JP2005232062A

JP2005232062A - Therapeutic and/or preventive medicine for bronchitis, rhinitis, conjunctivitis and/or skin disorder

Info

Publication number: JP2005232062A
Application number: JP2004042023A
Authority: JP
Inventors: Hidemitsu Azuma; 秀光東; Noriko Sato; 法子佐藤; Yoshihito Tanaka; 善仁田中; Hidezo Takeda; 秀造武田
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 2004-02-18
Filing date: 2004-02-18
Publication date: 2005-09-02

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new therapeutic and/or preventive medicine for bronchitis, rhinitis, conjunctivitis and/or skin disorder which contains, as an effective ingredient, a compound having substantially no antihistaminic action but substantially having a CCR3 (CC chemokine receptor 3) antagonistic effect. <P>SOLUTION: This therapeutic and/or preventive medicine for bronchitis, rhinitis, conjunctivitis and/or skin disorder contains the compound having substantially no antihistaminic action but substantially having the CCR3 antagonistic effect as the effective ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬に関する。 The present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for bronchitis, rhinitis, conjunctivitis and / or skin diseases.

CCR3(C-C chemokine receptor 3)は、ケモカイン受容体のひとつである。近年の研究より、CCR3は免疫反応の根幹をなす樹上細胞やTリンパ球、さらにエフェクター細胞である肥満細胞や好酸球等に発現していることが知られており、CCR3は、これらの細胞に対する遊走能だけでなく、活性化を調節することから、アレルギー性疾患の病態と深い関わりがあると考えられている。実際に、CCR3拮抗作用を有する低分子化合物が、アトピー性皮膚炎に代表されるアレルギー性疾患の治療に有効であることが、特許文献１から５などに記載されている。 CCR3 (C-C chemokine receptor 3) is one of chemokine receptors. From recent studies, it is known that CCR3 is expressed in the tree cells and T lymphocytes that form the basis of immune responses, as well as effector cells such as mast cells and eosinophils. Since it regulates not only the ability to migrate to cells but also activation, it is thought to be closely related to the pathology of allergic diseases. In fact, Patent Documents 1 to 5 and the like describe that a low-molecular compound having a CCR3 antagonistic action is effective in the treatment of allergic diseases represented by atopic dermatitis.

アレルギー反応は、IgE-マスト細胞を介した反応である即時反応（即時相）と、好酸球及びTh2リンパ球が関与した反応である遅発反応（遅発相）の二相性の反応である。このうち、即時相の治療に対しては、掻痒抑制を期待して抗ヒスタミン薬などの経口薬が主体として投薬されているが、対掻痒という点では確実に効果が見込める薬剤が既存薬にはなく、医療現場における満足度はきわめて低いのが現状である。
これまでCCR3拮抗作用を有する化合物に関しては、アレルギー反応の遅発相に有効であることが知られており、また、特許文献６から特許文献１３には、従来から即時相に有効であることが知られている抗ヒスタミン作用を有する化合物が、CCR3拮抗作用をも有することが記載されている。 The allergic reaction is a biphasic reaction of immediate reaction (immediate phase) that is mediated by IgE-mast cells and late reaction (delayed phase) that involves eosinophils and Th2 lymphocytes. . Of these, for the immediate phase of treatment, oral drugs such as antihistamines are mainly administered in anticipation of pruritus, but existing drugs are drugs that can be surely effective in terms of pruritus. However, the current level of satisfaction in the medical field is extremely low.
So far, compounds having CCR3 antagonistic activity have been known to be effective in the late phase of allergic reaction, and Patent Document 6 to Patent Document 13 are conventionally effective in the immediate phase. It is described that a compound having a known antihistamine action also has a CCR3 antagonistic action.

すなわち、抗ヒスタミン作用を有し、かつ、CCR3拮抗作用も有する化合物に関しては、アレルギー反応の即時相に有効であることが知られていた。しかし抗ヒスタミン作用を有さず、CCR3拮抗作用を有する化合物に関しては、即時相に有効であることは、本発明者らの知る限り、これまで一切報告されていない。
ＷＯ０１／１４３３３号公報ＷＯ０２／１８３３５号公報ＷＯ０２／０８８１１１号公報ＷＯ００／５３６００号公報ＷＯ０２／０５９０８１号公報ＷＯ０１／７７１０１号公報ＷＯ０３／０４４８７号公報ＷＯ０３／０１８５５６号公報ＷＯ０３／０２４９６２号公報ＷＯ０３／０６８７４３号公報ＷＯ０３／０７８３９５号公報ＷＯ０３／０７８４２１号公報ＷＯ０３／０７７９０７号公報 That is, it has been known that a compound having an antihistaminic action and also having a CCR3 antagonistic action is effective in the immediate phase of allergic reaction. However, as far as the present inventors know, it has never been reported that a compound having no antihistamine action and having a CCR3 antagonistic action is effective in the immediate phase.
WO01 / 14333 WO02 / 18335 WO02 / 088111 WO00 / 53600 WO02 / 059081 WO01 / 77101 Publication WO03 / 04487 WO03 / 018556 WO03 / 024962 WO03 / 068743 Publication WO03 / 078395 WO03 / 078421 publication WO03 / 077907

本発明者らは、上記問題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、従来アレルギー反応の即時相に有効であることが知られていなかったCCR3拮抗作用を有する化合物が、意外にも、即時相に有効であることを見出し、新しいタイプの気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬を提供可能であることを見出した。 In light of the above problems, the present inventors have conducted extensive studies, and as a result, a compound having a CCR3 antagonistic action that has not been known to be effective in the immediate phase of allergic reactions in the past has unexpectedly become an immediate phase. It has been found that it is effective and can provide a therapeutic and / or prophylactic agent for new types of bronchitis, rhinitis, conjunctivitis and / or skin diseases.

すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
１．抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする、気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬。
２．気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患が、アレルギー性ショックに伴う呼吸困難；鼻炎に伴う鼻漏及びくしゃみ；結膜炎に伴う結膜充血、結膜浮腫及び掻痒感；蕁麻疹；並びに、湿疹、皮膚炎、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑及び皮膚掻痒症に伴う掻痒から選ばれる疾患である、上記１記載の治療及び／または予防薬。
３．化合物が以下のいずれかから選ばれる、上記１または２に記載の治療及び／または予防薬。
（Ｉ）下記一般式（１）により表される、Ｎ−オキシド化されていてもよい、ベンジルピペリジン化合物、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩。 That is, the gist of the present invention is as follows.
1. A therapeutic and / or prophylactic agent for bronchitis, rhinitis, conjunctivitis and / or skin diseases, comprising as an active ingredient a compound which has substantially no antihistamine action and substantially has CCR3 antagonistic action.
2. Bronchitis, rhinitis, conjunctivitis and / or skin disease may be dyspnea associated with allergic shock; rhinorrhea and sneeze associated with rhinitis; conjunctival redness associated with conjunctivitis; conjunctival edema and pruritus; 2. The therapeutic and / or prophylactic agent according to 1 above, which is a disease selected from psoriasis vulgaris, polymorphic exudative erythema and pruritus associated with skin pruritus.
3. 3. The therapeutic and / or prophylactic agent according to 1 or 2 above, wherein the compound is selected from any of the following.
(I) A benzylpiperidine compound, optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be N-oxidized, represented by the following general formula (1).

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルキルを示し、ｎは、１から５の整数を示し、Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ_２を示し、Ｚは、結合、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルを示し、Ｙ^１は、結合、炭素数１から４個のアルキレン鎖、−ＣＯ−、−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｑ−［式中、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＲ^３−（式中、Ｒ^３はアルキルを示す。）、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ₂を示し、ｍは０から４の整数を示す。］を示し、Ａは、アリール又はヘテロアリールを示し、Ｗは、アリール、ヘテロアリール又はチアゾリンを示し、Ｙ^２は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ、アミノアルキルアミノ、−ＮＲ^４ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はアルキルを示す。）、スルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７、Ｒ^８は、同一又は異なっていて良く、それぞれ水素、アルキル、アリール、アリールアルキルを示す。ただし、共に水素を示すことはない。）、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、環状アミノ、ヒドラジノ、グアニジノ、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、アルコキシアミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチレンアミノ、イミノ又は−ＳＲ^１６（Ｒ^１６はアルキルを示す）を示す。 [Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy or alkyl, n represents an integer of 1 to 5, and X represents a bond, oxygen An atom, a sulfur atom, SO or SO ₂ , Z represents a bond, aryl, heteroaryl, or cycloalkyl; Y ¹ represents a bond, an alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms, —CO—, —Q — (CH ₂ ) _m —, or — (CH ₂ ) _m —Q— [wherein Q is —NH—, —NR ³ — (wherein R ³ represents alkyl), oxygen atom, sulfur atom , SO or SO ₂ , m represents an integer of 0 to 4. A represents aryl or heteroaryl, W represents aryl, heteroaryl or thiazoline, Y ² represents amino, alkylamino, arylamino, arylalkylamino, acylamino, acylaminoalkyl, alkoxycarbonyl Amino, carboxymethylamino, aminoalkylamino, —NR ⁴ CONR ⁵ R ⁶ (R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ may be the same or different and each represents hydrogen or alkyl), sulfonylamino, —CONR ⁷ R ⁸ (R ⁷ and R ⁸ may be the same or different and each represents hydrogen, alkyl, aryl, or arylalkyl, but they do not represent hydrogen), aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aryl Aminoalkyl, arylalkylaminoal Indicating Kill, cyclic amino, hydrazino, guanidino, amidino, hydroxyamidino, alkoxy amidino, amino methylene amino, imino methylene amino, imino or ^-SR 16 ^{(R 16} is alkyl).

ただし、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレン鎖、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ、アミノアルキルアミノ、スルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、環状アミノ、ヒドラジノ、グアニジノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ及びイミノは置換基を有していてもよい。また、上記アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、スルホニルアミノに含まれるアミド、カーバメートもしくはスルホンアミドの窒素原子は、アルキルで置換されていても良い。〕
（ＩＩ）下記一般式（２）で表される化合物又はその塩。 However, the aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylene chain, alkylamino, arylamino, arylalkylamino, acylamino, acylaminoalkyl, alkoxycarbonylamino, carboxymethylamino, aminoalkylamino, sulfonylamino, —CONR ⁷ R ⁸ , Aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, arylalkylaminoalkyl, cyclic amino, hydrazino, guanidino, amidino, aminomethyleneamino, iminomethylamino and imino may have a substituent. The nitrogen atom of the amide, carbamate or sulfonamide contained in the acylamino, acylaminoalkyl, alkoxycarbonylamino, sulfonylamino may be substituted with alkyl. ]
(II) A compound represented by the following general formula (2) or a salt thereof.

・・・（２）
［式中、ｍ’は０又は１を；ｎ’は１ないし３の整数を；Ｒ^１’及びＲ^２’は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル基又はアシルアミノ基を；Ｒ^３’及びＲ^４’は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基を；Ｘ’及びＹ’は同一又は異なって、酸素原子又は硫黄原子を意味する］
（ＩＩＩ）下記一般式（３）で表される化合物、またはその塩、水和物もしくは光学異性体。 ... (2)
[Wherein, m ′ is 0 or 1; n ′ is an integer of 1 to 3; R ^{1 ′} and R ^{2 ′} are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkoxy] A carbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, a di-lower alkylaminocarbonyl group, an aralkylaminocarbonyl group, a heteroarylalkylaminocarbonyl group, or an acylamino group; R ^{3 ′} and R ^{4 ′} are the same or different, and a hydrogen atom A halogen atom, a nitro group, a cyano group or an amino group; X ′ and Y ′ are the same or different and each represents an oxygen atom or a sulfur atom]
(III) A compound represented by the following general formula (3), or a salt, hydrate or optical isomer thereof.

・・・（３）
〔式中、ｎ’’は、０または１であり；ｍ’’は、２、３、４または５であり； R11’’及びR12’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、その際、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ar’’は、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、該アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールメチルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノおよびシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく； R_1‘’は、 ... (3)
Wherein n ″ is 0 or 1; m ″ is 2, 3, 4 or 5; R11 ″ and R12 ″ are each independently hydrogen, halogen, alkyl, Selected from the group consisting of aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, aryl or heteroaryl is hydrogen, hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, aryl Rucarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidi And optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of cyanoguanidino; Ar ″ is aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is hydroxy, Halogen, trihalomethyl, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, alkyloxycarbonyl, arylmethyloxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl , Alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino Amidino, guanidino, cyanoguanidino, aryl, where aryl is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkyl Independently from the group consisting of sulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino Optionally substituted with one or more selected groups) and aryloxy (wherein the aryloxy is hydroxy, halo, , Trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio May be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino), Heteroaryl (wherein the heteroaryl is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, Alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, Substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of amidino, guanidino and cyanoguanidino), and substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of R _{1 ''} is

、 ,

または、 Or

であり、ｐ’’は、０、１または２であり；ｑ’’は、０、１または２であり；R_4’’およびR_4’’’は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール（該アリールまたはヘテロアリールは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、COR_9’’（式中、R_9’’は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアリールアミノである）と、からなる群より選択され；R_5’’は、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、該アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；R_6’’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より選択され；R_7’’およびR_8’’は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より選択され；Ｑ’’、Ｔ’’、Ｕ’’、Ｗ’’及びＬ’’は、互いに独立に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる原子群より選択され、その際、隣接する原子U’’-T’’、T’’-Q’’、U’’-W’’、W’’-L’’は、１つ以上の二重結合を形成していてもよく、かつ、隣接する原子がO-OまたはS-Sを形成することはなく；R_2’’は、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、その際、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、ハロゲン、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、シアノ、アリール（ここで、該アリールは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールメチルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アルコキシ（ここで、該アルコキシは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールメチルオキシ（ここで、該アリールメチルオキシは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、複素環式基と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；ただし、R_1’’及びR_2’’は互いに結合しないものとする〕。
４．化合物が、以下のいずれかから選ばれる、上記１から３のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
（Ｉ）化合物１ And p ″ is 0, 1 or 2; q ″ is 0, 1 or 2; R _{4 ″} and R _{4 ′ ″} are independently of one another hydrogen, halogen, alkyl. , Aryl, heteroaryl (the aryl or heteroaryl is hydrogen, hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl , Arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino. One or more of may also be) optionally substituted by a group chosen, _'(In the formula, R _9' COR _{9 _''} is hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino or arylamino) and R _{5 ″} is aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, Carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino Hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, aryl (wherein the aryl is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, From the group consisting of sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino Optionally substituted with one or more groups selected independently of each other, and aryloxy (wherein the aryloxy is Droxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl , Alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino may be substituted with one or more groups independently selected from each other) When, may be substituted with one or more groups selected independently of one another from the group consisting of; R _{6 ''} is hydrogen, hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, aralkyl Xyl, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfone Amido, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, aryl (where the aryl is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkyl Carbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulf One independently selected from the group consisting of amoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino Optionally substituted with the above groups, and aryloxy (wherein the aryloxy is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl) , Acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonami An arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino, which may be substituted with one or more groups independently selected from each other). R _{7 ″} and R _{8 ″} are independently of one another hydrogen, hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy Sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydro Selected from the group consisting of cyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino; Q ″, T ″, U ″, W ″ and L ″ are each independently an atom composed of C, N, O and S Selected from the group, where adjacent atoms U ''-T '', T ''-Q '', U ''-W '', W ''-L '' are one or more double May form a bond and adjacent atoms do not form OO or SS; R _{2 ″} is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl and alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl Or alkynyl is carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfoamide Amide, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, alkylthio, halogen, acyloxy, hydroxy, nitro, amino, acylamino, alkylamino, cyano, aryl Wherein the aryl is alkyl or alkoxy (the alkyl or alkoxy may be substituted with carboxy or alkyloxycarbonyl), cyano, nitro, amino, acylamino, alkylamino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, Arylcarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isooxy Zolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, alkylthio, acyl, acyloxy, aryloxy, aryl Optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of methyloxy, hydrazino, hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, hydroxy and halogen, and heteroaryl (wherein said Heteroaryl is alkyl or alkoxy (the alkyl or alkoxy may be substituted with carboxy or alkyloxycarbonyl), cyano, nitro, amino, Silamino, alkylamino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl Independently selected from the group consisting of alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, alkylthio, acyl, acyloxy, hydrazino, hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, hydroxy and halogen Optionally substituted with one or more groups) and alkoxy ( Here, the alkoxy is alkyl or alkoxy (the alkyl or alkoxy may be substituted with carboxy or alkyloxycarbonyl), cyano, nitro, amino, acylamino, alkylamino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, aryl Rucarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfone Amide, arylsulfonamide, alkylthio, acyl, acyloxy, hydrazino, hydride Roxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxy and halogen, and arylmethyloxy (wherein the arylmethyloxy is Alkyl or alkoxy (wherein the alkyl or alkoxy may be substituted with carboxy or alkyloxycarbonyl), cyano, nitro, amino, acylamino, alkylamino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, aryl Sulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, sulfonyl, alkylsulfonyl R, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, alkylthio, acyl, acyloxy, hydrazino, hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, hydroxy and halogen Optionally substituted with one or more groups selected independently of each other, and cycloalkyl (wherein the cycloalkyl is alkyl or alkoxy, where the alkyl or alkoxy is substituted with carboxy or alkyloxycarbonyl). Cyano, nitro, amino, acylamino, alkylamino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, aryl Sulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, alkylthio And optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of acyl, acyloxy, hydrazino, hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, hydroxy and halogen), and a heterocyclic group And may be substituted with one or more groups selected independently from each other from the group consisting of; provided that R _{1 ″} and R _{2 ″} are not bound to each other].
4). 4. The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of 1 to 3 above, wherein the compound is selected from any of the following.
(I) Compound 1

（ＩＩ）化合物２ (II) Compound 2

（ＩＩＩ）化合物３ (III) Compound 3

５．抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする、アレルギー反応の即時反応抑制剤。
６．化合物が前記一般式（１）、（２）または（３）のいずれかから選ばれる、上記５記載の即時反応抑制剤。
７．化合物が、前記化合物１、２または３のいずれかから選ばれる、上記５または６に記載の即時反応抑制剤。 5). An immediate reaction inhibitor of an allergic reaction comprising a compound having substantially no antihistaminic activity and substantially having CCR3 antagonistic activity as an active ingredient.
6). 6. The immediate reaction inhibitor according to 5 above, wherein the compound is selected from any one of the general formulas (1), (2) and (3).
7). 7. The immediate reaction inhibitor according to 5 or 6 above, wherein the compound is selected from any one of the compounds 1, 2 and 3.

本発明によれば、抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする、新しいタイプの気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬を提供可能である。 According to the present invention, a novel type of treatment for bronchitis, rhinitis, conjunctivitis and / or skin disease, which comprises a compound that has substantially no antihistamine action and substantially has CCR3 antagonism as an active ingredient, and / or Or prophylactic drugs can be provided.

以下、本発明に関してさらに詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

本発明の治療及び／または予防薬においては、抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする。換言すれば、アレルギー性即時反応に寄与するヒスタミン受容体H1、ロイコトリエン(LT)D4、PAF（Platelet activating factor）受容体等に対してはほとんど明確な拮抗作用を示さず、さらに他のケモカイン受容体に対しても明確な拮抗作用を示さない、CCR3選択的に作用する化合物を有効成分とする。 In the therapeutic and / or prophylactic agent of the present invention, a compound that has substantially no antihistamine action and substantially has CCR3 antagonistic action is used as an active ingredient. In other words, histamine receptor H1, leukotriene (LT) D4, and PAF (Platelet activating factor) receptors that contribute to allergic immediate reactions show little clear antagonism, and other chemokine receptors A compound that does not show clear antagonism against CCR3 and acts selectively on CCR3 is used as an active ingredient.

ここで、「抗ヒスタミン作用を実質的に有さない」とは、例えば、後述の参考例に示すような、Diniらの方法において、IC₅₀が約5μmol/L以上であるような化合物を言い、「CCR3拮抗作用を実質的に有する」とは、例えば、後述の参考例に示すような、健常人の末梢血好酸球に対する¹²⁵I-eotaxinの結合阻害作用を、特許文献３の実験

例１の記載の方法において、IC₅₀が約0.01μmol/L未満であるような化合物を言う。 Here, “substantially has no antihistamine action” means, for example, a compound having an IC ₅₀ of about 5 μmol / L or more in the method of Dini et al. "Substantially having a CCR3 antagonistic action" means, for example, the inhibitory action of ¹²⁵ I-eotaxin binding to peripheral blood eosinophils of healthy persons as shown in Reference Examples described later.

In the method described in Example 1, it refers to a compound having an IC ₅₀ of less than about 0.01 μmol / L.

具体的には、上記で示した一般式（１）、（２）及び（３）で表される化合物が挙げられ、中でも、上記で示した化合物１、２及び３が好ましく、これらは、それぞれ特許文献３、４及び５に記載の方法に準じて製造可能である。なお、一般式（１）、（２）及び（３）で表される化合物の例としては、それぞれ特許文献３、４及び５に記載の化合物が挙げられ、本発明においても援用されるものとする。 Specifically, the compounds represented by the general formulas (1), (2) and (3) shown above are mentioned, and among them, the compounds 1, 2 and 3 shown above are preferable. It can be manufactured according to the methods described in Patent Documents 3, 4 and 5. Examples of the compounds represented by the general formulas (1), (2) and (3) include the compounds described in Patent Documents 3, 4 and 5, respectively, which are also incorporated in the present invention. To do.

本発明においては、上記のような抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物が、アレルギー反応の即時反応を抑制することから、これらの化合物を有効成分とする、気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬を提供する。より具体的には、気管支炎、鼻炎及び／または皮膚疾患が、アレルギー性ショックに伴う呼吸困難；鼻炎に伴う鼻漏及びくしゃみ；結膜炎に伴う結膜充血、結膜浮腫及び掻痒感；蕁麻疹；並びに、湿疹、皮膚炎、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑及び皮膚掻痒症に伴う掻痒から選ばれる疾患に対する治療及び／または予防薬を提供する。 In the present invention, compounds having substantially no antihistamine action as described above and substantially having a CCR3 antagonistic action suppress the immediate reaction of allergic reaction, so these compounds are used as active ingredients. Provides a therapeutic and / or prophylactic agent for bronchitis, rhinitis, conjunctivitis and / or skin diseases. More specifically, bronchitis, rhinitis and / or dermatological disorders may be dyspnea associated with allergic shock; rhinorrhea and sneeze associated with rhinitis; conjunctival redness associated with conjunctivitis, conjunctival edema and pruritus; urticaria; and Provided is a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease selected from eczema, dermatitis, psoriasis vulgaris, polymorphic exudative erythema and pruritus associated with cutaneous pruritus.

なお、上記でも示したが、これまで抗ヒスタミン作用を有し、かつ、CCR3拮抗作用を有する化合物が、上記のような疾患に有効であることは知られていたが、抗ヒスタミン作用を有さず、CCR3拮抗作用を有する化合物が上記のような疾患に有効であることは本発明において初めて見出された知見である。
本発明の抗ヒスタミン作用を有さず、CCR3拮抗作用を有する化合物、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは坐剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。 As shown above, it has been known that a compound having an antihistamine action and a CCR3 antagonistic action is effective for the above-mentioned diseases, but has an antihistamine action. First of all, it is a finding found for the first time in the present invention that a compound having a CCR3 antagonistic action is effective for the above-mentioned diseases.
When the compound having no antihistamine action and having CCR3 antagonistic action, optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention is used as a pharmaceutical, the compound of the present invention is a pharmaceutically acceptable carrier (excipient) , Binders, disintegrants, flavoring agents, flavoring agents, emulsifiers, diluents, solubilizers, etc.) or pharmaceutical compositions or preparations (tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups) , Emulsions, elixirs, suspensions, solutions, injections, drops, suppositories, etc.) orally or parenterally.

医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法等を含むものである。 The pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method. In the present specification, parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion method and the like.

経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤等の上記したものがあげられる。そのような剤型において、活性成分化合物は少なくとも一つの添加物、例えばショ糖、乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド類と混合することができる。そのような剤型物は、また、さらなる添加物（不活性希釈剤、マグネシウムステアレート等の滑沢剤、パラベン類、ソルビン類等の保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システイン等の抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤等）を含むことができる。 Examples of solid dosage forms for oral administration include those mentioned above such as powders, granules, tablets, pills, capsules and the like. In such dosage forms, the active ingredient compound comprises at least one additive such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginates, chitins, chitosans, pectins, It can be mixed with gum tragacanth, gum arabic, gelatin, collagen, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides. Such dosage forms also contain further additives (inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, preservatives such as parabens, sorbins, antioxidants such as ascorbic acid, α-tocopherol, cysteine, etc. Agents, disintegrants, binders, thickeners, buffers, sweeteners, flavoring agents, perfume agents, etc.).

錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造されることもできる。
経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤等があげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含んでいてもよい。 Tablets and pills can also be manufactured with enteric coating.
Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which include inert diluents commonly used in the art, such as water. May be.

注射用調剤（無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物等）は、適当な分散化剤又は湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製することができる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水等の希釈剤あるいは溶剤を用いた無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってもよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤としては、水、リンゲル液、等張食塩液等があげられる。さらに、通常溶剤又は懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いることができる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然、合成あるいは半合成のモノグリセリド、ジグリセリドあるいはトリグリセリド類も含められる。 Injectable preparations (sterile injectable aqueous suspensions or oily suspensions, etc.) can be prepared by methods known in the art using suitable dispersing agents, wetting agents and suspending agents. . The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a diluent or solvent such as water. Vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like. In addition, sterile, non-volatile oil can also be used as a normal solvent or suspending solvent. For this purpose, any non-volatile oil or fatty acid can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids and natural, synthetic or semi-synthetic monoglycerides, diglycerides or triglycerides.

直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが、腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するもの等と混合して製造することができる。 Suppositories for rectal administration are solid at room temperature such as the drug and appropriate nonirritating excipients such as cocoa butter and polyethylene glycols, but are liquid at the intestinal temperature and melt in the rectum. It can be produced by mixing with a drug releasing agent.

本発明の薬剤は、汎用の製剤用添加物を用いて上記有効成分を含む医薬組成物を製造して用いることが好ましい。 The drug of the present invention is preferably used by producing a pharmaceutical composition containing the above active ingredient using a general-purpose additive for pharmaceutical preparations.

このような医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤、液剤等を挙げることができ、これらは経口的（舌下投与を含む）に投与される。 Examples of such a pharmaceutical composition include tablets, capsules, granules, pills, troches, solutions and the like, and these are administered orally (including sublingual administration).

経口用の医薬組成物は、混合、充填または打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医薬組成物中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経口投与に用いられる錠剤またはカプセル剤は単位投与物として提供されることが好ましく、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤等の通常使用される製剤用担体を含有していてもよい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例えばコーティング剤を用いてコーティング錠としてもよい。
経口用の液剤形態の医薬組成物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは使用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥医薬組成物として提供される。

このような液剤には、通常の添加剤、例えば、沈殿防止剤、乳化剤、油状エステル、非水性媒体、保存剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤などを配合することができる。 Oral pharmaceutical compositions can be produced by conventional methods such as mixing, filling or tableting. Moreover, you may distribute an active ingredient in the pharmaceutical composition which uses a lot of fillers using repeated compounding operation. For example, tablets or capsules used for oral administration are preferably provided as unit doses, binders, fillers, diluents, tableting, lubricants, disintegrants, colorants, flavoring agents and wetting agents. Or the like, or a commonly used pharmaceutical carrier. The tablet may be formed into a coated tablet according to a method well known in the art, for example, using a coating agent.
Pharmaceutical compositions in liquid form for oral use are, for example, pharmaceutical compositions such as aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or dried that can be redissolved in water or a suitable medium before use. Provided as a pharmaceutical composition.

In such a liquid agent, usual additives such as a suspending agent, an emulsifier, an oily ester, a non-aqueous medium, a preservative and, if necessary, a usual flavoring agent or coloring agent can be blended.

上記経口用の医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の場合は、通常５〜９５％重量、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含有する。
投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば経口的には０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０.０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１〜数回に分けて投与され、また非経口的には皮下、静脈内、筋肉内又は直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日投与するのが好ましい。 In the case of the above-mentioned oral pharmaceutical compositions such as tablets, capsules, granules and the like, the active ingredient is usually contained in an amount of 5 to 95% by weight, preferably 25 to 90% by weight.
Dosage depends on age, weight, general health, sex, diet, time of administration, method of administration, excretion rate, combination of drugs, patient's condition being treated at that time, or other factors Determined in consideration of The compound of the present invention can be used safely with low toxicity, and its daily dose varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. 1000 mg / kg body weight / day, preferably 0.05 to 500 mg / kg body weight / day, is administered in 1 to several times a day, and parenterally subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intrarectally About 0.01 to 50 mg / kg body weight / day, preferably 0.01 to 20 mg / kg body weight / day.

以下、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限
り以下に限定されるものではない。 Hereinafter, although an Example demonstrates further in detail, this invention is not limited to the following, unless the summary is exceeded.

なお、以下で用いた化合物１、２及び３は、それぞれ、上記特許文献３、４及び５に記載の方法に準じて製造したものを用いた。
実施例：マウス二相性耳浮腫モデルにおける即時反応に対する効果
以下のような方法で、抗原誘発アレルギー性二相性耳浮腫モデルに対する作用を調べた。
化合物１、２及び３のｉｎｖｉｖｏにおける作用をマウス卵白アルブミン（ＯＶＡ）誘発アレルギー性二相性耳浮腫モデルを用いて検討した。モデルは菅原らの方法（Ａｌｌｅｒｇｙ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＳｕｐｐｌｍｅｎｔＮｏ．２、Ｐ７８５、２０００年）に準じて作製した。すなわち雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスに水酸化アルミニウムゲル（Ａｌｕｍ、１ｍｇ）に吸着させたＯＶＡ（１０μｇ）を１回腹腔内投与することにより能動感作し、さらに１４日後にＯＶＡ（５μｇ）をマウスの両耳に皮下注射することによって耳浮腫を誘発させた。耳の厚さは皮下注射の直前とＯＶＡを皮下注射後１および２４時間後にダイアルシックネスゲージを用いて測定した。本発明化合物は、媒体である０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に懸濁した後、経口用ゾンデを用いて耳浮腫誘発の２日前から１日１回経口投与した。 In addition, the compounds 1, 2, and 3 used below used what was manufactured according to the method of the said patent documents 3, 4 and 5, respectively.
Example: Effect on immediate reaction in mouse biphasic ear edema model The effect on an antigen-induced allergic biphasic ear edema model was examined by the following method.
The in vivo effects of compounds 1, 2 and 3 were examined using a mouse ovalbumin (OVA) -induced allergic biphasic ear edema model. The model was prepared according to the method of Sugawara et al. (Allergy & Clinical Immunology International, Supplement No. 2, P785, 2000). Namely, male BALB / c mice were actively sensitized by once intraperitoneally administering OVA (10 μg) adsorbed on aluminum hydroxide gel (Alum, 1 mg), and after 14 days, OVA (5 μg) was administered to the mice. Ear edema was induced by subcutaneous injection in both ears. Ear thickness was measured using a dial thickness gauge immediately before subcutaneous injection and 1 and 24 hours after subcutaneous injection of OVA. The compound of the present invention was suspended in a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose solution as a vehicle, and then orally administered once a day from 2 days before the induction of ear edema using an oral sonde.

化合物１に関する結果を図１に、化合物２及び３に関する結果を図２にそれぞれ示す。これらの結果より、化合物１、２及び３は、いずれも用量依存的かつ有意に即時反応を抑制することが明らかである。
参考例：化合物１のヒスタミン拮抗作用、LTD4拮抗作用及びPAF拮抗作用
化合物１のヒスタミン拮抗作用はDiniらの方法（Agents and Actions、３３、Ｐ１８１、１９９１年）に準じて行った。すなわち、５０ｍＭリン酸緩衝液中でDuncan Hartley Guinea pigの肺組織ホモジネートと種々の濃度の被験物質および4 nM ³H-Pyrilamineの存在下にて、25℃で３０分間インキュベートした。インキュベート終了後にfreeの³H-Pyrilamineを分離して、特異結合した³H-Pyrilamineの放射活性をシンチレーションカウンターにて測定した。
化合物１のＬＴＤ４拮抗作用はBrunsらの方法（Life Sci. ３３、Ｐ６４５、１９８３年）およびMongらの方法（Eur. J. Pharmacol.、１０２、Ｐ１、１９８４年）に準じて行った。すなわち、binding buffer(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.01 % BSA, 5 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, 100μg/mL bacitracin, 1 mM benzamidine, 0.1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride)中でDuncan Hartley Guinea pigの肺組織ホモジネートと種々の濃度の被験物質および0.2 nM ³H-LeukotrieneD₄の存在下にて、25℃で6０分間インキュベートした。インキュベート終了後にfreeの³H-LeukotrieneD₄を分離して、特異結合した³H-LeukotrieneD₄の放射活性をシンチレーションカウンターにて測定した。
化合物１のＰＡＦ拮抗作用はJ. Lipid Mediat. Cell Signal.、１７、Ｐ１、１９９７年に準じて行った。すなわち、binding buffer(50 mM Tris-HCl, pH7.4, 100 mM KCl, 5 mM EDTA, 5 mM MgCl₂, 0.25 % BSA)中でヒト末梢血より分離した血小板と種々の濃度の被験物質および0.12 nM ³H-PAFの存在下にて、25℃で３時間インキュベートした。インキュベート終了後にfreeの³H-LeukotrieneD₄を分離して、特異結合した³H-LeukotrieneD₄の放射活性をシンチレーションカウンターにて測定した。
なお、CCR3拮抗作用は、健常人の末梢血好酸球に対する¹²⁵I-eotaxinの結合阻害作用を、特許文献３の実験例１の記載の方法に準じて測定した。すなわち、ヒト好酸球は、抗凝固処理をした健常人末梢血からＣＤ１６ネガティブセレクション法により分離した（例えばＪ. Ｉｍｍｕｎｏｌ. Ｍｅｔｈｏｄｓ，１４５巻，１０５−１１０頁，１９９１年）。分離した好酸球（２×１０^５個）、５０ｐｍｏｌ／Ｌ［¹²⁵Ｉ］−ｅｏｔａｘｉｎ（２０００Ｃｉ／ｍｍｏＬ、アマシャムファルマシアバイオテク製）および被検化合物を０.１ｍＬの結合用緩衝液（５０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／ＬＣａＣｌ_２、５ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ_２、０.５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０.１％アジ化ナトリウム、ｐＨ７.６）に混合し、２５℃にて１時間、マルチスクリーンプレート（ミリポア製）中でインキュベートした。インキュベート終了後、マルチスクリーンプレート中の反応液をバキュウムにて濾過を行い、０.６ｍＬの冷洗浄用緩衝液（５０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／ＬＣａＣｌ_２、５ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ_２、０.５ｍｏｌ／ＬＮａＣｌ、０.１％アジ化ナトリウム、ｐＨ７.６）にて洗浄後、フィルター上に保持された放射活性を測定した。 The results for compound 1 are shown in FIG. 1, and the results for compounds 2 and 3 are shown in FIG. From these results, it is clear that Compounds 1, 2, and 3 all suppress the immediate response in a dose-dependent manner and significantly.
Reference Example: Histamine antagonistic action, LTD4 antagonistic action and PAF antagonistic action of Compound 1 The histamine antagonistic action of Compound 1 was performed according to the method of Dini et al. (Agents and Actions, 33, P181, 1991). That is, the lung tissue homogenate of Duncan Hartley Guinea pig, various concentrations of the test substance, and 4 nM ³ H-Pyrilamine were incubated at 25 ° C. for 30 minutes in 50 mM phosphate buffer. After completion of the incubation, free ³ H-Pyrilamine was separated, and the radioactivity of specifically bound ³ H-Pyrilamine was measured with a scintillation counter.
The LTD4 antagonistic action of Compound 1 was performed according to the method of Bruns et al. (Life Sci. 33, P645, 1983) and the method of Mong et al. (Eur. J. Pharmacol., 102, P1, 1984). That is, Duncan Hartley Guinea pig lung in binding buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.01% BSA, 5 mM CaCl ₂ , 5 mM MgCl ₂ , 100 μg / mL bacitracin, 1 mM benzamidine, 0.1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride) The tissue homogenate was incubated at 25 ° C. for 60 minutes in the presence of various concentrations of the test substance and 0.2 nM ³ H-Leukotriene D ₄ . After completion of the incubation, free ³ H-Leukotriene D ₄ was separated, and the radioactivity of specifically bound ³ H-Leukotriene D ₄ was measured with a scintillation counter.
The PAF antagonistic action of Compound 1 was performed according to J. Lipid Mediat. Cell Signal., 17, P1, 1997. That is, platelets separated from human peripheral blood in various binding buffers (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM KCl, 5 mM EDTA, 5 mM MgCl ₂ , 0.25% BSA) and various concentrations of test substances and 0.12 Incubation was performed at 25 ° C. for 3 hours in the presence of nM ³ H-PAF. After completion of the incubation, free ³ H-Leukotriene D ₄ was separated, and the radioactivity of specifically bound ³ H-Leukotriene D ₄ was measured with a scintillation counter.
In addition, CCR3 antagonistic action measured the binding inhibitory action of ¹²⁵ I-eotaxin with respect to the peripheral blood eosinophil of a healthy person according to the method of the example 1 of patent document 3. That is, human eosinophils were separated from the peripheral blood of healthy individuals treated with anticoagulation by the CD16 negative selection method (for example, J. Immunol. Methods, 145, 105-110, 1991). Separated eosinophils (2 × 10 ⁵ ), 50 pmol / L [ ¹²⁵ I] -eotaxin (2000 Ci / mmoL, manufactured by Amersham Pharmacia Biotech) and a test compound of 0.1 mL of binding buffer (50 mmol) / L HEPES, 1 mmol / L CaCl ₂ , 5 mmol / L MgCl ₂ , 0.5% bovine serum albumin (BSA), 0.1% sodium azide, pH 7.6) and mixed at 25 ° C. Incubate for a period of time in multiscreen plates (Millipore). After completion of the incubation, the reaction solution in the multi-screen plate was filtered with vacuum, and 0.6 mL of cold washing buffer (50 mmol / L HEPES, 1 mmol / L CaCl ₂ , 5 mmol / L MgCl ₂ , After washing with 0.5 mol / L NaCl, 0.1% sodium azide, pH 7.6), the radioactivity retained on the filter was measured.

結果を下記に示す。 The results are shown below.

これらの結果より、化合物１は、CCR3選択的に拮抗作用を有することが明らかである。
From these results, it is clear that Compound 1 has an antagonistic action selectively in CCR3.

化合物１の即時反応に対する効果を示す図である。It is a figure which shows the effect with respect to the immediate reaction of the compound 1. 化合物２及び３の即時反応に対する効果を示す図である。It is a figure which shows the effect with respect to the immediate reaction of the compounds 2 and 3.

Claims

A therapeutic and / or prophylactic agent for bronchitis, rhinitis, conjunctivitis and / or skin diseases, comprising as an active ingredient a compound which has substantially no antihistamine action and substantially has CCR3 antagonistic action.

Bronchitis, rhinitis, conjunctivitis and / or skin disease may be dyspnea associated with allergic shock; rhinorrhea and sneeze associated with rhinitis; conjunctival redness associated with conjunctivitis; conjunctival edema and pruritus; The therapeutic and / or prophylactic agent according to claim 1, which is a disease selected from psoriasis vulgaris, polymorphic exudative erythema and pruritus associated with skin pruritus.

The therapeutic and / or prophylactic agent according to claim 1 or 2, wherein the compound is selected from any of the following.
(I) A benzylpiperidine compound, optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be N-oxidized, represented by the following general formula (1).

[Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy or alkyl, n represents an integer of 1 to 5, and X represents a bond, oxygen An atom, a sulfur atom, SO or SO ₂ , Z represents a bond, aryl, heteroaryl, or cycloalkyl; Y ¹ represents a bond, an alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms, —CO—, —Q — (CH ₂ ) _m —, or — (CH ₂ ) _m —Q— [wherein Q is —NH—, —NR ³ — (wherein R ³ represents alkyl), oxygen atom, sulfur atom , SO or SO ₂ , m represents an integer of 0 to 4. A represents aryl or heteroaryl, W represents aryl, heteroaryl or thiazoline, Y ² represents amino, alkylamino, arylamino, arylalkylamino, acylamino, acylaminoalkyl, alkoxycarbonyl Amino, carboxymethylamino, aminoalkylamino, —NR ⁴ CONR ⁵ R ⁶ (R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ may be the same or different and each represents hydrogen or alkyl), sulfonylamino, —CONR ⁷ R ⁸ (R ⁷ and R ⁸ may be the same or different and each represents hydrogen, alkyl, aryl, or arylalkyl, but they do not represent hydrogen), aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aryl Aminoalkyl, arylalkylaminoal Indicating Kill, cyclic amino, hydrazino, guanidino, amidino, hydroxyamidino, alkoxy amidino, amino methylene amino, imino methylene amino, imino or ^-SR 16 ^{(R 16} is alkyl).
However, the aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylene chain, alkylamino, arylamino, arylalkylamino, acylamino, acylaminoalkyl, alkoxycarbonylamino, carboxymethylamino, aminoalkylamino, sulfonylamino, —CONR ⁷ R ⁸ , Aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, arylalkylaminoalkyl, cyclic amino, hydrazino, guanidino, amidino, aminomethyleneamino, iminomethylamino and imino may have a substituent. The nitrogen atom of the amide, carbamate or sulfonamide contained in the acylamino, acylaminoalkyl, alkoxycarbonylamino, sulfonylamino may be substituted with alkyl. ]
(II) A compound represented by the following general formula (2) or a salt thereof.

... (2)
[Wherein, m ′ is 0 or 1; n ′ is an integer of 1 to 3; R ^{1 ′} and R ^{2 ′} are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkoxy] A carbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, a di-lower alkylaminocarbonyl group, an aralkylaminocarbonyl group, a heteroarylalkylaminocarbonyl group, or an acylamino group; R ^{3 ′} and R ^{4 ′} are the same or different, and a hydrogen atom A halogen atom, a nitro group, a cyano group or an amino group; X ′ and Y ′ are the same or different and each represents an oxygen atom or a sulfur atom]
(III) A compound represented by the following general formula (3), or a salt, hydrate or optical isomer thereof.

... (3)
Wherein n ″ is 0 or 1; m ″ is 2, 3, 4 or 5; R11 ″ and R12 ″ are each independently hydrogen, halogen, alkyl, Selected from the group consisting of aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, aryl or heteroaryl is hydrogen, hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, aryl Rucarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidi And optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of cyanoguanidino; Ar ″ is aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is hydroxy, Halogen, trihalomethyl, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, alkyloxycarbonyl, arylmethyloxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl , Alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino Amidino, guanidino, cyanoguanidino, aryl, where aryl is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkyl Independently from the group consisting of sulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino Optionally substituted with one or more selected groups) and aryloxy (wherein the aryloxy is hydroxy, halo, , Trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio May be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino), Heteroaryl (wherein the heteroaryl is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, Alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, Substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of amidino, guanidino and cyanoguanidino), and substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of R _{1 ''} is

,

Or

And p ″ is 0, 1 or 2; q ″ is 0, 1 or 2; R _{4 ″} and R _{4 ′ ″} are independently of one another hydrogen, halogen, alkyl. , Aryl, heteroaryl (the aryl or heteroaryl is hydrogen, hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl , Arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino. One or more of may also be) optionally substituted by a group chosen, _'(In the formula, R _9' COR _{9 _''} is hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino or arylamino) and R _{5 ″} is aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, Carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino Hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, aryl (wherein the aryl is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, From the group consisting of sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino Optionally substituted with one or more groups selected independently of each other, and aryloxy (wherein the aryloxy is Droxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl , Alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino may be substituted with one or more groups independently selected from each other) When, may be substituted with one or more groups selected independently of one another from the group consisting of; R _{6 ''} is hydrogen, hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, aralkyl Xyl, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfone Amido, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, aryl (where the aryl is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkyl Carbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulf One independently selected from the group consisting of amoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino Optionally substituted with the above groups, and aryloxy (wherein the aryloxy is hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl) , Acyl, acyloxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonami An arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino, which may be substituted with one or more groups independently selected from each other). R _{7 ″} and R _{8 ″} are independently of one another hydrogen, hydroxy, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, acyl, acyloxy Sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylthio, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, hydrazino, acylamino, alkylamino, hydro Selected from the group consisting of cyamino, amidino, guanidino and cyanoguanidino; Q ″, T ″, U ″, W ″ and L ″ are each independently an atom composed of C, N, O and S Selected from the group, where adjacent atoms U ''-T '', T ''-Q '', U ''-W '', W ''-L '' are one or more double May form a bond and adjacent atoms do not form OO or SS; R _{2 ″} is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl and alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl Or alkynyl is carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfoamide Amide, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, alkylthio, halogen, acyloxy, hydroxy, nitro, amino, acylamino, alkylamino, cyano, aryl Wherein the aryl is alkyl or alkoxy (the alkyl or alkoxy may be substituted with carboxy or alkyloxycarbonyl), cyano, nitro, amino, acylamino, alkylamino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, Arylcarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isooxy Zolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, alkylthio, acyl, acyloxy, aryloxy, aryl Optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of methyloxy, hydrazino, hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, hydroxy and halogen, and heteroaryl (wherein said Heteroaryl is alkyl or alkoxy (the alkyl or alkoxy may be substituted with carboxy or alkyloxycarbonyl), cyano, nitro, amino, Silamino, alkylamino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl Independently selected from the group consisting of alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, alkylthio, acyl, acyloxy, hydrazino, hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, hydroxy and halogen Optionally substituted with one or more groups) and alkoxy ( Here, the alkoxy is alkyl or alkoxy (the alkyl or alkoxy may be substituted with carboxy or alkyloxycarbonyl), cyano, nitro, amino, acylamino, alkylamino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, aryl Rucarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfone Amide, arylsulfonamide, alkylthio, acyl, acyloxy, hydrazino, hydride Roxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxy and halogen, and arylmethyloxy (wherein the arylmethyloxy is Alkyl or alkoxy (wherein the alkyl or alkoxy may be substituted with carboxy or alkyloxycarbonyl), cyano, nitro, amino, acylamino, alkylamino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, aryl Sulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, sulfonyl, alkylsulfonyl R, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, alkylthio, acyl, acyloxy, hydrazino, hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, hydroxy and halogen Optionally substituted with one or more groups selected independently of each other, and cycloalkyl (wherein the cycloalkyl is alkyl or alkoxy, where the alkyl or alkoxy is substituted with carboxy or alkyloxycarbonyl). Cyano, nitro, amino, acylamino, alkylamino, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, aryl Sulfonylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, alkylthio And optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of acyl, acyloxy, hydrazino, hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidino, hydroxy and halogen), and a heterocyclic group And may be substituted with one or more groups selected independently from each other from the group consisting of; provided that R _{1 ″} and R _{2 ″} are not bound to each other].

The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 3, wherein the compound is selected from any of the following.
(I) Compound 1

(II) Compound 2

(III) Compound 3

An immediate reaction inhibitor of an allergic reaction comprising a compound having substantially no antihistaminic activity and substantially having CCR3 antagonistic activity as an active ingredient.

The immediate reaction inhibitor according to claim 5, wherein the compound is selected from any of the following.
(I) A benzylpiperidine compound, optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be N-oxidized, represented by the following general formula (1).

,

Or

The immediate reaction inhibitor according to claim 5 or 6, wherein the compound is selected from any of the following.
(I) Compound 1

(II) Compound 2

(III) Compound 3