.6 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solid is removed by filtration, the filtrate is concentrated in vacuo, and the residue is purified by silica column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (16: 1-8: 1). To give 1.5 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 6.80 (d, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.70-4.40 (m, 2H), 1.60-1.30 (m, 12H).
[0452]
(F) 4-methyl-2-tributylstannyl-4,6-dihydrothieno [2,3-c] pyrrole-5-carboxylic acid, tert-butyl ester
Under a nitrogen atmosphere, 2-bromo-4-methyl-4,6-dihydro-thieno [2,3-c] pyrrole-5-carboxylic acid tert-butyl ester (1.5 g, 4) in diethyl ether (50 mL). To a −78 ° C. solution of .7 mmol, Example 29e) was added n-butyllithium (2.5 M, 5 mL, 12.5 mmol) and the mixture was stirred for 10 minutes. Then tri-n-butylstannyl chloride (3.5 g, 10.5 mmol) was added and stirred at −78 ° C. for 40 minutes before adding methanol (30 mL) and the solvent removed under vacuum conditions. did. The residue was partitioned between ethyl acetate and water (100 mL each) and the organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by column chromatography (16: 1 hexane / ethyl acetate with 0.5% triethylamine) to give 2.3 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 6.80 (d, 1H), 4.80-5.00 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 1.60-0.60 (m, 39H).
[0453]
(G) 2- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -4-methyl-4,6-dihydrothieno [2,3-c ] Pyrrole-5-carboxylic acid tert-butyl ester
4-Methyl-2-tributylstannyl-4,6-dihydrothieno [2,3-c] pyrrole-5-carboxylic acid tert-butyl ester (0.96 g, 1.82 mmol, Example 29f in toluene (8 mL) ) And 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-iodo-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.275 g, 0.76 mmol, Example 25h) was added to dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II). (0.053 g, 0.076 mmol) and triphenylarsine (0.097 g, 30 mmol) were added. The mixture was heated in a sealed tube at 100 ° C. for 4 hours. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by column chromatography (2: 1 hexane / ethyl acetate and 1: 1 hexane / ethyl acetate) to give 0.33 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 8.86 (bs, 1H), 7.74 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.80-4.60 (m , 2H), 3.39 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.53 (m, 12H), 1.30-1.10 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
[0454]
(H) 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (4-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] pyrrol-2-yl) -1H-quinazolinedione Hydrochloride
A stream of hydrogen chloride gas was added to 2- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-7- in a solvent mixture of dichloromethane (10 mL) and diethyl ether (25 mL). Yl) -4-methyl-4,6-dihydrothieno [2,3-c] pyrrole-5-carboxylic acid tert-butyl ester (0.30 g, 0.637 mmol, Example 29 g) was bubbled through. The resulting solution was cooled to 0-5 ° C. for 1 hour and then stirred at room temperature for 2 hours. The solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give 0.235 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, DMSO-d6) Δ 11.60 (s, 1H), 10.54 (bs, 1H), 10.1 (bs, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.92 ( m, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 0.90-1.04 (m , 2H), 0.64 (m, 2H). MSCI: m / z 371 (MH+).
[0455]
Example 30
(A) (3S, 3aS, 6aR and 3R, 3aR, 6aS) -2-benzyl-3-trifluoromethylhexahydro-pyrrolo [3,4-d] isoxazole-5-carboxylic acid benzyl ester
N-benzylhydroxylamine (1.6 g, 10 mmol), 1-ethoxy-2,2,2-trifluoromethyl-ethanol (1.6 g, 90%, 10 mmol) and triethylamine (1.5 mL) in benzene (50 mL). ) Was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, 2,5-dihydropyrrole-1-carboxylic acid benzyl ester (2.0 g, 10 mmol) was added and the reaction mixture was refluxed for 24 hours. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was triturated with hexane / ethyl acetate (100 mL of a 2: 1 mixture). The solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (8: 1 hexane / ethyl acetate) to obtain 3.2 g of the title compound.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.20 (m, 10H), 5.20 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.75 ( m, 2H), 3.10-3.50 (m, 4H).
[0456]
(B) ([(3R, 4S) -4- (R)-and (3S, 4R) -4- (S)]-1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-ol
Benzyl (3S, 3aS, 6aR)-and (3R, 3aR, 6aS) -2-benzyl-3-trifluoromethylhexahydropyrrolo [3,4-d] isoxazole-5-carboxylate in methanol (70 mL) A suspension of ester (1.7 g, 4.18 mmol, Example 30a) and 1.0 g palladium on carbon (10% Pd, 50% water) was shaken under a 50 psi hydrogen atmosphere for 20 hours. The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed under vacuum to give 0.78 g of the title compound.11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 4.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.20-2.80 (m, 4H), 2.10 (m, 1H). MSCI: m / z 184 (MH+)
[0457]
(C) 7-[[(3S, 4R) -3- (R)-and (3R, 4S) -3- (S)]-1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4- Hydroxypyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
([(3R, 4S) -4- (R)-and (3S, 4R) -4- (S)]-1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine-3 in 5 mL of dimethyl sulfoxide -Ol (0.70 g, 3.8 mmol, Example 30b), 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.90 g, 3.6 mmol), and triethylamine (0. 5 mL) was heated at 110 ° C. for 40 hours. The reaction mixture was then diluted with 50 mL ethyl acetate and 50 mL water. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 mL × 3). The combined organic layers were washed with water. The solvent was then removed under vacuum conditions and the residue was purified by column chromatography (5% methanol in chloroform then 10% methanol in chloroform) to give 0.518 g of the title compound.11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 11.25 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.75 ( m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.10 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.58 (m, 1H), 0.52 (m , 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -75 (s, 3F), -129 (s, 1F). MSCI: m / z 416 (MH+).
[0458]
Example 31
(A) 4- (Oxazole-4-carbonyl) -1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one
To a −78 ° C. solution of oxazole (10.30 g, 149.10 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) was added n-butyllithium (2.5 M in hexane, 53.7 mL, 134.19 mmol). The solution was stirred at −78 ° C. for 3 hours and 5-oxo-1-((S) -1-phenylethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid methoxymethylamide (8.24 g, tetrahydrofuran (50 mL)). Treated with 29.8 mmol, the solution of Example 7a). The reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 3 hours. Water was added followed by saturated ammonium chloride solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate, 1: 4) to give 1.96 g of the title compound as a mixture of isomers (˜1: 1 ratio). First isomer:11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.88 (s, 1H), 7.40-7.21 (m, 6H), 5.50 (q, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.66-3 .62 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 1.52 (d, 3H). Second isomer:11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.85 (s, 1H), 7.40-7.21 (m, 6H), 5.50 (q, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.78-3 .67 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 1.55 (d, 3H).
[0459]
(B) 4- (Benzyloxyiminooxazol-4-ylmethyl) -1-((S) -1-phenylethyl) -pyrrolidin-2-one
4- (Oxazol-4-carbonyl) -1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-2-one (0.5 g, 1.76 mmol, Example 31a) and O-benzyl in pyridine (5 mL) A mixture of hydroxylamine hydrochloride (0.42 g, 2.64 mmol) was refluxed for 5 hours and cooled to room temperature. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate (2 × 20 mL). The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried with sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was column chromatographed on silica gel eluting with hexane: ethyl acetate (1: 2) to give 0.41 g of the title compound as a mixture of isomers.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.75-7.60 (m, 1H), 7.40-7.12 (m, 11H), 5.60-5.45 (m, 1H), 5.30-5.05 (m, 2H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.88-2.60 (m, 4H), 1.50, 1.49, 1.45-1.30 (m, 3H).
[0460]
(C) C-oxazol-4-yl-C- [1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-yl] methylamine
4- (Benzyloxyiminooxazol-4-ylmethyl) -1-((S) -1-phenylethyl) -pyrrolidin-2-one (3.16 g, 8.11 mmol, Example 31b) in tetrahydrofuran (80 mL) To the 0 ° C. solution was added a 1.0 M solution of borane-tetrahydrofuran complex (24.3 mL, 24.3 mmol) and the reaction was stirred at room temperature for 21 hours. The solvent was evaporated and the residue was taken up in water (5 mL) and extracted with chloroform. The combined organic layers were evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in 80% aqueous ethanol, treated with triethylamine (20 mL) and then heated at reflux for 2 hours. The mixture was concentrated to remove the organic solvent and the aqueous mixture was extracted with dichloromethane. The organic extracts were then combined, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. The obtained residue was purified using silica gel column chromatography (chloroform / methanol, 9: 1) to obtain the title compound (2.5 g) as a mixture of isomers.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) 7.55-7.54 (2m, 1H), 7.40-7.15 (m, 7H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.90-2.20 (m, 5H), 2.00-1.60 (m, 2H), 1.60-1.35 ( m, 3H).
[0461]
(D) C-oxazol-4-yl-C-pyrrolidin-3-ylmethylamine
C-oxazol-4-yl-C- [1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-yl] methylamine (2.44 g, 8.99 mmol, Example 31c) in methanol (45 mL) , Ammonium formate (2.83 g, 45.0 mmol), and 10% palladium on carbon (2.87 g) were heated at reflux for 5 h. After filtration through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.9 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.66-7.64 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.50-3.40 (bs, 3H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.08-2.80 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 1H), 1.90-1.60 ( m, 1H).
[0462]
(E) 7- [3- (Aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.66 g, 2.60 mmol) and C-oxazol-4-yl-C-pyrrolidin-3-ylmethylamine (1.09 g) 6.5 mmol, Example 31d), and the title compound was obtained as a white solid (0.21 g) according to the method described in Example 2.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.63-7.61 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.60 (bs, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.81-2.68 (bs, 3H), 2.41-2.39 (m, 3H) 2.30-1.86 (m, 3H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.60 (bs, 2H). MSCI: m / z 400 (MH+)
[0463]
<< Example 32 >>
(A) [(3R, 4S)-and (3S, 4R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -4-Fluoropyrrolidin-3-ylmethyl] carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione (0.49 g, 1.832 mmol) and (3S, 4S) and ((3R, 4R) -4-fluoropyrrolidin-3-ylmethyl ) Carbamic acid tert-butyl ester (0.60 g, 2.747 mmol, [J. Med. Chem. 1990, 33, 1344]) to give the title compound as a mixture of two isomers (˜2: 1). Obtained as a white solid (0.052 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 9.10-8.82 (bs, 1H), 7.47 (m, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.00-4.85 (bm, 1H), 4.10-4 .05 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H) 3.52-3.48 (m, 3H), 3.32-3.08 (m, 2H), 2.72- 2.60 (m, 1H), 2.50-2.35, 2.15-2.00, 1.75-1.65 and 1.65-1.50 (4
xm, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25-0.95 (m, 2H), 0.75-0.45 (m, 2H). MSCI: m / z 467 (MH+).
[0464]
(B) 7- (3R, 4S)-and 7-((3S, 4R) -3-aminomethyl-4-fluoropyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazolinedione hydrochloride
(3R, 4S) and [(3S, 4R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl)-in dichloromethane A solution of 4-fluoropyrrolidin-3-ylmethyl] carbamic acid tert-butyl ester (0.052 g, 0.112 mmol, Example 32a) was saturated with hydrogen chloride gas and stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a white solid (0.045 g) of ˜2: 1 mixed isomer.11 H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 7.40 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.23-3.96 (m, 2H), 3.85-3.64 (2x m, 2H), 3.62. (S, 3H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.65-2.55, 2.30-2.20, 1. 85-1.70 & 1.50-1.35 (4
xm, 2H), 1.15-0.88 (m, 2H), 0.72-0.56 (m, 2H). MSCI: m / z 367 (MH+)
[0465]
Example 33
(A) 5-Benzyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl) -4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-pyrrolo [3,4-d] isoxazole
To a solution of 1-benzyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole (13.5 g, 84.8 mmol) in benzene (150 mL) was added 2- (2-nitroethoxy) tetrahydropyran (37 g, 211.2 mmol) and Triethylamine (5.4 mL, 38.4 mmol) was added. The solution was heated at reflux temperature and phenyl isocyanate (37.8 mL, 347.8 mmol) was added slowly over 2 hours. After the addition was complete, the mixture was refluxed overnight and the resulting precipitate was removed by filtration. The filtrate was concentrated under vacuum and the residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate: hexane (1: 4) to give 19.5 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.38-7.18 (m, 5H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.68-4.58 (bs, 1H), 4.50-4.18 (m, 2H), 3.86-3.42 (m, 5H), 3.25-3.05 (m, 2H), 2.44-2.24 (m, 2H), 1.82-1.38 ( m, 6H).
[0466]
(B) 4- [1-Amino-2- (tetrahydropyran-2-yloxyethyl] -1-benzylpyrrolidin-3-ol
5-Benzyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl) -4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-pyrrolo [3,4-d] isoxazole (8.80 g) in diethyl ether (150 mL) Lithium aluminum hydride (2.58 g, 68.0 mmol) was added in small portions to a 5 ° C. solution of Example 33a). The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 1 hour. The mixture was then re-cooled to 5 ° C. and treated dropwise with water (2.6 mL), 3N sodium hydroxide (2.6 mL) and water (7.7 mL) sequentially. The mixture was then diluted with chloroform and stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered through celite and the filter residue was washed extensively with chloroform. The combined filtrates were dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was triturated with diethyl ether and the solid was removed by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 7.3 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.35-7.28 (m, 5H), 4.62-4.52 (bs, 1H), 4.46-4.35 (bs, 1H), 3.86-3.12 (m, 8H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.65-2.48 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 1H) 1.80-1.40 (m , 9H).
[0467]
(C) [1- (1-Benzyl-4-hydroxypyrrolidin-3-yl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of 4- [1-amino-2- (tetrahydropyran-2-yloxyethyl] -1-benzylpyrrolidin-3-ol (7.3 g, 22.8 mmol, Example 33b) in chloroform (60 mL). Di-tert-butyl dicarbonate (4.97 g, 22.8 mmol) was added, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the solvent was removed under vacuum, the residue was subjected to column chromatography on silica gel. Purification by graphic processing (5% methanol in ethyl acetate) gave 7.8 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.32-7.25 (m, 5H), 5.15-4.85 (m, 1H), 4.62-4.58 (bs, 1H), 4.36-4.20 (m, 1H), 4.00-3.35 (m, 7H), 3.26-3.05 (bs, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.70-2.28 ( m, 4H), 1.80-1.48 (m, 6H), 1.42 (s, 9H).
[0468]
(D) [1- (1-Benzyl-4-hydroxypyrrolidin-3-yl) -2-hydroxyethyl] carbamic acid tert-butyl ester
[1- (1-Benzyl-4-hydroxypyrrolidin-3-yl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester (7.8 g, 18. mL) in ethanol (75 mL). A solution of 6 mmol, Example 33c) was treated portionwise with pyridinium-p-toluenesulfonate (5.92 g, 23.6 mmol). The mixture was heated at 85 ° C. for 18 hours and the solvent was removed under vacuum conditions. The residue was then purified by column chromatography on silica gel (10% methanol in ethyl acetate) to give 7.5 g of tosylate salt. This solid was suspended in chloroform, treated with potassium carbonate (2.6 g) and stirred at room temperature for 1 hour. The organic layer was concentrated, filtered through celite and evaporated to dryness under vacuum to give 4.3 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.36-7.28 (m, 6H), 5.68-5.56 (d, 1H), 4.42-4.28 (bs, 1H), 3.98-3.58 (m, 6H), 2.82-2.40 (m, 5H), 1.43 (s, 9H).
[0469]
(E) (5-Benzylhexahydrofuro [2,3-c] pyrrol-3-yl) carbamic acid tert-butyl ester
[1- (1-Benzyl-4-hydroxypyrrolidin-3-yl) -2-hydroxyethyl] -carbamic acid tert-butyl ester (4.35 g, 13.0 mmol, Example 33d) in dichloromethane at −70 ° C. The suspension was treated dropwise with (diethylamino) sulfur trifluoride (DAST) (1.7 mL, 12.90 mmol). After stirring for 30 minutes at -70 ° C, the solution was allowed to warm to 15 ° C. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate: hexane (1: 2) to give 1.9 g of the title compound. .11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.32-7.26 (m, 5H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.68-4.58 (t, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.92-2.70 (m, 2H) 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45-2.26 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
[0470]
(F) (Hexahydrofuro [2,3-c] pyrrol-3-yl) carbamic acid tert-butyl ester
(5-Benzylhexahydrofuro [2,3-c] pyrrol-3-yl) carbamic acid tert-butyl ester (1.7 g, 5.3 mmol, Example 33e), ammonium formate (20 mL) in dry methanol (20 mL) A suspension of 1.9 g, 30 mmol) and 10% palladium-carbon (1.7 g) was heated at 70 ° C. for 1 hour. The cooled mixture was then filtered through celite and the solvent removed in vacuo to give 1.2 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 4.84-4.75 (m, 1H), 4.68-4.60 (t, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.96 (d, 2H), 2.78-2.68 (dd, 1H), 2.60. -2.48 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
[0471]
(G) [5- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) hexahydrofuro [2,3-c] pyrrol-3-yl Carbamate tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.55 g, 2.19 mmol), (hexahydrofuro [2,3-c] pyrrole-3 in dimethyl sulfoxide (2 mL) A solution of -yl) carbamic acid tert-butyl ester (1.0 g, 4.38 mmol, Example 33f) and triethylamine (1.2 mL, 8.53 mmol) was heated at 110 ° C. for 4 days and 120 ° C. for 3 days. . The cooled mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (2 × 100 mL). The combined extracts were washed with water (2 × 100 mL), brine (1 × 100 mL), dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: hexane (1: 1) to give 0.29 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ8.2 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.92-4.75 (m, 2H), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.78-3 .28 (m, 5H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) ), 1.18-1.08 (m, 2H), 0.68-0.56 (m, 2H).
[0472]
(H) 7- (3-Aminohexahydrofuro [2,3-c] pyrrol-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
[5- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) hexahydrofuro in a mixture of dichloromethane (6 mL) and diethyl ether (40 mL) [ Hydrogen chloride gas was bubbled through a 5 ° C. solution of 2,3-c] pyrrol-3-yl] carbamic acid, tert-butyl ester (0.29 g, 0.63 mmol, Example 33 g) for 15 minutes. After stirring at 10-15 ° C. for 1 hour, the solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give 0.17 g of the title compound.1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.18 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.16-4. 02 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.58-3.25 (m, 6H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.43 ( s, 3H), 1.10-0.98 (m, 2H), 0.58-0.45 (m, 2H). MSCI: m / z 361 (MH+).
[0473]
<< Example 34 >>
(A) {1- [1- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -4,4-dimethylpyrrolidin-3-yl] Ethyl} carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.44 g, 1.74 mmol) in [dimethylsulfoxide (2 mL), [1- (4,4-Dimethylpyrrolidin-3-yl] ) A solution of ethyl] carbamic acid tert-butyl ester (0.85 g, 3.51 mmol, [PCT International Application WO0153273A1) and triethylamine (0.98 mL, 6.98 mmol) was heated in a sealed tube at 110 ° C. for 40 hours. . The cooled reaction was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (2 × 100 mL). The combined extracts were washed with water (2 × 100 mL), brine (100 mL), dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. The residue was then purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: hexane (1: 2) to give 0.4 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 8.12-8.02 (bs, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3 .80-3.66 (t, 1H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.37 (S, 3H), 2.00 to 1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 1.17 (d, 6H), 1.30- 1.10 (m, 2H), 0.74-0.56 (m, 2H).
[0474]
(B) 7- [4- (Aminoethyl) -3,3-dimethyl pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
{1- [1- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -4 in a mixture of dichloromethane (20 mL) and ether (50 mL) -4 , 4-Dimethylpyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (0.48 g, 1 mmol, Example 34a) was bubbled with hydrogen chloride gas for 15 minutes. After stirring for 1 hour, the resulting solid was removed by filtration, washed with ether and dried to give 0.37 g of the title compound.11 H NMR (200 MHz, DMSO-d6) Δ 8.25-8.10 (bs, 2H), 7.35 (d, 1H), 3.82-3.56 (m, 2H), 3.46-3.22 (m, 4H), 3 .05 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.22 to 2.02 (m, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.12 (d, 6H), 1. 20-1.00 (m, 2H), 0.62-0.38 (m, 2H). MSCI: m / z 375 (MH+).
[0475]
Example 35
(A) [2- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) octahydroisoindol-4-yl] carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.40 g, 1.50 mmol), (octahydroisoindol-4-yl) carbamic acid in dimethyl sulfoxide (1.5 mL) A mixture of tert-butyl ester (1.1 g, 4.50 mmol, [patent application WO96 / 9637495]) and 1,1,3,3-tetramethylguanidine (0.56 mL, 4.5 mmol) at 80 ° C. for 4 days. Heated. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by column chromatography (1: 1 hexane / ethyl acetate, 0.5% triethylamine) to give the title compound (0.217 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree): Δ 8.23 (bs, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 3H), 3.37- 3.33 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2. 11 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.01-0.94 ( m, 3H), 0.71-0.55 (m, 2H). MSCI: m / z 473 (MH+).
[0476]
(B) 7- (4-Aminooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
[2- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) octahydroisoindol-4-yl] carbamic acid tert-butyl ester (0. 217 g, 0.46 mmol, Example 35a) was dissolved in ether (20 mL), cooled in an ice bath and hydrogen chloride gas was bubbled through the solution for 15 minutes. The mixture was stirred at 5 ° C. for 4 hours and then filtered to give 0.147 g of the title compound as a solid.11 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.24 (bs, 3H), 7.35 (d, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H) ), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 4H), 1.78-1.61 (m) , 2H), 1.59-1.55 (m, 3H), 1.37-1.04 (m, 4H), 0.60-0.56 (m, 1H), 0.47-0.44 (M, 1H). MSCI: m / z 373 (MH+).
[0477]
Example 36
(A) 2,4,5-trifluoro-3-hydroxybenzoic acid methyl ester
To a solution of 2,4,5-trifluoro-3-hydroxybenzoic acid (10.86 g, 56.56 mmol) in methanol (100 mL) was added concentrated sulfuric acid (1.50 mL). The reaction mixture was heated at reflux for 5 hours and the solvent was removed under vacuum conditions. The residue was dissolved in dichloromethane (600 mL), washed with brine (3 × 500 mL), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound as white crystals (10.75 g). .11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 11.40 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.82 (s, 3H).
[0478]
(B) 3-tert-butoxycarbonylmethoxy 2,4,5-trifluorobenzoic acid methyl ester
A 0 ° C. solution of 2,4,5-trifluoro-3-hydroxybenzoic acid methyl ester (9.82 g, 47.67 mmol, Example 36a) in N, N-dimethylformamide (120 mL) was added to sodium hydride ( 2.30 g, 57.2 mmol, 60% in mineral oil). After stirring at 0 ° C. for 20 minutes, tert-butyl bromoacetate (7.90 mL, 52.4 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 8.0 by adding saturated ammonium chloride and extracted with dichloromethane (800 mL). The organic layer was washed with brine (3 × 600 mL), dried over sodium sulfate and the solvent removed under vacuum conditions. The residue was purified by flash chromatography (dichloromethane) to give the title compound (15.0 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.50 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
[0479]
(C) 3-carboxymethoxy 2,4,5-trifluorobenzoic acid methyl ester
To a solution of 3-tert-butoxycarbonylmethoxy-2,4,5-trifluorobenzoic acid methyl ester (15.00 g, Example 36b) in dichloromethane (100 mL) is added trifluoroacetic acid (50 mL) and The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was recrystallized (hexane / dichloromethane) to give the title compound as white crystals (10.95 g).11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 13.28 (bs, 1H), 7.62 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
[0480]
(D) 2,4,5-trifluoro-3-fluoromethoxybenzoic acid methyl ester
To a solution of 3-carboxymethoxy-2,4,5-trifluorobenzoic acid methyl ester (2.49 g, 9.43 mmol, Example 36c) in dichloromethane (60 mL) was added xenon difluoride (2.38 g, 14 .1 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2 × 50 mL), brine (2 × 50 mL), dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by flash chromatography (1: 1 dichloromethane / hexane) to give the title compound (1.00 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.64 (m, 1H), 5.68 (d, 2H), 3.98 (s, 3H).
[0481]
(E) 2,4,5-trifluoro-3-fluoromethoxybenzamide
To a solution of 2,4,5-trifluoro-3-fluoromethoxybenzoic acid methyl ester (1.00 g, 4.20 mmol, Example 36d) in methanol (5 mL) was added aqueous ammonia (25 mL). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours and extracted with dichloromethane (3 × 20 mL). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and the residue was purified by chromatography (dichloromethane-95: 5 dichloromethane / methanol gradient) to give the title compound (0.65 g) Got.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.84 (m, 1H), 6.60 (bs, 1H), 5.90 (bs, 1H), 5.68 (d, 2H).
[0482]
(F) 1-cyclopropyl-3- (2,4,5-trifluoro-3-fluoromethoxybenzoyl) urea
A solution of 2,4,5-trifluoro-3-fluoromethoxybenzamide (6.65 g, 2.91 mmol, Example 36e) in 1,2-dichloroethane (12 mL) was added to oxalyl chloride (0.78 mL, 8. 73 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, heated at reflux for 4 hours, and the solvent is removed under reduced pressure to give 2,4,5-trifluoro-3-fluoromethoxybenzoyl isocyanate, which is dioxane. (10 mL) and treated with a solution of cyclopropylamine (0.62 mL, 8.73 mmol) in dioxane (2 mL). The mixture was warmed to room temperature for 18 hours and concentrated under vacuum conditions. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by chromatography (9: 1 methylene chloride / methanol) to give the title compound (0.88 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.62 (d, 1H), 8.40 (bs, 1H), 7.70 (m, 1H), 5.69 (d, 2H), 2.78 (m, 1H), 0.82 ( m, 1H), 0.62 (m, 1H).
[0483]
(G) 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-fluoromethoxy-1H-quinazolinedione
A solution of 1-cyclopropyl-3- (2,4,5-trifluoro-3-fluoromethoxybenzoyl) urea (0.88 g, 2.90 mmol, Example 36f) in tetrahydrofuran (35 mL) was added to sodium hydride. (0.35 g, 8.82 mmol, 60% in mineral oil). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then heated at reflux temperature overnight. The cooled reaction mixture was adjusted to pH 8.0 by addition of a saturated solution of ammonium chloride and extracted with dichloromethane (3 × 50 mL). The combined organic layers were washed with water, dried with sodium sulfate, and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by chromatography (9: 1 methylene chloride / methanol) to give the title compound (0.56 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.20 (bs, 1H), 7.82 (t, 1H), 5.64 (d, 2H), 3.38 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.78 ( m, 2H).
[0484]
(H) {(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-fluoromethoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidine -3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-fluoromethoxy-1H-quinazolinedione (0.160 g, 0.56 mmol, Example 36 g), ((S)-(R) -1-pyrrolidin-3-ylethyl ) A mixture of carbamic acid tert-butyl ester (0.240 g, 1.12 mmol), triethylamine (0.23 mL, 1.68 mmol), and dimethyl sulfoxide (4 mL) was heated at 90 ° C. for 2 hours. The cooled reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and washed with brine (3 × 20 mL). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated, and the residue was purified by flash chromatography (9: 1 methylene chloride / methanol) to give the title compound (0.29 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.00 (bs, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.50-5.20 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.80-3.50 (m) , 5H), 3.25 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1 .25 (d, 3H), 1.20-1.00 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 2H).
[0485]
(I) 7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-fluoromethoxy-1H-quinazolinedione hydrochloride
{(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-fluoromethoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) in diethyl ether A 0 ° C. solution of pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (0.286 g, Example 36h) was saturated with hydrogen chloride gas. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the solvent was removed under vacuum to give the title compound (0.250 g).11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 11.30 (s, 1H), 8.08 (bs, 3H), 7.40 (d, 1H), 5.60-5.40 (m, 2H), 3.70-3.40 (m) , 4H), 3.25 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1 .25 (d, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.60 (m, 1H).
[0486]
Example 37
(A) 3-difluoromethyl-2,4,5-trifluorobenzoic acid
Under a nitrogen atmosphere, a −30 ° C. solution of hexamethyldisilane (5.5 g, 34 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) was treated with n-butyllithium (17.2 mL of 2.5 M hexane solution, 34 mmol). After 30 minutes at −30 ° C., the mixture was cooled to −50 ° C. and a solution of 2,4,5-trifluorobenzoic acid (3.0 g, 17 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added via syringe, And this mixture was stirred at -10 degreeC for 2 hours. The mixture was cooled to −30 ° C., anhydrous N, N-dimethylformamide (3.8 mL, 38 mmol) was added, and the mixture was allowed to warm to 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added and the mixture was acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are combined and washed with water, brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum to give 3-formyl-2,4,5-trifluorobenzoic acid. 47 g were obtained and used in the next step without further purification. A room temperature solution of this intermediate in dichloromethane was treated with (diethylamino) sulfur trifluoride (DAST) (13.7 g, 85 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After cooling to 5 ° C., the reaction was quenched with ice (exothermic reaction!), Washed with water, and treated with aqueous ammonia at room temperature for 1 hour. The aqueous layer was separated, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over sodium sulfate, concentrated under vacuum conditions, and extracted with hot hexane. The hexane layers were combined and concentrated under vacuum conditions and the residue was recrystallized from hexane / ethyl acetate (10: 1) to give 0.98 g of the title compound as colorless crystals.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 11.8-10.0 (bs, 1H), 8.02 (m, 1H), 6.98 (t, 1H).
[0487]
(B) 1-cyclopropyl-3- (3-difluoromethyl-2,4,5-trifluorobenzoyl) urea
A solution of 3-difluoromethyl-2,4,5-trifluorobenzoic acid (0.46 g, 2 mmol, Example 37a) in anhydrous dichloromethane (10 mL) was added to oxalyl chloride (0.63 g, 5 mmol) followed by N , N-dimethylformamide (1 drop) was added. The mixture was stirred for 2 hours and the solvent was removed under vacuum. The residue was dissolved in anhydrous benzene and cyclopropylurea (0.4 g, 4 mmol) was added. The mixture was refluxed for 3 hours and diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification by flash chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 3: 1) gave 0.33 g of the title compound as a colorless solid.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 9.00 (d, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.96 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 2.73 (m, 1H), 0.82 ( m, 2H), 0.62 (m, 2H).
[0488]
(C) 1-cyclopropyl-8-difluoromethyl-6,7-difluoro-1H-quinazolinedione
Under a nitrogen atmosphere, 1-cyclopropyl-3- (3-difluoromethyl-2,4,5-trifluorobenzoyl) urea (0) in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) and N, N-dimethylformamide (0.5 mL). A solution of 0.33 g, 1.1 mmol, Example 37b) at 0-5 ° C. was treated portionwise with 0.16 g of sodium hydride (60% oil dispersion, 3.9 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and at 60 ° C. for 3 hours. After cooling, the mixture was quenched with ice, quenched with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with water and dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 0.38 g of the title compound as a pale yellow solid.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.60 (bs, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.31 (bs, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.71 ( m, 2H).
[0489]
(D) {(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-8-difluoromethyl-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidine -3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-8-difluoromethyl-6,7-difluoro-1H-quinazolinedione (0.29 g, 1.0 mmol, Example 37c), ((S)-(R) -1-pyrrolidin-3-ylethyl ) A solution of carbamic acid tert-butyl ester (0.43 g, 2 mmol), triethylamine (0.3 g, 3 mmol), and anhydrous dimethyl sulfoxide (2 mL) was stirred at 80 ° C. for 4 hours. The cooled reaction was diluted with water and then extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and washed with water, brine, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / diethyl ether 2: 1) to give 0.42 g of the title compound as a colorless solid.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.34 (bs, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.80-3.33 (m) 6H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.43 (s, 9H) ), 1.28-1.12 (m, 5H), 0.66-0.52 (m, 2H).
[0490]
(E) 7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-8-difluoromethyl-6-fluoro-1H-quinazolinedione hydrochloride
{(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-8-difluoromethyl-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-7- in dichloromethane (20 mL) Yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (0.42 g, 0.87 mmol, Example 37d) was treated with a stream of hydrogen chloride for 40 minutes. The resulting precipitate was removed by filtration, washed with dichloromethane and dried under vacuum to give 0.32 g of the title compound as colorless crystals.11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 11.44 (s, 1H), 8.09 (bs, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.64-3.35 (m, 4H), 3.28-3.11 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H) ), 1.24 (d, 3H), 1.16-0.97 (m, 2H), 0.61-0.43 (m, 2H). MSCI: m / z 381 (M+).
[0491]
Example 38
(A) 1-thiophen-2-ylcyclopropanecarbonitrile
A stirred mixture of 2-thiopheneacetonitrile (2.5 g, 20 mmol), benzyltriethylammonium bromide (0.54 g, 2.0 mmol), dichloromethane (20 mL), and 50% aqueous sodium hydroxide (8 g, 200 mmol) was added at 0 ° C. And cooled to 1,2-dibromoethane (2.07 mL, 24 mmol). The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 days. After diluting with dichloromethane (20 mL) and water (30 mL), the aqueous layer is extracted with dichloromethane (3 × 40 mL) and the combined organics are washed with water (30 mL), brine (30 mL). Dried with sodium sulfate and concentrated under vacuum. The remaining dark oil was purified by flash chromatography (10/90 ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a light brown oil.11 H NMR (200 MHz, CDClThree) 7.40 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
[0492]
(B) 1-thiophen-2-ylcyclopropanecarboxylic acid
A 5 ° C. solution of 1-thiophen-2-ylcyclopropanecarbonitrile (12.3 g, 82.6 mmol, Example 38a) in ethanol (150 mL) was treated with 6N sodium hydroxide (100 mL) and 0 ° C. For 5 minutes. The reaction mixture was then heated at reflux for 4 hours, the mixture was cooled and the ethanol was removed under vacuum conditions. The basic aqueous residue was acidified with 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL). The combined organics were dried over sodium sulfate and the solvent was removed under vacuum to give the title compound as white crystals (13.60 g).11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 12.5 (bs, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
[0493]
(C) (1-thiophen-2-ylcyclopropyl) carbamic acid tert-butyl ester
A room temperature solution of 1-thiophen-2-ylcyclopropanecarboxylic acid (3.20 g, 19.0 mmol, Example 38b) in tert-butanol (50 mL) was added diphenylphosphoryl azide (5.48 mL, 24.8 mmol), Subsequently, it was treated dropwise with triethylamine (4.23 mL, 30.4 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then heated at reflux temperature for 20 hours. The solvent was removed under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel (10/90 ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.20 g).11 H NMR (200 MHz, CDClThree) Δ 7.10 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.35 (bs, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30 ( m, 2H), 1.22 (m, 2H).
[0494]
(D) [1- (5-Tributylstannylthiophen-2-yl) cyclopropyl] carbamic acid tert-butyl ester
A −78 ° C. solution of the compound (1-thiophen-2-ylcyclopropyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.24 g, 5.00 mmol, Example 38c) in tetrahydrofuran (30 mL) was added to n-butyllithium (hexane). 2.5M, 5 mL, 12.5 mmol), warmed to −20 ° C. and stirred for 3 hours. After recooling to −78 ° C., a solution of tri-n-butyltin chloride (1.9 g, 6.0 mmol) in tetrahydrofuran (8 mL) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature and partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the combined extracts were washed with water, brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (4/96 ethyl acetate / hexane and 0.5% triethylamine) to give the title compound (1.08 g) as a colorless solid.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 6.94 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.40 (bs, 1H), 1.55 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.35 ( m, 6H), 1.26 (m, 4H), 1.07 (m, 6H), 0.90 (t, 9H).
[0495]
(E) {1- [5- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) thiophen-2-yl] cyclopropyl} carbamic acid tert -Butyl ester
[1- (5-Tri-n-butylstannylthiophen-2-yl) cyclopropyl] carbamic acid tert-butyl ester (0.74 g, 1.4 mmol, Example 38d) in toluene (20 mL), 1- Cyclopropyl-6-fluoro-7-iodo-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.50 g, 1.4 mmol, Example 25h), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (0.11 g,. 16 mmol), and a mixture of triphenylarsine (0.165 g, 0.54 mmol) was heated at 90-95 ° C. for 24 hours. After removal of the solvent, the residue was purified by chromatography (1: 1 ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.40 g).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.38 (bs, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.40 (bs, 1H), 3.38 ( m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 6H), 0.78 (m, 2H).
[0496]
(F) 7- [5- (1-Aminocyclopropyl) thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
{1- [5- (1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) thiophen-2-yl] cyclopropyl} carbamic acid tert in dichloromethane A solution of butyl ester (0.209 g, Example 38e) at 0 ° C. was saturated with hydrogen chloride gas. After stirring at room temperature overnight, the resulting precipitate was removed by filtration, washed with dichloromethane and dried under vacuum to give the title compound (0.150 g).11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 11.60 (s, 1H), 9.00 (bs, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.34 ( m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
[0497]
Example 39
(A) 1-cyclopropyl-3- (3-difluoromethoxy 2,4,5-trifluorobenzoyl) urea
A solution of 3-difluoromethoxy 2,4,5-trifluorobenzamide (80 g, 330 mmol, EP 352123 A2), oxalyl chloride (126.6 g 990 mmol), and 1,2-dichloroethane (800 mL) was heated at reflux temperature for 4 hours. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was dissolved in dry 1,4-dioxane (700 mL) and cooled to ˜5 ° C. Cyclopropylamine (36.5 g, 640 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was triturated with hexane and the solid was removed by filtration, washed with hexane and dried to give 88 g of the title compound as a pale yellow semi-solid.11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Δ 11.00 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 2.63 (s, 1H), 0.65 (M, 2H), 0.50 (m, 2H).
[0498]
(B) 1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-6,7-difluoro-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-3- (3-difluoromethoxy-2,4,5-trifluorobenzoyl) urea (87 g, 277 mmol, Example 39a) in anhydrous tetrahydrofuran (750 mL) and dimethylformamide (75 mL) under a nitrogen atmosphere. ) Was treated portionwise with sodium hydride (38 g, 60% in mineral oil, 950 mmol) over 45 minutes. After heating at reflux for 2 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with 5 ° C. water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with 10% aqueous sodium carbonate, water, brine, dried with sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 2: 1) to give 25 g of the title compound as a pale yellow solid.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 9.00 (bs, 1H), 7.95 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.78 ( m, 2H).
[0499]
(C) 1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid dibenzylamide
N, N-dibenzylacrylamide (79.5 g, 0.317 mol, [WO 9801417]) and N- (methoxymethyl) -N- (trimethylsilylmethyl)-(S) -α-methylbenzylamine (103 g, 412 mmol). Dissolved in dichloromethane (1500 mL) and cooled to 0 ° C. Trifluoroacetic acid (1M in dichloromethane, 27 mL) was added over 20 minutes and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was washed with aqueous sodium bicarbonate, brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (10: 2: 0.1 heptane / ethyl acetate / triethylamine) to give the title compound (97.7 g) which was used in the next reaction without further purification. Using.
[0500]
(D) Dibenzyl- {1-[(R) -1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-yl] cyclopropyl} amine
Ethyl magnesium bromide (3M in ether, 178 mL) was added to dry tetrahydrofuran (1400 mL) and the solution was cooled to −78 ° C. under a nitrogen atmosphere. A solution of titanium tetraisopropoxide (66.0 mL, 0.228 mol) in dry tetrahydrofuran (150 mL) was then added while keeping the temperature below -68 ° C. After the addition was complete, the solution was stirred for 3 minutes and then 1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid dibenzylamide (86.6 g, 0.005 mg) dissolved in dry tetrahydrofuran (150 mL). 218 mmol, Example 39c) was added while keeping the temperature below -68 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, stirred for 1 hour, and heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture was then cooled to 8 ° C. and ethylmagnesium bromide (3M in ether, 150 mL) was added followed by rapid addition of titanium tetraisopropoxide (55.6 mL, 192 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL). Added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then quenched with aqueous ammonium chloride (3000 mL) and water (800 mL). The mixture was filtered through celite, rinsed with ether, and the organic layer was separated. The mixture was made basic (pH 8.5) with sodium hydroxide and extracted with ether. The combined organic layers are combined and dried over sodium sulfate, concentrated and purified by flash chromatography (10: 1: 0.1 heptane / ethyl acetate / triethylamine) to give the title compound (31. 3 g) were obtained as colorless crystals. Melting point 76-76.5 ° C.
[0501]
(E) (R) -1-pyrrolidin-3-yl-cyclopropylamine
Dibenzyl- {1-[(R) -1-((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-yl] cyclopropyl} amine (1.0 g, 2.4 mmol, Example) in glacial acetic acid (50 mL) To the solution of 39d) was added 20% palladium on carbon (0.25 g) and the reaction vessel was pressurized with hydrogen gas (48 psi) overnight. The mixture was then filtered, concentrated under vacuum conditions, and the residue was dissolved in methanol (20 mL) and stirred with IRA-400-OH basic ion exchange resin. The mixture was filtered after 1 hour and the filtrate was concentrated to give the title compound (0.307 g).1H NMR (CDThreeOD) δ 3.46-3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.88 ( m, 2H), 0.73-0.59 (m, 4H).
[0502]
(F) 7-[(R) -3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-6-fluoro-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-6,7-difluoro-1H-quinazolinedione (0.49 g, 1.62 mmol, Example 39b) and (R) -1-pyrrolidine-3 in dimethyl sulfoxide (5 mL) -Ylcyclopropylamine (0.31 g, 2.4 mmol, Example 39e) was heated at 90 ° C. for 5 h. The solution was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The organic layers were then combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (2-5% methanol / dichloromethane) to give the title compound (0.51 g) as a solid. Melting point 210-214 ° C;11 H NMR (DMSO-d6) Δ 7.46 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.65 (dt, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.35 ( bs, lH), 3.12 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.96 (m , 1H), 0.73-0.58 m, 2H), 0.51-0.42 m, 4H).
[0503]
<< Example 40 >>
(A) {(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidine -3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-1H-quinazolinedione (0.200 g, 0.66 mmol, Example 39b), ((S)-(R) -1-pyrrolidin-3-ylethyl ) A mixture of carbamic acid tert-butyl ester (0.225 g, 1.97 mmol) and dimethyl sulfoxide (2 mL) was heated at 90 ° C. for 1.5 h. The solution was then treated with saturated ammonium chloride, stirred for 1 hour and then filtered. The solid was collected, washed with water and dried to give the title compound (0.129 g). MSCI: m / z 497 (M+).
[0504]
(B) 7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1H-quinazolinedione hydrochloride
{(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-7- in methanol (3 mL) A solution of yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (0.129 g, Example 40a) was treated with a 2M solution of hydrochloric acid in diethyl ether (4 mL, 8 mmol) and stirred for 6 hours. The mixture was then concentrated under vacuum conditions, redissolved in water and lyophilized to give a solid (0.095 g). Melting point> 250 ° C .; MSCI: m / z 399 (MH+).
[0505]
<< Example 41 >>
(A) 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione
A solution of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione (0.50 g, 2.0 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was cooled to −20 ° C. and lithium diisopropylamine in Treated with 2.0M tetrahydrofuran solution (3.1 mL, 6.3 mmol). The mixture was stirred for 1 hour, then cooled to -78 ° C and treated with iodomethane (0.31 mL, 5.0 mmol). After stirring for 1 hour, the mixture was poured into saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over sodium sulfate and purified by silica column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give a solid (0.206 g). MSCI: m / z 267 (MH+).
[0506]
(B) {(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyldioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinazolin-7-yl ) Pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione (0.20 g, 0.75 mmol, Example 41a), 1,1,3,3- in dimethyl sulfoxide (2 mL) Tetramethylguanidine (0.37 mL, 3.0 mmol) and ((S)-(R) -1-pyrrolidin-3-ylethyl) carbamic acid tert-butyl ester (0.68 g, 6.0 mmol) Heated for days. The solution was diluted with saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (1: 1 hexane: ethyl acetate) to give the title compound (0.215 g). MSCI: m / z 461 (MH+).
[0507]
(C) 7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
{(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyldioxo-1,2,3) in a mixture of methanol (3 mL) and dichloromethane (3 mL). , 4-Tetrahydro-quinazolin-7-yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (0.22 g, 0.75 mmol, Example 41b) was added to a 2.0 M solution of hydrochloric acid in diethyl ether. (4 mL, 8 mmol) and stirred for 6 hours. The mixture was concentrated under vacuum conditions, redissolved in water and lyophilized to give a solid (0.095 g). Melting point 207 ° C .; MSCI: m / z 461 (MH+).
[0508]
<< Example 42 >>
(A) 2,4-Dibromo-3-difluoromethoxybenzamide
To a suspension of 2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoic acid (73.3 g, 210 mmol, [WO9921849A1]), N, N-dimethylformamide (1.0 mL) and dichloromethane (700 mL) was added oxalyl chloride (40 3 g, 320 mmol) was added dropwise. After heating at reflux temperature for 5 hours and stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed under vacuum conditions. The residue was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (500 mL) and added to a −70 ° C. solution of diethyl ether saturated with ammonia gas. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and evaporated under vacuum conditions. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under vacuum to give 58.0 g of the title compound as a white solid. . Melting point 186 ° C.11 H NMR (400 MHz, CDClThree): Δ 7.65 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 6.62 (t, 1H); 6.0 (bs, 2H).
[0509]
(B) 1-cyclopropyl-3- (2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoyl) urea
To a suspension of 2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzamide (58.0 g, 168 mmol, Example 42a) in 1,2-dichloroethane (600 mL) was added oxalyl chloride (53.0 g, 420 mmol). . After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was refluxed for 5 hours, cooled and the solvent removed in vacuo. The oily residue was dissolved in dioxane (500 mL), cooled to 0 ° C. and treated with a solution of cyclopropylamine (20.0 g, 350 mmol) in dioxane (50 mL). After stirring at room temperature for 18 hours, the solvent was removed under vacuum and the residue was triturated with a mixture of diethyl ether and hexane. The resulting solid was collected by filtration, washed with hexane and dried under vacuum to give 60.8 g of the title compound as a white solid. Melting point 170 ° C.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.45 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 6.65 (t, 1H); 2.65 ( m, 1H); 0.80 (m, 2H); 0.62 (m, 2H).
[0510]
(C) 7-bromo-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-1H-quinazolinedione
To a 0 ° C. solution of 1-cyclopropyl-3- (2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoyl) urea (60.0 g, 140 mmol, Example 42b) in anhydrous tetrahydrofuran (600 mL) was added potassium bis (trimethylsilyl). Amide (700 mL, 0.5 M in toluene, 0.35 mol) was added dropwise at room temperature. After stirring for 20 minutes, 18-crown-6 (16.8 g) was added and the reaction was heated at reflux for 2.5 hours. The solvent was removed under vacuum conditions and the residue was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic layer was washed with water, brine, dried with magnesium sulfate, filtered and evaporated under vacuum conditions. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give 13.6 g of the title compound as a white solid. Mp 244 ° C.11 H NMR (CDClThree): Δ 8.17 (s, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 6.45 (t, 1H); 3.39 (m, 1H); 1.22 (M, 2H); 0.65 (m, 2H).
[0511]
(D) 1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7-((R) -1-methyl-2-trityl-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl) -1H-quinazolinedione
2-[(1R) -1-methyl-2-trityl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl] -1,3,6, in ethyl acetate (1.8 mL) and water (0.8 mL) To a suspension of 2-dioxyazaborocan (0.375 g, 0.768 mmol, [EP1031569]) was added 7-bromo-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-1H-quinazolinedione (0. 10 g, 0.288 mmol, Example 42c), sodium carbonate (0.128 g, 1.21 mmol) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.040 g, 0.057 mmol) were added. The resulting mixture was heated to 80 ° C. for 24 hours. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between dichloromethane and water. The collected organics were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (100: 0-50: 50 hexane: ethyl acetate) to give the title compound (0.192 g) as a yellow solid. MSCI: m / z 642 (MH+).
[0512]
(E) (R) -5- (1-cyclopropyl-8-difluoromethoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -1-methyl-1,3-dihydroisoindole- 2-carboxylic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-8-difluoro-methoxy-7-((R) -1-methyl-2-trityl-2,3-dihydro-1H-isoindole-5 in methanol (5 mL) and dichloromethane (5 mL) Yl) -1H-quinazolinedione (0.192 g, 0.299 mmol, Example 42d) was bubbled with hydrogen chloride gas for 20 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 24 hours. The solvent was removed under vacuum and the resulting solid was treated with dichloromethane (10 mL), triethylamine (0.30 mL), and di-tert-butyl dicarbonate (0.323 g). After 24 hours at room temperature, the reaction mixture is concentrated under vacuum conditions and the resulting residue is purified by preparative thin layer chromatography eluting with 20% ethyl acetate in dichloromethane to give the title compound (0 0.033 g, 25%) as a yellow solid. MSCI: m / z 500 (MH+).
[0513]
(F) 1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7-((R) -1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl) -1H-quinazolinedione hydrochloride
(R) -5- (1-cyclopropyl-8-difluoromethoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) -1-methyl-in methanol (3 mL) and dichloromethane (6 mL) Hydrogen chloride gas was bubbled through a 0 ° C. solution of 1,3-dihydro-isoindole-2-carboxylic acid tert-butyl ester (0.033 g, 0.066 mmol, Example 42e) for 15 minutes. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the resulting solid was washed with hexane and dried to give the title compound (0.022 g, 85%) as a yellow solid. Melting point 180-185 ° C .: MSCI: m / z 400 (MH+).
[0514]
Example 43
(A) 2,4-difluoro-3-methoxybenzamide
A 0 ° C. suspension of 2,4-difluoro-3-methoxybenzoic acid (147.8 g, 786 mmol, PCT International Application WO9914214) in dichloromethane (1.5 L) followed by oxalyl chloride (109.8 g, 865 mmol). Treated with dimethylformamide (2 mL). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours and the solvent was removed under vacuum conditions. This residual oil was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (500 mL) and added to a −70 ° C. solution of ether (1.5 L) saturated with ammonia gas. After the addition was complete, the reaction was allowed to warm to room temperature and it was stirred for 1 hour. After dilution with ethyl acetate, the mixture was washed with water, brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 137.5 g of the title compound. Melting point 118-120 ° C.11 H NMR (200 MHz, DMSO-d6): Δ 7.77 (bs, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.32-7.43 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 1H), 3.93 ( s, 3H).
[0515]
(B) 2,4-difluoro-3-hydroxybenzamide
A −70 ° C. solution of 2,4-difluoro-3-methoxybenzamide (124.0 g, 663 mmol, Example 43a) in methylene chloride (2.5 L) was added with boron tribromide (338.0 g, 1350 mmol) for 1 hour. Over the course of the drop. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours, cooled to −70 ° C., quenched with water, and diluted with ethyl acetate, tetrahydrofuran and brine. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with a mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran (2: 1). The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions to give 102.6 g of the title compound. Melting point 161-162 ° C.11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Δ 10.41 (s, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.03-7.15 (m, 2H).
[0516]
(C) 3-difluoromethoxydifluorobenzamide
A -70 ° C mixture of 2,4-difluoro-3-hydroxybenzamide (173.0 g, 1000 mmol, Example 43b), potassium carbonate (165.6 g, 1200.0 mmol) and dimethylformamide (500 mL) in a steel bomb. , Treated with a solution of dichlorodifluoromethane (1200 g, 1400 mmol) in N, N-dimethylformamide (800 mL). The reaction mixture was heated at 110 ° C. for 41 hours, cooled to room temperature, and the contents of the steel bomb were added to a mixture of ethyl acetate (2 L) and water (4 L). The mixture was adjusted to pH 2 with 6N hydrochloric acid, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with a large amount of ethyl acetate. The combined organics were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. Recrystallization of the residue (hexane / ethyl acetate) gave 159.6 g of the title compound. Melting point 124 ° C.11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Δ 7.87 (bs, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 1H), 7.28 ( t, 1H).
[0517]
(D) 1-cyclopropyl-3- (3-difluoromethoxydifluorobenzoyl) urea
A solution of 3-difluoromethoxydifluorobenzamide (60.0 g, 257 mmol, Example 43c), oxalyl chloride (98.0 g, 773 mmol), and 1,2-dichloroethane (330 mL) was heated at reflux for 4 hours. The solvent was removed under vacuum to give an oil that was used without further purification. A 0 ° C. solution of the oil in dioxane (330 mL) was rapidly treated dropwise with a solution of cyclopropylamine (33 mL, 470 mmol) in dioxane (330 mL). After stirring at room temperature for 1.5 hours, the mixture is diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the organic extract is washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, Evaporation under vacuum gave 66.0 g of the title compound. Melting point 128-130 ° C.11 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Δ 10.90 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 7.27 ( t, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 0.62-0.75 (m, 2H), 0.53-0.59 (m, 2H).
[0518]
(E) 1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7-fluoro-1H-quinazolinedione
A solution of 1-cyclopropyl-3- (3-difluoromethoxydifluorobenzoyl) urea (60.0 g, 195 mmol, Example 43d) in a mixture of tetrahydrofuran (1 L) and N, N-dimethylformamide (75 mL) was added to hydrogen. Treated in portions with sodium halide (30.0 g, 60% in mineral oil, 750 mol). After heating at reflux for 5 hours, the cooled reaction was poured onto ice, adjusted to pH 2 with 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with brine and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 1: 1) to give 21.0 g of the title compound. Melting point 215-221 [deg.] C.11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 8.80 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.42 (t, 1H), 3.24 (m, 1H), 1.21 ( m, 2H), 0.71 (m, 2H).
[0519]
(F) {(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-8-difluoromethoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidin-3-yl ] Ethyl} carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy 7-fluoro-1H-quinazolinedione (0.2 g, 0. mmol, Example 43e), ((S)-(R) -1-pyrrolidin-3-ylethyl) carbamic acid A mixture of tert-butyl ester (0.225 g, 1.97 mmol) and dimethyl sulfoxide (2 mL) was heated at 90 ° C. for 1.5 hours. The solution was treated with saturated ammonium chloride, stirred for 1 hour and filtered. The collected solid was washed with water and dried to give the title compound (0.317 g). MSCI: m / z 481 (MH+).
[0520]
(G) 7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-1H-quinazolinedione hydrochloride
{(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-8-difluoromethoxydioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) pyrrolidine- in methanol (2 mL) A solution of 3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (0.317 g, Example 43f) was treated with a 2M solution of hydrochloric acid in diethyl ether (5 mL, 10 mmol) and stirred for 1 hour. The mixture was concentrated under vacuum, redissolved in water and lyophilized to give a solid (0.190 g). Melting point> 250 ° C .; MSCI: m / z 381 (MH+).
[0521]
<< Example 44 >>
(A) [(3R, 4S)-and (3S, 4R) -1- (1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl ) -4-Trifluoromethylpyrrolidin-3-ylmethyl] carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro8-difluoromethoxy-1H-quinazolinedione (0.20 g, 0.66 mmol, Example 39b), ((3S, 4S)-and (3R, 4R) -4-tri Fluoromethylpyrrolidin-3-ylmethyl) carbamic acid, tert-butyl ester (0.225 g, 1.97 mmol, [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2833]), triethylamine (0.28 mL, 2.0 mmol) ) And dimethyl sulfoxide (1 mL) were heated at 90 ° C. for 2 hours. The solution was treated with saturated ammonium chloride, stirred for 2 hours and filtered. The collected solid was washed with water and dried to give the title compound (0.372 g). MSCI: m / z 553 (MH+).
[0522]
(B) 7-((3R, 4S)-and (3S, 4R) -3-aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-6-fluoro- 1H-quinazolinedione hydrochloride
[(3R, 4S)-and (3S, 4R) -1- (1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-6-fluorodioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline- in methanol (5 mL) 7-yl) -4-trifluoromethylpyrrolidin-3-ylmethyl] carbamic acid tert-butyl ester (0.317 g, Example 44a) was treated with a 2M solution of hydrochloric acid in diethyl ether (6 mL, 12 mmol), And it stirred for 4 hours. The mixture was concentrated under vacuum conditions, redissolved in water and lyophilized to give a solid (0.298 g). Melting point 189-190 ° C .; MSCI: m / z 453 (MH+).
[0523]
<< General Method for Examples 45-68: Sequence Chemistry >>
In a two-dram vial, template (0.300 mL, 1 mmol, [1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione or 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy -1H-quinazolinedione]) in 300 μL of 1M solution of side chain (0.30 mL, 0.3 mmol) and 1,1,3,3-tetramethylguanidine (0.024 mL, 0.2 mmol) Was processed. The mixture was shaken at 90 ° C. for 20 hours. After completion, the solution was concentrated using a Genevac concentrator (HT-12). The product was filtered through a silica gel plug eluting with 20% ethyl acetate in methylene chloride to give the purified product.
[0524]
Any using ethyl-[(S)-(R) -1-pyrrolidin-3-ylethyl] amine or methyl-[(S)-(R) -1-pyrrolidin-3-ylethyl] amine as the side chain The product was treated overnight at room temperature with a 0.3 M solution of di-tert-butyl dicarbonate (0.069 mL, 0.3 mmol) in dichloromethane prior to purification. The mixture was then concentrated using a Genevax concentrator (HT-12) and the product was purified by filtration through a silica gel plug eluting with 20% ethyl acetate in dichloromethane.
[0525]
The product was then treated overnight at room temperature with 2 mL of saturated hydrogen chloride solution in methanol. The solution was then concentrated as described above and purified by high performance liquid chromatography (gradient: 3% n-propanol / 3% aqueous n-propanol in 10-100% acetonitrile). This compound was analyzed by LC-MS.
[0526]
Example 45: 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- [3 (R)-(1 (S) -methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione >>
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and [3 (R)-(1 (S) -methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] carbamic acid tert-butyl ester; MSCI : M / z 377 (MH+).
[0527]
Example 46: 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- [3 (R)-(1 (S) -methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazolinedione >>
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione and [3 (R)-(1 (S) -methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] carbamic acid tert-butyl ester; MSCI : M / z 361 (MH+).
[0528]
Example 47: 7- (3-Aminopiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and piperidin-3-yl-carbamic acid tert-butyl ester [J. Med. Chem. 1995, 38 (22), 4478. MSCI: m / z 349 (MH+).
[0529]
Example 48: 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- (octahydropyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and octahydropyrrolo [3,4-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester [WO0153273A1]; MSCI: m / z 375 (MH+).
[0530]
Example 49: 7-((S) -3-Aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione and (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester; MSCI: m / z 319 (MH+).
[0531]
Example 50: 7- (3-Aminopiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione and piperidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester; MSCI: m / z 333 (MH+).
[0532]
Example 51: 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (octahydropyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione and octahydropyrrolo [3,4-c] pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester [WO0153273A1]; MSCI: m / z 359 ( MH+).
[0533]
Example 52: 7- (3 (S) -aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and 3 (S) -pyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester; MSCI: m / z 335 (MH+).
[0534]
Example 53: 7- (3-Aminomethyl-3-methylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and (3-methylpyrrolidin-3-ylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester [J. Med. Chem. 1992, 35 (2), 361]; MSCI: m / z 363 (MH+).
[0535]
Example 54: 7- (3-Aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and (pyrrolidin-3-ylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester [EP591030A2]; MSCI: m / z 349 (MH+).
[0536]
Example 55: 7- [3 (R)-(1-amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and (3 (R) -methylpyrrolidin-3-ylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester; MSCI: m / z 377 (MH+).
[0537]
Example 56: 7- (3-Aminomethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and piperidin-3-ylmethylcarbamic acid tert-butyl ester; MSCI: m / z 363 (MH+).
[0538]
Example 57: 7- (3-Aminomethyl-3-benzylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and (3-benzylpyrrolidin-3-ylmethyl) carbamic acid, tert-butyl ester [WO0153273A1]; MSCI: m / z 440 (MH+).
[0539]
Example 58: 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- (octahydropyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl) -1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and octahydropyrrolo [3,4-b] pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester [JP2001123878A2]; MSCI: m / z 375 ( MH+).
[0540]
Example 59: 7- (1-Amino-5-aza-spiro [2.4] hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and (5-azaspiro [2.4] hept-1-yl) carbamic acid tert-butyl ester [EP550016A1]; MSCI: m / z 361 (MH+)
[0541]
Example 60: 7- (3-Aminomethyl-3-methylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione and (3-methylpyrrolidin-3-ylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester; MSCI: m / z 347 (MH+).
[0542]
Example 61: 7- [3 (R)-(1-amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione and [(R) -1-methyl-1-pyrrolidin-3-ylethyl] carbamic acid tert-butyl ester [J. Med. Chem. 1994, 37 (6), 733]; MSCI: m / z 3361 (MH+).
[0543]
Example 62: 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (octahydropyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl) -1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione and octahydropyrrolo [3,4-b] pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; MSCI: m / z 359 (MH+).
[0544]
Example 63: 7- (3a-aminomethyloctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione and (octahydroisoindol-3a-ylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester [WO 0153273A1]; MSCI: m / z 387 (MH+).
[0545]
Example 64: 7- (3S, 4R)-and 7-((3R, 4S) -3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-Quinazolinedione >>
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and (3R, 4S)-and (3S, 4R) -4-fluoromethylpyrrolidin-3-yl) carbamic acid tert-butyl ester [ Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8 (15), 1953]; MSCI: m / z 367 (MH+)
[0546]
Example 65: 1-cyclopropyl-7-[(R) -3-((S) -1-ethylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione >>
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and ethyl-[(S)-(R) -1-pyrrolidin-3-ylethyl] amine [J. Med. Chem. 1993, 36 (7), 871]; MSCI: m / z 391 (MH+).
[0547]
Example 66: 7- (3a-Aminomethyloctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione and (octahydroisoindol-3a-ylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester; MSCI: m / z 403 (MH+).
[0548]
Example 67: 7- (3S, 4R)-and 7-((3R, 4S) -3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl -1H-Quinazolinedione >>
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione and (3S, 4R)-and (3R, 4S) -4-fluoromethylpyrrolidin-3-yl) carbamic acid tert-butyl ester [ Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8 (15), 1953]; MSCI: m / z 351 (MH+).
[0549]
Example 68: 1-cyclopropyl-7-[(R) -3-((S) -1-ethylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione >>
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1H-quinazolinedione and ethyl-[(S)-(R) -1-pyrrolidin-3-ylethyl] amine; MSCI: m / z 375 (MH+).
[0550]
Example 69
(A) 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione
A solution of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1H-quinazolinedione (1.0 g, 3.7 mmol) in tetrahydrofuran (18 mL) was cooled to −30 ° C. and lithium diisopropylamine in Treated with 2M heptane / tetrahydrofuran / ethylbenzene solution (5.6 mL, 11 mmol). The mixture was stirred for 2 hours before iodomethane (0.28 mL, 4.5 mmol) was added. After stirring for 1 hour and warming to 0 ° C., the mixture was quenched in water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried using magnesium sulfate, and purified by silica column chromatography (98: 2 methylene chloride / methanol) to give a solid (0.650 g). MSCI: m / z 283 (MH+).
[0551]
(B) {(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) Pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazolinedione (0.19 g, 0.67 mmol, Example 69a), 1,1, in dimethyl sulfoxide (1.5 mL) 3,3-tetramethylguanidine (0.17 mL, 1.4 mmol) and ((S)-(R) -1-pyrrolidin-3-ylethyl) carbamic acid tert-butyl ester (0.29 g, 1.4 mmol). Heated at 90 ° C. overnight. The solution was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The organic layers were then combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (3: 2 ethyl acetate / hexane, then 7: 3 ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.280 g). MSCI: m / z 477 (MH+).
[0552]
(C) 3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy5-methyl-1H-quinazolinedione hydrochloride
{(S) -1-[(R) -1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyldioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinazoline- in dichloromethane (5 mL) A solution of 7-yl) pyrrolidin-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (280 g, Example 69b) was bubbled into hydrochloric acid and the resulting saturated solution was stirred for 3 hours. The mixture was then concentrated, triturated with diethyl ether and dried to give the title compound (0.21 g). Melting point 200-210 ° C .; MSCI: m / z 377 (MH+).
[0553]
The further examples described below illustrate typical formulations for use according to the present invention.
Example 70
The following shows a pharmaceutical dosage form containing a compound of formula (I) (“compound of the invention”) for therapeutic or prophylactic use in humans.
[0554]
The biphenylsulfonamide, lactose, and corn starch (for mix) are blended uniformly. Corn starch (for paste) was suspended in 200 mL of water and heated with stirring to form a paste. Using this paste, the mixed powder was granulated. This wet granulation is designated Passed through 8 hand screens and dried at 80 ° C. The dried granules were lubricated with 1% magnesium stearate and compressed into tablets. The tablets can be administered to humans 1 to 4 times a day for the treatment of pathogenic bacterial infections.
[0555]
[0556]
[0557]
The sorbitol solution was added to 40 mL of distilled water and the biphenylsulfonamide was dissolved therein. Saccharin, sodium benzoate, flavor, and pigment were added and dissolved. The volume was adjusted to 100 mL using distilled water. Each mL of syrup contains 4 mg of the compound of the present invention.
[0558]
(Iv) Parenteral solution
20 g of the compound of the present invention was suspended in an injection solution of 700 mL of propylene glycol and 200 mL of water. At the end of the suspension, the pH was adjusted to 6.5 with 1N hydrochloric acid and the volume was made up to 1000 mL with water for injection. The formulation was sterilized, filled into 5.0 mL ampoules (each containing 2.0 mL), and sealed under nitrogen.
[0559]
[0560]
[0561]
[0562]
All patents and patent documents are included herein for reference as if they were individually included for reference. The present invention, as well as the methods and steps of making and using the present invention, are described herein sufficiently, clearly, concisely and accurately so that those skilled in the art can make and use them. It is described in terms. It is understood that the foregoing describes preferred embodiments of the present invention and that changes may be made within the scope of the present invention without departing from the spirit and scope of the invention as set forth in the claims. It should be. In order to expressly define the subject matter as an invention and to claim it clearly, the specification concludes with the following claims.

Claims (13)

式（Ｉ）：
［式中、Ｒ1は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
複素環式環基及び置換された複素環式環基、又は
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ2は、水素原子、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基であり、ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味である）であり；
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲaＲb基｛ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基及び置換シクロアルケニル基、
アリール基及び置換アリール基、又は
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基〔ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味）である〕；式：
（ここで、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基である）で表される基；
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する４、５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがある｝であり；
Ｒ1及びＲ6は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがあり；
Ｒ5は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
ＯＲc基、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
ＳＲc基、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基
（ここで、Ｒcは、前記と同じ意味である）、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
（ここで、Ｒd及びＲeは、前記と同じ意味である）で表される基；
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲfＲg基（ここで、Ｒf及びＲgは、前記Ｒa及びＲbに対する定義と同じ意味である）；アリール基又は縮合アリール基、
複素環式環基又は縮合複素環式環基、
ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基、
二環式複素環式環基又はスピロ複素環式環基であり、
ここで、縮合アリール基、縮合複素環式環基、縮合ヘテロアリール基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基は、置換されていることができ；そして
式中、Ｊ及びＫは、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であるが、但しＪ又はＫが窒素原子である場合には、Ｒ4又はＲ6は、その位置に存在しないものとする］
で表される化合物、又はその互変異性体、又はその薬物学的に許容することのできる塩。Formula (I):
[Wherein R 1 is a hydrogen atom,
C 1 -C 7 alkyl group and a substituted alkyl group,
C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C 2 -C 7 alkynyl and substituted alkynyl group,
C 3 -C 7 cycloalkyl group and substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heterocyclic ring group and a substituted heterocyclic ring group, or a heteroaryl group and a substituted heteroaryl group;
R 2 is a hydrogen atom,
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
Wherein R c is a group represented by:
C 1 -C 7 alkyl group and a substituted alkyl group,
C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C 3 -C 7 cycloalkyl group and substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (having the same meaning as described above);
R 3 , R 4 , and R 6 are each independently a hydrogen atom,
OH group,
(O) n C 1 -C 7 alkyl group and substituted alkyl group,
(O) n C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O) n C 2 -C 7 alkynyl and substituted alkynyl group (wherein, n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO 2 group,
CN group,
NR a R b group {where R a and R b are each independently a hydrogen atom,
C 1 -C 7 alkyl group and a substituted alkyl group,
C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C 2 -C 7 alkynyl and substituted alkynyl group,
C 3 -C 7 cycloalkyl group and substituted cycloalkyl group,
C 5 -C 8 cycloalkenyl group and substituted cycloalkenyl group,
Aryl and substituted aryl groups or formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by the formula: wherein R c is
C 1 -C 7 alkyl group and a substituted alkyl group,
C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C 3 -C 7 cycloalkyl group and substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (as defined above);
(Where R d and R e are each independently a hydrogen atom,
C 1 -C 7 alkyl group and a substituted alkyl group,
C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C 3 -C 7 cycloalkyl group and substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group);
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group, or R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached, a heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom Form a 4, 5, 6, 7, or 8 membered ring having ˜3, wherein the ring is optionally substituted with one or more substituents;
R 1 and R 6 together with the atoms to which they are attached are 5, 6, 7 or 8 members having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms Forming a ring, wherein said ring may optionally be substituted with one or more substituents;
R 5 is a hydrogen atom,
C 1 -C 7 alkyl group and a substituted alkyl group,
C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C 2 -C 7 alkynyl and substituted alkynyl group,
OR c group,
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
SR c group,
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
(Wherein R c has the same meaning as described above),
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
Wherein R d and R e have the same meaning as described above;
Halogen atoms,
NO 2 group,
CN group,
An NR f R g group (where R f and R g have the same meaning as defined above for R a and R b ); an aryl group or a fused aryl group;
A heterocyclic ring group or a fused heterocyclic ring group,
A heteroaryl group or a fused heteroaryl group,
A bicyclic heterocyclic ring group or a spiro heterocyclic ring group,
Here, a fused aryl group, fused heterocyclic ring group, fused heteroaryl group, bicyclic heterocyclic ring group, or spiro heterocyclic ring group can be substituted; and And K are each independently a carbon atom or a nitrogen atom, provided that when J or K is a nitrogen atom, R 4 or R 6 is not present at that position.]
Or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｊ及びＫが炭素原子であり；
Ｒ1が、メチル基、
エチル基、
シクロプロピル基、
ｔ−ブチル基、
２−フルオロシクロプロピルであり；
Ｒ2が、水素原子であり；
Ｒ3が、水素原子、
フッ素原子、
Ｍｅ基、
ＯＭｅ基、又は
ＮＨ2であり；
Ｒ4が、フッ素原子又は塩素原子であり；
Ｒ5が、１−ピロリジニル基又は置換１−ピロリジニル基、
１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、
１−ピペリジニル基又は置換１−ピペリジニル基、又は
式：
で表される基であり；そして
Ｒ6が、フッ素原子、
塩素原子、
メチル基、
メトキシ基、
ＯＣＦ3基、
ＯＣＨＦ2基、
ＯＣＨ2Ｆ基、
ＯＣＨ2ＣＦ3基、
ＯＣＨ2ＣＨＦ2基、又は
ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ基である、請求項１に記載の化合物。J and K are carbon atoms;
R 1 is a methyl group,
Ethyl group,
A cyclopropyl group,
t-butyl group,
2-fluorocyclopropyl;
R 2 is a hydrogen atom;
R 3 is a hydrogen atom,
Fluorine atom,
Me group,
An OMe group, or NH 2 ;
R 4 is a fluorine atom or a chlorine atom;
R 5 is a 1-pyrrolidinyl group or a substituted 1-pyrrolidinyl group,
1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group,
1-piperidinyl group or substituted 1-piperidinyl group, or the formula:
And R 6 is a fluorine atom,
Chlorine atom,
Methyl group,
A methoxy group,
3 OCF groups,
2 OCHF groups
An OCH 2 F group,
OCH 2 CF 3 group,
The compound according to claim 1, which is an OCH 2 CHF 2 group or an OCH 2 CH 2 F group. Ｒ5が、以下の式：
で表される基から選択される、請求項１に記載の化合物。R 5 represents the following formula:
The compound of Claim 1 selected from the group represented by these. 以下の化合物：
７−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−６−フルオロ−３Ｈ−１−メチルシクロプロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１α，５α，６α）ヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メチルアミノエチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メチルアミノエチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオントリフルオロ酢酸、
７−（３−［１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジ
オンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−８−メチル−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド、
８−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド、
８−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］キナゾリン−１，３−ジオンヒドロクロライド、
１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）シクロプロパンカルボニトリル、
１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）シクロプロパンカルボン酸アミド、
７−アミノ−９−［９−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，５−ジアザフェナリン−４，６−ジオンヒドロクロライド、
７−（（３ａＲ，６ａＳ）−及び（３ａＳ，６ａＲ）−４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン，ヒドロクロライド、
７−（（３ａＲ，６ａＳ）−及び（３ａＳ，６ａＲ）−４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［３−（アミノシクロプロピルメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−（４−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−（４−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−チオフェン−７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｒ）−及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｓ）］−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３Ｒ，４Ｓ）−及び７−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾロイン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−（３−アミノヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［４−（アミノエチル）−３，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−１−シルコプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−（４−アミノオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−フルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［５−（１−アミノシクロプロピル）チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（（Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
７−（（３Ｒ，４Ｓ）−及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−メチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３−アミノメチル−３−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−［３（Ｒ）−（１−アミノ−１−メチルエチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３−アミノメチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３−アミノメチル−３−ベンジルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（１−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３−アミノメチル−３−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−［３（Ｒ）−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３ａ−アミノメチルオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３Ｓ，４Ｒ）−及び７−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−７−［３（Ｒ）−（１−エチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３ａ−アミノメチルオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−（３Ｓ，４Ｒ）−及び７−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−エチルアミノエチル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
７−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンヒドロクロライド；又は
薬物学的に許容することのできるその塩。The following compounds:
7- (6-Amino-3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -6-fluoro-3H-1-methylcyclopropyl-1H-quinazoline-2,4-dione (1α, 5α, 6α) hydrochloride,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7-[(R) -3-((S) -1-methylaminoethyl) -pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazoline-2,4-dione ,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(R) -3-((S) -1-methylaminoethyl) -pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazoline-2,4-dione ,
7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride ,
1-cyclopropyl-7-dimethylamino-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione,
7-((S) -3-amino-pyrrolidin-1-yl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione trifluoroacetic acid,
7- (3- [1-Amino-1- (2-fluorophenyl) methyl] -pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-6-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione Hydrochloride,
1-cyclopropyl-8-methyl-7-[(R) -3-((S) -1-methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-pyrido [4,3-d] pyrimidine-2, 4-dione hydrochloride,
7-((S) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4-dione hydrochloride,
7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 -Dione hydrochloride,
7-((S) -3-Aminopyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydropyrrolo [3,2,1-i, j] quinazoline-1,3-dionehydro Chloride,
7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydropyrrolo [3,2,1-i, j Quinazoline-1,3-dione hydrochloride,
8-((S) -3-Aminopyrrolidin-1-yl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydropyrido [3,2,1-i, j] quinazoline-1,3-dione hydrochloride ,
8-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrido [3,2,1- i, j] quinazoline-1,3-dione hydrochloride,
1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) cyclopropanecarbonitrile,
1- (1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-7-yl) cyclopropanecarboxylic acid amide,
7-amino-9- [9- (R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa- 3a, 5-diazaphenalin-4,6-dione hydrochloride,
7-((3aR, 6aS)-and (3aS, 6aR) -4-aminohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione, hydrochloride,
7-((3aR, 6aS)-and (3aS, 6aR) -4-aminohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione hydrochloride,
7- [3- (1-amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
7- [3- (aminocyclopropylmethyl) -pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
7- (3-aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione,
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione hydrochloride,
7- (4-Amino-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride ,
7-[(R) -3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
7- (4-Amino-5,6-dihydro-4H-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] -thiophen-7-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) -1H-quinazoline-2, 4-dione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (4-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] pyrrol-2-yl) -1H-quinazoline-2,4 -Dione hydrochloride,
7-[[(3S, 4R) -3- (R)-and (3R, 4S) -3- (S)]-1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-hydroxypyrrolidine- 1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- [3- (aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3R, 4S)-and 7-((3S, 4R) -3-aminomethyl-4-fluoropyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoloin- 2,4-dione hydrochloride,
7- (3-aminohexahydrofuro [2,3-c] pyrrol-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
7- [4- (aminoethyl) -3,3-dimethylpyrrolidin-1-yl] -1-silcopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
7- (4-aminooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-fluoromethoxy-1H-quinazoline-2,4-dionehydro Chloride,
7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-8-difluoromethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dionehydro Chloride,
7- [5- (1-aminocyclopropyl) thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
7-[(R) -3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione,
7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1H-quinazoline-2,4-dionehydro Chloride,
7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione Hydrochloride,
1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7-((R) -1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl) -1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
7-[(R) -3-((S) -1-aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-1H-quinazoline-2,4-dione hydrochloride,
7-((3R, 4S)-and (3S, 4R) -3-aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-6-fluoro-1H-quinazoline -2,4-dione hydrochloride,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- [3 (R)-(1 (S) -methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazoline-2,4-dione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- [3 (R)-(1 (S) -methylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3-aminopiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- (octahydropyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1H-quinazoline-2,4-dione,
7-((S) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3-aminopiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (octahydropyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3 (S) -aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3-aminomethyl-3-methylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3-aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- [3 (R)-(1-amino-1-methylethyl) -pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3-aminomethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3-aminomethyl-3-benzylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- (octahydropyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl) -1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (1-amino-5-aza-spiro [2.4] hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3-aminomethyl-3-methylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- [3 (R)-(1-amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione,
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- (octahydropyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl) -1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3a-aminomethyloctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3S, 4R)-and 7-((3R, 4S) -3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione,
1-cyclopropyl-7- [3 (R)-(1-ethylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3a-aminomethyloctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione,
7- (3S, 4R)-and 7-((3R, 4S) -3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione,
1-cyclopropyl-7-[(R) -3-((S) -1-ethylaminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione,
7-[(R) -3-((S) -1-Aminoethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione hydrochloride; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 以下の化合物：
７−［３−アミノシクロプロピル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペント［ｃ］ピロール−２−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノシクロプロピル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペント［ｃ］ピロール−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノシクロプロピル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペント［ｃ］ピロール−２−イル）−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−７−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−｛３−［アミノ−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノチアゾール−２−イル−メチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノシクロプロピルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イル−メチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−｛３−［アミノ−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（アミノチアゾール−２−イル−メチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（アミノシクロプロピルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（アミノオキサゾール−４−イル−メチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−エチル）−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニ
ル）ヒドロキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノチアゾール−２−イル−メチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノチアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノシクロプロピルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（アミノチアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノチアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノチアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（アミノオキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロ−メチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロ−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−ジフルオロ−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロ−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５，８−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−８−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１，１，１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３，−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３，３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４，４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４，４，４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４，４，４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−メチル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１，１，１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３，３−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３，３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４，４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２，２，２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピ−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−エムトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピ−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−ブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［４−（１−アミノエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−トリフルオロメトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ジフルオロメチル−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３−フルオロ−２−フルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３−ジフルオロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−［７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−アミノメチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブト−２−エニル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブチル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ジフルオロメトキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［５−（１−アミノエチル）チオフェン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（５−アミノメチルチオフェン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−（４−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチル−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−５，８−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メチル−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−｛３−［アミノ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４，５−ジヒドロキシデカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）−ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−（４−エチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−７−［３−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−［３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−５−ジフルオロメチル−６−フルオロ−７−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；又は
薬物学的に許容することのできるその塩。The following compounds:
7- [3-aminocyclopropyl) -4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminopyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-7-morpholin-4-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-7-piperazin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydrocyclopent [c] pyrrol-2-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- [3-aminocyclopropyl) -4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3-aminopyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (2-amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (2-amino-1-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-morpholin-4-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-piperazin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- {3-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydrocyclopent [c] pyrrol-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-aminocyclopropyl) -4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminopyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-7-morpholin-4-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-7-piperazin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydrocyclopent [c] pyrrol-2-yl) -5-hydroxy-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Aminocyclopropyl) -4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-7-piperazin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-7-morpholin-4-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4-[(4-fluorophenyl) -hydroxymethyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydro-cyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-aminooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-7-piperazin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-7-morpholin-4-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -pyrrolidin-1-yl} -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Aminocyclopropyl) -4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-7-pyrrolidin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (2-Amino-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-7-piperazin-1-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-7-morpholin-4-yl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -pyrrolidin-1-yl} -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,4-difluorophenyl) hydroxymethyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-octahydro-isoindol-2-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Aminoethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- {3- [Amino- (2,6-difluorophenyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- (3-Aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (Aminothiazol-2-yl-methyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (aminocyclopropylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-aminooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-aminooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-aminohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (Aminooxazol-4-yl-methyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (3-aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- [3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- [3- (1-amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
5-amino-7- [3- (1-aminoethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- {3- [amino- (2,6-difluorophenyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4- Dione;
5-Amino-7- (3-aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (aminothiazol-2-yl-methyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (aminocyclopropylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (4-aminooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-aminooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-aminohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (aminooxazol-4-yl-methyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [3- (1-Amino-ethyl) -4-fluoro-pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- {3-[(2,6-difluoropheny
L) hydroxymethyl] -pyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (Aminothiazol-2-yl-methyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (Amino-cyclopropyl-methyl) -pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) -pyrrolidin-1-yl] -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (Aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,6-difluorophenyl) hydroxymethyl] pyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (Aminothiazol-2-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (aminocyclopropylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (Aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (3-aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- [3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- [3- (1-aminoethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- {3-[(2,6-difluorophenyl) hydroxymethyl] pyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (aminothiazol-2-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- [3- (aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (Aminothiazol-2-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (Aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Aminocyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-fluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Aminoethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- {3-[(2,6-difluorophenyl) hydroxymethyl] pyrrolidin-1-yl} -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- (3-Aminomethyl-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (Aminothiazol-2-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3- (1-hydroxycyclopropyl) pyrrolidin-1-yl] -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (Aminooxazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoro-methyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline -2,4-dione
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline -2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [5- (1-Aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoro-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -5-difluoro-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl -6-Fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione
7- (5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl -6-Fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione
7- [5- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoro-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline -2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8- Methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [5- (1-Aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5,8-dimethyl-6-fluoro-1H- Quinazoline-2,4-dione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5,5-Difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H- Quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5,8- Dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5,8- Methyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H- Quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-8-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4 -Dione
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-1H-quinazoline-2, 4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5,8-dimethyl-6-fluoro-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1,1,1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6 Fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6 -Fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3,3, -trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl -6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3,3,3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6 Fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4,4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [5- (1-aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-6-fluoro-1H- Quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5,8-dimethyl-6-fluoro-1H- Quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5,5-Difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8 -Methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8 -Methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl- 6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl- 6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4,4,4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- (3-Aminomethyl-4,4,4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-methyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-methyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1,1,1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3,3,3-trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl- 6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3,3,3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazoline-2,4-dione;
7- (3-aminomethyl-4,4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- [5- (1-aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-methyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (4-amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-amino-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-7- [4- (1-aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [4- (2-amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8 -Methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [4- (1-amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8 -Methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [4- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-7- [5- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H- Quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H- Quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2,2,2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [4- (1-aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-Amino-7- (3-amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3-aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3-aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethyl-but-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H- Quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-amino-7- [5- (1-aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (4-amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-amino-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-7- [4- (1-aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [4- (2-amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8 -Methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [4- (1-amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8 -Methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [4- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-7- [5- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [4- (1-aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-amino-7- (3-amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
5-amino-7- (3-aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3-aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
5-amino-7- [3- (1-amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3-aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethyl-but-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H- Quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (3-aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy -1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-amino-7- [5- (1-aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- (4-amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5,5-Difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8 -Methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8 -Methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8 -Methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cycloprop-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy- 8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H- Quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- [5- (1-aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5,5-Difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-emoxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8 -Methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8 -Methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8 -Methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cycloprop-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethyl-but-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H- Quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
7- [5- (1-aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methoxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-5-methoxy-8-methyl- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethyl-but-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl -1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (1-Aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-amino-5,5-difluorohexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5,5-difluoro-4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [4- (2-Amino-1-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- [4- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (5-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [5- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (1-Aminoethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
7- [5- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H -Quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [4- (1-Aminoethyl) -3,3-difluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Amino-4-ethylpiperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-trifluoromethoxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-trifluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-2-difluoromethyl-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- [3- (1-Amino-3-fluoro-2-fluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3-difluoropropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (3,3-difluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- [7- (1,2-dihydroxyethyl) -5-azaspiro [2.4] hept-5-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [3-Aminomethyl-4- (3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbut-2-enyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethylbutyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- (3-Aminomethyl-4-difluoromethoxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Aminomethyl-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline -2,4-dione;
7- (4-amino-5,5-difluorooctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [5- (1-aminoethyl) thiophen-3-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (5-Aminomethylthiophen-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- (4-Amino-5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (5,5-difluoro-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl]- 1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8- Dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl ] -1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-amino-7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidine-1- Yl] -1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- {3- [Amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- {3- [Amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -5 8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-5,8-dimethyl-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazoline-2, 4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -5,8-dimethyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl ] -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidine-1- Yl] -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methyl-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl ] -1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] -pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) -methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) -pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy- 5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- {3- [Amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl ] -1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] -pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4- Dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] -pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-Amino-7- [3- (1-amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
5-Amino-7- [3- (1-amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-amino-7- {3- [amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-7- [3- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidine-1- Yl] -1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxy-cyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4 -Dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
7- [3- (1-Amino-2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
7- [3- (1-Amino-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
7- {3- [Amino- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4- Dione;
7- {3- [Amino- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydroisoindol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxyoctahydrocyclohepta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4,5-dihydroxydecahydrocycloocta [c] pyrrol-2-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione ;
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazoline-2, 4-dione;
1-cyclopropyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) -pyrrolidin-1-yl] -8 -Methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] -pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-5-methyl-1H-quinazoline-2, 4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione ;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazoline-2, 4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidin-1-yl ] -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione;
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazoline-2, 4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-fluoro-4-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxyethyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4- Dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-8-methoxy-7- [3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) pyrrolidin-1-yl] -1H-quinazoline-2 , 4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (3,4-dihydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- (3-hydroxymethyl-4-methylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4-ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- (4-ethyl-3-hydroxypiperidin-1-yl) -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-7- [3- (1,2-dihydroxy-2-methylpropyl) -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- [3-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-1,2-dihydroxy-2-trifluoromethylpropyl) pyrrolidine-1- Yl] -8-methoxy-1H-quinazoline-2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopropyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazoline- 2,4-dione;
1-cyclopropyl-5-difluoromethyl-6-fluoro-7- {3-fluoro-4- [hydroxy- (1-hydroxycyclopentyl) methyl] pyrrolidin-1-yl} -8-methoxy-1H-quinazoline-2 , 4-dione; or
A pharmacologically acceptable salt thereof. 請求項１に記載の化合物を、担体、希釈剤、又は賦形剤と混合して含む、医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 in admixture with a carrier, diluent or excipient. 細菌感染の治療が必要な哺乳動物に、抗菌有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における細菌感染の治療方法。A method of treating a bacterial infection in a mammal comprising administering an antibacterial effective amount of the compound of claim 1 to a mammal in need of treatment of the bacterial infection. 細菌のＤＮＡジャイレース又は細菌のトポイソメラーゼIVの阻害が必要な哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における細菌のＤＮＡジャイレース又は細菌のトポイソメラーゼIVの阻害方法。Of a bacterial DNA gyrase or bacterial topoisomerase IV in a mammal comprising administering an effective amount of the compound of claim 1 to a mammal in need of inhibition of bacterial DNA gyrase or bacterial topoisomerase IV. Inhibition method. 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるキノロン耐性細菌の阻害方法。A method of inhibiting a quinolone resistant bacterium in a mammal comprising administering an effective amount of the compound of claim 1 to the mammal. 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるキノロン耐性細菌のトポイソメラーゼ又はＤＮＡジャイレースの阻害方法。A method for inhibiting topoisomerase or DNA gyrase of a quinolone-resistant bacterium in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound of claim 1 to the mammal. 式（IX）：
［式中、Ｒ1は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
複素環式環基及び置換された複素環式環基、又は
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ2は、水素原子であり；
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、
ＯＨ基、
（Ｏ）nＣ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
（Ｏ）nＣ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基
（ここで、ｎは、０又は１である）、
ハロゲン原子、
ＮＯ2基、
ＣＮ基、
ＮＲaＲb基｛ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ7アルキニル基及び置換アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基及び置換シクロアルケニル基、
アリール基及び置換アリール基、又は
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基〔ここで、Ｒcは、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基（前記と同じ意味）である〕；式：
（ここで、Ｒd及びＲeは、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基、
Ｃ2−Ｃ7アルケニル基及び置換アルケニル基、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基、
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基である）で表される基である｝；
アリール基及び置換アリール基、
ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基であり、あるいは
Ｒa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する４、５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがあり；
Ｒ1及びＲ6は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜３つを有する５、６、７、又は８員環を形成し、ここで、前記環は、場合により置換基１つ以上で置換されていることがあり；
式：
で表される部分は、アリール基又は縮合アリール基、
複素環式環基又は縮合複素環式環基、
ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基、
二環式複素環式環基又はスピロ複素環式環基であり、ここで、縮合アリール基、縮合複素環式環基、縮合ヘテロアリール基、二環式複素環式環基、又はスピロ複素環式環基は、置換されていることができ；
Ｚは、窒素原子又は−Ｃ＝基であり；
ｚは、０、１、２、又は３であり；
Ｚ’は、酸素原子、イオウ原子、ＮＨ2基、ＮＨＲ”基（ここで、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ7アルキル基及び置換アルキル基である）であり；
Ｒ’は、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基、
式：
で表される基
（ここで、Ｒcは、前記と同じ意味である）、
式：
で表される基、
式：
で表される基であり；そして
式中、Ｊ及びＫは、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であるが、但しＪ又はＫが窒素原子である場合には、Ｒ4又はＲ6は、その位置に存在しないものとする］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。Formula (IX):
[Wherein R 1 is a hydrogen atom,
C 1 -C 7 alkyl group and a substituted alkyl group,
C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C 2 -C 7 alkynyl and substituted alkynyl group,
C 3 -C 7 cycloalkyl group and substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heterocyclic ring group and a substituted heterocyclic ring group, or a heteroaryl group and a substituted heteroaryl group;
R 2 is a hydrogen atom;
R 3 , R 4 , and R 6 are each independently a hydrogen atom,
OH group,
(O) n C 1 -C 7 alkyl group and substituted alkyl group,
(O) n C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
(O) n C 2 -C 7 alkynyl and substituted alkynyl group (wherein, n is 0 or 1),
Halogen atoms,
NO 2 group,
CN group,
NR a R b group {where R a and R b are each independently a hydrogen atom,
C 1 -C 7 alkyl group and a substituted alkyl group,
C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C 2 -C 7 alkynyl and substituted alkynyl group,
C 3 -C 7 cycloalkyl group and substituted cycloalkyl group,
C 5 -C 8 cycloalkenyl group and substituted cycloalkenyl group,
Aryl and substituted aryl groups or formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by the formula: wherein R c is
C 1 -C 7 alkyl group and a substituted alkyl group,
C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C 3 -C 7 cycloalkyl group and substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group (as defined above);
(Where R d and R e are each independently a hydrogen atom,
C 1 -C 7 alkyl group and a substituted alkyl group,
C 2 -C 7 alkenyl group and a substituted alkenyl group,
C 3 -C 7 cycloalkyl group and substituted cycloalkyl group,
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group)};
Aryl groups and substituted aryl groups,
A heteroaryl group and a substituted heteroaryl group,
A heterocycloalkyl group and a substituted heterocycloalkyl group, or R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached, a heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom Forming a three, four, five, six, seven, or eight membered ring, wherein said ring may optionally be substituted with one or more substituents;
R 1 and R 6 together with the atoms to which they are attached are 5, 6, 7 or 8 members having 0 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms Forming a ring, wherein said ring may optionally be substituted with one or more substituents;
formula:
The moiety represented by is an aryl group or a condensed aryl group,
A heterocyclic ring group or a fused heterocyclic ring group,
A heteroaryl group or a fused heteroaryl group,
A bicyclic heterocyclic ring group or a spiro heterocyclic ring group, wherein a fused aryl group, a fused heterocyclic ring group, a fused heteroaryl group, a bicyclic heterocyclic ring group, or a spiro heterocyclic ring The formula ring group may be substituted;
Z is a nitrogen atom or -C = group;
z is 0, 1, 2, or 3;
Z ′ is an oxygen atom, a sulfur atom, an NH 2 group, an NHR ″ group (where R ″ is a C 1 -C 7 alkyl group and a substituted alkyl group);
R ′ is
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
A group represented by
formula:
(Wherein R c has the same meaning as described above),
formula:
A group represented by
formula:
And in the formula, J and K are each independently a carbon atom or a nitrogen atom, provided that when J or K is a nitrogen atom, R 4 or R 6 is , Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. （ａ）Ｒ5がハロゲン原子である式（IXＢ）で表される化合物と、Ｍがｎ−Ｂｕ3Ｓｎ基である式（IXＡ）で表される化合物とを、Ｐｄ０の存在下で結合させて、Ｒ5−結合生成物（IXＣ）を得て；
そして
（ｂ）式（IXＣ）で表される化合物中のＲ’基を除去して、式（IXＤ）で表される化合物を得る、式（IX）で表される化合物の製造方法。
(A) A compound represented by the formula (IXB) in which R 5 is a halogen atom and a compound represented by the formula (IXA) in which M is an n-Bu 3 Sn group are bonded in the presence of Pd 0 To give the R 5 -linked product (IXC);
(B) A method for producing a compound represented by the formula (IX), wherein the R ′ group in the compound represented by the formula (IXC) is removed to obtain a compound represented by the formula (IXD).
（ａ）式（IXＡ’）で表される化合物と式（IXＢ’）で表される化合物とを、塩基の存在下で結合させて、Ｒ5−結合生成物（IXＣ’）を得て；
そして
（ｂ）式（IXＣ’）で表される化合物中のＲ’基を除去して、式（IXＤ’）で表される化合物を得る、式（IX）で表される化合物の製造方法。
(A) A compound represented by the formula (IXA ′) and a compound represented by the formula (IXB ′) are combined in the presence of a base to obtain an R 5 -bonded product (IXC ′);
(B) A process for producing a compound represented by the formula (IX), wherein the R ′ group in the compound represented by the formula (IXC ′) is removed to obtain a compound represented by the formula (IXD ′).
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