JP2005501097A

JP2005501097A - 膨張可能な胃内滞留装置

Info

Publication number: JP2005501097A
Application number: JP2003520705A
Authority: JP
Inventors: ジェイムズダブリュ．アイレス
Priority date: 2001-08-16
Filing date: 2001-10-22
Publication date: 2005-01-13
Also published as: CO5670360A2; ZA200402066B; WO2003015745A1; NZ531461A; EP1416914A1; IL160363A0; BR0117123A; MXPA04001388A; KR20040032918A; CN1543337A; NO20040611L; PL368327A1; CA2456976A1

Abstract

本出願は、多糖のようなポリマー物質と賦形剤、治療薬および診断薬を含む選択的追加物質とを含有する組成物から形成され、制御された持続期間に渡って胃内に留まる胃内滞留装置に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
分野
本出願は、多糖のようなポリマー物質と賦形剤、治療薬および診断薬を含む選択的追加物質とを含有する組成物から形成され、制御された持続期間に渡って胃内に留まる胃内滞留装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
最近の経口薬剤輸送系により、薬剤放出を数時間から24時間以上に渡る期間、予め決定された方法で制御することができる。しかし、薬剤治療の効果は、製剤の薬剤放出様式だけでなく、胃腸管の薬剤吸収速度にも依存する。「吸収ウインド(windows of absorption)」と呼ばれる小腸の特定領域のみで吸収される薬剤もある。そのような薬剤がこの領域をいったん通過してしまうと、ほんの僅かな薬剤が吸収されるかまたは薬剤は吸収されない。従って、長期の予測可能な期間、薬剤を胃内に滞留させる胃内滞留装置(GRD)の開発に対する関心が高い。
【０００３】
そのような装置の必要性については、米国特許第5,651,985号とその中の参考文献を含む、文献および科学文献の双方のなかで十分に議論されている。治療においては、食物摂取に対する薬剤投与のタイミングが非常に重要である。徐放性薬剤が食後に投与される場合、食物により移動性強収縮運動(migrating myoelectric complex)が妨害され、この剤形は12時間またはそれ以上の間、胃内に滞留することが可能となり、これにより薬剤が吸収される機会が得られる。しかし、その製造物が空腹時に投与される場合、それは僅か20分足らずで小腸に排出し、3時間〜5時間足らずのうちに小腸から移送されてしまう可能性がある。これにより、吸収ウインド(absorption window)を用いる薬剤、または小腸への移送前に胃液中で十分に溶解されないと吸収されない薬剤に対する薬剤吸収が劇的に減少することになり得る。このように、同じ薬剤であっても、その薬剤が食後に服用されるか空腹時に服用されるかにより、全く異なる結果になってしまうと思われる。
【０００４】
胃内滞留装置を作製するという試みのなかで、3つの主要なアプローチが使用されてきたが、米国特許第5,651,985号およびHwangらによる総説[Gastric Retentive Drug-Delivery Systems、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、15 (3):243〜284(1998)]の中で概説されているように、どれも重大な障害または失敗に苦しめられてきた。最も一般的なアプローチは、流体力学均衡(HBS)システム(米国特許第4,140,755号および米国特許第4,167,558号)として知られ、これは、胃の内容物に浮かんで、腸へと注入する胃の幽門部から離れて滞留するように設計される。しかし、これらの装置は、胃に食物が含まれている場合、胃内に浮かぶことができるだけである。絶食患者では、HBSタイプの薬物剤形は短時間で胃から出てしまう。それらは、空腹期強収縮運動(IMC)または移動性強収縮運動(MMC)とも呼ばれる、「ハウスキーピング波(housekeeping wave)」により胃から押し流されてしまう。収縮波には、胃から未消化物質を除去する機能があり、それは、いったん胃内の食物がすべて消化されて除かれたら、5セント貨、25セント貨、ならびに子供(および大人)が飲み込んだその他の固形物を胃から押し流す作用である。
【０００５】
胃内滞留装置に対する第2のアプローチには、米国特許第3,574,820号および米国特許第4,434,153号の中で説明されているように、胃液中で膨張する錠剤が含まれる。あいにく、これらの錠剤は、水和するとバラバラになってしまう。膨張性の錠剤を作製するために使用される物質の寸法安定性は、膨張とともに大幅に低下し、これにより早期浸食またはゲル層の溶解が引き起こされてしまう。さらに、膨張性の錠剤および流体力学均衡システムはどちらも、製剤は総体的に製剤化されることが必要とされる。即ち、GRD内に既存の錠剤を組み入れることは不可能である。
【０００６】
胃内滞留装置に対する第3のアプローチには、嚥下後、ポリマー膜をガスの放出により膨張させるような、機械操作が含まれる(例えば、米国特許第4,207,890号を参照されたい)。または、装置は、「花状」構造体の開放(米国特許第4,767,627号)、折り畳まれたシートの展開(獣医学的使用を目的とした米国特許第4,308,250号)によって、または推進剤とバルーンに変化する崩壊性バッグとを備えた自己作動性バルブによって機能することができる。バルーンの膨張により、装置が胃内に滞留される(米国特許第3,797,492号)。あいにく、これらのアプローチは、ヒトではうまく機能しなかった。特に、GRDは、MMCの間に空腹の胃内に滞留し、胃内で所定時間後に崩壊するか分解する必要があり、かつ、装置が配置され食物が存在している間は、食物が幽門を通って胃の外へ通過するのを妨げてはならない。これらの基準を全て満たす装置はなかった。
【０００７】
上記に概説されるアプローチに加え、GRDは、「超多孔質ヒドロゲル複合体」としても知られる、クロスカルメローゼナトリウム(croscarmellose sodium)を含有する新種の合成アクリルアミド/スルホプロピルアクリレート/アクリル酸ポリマーから作製されていた(Chenら、「Gastric retention properties of superporous hydrogel composites」、Journal of Controlled Release 64、39〜51 (2000); Hwangら)。乾燥ヒドロゲルは通常、膨張するのに、とりわけヒトが飲み込めるサイズ(出発材料の1.36gから作製される錠剤およびカプセルサイズ)では、数時間を要するため十分に機能せず、完全な膨張状態に達する前に胃から出されてしまう可能性がある。さらに、たとえ膨張後であっても、ヒドロゲルは、長期間に渡って膨張した装置が幽門を通過するのを阻止できるほど大きくはない;ChenらのGRDは、絶食犬に投与された場合、僅か3時間足らずで結腸に移行した。さらに、これらの新規ポリマーは、FDAまたはその他の政府規制当局の認可を得ていない。
【０００８】
既存のGRDに関するさらなる問題は、それらが胃内に滞留すると、胃から腸への食物輸送の妨げになることである。明らかに、胃内に滞留するがそれでも正常な食物輸送を可能とする装置は知られていない。
【発明の開示】
【０００９】
要約
本明細書には、多糖を含む混合物から形成される膨張可能な物質では、十分な寸法安定性と柔軟性が同時に可能となるため、先行技術の多くの問題が回避されるGRDが開示される。この混合物は、食物とともにまたは食物なしで投与されても、胃内に滞留する膨張性ポリマーゲルを作製するために加工処理することができる。驚いたことに、この組成物は、食物が胃を通過するのを妨げることなく;装置は、普段、胃が満たされているか空であるかにかかわらず、胃内に滞留する。装置は、胃液中で十分に分解して所定時間、通常12時間〜24時間内に胃から出るように調整することができるが、必要に応じて、滞留時間をもっと短くすることも長くすることも可能である。さらに、胃内滞留装置は胃以外の内腔、即ち口腔、直腸腔、膣腔、鼻腔または腸腔内への投与に適している。さらに、装置には、以下に限定されることはないが、既に製剤化されているおよび/または市販されている製品、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、粉剤、錠剤、カプセル剤、またはビーズを含む、診断薬および/または治療薬を組み入れることができ、製品を胃内滞留させて薬剤を胃内で放出制御させることができる。
【００１０】
本明細書に開示されるGRDには通常、多糖または多糖の混合物から形成されるゲルが含まれる。その装置は、例えば、圧縮に先立って少なくとも一部の液体画分を除去すること(即ち、脱水)により、ヒトおよび動物を含む被検者に投与するのに適したサイズに成形される。通常、必ずしもそうであるとは限らないが、成形された装置はその外面に胃液浸食性のコーティングが塗布されるかまたは摂取可能な胃液浸食性のカプセル内に格納される。選択的に、成形された装置は腸溶コーティングされるかまたは腸溶カプセル内に格納されてもよい。幾つかの態様として、多糖には炭水化物ガムが含まれ、幾つかの態様として、GRDは糖、多糖、またはその組み合わせを含む混合物から形成される。GRDは、要望に従って、ゲルを形成させるために加工処理されてもよいが、説明する態様は典型的には、熱誘発ゲルに関する。GRDは実質的に脱水されてもよく、さらに特定の態様として、それは凍結乾燥される。キサンタンガムおよびイナゴマメガムは、実施態様を成すのに使用した物質の例である。キサンタンガムとイナゴマメガムとの重量比率は通常、約1 対 4〜約4 対 1まで変化し、さらに特定の態様として、GRDは、キサンタンガムとイナゴマメガムとの重量比率が約1.5 対 1〜約1 対 1である。GRDには、可塑剤、pH調整剤、胃腸運動調整剤(GI motility adjuster)、粘性調節剤、治療薬、診断薬、造影剤、膨張剤、界面活性剤、およびその混合物からなる群より選択される物質がさらに含まれてもよい。
【００１１】
診断薬または治療薬は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセル剤、粉剤、ビーズ、小丸薬、顆粒、固体分散体、またはその組み合わせとして使用され得る。診断薬または治療薬は、腸液よりも胃液中により溶けやすく;胃液よりも腸液中により溶けやすく;大腸内よりも小腸内でより吸収されやすく;腸内よりも胃内でより吸収されやすくしてもよく;およびさらにその他の態様として、診断薬または治療薬は、胃内よりも腸内でより吸収されやすくすることができる。
【００１２】
幾つかの態様として、GRDには、食物は通過させるが、24時間までの所定時間(例えば、2時間、6時間、9時間、12時間、もしくは24時間またはそれ以上)は、装置が被検者の幽門を通過することが阻止されるよう、摂取後、十分に膨張し、膨張しても十分に強固である圧縮装置が含まれる。装置は、膨張後、任意の幾何学的形状、例えば立方体、錐状体、円筒体、角錐体、球体、柱体、または平行六面体を実質的に形成するように設計することができる。通常、GRDは少なくとも3.0の膨張係数を有し、好ましくは、必ずしもそうであるとは限らないが、ゲルは水性環境において2時間以内に、または、選択的に、被検者による摂取後2時間以内にその最終サイズの80%まで実質的に膨張する。1つの動作理論に限定するわけではないが、膨張ゲルは、少なくとも1次元が幽門の直径よりも大きくてもよい。
【００１３】
GRDは通常、胃液の存在下で浸食されて、所定時間後に幽門を通過する。GRDには、装置の摂取後、コーティングまたはカプセルの浸食を補助する酵素、例えば、ヒドロラーゼ、プロテアーゼ、セルラーゼ、またはグルコナーゼが含まれてもよい。
【００１４】
GRDの特定の実施態様は、重量で、約0.1%〜約2.0%のキサンタンガム、約0.1%〜約2.0%のイナゴマメガム、約5%のポリエチレングリコール、約1%のラウリル硫酸ナトリウム、重量で約1%のカルボポール、および生物学的有効量の治療薬、診断薬、またはその組み合わせ、水のような液体を含むそれ以外を含有する混合物から調製されるゲルとした。装置を十分に乾燥および圧縮することで、被検者への投与に適したサイズとし、かつ、胃浸食性のカプセル内への挿入に適した形に成形した。
【００１５】
胃内滞留装置を作製するための方法として開示した態様には、ポリマー物質を含む混合物を形成させる段階、乾燥ゲルを形成させるため、混合物を加工処理する段階、および選択的に、乾燥ゲルを胃液浸食性の物質でコーティングするかまたはゲルを胃液浸食性のカプセル内に入れる段階が含まれた。加工処理する段階には、効果的に熱誘発ゲルを形成させるため、混合物を加熱する段階、およびゲルを凍結乾燥する段階が含まれてもよい。乾燥ゲルは、ゲルをコーティングするかまたはそれをカプセル内に入れる前に、被検者への投与に適したサイズおよび形に圧縮してもよい。
【００１６】
本明細書にはまた、胃内滞留装置を使用するための方法が開示される。その方法の態様には、胃内滞留装置を提供する段階とその胃内滞留装置を、本明細書に概説されているように、被検者に投与する段階が含まれる。開示されるものはまた、被検者の食欲を少なくとも部分的に抑制するため、被検者の胃内で十分に膨張する胃内滞留装置を提供する段階を含む、食欲抑制のための態様である。胃内滞留装置は、被検者に定期的に投与される。ある態様として、装置にはさらに、有効量の脂肪酸、食欲抑制剤、減量薬またはその組み合わせが含まれる。本明細書にはまた、総投与量を変化させることなく、薬理応答を改変させる、例えば、利尿薬の経口量は一定のままで尿排出量を増加させる方法が開示される。
【００１７】
上述のおよびその他の特徴および利点は、添付図面と関連させて続く、以下の幾つかの態様の詳細な説明から明らかになると思われる。
【００１８】
詳細な説明
I. 導入
他に説明がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当技術分野の当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。文脈により他に明記されていない場合、単数用語「一つの(a)」、「一つの(an)」および「その(the)」には、複数対象が含まれる。本発明の実施および試験において、本明細書で説明される方法および材料に類似であるか等価であるものを使用することができるが、適当な方法および材料を下記に説明する。説明される材料、方法、および例は、単なる例示に過ぎず限定を意図するものではない。
【００１９】
II. 用語
用語定義は単に読者の利益を目的として提供されるものであり、定義された用語を提供される任意の特定の例に限定すると解釈されるべきでなく、または当業者により受け入れられるよりも狭い定義であると解釈されるべきでない。
【００２０】
活性物質とは、現在知られている、または本明細書で説明されるように製剤化できることが以下で明らかとされる、任意の治療薬または診断薬を意味する。治療薬の例は、以下に限定されることはないが、米国特許第4,649,043号(これは参照により本明細書に組み入れられる)の中に掲載されている。さらなる例は、American Druggist、p.21〜24(1995年2月)の中に掲載されている。
【００２１】
被検者への投与は、以下に限定されることはないが、経口的、経膣的、経直腸的、経鼻的、または口腔内を含む周知の任意の方法により行うことができる。
【００２２】
制御放出には、持効放出、持続放出(徐放)、振動放出、遅延放出および即時放出以外の放出様式を説明する全ての用語が含まれる。
【００２３】
診断薬(Diagnostic)とは、以下に限定されることはないが、ある物質または疾患が存在しているか存在していないかを試験するのに有用な物質、および/または組織もしくは腔の画像化を向上させる物質を意味する。
【００２４】
有効量とは、所望の効果を引き起こすのに有用な診断薬または治療薬の量である。
【００２５】
浸食性とは、消化性、溶解性、可溶性、酵素除去可能であることなど、およびそのような浸食過程の組み合わせを意味する。限定することを意味するわけではないが、浸食性を測定する1つの方法は、コーティング、カプセル、またはGRDを、米国薬局方によるパドル攪拌溶解装置(50rpmで作動)内で適当な水性環境、例えば人工胃液に曝露する際の、所定時間内、例えば1時間、3時間、6時間、9時間、12時間または24時間における、そのコーティング、カプセル、またはGRDの凝集性喪失の程度を測定することである。適当な水性環境には、研究の間の媒体交換を含め、1種類の水性媒体またはそれ以上を含むことができ、通常、当業者に周知であるように、GRDの特定の使用目的に依存することが多いと考えられる。
【００２６】
膨張係数は、完全膨張した装置の体積を膨張前のGRDの体積で割ることにより算出される。
【００２７】
胃内滞留装置(GRD)は、添加物質を加えまたは加えず、被検者に投与できる装置である。GRD装置は、腹(胃)腔、腸腔、口腔、直腸腔、膣腔または鼻腔を含む、種々の体腔に対して調整することができる。通常、胃内輸送に対しては、装置は被検者への投与に適したサイズとして成形され、投与後、液体を吸収して投与サイズよりも大きなサイズまで膨張し、所定時間は、装置が幽門を通過することが阻止されるように調整される。その他の体腔に対しては、装置はその腔に適したサイズに成形される。例えば、腸腔に対しては、装置は通常、胃腔内へ経口投与され、腸に適したサイズを形成するように調整される。通常、装置を作製するのに脱水された多糖ゲルが使用される。経口投与以外の投与経路に対しては、GRDは必ずしもそうであるとは限らないが、通常、液体を吸収する。
【００２８】
親水性のゲル形成物質または剤は、ヒドロゲルとも呼ばれ、水中で水和してその構造内にかなりの水画分を保持する能力を示す物質である。ヒドロゲルは非架橋性とすることができ、または共有結合もしくはイオン結合でそれらを架橋してもよい。ヒドロゲルは、植物由来または動物由来、天然に存在する構造を改変して調製されるヒドロゲル、および合成ポリマーヒドロゲルとすることができる。
【００２９】
単糖は、少なくとも炭素原子を3個含む直鎖ポリヒドロキシアルコールのアルデヒドまたはケトン誘導体である。
【００３０】
多糖は、グリコシド結合により相互に連結された単糖からなる。
【００３１】
錠剤は、当技術分野においてよく知られた用語であり、本明細書ではサイズまたは形、およびあらゆる調製方法の点で制限なく、圧縮された物質、成形された物質、または別の方法で成形された物質を全て含むものとして使用される。従って、1つの一般例として、カプレットとして知られる圧縮または成形された形状が含まれる。
【００３２】
III. 組成物
通常、GRDは、膨張性ゲルマトリックス、一般的にはモノマーまたはポリマー物質、例えば多糖を形成させるために有用な1つまたは複数の物質を選択することにより作製される。従って、GRDを形成するため、追加の賦形剤、診断薬、治療薬、造影剤またはその組み合わせを状況に応じて選択し、使用してもよい。選択したポリマー物質、賦形剤、および/または診断薬もしくは治療薬および/または造影剤を液体と混ぜ合わせて混合物とし、さらにその混合物を、液体を含有するゲルを形成させるために加工処理する。次いで、乾燥したゲルフィルムを作製するため、一部の液体をゲルから除去し、選択的に、乾燥したゲルフィルムは投与に適したサイズに圧縮されてもよい。乾燥したゲルフィルムは、胃浸食性のコーティングおよび/または腸溶コーティングでコーティングされても、またはそれらによりカプセル封入されてもよい。投与後、乾燥ゲルは、液体を吸収する。このように、種々の局面で、ゲルは液体を含んでいてもよく、または乾燥ゲルであってもよい。これらのステップのそれぞれについて、以下でより詳細に論じる。
【００３３】
A. GRDを形成させるために有用なモノマーまたはポリマー物質
本明細書には、概してポリマー物質を含む混合物から形成されるGRDが開示される。しかしながら、モノマー物質が同一のポリマー物質を形成する、例えばそのようなポリマー物質をインサイチューで形成する限り、それらを同様に使用してもよい。ポリマー物質は、親水性のゲル形成剤としてもよい。親水性のゲル形成剤の例には、以下に限定されることはないが、アカシア、トラガカント、ガーゴム、ペクチン、キサンタンガム、イナゴマメガム、カルボポール（Carbopol）(登録商標)酸性カルボキシポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリ（電解質複合体）(poly(electrolyte complexes))、加水分解性結合で架橋されたポリビニルアセテート(poly(vinyl acetate) cross-linked with hydrolyzable bonds)、水膨潤性N-ビニルラクタム多糖、天然ゴム、寒天(agar)、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギナン、フコイダン(fucoidan)、ファーセレラン(furcellaran)、ラミナラン(laminaran)、イバラノリ(hypnea)、キリンサイ(eucheuma)、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、アラビノグラクタン(arbinoglactan)、アミロペクチン、ゼラチン、カルボキシルメチルセルロースガムまたは非架橋性および架橋性アルギン酸ガム(alginate gum)の双方を含有するアルギン酸ガム、架橋性アルギン酸ガム(架橋性アルギン酸ガムは2価または3価イオンで架橋することができる)のような親水性コロイド、プロピレングリコールのようなポリオール、またはその他の架橋剤、シアナマー（Cyanamer）(登録商標)ポリアクリルアミド、グッドライト（Good-rite）(登録商標)ポリアクリル酸、澱粉グラフト共重合体(starch graft copolymers)、アクアキープス（Aqua-Keeps）(登録商標)アクリレートポリマー、エステル架橋ポリグルカンなどの物質が含まれる。これらのヒドロゲルの幾つかが、米国特許第3,640,741号、米国特許第3,865,108号、米国特許第3,992,562号、米国特許第4,002,173号、米国特許第4,014,335号および米国特許第4,207,893号の中で論ぜられている。同様に、Chemical Rubber Company、Cleveland、Ohioから出版されている、ScottおよびRoffによる「Handbook of Common Polymers」の中でも、ヒドロゲルについて論ぜられている。
【００３４】
GRDの実施態様には、多糖を使用した。選択的に、GRDには炭水化物ガム(carbohydrate gum)が含まれてもよく、または1種または複数の糖、1種または複数の多糖、もしくはその組み合わせを含む混合物から形成されてもよい。GRDを形成するための実施態様では、キサンタンガムおよびイナゴマメガムを使用し、キサンタンガムとイナゴマメガムとの重量比率は約1 対 4〜約4 対 1であった。GRDの特定の実施態様では、キサンタンガムとイナゴマメガムとの重量比率は約1.5 対 1〜約1 対 1であった。一般的には、多糖は出発材料の約0.1%〜5%含まれ、より一般的には、約1%〜4%含まれ、さらにより一般的には、約1%〜3%含まれ、最も一般的には、出発成分の約1%含まれる。百分率は、液体部分を含む、全成分の比率である。
【００３５】
B. 賦形剤
選択的に、GRDにはまた、賦形剤、例えば可塑剤、pH調整剤、胃腸運動調整剤、粘性調節剤、膨張剤、界面活性剤、またはその混合物が含まれてもよい。
【００３６】
可塑剤は、混合物の可塑性を被検者に投与するのに適したレベルまで増加させるため、組成物に添加することができる。可塑剤は、水酸化化合物、特にポリ水酸化有機化合物としてもよい。例えば、ポリエチレングリコール(PEG)は、実施例で使用した、ポリ脂肪性水酸化有機化合物(poly-aliphatic hydroxylated organic compound)である。当業者であれば、その他の可塑剤、例えばグリセリンまたは界面活性物質を代用することができると思われる。典型的に、実施態様では、約1%〜8%の可塑剤が含まれた。
【００３７】
pH調整剤は、GRDのpHを所望のpHレベルに調整するため、添加することができる。例えば、現在では、GRD領域内のpHを増加させることにより、胃の酸性環境での膨張が増すと考えられている。pH調整剤はまた、カルボポールのような幾つかのポリマー賦形剤の粘性を改変させるために使用してもよい。適当なpH調整剤には、緩衝液、無機酸もしくは無機塩基、または有機酸もしくは有機塩基が含まれる。pH調整剤は選択的に緩衝液であり、実施例ではリン酸二ナトリウムとリン酸ナトリウムを使用した。その他のpH調整剤が当業者に知られており、それらには、以下に限定されることはないが、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、有機酸、例えば酢酸、および有機アミン、特により低級な(炭素原子が10個またはそれ以下の)アルキルアミン、例えばトリエチルアミンが含まれうる。
【００３８】
予め決められた時間に渡って胃内でのGRDの滞留を可能とする粘性レベルに粘性を調節するために、粘性調節剤を添加することができる。粘性調節剤には、カルボポール、ポリビニルピロリドン、アルギネート、セルロース、ガム(増粘剤)およびヒドロゲルが含まれるが、これらに限定されることはない。実施態様では、粘性調節剤として、カルボポールおよびポリビニルピロリドンを含有させた。その他の粘性調節剤は、当業者により選択され得る。典型的に、実施態様には、約0.25%〜1%のカルボポールおよび/またはポリビニルピロリドンを含有させた。
【００３９】
C. 診断薬および治療薬
GRDにはまた、核酸、タンパク質、天然に存在する有機化合物、合成および半合成化合物、並びにその組み合わせからなる群より選択される診断薬または治療薬が組み込まれていてもよい。より具体的には、診断薬または治療薬は、AIDS補助薬(AIDS adjunct agent)、アルコール依存症用の製剤(alcohol abuse preparation)、アルツハイマー病管理薬(Alzheimer's disease management agent)、筋萎縮性側索硬化症の治療薬(amyotrophic lateral sclerosis therapeutic agent)、鎮痛薬(analgesic)、麻酔薬(anesthetic)、制酸薬(antacid)、抗不整脈薬(antiarythmic)、抗生物質(antibiotic)、抗痙攣薬(anticonvulsant)、抗鬱薬(antidepressant)、抗糖尿病薬(antidiabetic agent)、制吐薬(antiemetic)、解毒剤(antidote)、抗線維化治療薬(antifibrosis therapeutic agent)、抗真菌剤(antifungal)、抗ヒスタミン剤(antihistamine)、降圧剤(antihypertensive)、抗感染症薬(antiinfective agent)、抗菌薬(antimicrobial)、抗新生物薬(antineoplastic)、抗精神病薬(antipsychotic)、抗パーキンソン病薬(antiparkinsonian agent)、抗リウマチ薬(antirheumatic agent)、食欲刺激薬(appetite stimulant)、食欲抑制剤(appetite suppressant)、生物応答調節剤(biological response modifier)、生物学的血液調製剤(biological blood modifier)、骨代謝調節剤(bone metabolism regulator)、心臓保護剤(cardioprotective agent)、心血管薬(cardiovascular agent)、中枢神経系刺激薬(central nervous system stimulant)、コリンエステラーゼ阻害薬(cholinesterase inhibitor)、避妊薬(contraceptive)、嚢胞性線維症管理薬(cystic fibrosis management agent)、脱臭剤(deodorant)、診断薬(diagnostic)、栄養補助食品(dietary supplement)、利尿薬(diuretic)、ドーパミン受容体作動薬(dopamine receptor agonist)、子宮内膜症管理薬(endometriosis management agent)、酵素(enzyme)、勃起障害治療薬(erectile dysfunction therapeutic)、脂肪酸(fatty acid)、胃腸薬(gastrointestinal agent)、ゴーシェ病管理薬(Gaucher's disease management agent)、痛風用の製剤(gout preparation)、ホメオパシー薬剤(homeopathic remedy)、ホルモン(hormone)、高カルシウム血症管理薬(hypercalcemia management agent)、睡眠薬(hypnotic)、低カルシウム血症管理薬(hypocalcemia management agent)、免疫調整剤(immunomodulator)、免疫抑制剤(immunosuppressive)、イオン交換樹脂(ion exchange resin)、レボカルニチン欠乏の管理薬(levocarnitine deficiency management agent)、マスト細胞安定剤(mast cell stabilizer)、片頭痛用の製剤(migraine preparation)、乗り物酔い薬(motion sickness product)、多発性硬化症の管理薬(multiple sclerosis management agent)、筋肉弛緩剤(muscle relaxant)、麻薬解毒剤(narcotic detoxification agent)、麻薬剤(narcotic)、ヌクレオシド類似体(nucleoside analog)、非ステロイド性抗炎症薬(non-steroidal anti-inflammatory drug)、肥満症の管理薬(obesity management agent)、骨粗鬆症用の製剤(osteoporosis preparation)、分娩促進薬(oxytocic)、副交感神経遮断薬(parasympatholytic)、副交感神経興奮薬(parasympathomimetic)、リン吸着剤(phosphate binder)、ポルフィリン症の薬剤(porphyria agent)、精神治療薬(psychotherapeutic agent)、放射線不透剤(radio-opaque agent)、向精神薬(psychotropic)、硬化薬(sclerosing agent)、鎮静剤(sedative)、鎌状赤血球貧血症の管理薬(sickle cell anemia management agent)、禁煙補助薬(smoking cessation aid)、ステロイド(steroid)、興奮薬(stimulant)、交感神経遮断薬(sympatholytic)、交感神経興奮薬(sympathomimetic)、トゥレット症候群用の薬剤(Tourette's syndrome agent)、振戦用の製剤(tremor preparation)、尿路薬(urinary tract agent)、膣用の製剤(vaginal preparation)、血管拡張薬(vasodilator)、眩暈薬(vertigo agent)、減量薬(weight loss agent)、ウィルソン病管理薬(Wilson's disease management agent)、およびその混合物であってもよい。そのような治療薬および診断薬の具体例には、以下に限定されることはないが、硫酸アバカビル(abacavir sulfate)、硫酸アバカビル/ラミブジン/ジドブジン(abacavir sulfate/lamivudine/zidovudine)、アセタゾールアミド(acetazolamide)、アシクロビル(acyclovir)、アルベンダゾール(albendazole)、アルブテロール(albuterol)、アルダクトン(aldactone)、アロプリノールBP(allopurinol BP)、アモキシシリン(amoxicillin)、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム(amoxicillin/clavulanate potassium)、アンプレナビル(amprenavir)、アトバクオン(atovaquone)、アトバクオン・塩酸プログアニル(amoxicillin and proguanil hydrochloride)、アトラクリウムベシレート(atracurium besylate)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone dipropionate)、ベタメタゾン吉草酸ベルラクトン(berlactone betamethasone valerate)、塩酸ビュープロピオン(bupropion hydrochloride)、塩酸ビュープロピオン徐放錠(bupropion hydrochloride SR)、カルベジロール(carvedilol)、酢酸カスポファンギン(caspofungin acetate)、セファゾリン(cefazolin)、セフタジジム(ceftazidime)、セフロキシム(硫酸塩でない)(cefuroxime(no sulfate))、クロラムブシル(chlorambucil)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、シメチジン(cimetidine)、塩酸シメチジン(cimetidine hydrochloride)、シスアトラクリウムベシレート(cisatracurium besilate)、プロピオン酸クロベタゾール(clobetasol propionate)、コトリモキサゾール(co-trimoxazole)、パルミチン酸コルフォセリル(colfosceril palmitate)、硫酸デキストロアンフェタミン(dextroamphetamine sulfate)、ジゴキシン(digoxin)、マレイン酸エナラプリル(enalapril maleate)、エポプロステノール(epoprostenol)、エソメプラゾールマグネシウム(esomepraxole magnesium)、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone propionate)、フロセミド(furosemide)、ヒドロクロロチアジド/トリアムテレン(hydrochlorothiazide/triamterene)、ラミブジン(lamivudine)、ラモトリジン(lamotrigine)、炭酸リチウム(lithium carbonate)、ロサルタンカリウム(losartan potassium)、メルファラン(melphalan)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、メサラジン(mesalazine)、ムピロシンカルシウムクリーム(mupirocin calcium cream)、ナブメトン(nabumetone)、ナラトリプタン(naratriptan)、オメプラゾール(omeprazole)、塩酸オンダンセトロン(ondansetron hydrochloride)、オバイン(ovine)、硝酸オキシコナゾール(oxiconazole nitrate)、塩酸パロキセチン(paroxetine hydrochloride)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、塩酸プロサイクリジン(procyclidine hydrochloride)、ピリメタミン(pyrimethamine)、クエン酸ラニチジンビスマス(ranitidine bismuth citrate)、塩酸ラニチジン(ranitidine hydrochloride)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、塩酸ロピニロール(ropinirole hydrochloride)、マレイン酸ロシグリタゾン(rosiglitazone maleate)、キシナホ酸サルメテロール(salmeterol xinafoate)、サルメテロール(salmeterol)、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone propionate)、滅菌チカルシリン2ナトリウム/クラブラン酸カリウム(sterile ticarcillin disodium/clavulanate potassium)、シムバスタチン(simvastatin)、スピロノラクトン(spironolactone)、塩化サクシニルコリン(succinylcholine chloride)、スマトリプタン(sumatriptan)、チオグアニン(thioguanine)、チロフィバン塩酸塩(tirofiban HCl)、塩酸トポテカン(topotecan hydrochloride)、硫酸トラニルシプロミン(tranylcypromine sulfate)、塩酸トリフロペラジン(trifluoperazine hydrochloride)、塩酸バラシクロビル(valacyclovir hydrochloride)、ビノレルビン(vinorelbine)、ザナミビル(zanamivir)、ジドブジン(zidovudine)、ラミブジン(lamivudine)またはその混合物が含まれる。
【００４０】
有効量の診断薬または治療薬は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセル剤、粉剤、ビーズ、小丸薬、顆粒、固体分散体、またはその組み合わせの形としてGRD内に組み込まれてもよい。選択的に、診断薬または治療薬は、腸液よりも胃液中により溶けやすく、胃液よりも腸液中により溶けやすく、大腸内よりも小腸内でより吸収されやすく、腸内よりも胃内でより吸収されやすく、または胃内よりも腸内でより吸収されやすくしてもよい。
【００４１】
D. 液体
ポリマー物質、賦形剤、および/または診断薬もしくは治療薬は、それらが少なくとも部分的に可溶性である任意の液体中に溶解するおよび/または懸濁することができる。好ましい液体は、水である。その他の液体には、極性有機化合物、例えばアルコールが含まれる。通常、液体は、ポリマー物質、診断薬および/または治療薬、ならびに賦形剤が添加された後、その混合物の残りを構成する。
【００４２】
IV. GRD形成
通常、GRDは、選択成分を混ぜて混合し、ゲル化を誘発させ、得られたゲルを乾燥し、および選択的に得られた乾燥、形成ゲルを胃浸食性のコーティングでカプセル封入することにより作製される。これらの各ステップは、下記でより詳細に説明される。
【００４３】
A. 混合
ゲル混合物を形成させるための方法には、選択した1つまたは複数のポリマー物質の適量と望ましい量の液体とを混ぜる段階および攪拌しながら混合する段階が含まれる。1つまたは複数の賦形剤および/または1つまたは複数の診断薬もしくは治療薬をポリマー物質と直接混ぜてもよく、または、選択的に、それらを別々に混合し、後でポリマー物質の混合物と混ぜてもよい。カプセルまたは錠剤のような既存の剤形をゲル化の直前にポリマー物質中に添加してもよく、またはゲルが形成された後にその中に挿入してもよい。
【００４４】
B. ゲル化
ゲルのゲル化は、当業者に周知の任意の方法、例えば化学作用によるゲル化法または熱によるゲル化法により誘発することができる。実施例では、化学作用性のゲル化剤を使用することを避けるため、熱誘発性のゲル化法を主に用いた。例えば、具体的な実施例として、ゲル化には、少なくとも一部の固形成分を溶解させるのに混合物を十分に加熱すること、例えば約50℃〜約100℃、典型的には約80℃の温度に加熱することとその後のゲル化を可能とするため十分に溶解されるまで、混合物をその温度に維持することが含まれた。典型的な加熱時間は、小バッチでは約10分〜約30分であったが、バッチサイズによって加熱時間は変化する可能性がある。加熱後、ゲル化を誘発させるため混合物を徐々に冷却させることにより、ゲルを形成させる。作業工程では、混合物を約室温まで冷却させた。
【００４５】
C. 乾燥
乾燥フィルムを形成させるため、空気乾燥法、凍結乾燥法、真空乾燥法を含む当業者に周知の任意の方法、またはその他の当業者に周知の乾燥もしくは脱水法により、液体を形成されたゲルから除去することができる。ある実施態様では、室温で真空乾燥することにより脱水した。別の実施態様では、約35℃〜約75℃の温度でオーブン乾燥することにより脱水した。その他の態様として、凍結乾燥によりゲルを脱水した。
【００４６】
乾燥または脱水は、全体で50%を超える液体溶剤が除去されること、および通常は存在する任意の液体の90%またはそれ以上が除去されることを意味する。製剤化に使用される液体は、「乾燥した」ゲルフィルムが幾分かの柔軟性および強度を維持する補助になる、もしくは膨張を促進するため、またはそれらを完全に除去する必要がないため、望ましければ装置中に残しておいてもよい。
【００４７】
D. 圧縮
選択的に、乾燥フィルムは、GRDをコーティングするかまたはそれをカプセル内に入れる前に、被検者への投与に適したサイズおよび形に圧縮してもよい。実施態様では、乾燥フィルムを圧縮用金型で圧縮したが、サイズが2号、1号、0号、00号または000号のカプセルサイズに適合させるため、乾燥フィルムを巻き上げることによる、またはそれを圧搾するかもしくは折り畳むことによる、当業者に周知の任意の圧縮方法を使用してもよい。胃を経て腸の中へ装置を輸送するためには、より小さいサイズのカプセルが適している可能性がある。その他の実施例では、乾燥フィルムをパンチ金型内で1平方インチあたり約500〜3000ポンドの圧力で圧縮した。
【００４８】
E. カプセル封入
脱水されたGRDには、当業者に周知の任意の方法により、例えばスプレーコーティングもしくはディップコーティングにより、またはカプセル内への挿入により、胃液浸食性のコーティングを外面に適用することができる。さらにまたは代わりに、GRDには、腸溶コーティング、例えばユードラギッド（Eudragit）(登録商標)もしくはオパドライ（Opadry）(登録商標)を外面に塗布することができる、またはGRDをカプセル内に挿入することができる。GRDの実施態様では、サイズが2号、1号、0号、00号または000号のカプセル内へ挿入した。当業者であれば、GRDをコーティングするかまたはカプセル封入する任意の周知の方法を選択することができる。
【００４９】
V. 投与
通常、GRDは経口投与される。しかし、幾つかの態様として、GRDは胃以外の内腔、即ち口腔、直腸腔、膣腔、鼻腔または腸腔内に投与されてもよい。装置は、色素またはその他の造影物質を含有させることにより、および腔を満たすように膨張させることにより、画像化の補助として使用されてもよい。または、局所的または全身的な効果を目的として、装置は、膨張して物質を腔内へ放出することより、治療薬または診断薬をある腔壁に輸送するために使用されてもよい。例えば、装置はカプセル内に入れてもよく、そのカプセルは、装置が胃内に放出されることなく、腸内で膨張して腸壁と接触するように、腸溶コーティングされてもよい。GRDの膨張はまた、GRDの位置を望ましい腔内に留めるのにも役立つことができる。ある態様として、膨張した装置の好ましい寸法は、胃内に滞留されるように設計された装置とは異なることができ、多くの場合、ずっと小さい。例えば、腸内に装置を存在させることにより、空腹感を軽減させて食欲を抑えるように使用することができる。この態様において、長時間をかけて複数回投与される場合には特に、望ましいGRDサイズは通常、胃用のGRDよりも小さい。鼻腔には、さらに小さい寸法のものが好ましい。
【００５０】
以下、本発明の実施例を挙げて説明するが、本発明はこれに限定されない。
【００５１】
実施例
実施例1
この実施例は、GRDを作製するための方法に関する。列挙した物質は述べるように入手および処理された。
【００５２】
I．キサンタンガム（XG、Spectrum Chemical Mfg. Corp.、Gardena、CA）およびイナゴマメガム（LBG、Sigma Chemicals、St. Louis、MO）の乾燥粉末を十分に混合し、円形錠剤に圧縮した。
II．XGおよびLBGを80℃の水に溶解し、ゲル化させ、乾燥し、破砕した。粘性のゲルを形成させ、ペトリ皿に注ぎ、オーブン中で乾燥させた。次いで、厚い乾燥した塊を粉末にまで破砕し、次いで錠剤に圧縮した。
III．正確に秤量したLBG（0g〜1g）を、絶え間なく攪拌しながら70〜75℃に維持されている100mlの水に添加した。得られる溶液を、XGの添加のために80〜85℃の温度まで加熱し、絶え間なく攪拌しながらXGをゆっくりと添加した。このように調製した高度に粘性の溶液を適切な形状の型に流し込んだ。冷却して、得られるゲルを所望のサイズに切り分けた。これらのゲルを乾燥させ、水和研究に供した。
IV．正確に秤量したLBG（0g〜1g）を、絶え間なく攪拌しながら70〜75℃で100mlの水に添加した。得られる溶液に、80〜85℃で、絶え間なく攪拌しながらXGを添加した。10mlのポリエチレングリコール（PEG）400を得られる混合物に添加し、これを冷却（ゲル化）し、所望のサイズに切り分け、乾燥させた。
V．種々の薬剤（0.5g〜4g）（炭酸水素ナトリウム（Mallinckrodt、Paris KY）、酒石酸、Water-Loc（登録商標）（Grain Processing Corp.、Muscatine IA）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド N−80（Union Carbide Corp. Danbury、CT）を含む）を、個々に別々の実験において、フィルムへの乾燥の前にゲルに取り込んで、人工胃液（SGF）中での水和の速度に対する成分の効果を評価した。
【００５３】
LBGと混合したXGの粉末の直接的な圧縮によって作製された錠剤は、供給業者から受け取ったときには、水または胃液のいずれにおいても、粘着性の水和したゲルを生成しなかった。実際、この錠剤は、水または胃液中に置かれた場合にバラバラに壊れた。
【００５４】
両方のガムの水中への溶解は、ゲル化を引き起こす相互作用の発生を生じる。水中の80℃でのXGおよびLBGの溶解は溶液を生成し、これは、冷却すると、乾燥してフィルムを生成するゲルを生成した。ゲル強度は、2つのガム間の相互作用が起こった温度、すなわち、ゲルが作製された温度に依存した。XGのTmより上の相互作用は、より良好なゲル強度を有するゲルを生じる。70〜75℃でのガムの溶解（最初にLBG、続いてXG）は、良好なゲル強度を有するゲルを与える。
【００５５】
このようにして作製されたゲルをオーブン中で乾燥して、ゲルフィルムを生成し、このゲルフィルムを、次いで、粉末化し、この粉末を錠剤に圧縮した。このような錠剤は、水または人工胃液と接触させた場合にバラバラに壊れた。しかし、個々の粒子は、それを媒体と接触させた場合に広範に水和した。
【００５６】
B．他の例において、GRDは以下の方法に従って作製した。
材料
以下の化学物質を、示されるような標準的な供給業者から入手した。すべての化学物質は受け取った状態で使用した。
【００５７】
キサンタンガム（XG；spectrum Chemical Mfg. Corp.、Gardena、CA）、イナゴマメガム（Ceratonia Siliquaの種子からのガラクトマンナンポリサッカリド、Sigmaカタログ番号G-0753、Sigma Chemicals、St. Louis、MO）、ポリビニルピロリドン（PVP）およびリボフラビン（Sigma Chemicals、St. Louis、MO）、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS；Matheson Coleman & Bell、Cincinnati OH）、ポリエチレングリコール400（PEG400）およびポリエチレンオキシド、分子量200，000（Union Carbide Corp. Danburg、CT）、微結晶セルロース［アビセル、PH101］（FMC Corp、Newwark、DE）。バリウム浸透ポリエチレン球、直径1.5mm（BIPS）（Chemstock Animal Health LTD、New Zealand）、放射線不透過性スレッド（オレゴン州立大学獣医学部より提供された）。
【００５８】
2つのタイプのGRDを調製した：通常のGRDおよび修飾GPDである。通常のGPDは、100mlの水にLBG（0.5gm）およびXG（0.75gm）を溶解することによって調製した。修飾GRDは、100mlの水にPVP（0.5gm）、LBG（0.5gm）、SLS（0.15gm）、およびXG（0.75gm）を、絶え間なく攪拌しながら（この順番で）溶解することによって調製した。両方の溶液を、85℃の温度まで加熱した。次いで、6mlのPEG400を熱い粘性溶液の各々に添加した。次いで、粉末、ビーズ、または固体分散物の形態である正確に秤量したリボフラビンを、絶え間なく攪拌しながら熱い粘性溶液に添加して、均一な塊を生成した。
【００５９】
次いで、この粘性の高い溶液を、適切に成形された型に注ぎ、得られるゲルを室温で4時間放置して冷却し、所望のサイズに切り分けた。切り分けたゲルを真空オーブンにて約16時間、50℃で乾燥させた。この乾燥プロセスが、手動で容易に成形され得、カプセルに適合する可撓性のフィルムを産生した。この場合、薬物を有する乾燥ゲル（フィルム）を含むカプセルからなるGRDは使用に適していた。
【００６０】
3つの異なるサイズのカプセル（「0」号、「0」号、および「000」号サイズ）は、リボフラビンを含む異なるサイズのGRDで満たされた。
【００６１】
記載されたGRDの2つの主成分はXGおよびLBGである。XGおよびLBGは、それぞれ1.5：1の比率で使用した。1.5より高くXGの比率を高くすることにより、乾燥後に非常に粘性が高くかつより硬いフィルムを生成した。3％より多いガムを含む溶液を調製することは難しい。なぜなら、XGとLBGの両方が粘性が高いコロイドであるからである。コロイド比がXG寄りである場合により良好なpH安定性が得られるので、XGはLBGよりもより高い比率で使用された。XGは全体のpHスペクトルにわたって安定であるのに対して、LBGは酸安定性が低い。いくつかのGRDは、9時間より長く胃の酸性環境下にとどまることが意図されているので、より高いXG比は胃液中での水和後により強いゲルを生成し、得られるゲルは迅速に分解はしない。1％未満のガムを含む溶液はより粘性が低く、乾燥したフィルムはより薄く、かつ、人工胃液中で水和した場合には、6時間未満でそれらの全般的な硬さおよび統合性を喪失する。GRDから放出されるリボフラビンの速度および量を増加させるための試みにおいてPVPおよびSLSを添加した場合、驚異的により弾力性のあるフィルムが、ゲルを乾燥させたときに生成した。ガム溶液に添加するPVPおよびSLSの量をさらに増加させると、乾燥後に非常に柔らかいフィルムが生成した。これらの柔らかいフィルムは、SGF中に浸漬させた場合に、約4時間でSGFの統合性を喪失した弱いゲルを生成した。
【００６２】
ガム溶液を85℃まで加熱した。溶液の粘度はこの温度において急激に下降し、これは、粘性溶液を型に流し込むことを可能にする。粘性は、この溶液を85℃から冷却したときに、40〜50℃周辺で再度急激に上昇する。溶液、懸濁液、粉末、錠剤、カプセル、ビーズ、ペレット、顆粒、エマルジョン、固体分散剤、またはそれらの組み合わせとしての治療剤、診断剤、または可視化剤の添加は、ゲルが冷却によって完全に形成される前に行われ得る。
【００６３】
実施例2
この節はゲルをフィルムに乾燥させるための方法に関する。
【００６４】
A．実施例1A、IV節に概説したようなゲル調製の方法を用いて、ゲルをフィルムに乾燥する異なる方法を使用して、異なる水和時間を有するフィルムを作製した。使用される方法には、45℃でのオーブン乾燥、35〜60℃の真空乾燥、および−20℃でのフリーズドライが含まれる。
【００６５】
40℃より高いオーブン中で温度でフィルムに乾燥させたゲルは、PEGを失う傾向があった（予想されたように、液体PEGの沸点が45℃付近であるから）。より低い温度（例えば、30〜35℃）での乾燥では、ゲルがフィルムに乾燥するのに24時間より多い時間を要した。
【００６６】
ゲルを30℃で真空下でオーブン中で乾燥させた場合には、PEGの損失は無視できた。乾燥時間は約12〜18時間であった。
【００６７】
ゲルをフィルムにフリーズドライさせた場合にはPEGの損失はなかった。これらのフィルムは、圧縮してカプセルに組み込むのが容易であった。フリーズドライには、最初にゲルを−20℃で2時間凍結すること、および次いで、−46℃にてフリーズドライに供することが含まれた。
【００６８】
B．実施例1Bに従って作製したGRDを以下の方法によって乾燥させた。
ゲルを真空オーブン中で50〜55℃で約16〜17時間、乾燥させた場合に、可撓性の柔らかいフィルムが得られた。可撓性の柔らかいフィルムは、容易なローリングおよびカプセルへの組み込み、ならびにSGFに浸漬した場合の迅速な膨潤を促進する。より高い温度（60〜70℃）がより短い時間（12〜15時間）試みられた場合、カプセルにロールされた場合により容易に壊れ、かつSGFに浸漬した場合にはその上に膨潤もしない、より硬いフィルムが得られた。より低い温度（30〜40℃）が試みられた場合、乾燥フィルムを得るために約48時間を要し、かつこの乾燥フィルムは、50〜55℃で作製されたフィルムとは同じ速度で膨潤しなかった。
【００６９】
実施例3
この節は投与に適するサイズへの乾燥フィルムの圧縮に関する。
【００７０】
実施例2Aの乾燥フィルムを形成するために、実施例1A、IV節のゲルを乾燥させ、この乾燥フィルムを、特別に作製したパンチおよびダイスの補助で圧縮した。漸減的に狭い内径を有する一連のダイスを使用した。パンチは、1つのダイズから次のダイスにフィルムを押し出し、続いて別のパンチによってフィルムを次のダイスに押し出した。フィルムが所望のカプセルサイズ（例えば、「000」号カプセル）にするのに十分に小さい点に到達するまで、このプロセスを連続的に行った。他のサイズのカプセルは他のサイズのフィルムまたはカプレットとともに使用され得る。
【００７１】
実施例4
この節はGRDで実行される水和研究に関する。
【００７２】
A．いくつかの実施例において、水和研究は以下のように実行した。
実施例1A、IV節に従ってゲルを調製し、実施例2Aに概説したように乾燥フィルムを形成するようにゲルを乾燥させ、実施例3に示すように乾燥フィルムを圧縮し、異なる形状ならびに種々のキサンタンガムおよびイナゴマメガムの比率で作製したフィルムの水和研究を、水および人工胃液の両方で実行した。人工胃液中の水和研究は37℃で実行した。水和％は以下のように計算した：

【００７３】
異なるサイズおよび形状に切り出されたフィルムを、水または胃液中で水和させた。水和研究はまた、比較のために希釈した胃液中で（1部のSGFおよび3部の水）実行した。円形、星形、立方体、長方形、三角形などの形状が研究された。
【００７４】
研究されたすべての形状のうちで、いくぶん平らに、一般的には長方形のフィルムに乾燥させた、高さ、幅、および奥行きは一様でなくかつ不均一な立方体形状のゲルが、最も速い膨潤および最大容積を有することが見い出され、またより大きいゲル強度を有した。しかし、カプセルに最も容易に組み込まれるサイズの研究に基づくと、好ましい形状は、乾燥前で約4cm×4cm×1cmの次元を有する長方形ゲル形状であった。
【００７５】
キサンタンガム対イナゴマメガムの種々の固体比率のゲルを表1に示すように作製し、フィルムに乾燥した。水または人工胃液中での24時間のフィルムの完全な水和を、それぞれ図1および図2に示す。水または人工胃液中の初期のフィルムの水和を、それぞれ図3および図4に示す。カプセルまたは錠剤を空の胃で消化した場合、胃から腸へ通る時間の長さは、MMC（移動性強収縮運動）の到達時間に依存して、数分から2時間までの範囲にわたり得る。カプセル中に取り込まれたGRDは理想的にはカプセルが溶解するとすぐに水和を開始するべきであり、かつ幽門括約筋を経由しての通過を避けるために15〜20分間以内十分に大きなサイズを保持するべきである。水和ゲルの構造的な統合性はMMCに抵抗するに十分であるべきである。従って、初期の水和速度および構造的な統合性は非常に重要である。
【００７６】
（表１）XG／LBGフィルムの組成

水和研究プロファイルおよびゲル強度に基づいて、50：50比率を有するゲルをさらなる修飾のために考慮した。ゲル強度は、水和の間のフィルムの視覚的な観察に基づき、およびフィルムの水和後に形成されたゲルの物理的試験によった。
【００７７】
図1〜図4に示されるように、SGF中のフィルムの水和は広範であるが、水中でのそれよりも比較的小さいものである。水中での水和はSGF中よりも約10倍大きい。それゆえに、SGF中でフィルムをより速くかつより大きなサイズにまで膨潤させるために、緩衝剤リン酸二ナトリウムまたはリン酸ナトリウムの添加が試験された。リン酸二ナトリウムまたはリン酸ナトリウムを含む（ガム固体の2倍量）フィルムは、約12時間でSGF中で完全に膨潤する。12時間後、水和研究のために使用されるSGF（約500ml容量）は、pH 6.8を有することが見い出された。インビボでは、一次プロセスにおいて胃から除去された液体とともに、胃酸の連続的な分泌が存在する。それゆえに、胃におけるpHはインビトロ（ここでは酸の量が固定されている）におけるように6.8には到達しない。しかし、フィルムが水和するときのフィルム内部の微小環境のpHは、アルカリまたは中性にとどまり得、かつ胃のpHを有意に変化させることなく胃液中での迅速な膨潤を促進し得る。アルカリ化剤の添加に対する1つの制限は、アルカリ化剤の量とフィルムを圧縮してカプセルに組み込む能力との間の相関が存在することである。25％の人工胃液および75％の水を含む媒体中でのフィルムの水和は、胃液単独と比較して顕著に改善した。医薬品は水とともに取り込まれる。従って、3：1の水：SGF媒体において行われた水和研究は、GRDが8〜10オンスの水とともに取り込まれた場合に予測された状態を模倣する。
【００７８】
ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロース（CM）、および／またはウォーター/ロック（Water/Loc)（登録商標）のような他の添加物の、ゲル形成の間のゲルへの添加は、SGF中のフィルムの初期の水和を改善するために使用した。表2は、異なる添加物を含む種々の製剤を示す。上記に言及したすべての研究は、規則的な時間間隔の後にフィルムの水和の視覚的検査によって評価した。
【００７９】
ゲルはもろくなり過ぎてカプセル中に配置するために成形または圧縮することができなくなり得る。ゲルへのポリエチレングリコール（PEG）の添加は、ゲル乾燥後によりしなやかなフィルムを生成する。
【００８０】
B．他の実施例において、水和研究は以下の方法に従って実行した。
実施例1Bの方法に従って、XG、LBG、PVP、SLS、およびPEG400から作製された4つの異なる形状の乾燥ゲル（フィルム）での水和研究を、37℃の人工胃液中で行った。乾燥ゲルは、成分を水中に溶解することによって調製した。次いで、混合物を85℃で加熱し、この熱い粘性溶液10mlを異なる形状の型に流し込み、所望の形状を作製した。これら4つの形状は、立方体、長方形、短い円筒形、および長い円筒形であった。次いで、ゲルを乾燥させ、水和研究に供した。
【００８１】
（表２）GRDの開発の間に水和について研究した種々の製剤の例（全体のパーセント）

【００８２】
4つの異なる形状を人工胃液中で水和させた。試験したGRDの次元および形状を図5に示す。水和フィルムの重量％の増加は、15分、30分、45分、60分、120分、および180分後に測定し、12時間および24時間後に再度測定した。
【００８３】
水和フィルムは人工胃液中で24時間までそれらの統合性を保持していた。研究したすべての形状のうちで、ほぼ平らな長方形フィルムに乾燥させた長方形形状のゲルが、最も速い膨潤および最大体積を有することが見い出された。この研究に基づいて、長方形形状がさらなるインビトロおよびインビボでの研究のために選択された。
【００８４】
人工胃液（SGI）中のフィルムの24時間までの完全な水和を図6に示す。SGF中でのフィルムの初期の水和を図7に示す。初期の水和は、GRDの開発への非常に重要な因子である。理想的には、容易な嚥下のためのカプセルを組み込むために十分に小さいが、胃液との接触に際して幽門を通過するには大きすぎるサイズまで膨張する装置を作製することが最もよい。特定の適用のために、この大きなサイズへの膨潤は、約5〜15分間続く、ハウスキーパー波（housekeeper wave）の強力な収縮による胃内容排出を避けるために、速く（例えば、約15〜約30分間）あるべきである。従って、放出された乾燥ゲルの迅速な膨潤および膨潤したゲルの統合性は、非常に重要である。
【００８５】
実施例5
この節は、診断剤または治療剤のGRDへの取り込みのための方法に関する。
【００８６】
A．アモキシシリンを、カプレット形状を有する錠剤の形態で、実施例1A、IV節からのGRDに取り込んだ。アモキシシリンは、モデル薬物として選択した。なぜなら、これが「吸収の窓」を有するからである。
【００８７】
実施例1A、IV節において記載された方法によって調製されたガムの熱い粘性溶液を適切な型に流し込み、その結果ゲルに取り込まれた錠剤はゲルに懸濁されたままになる。次いで、この錠剤含有ゲルを、所望のサイズに切り分けた。12〜18時間の乾燥の後に、錠剤を含有するこれらの乾燥フィルムを、液圧プレスを用いてパンチおよびダイスで圧縮し、「000」号カプセルに組み込んだ。
【００８８】
B．リボフラビンを、粉末、ビーズ、または固体分散物の形態で、実施例1BからのGRDに取り込んだ。ゲルへの冷却の直前に熱い、粘性の混合物に攪拌することによってゲル中に取り込まれたリボフラビンは、ゲル中に懸濁されたままであった。薬物のビーズ、粉末、または固体分散物を含む乾燥したゲル（フィルム）は、容易にロールされ、適切なサイズのカプセルに組み込まれた。次いで、薬物のビーズ、粉末、または固体分散物を含むGRDは、インビトロ溶解および／またはインビボ研究に供せられた。
【００８９】
実施例6
この節は、GRDとの使用のためのアモキシシリンカプレットおよび「コア」カプレットの調製に関する。
【００９０】
アモキシシリンカプレットを、表3に列挙した成分と合わせることによって調製し、直接的な圧縮によって形成させた。
【００９１】
（表３）アモキシシリンカプレットのための製剤

【００９２】
アモキシシリン「コア」カプレットを形成するために、アモキシシリンカプレットを、より大きなダイスおよびパンチ中に、微結晶セルロースとともに中心に置き、アモキシシリンカプレットが微結晶セルロースによって形成されるシェルの内側にあるように再度圧縮する。このように形成された新しいカプレットは、コアとしてアモキシシリンカプレットを有し、これは、「コア錠剤」または「錠剤内錠剤」として一般に知られるものである。
【００９３】
実施例7
この節は、GRDを伴う使用のためのリボフラビン製剤の調製に関する。
【００９４】
リボフラビンは、粉末、ビーズ、または固体分散物の形態でGRD中に取り込まれた。リボフラビンビーズは、既知の量のリボフラビン、アビセルPH−101、およびポリエチレンオキシド200，000を水と混合して湿った塊を産生することによって調製した。次いで、実験室用押し出し機（モデル10/25）および球状成形機（モデル120、Caleva Process LTD、England）を使用して、この塊を押し出しかつ球状に成形し、薬物ビーズを作製した（直径1.5〜2.0nm）。このビーズを、50℃のオーブン中で一晩乾燥させたままにした。ゲルへの冷却の直前に、熱く粘性の混合物に攪拌することによってゲルに取り込まれたビーズは、ゲルに懸濁されたままであった。
【００９５】
リボフラビンビーズを、表4に示した製剤を用いて押しだしおよび球状成形によって調製した。粉末形態で使用される場合、湿気を除去するためにリボフラビンを2時間120℃で乾燥させ、その後ゲルに取り込んだ。
【００９６】
（表４）リボフラビンビーズの製剤

【００９７】
リボフラビン固体分散物を、秤量した量のPEG3500を蒸発皿中で融解することによって調製した。次いで、秤量した量の薬物を、薬物：PEGの所望の比率（1：3）を生じるように添加した。この系を、薬物の完全な溶解が達成されるまで加熱した。次いで、蒸発皿をアイスバスに移し、材料が冷却されるまで攪拌した。最終的な固形の塊を破壊し、粉砕し、ふるいにかけて、微細な粉末を生成した。調製された固体分散物を、真空オーブン中で一晩、室温で乾燥させ、その後ゲルに取り込んだ。
【００９８】
実施例8
この節は、診断剤および／または治療剤を含むGRDで実行される溶解研究に関する。
【００９９】
A．この実施例は、錠剤の形態の治療剤がポリサッカリドから形成された胃内滞留装置に取り込まれ得ること、およびこの装置が被験体への投与のために適切なサイズに形成され得、胃液によって浸食される接種可能なカプセル中に入れられることを実証する。溶解研究は、実施例1A、IV節の方法に従って作製されたGRDを用いて実行され、モデル薬物アモキシシリンまたはラニチジンHClを含み、USP XXIIパドル法を、37℃、75rpm、20時間で使用した。溶解媒体は、900mlの人工胃液（酵素を含まない）からなった。試料は、等量の媒体と置き換えて、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、および20時間に収集した。試料を、アモキシシリンの場合には、HPダイオードアレイ分光光度計を使用して280nmで、ラニチジンHCl（ザンタック（Zantac）（登録商標））の場合には、219nmで、アッセイした。
【０１００】
GRDに含まれるa）アモキシシリンまたはb）ラニチジンHClの錠剤の溶解研究を、製剤単独を使用した場合と比較した。アモキシシリンカプレットを実施例6に概説したように作製した。GRDにおける同じ製剤と比較した、アモキシシリン即時放出（IR）錠剤の溶解パターンを図8に示す。アモキシシリンIRは1時間以内に80％の薬物を放出したが、10％のみの薬物放出がGRDから1時間で生じ、80％放出は12時間まで到達しなかった。GRDに取り込まれたIR錠剤からの薬物の放出パターンは0次であった。
【０１０１】
コア錠剤を含むGRDからの溶解に対する、コア錠剤（微結晶セルロースシェル中に埋め込まれたアモキシシリンカプレット）からのアモキシシリンの溶解を、図9に提示される。アモキシシリンのコア錠剤は1時間以内で80％の薬物を放出するのに対して、GRD内部のコア錠剤からの薬物の放出は24時間0次であり、薬物の80％放出は約20時間にわたった。
【０１０２】
即時放出の市販のラニチジンHCl（ザンタック（登録商標）150）の錠剤からの溶解の、GRDに取り込まれた同一の錠剤の溶解に対する比較を図10に提示する。GRD中ではないザンタック（登録商標）150からの完全な薬物の溶解は1時間を要したが、GRD中の錠剤からの80％薬物放出は最初の7時間で観察されたのみであった。
【０１０３】
B．溶解研究は、モデル薬物リボフラビンを含み、米国薬局方（USP）XXIIパドル法を37℃、50rpm、24時間で使用した実施例1Bの方法に従って調整したGRDで実行した。溶解媒体は、900mlの人工胃液（酵素を含まない）からなった。試料は、1、2、4、6、8、10、12、16、20、および24時間に収集した。試料を、HPダイオードアレイ分光光度計を使用して446nmで、リボフラビンについてアッセイした。
【０１０４】
GRD（通常または修飾）に含まれるリボフラビンのビーズ、粉末、および固体分散物の溶解研究を、等量のビタミンを含む即時放出カプセルと比較した。すべての研究において、リボフラビンの量は50mgと等価であり、使用されるGRDは長方形形状であった（3^＊1.5^＊1）。サイズ「0」号カプセルは即時放出製剤とGRD製剤の両方を取り込むために使用した。
【０１０５】
通常のGRDからの溶解：
長方形形状の通常のGRDに含まれるリボフラビンビーズの溶解と比較した、カプセル中に含まれるリボフラビンビーズ溶解のパターンを図11に示す。リボフラビンビーズは9時間以内に100％の薬物を放出したが、しかし、5時間で8％のみの薬物放出が通常のGRDから生じ、24時間で約30％の放出が生じた。通常のGRDからの薬物のこの放出パターンは、ほぼ0次であった。
【０１０６】
即時放出カプセル（50mgリボフラビン＋200mg乳糖）からのリボフラビン粉末の溶解を、同じ量のリボフラビン粉末を含む通常のGRDからの溶解と比較した。リボフラビンの即時放出カプセルは約1時間で100％の薬物を放出したのに対して、カプセル中のGRDは24時間で約50％の薬物を放出した。通常のGRDからのリボフラビン粉末の放出はまた、ほぼ0次であった。
【０１０７】
修飾GRDからの溶解：
調製された修飾GRDを使用して、薬物放出の速度および量を変化させた。修飾GRDは、PVPおよびSLSを含む点で通常のGRDとは異なる。修飾GRDからのリボフラビン粉末の溶解を図12に示す。修飾GRDは24時間で約65％の薬物を放出した。放出のパターンはまた0次に見えた。修飾GRDからの溶解の増加は、疎水性ポリマーPVPおよび界面活性剤SLSの存在に起因し得る。PVPとSLSの両方が、ハイドロゲルからのビタミンの拡散を補助した可能性がある。製剤中のPVPおよびSLSの存在はまた、PVPおよびSLSを有しない製剤からの通常のフィルムと比較した場合に、より容易にカプセルに組み込まれた、より可撓性の乾燥フィルムを生成した。この可撓性の増加はカプセル中でのより大きなGRDの組み込みを容易にする。
【０１０８】
修飾GRDからのリボフラビンおよびPEG3500（比率1：3）の固体分散物の溶解を図13に示す。薬物の100％がこの製剤から24時間で放出されたが、しかしGRDは約6時間でその統合性を喪失したことが観察された。
【０１０９】
リボフラビンおよびPEG3500の固体分散物が熱い粘性ガム溶液に添加される場合に、ゲルを乾燥させたときに柔らかいフィルムが生成した。時折、GF中では水和後に、このゲルは崩壊して断片化した。
【０１１０】
実施例9
この節は、イヌにおけるGRDのインビボ試験のための被験体に関する。
【０１１１】
A．実施例1A、IV節に従って作製したGRDのインビボ試験のための被験体
2匹の雑種のイヌ（2.5才および5才）を、異なるサイズおよび形状のGRDの胃の滞留時間を研究するために使用した。この動物は、オレゴン州立大学獣医学部の動物研究実験室に置かれ、2週間、缶入りのタンパク質食餌（d/d Hills）で飼育した。この動物を個別のおりに入れ、これは、イヌの自由な動きおよび通常の活動を合理的に許容し、従って通常の胃腸の運動性が予想された。
【０１１２】
B．実施例1Bに従って作製されたGRDのインビボ試験のための被験体
この研究は、2匹の成犬のジャーマンシェパード犬（8〜9才）で行った。これらは、市販の餌で飼育され、オレゴン州立大学獣医学部の動物研究実験室に置かれた。これらは、清掃を容易にするためのスロープを付したコンクリートの床を覆う、ラバー製の金網のある、小さな隣接する個別のおりに入れられた。この動物のおりは、イヌの自由な動きおよび通常の活動のための妥当な空間を許容し、従って、通常の胃腸の動きが存在する。この飼育領域は、日中には光が当たった状態に、夜間は暗く保たれた。
【０１１３】
実施例10
この節は、イヌにおけるGRDのインビボ試験のための被験体の剤形および用量に関する。
【０１１４】
A．実施例1A、IV節に従って作製したGRDのインビボ試験のための剤形
GRDを、実施例9Aに記載されるように被験体に投与した。サイズ「0」号のカプセルに取り込まれた4つの異なる形態のGRDを使用した。「000」号カプセルに取り込まれた7×1.5×1cmの長方形形状のGRDもまた、これらの研究において試験した。すべての剤形はX線による可視化のために放射線不透過性のスレッドを含んだ。
【０１１５】
サイズ「0」号のカプセルに取り込まれた4つの異なる形状のGRDをイヌで試験して、胃に滞留する時間を測定した。これらの4つの形状の次元を図8に列挙する。すべてのGRDは、放射線不透過性のスレッドの10個未満の小さな断片を含んだ。これらのスレッドは、X線による胃腸管中のGDRの可視化を補助した。これらはまた、ゲルの水和および崩壊を確認する際に補助した。
【０１１６】
イヌを一晩絶食させた。放射性不透過性のスレッドを充填した剤形を、4オンスの水とともに早朝に経口的に投与した。
【０１１７】
胃から食物を空にすることに対するGRDの効果を研究するために、食餌をまた、BIPSと混合し、2時間後に与えた。2つの異なるサイズのGRDを試験した。1つはサイズ「0」号のカプセルに取り込まれ、他はサイズ「000」号のカプセルに取り込まれた。これらの2つのサイズは、それぞれ、3×1.5×1および7×1.5×1cmに対応する。
【０１１８】
B．実施例1Bに従って作製したGRDのインビボ試験のための剤形
GRDを、実施例9Bに記載した被験体に投与した。「000」号カプセルに封入され、硫酸バリウムカプレット、放射線不透過性スレッド、またはビスマス含浸ポリエチレン球（BIPS）を含む胃内滞留装置を使用した。この系では次にX線を使用した。
【０１１９】
イヌを一晩絶食させ、剤形を10オンスの水とともに早朝に経口的に投与した。食餌を投薬の3時間後に供給した。胃が空になったことを確認するために投薬の直前にX線写真を撮影した。この胃内滞留装置は、次にX線を使用し、イヌに投薬の3時間後に餌を与えた。食物の存在は、胃の中のより暗い領域としてX線で容易に認識され得る。
【０１２０】
異なる型の放射線不透過剤（例えば、硫酸バリウム錠剤、放射線不透過性スレッド、および放射線不透過性BIPS）を含む製剤を用いる研究を、同じイヌで違う日に実行した。絶食条件下でのイヌにおいて放射線不透過性マーカーで正常な胃が空であることは、放射線不透過性スレッドを含むカプセルを摂取することによって決定した。
【０１２１】
BaSO₄錠剤を、カプレットの形状で、Carver pressにおいて作製した。錠剤を取り込むための種々の方法が開発された。基本的に、この方法は、ゲルの層を型に流し込む工程、所望の距離でその型の中に錠剤を配置する工程、および別のゲル層をすぐに付加する工程を含んだ。これらのゲルは真空下で乾燥させた。乾燥フィルムを「000」号カプセルに圧縮した。これらのフィルムを水和研究に供する際に、これらのフィルムは、水和後に2つの層に分けられ、かつ早発的に錠剤を放出することが見い出された。
【０１２２】
カプレットを、これらが型の内部側の中間にあるような様式で、スレッドの補助で懸濁した。注ぎ込まれたときに、熱いゲルがカプレットを包み込んだ。BaSO₄は、ゲル伸長研究の間にゲルまたは錠剤から漏れ出すことが見い出された。このことは、GRDの位置を決定することを困難にする。この制限を考慮して、イヌのインビボ研究を実行した。予測されたように、イヌの胃においてこの系を追跡することは困難であった。なぜなら、BaSO₄錠剤は、胃腸管全体にわたって溶解し、拡散したからである。
【０１２３】
実施例11
この節は、イヌにおけるGRDのインビボ試験のためのX線撮影法に関する。
【０１２４】
A．実施例1A、IV節に従って作製されたGRDのインビボ試験のためのX線撮影法
GRDを、実施例10Aに記載されるように投与した。X線撮影試験を、トランスワールド360 V（Transworld 360 V） X線発生装置を使用して実行した。使用したX線カセットは、スリーエムウルトラディーテイル（3M ultradetail） (1416) フィルムと組み合わせたスリーエムトリマックス12（3M Trimax 12）であった。X線撮影を使用して、胃腸管でのGRDの通過を追跡した。イヌについてのX線撮影は、0分（空の胃を確認するために投薬の直前）、5分（装置が胃にあることを確認するために投薬の直後）、2時間（GRDがハウスキーパー波によって除去されていないか確認するため）、および9時間に、曝露された。イヌにX線撮影2時間後、餌を与えた。餌には時折BIPS（バリウム含浸ポリエチレン球）を混合して、胃から食物が空になることに対する剤形の効果を研究した。BIPSは食物と類似の密度を有するが十分な放射線密度であり、腹部のX線撮影で明確に示されるものである。使用される小さなBIPS（1.5mm）は、食物の通過を模倣し、それらの胃腸管を通しての通過は、胃が空になる速度および食物の腸の通過時間の正確な見積もりを提供する。Hills d/d食餌はBIPSを懸濁することが知られ、これは、BIPSにより空になることと食物により空になることとの間の相関が研究され、証明された唯一の食餌である。BIPSはX線撮影中の放射線不透過性のスレッドから区別され得る。各動物について、X線撮影試験を、2つの角度（側面視界および背腹側視界）から実行した。
【０１２５】
長方形形状は、少なくとも9時間、1匹のイヌの胃にとどまることが見い出された。他の3つの形状は、2時間未満で、胃から空になった。24時間でのX線撮影は、長方形形状GRDについて、胃における放射線不透過性スレッドの非存在、および結腸でのスレッドの拡散によって示されるように、4つの異なる形状のGRDの崩壊を示した。全体で4つの研究を、長方形形状GRDを使用して行った。4つすべての研究において、GRDは同じイヌの胃にとどまったが、他のイヌではそうではなかった。これらの研究の結果を図14〜17に示す。
【０１２６】
BIPSと混合した食物との混合後2時間に撮影されたX線写真は、その食物が胃から空になったがGRDはそうではないことを示した。この研究の結果を図18に示す。このことは、GRDが、胃から腸へ食物を排出することに影響していなかったことを示す。より大きなサイズのGRDからの結果もまた、幽門がGRDによってブロックされていなかったことを示す。このインビボ研究の結果に基づいて、「000」号カプセルに取り込まれた大きなサイズのGRDを、ヒトにおいて試験するために選択した。
【０１２７】
B．実施例1Bに従って作製したGRDのインビボ試験のためのX線撮影
GRDを、実施例10Bに記載するように投与した。X線撮影を、イヌの胃腸管中で胃内滞留装置の通過を追跡するために使用した。X線写真を、空の胃を確認するために投薬の直前および投薬の直後に撮影した。引き続くX線写真を、0.5時間、1時間、2時間、3時間、6時間、9時間、および24時間に撮影した。すべてのX線写真は側面視界であり、いくつかの前後（腹背、VD）X線写真もまた、イヌの胃における剤形の位置を確認するために撮影した。
【０１２８】
X線写真検査をトランスワールド 360 V X線発生装置を使用して実行した（360ミリアンペア数および125キロボルト電位）。使用したX線カセットは、スリーエムウルトラディーテイル(1416) フィルムと組み合わせたスリーエムトリマックス12であった。曝露の設定を表5に示す。
【０１２９】
（表５）2匹のイヌについてのX線装置の曝露設定

【０１３０】
ビスマス含浸ポリエチレン球（BIPS）は、その名称が意味するように、ビスマスを含むポリエチレンの球であり、このことはこれを放射線不透過性にする。これらの球は、イヌにおける研究のためにGRDに取り込まれた。2つの大きなBIPSを含む系を、X線を用いて、異なる時点において（0時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、6時間、8時間、9時間、および24時間を含む）追跡した。この系は、実験の9時間目で、1匹のイヌの胃に滞留していた。次のX線写真は、24時間まで撮影しなかった。2つのBIPSのうち、1つがなお胃に滞留したのに対して、他の1つは腸において見い出された。このことは、この系が、1つのBIPSの放出を伴って破壊されたに違いないことを示す。2番目のイヌの場合には、両方のBIPSが9時間で小腸に見い出された。
【０１３１】
放射線不透過性スレッドは、獣医学的な医薬および外科手術において使用されてきた。また、これらのスレッドの断片はGRDに取り込まれた。これらのスレッドは、フィルムを追跡する際に役立つだけでなく、ゲルの水和を観察するためにも役立つ。
【０１３２】
偽薬研究を両方のイヌにおいて実行した。放射線不透過性スレッドおよび乳糖を有するカプセルを、GRD中にはない場合の、スレッドの胃を空にする局面を研究するための絶食の条件下でイヌに投与した。X線写真を定期的な間隔で撮影した。これらのスレッドは、2〜3時間の間にイヌの胃から小腸に除去された。
【０１３３】
放射線不透過性スレッドを含む胃内滞留装置のイヌへの投与もまた、X線で追跡した。この系は、少なくとも10時間、イヌの胃にとどまった。24時間で撮影されたX線写真は、胃または小腸のいずれにおいても放射線不透過性スレッドの非存在を実証した。イヌにおける、放射線非透過性スレッドを含有するGRDの投与の結果を図19および20に示す。総計5つの研究を、放射線非透過性材料を含有するGRDを使用して実行した。本発明者らの3つの研究から観察されたように、この系は、少なくとも9時間、イヌの胃にとどまることが見い出された。
【０１３４】
投薬の7時間以後に撮影したX線写真は、胃における食物の非存在を示し、食物は腸において見い出された。しかし、GRDは胃には見い出されなかった。このことは、GRDが、食物の腸への通過に影響を与えなかったこと、およびGRDによって幽門をブロックしなかったことを示す。
【０１３５】
実施例12
この節は、イヌにおけるGRDのインビボ試験のための内視鏡検査に関する。
【０１３６】
内視鏡検査を、実施例1A、IV節に従って作製されたGRDの胃における膨潤の視覚的な観察を可能にするために使用した。1匹のイヌをこの研究のために使用した。この動物を、投薬の14〜16時間前から絶食させた。覚醒している間にこのイヌに投薬した。この動物を、ジアゼパム（7.5mg）と組み合わせて静脈内投与されたケタミン（259mg）で誘導した。この動物を、袖口のついた気管内チューブとともに挿管し、イソフルランガスおよび酸素を用いる一般的な麻酔下に維持した。適切な麻酔水準への到達後、可撓性の光ファイバー内視鏡（135cm長；9mm o.d.）を口および食道に導入し、胃に導いた。GRDを内視鏡に装着したカメラによってモニターし、膨張プロセスを45分間の時間にわたってビデオテープに記録した。
【０１３７】
この動物は内視鏡検査のために予定に入れており、この内視鏡手順は十分に許容性であった。全体の手順の時間は、麻酔の導入から抜管までの時間として定義されるように、約1時間であった。この内視鏡は、動物の胃に指向されていた。内視鏡の視界は、胃の中のGRDの位置を示した。次いで、GRDを45分間の時間にわたって内視鏡のカメラによって連続的にモニターした。カプセルのシェルは数分間で溶解しGRDが放出された。GRDの膨潤は30分間の時間にわたって次第に生じた。45分後、膨潤したゲルを胃から回収し、その次元を調べてそれをインビトロの結果と比較した。イヌの胃から回収した膨潤したゲルは、37℃で人工胃液に浸漬した類似のGRD（3^＊1.5^＊1）と比較してほぼ同じ次元（2.8^＊1.3^＊0.8）に達した。調製したGRDは胃液中で30分間未満で顕著なサイズにまで膨潤し、それゆえにハウスキーパー波による絶食した胃からの除去を回避する良好な機会を有する。
【０１３８】
実施例13
この節はヒトへのGRDの投与に関する。
【０１３９】
A．実施例1A、IV節の方法に従って作製されたGRDを使用するヒト被験体へのGRDの投与
絶食した条件下および食物を与える条件下での横断的な生物的研究を、200mgのアモキシシリンを含む胃内滞留装置またはこの装置を有しない200mgのアモキシシリン錠剤のみについて、1名の被験体中で行った。この被験体には、両方の研究において一晩絶食することが求められた。この研究の間、絶食の条件下で、朝食を投薬の2時間後に供給した。食物を与えた状態の研究において、被験体は、朝食とともに剤形を受けた。標準的な朝食は、プレーンベーグル、1オンスのクリームチーズおよび125mlのフルーツジュースであった。48時間の洗浄時間の後、他の用量を与えた。尿を、0時間、1時間、2、3、4、5、6、8、12、および24時間で収集した。尿試料を直ちにHPLCによって分析した。
【０１４０】
B．実施例1Bの方法に従って作製したGRDを用いるヒト被験体へのGRDの投与
第I期：
6名の健康な被験体（男性4名および女性2名）は、無作為横断的設計で、少なくとも1週間の洗浄期間を伴って、（IR）カプセル（処置A）または（LGRD）カプセル（処置B）のいずれかを接種した。このカプセルは、200mlの水とともに摂取された。すべての被験体は、研究の前少なくとも10時間の絶食を要求され、投薬後3時間は食物が許されなかった。
【０１４１】
第II期：
この研究は、絶食条件下で1つの処置からなり、ここで6名の被験体各々が（IGRD）カプセルを摂取した（処置C）。
【０１４２】
第III期：
この研究もまた、絶食条件下で1つの処置からなり、ここで6名の被験体各々が（SGRD）カプセルを摂取した（処置D）。
【０１４３】
製剤成分
リボフラビン（Sigma Chemicals、St. Louis、MO）を治療剤として選択した。すべての試験製剤は、GRDの形態、または粉末形態の100mgのリボフラビンを含む即時放出のいずれにおいても、オレゴン州立大学薬学部（Corvallis、OR）で作製された。GRD製剤は以前に記載されたように調製した。
【０１４４】
生物的研究において使用されるカプセル
1．即時放出（IR）カプセルは、主要な賦形剤としての乳糖（200mg）、およびあらかじめ乾燥させた100mgのリボフラビンを含む、サイズ「1」カプセルであった。
2．大型GRD（LGRD）カプセルは、100mgのリボフラビンを含む乾燥GRDで満たしたサイズ「000」号カプセルであった。乾燥前に取り込まれたGRDの次元は、7^＊1.5^＊1cmであった。
3．中間型GRDカプセル（IGRD）は、100mgのリボフラビンを含む乾燥GRDで満たしたサイズ「00」号カプセルであった。乾燥前に取り込まれたGRDの次元は、5^＊1.5^＊1cmであった。
小型GRDカプセル（SGRD）は、100mgのリボフラビンを含む乾燥GRDで満たしたサイズ「0」号カプセルであった。乾燥前に取り込まれたGRDの次元は、3^＊1.5^＊1cmであった。
【０１４５】
実施例14
この節は、ヒト被験体へのGRDの投与後の薬物排出のHPLC分析に関する。
【０１４６】
A．実施例13Aの被験体からの尿試料のHPLC分析
内部標準：アセトアミノフェンUSP（1mcg／ml）
この溶液は、冷所に保存し、直射光から十分に保護した場合には比較的安定である。
【０１４７】
緩衝溶液：
緩衝液を、350mlの脱イオン水に100mlの0.5M リン酸水素二ナトリウムを添加することによって調製した。pHを、1M クエン酸で6に調整する。得られる溶液を脱イオン水で500ml容量にする。
【０１４８】
移動相の調製：
0.26gのリン酸二水素カリウムを3800mlの脱イオン水に添加した。200mlのHPLC等級メタノールを添加した。この溶液を濾過していかなる粒子をも取り除き、約20分間真空下で攪拌して気泡を取り除いた。
【０１４９】
HPLC装置：
ウォーターズインテリジェントサンプルプロセッサー（Waters Intelligent Sample Processor） (WISP（商標）) 712、カラムへの注入のための48試料バイアルまでの自動試料注入モジュール。
【０１５０】
カラム：
逆相C₁₈、25cm、5μ、100A レイニンマイクロソーブ-MV（100A Rainin Microsorb-MV）（登録商標）。
【０１５１】
検出器：
UV吸収検出器、モデル440（固定波長を有する）。
【０１５２】
緩衝化試料：
各尿試料からの2mlを2mlのpH6緩衝液に添加する。この溶液をボルテックスにて混合し、適切な混合を確実にする。
【０１５３】
HPLC試料：
1mlの緩衝化した尿を5mlの脱イオン水で希釈した。小さなプラスチック製の遠心分離チューブ中で、この希釈試料50μlに50μlの内部標準溶液を添加した。得られる溶液をボルテックスにて混合し、適切な混合を確実にした。HPLC試料バイアルを集め、キャップをし、HPLC分析のためのWISP（商標）オートインジェクター中に配置した。20μlの試料を注入した。HPLCのための他のすべてのパラメーターを以下に列挙する：
移動相の流速：1.3ml／分
検出波長：229nm
実行時間：約23分間
【０１５４】
標準曲線の作製
アモキシシリン較正曲線を以下の方法によって生成した：0.03gのアモキシシリン三水和物を100mlメスフラスコに入れ、薬物を含まない尿（ブランク）：脱イオン水の1：10混合物で溶解し、100mlにした。これを、約40分間室温で攪拌し、完全な溶解を確実にした。段階的な1：1希釈を脱イオン水で作製し、6つの試料を得る。この段階希釈のプロセスは、較正曲線を作製するために使用された濃度の範囲内の一連の試料を生じた。HPLC分析のための試料調製の方法は以前に示したものと同じであった。各試料の計20μlを注入した。
【０１５５】
B．13Bの被験体からの尿試料のHPLC分析
1）HPLCアッセイ法のための試薬
メタノール（HPLC等級、Fisher Chemicals、NT）、リン酸一塩基カリウム（Fisher Chemicals、NT）、水酸化ナトリウム（Mallinckrodt）。この手順において使用した水は、ミリQ試薬用ウォーターシステム（Milli-Q Reagent Water System）（Millipore、Bedford、MA、USA）を使用して脱イオン化した。
【０１５６】
2）薬物アッセイ方法：
カラムは逆相微粒子C₁₈（□Bondapak C₁₈、粒子サイズ10μm、30cm×4mm、Water Assoc.、Milford、MA、USA）であった。これは、前にC₁₈ガードカートリッジ（ODS、4×3mm、Phenomenax、CA、USA）が取り付けてあった。
【０１５７】
アッセイ手順は、Smithによって記載されたものに従った。溶出液は0.01M KH₂PO₄（pH5）：メタノール（65：35）で、流速1.2ml／分であった。移動相を、正確な容量のメタノール、および1N水酸化ナトリウムでpH5に調整した0.01リン酸一塩基カリウム溶液を混合することによって調製し、次いで、真空下で0.2μmフィルターを通して濾過した。この移動相を使用前に脱気した。検出器は固定波長の分光蛍光光度計（Gilson Spectra/GloFluorometer、Middleton、WI）であった。励起波長は450nmであった。放射フィルターの波長範囲は520〜650nmであった。ピーク面積をシマズ積分器（Schimadzu integrator） (C-R3A Chromatopac、Schimadzu Corp、Kyoto、Japan) を用いて測定した。
【０１５８】
HPLCシステムにおける他の装置には、送液ポンプ（Waters 550 Solvent Delivery System、Waters Associates、Milford、MA）、自動試料注入装置（Waters WISP Model 712B、Waters Associates、Milford、MA）が含まれた。
【０１５９】
3）尿試料の収集：
一晩絶食した被験体が、投薬の前の0時間の尿試料を提供し、次いで、製剤を摂取した。尿試料を、投薬後1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、および24時間に、16オンス容器中に収集した。容量およびビタミン摂取から経過した時間を各尿試料について記録し、一部をビタミン濃度測定のために保存した。
【０１６０】
4）標準溶液：
リボフラビン標準保存溶液を、あらかじめ105℃で2時間乾燥させた100mgのリボフラビン、750mlの水、および1.2mlの氷酢酸の、1リッターフラスコへの添加、熱による溶解、および水での容量への希釈によって、100μg／mlの参照標準を含むように調製した。この保存溶液を、1μg／ml、2μg／ml、4μg／ml、6μg／ml、8μg／ml、10μg／ml、および15μg／mlのリボフラビンを含むようにブランクの尿で希釈した。すべての溶液を遮光した。これらの標準をカラムに注入し、クロマトグラムを記録し、ピーク面積を測定した。リボフラビンの保持時間は約6分であった。
【０１６１】
標準曲線を、尿中のリボフラビン濃度に対してピーク面積をプロットすることによって構築した。アッセイ法の感度は1μg／mlであり、ピーク面積と1〜10μg／mlのリボフラビン濃度との間に直線関係を伴った（R²＝0.9971）。尿中のリボフラビンについての代表的な標準曲線を図29に示す。内因性のリボフラビンは、ブランクの尿またはすべてのアッセイされた標準および試料のからの0時間の尿試料の分析から得られた面積を減算することによって考慮した。
【０１６２】
5）試料分析：
約10mlの尿を、10分間、4000rpmで遠心分離した。上清の一部（150μl）をHPLCチューブに移し、50μlをHPLCカラムに注入した。リボフラビンは注入後6分で溶出した。
【０１６３】
実施例15
この節はHPLCデータの薬物動態学的分析に関する。
【０１６４】
リボフラビン排出データを、実施例14B、1−5節に概説したように得た。異なる処置を、投与後最初の24時間の間のリボフラビンのそれらの尿中での回収（回収₀ ₋ ₂₄）、最大尿排出速度（R_max）、およびR_maxに到達するために必要な時間（T_max）について比較した。すべてのパラメーターを、個々の尿排出速度−時間曲線、尿収集間隔の中間点に対する尿排出速度のプロットから決定した。回収₀ ₋ _24hを、個々の累積尿薬物排出−時間曲線、排出された累積の薬物を収集時間間隔に関連付けるプロットから決定した。
【０１６５】
実施例16
この節は、HPLCデータの統計学的分析に関する。
【０１６６】
リボフラビン排出データを、実施例14B、1−5節に概説したように得た。処置間での薬物動態学的なパラメーターの違いを、両側スチューデントt検定を用いて調べた。α＝0.05、帰無仮説Ho：μ_T−μ_R＝0での両側スチューデントt検定を、尿回収データについての回収₀ ₋ _24h、R_max、およびT_maxで実行した。帰無仮説（Ho）の受容は、GRD製剤のパラメーター平均と中間の放出製剤の対応するパラメーター平均との間に有意な差異が存在すると結論付けるための十分な証拠が存在しないこと：すなわち、これらのパラメーターは等価であることを示す。帰無仮説の拒絶は、2つの製剤の試験したパラメーターは有意に異なることを強力に示す。
【０１６７】
実施例17
この節は、尿排出速度データの逆重畳に関する。
【０１６８】
生物研究データからの逆重畳入力関数は、Williams GillespieによるコンピューターソフトウェアPCDCONを用いて決定した。逆重畳は、入力応答および薬物の特徴的なインパルス応答関数から入力関数（インビボで溶解した累積量対時間）を生成する。逆重畳によって予測された、時間に対する累積薬物入力を使用して、異なるサイズのGRDの胃内滞留時間を決定した。胃内滞留時間を、吸収が停止したときに観察された時間として逆重畳曲線から計算した。使用した入力応答は、異なる製剤からのリボフラビンの尿排出速度（dU／dt）であったが、使用したインパルス応答は、リボフラビンの静脈内ボーラス用量から決定した、文献由来の除去速度定数であった。
【０１６９】
実施例18
この節は、ヒト被験体によるGRDからの薬物吸収に関する。
【０１７０】
A．実施例13Aにおいて概説したような、被験体へのGRDの投与後のアモキシシリン排出および実施例14において概説したような分析
カプレットの形態でGRDに取り込まれたアモキシシリン（β−ラクタム系抗生物質の一種）を、その生物学的利用能について試験した。β−ラクタム濃度の上昇は、最小阻害濃度（MIC）（これは治療濃度と呼ばれ得る）の約4倍である傾向がある有限点までのみ、細菌の殺傷の増加を実証する。さらなる上昇は、殺菌的な効力の増加とは関連しない（18、例えば、ストレプト・ニューモコッシ（Strep. pneumococci）についてのMICは0.02mcg／mlであり、治療濃度は0.08mcg／mlである）。β−ラクタム抗生物質濃度が上記の治療濃度より上に維持されている時間と臨床的な作用との間には直接的な相関が存在する。細菌の再増殖は、これらの濃度が細菌MICより下に下がった後に急速に生じる。従って、各々の個別のβ−ラクタムについての投与計画は、投薬間の薬物のない間隔を、細菌病原体にとって増殖が再開するのに十分に大きくしないようにすべきである。
【０１７１】
アモキシシリンは約1時間の非常に短い半減期および経口投与後に限られた「吸収ウィンドウ」を有する。薬物は十二指腸および空腸で十分に吸収されるが、吸収は回腸で減少し、かつ速度依存的である。吸収は、すべての腸の領域においては非常に乏しい。従って、β−ラクタム抗生物質（例えば、アモキシシリン）を送達するためにGRDを使用することは、通常のIR製剤に関して、インビボでのMICにわたって時間を伸長する。生物学的利用能はまた、吸収の部位に到達する薬物の量が時間にわたって延長され、従ってその部位での飽和を妨げるに従って向上する。
【０１７２】
アモキシシリンを絶食条件下で実施例13Aの被験体に投与し、実施例14Aの方法に従って分析した場合、GRDに取り込まれた薬物についての排出速度曲線（AUC）の下の面積は、GRDの非存在と比較して30％の増加が見い出された。最大排出速度（C_max）は、GRD非存在下では34.2ml／hrであり、GRD存在下では29.0mg／hrであった。これらの値は有意には異なっていはいなかった。T_maxの値は両方で同一であった。2つの製剤の比較できる生物学的利用能を図21に示す。
【０１７３】
食物を与える条件下で実行した研究は、AUCまたはC_maxにおいていかなる有意な差も示さなかった。しかし、GRDについてのT_maxは、GRDの非存在下と比較して右側にシフトした。GRDについてのT_maxは4時間であると見い出され、ここで、GRDの非存在下ではそれは2時間であった。食物を与える条件下での両方の製剤についての生物学的利用能を図22に示す。
【０１７４】
アモキシシリンを用いるこれらの結果は、被験体が食物を与えられた場合に胃から腸への薬物送達を遅くする食物と一致しており、GRDは、被験体が絶食させられた場合に腸への薬物の送達を遅くする。さらに、その食物は、GRDからの薬物放出に有害な影響を与えなかった。
【０１７５】
B．実施例13Bに概説するような被験体へのGRDの投与後のリボフラビン排出、ならびに実施例14B、1−5節ならびに実施例15、16、および17に概説するような分析
尿の薬物排出データは、生物学的利用能を見積もるために使用され得る。なぜなら、尿に排出された薬物の累積量は、吸収され、次いで、一次除去プロセスを通して排出された薬物の総量と直接的に関連するからである。妥当な見積もりを得るために、薬物は、尿中で有意な量排出されなければならないし、完全な尿の試料が収集されなければならない。
【０１７６】
絶食条件下で胃を空にすることのためのGRDのカットオフサイズの決定は、この生物研究の1つの目的であった。異なる製剤からのリボフラビンの相対的分画的な吸収を、尿排出データから評価した。異なる処置についての平均薬物動態学的パラメーターを以下の表に示す。
【０１７７】
（表６）絶食したボランティアへの即時放出またはGRDのカプセル中の100mgのリボフラビンの経口投与後の薬物動態学的パラメーター

データは平均値±SEである
【０１７８】
4つの処置についての各被験体の個々の薬物動態学的パラメーターもまた、以下の表7〜12に示す。
【０１７９】
図23は、回収₀ ₋ ₂₄ _時間についての最大の平均値がLGRDカプセルで観察され、続いてIGRDカプセル、IRカプセル、およびSGRDカプセルで観察されたことを示す。LGRDカプセルからの平均回収₀ ₋ ₂₄ _時間見積もり（17.3mg）は、IRカプセルからの平均（5.33mg）と比較して、225％大きく、かつ統計学的に有意に（P＜0.05）異なると決定された。SGRDカプセルからの平均回収₀ ₋ ₂₄ _時間見積もり（4.09mg）はより小さいが、IRカプセルからの平均（5.33mg）と比較して、統計学的に有意に（P＜0.05）異なっていなかった。IGRDカプセルからの平均回収₀ ₋ ₂₄ _時間見積もり（9.3mg）はより高かったがIRカプセルとは有意に異なっていなかった。このことは、何人かのボランティアのみにおいては、この装置の胃内滞留時間の延長に起因し得る（被験体1および2は、IRカプセルと比較した場合、有意に高いIGRDカプセルからの尿の回収₀ ₋ ₂₄ _時間を有した）。
【０１８０】
R_maxパラメーターおよびT_maxパラメーターの統計学的比較もまた、LGRDカプセルからの結果（それぞれ2.5±0.98mg／hおよび5.08±2.4hr）とIRカプセル（それぞれ1.36±0.4mg／hおよび2.5±0.63hr）からの結果との間の有意な差（P＜0.05）を示した。IGRDカプセルおよびSGRDカプセルからのR_maxパラメーターおよびT_maxパラメーターは、（IR）カプセルとは有意に異ならなかった。これらの結果を図24に示す。
【０１８１】
この研究で得られたLGRDカプセルからのリボフラビンの改善された生物学的利用能（IRカプセルの投与後に測定された尿の回収は3倍より高かった）は、この装置が胃の中で保持されたことを示唆する。LGRDは、そのビタミン内容物をゆっくりと放出するのに十分な時間、胃の中にとどまり、結果として放出されたビタミンは徐々に吸収ウィンドウを介して通過し、より効率的に吸収された。
【０１８２】
他方、SGRDカプセルの投与は、IRカプセルと比較した場合に、リボフラビン吸収の減少を生じた。このことは、比較的少ない薬物放出を伴う、第III期筋電性移動収縮活性により胃から排出された小さいサイズの装置に起因し得る。一旦装置が吸収ウィンドウを通過すると、吸収は起こらない。
【０１８３】
図25は、IR、SGRD、IGRD、およびLGRDのカプセルについての生物研究データから逆重畳した薬物吸収対時間の累積量を示す。LGRDカプセルについては吸収は15時間まで継続しその後停止した。このことは、LGRDが胃の中にとどまり約15時間ゆっくりと薬物を放出することを示し得る。他方、IGRDカプセルからの吸収は、約9時間継続し、その後一定になった。このことは、この装置がその薬物内容物のすべてを放出するために胃の中に十分に長くとどまらなかったことを示す。SGRDカプセルからの吸収は、3時間のみ継続し、このことは、この装置が、IRの投薬と同じくらい迅速に（その小さなサイズに起因して）ハウスキーパー波によって胃から排出されたことを示す。
【０１８４】
これらの結果は、制限された吸収部位を有する異なる薬剤を含む膨潤可能な系（例えばGRD）の胃での滞留時間が、同じ量の薬物を含む膨潤可能な系および即時放出系の投与後にAUCの測定または尿回収によって測定されるような、薬物の生物学的利用能を比較することによって評価され得ることを示す。
【０１８５】
（表７）被験体1への即時放出カプセルまたはGRDカプセル中の100mgの経口投与後のリボフラビンの薬物動態学的パラメーター

【０１８６】
（表８）被験体2への即時放出カプセルまたはGRDカプセル中の100mgの経口投与後のリボフラビンの薬物動態学的パラメーター

【０１８７】
（表９）被験体3への即時放出カプセルまたはGRDカプセル中の100mgの経口投与後のリボフラビンの薬物動態学的パラメーター

【０１８８】
（表１０）被験体4への即時放出カプセルまたはGRDカプセル中の100mgの経口投与後のリボフラビンの薬物動態学的パラメーター

【０１８９】
（表１１）被験体5への即時放出カプセルまたはGRDカプセル中の100mgの経口投与後のリボフラビンの薬物動態学的パラメーター

【０１９０】
（表１２）被験体6への即時放出カプセルまたはGRDカプセル中の100mgの経口投与後のリボフラビンの薬物動態学的パラメーター

【０１９１】
実施例19
この節は、ヒドロクロロチアジドを含む胃内滞留装置の作製に関する。
【０１９２】
すべての成分および型を調製した（熱い溶液に耐え得る1^＊1.5^＊7.5の長方形形状の容器を使用した）。XG（キサンタンガム）およびLBG（イナゴマメガム）をそれぞれ0.75gまで秤量し、十分に互いに混合し、その後この混合物を100mlの脱イオン水（DIW）に溶解した。次いで、これらをDIW中で十分に分散させ、3〜4時間膨潤させるために放置した。
【０１９３】
別個の泡溶液を調製した：
・25mlの脱イオン水（蒸発分を補填するために約26ml）を暖め、0.125gのSLS（ラウリル硫酸ナトリウム）を溶解し、次いで、マグネチックスターラーで攪拌しながら0.075gのカルボポールを懸濁させた。攪拌を約3時間継続した。
・3時間後、ニュートラル（Neutral）（非常にわずかな量）を用いてpHを7〜7.5に調製した（pH試験紙の変化：カーキ色から暗い緑色）。次いで、泡をセットするために泡溶液のビーカーを氷水バスに置いた（ニュートラルはカルボポール溶液のpHを調整するために使用される賦形剤または成分であり、溶液を非常に濁らせる。他のアルカリ中和剤が使用され得る）。
・上記の工程1からのガム溶液を加熱し、攪拌を断続的に行い、その間に上記の工程3からの泡溶液を、マグネチックスターラーを用いて、最大速度で攪拌した。
・このガム溶液を80℃に達するまで加熱し、次いで5.5mlのPEG400を添加し、10秒間攪拌した。
・ガム溶液からマグネチックスターラーを取り除き、泡溶液をガム溶液にスパチュラを用いて注ぎ込んだ。これらをスパチュラで一緒に混合した。
・ガム／泡混合物を各々の型に流し込み、約半分を型に入れて、次いで薬物ビーズを添加し、型の残りをガム／泡混合物で満たした。次いで、これらをすばやく混合し、薬物ビーズが均一に分配されるように冷却およびゲル化を行った。
・室温に約2〜4時間置いた。
・冷却したゲルを冷蔵庫に入れ、放置した（通常10時間より長く（一晩）、しかし利便性のために変更した時間も可能である）。
・各々のゲルを容器から出し、ワックス処理してあるかまたはプラスチックのシーツ上に置いた。
・実験室の真空オーブン中で、53℃、4.5〜5時間にてゲルを乾燥させた。正確な真空度、温度、および乾燥時間は、利用可能な器具に依存してすべて変更可能である。これらの条件は、水流の減圧を使用しても良好な結果が得られた。
【０１９４】
実施例20
この節は、ヒドロクロロチアジドの徐放性製剤の作製に関する。
【０１９５】
1．18−20メッシュサイズの糖の球にヒドロクロロチアジド懸濁液を層状化した。この懸濁液は、9gのPVP（ポビドンK-30（Povidone K-30））、3gのクルセル（Klucel）（登録商標）（HPC）（両方は結合剤として）、40gのHCTZを100mlの脱イオン水中で室温で一晩懸濁することによって調製した。
2．層状化を、ボトムスプレーイング、ワースター（Wurster）カラム、スプレーコーティングチャンバー中で行った。
【０１９６】
（表１３）スプレーコーティングのための条件

【０１９７】
3．HCTZ層状化球を、シュアリース（Surelease）およびオパドライ混合物の懸濁液でコートした。薬物層状化球100gを、10mlの脱イオン水中の1gのオパドライおよび8.06gのシュアリースの懸濁液でコートした。HCTZ層状化球に適用したコーティングの全体の％は3％であり、これは、66.6％のシュアリースおよび33.3％のオパドライからなった。
4．層状化が完了した後、球を約30分間チャンバー中で乾燥させた。
【０１９８】
実施例21
この節は、ヒドロクロロチアジドを含有するGRDのヒトへの投与に関する。
【０１９９】
徐放性製剤（SR）を含有する、ヒドロクロロチアジドのための2つの製剤（即時放出製剤（IR）および胃内滞留装置（GRD））を、生物研究（生物学的利用能研究）において投与した。50mgのHCTZを含有する市販の錠剤をIR対照として使用し、50mgのHCTZに等価であるスプレーコートビーズを実験室でSRのために製剤化した。SR製剤のプロセスは上記に記載する。生物研究を、IRからのものと比較して、GRDからのHCTZの生物学的利用能ならびに薬物動態学を評価するために実行した。
【０２００】
健康な大人のボランティアの尿中におけるヒドロクロロチアジドの濃度のモニタリングは、GRD製剤からのおよび従来の錠剤からのヒドロクロロチアジドの相対的な生物学的利用能の比較を可能にした。参加には、各処置について少なくとも2日間が含まれ、これは、投薬間の少なくとも72時間の洗い出し期間を伴った。一度IRを与え、GRDを、新規な剤形であるGRDの再現性を試験するために2回反復した。50mgの用量を研究のために選択した。なぜなら、これは、PDR（Physician's Desk References）からの推奨用量の範囲内にあったからであり、これは、HPLC分析を効率的にするために十分に高い濃度を生成したからである。6名の被験体がこの研究に参加し、そのうち4名が健康な男性、および2名が健康な女性であった。彼らはカフェインを含むいかなる食物または飲料も許可されず、また、アルコールもしくは他の医薬も許可されなかった。喫煙者および菜食主義者は含まれていなかった。被験体は、一晩および投薬後少なくとも2時間絶食させられた。彼らは、各研究においてヒドロクロロチアジドの単回用量を受ける前に彼らの膀胱を空にし、12オンスの水とともに用量を摂取した。投薬後、被験体は、彼らの尿を収集する容器のセットおよび排尿の時間を記録するタイムシートを受け取った。被験体は、製剤の経口投与後24時間以内にすべての尿を収集した。尿試料を、0−1時間、1−2時間、2−3時間、3−4時間、4−6時間、6−8時間、8−10時間、10−12時間、12−24時間、24−36時間、および36−48時間の間に収集した。尿試料は、研究者に渡すまでは冷蔵した。収集した尿の容量を、回収した薬物の総量を計算するために測定した。Papadoyannisら（1988）のHPLC（高速液体クロマトグラフィー）アッセイ法の改良方法を使用して、薬物含量についての尿試料の一部を分析した。
【０２０１】
実施例22
この節は、ヒドロクロロチアジドを含むGRDの投与後の薬物動態学的パラメーターおよび尿の排出データの分析に関する。
【０２０２】
薬物ヒドロクロロチアジドを含むGRDを、実施例21に概説したようにヒト被験体に投与した。絶食条件下での各処置についての平均薬物動態学的パラメーターを、以下の表14に提供する。図26は、排出した薬物の累積量対時間を示す。排泄の半減期（t₁ _／ ₂）は約7時間であった。A₀ ₋ ₃₆の値を、統計学的分析のために比較した。なぜなら、短い半減期に起因して、1名の被験体からのIRについて48時間での値を得ることは不可能であったからである。
【０２０３】
実施例23
この節は、絶食した被験体へのヒドロクロロチアジドのGRD投与の効果に関する。
【０２０４】
薬物ヒドロクロロチアジドを含むGRDを、実施例21に概説したようにヒト被験体に投与した。各処置についての平均薬物動態学的パラメーターを、実施例23に概説したように分析した。IRからの平均A₀ ₋ _36h（33.3mg、66.6％）は、絶食条件で、GRD（37mg、75.4％）からのそれと比較した場合に有意に異なることが見い出されたが（P＜0.05）、その差は10％未満である。20％未満の差は、一般的に、FDA BA／BEガイダンスから有意でないとみなされる。図26および表14から、吸収された薬物および尿中で収集された薬物の総量の平均値は等価であった。（A₀ ₋ ₄₈）は、絶食条件で、IRおよびGRDについて、それぞれ、38.12mg（76.2％）および38.95mg（77.9％）であった。A₀ ₋ ₄₈は、吸収された用量の50％が尿中でインタクトであるらしいと仮定することに基づいていた。従って、GRDは、絶食した被験体中で48時間まではIRから吸収されたのと本質的に同じ量の薬物を生じた。しかし、尿排出に対する効果は驚異的に全く異なっていた。
【０２０５】
（表１４）IRについて薬物動態学的パラメーターおよび尿の排出データ

【０２０６】
図27は、予測されるように、薬物のより高い最大排出速度（R_max）が、新規製剤（GRD）からのものよりも即時放出（IR）カプセルから、より早い時間（t_max）に生じたことを示す（2.5時間で4.84mg／時間対、5時間で2.5mg／時間）。
【０２０７】
実施例24
この実施例は、絶食被験体において48時間にわたるHCTZ−50mgについてのプロファイルに関する。
【０２０８】
薬物ヒドロクロロチアジドを含むGRDを、実施例21に概説したようにヒト被験体に投与した。また、各処置についての平均薬物動態学的パラメーターを、実施例23に概説したように分析した。HCTZ−50mgの累積量対時間を、実施例23に概説したように分析した。
・CmaxおよびTmaxは、IRおよびGRDについて、それぞれ、4.84（mg／ml）および2.46（mg／ml）、ならびに2.5（時間）および5（時間）であった。
・T₁ _／ ₂は7時間である。
【０２０９】
尿の生成の速度は、投薬後10時間まで、IRとGRDの両方において同様であった。このことは全く予期していないことであった。なぜなら、吸収された薬物の量および体内の薬物濃度は、市販のIRカプセルと比較して、本明細書中に示されるGRDからは、より少ないからである。IRカプセルについては10時間から後は利尿が減少し始めたのに対して、GRDについては、より長い時間の期間、大量の利尿が維持された。
【０２１０】
最初の等量の利尿は驚くべきことである。なぜなら、より少ない薬物がGRDから最初に吸収されるからである（絶食条件で、IRおよびGRDについて、それぞれ、t_max2.5時間でR_max4.8（μg／ml）およびt_max5時間でR_max2.5（μg／ml））。このことは、今、より少ない薬物がより有効であり得ることを教示する。このことは薬物では一般的なことではない。実際、より少ない量の薬物が摂取される場合、より少ない効果が予想されるが、この新規なGRDおよび利尿剤では逆の効果が生じた。
【０２１１】
GRDからの薬物の尿生成への効果は約15時間まで継続的であることもまた、明確に観察された（上記の表に提供されるデータを参照されたい）。図28から、尿の生成と水の摂取との間の比較、および尿の生成と水の摂取の比率の間の比較を研究した。IRとGRDの両方におけるヒドロクロロチアジドからの尿の排出の累積量は、水の摂取と一致する。
【０２１２】
健康な、正常な被験体における体液排出の増加は、水の摂取を刺激した。IRと比較してGRDにおける同じ用量からの尿生成の総量はより高かった。これは、GRDからの延長された薬物摂取、続いて、予期せぬ薬物効果の増加を補償するためのフィードバックの水摂取の増加量に起因し得る。
【０２１３】
この全体の増加効果もまた、（上記で議論したより小さな薬物摂取での最初のより大きな効果に加えて）驚くべきものである。なぜなら、利尿効果を増加させるために、薬物用量を増加させることが必要であることは周知であるからである。実際、大部分の薬物応答曲線は、log直線であって、これは、通常、最初の応答閾値を通過する後では、用量の増加よりも効果の増加はより少ない（より小さな％）ことを意味する。しかし、今回の場合では、絶食条件下での薬物の生物学的利用能は実質的に等しいが、利尿効果は図38および上記に提供する表に示すように27％増加した。
【０２１４】
ヒドロクロロチアジドのこの生物学的利用能研究の結果は、この装置が、胃の中のすべてまたは大部分の薬物を放出するに十分長く保持されることを確立するが、また、剤形が薬物の効果を延長するために薬物の徐放も確立する。従ってGRDは、腸の上の方の部分において制限された吸収部位を示す、ヒドロクロロチアジドならびに他の利尿剤を投与するための優秀な装置である。この剤形は、所望されない副作用（副作用の情報については以下を参照されたい）を誘導し得る薬物の高いピーク濃度を回避すること、投与される用量あたりの薬物の効果を増加させること、および薬物効果の延長を達成することによって患者の介護を改善し得る。
【０２１５】
実施例25
この節は、GRDにおけるヒドロクロロチアジドの投与後のヒト被験体における副作用に関する。
【０２１６】
薬物ヒドロクロロチアジドを含むGRDを、実施例21に概説したようにヒト被験体に投与し、以下の副作用が報告された。
・7被験体のうちの3被験体が、投薬後4〜6時間の間でIR剤形からの副作用を報告した。
・報告された有害な反応は、重篤または中程度の頭痛、脱水症状、および疲労であった。
・1被験体が重篤な頭痛、脱水症状、および疲労のために研究を継続しなかった。
・GRDにおいて同じ用量のヒドロクロロチアジドからは有害な反応の報告はなかった。
・1回目の研究後、IRの場合に被験体はより多くの水を飲むことを奨励された。これは、HCTZからの脱水症状の結果を認識していることによる。
【０２１７】
記載された方法の正確な詳細が、記載された発明の精神から逸脱することなく変更または改変され得ることは明らかである。本発明者らは、以下の特許請求の範囲の範囲および精神に含まれるすべてのこのような改変および変更を主張する。
【図面の簡単な説明】
【０２１８】
【図１】種々の固体比率のキサンタンガム/イナゴマメガムフィルムの水中における水和率のグラフである。
【図２】種々の固体比率のキサンタンガム/イナゴマメガムフィルムの人工胃液中における水和率のグラフである。
【図３】種々の固体比率のキサンタンガム/イナゴマメガムフィルムの水中における初期水和率のグラフである。
【図４】0時間〜3時間の間の、種々の固体比率のキサンタンガム/イナゴマメガムフィルムの人工胃液中における水和率のグラフである。
【図５】試験した4つのGRDの形とサイズが示されている。
【図６】3時間〜24時間の間の、人工胃液中におけるGRDの水和のグラフである。
【図７】0時間〜3時間の間の、人工胃液中におけるGRDの水和のグラフである。
【図８】アモキシシリンカプレットから20時間に渡って放出されたアモキシシリン(mg)を、GRD内アモキシシリンカプレットの場合と比較したグラフである。
【図９】アモキシシリンコアカプレットから20時間に渡って放出されたアモキシシリン(mg)を、GRD内アモキシシリンコアカプレットの場合と比較したグラフである。
【図１０】ザンタック(登録商標)錠から20時間に渡って放出された塩酸ラニチジン(mg)を、GRD内ザンタック(登録商標)錠の場合と比較したグラフである。
【図１１】リボフラビンビーズから長時間に渡って放出された有効なリボフラビンの割合を、GRD内リボフラビンビーズの場合と比較したグラフである。
【図１２】改変型GRD内リボフラビンビーズから長時間に渡って放出された有効なリボフラビンの割合のグラフである。
【図１３】改変型GRD内リボフラビン固体分散体から長時間に渡って放出された有効なリボフラビンの割合のグラフである。
【図１４】投与直後の胃内のGRDを示す、絶食犬の胃のX線図のデジタル画像である。
【図１５】投与から2時間後の胃内のGRDを示す、犬の胃のX線図のデジタル画像である。
【図１６】投与から9時間後の胃内のGRDを示す、犬の胃のX線図のデジタル画像である。
【図１７】投与から24時間後の、結腸内で崩壊したGRDを示す、犬のX線図のデジタル画像である。
【図１８】投与から2時間後の胃内のGRDを示す、犬のX線図のデジタル画像である。GRD投与後に投与された食物は、胃から排出されたが、GRDは排出されなかった。
【図１９】放射線不透過性糸剤を含有するGRDを示す、犬の胃のX線デジタル画像である。X線像により、投与前、投与直後(0時間)、投与から1時間後および投与から2時間後、犬の胃が空であることが示される。
【図２０】放射線不透過性糸剤を含有するGRDを示す、犬の胃のX線デジタル画像である。X線像により、投与から3時間、7時間および9時間後にはGRDが犬の胃内に存在しており、24時間後にはGRDが存在していないことが示される。
【図２１】アモキシシリンカプレットを投与後のアモキシシリンの排泄率を、GRD内アモキシシリンカプレットの場合と比較して示したグラフ(両者とも絶食状態下)である。
【図２２】アモキシシリン単独投与後のアモキシシリンの排泄率を、GRD内アモキシシリンの場合と比較して示したグラフ(絶食状態下)である。
【図２３】リボフラビンを即時放出製剤として、または小型GRD、中型GRDおよび大型GRD内で輸送した際に、長時間に渡って排泄されたその累積量を示すグラフである。
【図２４】リボフラビンを即時放出製剤として、または小型GRD、中型GRDおよび大型GRD内で輸送した際の、その尿排泄率を示すグラフである。
【図２５】リボフラビンの即時放出およびGRD製剤に関する生物研究(biostudy)データからデコンボリューション処理された投入関数を示すグラフである。
【図２６】ヒドロクロロチアジドの即時放出製剤の投与後に排泄されたヒドロクロロチアジドの累積量対時間を、GRD内ヒドロクロロチアジドの場合と比較したグラフである。
【図２７】即時放出(IR)カプセルに関するおよび新規製剤(GRD)に関するヒドロクロロチアジドの排泄率対時間のグラフである。
【図２８】IRおよびGRDの双方における、尿産生量と水分摂取量との比較ならびにヒドロクロロチアジド由来の累積尿排出量である。

Claims

多糖から形成されたゲルを含み、被検者への投与に適したサイズに形成された胃内滞留装置。
その外面にコーティングが塗布されているかまたは摂取可能なカプセル内に格納されている、請求項1記載の胃内滞留装置。
コーティングまたはカプセルが胃液により浸食される、請求項2記載の胃内滞留装置。
コーティングまたはカプセルが腸溶コーティングである、請求項2記載の胃内滞留装置。
多糖にキサンタンガムが含まれる、請求項1記載の胃内滞留装置。
多糖にイナゴマメガムが含まれる、請求項1記載の胃内滞留装置。
多糖にキサンタンガムとイナゴマメガムの混合物が含まれる、請求項1記載の胃内滞留装置。
可塑剤、pH調整剤、胃腸運動調整剤、粘性調節剤、治療薬、診断薬、造影剤、膨張剤、界面活性剤、およびその混合物からなる群より選択される物質をさらに含む、請求項1記載の胃内滞留装置。
経口投与に適したサイズに圧縮された、請求項1記載の胃内滞留装置。
投与には経口投与、経直腸投与、経膣投与、経鼻投与、または口腔内投与が含まれる、請求項1記載の胃内滞留装置。
投与後に膨張し、膨張後、装置が立方体、錐状体、円筒体、角錐体、球体、柱体、または平行六面体である、請求項1記載の胃内滞留装置。
診断薬または治療薬が核酸、タンパク質、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項8記載の胃内滞留装置。
AIDS補助薬、アルコール依存症用の製剤、アルツハイマー病管理薬、筋萎縮性側索硬化症の治療薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、制吐薬、解毒剤、抗線維化治療薬、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗感染症薬、抗菌薬、抗新生物薬、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲刺激薬、食欲抑制剤、生物応答調節剤、生物学的血液調製剤、骨代謝調節剤、心臓保護剤、心血管薬、中枢神経系刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、嚢胞性線維症管理薬、脱臭剤、診断薬、栄養補助食品、利尿薬、ドーパミン受容体作動薬、子宮内膜症管理薬、酵素、勃起障害治療薬、脂肪酸、胃腸薬、ゴーシェ病管理薬、痛風用の製剤、ホメオパシー薬剤、ホルモン、高カルシウム血症管理薬、睡眠薬、低カルシウム血症管理薬、免疫調整剤、免疫抑制剤、イオン交換樹脂、レボカルニチン欠乏の管理薬、マスト細胞安定剤、片頭痛用の製剤、乗り物酔い薬、多発性硬化症の管理薬、筋肉弛緩剤、麻薬解毒剤、麻薬剤、ヌクレオシド類似体、非ステロイド性抗炎症薬、肥満症の管理薬、骨粗鬆症用の製剤、分娩促進薬、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、リン吸着剤、ポルフィリン症の薬剤、精神治療薬、放射線不透剤、向精神薬、硬化薬、鎮静剤、鎌状赤血球貧血症の管理薬、禁煙補助薬、ステロイド、興奮薬、交感神経遮断薬、交感神経興奮薬、トゥレット症候群用の薬剤、振戦用の製剤、尿路薬、膣用の製剤、血管拡張薬、眩暈薬、減量薬、ウィルソン病管理薬、およびその混合物からなる群より選択される物質をさらに含む、請求項1記載の胃内滞留装置。
診断薬または治療薬が錠剤、カプセル剤、粉剤、ビーズ、小丸薬、顆粒、固体分散体、またはその組み合わせにより提供される、請求項8記載の胃内滞留装置。
診断薬または治療薬が、腸液よりも胃液中により溶けやすい、請求項8記載の胃内滞留装置。
診断薬または治療薬が、胃液よりも腸液中により溶けやすい、請求項8記載の胃内滞留装置。
診断薬または治療薬が、大腸内よりも小腸内でより吸収されやすい、請求項8記載の胃内滞留装置。
診断薬または治療薬が、腸内よりも胃内でより吸収されやすい、請求項8記載の胃内滞留装置。
診断薬または治療薬が、胃内よりも腸内でより吸収されやすい、請求項8記載の胃内滞留装置。
診断薬または治療薬が、硫酸アバカビル、硫酸アバカビル/ラミブジン/ジドブジン、アセタゾールアミド、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール、アルダクトン、アロプリノールBP、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、アトバクオン、アトバクオン・塩酸プログアニル、アトラクリウムベシレート、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸ベルラクトン、塩酸ビュープロピオン、塩酸ビュープロピオン徐放錠、カルベジロール、酢酸カスポファンギン、セファゾリン、セフタジジム、セフロキシム(硫酸塩でない)、クロラムブシル、クロルプロマジン、シメチジン、塩酸シメチジン、シスアトラクリウムベシレート、プロピオン酸クロベタゾール、コトリモキサゾール、パルミチン酸コルフォセリル、硫酸デキストロアンフェタミン、ジゴキシン、マレイン酸エナラプリル、エポプロステノール、エソメプラゾールマグネシウム、プロピオン酸フルチカゾン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド/トリアムテレン、ラミブジン、ラモトリジン、炭酸リチウム、ロサルタンカリウム、メルファラン、メルカプトプリン、メサラジン、ムピロシンカルシウムクリーム、ナブメトン、ナラトリプタン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、オバイン、硝酸オキシコナゾール、塩酸パロキセチン、プロクロルペラジン、塩酸プロサイクリジン、ピリメタミン、クエン酸ラニチジンビスマス、塩酸ラニチジン、ロフェコキシブ、塩酸ロピニロール、マレイン酸ロシグリタゾン、キシナホ酸サルメテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、滅菌チカルシリン2ナトリウム/クラブラン酸カリウム、シムバスタチン、スピロノラクトン、塩化サクシニルコリン、スマトリプタン、チオグアニン、チロフィバン塩酸塩、塩酸トポテカン、硫酸トラニルシプロミン、塩酸トリフロペラジン、塩酸バラシクロビル、ビノレルビン、ザナミビル、ジドブジン、もしくはラミブジンまたはその混合物である、請求項8記載の胃内滞留装置。
食物は通過させるが、24時間までの所定時間が、装置が被検者の幽門を通過することが阻止されるよう、被検者による摂取後、十分に膨張し、さらに膨張しても十分に強固である圧縮装置を含む、胃内滞留装置。
腸よりも胃でより吸収されやすい治療薬または診断薬をさらに含む、請求項21記載の胃内滞留装置。
少なくとも3.0の膨張係数を有する、請求項21記載の胃内滞留装置。
少なくとも6.0の膨張係数を有する、請求項21記載の胃内滞留装置。
少なくとも8.0の膨張係数を有する、請求項21記載の胃内滞留装置。
糖、多糖類、またはその組み合わせを含む混合物から形成される、胃内滞留装置。
ゲルが熱誘発ゲルである、請求項1記載の胃内滞留装置。
ゲルが化学誘発ゲルである、請求項1記載の胃内滞留装置。
ヒドロクロロチアジド、塩酸ラニチジン、またはアモキシシリンをさらに含む、請求項1記載の胃内滞留装置。
ヒドロクロロチアジド、塩酸ラニチジン、またはアモキシシリンをさらに含む、請求項21記載の胃内滞留装置。
装置の摂取後、コーティング、カプセルまたは装置の浸食を補助する酵素をさらに含む、請求項21記載の胃内滞留装置。
以下を含む、胃内滞留装置：
食物は通過させるが、24時間までの所定時間が、装置が被検者の幽門を通過することが阻止されるよう、被検者による摂取後、十分に膨張し、さらに膨張しても十分に強固である圧縮装置であって、可塑剤、pH調整剤、胃腸運動調整剤、粘性調節剤、治療薬、診断薬、膨張剤、界面活性剤、およびその混合物からなる群より選択される物質をさらに含む圧縮装置；および
圧縮装置の外面に塗布された、胃液浸食性のコーティングまたは圧縮されたゲルを格納する、胃液浸食性のカプセル。
キサンタンガムとイナゴマメガムを含有する混合物から調製される膨張可能な胃内滞留装置であって、圧縮装置を形成させるために圧縮され、その圧縮装置がその外面にコーティングが塗布されるかまたは胃液浸食性のカプセル内に格納される、膨張可能な胃内滞留装置。
装置が実質的に脱水される、請求項33記載の胃内滞留装置。
装置が凍結乾燥される、請求項33記載の胃内滞留装置。
少なくとも3.0の膨張係数を有する、請求項33記載の胃内滞留装置。
キサンタンガムとイナゴマメガムとの重量比率が約1 対 4〜約4 対 1である、請求項33記載の胃内滞留装置。
キサンタンガムとイナゴマメガムとの重量比率が約1 対 1である、請求項33記載の胃内滞留装置。
可塑剤、pH調整剤、胃腸運動調整剤、粘性調節剤、治療薬、診断薬、膨張剤、界面活性剤、およびその混合物からなる群より選択される物質をさらに含む、請求項33記載の胃内滞留装置。
可塑剤がポリエチレングリコールである、請求項39記載の胃内滞留装置。
pH調整剤がリン酸ナトリウムまたはリン酸二ナトリウムである、請求項39記載の胃内滞留装置。
膨張剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項39記載の胃内滞留装置。
粘性調節剤がカルボポールである、請求項39記載の胃内滞留装置。
粘性調節剤がポリビニルピロリドンである、請求項39記載の胃内滞留装置。
膨張後、装置が立方体、錐状体、円筒体、角錐体、球体、柱体、または平行六面体である、請求項33記載の胃内滞留装置。
キサンタンガムとイナゴマメガムとの重量比率が約1 対 4〜約4 対 1であり、カルボポール、ラウリル硫酸ナトリウム、PEG400、およびその混合物からなる群より選択される物質をさらに含む、請求項33記載の胃内滞留装置。
キサンタンガムとイナゴマメガムとの重量比率が約1 対 1である、請求項46記載の胃内滞留装置。
診断薬、治療薬、およびその混合物からなる群より選択される物質をさらに含む、請求項33記載の胃内滞留装置。
薬剤が核酸、タンパク質、AIDS補助薬、アルコール依存症用の製剤、アルツハイマー病管理薬、筋萎縮性側索硬化症の治療薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、制吐薬、解毒剤、抗線維化治療薬、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗感染症薬、抗菌薬、抗新生物薬、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲刺激薬、食欲抑制剤、生物応答調節剤、生物学的血液調製剤、骨代謝調節剤、心臓保護剤、心血管薬、中枢神経系刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、嚢胞性線維症管理薬、脱臭剤、診断薬、栄養補助食品、利尿薬、ドーパミン受容体作動薬、子宮内膜症管理薬、酵素、勃起障害治療薬、脂肪酸、胃腸薬、ゴーシェ病管理薬、痛風用の製剤、ホメオパシー薬剤、ホルモン、高カルシウム血症管理薬、睡眠薬、低カルシウム血症管理薬、免疫調整剤、免疫抑制剤、イオン交換樹脂、レボカルニチン欠乏の管理薬、マスト細胞安定剤、片頭痛用の製剤、乗り物酔い薬、多発性硬化症の管理薬、筋肉弛緩剤、麻薬解毒剤、麻薬剤、ヌクレオシド類似体、非ステロイド性抗炎症薬、肥満症の管理薬、骨粗鬆症用の製剤、分娩促進薬、交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、リン吸着剤、ポルフィリン症の薬剤、精神治療薬、放射線不透剤、向精神薬、硬化薬、鎮静剤、鎌状赤血球貧血症の管理薬、禁煙補助薬、ステロイド、興奮薬、交感神経遮断薬、交感神経興奮薬、トゥレット症候群用の薬剤、振戦用の製剤、尿路薬、膣用の製剤、血管拡張薬、眩暈薬、減量薬、ウィルソン病管理薬、およびその混合物からなる群より選択される、請求項48記載の胃内滞留装置。
薬剤が錠剤、カプセル剤、粉剤、ビーズ、小丸薬、顆粒、固体分散体、またはその組み合わせにより提供される、請求項48記載の胃内滞留装置。
薬剤が腸液よりも胃液中により溶けやすい、請求項48記載の胃内滞留装置。
薬剤が大腸内よりも小腸内でより吸収されやすい、請求項48記載の胃内滞留装置。
薬剤がヒドロクロロチアジド、アモキシシリン、または塩酸ラニチジンである、請求項48記載の胃内滞留装置。
ゲルが水性環境において2時間以内にその最終サイズまで実質的に膨張する、請求項33記載の胃内滞留装置。
ゲルが水性環境において2時間以内にその最終サイズの60%まで膨張する、請求項33記載の胃内滞留装置。
ゲルが水性環境において2時間以内にその最終サイズの80%まで膨張する、請求項33記載の胃内滞留装置。
被検者による摂取から2時間以内に、ゲルがその最終サイズまで実質的に膨張して膨張ゲルを形成する、請求項33記載の胃内滞留装置。
膨張ゲルにより、所定時間が、胃内滞留装置が幽門を通過することが阻止される、請求項57記載の胃内滞留装置。
膨張ゲルが少なくとも1次元が幽門の直径よりも大きい、請求項57記載の胃内滞留装置。
装置が、食物が幽門を通過することを可能とする、請求項58記載の胃内滞留装置。
ゲルが胃液の存在下で浸食され、所定時間後に幽門を通過する、請求項58記載の胃内滞留装置。
装置が少なくとも2時間、被検者の胃内に実質的に滞留する、請求項33記載の胃内滞留装置。
装置が少なくとも9時間、被検者の胃内に実質的に滞留する、請求項33記載の胃内滞留装置。
装置が少なくとも24時間、被検者の胃内に実質的に滞留する、請求項33記載の胃内滞留装置。
ゲルの胃による浸食を促進させるための酵素をさらに含む、請求項33記載の胃内滞留装置。
少なくとも24時間、胃内に滞留することができ、(a) 炭水化物ガム、ならびに(b) 治療薬、診断薬、可塑剤、pH調整剤、胃腸運動調整剤、粘性調節剤、膨張剤、界面活性剤、およびその混合物からなる群より選択される物質を含有する混合物から調製される膨張可能な装置を含むことができ、十分にかつ胃浸食性のカプセルへの挿入に適した形に圧縮する胃内滞留装置。
少なくとも9時間、胃内に滞留することができ、(a) キサンタンガムおよびイナゴマメガム、ならびに(b) 治療薬、診断薬、可塑剤、pH調整剤、胃腸運動調整剤、粘性調節剤、膨張剤、界面活性剤、およびその混合物からなる群より選択される物質を含有する混合物から調製される膨張可能な装置を含むことができ、十分にかつ胃浸食性のカプセル内への挿入に適した形に圧縮する胃内滞留装置。
少なくとも9時間、胃内に滞留することができ、重量で、約0.1%〜約2.0%のキサンタンガム、約0.1%〜約2.0%のイナゴマメガム、5%未満のポリエチレングリコール、1%未満のラウリル硫酸ナトリウム、重量で1%未満のカルボポール、および生物学的有効量の治療薬、診断薬、またはその組み合わせを含有する混合物から調製される膨張可能な装置を含むことができ、十分にかつ胃浸食性のカプセル内への挿入に適した形に圧縮する胃内滞留装置。
以下の段階を含む、胃内滞留装置を作製するための方法：
多糖を含有する混合物を形成させる段階；
被検者への投与に適した形の乾燥ゲルを形成させるため、混合物を加工処理する段階；および
乾燥ゲルを胃液浸食性の物質でコーティングするかまたはゲルを液体浸食性のカプセル内に入れる段階。
混合物にイナゴマメガムが含まれる、請求項69記載の方法。
混合物にキサンタンガムが含まれる、請求項69記載の方法。
混合物に多糖、イナゴマメガムおよび水が含まれる、請求項69記載の方法。
キサンタンガムおよびイナゴマメガムが重量で混合物の約0.1%〜約5%含まれる、請求項69記載の方法。
混合物に、治療薬、診断薬、可塑剤、pH調整剤、胃腸運動調整剤、粘性調節剤、膨張剤、界面活性剤、およびその混合物からなる群より選択される物質がさらに含まれる、請求項72記載の方法。
薬剤が核酸、タンパク質、AIDS補助薬、アルコール依存症用の製剤、アルツハイマー病管理薬、筋萎縮性側索硬化症の治療薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、制吐薬、解毒剤、抗線維化治療薬、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗感染症薬、抗菌薬、抗新生物薬、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲刺激薬、食欲抑制剤、生物応答調節剤、生物学的血液調製剤、骨代謝調節剤、心臓保護剤、心血管薬、中枢神経系刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、嚢胞性線維症管理薬、脱臭剤、診断薬、栄養補助食品、利尿薬、ドーパミン受容体作動薬、子宮内膜症管理薬、酵素、勃起障害治療薬、脂肪酸、胃腸薬、ゴーシェ病管理薬、痛風用の製剤、ホメオパシー薬剤、ホルモン、高カルシウム血症管理薬、睡眠薬、低カルシウム血症管理薬、免疫調整剤、免疫抑制剤、イオン交換樹脂、レボカルニチン欠乏の管理薬、マスト細胞安定剤、片頭痛用の製剤、乗り物酔い薬、多発性硬化症の管理薬、筋肉弛緩剤、麻薬解毒剤、麻薬剤、ヌクレオシド類似体、非ステロイド性抗炎症薬、肥満症の管理薬、骨粗鬆症用の製剤、分娩促進薬、交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、リン吸着剤、ポルフィリン症の薬剤、精神治療薬、放射線不透剤、向精神薬、硬化薬、鎮静剤、鎌状赤血球貧血症の管理薬、禁煙補助薬、ステロイド、興奮薬、交感神経遮断薬、交感神経興奮薬、トゥレット症候群用の薬剤、振戦用の製剤、尿路薬、膣用の製剤、血管拡張薬、眩暈薬、減量薬、ウィルソン病管理薬、およびその混合物からなる群より選択される、請求項74記載の方法。
混合物にヒドロクロロチアジドがさらに含まれる、請求項74記載の方法。
加工処理する段階にゲルを凍結乾燥させる段階が含まれる、請求項74記載の方法。
混合物を加工処理する段階に、ゲルを形成させるための混合物のゲル化を熱により誘発させるため、混合物を効果的に加熱する段階が含まれる、請求項69記載の方法。
ゲルをコーティングするかまたはそれをカプセル内に入れる段階の前に、乾燥ゲルを被検者への投与に適したサイズおよび形に圧縮する段階をさらに含む、請求項69記載の方法。
薬剤が錠剤、カプセル剤、粉剤、ビーズ、小丸薬、顆粒、固体分散体、またはその組み合わせにより提供される、請求項74記載の方法。
以下の段階を含む、胃内滞留装置を作製するための方法：
多糖ならびに可塑剤、pH調整剤、胃腸運動調整剤、粘性調節剤、治療薬、診断薬、膨張剤、界面活性剤、およびその混合物からなる群より選択される物質を含む混合物を形成させる段階；
ゲルを形成させるための混合物のゲル化を誘発させるのに十分な温度まで、混合物を加熱する段階；
乾燥フィルムを形成させるため、ゲルを乾燥させる段階；
圧縮フィルムを形成させるため、乾燥フィルムを圧縮する段階；および
圧縮フィルムを胃液浸食性の物質でコーティングするかまたはゲルを胃液浸食性のカプセル内に入れる段階。
硫酸アバカビル、硫酸アバカビル/ラミブジン/ジドブジン、アセタゾールアミド、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール、アルダクトン、アロプリノールBP、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、アトバクオン、アトバクオン・塩酸プログアニル、アトラクリウムベシレート、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸ベルラクトン、塩酸ビュープロピオン、塩酸ビュープロピオン徐放錠、カルベジロール、酢酸カスポファンギン、セファゾリン、セフタジジム、セフロキシム(硫酸塩でない)、クロラムブシル、クロルプロマジン、シメチジン、塩酸シメチジン、シスアトラクリウムベシレート、プロピオン酸クロベタゾール、コトリモキサゾール、パルミチン酸コルフォセリル、硫酸デキストロアンフェタミン、ジゴキシン、マレイン酸エナラプリル、エポプロステノール、エソメプラゾールマグネシウム、プロピオン酸フルチカゾン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド/トリアムテレン、ラミブジン、ラモトリジン、炭酸リチウム、ロサルタンカリウム、メルファラン、メルカプトプリン、メサラジン、ムピロシンカルシウムクリーム、ナブメトン、ナラトリプタン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、オバイン、硝酸オキシコナゾール、塩酸パロキセチン、プロクロルペラジン、塩酸プロサイクリジン、ピリメタミン、クエン酸ラニチジンビスマス、塩酸ラニチジン、ロフェコキシブ、塩酸ロピニロール、マレイン酸ロシグリタゾン、キシナホ酸サルメテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、滅菌チカルシリン2ナトリウム/クラブラン酸カリウム、シムバスタチン、スピロノラクトン、塩化サクシニルコリン、スマトリプタン、チオグアニン、チロフィバン塩酸塩、塩酸トポテカン、硫酸トラニルシプロミン、塩酸トリフロペラジン、塩酸バラシクロビル、ビノレルビン、ザナミビル、ジドブジンもしくはラミブジン、またはその混合物をゲル中に組み込む段階をさらに含む、請求項81記載の方法。
以下の段階を含む、胃内滞留装置を使用するための方法；
胃内滞留装置を提供する段階；および
胃内滞留装置を被検者に投与する段階。
胃内滞留装置に治療薬、診断薬、またはその混合物がさらに含まれる、請求項83記載の方法。
治療薬または診断薬が、硫酸アバカビル、硫酸アバカビル/ラミブジン/ジドブジン、アセタゾールアミド、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール、アルダクトン、アロプリノールBP、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、アトバクオン、アトバクオン・塩酸プログアニル、アトラクリウムベシレート、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸ベルラクトン、塩酸ビュープロピオン、塩酸ビュープロピオン徐放錠、カルベジロール、酢酸カスポファンギン、セファゾリン、セフタジジム、セフロキシム(硫酸塩でない)、クロラムブシル、クロルプロマジン、シメチジン、塩酸シメチジン、シスアトラクリウムベシレート、プロピオン酸クロベタゾール、コトリモキサゾール、パルミチン酸コルフォセリル、硫酸デキストロアンフェタミン、ジゴキシン、マレイン酸エナラプリル、エポプロステノール、エソメプラゾールマグネシウム、プロピオン酸フルチカゾン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド/トリアムテレン、ラミブジン、ラモトリジン、炭酸リチウム、ロサルタンカリウム、メルファラン、メルカプトプリン、メサラジン、ムピロシンカルシウムクリーム、ナブメトン、ナラトリプタン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、オバイン、硝酸オキシコナゾール、塩酸パロキセチン、プロクロルペラジン、塩酸プロサイクリジン、ピリメタミン、クエン酸ラニチジンビスマス、塩酸ラニチジン、ロフェコキシブ、塩酸ロピニロール、マレイン酸ロシグリタゾン、キシナホ酸サルメテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、滅菌チカルシリン2ナトリウム/クラブラン酸カリウム、シムバスタチン、スピロノラクトン、塩化サクシニルコリン、スマトリプタン、チオグアニン、チロフィバン塩酸塩、塩酸トポテカン、硫酸トラニルシプロミン、塩酸トリフロペラジン、塩酸バラシクロビル、ビノレルビン、ザナミビル、ジドブジンもしくはラミブジン、またはその混合物である、請求項83記載の方法。
胃内滞留装置には、多糖およびイナゴマメガムを含む混合物から調製される膨張可能な装置が含まれ、その装置が飲み込むのに適したサイズの圧縮装置を形成させるために圧縮され、その圧縮装置がその外面に胃液浸食性のコーティングが塗布されるかまたは胃液浸食性の摂取可能なカプセル内に格納される、請求項83記載の方法。
胃内滞留装置には、食物は通過させるが、少なくとも24時間までの所定時間が、装置が被検者の幽門を通過することが阻止されるよう、摂取後、十分に膨張し、膨張しても十分に強固である圧縮装置が含まれ、その圧縮装置には治療薬、診断薬、可塑剤、pH調整剤、胃腸運動調整剤、粘性調節剤、膨張剤、界面活性剤、およびその混合物からなる群より選択される物質がさらに含まれ、その圧縮装置がその外面に胃液浸食性のコーティングが塗布されるかまたは胃液浸食性のカプセル内に格納される、請求項86記載の方法。
胃内滞留装置には、キサンタンガムおよびイナゴマメガムを含有する混合物から調製される膨張可能な装置が含まれ、その装置が圧縮装置を形成させるために圧縮され、その圧縮装置がその外面にコーティングが塗布されるかまたは胃液浸食性のカプセル内に格納される、請求項83記載の方法。
GRDが、幽門を通過するのに十分なサイズであって、診断薬および/または治療薬を結腸に輸送する、請求項84記載の方法。
GRDが、腸溶コーティングをさらに含み、診断薬および/または治療薬を結腸に輸送する、請求項84記載の方法。
以下の段階を含む、食欲抑制の方法：
被検者の食欲を少なくとも部分的に抑制するため、被検者の胃内で十分に膨張する胃内滞留装置を提供する段階；および
胃内滞留装置を被検者に投与する段階。
装置に、有効量の脂肪酸、食欲抑制剤、減量薬、またはその組み合わせがさらに含まれる、請求項91記載の方法。
以下の段階を含む、食欲抑制の方法：
被検者の食欲を少なくとも部分的に抑制するため、被検者の腸内で十分に膨張する胃内滞留装置を提供する段階；および
胃内滞留装置を被検者に投与する段階。
装置に、有効量の脂肪酸、食欲抑制剤、減量薬、またはその組み合わせがさらに含まれる、請求項93記載の方法。
飲み込むのに適したサイズに成形された脱水ポリマーゲルを含みかつ賦形剤を伴い、その脱水ポリマーが1グラムまたはそれ以下の重量である、経口投与剤形。
経鼻投与に適したサイズに成形された、請求項95記載の経口投与剤形。
経膣投与に適したサイズに成形された、請求項95記載の経口投与剤形。
経直腸投与に適したサイズに成形された、請求項95記載の経口投与剤形。
経腸投与に適したサイズに成形された、請求項95記載の経口投与剤形。
経口投与に適したサイズに成形された、請求項95記載の経口投与剤形。
診断薬または治療薬をさらに含み、2時間でその薬剤の輸送が、輸送可能な薬剤の総量の約2%〜約70%に及び、24時間でその薬剤の輸送が、輸送可能な診断薬または治療薬の総量の約35%〜約100%に及ぶ、請求項83記載の方法。
塩酸ラニチジンをさらに含み、その輸送が米国薬局方(USP)によるパドル攪拌装置内の適当な水性媒体中にて、37℃でインビトロ測定される場合、および2時間で塩酸ラニチジンの輸送が、輸送可能な塩酸ラニチジンの総量の約70%であり、24時間で塩酸ラニチジンの輸送が、輸送可能な塩酸ラニチジンの総量の約100%である場合の、請求項83記載の方法。
リボフラビンをさらに含み、その輸送が米国薬局方(USP)によるパドル攪拌溶解装置内の適当な水性媒体中にて、37℃でインビトロ測定される場合、および2時間でリボフラビンの輸送が、輸送可能なリボフラビンの総量の約2%であり、24時間でリボフラビンの輸送が、輸送可能なリボフラビンの総量の約35%である場合の、請求項83記載の方法。
診断薬または治療薬がリボフラビンであり、その輸送がリボフラビンの尿中排泄としてインビボ測定される場合、2時間でリボフラビンの輸送が、輸送可能なリボフラビンの総量の約15%であり、24時間でリボフラビンの輸送が、輸送可能なリボフラビンの総量の約100%である、請求項83記載の方法。
診断薬または治療薬がヒドロクロロチアジドであり、ヒドロクロロチアジドの輸送が尿排出量を決定することにより評価される場合、および2時間で尿排出量が、42時間の総尿排出量の約10%であり、24時間で尿排出量が、42時間の総尿排出量の約75%である場合の、請求項83記載の方法。
診断薬または治療薬を胃内滞留装置内で投与することにより、第1の結果が得られ、これにより、診断薬または治療薬を胃内滞留装置なしで投与して得られる第2の結果と比較した場合、望ましい生物学的な利益が生み出される、請求項83記載の胃内滞留装置を使用する方法。
診断薬または治療薬がヒドロクロロチアジドであり、望ましい生物学的な利益が総尿排出量の増加である、請求項106記載の方法。
投与には、GRDが幽門を通過することが阻止されるのに十分なサイズのGRDを投与する段階が含まれ、診断薬または治療薬のGI吸収部位を決定する段階がさらに含まれる、診断薬または治療薬のGI吸収部位を決定するための請求項83記載の方法。
投与には、幽門を通過させるのに十分なサイズのGRDを投与する段階が含まれ、診断薬または治療薬のGI吸収部位を決定する段階がさらに含まれる、診断薬または治療薬のGI吸収部位を決定するための請求項83記載の方法。