JP2005345242A

JP2005345242A - 肺癌の化学療法治療効果の評価方法

Info

Publication number: JP2005345242A
Application number: JP2004164794A
Authority: JP
Inventors: Mutsuo Yamatani; 睦雄山谷; Hiroyasu Yasuda; 浩康安田; Yuji Kubo; 裕司久保; Hidetada Sasaki; 英忠佐々木
Original assignee: Tohoku University NUC
Current assignee: Tohoku University NUC
Priority date: 2004-06-02
Filing date: 2004-06-02
Publication date: 2005-12-15

Abstract

【課題】肺癌の化学療法による効果を予測するには、測定並びに結果を得るのに、時間及び費用がかかると云う問題がある。
【解決手段】比較的簡便な測定器により検出できる動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度及びその変化量を検出することにより、化学療法による効果を迅速に予測できる。
【選択図】図１

Description

本発明は、癌の治療効果を評価する評価方法に関し、特に、肺癌の化学療法による治療効果を評価する評価方法に関する。

従来、様々な癌に対する多種多様な癌治療薬及び治療方法が開発されている。これらのうち、死亡率の高い肺癌については、治療薬、治療方法のみならず、治療、特に、化学療法による効果を早期に予測できる手法の確立が望まれている。また、治療効果を向上させると共に、副作用を軽減するために、肺癌の化学療法による効果を予測する種々の手法が肺癌治療の臨床において試みられている。

この種の肺癌療法の効果予測方法として、これまで、血中インターロイキン−α−２や、α−１−ａｃｉｄｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎを測定する方法、尿中の８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２’−ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅを測定することによって、化学療法の効果を予測する方法が提案されている。しかしながら、これらの測定方法は時間及び費用がかかり、迅速に化学療法の効果を予測するには不適当である。

また、癌抑制遺伝子ｐ５３を測定することによって、化学療法の効果を予測することも提案されているが、癌抑制遺伝子ｐ５３を検査することは、腫瘍検体を得ることができない症例では測定が不可能であると云う欠点がある。

更に、特開平９−５４２９号公報（特許文献１）には、患者の血流中に分泌されるＮＣＡ５０／９０のレベル変化を測定することにより、癌の診断を受けた患者の疾病の経過を監視する方法が開示されている。この方法によれば、血中ＮＣＡ５０／９０レベルの増大が病状の悪化を検出し、他方、血中ＮＣＡ５０／９０レベルの減少が病状の改善を検出することができる。

特表２００２−５０３４８０号公報（特許文献２）は、容易に得られる体液を用いてテロメラーゼＲＮＡ若しくはテロメラーゼ活性レベルを定量することにより、癌の存在を検出すると共に患者の疾病段階及び予後を評価する方法を開示している。

更に、特開平６−１６９７９１号公報（特許文献３）は、ヒトの癌細胞に結合する新しいモノクローナル抗体及びこの抗体が結合する新しい抗原を提供している。開示された抗体は腫瘍細胞へ結合し、正常細胞には殆んど結合しないため、腫瘍関連の悪性細胞の検出等を行なうことができる。

また、特表２０００−５１３０９８号公報（特許文献４）は、検体中のチモシンβ濃度が基準値よりも大きい場合に、癌であることを検出する方法を記載している。

上記特許文献１〜４のいずれの方法も、肺癌の検査に利用できることを明らかにしている。

特開平９−５４２９号公報特表２００２-５０３４８０号公報特開平６−１６９７９１号公報特表２０００−５１３０９８号公報

しかしながら、上記した特許文献１〜４に示された測定方法も、迅速且つ安価に、治療効果を予測することは困難である。即ち、特許文献１〜４のいずれも、遺伝子的な操作を利用することにより、肺癌等の癌の診断及び疾病段階、予後を観察できるが、このような遺伝子的な操作を行なえる施設等は限られているため、検査結果を得るには時間と費用がかかると云う欠点がある。

本発明の目的は、肺癌の化学療法による治療効果を迅速且つ安価に予測することができる治療効果予測方法を提供することである。

本発明の他の目的は腫瘍検体を獲得できない場合にも治療効果を予測できる治療効果予測方法を提供することである。

本発明の一態様によれば、採血された動脈血から動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度を検出する検出ステップと、当該検出された動脈血一酸化炭素ヘモグロビンから癌治療による効果を評価する評価ステップとを有することを特徴とする癌治療評価方法が得られる。

具体的に云えば、前記検査ステップでは、癌治療前後における動脈血から前記動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度（Ｈｂ−ＣＯ）が検出され、前記評価ステップでは、前記癌治療前後の（Ｈｂ−ＣＯ）の変化量を測定され、測定結果に基づいて、前記癌治療による効果が評価されることを特徴とする癌治療評価方法が得られる。この場合、前記評価ステップでは、前記（Ｈｂ−ＣＯ）の変化量の上昇及び減少を前記癌治療効果の奏効率の向上及び低下とそれぞれ関連付ける。

前記評価ステップでは、評価結果に基づいて、前記癌治療による効果を予測することができる。

上記した癌治療評価方法は、特に、肺癌のための治療の評価に適用して効果を上げることができる。

本発明の他の態様によれば、前記評価ステップにおいて、癌治療前の動脈血から、当該動脈血一酸化炭素濃度を検出し、検出結果にしたがって、前記癌治療の効果を予測することを特徴とする癌治療評価方法が得られる。

本発明では、比較的簡単に得られる動脈血一酸化炭素濃度を用いることによって、肺癌治療の効果を迅速且つ安価に予測できると共に、肺癌の進行状態等を診断をも行うことができる。

本発明の原理は、動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度を測定することにより、癌、特に、肺癌の化学療法の効果を検出、予測することにある。本発明者等は、先に、非喫煙者では気管支喘息等の炎症性呼吸器疾患により、一酸化炭素ヘモグロビン濃度が上昇することを報告した（Ｔｈｏｒａｘ２００２；５７：７７９−７８３）。

本発明者等の更なる研究によれば、体内における一酸化炭素合成の殆んどは、細胞に存在するヘムがヘムオキシゲナーゼで分解されて生じ、一方、誘導型ヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ−１）は、癌細胞が抗癌剤で死滅される場所で発生する活性酸素で合成が促進されると云う特徴があることが判明した。このことを利用すれば、抗癌剤で癌細胞が多く死滅する症例では、化学療法が効果を上げるのに応じて、活性酸素で誘導型ヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ−１）の合成が活発化し、発生した一酸化炭素にヘモグロビンが結合して、動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度が上昇するものと推測される。

本発明では、上記推測に基づいて、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）症例３５例、非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）症例６６例に対して化学療法を行ない、化学療法前後で動脈血を採血し、採血された動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度の測定を行なった。続いて、採血された動脈血中の化学療法前後における動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度、並びに、当該ヘモグロビン濃度の変化を観察することによって、化学療法による効果を簡単に予測できることが分った。ここで、動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度は、分光計、例えば、ＡＢＬシステム６２０、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ（デンマーク）によって簡単に測定できる。

ここでは、上記した化学療法を開始して、４日後の各患者における動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度を化学療法後の濃度として測定した。続いて、動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度が上昇した患者における化学療法の奏効率、腫瘍径、及び、生存期間を当該動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度の上昇が見られない患者の奏効率等と比較、観察した。

具体的に説明すると、本発明では、まず、肺癌患者を肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）の患者と、非肺小細胞癌患者（ＮＳＣＬＣ）の２つのグループに分けた。ＳＣＬＣの患者グループは、年齢５０〜７５歳の３５人からなり、他方、ＮＳＣＬＣの患者グループは、年齢４９〜８２歳の６６人からなっていた。

化学療法による治療に先立ち、ＳＣＬＣ及びＮＳＣＬＣの患者の動脈血が採血され、当該動脈血中の動脈血一酸化炭素ヘモグロビン(Ｈｂ−ＣＯ)濃度が上記した分光計により測定され、化学療法後におけるＨｂ−ＣＯ濃度と比較すると共に、化学療法前後のＨｂ−ＣＯ濃度の変化量（ΔＨｂ−ＣＯ）を観察した。

他方、ＳＣＬＣ及びＮＳＣＬＣの患者のうち、化学療法に反応した患者をＲｅｓｐｏｎｄｅｒとし、他方、化学療法に反応しなかった患者をＮｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒと分類した。この分類を行なうために、化学療法後、腫瘍の大きさが５０％以上減少している患者をＲｅｓｐｏｎｄｅｒとし、腫瘍の大きさが５０％を越えないか、大きくなっている患者をＮｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒと分類した。この場合、腫瘍の大きさはコンピュータトモグラフ（Ｘ線断層撮影機）によって測定した。

次に、ＳＣＬＣとＮＳＣＬＣ患者のＲｅｓｐｏｎｄｅｒとＮｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒにおける動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度との相関関係について検討した。ここでは、化学療法前に、腫瘍サイズ（Ｔｕｍｏｒｓｉｚｅ）、Ｈｂ−ＣＯ濃度を各患者毎に測定しておき、化学療法４日後における腫瘍サイズ及びＨｂ−ＣＯを測定すると共に、化学療法前後の腫瘍サイズの縮小（ｓｈｒｉｎｇａｇｅ）率とＨｂ−ＣＯ濃度の最大変化量を各患者毎に算出した。

また、ＳＣＬＣ及びＮＳＣＬＣの患者の化学療法前における動脈血一酸化炭素濃度を測定したところ、Ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ程、動脈血一酸化炭素濃度が高いことが判明した。即ち、Ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒは化学療法前に高い動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度を示し、他方、Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒは低いヘモグロビン濃度を示すことも判明した。また、ＳＣＬＣの患者の化学療法前の動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度はＮＳＣＬＣ患者のそれより高いことも分った。ここでは、ＳＣＬＣに対しては、化学療法前に、０．９％以上の動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度を高Ｈｂ−ＣＯ濃度とし、０．９％未満を低Ｈｂ−ＣＯ濃度とした。他方、ＮＳＣＬＣに対しては、化学療法前に、０．７％以上のＨｂ−ＣＯ濃度を高Ｈｂ−ＣＯ濃度とし、０．７％未満を低Ｈｂ−ＣＯ濃度とした。

更に、化学療法前後の当該Ｈｂ−ＣＯ濃度の変化量（ΔＨｂ−ＣＯ）の大きい患者と小さい患者とを区分した。この例では、Ｈｂ−ＣＯ濃度の最大変化量が０．３％より小さい場合、低（Ｌｏｗ）Ｈｂ−ＣＯ変化量（ΔＨｂ−ＣＯ）とし、０．３％以上の場合、高（Ｈｉｇｈ）Ｈｂ−ＣＯ変化量（ΔＨｂ−ＣＯ）とした。

表１には、低（Ｌｏｗ）Ｈｂ−ＣＯ変化量（ΔＨｂ−ＣＯ）と高（Ｈｉｇｈ）Ｈｂ−ＣＯ変化量（ΔＨｂ−ＣＯ）にしたがって、上記したＳＣＬＣ（３５例）の患者及びＮＳＣＬＣ（６６例）の患者における検査結果が示されている。

表１には、ＳＣＬＣ（３５例）及びＮＳＣＬＣの患者の年齢、性別、喫煙経験、肺癌ステージ、化学療法に使用された処置、化学療法前のＨｂ−ＣＯ濃度も示されている。また、表１には、化学療法前後の最大Ｈｂ−ＣＯ濃度の変化量（ΔＭａｘＨｂ−ＣＯ）（％）、腫瘍の縮小率（ｃｍ^３）、Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ，Ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ、及び、生存期間が示されている。

ＳＣＬＣ患者の化学療法前のＨｂ−ＣＯ濃度は低（ΔＨｂ−ＣＯ）のグループにおいて０．９９％と高く、高（ΔＨｂ−ＣＯ）のグループにおいて０．６１と比較的低いことが分る。このことは、ＮＳＣＬＣ（６６例）の患者の場合においても同様であり、低（ΔＨｂ−ＣＯ）のグループで０．７９と高く、高（ΔＨｂ−ＣＯ）のグループで０．６４と低いことが分る。したがって、化学療法前のＳＣＬＣ及びＮＳＣＬＣのＨｂ−ＣＯヘモグロビン濃度を検査することによっても、ある程度、化学療法の効果を予測することも可能である。

また、ＳＣＬＣの患者において、（ΔＭａｘＨｂ−ＣＯ）が０．０８％と小さいグループでは、腫瘍の縮小率が−１．７８ｃｍ^３と化学療法の結果、却って、腫瘍が大きくなっており、他方、（ΔＭａｘＨｂ−ＣＯ）が０．５５％と大きいグループでは、腫瘍の縮小率が１５．２３ｃｍ^３だけ縮小されている。低（ΔＨｂ−ＣＯ）のグループの中には、Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒと認められる患者も２例含まれているが、これらの患者の（ΔＭａｘＨｂ−ＣＯ）は小さかった。一方、高（ΔＨｂ−ＣＯ）のグループには、Ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒと認められる患者は見られなかった。

また、低（ΔＨｂ−ＣＯ）のグループの患者における生存期間は平均３３７日程度であり、高（ΔＨｂ−ＣＯ）のグループに含まれる患者の生存期間は平均６４１日と低（ΔＨｂ−ＣＯ）のグループよりも著しく長かった。

同様に、ＮＳＣＬＣにおいても、（ΔＭａｘＨｂ−ＣＯ）が０．０６％と低いグループと、（ΔＭａｘＨｂ−ＣＯ）が０．４６％と高いグループに区分したとき、（ΔＭａｘＨｂ−ＣＯ）の高いグループにおける腫瘍縮小率は大きく、且つ、生存期間も低（ΔＭａｘＨｂ−ＣＯ）グループの患者に比較して長かった。

上記したことから、本発明によれば、Ｈｂ−ＣＯ濃度、特に、化学療法前後のＨｂ−ＣＯ濃度の変化量（ΔＨｂ−ＣＯ）は、腫瘍の縮小率並びに生存期間と相関していることが判明した。この結果、Ｈｂ−ＣＯ濃度の変化量は化学療法の効果を予測できる因子として利用できることが分った。

次に、図１（Ａ）を参照すると、ＳＣＬＣの患者３５例、ＮＳＣＬＣ患者６６例に対して、化学療法前後における（ΔＭａｘＨｂ−ＣＯ）をＲｅｓｐｏｎｄｅｒと、Ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒとに区分してプロットした結果を示している。ＳＣＬＣ患者のうち、Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒと判定された患者であっても、（ΔＨｂ−ＣＯ）は０．２％以下であり、Ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒと判定された患者における（ΔＨｂ−ＣＯ）は０．２％以下である。同様に、図（Ｂ）を参照すると、ＮＳＣＬＣ患者のうち、Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒと判定された患者の（ΔＨｂ−ＣＯ）は全て０．２％以上であり、他方、Ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒと判定された患者における（ΔＨｂ−ＣＯ）は全て０．２％以下である。

したがって、（ΔＨｂ−ＣＯ）を０．３％に設定しておけば、全ての患者の化学療法の効果を（ΔＨｂ−ＣＯ）を検出することによって確実に判定できる。

更に、図２（Ａ）を参照すると、ＳＣＬＣにおける生存率と生存期間との関係が、（ΔＨｂ−ＣＯ）をパラメータとして示されている。図２（Ａ）からも明らかなように、（ΔＨｂ−ＣＯ）が低い患者の場合、（ΔＨｂ−ＣＯ）が高い患者に比較して、生存期間が短く、且つ、生存率も低いことが分る。同様に、図２（Ｂ）に示されたＮＳＣＬＣの患者の生存率、生存期間を見ても、高（ΔＨｂ−ＣＯ）の患者の生存期間は低（ΔＨｂ−ＣＯ）の患者に比較して長いことが分る。

以上説明したように、本発明のように、動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度を検査することにより、化学療法の奏効率、腫瘍径、及び、生存期間を予測することができる。したがって、動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度測定は肺癌患者における化学療法の効果予測判断根拠として有用であると結論付けることができる。

尚、動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度測定は血液ガス分析により行なう簡便な測定方法で測定できる。そのため、肺癌患者における抗癌剤による化学療法の効果予測判断根拠として広く利用できる。

以上説明した実施形態では、本発明に係る方法を化学療法の予測に使用した場合について説明したが、本発明に係る方法は、肺癌の診断方法、検査方法にも適用することができる。更に、本発明は単に肺癌だけでなく、他の癌の診断、効果予測にも適用できる。

（Ａ）は肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）において化学療法に反応した患者（Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）と反応しなかった患者（Ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）における動脈血一酸化炭素ヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）濃度の分布を示す図であり、（Ｂ）は非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）において化学療法に反応した患者（Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）と反応しなかった患者（Ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）における動脈血一酸化炭素ヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）濃度の分布を示す図である。（Ａ）は肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）において動脈血一酸化炭素ヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）濃度の変化と、生存期間との相関関係を示すグラフであり、（Ｂ）は非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）において動脈血一酸化炭素ヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）濃度の変化と、生存期間との相関関係を示すグラフである。

Claims

採血された動脈血から動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度を検出する検出ステップと、当該検出された動脈血一酸化炭素ヘモグロビンから癌治療による効果を評価する評価ステップとを有することを特徴とする癌治療評価方法。
請求項１において、前記検査ステップでは、癌治療前後における動脈血から前記動脈血一酸化炭素ヘモグロビン濃度（Ｈｂ−ＣＯ）が検出され、前記評価ステップでは、前記癌治療前後の（Ｈｂ−ＣＯ）の変化量が測定されて、測定結果に基づいて、前記癌治療による効果が評価されることを特徴とする癌治療評価方法。
請求項２において、前記評価ステップでは、前記（Ｈｂ−ＣＯ）の変化量の上昇及び減少を前記癌治療効果と関連付けることを特徴とする癌治療評価方法。
請求項１〜３のいずれかにおいて、前記評価ステップでは、前記癌治療による効果を予測することを特徴とする癌治療評価方法。
請求項１〜４のいずれかにおいて、前記癌治療は肺癌のための治療であることを特徴とする癌治療評価方法。
請求項１において、前記評価ステップでは、癌治療前の動脈血から、当該動脈血一酸化炭素濃度を検出し、検出結果にしたがって、前記癌治療の効果を予測することを特徴とする癌治療評価方法。