JP2005306778A

JP2005306778A - 徐放性製剤及びその製造方法

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Publication number: JP2005306778A
Application number: JP2004125550A
Authority: JP
Inventors: Mitsunori Tanabe; 光徳田辺; Tadaaki Tanaka; 忠昭田中; Kunihiko Yokota; 圀彦横田; Yoshitomi Kakiguchi; 芳富垣口; Tomoyoshi Kajiura; 智義梶浦
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2004-04-21
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2005-11-04
Also published as: EP1748764B1; EP1748764A2; JP2007533676A; DE602005006409T2; DE602005006409D1; ATE393623T1; US20070218140A1; WO2005102269A2; ES2303238T3; WO2005102269A3

Abstract

【課題】アミン系薬物の溶出を効果的に制御できる医薬製剤を提供する。
【解決手段】芯物質の表面にアミン系薬物及び水溶性結合剤が被覆されている薬物含有素粒に、ポリ酢酸ビニル及び界面活性剤を含有するコーティング層を形成してなる徐放性粒剤；並びに（ｉ）アミン系薬物及び水溶性結合剤を水性溶媒に溶解又は懸濁させた液を芯物質の表面に噴霧、乾燥して薬物層を形成する工程、及び
（ii）工程（ｉ）で得られた薬物含有素粒に、ポリ酢酸ビニル及び界面活性剤を含有する水性コーティング液を噴霧、乾燥してコーティング層を形成する工程
を含む徐放性粒剤の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、アミン系薬物を有効成分とする徐放性製剤及びその製造方法に関する。

塩酸プソイドエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン等のアミン系薬物は、鼻炎用内服薬の有効成分として有用である（例えば、特許文献１）。また、徐放性製剤のコーティング剤としては、通常、水系徐放性コーティング剤であるエチルセルロース水分散液やアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液が用いられている（例えば、特許文献２）。

しかしながら、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン等のアミン系薬物を、エチルセルロース水分散液、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液を用いてコーティング処理しても溶出を十分に制御することは困難であり、場合によっては、コーティング操作中に団粒が発生し、操作自体が困難になることがある。

特開２００３−３００８７４号公報特開平９−７１５２４号公報

本発明は、アミン系薬物の溶出を効果的に制御できる医薬製剤を提供することを目的とする。

本発明は、以下の発明を包含する。
（１）芯物質の表面にアミン系薬物及び水溶性結合剤が被覆されている薬物含有素粒に、ポリ酢酸ビニル及び界面活性剤を含有するコーティング層を形成してなる徐放性粒剤。
（２）アミン系薬物がプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン及びこれらの酸付加塩から選ばれる少なくとも１種である前記（１）に記載の徐放性粒剤。
（３）界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである前記（１）又は（２）に記載の徐放性粒剤。
（４）コーティング層がポリビニルピロリドンを含有する前記（１）〜（３）のいずれかに記載の徐放性粒剤。
（５）コーティング層が可塑剤を含有する前記（１）〜（４）のいずれかに記載の徐放性粒剤。
（６）（ｉ）アミン系薬物及び水溶性結合剤を水性溶媒に溶解又は懸濁させた液を芯物質の表面に噴霧、乾燥して薬物層を形成する工程、及び
（ii）工程（ｉ）で得られた薬物含有素粒に、ポリ酢酸ビニル及び界面活性剤を含有する水性コーティング液を噴霧、乾燥してコーティング層を形成する工程
を含む徐放性粒剤の製造方法。
（７）コーティング液がポリビニルピロリドンを含有する前記（６）に記載の方法。
（８）コーティング液が可塑剤を含有する前記（６）又は（７）に記載の方法。
（９）前記（６）〜（８）のいずれかに記載の方法により製造された徐放性粒剤。
（１０）前記（１）〜（５）及び（９）のいずれかに記載の徐放性粒剤を含有するカプセル剤又は錠剤。
（１１）前記（１）〜（５）及び（９）のいずれかに記載の徐放性粒剤又は前記（１０）に記載のカプセル剤もしくは錠剤を相対湿度４３％以下で保存することを特徴とする医薬製剤の保存方法。

本発明によれば、アミン系薬物の溶出を効果的に制御できる医薬製剤を提供することができる。

本発明の徐放性粒剤は、芯物質の表面にアミン系薬物及び水溶性結合剤が被覆されている薬物含有素粒に、ポリ酢酸ビニル及び界面活性剤を含有するコーティング層を形成してなるものである。

なお、本発明において、徐放性粒剤とは、有効成分であるアミン系薬物を１時間以上にわたって溶出する第十二改正日本薬局方に規定する顆粒剤及び細粒剤をいう。

本発明に用いるアミン系薬物としては、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン及びこれらの酸付加塩であれば制限はなく、これらは単独で又は２種以上を組合せて用いられる。なお、アセトアミノフェン等の、酸付加塩を形成しないアミド化合物はアミン系薬物に包含されない。

アミン系薬物としては、例えばプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、メチルエフェドリン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、メトキシフェナミン、ドパミンが挙げられ、これらの酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ヨウ化物塩等の無機酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。かぜ薬、鼻炎用内服薬、鎮咳去痰薬等の医薬品製造（輸入）承認基準に該当するものであれば特に制限はない。

本発明に用いる芯物質としては、医薬品添加物であれば特に制限はないが、好ましくは、粒径が１５０〜７５０μｍ（好ましくは３００〜５００μｍ）の、結晶セルロースの粒（商品名アビセルＳＰ、旭化成工業製；商品名セルフィアＣＰ、旭化成工業製）、白糖の粒（商品名ノンパレル１０３、フロイント産業製）、白糖・デンプンの粒（商品名ノンパレル１０１、フロイント産業製）等が挙げられる。

薬物層に用いる水溶性結合剤としては、例えばコポリビドン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール−ポリビニルアルコールグラフトポリマー、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）等が挙げられる。

芯物質とアミン系薬物の割合は、重量比で、通常１００：１〜１００：２００、好ましくは１００：５〜１００：１００であり、芯物質と水溶性結合剤の割合は、重量比で、通常１００：０．５〜１００：２５、好ましくは１００：４〜１００：１０である。

アミン系薬物と水溶性結合剤の割合は、重量比で、通常２０：１〜１：１、好ましくは１０：１〜２：１である。

薬物層には、アミン系薬物及び水溶性結合剤以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル）、流動化剤（例えば、タルク、二酸化ケイ素）を適宜加えてもよい。

コーティング層の形成に用いる界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ８０が挙げられる。ポリ酢酸ビニルと界面活性剤の割合は、重量比で、通常１００：０．１〜１００：１０、好ましくは１００：０．５〜１００：２である。

コーティング層はポリビニルピロリドンを含有することが好ましい。ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの割合は、重量比で、通常１００：１〜１００：３０、好ましくは１００：５〜１００：２０である。

コーティング層の形成に用いるコーティング液に相溶性の可塑剤を含有させると、徐放化効果が更に向上する。このような可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アセチルクエン酸トリブチル、２−ピロリドン、好ましくはクエン酸トリエチル、トリアセチンが挙げられる。コーティング層の可塑剤含量（固形分として）は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、アセチルクエン酸トリブチル、２−ピロリドンについては、好ましくは２〜１０重量％、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールについては、好ましくは５〜２０重量％であり、クエン酸トリエチル、トリアセチンを２．５〜７．５重量％含有させることが特に好ましい。

また、コーティング液には、コーティング助剤（例えば、タルク、二酸化ケイ素）等を適宜加えてもよい。

本発明の徐放性粒剤は、以下の工程に従って製造することが好ましい。
（ｉ）アミン系薬物及び水溶性結合剤を水性溶媒に溶解又は懸濁させた液を芯物質の表面に噴霧、乾燥して薬物層を形成する工程、及び
（ii）工程（ｉ）で得られた薬物含有素粒に、ポリ酢酸ビニル及び界面活性剤を含有する水性コーティング液を噴霧、乾燥してコーティング層を形成し、硬化をせずに、又は、６０℃以下、好ましくは４０〜６０℃で硬化を行い、コーティング層を安定化する工程。

ポリ酢酸ビニル（酢酸ビニル樹脂）は水に溶けないため（「医薬品添加物規格２００３」（薬事日報社発行）第３１９頁）、コーティング剤として使用するには、通常有機溶媒を用いることが必要であるが、本発明によれば、有機溶媒を用いずに徐放性粒剤を製造することができる。

前記工程（ｉ）で用いる水性溶媒としては、通常、水が用いられるが、水と容易に混和する溶媒（例えば、アルコール類）等を混合してもよい。

水性溶媒とアミン系薬物の割合は、重量比で、通常１００：５〜１００：６０、好ましくは１００：１５〜１００：４０であり、水性溶媒と水溶性結合剤の割合は、重量比で、通常１００：０．２〜１００：６０、好ましくは１００：１．５〜１００：２０である。

前記工程（ii）で用いる水性コーティング液の溶媒としては、通常、水が用いられるが、少量の水と容易に混和する溶媒（例えば、アルコール類）等を混合してもよい。

水性コーティング液中のポリ酢酸ビニルの濃度は、通常５〜２７重量％、好ましくは１２〜２３重量％であり、界面活性剤（好ましくはラウリル硫酸ナトリウム）の濃度は、通常０．０５〜０．４重量％、好ましくは０．１〜０．３５重量％である。

水性コーティング液の被覆量は、所望する溶出時間によって異なるが、薬物含有素粒の重量に対して、当該水性コーティング液中のポリ酢酸ビニルの比率で、通常５〜１００重量％、好ましくは１０〜６０重量％である。また、薬物含有素粒の重量に対する、当該水性コーティング液中の全固形分の重量の比率（以下「コーティング率」という。）通常１０〜１００％、好ましくは２０〜６０％である。

次に、本発明の徐放性粒剤の製造方法の好ましい態様について説明する。まず、芯物質を転動流動層コーティング機に入れ、加温したエアーを吹き込んで転動、流動する。アミン系薬物及び水溶性結合剤を水に溶解又は懸濁した薬物液を噴霧、乾燥して薬物層を形成する。次いで、乾燥した薬物含有素粒を転動流動層コーティング機に入れ、加温したエアーを吹き込んで転動、流動しながら前記水性コーティング液を噴霧して徐放性コーティングを行う。次いで、乾燥して本発明の徐放性粒剤を得る。

このようにして得られた本発明の徐放性粒剤は、必要に応じて他の薬物等混合して、カプセル剤又は錠剤として用いることもできる。

本発明の徐放性粒剤並びにこれを用いたカプセル剤及び錠剤は、相対湿度４３％以下で保存することにより、保存前の溶出特性を維持することができる。

以下、実施例及び比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
１．薬物層の形成
塩酸プソイドエフェドリン２４２５ｇ、コポリビドン（商品名コリドンＶＡ６４、ＢＡＳＦ製）４８５ｇを純水８７２８ｇに溶解し薬物液を調製した。また、転動流動層コーティング機（ＭＰ−２５型パウレック社製）に粒径３５０〜５００μｍのセルロース顆粒（セルフィアＣＰ−３０５、旭化成工業製）２１．３ｋｇを仕込んだ。流動させたセルロース顆粒に対し、薬物液をタンジェンシャルスプレーにて噴霧して薬物層を形成させた。なお、操作条件を下記に示した。
給気温度：７５℃
給気風量：８．０ｍ^３／ｍｉｎ
排気温度：４１〜４２℃
スプレー速度：１００ｍＬ／ｍｉｎ
スプレー空気量：４５０Ｌ／ｍｉｎ
サイドエアー圧：４００Ｌ／ｍｉｎ
回転数：２４０ｒｐｍ
乾燥時間：１０ｍｉｎ

２．徐放性コーティング
ＢＡＳＦ製水系徐放性コーティング剤「ポリ酢酸ビニル水分散液」（商品名コリコートＳＲ３０Ｄ）（ポリ酢酸ビニル２７重量％、ポリビニルピロリドン２．５重量％、ラウリル硫酸ナトリウム０．３重量％含有、固形分濃度３０重量％）８５０ｇ、可塑剤（トリアセチン、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００の中の１種類）１５ｇ、タルク３０ｇ、純水８５０ｇを撹拌機にて分散して、コーティング液を調製した。また、転動流動層コーティング機（ＭＰ−０１型パウレック社製）に前記の方法で調製した薬物を含んだ顆粒１０００ｇを仕込んだ。流動させた顆粒に対し、コーティング液をタンジェンシャルスプレーにて噴霧して徐放性コーティングを行った。コーティング終了後、予備乾燥を行った後、製品を取り出し、４０℃真空条件にて１２時間硬化を行った。なお、操作条件を下記に示した。
仕込み量：１，０００ｇ
給気温度：５０℃
給気風量：７０ｍ^３／ｈｏｕｒ
排気温度：３０〜３３℃
スプレー速度：８〜１０ｇ／ｍｉｎ
スプレー空気量：７０Ｌ／ｍｉｎ
回転数：３５０ｒｐｍ
予備乾燥時間：５ｍｉｎ

得られた顆粒の溶出特性を日本薬局方第２法にて調べた。なお、試験液としては、第１液（ｐＨ＝１．２）を用い、パドルの回転数は５０ｒｐｍで行った。結果を図１に示す。

コーティングを行わない場合は、１０分以内にすべて溶出してしまった。これに対し、コリコートＳＲ３０Ｄでコーティングしたものは、徐放化できた。また、トリアセチン、クエン酸トリエチルの添加は、更に徐放効果を高めた。

（比較例１）
実施例１において、コリコートＳＲ３０の代わりにエチルセルロース水分散液（商品名アクアコートＥＣＤ、ＦＭＣ社製）を用いて同じ検討を行った。この場合は、溶出制御効果はなく、可塑剤を２０％まで増やしても添加効果は現れなかった。結果を図２に示す。また、コリコートＳＲ３０の代わりにアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液（商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ社製又は商品名コリコートＥＭＭ３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）を用いて同じ検討を行った。この場合は、コーティング操作中に団粒が発生したため、コーティング操作を中止した。

（実施例２）
実施例１と同じ条件で徐放性コーティングを行い、予備乾燥して、製品を取り出した後、５０℃、６０℃で１２時間キュアリングを行って得られた顆粒（可塑剤としてはトリアセチンを使用）の溶出特性を調べた。その結果、５０℃、６０℃で１２時間乾燥を行った場合も４０℃真空条件で乾燥した場合と同じ溶出挙動を示した。結果を図３に示す。

（実施例３）
第２液（ｐＨ＝６．８）を用いて、実施例１と同じ条件で溶出試験を行った（可塑剤としてはトリアセチンを使用）。その結果、第２液においても第１液と同じ溶出挙動を示した。結果を図４に示す。

（実施例４）
塩酸プソイドエフェドリン３７５ｇ、コポリビドン（商品名コリドンＶＡ６４、ＢＡＳＦ製）７５ｇを純水２１６６ｇに溶解し薬物液を調製した。また、転動流動層コーティング機（ＭＰ−０１型パウレック社製）に粒径３５０〜５００μｍのセルロース顆粒（セルフィアＣＰ−３０５、旭化成工業製）８００ｇを仕込んだ。流動させたセルロース顆粒に対し、薬物液をタンジェンシャルスプレーにて噴霧して薬物層を形成させた。なお、操作条件を下記に示した。
給気温度：７５℃
給気風量：４２ｍ^３／ｈｏｕｒ
排気温度：４１〜４２℃
スプレー速度：８．５〜１０ｍＬ／ｍｉｎ
スプレー空気量：６０Ｌ／ｍｉｎ
回転数：３００ｒｐｍ
乾燥時間：１０ｍｉｎ

ＢＡＳＦ製水系徐放性コーティング剤「ポリ酢酸ビニル水分散液」（商品名コリコートＳＲ３０Ｄ）（ポリ酢酸ビニル２７重量％、ポリビニルピロリドン２．５重量％、ラウリル硫酸ナトリウム０．３重量％含有、固形分濃度３０重量％）８７５ｇ、トリアセチン７．５ｇ、タルク３０ｇ、純水８３３ｇを撹拌機にて分散して、コーティング液を調製した。また、転動流動層コーティング機（ＭＰ−０１型パウレック社製）に実施例１の「１．薬物層の形成」の方法で調製した薬物を含んだ顆粒１０００ｇを仕込んだ。流動させた顆粒に対し、コーティング液をタンジェンシャルスプレーにて噴霧して徐放性コーティングを行った。この場合のコーティング率は３０％であった。また、同じ操作で、４０％、５０％コーティングした。なお、操作条件は実施例１と同様である。また、実施例１と同じ条件で得られた顆粒の溶出特性を調べた。結果を図５に示す。３０％以上の重量の前記コーティング剤によって被覆することによって、徐放化することができた。

（実施例５）
実施例１の方法で調製した顆粒（可塑剤としてトリアセチン、クエン酸トリエチルを使用）をガラス瓶に詰め密栓し、４０℃にて４週間保存した。保存後の試料の溶出は、保存前とほぼ同じだった。可塑剤としてトリアセチンを使用したときの結果を図６に、クエン酸トリエチルを使用したときの結果を図７に示す。

（実施例６）
実施例４の方法で調製した顆粒（コーティング率５０％）をガラス瓶に詰め、４０℃、相対湿度２０％、３１％、４３％、５３％、６８％、７５％にて４週間保存した。結果を図８に示す。

相対湿度２０％、３１％、４３％で保存した場合には、保存後の溶出特性は、保存前の溶出特性と同じであった。これに対し、相対湿度５３％、６８％、７５％で保存した場合には、溶出が遅延した。

ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウム含有する水性コーティング液に可塑剤を添加した場合（固形分として５重量％）と、添加しない場合における塩酸プソイドエフェドリン含有顆粒のプソイドエフェドリンの溶出特性を示す。コーティング率３０％。エチルセルロース水分散液に可塑剤を添加した場合（固形分として５重量％又は２０重量％）と、添加しない場合における塩酸プソイドエフェドリン含有顆粒のプソイドエフェドリンの溶出特性を示す。コーティング率３０％。塩酸プソイドエフェドリンの溶出特性に及ぼすキュアリング温度の影響を示す。コーティング率３０％。塩酸プソイドエフェドリンの溶出特性に及ぼすｐＨの影響を示す。コーティング率３０％。塩酸プソイドエフェドリンの溶出特性に及ぼすコーティング率の影響を示す。試験条件：３７℃、５０ｒｐｍ、ｐＨ＝１．２。ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウム、更に可塑剤としてトリアセチンを含有する水性コーティング液でコーティングした塩酸プソイドエフェドリン含有顆粒の、４０℃、４週間保存後のプソイドエフェドリンの溶出特性を示す。コーティング率３０％。ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウム、更に可塑剤としてクエン酸トリエチルを含有する水性コーティング液でコーティングした塩酸プソイドエフェドリン含有顆粒の、４０℃、４週間保存後のプソイドエフェドリンの溶出特性を示す。コーティング率３０％。塩酸プソイドエフェドリンの溶出特性に及ぼす保存時の相対湿度の影響を示す。可塑剤（トリアセチン）含量：固形分として５重量％。

Claims

芯物質の表面にアミン系薬物及び水溶性結合剤が被覆されている薬物含有素粒に、ポリ酢酸ビニル及び界面活性剤を含有するコーティング層を形成してなる徐放性粒剤。
アミン系薬物がプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン及びこれらの酸付加塩から選ばれる少なくとも１種である請求項１記載の徐放性粒剤。
界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項１又は２記載の徐放性粒剤。
コーティング層がポリビニルピロリドンを含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の徐放性粒剤。
コーティング層が可塑剤を含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の徐放性粒剤。
（ｉ）アミン系薬物及び水溶性結合剤を水性溶媒に溶解又は懸濁させた液を芯物質の表面に噴霧、乾燥して薬物層を形成する工程、及び
（ii）工程（ｉ）で得られた薬物含有素粒に、ポリ酢酸ビニル及び界面活性剤を含有する水性コーティング液を噴霧、乾燥してコーティング層を形成する工程
を含む徐放性粒剤の製造方法。
コーティング液がポリビニルピロリドンを含有する請求項６記載の方法。
コーティング液が可塑剤を含有する請求項６又は７記載の方法。
請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法により製造された徐放性粒剤。
請求項１〜５及び９のいずれか１項に記載の徐放性粒剤を含有するカプセル剤又は錠剤。
請求項１〜５及び９のいずれか１項に記載の徐放性粒剤又は請求項１０記載のカプセル剤もしくは錠剤を相対湿度４３％以下で保存することを特徴とする医薬製剤の保存方法。