JP2005206515A - Five-membered cyclic compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は新規な5員環化合物またはその塩およびその医薬用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、L−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドの生体内における特異的結合部位に結合し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって各種炎症の治療に有効な新規な5員環化合物またはその塩およびその医薬用途に関する。 The present invention relates to a novel 5-membered ring compound or a salt thereof and a pharmaceutical use thereof. More specifically, the present invention binds to a specific binding site of L-threo-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -N- [3- (4-fluorophenyl) propyl] serine pyrrolidine amide in vivo. Furthermore, the present invention relates to a novel 5-membered ring compound or a salt thereof, which inhibits infiltration of leukocytes such as eosinophils and lymphocytes, and thereby is effective in treating various inflammations, and a pharmaceutical use thereof.
気管支喘息における呼吸困難の実験モデルとして、アトピー性喘息患者にアレルゲンを吸入させて即時型喘息反応(immediate asthmatic response:IAR)を起こさせる方法がとられている。すなわちアトピー性喘息患者にアレルゲンを吸入させると、約20分後に喘息反応(気管支の攣縮)が起こり、2時間ほど後には元の状態に戻る。その後、その即時型喘息反応を起こした患者を観察し続けると、約半数の例で6〜10時間後に再び気管支の攣縮を起こすことがわかり、遅発型喘息反応(Late asthmatic response : LAR)と名づけられた(例えば、非特許文献1)。遅発型喘息では、気管支攣縮反応が長く持続し、肺の過膨張を伴うが、この反応はステロイド剤によって強く抑制される。このことから、上記アレルゲン誘引による気管支喘息がステロイド依存性、重症の気管支喘息の呼吸困難の臨床モデルとして重要であると認識されている。即時型反応はIgE抗体による肥満細胞活性化の結果として起こるI型アレルギーとして、また、遅発型反応はTリンパ球と好酸球性のアレルギー(好酸球性炎症)であると認識されてきた。これら即時型、遅発型の反応はアレルギー性の鼻炎、皮膚炎でも起こることが明らかとなっている。また、気管支喘息患者にアレルゲンで遅発型喘息反応を惹起すると、肺に好酸球の集積がおこることが報告されている(例えば、非特許文献2)。多数の気管支喘息患者の血液および喀痰中に好酸球増多が見られること、喘息死した患者の肺組織には著しい数の好酸球の浸潤が認められること、患者の気管支壁および粘液詮の中に好酸球由来の組織傷害性タンパクである major basic protein (MBP)の沈着が認められることなどから、遅発型喘息発作にともなう気道上皮の傷害に好酸球由来の産物が重要な役割を持っているとされている(例えば、非特許文献3)。 As an experimental model of dyspnea in bronchial asthma, a method is used in which an allergen is inhaled in an atopic asthmatic patient to cause an immediate asthmatic response (IAR). That is, when an allergen is inhaled by an atopic asthmatic patient, an asthmatic reaction (bronchospasm) occurs after about 20 minutes, and the original state is restored after about 2 hours. After that, if we continue to observe the patients who had an immediate asthmatic reaction, it was found that in about half of the cases, bronchospasm occurred again after 6 to 10 hours. Named (for example, Non-Patent Document 1). In late-onset asthma, the bronchospasm reaction lasts long and is accompanied by pulmonary hyperinflation, which is strongly suppressed by steroids. From this, it is recognized that bronchial asthma induced by the allergen attraction is important as a steroid-dependent clinical model of dyspnea of severe bronchial asthma. Immediate type reaction has been recognized as type I allergy resulting from mast cell activation by IgE antibody, and late type reaction has been recognized as T lymphocyte and eosinophilic allergy (eosinophilic inflammation). It was. These immediate and late reactions have been shown to occur in allergic rhinitis and dermatitis. In addition, it has been reported that when a bronchial asthma patient causes a delayed asthmatic reaction with an allergen, eosinophils accumulate in the lung (for example, Non-Patent Document 2). Increased eosinophils in the blood and sputum of many bronchial asthma patients, significant eosinophil infiltration in lung tissue of patients who died asthma, patient bronchial walls and mucous sputum The presence of major basic protein (MBP), a tissue-damaging protein derived from eosinophils, is important for eosinophil-derived products in airway epithelial injury associated with late-onset asthma attacks. It is said that it has a role (for example, nonpatent literature 3).
現在、気管支喘息の発症概念が、単なる可逆的な気管支攣縮から慢性炎症性疾患と捉えられるようになり、それに伴い治療法も変わってきている。1995年米国 National Heart Lung Blood Institute (NIH/NHLBI)とWHOは、喘息を管理・予防するためのグローバルストラテジー(Global Initiative for Asthma: GINA)を発表し、それが気管支喘息患者に対処する国際的な治療指針となっている。前述の如く、比較的最近まで、気管支喘息はIgE抗体の関与するI型アレルギー疾患であり、肥満細胞の役割を中心にその発症機序を考え、治療薬の開発が進められてきた。しかし現在は、NIH/NHLBIの見解にみられるように、気管支喘息は気道の炎症性疾患であると位置づけられ、気管支喘息を“慢性上皮剥離性好酸球浸潤性気管支炎”として、好酸球/Tリンパ球を中心とした炎症細胞により形成される気道の炎症と捉えられている。上記のGINAでは、これまでの欧米の治療方針が主に採用されており、第一選択薬として抗炎症剤である吸入ステロイド剤が用いられている。日本でもこのガイドラインに沿って吸入ステロイド剤を喘息治療の基本に捉えらたガイドラインを設定している。
ステロイド剤は、重症の気管支喘息、アトピー性皮膚炎に対する唯一の特効薬として位置づけられているが、強力な作用と同時に、副作用(高血圧、糖尿病、肥満、免疫抑制、白内障、精神障害、皮膚萎縮など)を併せ持つ。吸入ステロイド剤は、このような全身的な副作用を軽減する目的で開発されてきたが、吸入により投与されたステロイド剤が全身に循環していないという証明は困難であり、ステロイド剤固有の副作用への懸念は払拭されていない。最近になって、欧米では吸入ステロイド剤による副作用が報告されており、米国FDAは、気管支喘息治療用の吸入ステロイド剤およびアレルギー性鼻炎治療用の点鼻ステロイド剤に副作用の危険性に関する警告文書をおり込むように指導している(例えば、非特許文献4)。
At present, the concept of onset of bronchial asthma has come to be regarded as a chronic inflammatory disease from simple reversible bronchospasm, and the treatment method is changing accordingly. 1995 US National Heart Lung Blood Institute (NIH / NHLBI) and WHO announced the Global Initiative for Asthma (GINA), an international strategy for managing asthma patients It is a treatment guideline. As described above, until relatively recently, bronchial asthma is a type I allergic disease in which IgE antibody is involved, and the development of therapeutic drugs has been promoted considering the pathogenesis mainly of the role of mast cells. However, as seen in the NIH / NHLBI view, bronchial asthma is now regarded as an inflammatory disease of the respiratory tract, and bronchial asthma is referred to as “chronic epithelial eosinophil infiltrating bronchitis”. / It is regarded as inflammation of the respiratory tract formed by inflammatory cells centering on T lymphocytes. In the above-mentioned GINA, the Western treatment policy so far is mainly adopted, and an inhaled steroid which is an anti-inflammatory agent is used as a first-line drug. In Japan, guidelines that take inhaled steroids as the basis for asthma treatment are set in line with these guidelines.
Steroids are positioned as the only specific medicines for severe bronchial asthma and atopic dermatitis. Have both. Inhaled steroids have been developed for the purpose of alleviating these systemic side effects, but it is difficult to prove that steroids administered by inhalation are not circulating throughout the body. The concerns have not been dispelled. Recently, side effects from inhaled steroids have been reported in the West, and the US FDA has issued warning documents regarding the risk of side effects on inhaled steroids for bronchial asthma and nasal steroids for allergic rhinitis. Guidance is given so that people can go in (for example, Non-Patent Document 4).
前述の如く、好酸球の病巣部への浸潤は、気管支喘息に限らず、アレルギー性皮膚炎、鼻炎の遅発型反応発症および悪化に大きな役割を演じている。しかし、好酸球の浸潤・活性化を抑制することによって気管支喘息をはじめとするアレルギー疾患を治療する特効薬はステロイド剤しかなく、ステロイド剤に替わりうる副作用の少ない経口投与可能な抗炎症剤が医療現場でのぞまれている。例えば、好酸球性炎症を抑制する薬剤を開発する試みとして、好酸球前駆細胞の増殖・分化、成熟好酸球の生存延長を引き起こすインターロイキン5を中和する抗体(抗IL−5中和抗体)(例えば、非特許文献5)、好酸球に特異的な接着因子 Very Late Antigen 4 (VLA−4)の低分子阻害剤)(例えば、非特許文献6)、好酸球遊走を引き起こす好酸球に特異的なケモカインであるエオタキシンのレセプターであるCCR3に対する低分子アンタゴニスト(例えば、非特許文献7)が検討されているが、ステロイド剤にかわるものとはなっていない。
一方、L−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドは、好酸球遊走を抑制する作用を有することが知られている(例えば、特許文献1、非特許文献8、9)。そのL−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドの生体内における特異的結合部位は、レセプター様の膜タンパク質であり、SMBPとも呼ばれている(例えば、特許文献1、非特許文献9)。
従って、このSMBPに結合することによって、好酸球遊走を抑制すれば、喘息等のアレルギー疾患の治療を行うことが可能である。
As described above, the infiltration of eosinophils into the lesion plays a major role in the onset and exacerbation of delayed reactions of allergic dermatitis and rhinitis, not limited to bronchial asthma. However, there are only steroids to treat allergic diseases such as bronchial asthma by suppressing infiltration and activation of eosinophils, and orally administrable anti-inflammatory agents with few side effects that can replace steroids are medical. It is peeped on the spot. For example, as an attempt to develop a drug that suppresses eosinophilic inflammation, an antibody (in anti-IL-5) that neutralizes interleukin-5 that causes proliferation and differentiation of eosinophil progenitor cells and prolongs survival of mature eosinophils Japanese antibody) (for example, Non-Patent Document 5), a low-molecular inhibitor of very late antigen 4 (VLA-4), an adhesion factor specific for eosinophils (for example, Non-Patent Document 6), and eosinophil migration. A small molecule antagonist (for example, Non-Patent Document 7) against CCR3, which is a receptor for eotaxin, which is a chemokine specific to eosinophils to be induced, has been studied, but has not been replaced with a steroid agent.
On the other hand, L-threo-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -N- [3- (4-fluorophenyl) propyl] serine pyrrolidine amide is known to have an action of suppressing eosinophil migration. (For example, Patent Document 1, Non-Patent Documents 8 and 9). The specific binding site of L-threo-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -N- [3- (4-fluorophenyl) propyl] serine pyrrolidine amide in vivo is a receptor-like membrane protein, It is also called SMBP (for example, Patent Document 1, Non-Patent Document 9).
Therefore, if eosinophil migration is suppressed by binding to SMBP, it is possible to treat allergic diseases such as asthma.
イミノチアゾリンを母核とし、SMBPと結合し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制するものとしては、例えば特許文献2、特許文献3が知られている。ただし、特許文献2および非特許文献3におけるチアゾリン3位におけるY2のそれぞれの置換基は置換アミノに限定されており、へテロアリールを有するものは含まれていない。また、イミノチアゾリンを母核とするものとしては、特許文献4が知られているが、ソマトスタチンレセプターのリガンドに関する発明である。
イミノチアゾリンの3位にイミダゾール基を有する本発明化合物の一部は、固相合成法によっても製造できる。固相合成法は、1963年にメリフィールドにより考案されて以来、ペプチドや核酸などの高分子化合物合成に用いられてきた。この合成方法は、各工程での煩雑な後処理、精製操作を必要とせず、一度に多数の化合物を合成できる利点がある。この利点に着目し、固相合成法を一般の有機低分子化合物に適用し、新規医薬品化合物探索へ利用することが、1992年以来活発におこなわれている。イミダゾール環を有する化合物の固相合成反応方法については、ヒスチジン側鎖のイミダゾール部、あるいはヒスタミン誘導体のイミダゾール部にトリチル基、または置換トリチル基を持つ固相反応担体を結合、切断させ、効率的な誘導体合成を行う方法として、非特許文献10、非特許文献11、非特許文献12および非特許文献13が1999年以降報告された。ただし、従来技術の問題点としては、トリチル基を有する固相反応担体の切断にあたって、酸性条件を必要とすることがあげられる。また、トリチル基および置換トリチル基は立体的にかさ高く、イミダゾール環上に置換基がある場合には結合反応を起こし難い。さらに、トリチル基のもつ電子供与性により、イミダゾール環部の反応性が上がり、種々の副反応を引き起こすことがあげられる。
また、酸性条件ではなく、フッ素イオン試薬を用いた脱レジン法として、インドール誘導体に関して非特許文献14および非特許文献15が知られているが、イミダゾール誘導体における例は、知られていない。
For example, Patent Document 2 and Patent Document 3 are known as those that use iminothiazoline as a mother nucleus and bind to SMBP to suppress infiltration of leukocytes such as eosinophils and lymphocytes. However, each substituent of Y 2 at the 3-position of thiazoline in Patent Document 2 and Non-Patent Document 3 is limited to substituted amino, and does not include those having heteroaryl. Further, Patent Document 4 is known as one having iminothiazoline as a mother nucleus, which is an invention relating to a ligand for somatostatin receptor.
Some of the compounds of the present invention having an imidazole group at the 3-position of iminothiazoline can also be produced by a solid phase synthesis method. The solid-phase synthesis method was devised by Merrifield in 1963 and has been used for the synthesis of high molecular compounds such as peptides and nucleic acids. This synthesis method has an advantage that a large number of compounds can be synthesized at one time without requiring complicated post-treatment and purification operations in each step. Focusing on this advantage, the solid-phase synthesis method has been actively used since 1992 by applying it to general low molecular weight organic compounds and searching for new pharmaceutical compounds. Regarding the solid-phase synthesis reaction method of a compound having an imidazole ring, a solid-phase reaction carrier having a trityl group or a substituted trityl group is bonded to and cleaved from an imidazole part of a histidine side chain or an imidazole part of a histamine derivative. Non-Patent Document 10, Non-Patent Document 11, Non-Patent Document 12, and Non-Patent Document 13 have been reported since 1999 as methods for conducting derivative synthesis. However, a problem with the prior art is that acidic conditions are required to cleave the solid phase reaction carrier having a trityl group. In addition, the trityl group and the substituted trityl group are sterically bulky, and when a substituent is present on the imidazole ring, it is difficult to cause a binding reaction. Furthermore, the electron donating property of the trityl group increases the reactivity of the imidazole ring part and causes various side reactions.
In addition, non-patent document 14 and non-patent document 15 are known regarding indole derivatives as deresin methods using a fluorine ion reagent instead of acidic conditions, but examples of imidazole derivatives are not known.
本発明の課題は、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制し、各種炎症の治療剤として有効な化合物からなる医薬の提供にある。 The subject of this invention is providing the pharmaceutical which consists of a compound which suppresses infiltration of leukocytes, such as an eosinophil and a lymphocyte, and is effective as a therapeutic agent of various inflammations.
本発明者らは、上記課題を解決するために、ラット肺膜にもSMBPが発現していることL−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドと[125I]ヨ−ドシアノピンドロ−ルが結合すること(Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244−21252 (1997)、WO 98/26065)から、新しい遅発性反応発症の抑制テスト方法を構築し、その方法を利用して種々の化合物をスクリ−ニングすることにより、ある種の5員環化合物がSMBPと結合し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制すること、また体内動態が優れていることを見出し、本発明を完成させるに至った。
また、本発明化合物の一部は固相合成法によっても製造でき、具体的には一般式(1)で表されるイミダゾール誘導体のイミダゾール窒素部を固相反応担体に反応連結し、イミノチアゾリンを固相上で化学合成することを特徴とする、イミダゾール誘導体の製造方法を完成するに到った。また、化学反応終了後に、フッ素イオン試薬、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、酸性条件におくことなく、固相反応担体から切り出す固相合成反応方法を完成するに到った。
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have shown that SMBP is also expressed in rat lung membrane. L-threo-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -N- [3- (4-fluoro (Phenyl) propyl] serine pyrrolidine amide and [ 125 I] iodocyanopindolol (Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252 (1997), WO 98/26065 ), A new test method for inhibiting the onset of late-onset reaction was constructed, and various compounds were screened using this method. As a result, certain 5-membered ring compounds bound to SMBP, and eosinophils The inventors have found that the infiltration of leukocytes such as lymphocytes is suppressed and that the pharmacokinetics are excellent, and the present invention has been completed.
In addition, some of the compounds of the present invention can also be produced by a solid phase synthesis method. Specifically, the imidazole nitrogen part of the imidazole derivative represented by the general formula (1) is ligated to a solid phase reaction carrier to iminothiazoline. The present inventors have completed a method for producing an imidazole derivative, which is characterized by chemical synthesis on a solid phase. In addition, after completion of the chemical reaction, a solid-phase synthesis reaction method in which a fluorine ion reagent such as tetrabutylammonium fluoride is used to cut out from the solid-phase reaction support without being subjected to acidic conditions has been completed.
すなわち、本発明は、
[1]式(1)
That is, the present invention
[1] Formula (1)
R2は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または-CON(R6)R7を表す。
R6は、水素原子または置換されていてもよいアルキルを表す。R7は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいアルキルを表す。また、-N(R6)R7は環状アミノを表してもよい。
Y1は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-、または-COO(CH2)n-を表す。
nは0から5の整数を表す。
波線は、(E)または(Z)配位を意味する。
R3は、水素原子、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Y2は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-A-X-B-を表す。A、Bは同一または異なっていてもよく、それぞれ置換されていてもよいアルキレン、またはアルケニレンを表す。Xは、酸素原子または硫黄原子を意味する。
R4は、置換されていてもよいイミダゾール-4-イル、置換されていてもよいベンズイミダゾール-2-イル、置換されていてもよい1,2,3-トリアゾール-4-イル、または置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール-3-イルを表す。]
で表される5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, an optionally substituted bicyclic heteroaryl, or —CON (R 6 ) R 7 is represented.
R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl. R 7 represents an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, or an optionally substituted alkyl. Moreover, -N (R 6 ) R 7 may represent a cyclic amino.
Y 1 represents a single bond, optionally substituted alkylene, -CO (CH 2) n - , - SO 2 (CH 2) n -, - CONH (CH 2) n -, - CSNH (CH 2) n -, or -COO (CH 2) n - represents a.
n represents an integer of 0 to 5.
The wavy line means (E) or (Z) coordination.
R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, an optionally substituted bicyclic heteroaryl, or an optionally substituted cycloalkyl. .
Y 2 represents optionally substituted alkylene, alkenylene, or —A—X—B—. A and B may be the same or different and each represents an optionally substituted alkylene or alkenylene. X means an oxygen atom or a sulfur atom.
R 4 is optionally substituted imidazol-4-yl, optionally substituted benzimidazol-2-yl, optionally substituted 1,2,3-triazol-4-yl, or substituted 1,2,4-triazol-3-yl optionally represented. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
[2] R1が水素原子、R2が置換されていてもよいフェニルである前記1記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[3] R1が水素原子、R2がモルホリノフェニルである前記1記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[4] R1が水素原子、R3が置換されていてもよいフェニル、Y1が単結合、Y2がアルキレンである前記1〜3記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[5] R1が水素原子、R3が置換されていてもよいピリジル、Y1が単結合、Y2がアルキレンである前記1〜3記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[6] R4が置換されていてもよいイミダゾール-4-イルである前記1〜5記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[7] R4がイミダゾール-4-イルである前記1〜5記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[8] R4が1,2,3-トリアゾール-4-イルまたは1,2,4-トリアゾール-3-イルである前記1〜5記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[9] 前記1〜8のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。
[10] 前記1〜8のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する白血球浸潤阻害剤。
[11] 前記1〜8のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する自己免疫疾患またはアレルギー疾患治療剤。
[12] 前記1〜8のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有するアレルギー疾患治療剤。
[2] The 5-membered ring compound according to the above 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, wherein R 1 is a hydrogen atom, and R 2 is optionally substituted phenyl.
[3] The 5-membered ring compound according to 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, wherein R 1 is a hydrogen atom and R 2 is morpholinophenyl.
[4] The 5-membered ring compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1 to 3 , wherein R 1 is a hydrogen atom, R 3 is optionally substituted phenyl, Y 1 is a single bond, and Y 2 is alkylene. , Or their prodrugs.
[5] The 5-membered ring compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1 to 3 , wherein R 1 is a hydrogen atom, R 3 is optionally substituted pyridyl, Y 1 is a single bond, and Y 2 is alkylene. , Or their prodrugs.
[6] The 5-membered ring compound according to 1 to 5, wherein R 4 is optionally substituted imidazol-4-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
[7] The 5-membered ring compound according to 1 to 5 above, wherein R 4 is imidazol-4-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
[8] The 5-membered ring compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1 to 5, wherein R 4 is 1,2,3-triazol-4-yl or 1,2,4-triazol-3-yl, Or their prodrugs.
[9] A medicament comprising the 5-membered ring compound according to any one of 1 to 8 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
[10] A leukocyte infiltration inhibitor containing the 5-membered ring compound according to any one of 1 to 8 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
[11] A therapeutic agent for an autoimmune disease or allergic disease comprising the 5-membered ring compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 8 above, or a prodrug thereof.
[12] A therapeutic agent for allergic diseases comprising the 5-membered ring compound according to any one of 1 to 8 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
[13] 式(2) [13] Formula (2)
[14] 式(3)
[14] Formula (3)
で表される化合物と式(4)
And a compound represented by formula (4)
で表される化合物の製造方法。
The manufacturing method of the compound represented by these.
[15] 化合物(6) [15] Compound (6)
R2は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または-CON(R6)R7を表す。
R6は、水素原子または置換されていてもよいアルキルを表す。R7は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいアルキルを表す。また、-N(R6)R7は環状アミノを表してもよい。
Y1は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-、または-COO(CH2)n-を表す。
nは0から5の整数を表す。
波線は、(E)または(Z)配位を意味する。
R3は、水素原子、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Y2は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-A-X-B-を表す。 R5は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、または水酸基である。およびSSは固相反応担体を表す。]
を、フッ素イオン試薬と反応させることを特徴とする、式(1’)
R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, an optionally substituted bicyclic heteroaryl, or —CON (R 6 ) R 7 is represented.
R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl. R 7 represents an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, or an optionally substituted alkyl. Moreover, -N (R 6 ) R 7 may represent a cyclic amino.
Y 1 represents a single bond, optionally substituted alkylene, -CO (CH 2) n - , - SO 2 (CH 2) n -, - CONH (CH 2) n -, - CSNH (CH 2) n -, or -COO (CH 2) n - represents a.
n represents an integer of 0 to 5.
The wavy line means (E) or (Z) coordination.
R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, an optionally substituted bicyclic heteroaryl, or an optionally substituted cycloalkyl. .
Y 2 represents optionally substituted alkylene, alkenylene, or —A—X—B—. R 5 is a hydrogen atom, alkyl, alkoxy, halogen atom, or hydroxyl group. And SS represent solid phase reaction carriers. ]
Is reacted with a fluorine ion reagent, formula (1 ′)
で表される5員環化合物の製造方法。
The manufacturing method of the 5-membered ring compound represented by these.
本発明の5員環化合物もしくはその塩、またはそれらのプロドラッグは、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって、各種炎症の治療に有用である。 The 5-membered ring compound of the present invention or a salt thereof, or a prodrug thereof inhibits the infiltration of leukocytes such as eosinophils and lymphocytes, thereby being useful for the treatment of various inflammations.
本明細書を通して、各置換基の用語は下記の意味を有する。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖C1−C6アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、2−ブチル、3−メチル−2−プロピル、1,1−ジメチルエチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピルが挙げられる。
「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アミノ、モノまたはジ(アルキル)アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルバモイル、モノまたはジ(アルキル)カルバモイル、環状アミノ基、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル(アルキル)アミノ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルバモイルアルコキシ、モノまたはジ(アルキル)カルバモイルアルコキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールカルバモイルアミノ等が挙げられる(ここで挙げたアルキルは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、水酸基で置換されていてもよい。また、ここで挙げられたアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよい)。置換基としては、これらの1つ、または同一もしくは異なる2つ以上から選ばれる。例えば、同一または異なる上記置換基の1〜3個、好ましくは1〜2個で置換されたアルキルが挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、2−プロポキシ、n−ブトキシ、1,1−ジメチルエトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、2−プロポキシが挙げられる。
「アルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルで置換されたアミノが挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、2−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、2−ブチルアミノ、1−メチルプロピルアミノ、1,1−ジメチルエチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル2個で置換されたアミノが挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノ、ジ−n−ブチルアミノ等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素、臭素が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばC3−C8シクロアルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、水酸基等が挙げられる。
Throughout this specification, the term of each substituent has the following meaning.
“Alkyl” includes, for example, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, and specifically includes methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, 2-butyl, 3-butyl, and the like. Examples thereof include methyl-2-propyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, n-hexyl and the like, preferably methyl, ethyl, n-propyl and 2-propyl.
Examples of the substituent in the “optionally substituted alkyl” include a hydroxyl group, a halogen atom, amino, mono- or di (alkyl) amino, carboxy, alkoxycarbonyl, alkoxy, carbamoyl, mono- or di (alkyl) carbamoyl, and cyclic amino. Group, alkoxyalkoxy, hydroxyalkoxy, carboxyalkoxy, alkanoyloxy, aryloxy, aryl, arylcarbonylamino, arylamino, arylalkylamino, alkanoylamino, alkylthio, cycloalkyl, arylalkoxy, arylalkyl (alkyl) amino, arylsulfonyl Alkylsulfonyl, carbamoylalkoxy, mono or di (alkyl) carbamoylalkoxy, arylsulfonylamino, arylcarbamo (The alkyl mentioned here may be substituted with alkoxy, alkoxycarbonyl, carboxy, dialkylamino, hydroxyl group. The aryl mentioned here is alkyl, alkoxy, halogen atom, hydroxyl group. May be substituted). The substituent is selected from one of these, or two or more of the same or different. For example, alkyl substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 of the same or different substituents.
“Alkoxy” includes, for example, linear or branched C 1 -C 6 alkoxy, and specifically includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, 1,1-dimethylethoxy. , N-pentyloxy, n-hexyloxy and the like, preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy and 2-propoxy.
“Alkylamino” includes, for example, amino substituted with linear or branched C 1 -C 6 alkyl, specifically, methylamino, ethylamino, n-propylamino, 2-propylamino, Examples include n-butylamino, 2-butylamino, 1-methylpropylamino, 1,1-dimethylethylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, and preferably methylamino and ethylamino.
“Dialkylamino” includes, for example, amino substituted with two linear or branched C 1 -C 6 alkyl, specifically, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, di-n-propyl. Amino, di-n-butylamino, etc. are mentioned, Preferably dimethylamino and diethylamino are mentioned.
Examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine.
Examples of “cycloalkyl” include C 3 -C 8 cycloalkyl, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
Examples of the substituent of “optionally substituted cycloalkyl” include alkyl, alkoxy, hydroxyl group and the like.
「アルコキシカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシカルボニルが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、2−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、2−ブトキシカルボニル、1−メチルプロポキシカルボニル、1,1−ジメチルエトキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C7アルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
「アルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル置換カルバモイルが挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n−プロピルカルバモイル、2−プロピルカルバモイル、n−ブチルカルバモイル、2−ブチルカルバモイル、3−メチル−2−プロピルカルバモイル、1,1−ジメチルエチルカルバモイル、n−ペンチルカルバモイル、n−ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
「ジアルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル2個で置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ−n−プロピルカルバモイル、ジ−n−ブチルカルバモイル等が挙げられる。
「アルキルチオ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルチオが挙げられ、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、2−プロピルチオ、n−ブチルチオ、2−ブチルチオ、1−メチルプロピルチオ、1,1−ジメチルエチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルスルホニルが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、2−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、2−ブチルスルホニル、1−メチルプロピルスルホニル、1,1−ジメチルエチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、n−ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
“Alkoxycarbonyl” includes, for example, linear or branched C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, and specifically includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl. , 2-butoxycarbonyl, 1-methylpropoxycarbonyl, 1,1-dimethylethoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl and the like.
Examples of “alkanoyl” include linear or branched C 1 -C 7 alkanoyl, and specifically include formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl and the like.
“Alkylcarbamoyl” includes, for example, linear or branched C 1 -C 6 alkyl-substituted carbamoyl, and specifically includes methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, 2-propylcarbamoyl, n-butyl Examples include rucarbamoyl, 2-butylcarbamoyl, 3-methyl-2-propylcarbamoyl, 1,1-dimethylethylcarbamoyl, n-pentylcarbamoyl, n-hexylcarbamoyl and the like.
“Dialkylcarbamoyl” includes, for example, carbamoyl substituted with two linear or branched C 1 -C 6 alkyl, specifically, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, di-n- Examples include propylcarbamoyl, di-n-butylcarbamoyl and the like.
“Alkylthio” includes, for example, linear or branched C 1 -C 6 alkylthio, and specifically includes methylthio, ethylthio, n-propylthio, 2-propylthio, n-butylthio, 2-butylthio, 1- Examples thereof include methylpropylthio, 1,1-dimethylethylthio, n-pentylthio, n-hexylthio and the like.
Examples of the “alkylsulfonyl” include linear or branched C 1 -C 6 alkylsulfonyl, specifically, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, 2-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl. , 2-butylsulfonyl, 1-methylpropylsulfonyl, 1,1-dimethylethylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl and the like.
「アルキレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルエチレン、2−メチルトリメチレン、2,2−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。−A−X−B−に含まれるA、Bを除くY2における「アルキレン」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖C1−C4アルキレンが挙げられ、さらに好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖C2−C4アルキレンが挙げられ、特に好ましくは、エチレン、トリメチレンが挙げられる。Y2に含まれるAおよびBにおける「アルキレン」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖C1−C4アルキレンが挙げられ、さらに好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。
「置換されていてもよいアルキレン」における置換基としては、例えば水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、アルカノイルアミノ等が挙げられ、これらから任意に選ばれる1〜3個の置換基で置換することができ、好ましくは1〜2個の置換基で置換することができる。具体的な置換アルキレンとしては、2−ヒドロキシトリメチレン等が挙げられる。
「アルケニレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C3−C6アルケニレンが挙げられ、具体的にはプロペニレン、ブテニレン、2−ブテニレン、ペンテニレン、2−ペンテニレン、3−ペンテニレン等が挙げられ、好ましくはプロペニレンが挙げられる。
Examples of the “alkylene” include linear or branched C 1 -C 6 alkylene, and specifically include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, methylethylene, 2-methyltrimethylene, 2 , 2-dimethyltrimethylene, hexamethylene and the like. Preferred examples of the “alkylene” in Y 2 excluding A and B included in —A—X—B— include linear or branched C 1 -C 4 alkylene, and more preferably, linear or branched C 2 -C 4 alkylene and the like, particularly preferably ethylene, and trimethylene. Preferable examples of “alkylene” in A and B contained in Y 2 include linear or branched C 1 -C 4 alkylene, more preferably methylene and ethylene.
Examples of the substituent in the “optionally substituted alkylene” include a hydroxyl group, alkoxy, halogen atom, amino, alkanoylamino and the like, and the substituent may be substituted with 1 to 3 substituents arbitrarily selected from these. Preferably, it can be substituted with 1 to 2 substituents. Specific examples of the substituted alkylene include 2-hydroxytrimethylene.
Examples of “alkenylene” include linear or branched C 3 -C 6 alkenylene, and specific examples include propenylene, butenylene, 2-butenylene, pentenylene, 2-pentenylene, 3-pentenylene, and the like. May include propenylene.
「アリール」としては、例えばC6−C10アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくは、フェニルが挙げられる。
「置換されていてもよいアリール」における置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状アミノ基、単環式ヘテロアリール、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、ニトロ、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノもしくはジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アリール、置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換されたアリール等が挙げられる。好ましい置換基として、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状アミノ基、単環式ヘテロアリール、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状アミノ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。これらの置換基は、同一または異なって、例えば1〜3個がアリールに置換することができ、好ましくは、1〜2個が置換することができる。R2における置換アリールの置換基の好ましい例としては、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。特に好ましくは、モルホリノが挙げられる。R3における置換アリールの置換基の好ましい例としては、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。
「環状アミノ基」としては、例えば、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい5員または6員環状アミノ基等が挙げられ、具体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。また、これらは置換されていてもよく、置換基としては例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、置換されていてもよいアリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールが挙げられ、好ましくはアルキル、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、置換されていてもよいアリール、単環式ヘテロアリールが挙げられる。−N(R6)R7における環状アミノ基では、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい5員または6員環状アミノ基にベンゼン環が縮環してもよい。そのような環状アミノ基の例として、例えば、ベンゾピペリジノ、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリノ等が挙げられる。
“Aryl” includes, for example, C 6 -C 10 aryl, and specifically includes phenyl, naphthyl and the like, and preferably includes phenyl.
Examples of the substituent in the “optionally substituted aryl” include alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkoxy, hydroxyl group, cyclic amino group, monocyclic heteroaryl, halogen atom, carboxy, cyano, amino, mono or di (alkyl ) Amino, nitro, halogen-substituted alkyl or cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono or di (alkyl) carbamoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl Sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl, aryl, aryl substituted with a group selected from alkyl, alkoxy, halogen atom and hydroxyl group, etc. The Preferred substituents include alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkoxy, hydroxyl group, cyclic amino group, monocyclic heteroaryl, halogen atom, alkyl substituted with a halogen atom or hydroxyl group, methylenedioxy, and the like. Examples include alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkoxy, hydroxyl group, cyclic amino group, halogen atom, methylenedioxy and the like. These substituents are the same or different. For example, 1 to 3 can be substituted with aryl, and preferably 1 to 2 can be substituted. Preferable examples of the substituent for the substituted aryl in R 2 include C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, morpholino, halogen atom, methylenedioxy and the like. Particularly preferred is morpholino. Preferable examples of the substituent for substituted aryl in R 3 include C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, morpholino, halogen atom, methylenedioxy and the like.
The “cyclic amino group” includes, for example, a 5-membered or 6-membered cyclic amino group which may further contain an oxygen atom or a nitrogen atom as a ring-forming hetero atom, specifically, pyrrolidino, piperidino, Morpholino and the like can be mentioned. These may be substituted. Examples of the substituent include alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkoxy, halogen atom, alkyl substituted with a halogen atom or a hydroxyl group, optionally substituted aryl, and monocyclic heteroaryl. , Bicyclic heteroaryl, preferably alkyl, alkyl substituted with a halogen atom or a hydroxyl group, optionally substituted aryl, and monocyclic heteroaryl. In the cyclic amino group in —N (R 6 ) R 7 , the benzene ring may be condensed to a 5-membered or 6-membered cyclic amino group which may further contain an oxygen atom or a nitrogen atom as a ring-forming hetero atom. . Examples of such cyclic amino groups include benzopiperidino, benzopyrrolidinyl, benzomorpholino and the like.
「単環式ヘテロアリール」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子が同時に含まれることはない)5員または6員ヘテロアリールが挙げられ、具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等のヘテロアリールが挙げられ、好ましくは、ピリジルが挙げられる。
「二環式ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子とを同時に含むことはない)5または6員ヘテロアリールとベンゼン環が縮合した縮合ヘテロアリールが挙げられる。具体的には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、フタラジニル、キノキサリニル等が挙げられる。
「置換されていてもよい単環式ヘテロアリール」および「置換されていてもよい二環式ヘテロアリール」における置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。好ましくはアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子が挙げられる。かかる置換基は、同一または異なって1〜3個が単環式ヘテロアリールに置換することができ、好ましくは1〜2個置換することができる。
「置換されていてもよいイミダゾール-4-イル」、「置換されていてもよりベンズイミダゾール」、「置換されていてもよい1,2,3-トリアゾール-4-イル」および「置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール-3-イル」における置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、メトキシが挙げられる。
The “monocyclic heteroaryl” includes, for example, 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (however, an oxygen atom and a sulfur atom are not simultaneously contained). Specific examples include heteroaryl such as thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and the like. Preferably, pyridyl is mentioned.
Examples of the “bicyclic heteroaryl” include 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom (however, oxygen and sulfur atoms are not included at the same time) 5 or 6 A fused heteroaryl in which a membered heteroaryl and a benzene ring are condensed. Specific examples include benzofuryl, benzothienyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl and the like.
Examples of the substituent in “optionally substituted monocyclic heteroaryl” and “optionally substituted bicyclic heteroaryl” include alkyl, alkoxy, halogen atom, hydroxyl group and the like. Preferred are alkyl, alkoxy and halogen atoms. The substituents may be the same or different and 1 to 3 may be substituted with monocyclic heteroaryl, and preferably 1 to 2 may be substituted.
"Optionally substituted imidazol-4-yl", "optionally substituted benzimidazole", "optionally substituted 1,2,3-triazol-4-yl" and "substituted Examples of the substituent in “may be 1,2,4-triazol-3-yl” include alkyl, alkoxy, halogen atom, hydroxyl group and the like, and preferably include methyl, ethyl and methoxy.
「プロドラッグ」とは、生体内で加水分解されて本発明の5員環化合物を再生する化合物を言う。本発明のプロドラッグには、当業者に知られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。例えば、本発明の5員環化合物がカルボキシル基またはアミノ基等を有する場合、それらの基を生体内で容易に加水分解されうるエステル基またはアミド基等に誘導した化合物が、プロドラッグに相当する。5員環化合物がカルボキシル基を有している場合は、そのカルボキシル基を、メチル、エチル等のアルキル、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、2−メチルオキシエチル、2−メチルオキシエチルオキシメチル等のアルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のアルコキシカルボニルアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のシクロアルキルオキシカルボニルアルキル等に誘導した化合物が挙げられる。5員環化合物がアミノ基を有している場合は、そのアミノ基をアセトアミド等に誘導した化合物が挙げられる。 “Prodrug” refers to a compound that is hydrolyzed in vivo to regenerate the 5-membered ring compound of the present invention. Prodrugs of the present invention include compounds produced by all prodrugation techniques known to those skilled in the art. For example, when the 5-membered ring compound of the present invention has a carboxyl group or an amino group, a compound derived from such an ester group or amide group that can be easily hydrolyzed in vivo corresponds to a prodrug. . When the 5-membered ring compound has a carboxyl group, the carboxyl group is selected from alkyl such as methyl and ethyl, methyloxymethyl, ethyloxymethyl, 2-methyloxyethyl, 2-methyloxyethyloxymethyl and the like. Alkyloxyalkyl, pivaloyloxymethyl, acetyloxymethyl, cyclohexylacetyloxymethyl, acyloxymethyl such as 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl, alkoxycarbonylalkyl such as ethyloxycarbonyloxy-1-ethyl, cyclohexyloxycarbonyloxy- And compounds derived from cycloalkyloxycarbonylalkyl such as 1-ethyl. When the 5-membered ring compound has an amino group, a compound in which the amino group is derived to acetamide or the like can be mentioned.
「固相反応担体」としては反応に影響を与えないもので固相反応に通常用いられるものであればよい。例えばポリマー固相、シリカ固相等が挙げられる。
「Z1におけるアミノ基の保護基」としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、t−ブチルカルバメート基、9−フルオレニルメチルカルバメート基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基等が挙げられる。
「フッ素イオン試薬」としては、例えばテトラ低級アルキルアンモニウムフルオライドもしくはトリ低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウムフルオライドが挙げられ、具体的にはテトラエチルアンモニウムフルオライドもしくはテトラブチルアンモニウムフルオライドが挙げられる。
本発明の式(1)の5員環化合物は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
本発明に含まれる化合物は、不斉を有する場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、光学異性体が存在しうる。本発明には、これらの各異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明には、5員環化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明の式(1)の5員環化合物は以下の方法およびそれに準じた方法で製造することができる。
製造方法1
化合物(1)は下記の手法で製造可能である。
As the “solid phase reaction carrier”, any carrier that does not affect the reaction and that is usually used in a solid phase reaction may be used. Examples thereof include a polymer solid phase and a silica solid phase.
The “protecting group for the amino group in Z1” can be any of various commonly used protecting groups. For example, t-butyl carbamate group, 9-fluorenylmethyl carbamate group, acetyl group, benzoyl group are preferable. , A benzyl group and the like.
Examples of the “fluorine ion reagent” include tetra-lower alkyl ammonium fluoride or tri-lower alkyl aryl-lower alkyl ammonium fluoride, and specific examples include tetraethyl ammonium fluoride or tetrabutyl ammonium fluoride.
The 5-membered ring compound of the formula (1) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts. Examples of acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate, organic acids such as citrate, oxalate, malate, tartrate, fumarate, and maleate. Examples of the base addition salt include inorganic base salts such as sodium salt and calcium salt, and organic base salts such as meglumine salt and trishydroxymethylaminomethane salt.
The compounds included in the present invention may have asymmetry or a substituent having an asymmetric carbon, and optical isomers may exist. The present invention includes a mixture or an isolated form of each of these isomers. The present invention also includes solvates such as hydrates of 5-membered ring compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
The 5-membered ring compound of the formula (1) of the present invention can be produced by the following method and a method analogous thereto.
Manufacturing method 1
Compound (1) can be produced by the following method.
化合物(1)は、チオウレア化合物とα−ハロケトン(3)を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させる事により製造できる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸等の酸性溶媒等が挙げられ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、反応温度は0℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
Compound (1) can be produced by reacting a thiourea compound and α-haloketone (3) in a solvent in the presence or absence of a base. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,2-dimethoxyethane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, acetonitrile, Examples include aprotic polar solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, and acidic solvents such as acetic acid. Examples of the base include potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide. Inorganic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and the reaction temperature is selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
製造方法2
化合物(1)は下記の手法でも製造可能である。本製造方法は、R4の置換基が反応性に富む場合や、中間体の取り出しの都合上、予めヘテロ環もしくはヘテロ環の置換基に保護を施し、α−ハロケトンと反応させた後に脱保護するものである。保護基としては、2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、4−メチルフェニルスルホニル基等のスルホニル基等、一般的なヘテロ環の保護基が挙げられる。以下、保護基が2−メチル−2−プロピルオキシカルボニルである場合を例に説明する。
Manufacturing method 2
Compound (1) can also be produced by the following method. In this production method, when the substituent of R 4 is highly reactive, or for the convenience of taking out the intermediate, the heterocyclic or heterocyclic substituent is protected in advance and reacted with an α-haloketone before deprotection. To do. Examples of the protecting group include general heterocyclic protecting groups such as an alkoxycarbonyl group such as 2-methyl-2-propyloxycarbonyl group and a sulfonyl group such as 4-methylphenylsulfonyl group. Hereinafter, the case where the protecting group is 2-methyl-2-propyloxycarbonyl will be described as an example.
化合物(5)は、予め保護したチオウレア化合物(4)とα−ハロケトン等(3)を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させる事により製造できる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が挙げられ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、反応温度は0℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
次いで化合物(5)を酸もしくは塩基の存在下、溶媒中、或いは無溶媒で脱保護する事によって、化合物(1)が取得出来る。酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒等、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、が挙げられ、反応温度は0℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
Compound (5) can be produced by reacting a previously protected thiourea compound (4) with α-haloketone or the like (3) in a solvent in the presence or absence of a base. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,2-dimethoxyethane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, acetonitrile, Examples include aprotic polar solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, and aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene. Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate, triethylamine, pyridine, 4- Examples include organic bases such as dimethylaminopyridine, and the reaction temperature is selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
Next, compound (1) can be obtained by deprotecting compound (5) in the presence of an acid or base in a solvent or without a solvent. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium bicarbonate. Organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine are exemplified. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform and the like. Examples include halogenated hydrocarbon solvents, and aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, and the reaction temperature is selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
製造方法3
化合物(1)は下記の手法でも製造可能である。本製造方法は5員環を構築した後でR4を他の前駆官能基から変換するものである。
Manufacturing method 3
Compound (1) can also be produced by the following method. In this production method, R 4 is converted from other precursor functional groups after a 5-membered ring is constructed.
上記製造方法1および2において述べた手法により、チオウレア化合物(6)から化合物(7)を取得し、前駆官能基をヘテロアリールに変換する。この変換においては、通常、有機化学において用いられている方法を使用する事が出来る。例えば、ニトリル基をトリアゾール、テトラゾール等へ、エステル基をヒドロキシピラゾール等へ、アミド基をオキサゾール等へ、アルキンをイソキサゾール、ピラゾール等へ変換する事が出来る。この変換方法については、例えば以下に記載されている。
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-8 (Pergamon Press)
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-8 (Pergamon Press)
1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, Vol. 1-2 (A Wieley-Interscience Publication)
By the method described in the above production methods 1 and 2, compound (7) is obtained from thiourea compound (6), and the precursor functional group is converted to heteroaryl. In this conversion, a method usually used in organic chemistry can be used. For example, a nitrile group can be converted to triazole, tetrazole, etc., an ester group can be converted to hydroxypyrazole, etc., an amide group can be converted to oxazole, etc., and an alkyne can be converted to isoxazole, pyrazole, etc. This conversion method is described below, for example.
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-8 (Pergamon Press)
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-8 (Pergamon Press)
1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, Vol. 1-2 (A Wieley-Interscience Publication)
上記製造方法1〜3において用いられる原料化合物は下記の方法で製造される。 The raw material compounds used in the production methods 1 to 3 are produced by the following method.
チオウレア化合物(2)は、アミン化合物(8)とイソチオシアネート化合物(9)、またはジチオカルバミド酸エステル(10)とを溶媒中で反応させることで製造できる。アミン化合物が塩の場合などには必要に応じて塩基を添加する。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は0℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。また、用いるアミン化合物(8)に関しては必要に応じてイソチオシアネート化合物との反応に先立ちR4上、もしくはR4上の置換基上に保護を施したものを用いる事が出来る。さらに得られるチオウレア化合物(2)も同様に必要に応じて反応後に保護を施す事が出来る。上記保護基としては、2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、4−メチルフェニルスルホニル基等のスルホニル基等、一般的なヘテロ環の保護基が挙げられる。保護基の導入においては有機化学で通常用いられる手法を用いる事が出来る。
The thiourea compound (2) can be produced by reacting the amine compound (8) with the isothiocyanate compound (9) or the dithiocarbamic acid ester (10) in a solvent. When the amine compound is a salt, a base is added as necessary. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether and THF, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, aprotic solvents such as acetonitrile and dimethylformamide, An aromatic solvent such as toluene may be used. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and organic bases such as triethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine. The reaction temperature is selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Further, using the amine compound (8) with respect on R 4 prior to the reaction with an isothiocyanate compound, if desired, or it can be used those subjected to protection on a substituent on R 4. Furthermore, the thiourea compound (2) obtained can be similarly protected after the reaction, if necessary. Examples of the protecting group include general heterocyclic protecting groups such as alkoxycarbonyl groups such as 2-methyl-2-propyloxycarbonyl group and sulfonyl groups such as 4-methylphenylsulfonyl group. In introducing the protecting group, a method usually used in organic chemistry can be used.
チオウレア化合物(2)は、アミン化合物(11)とイソチオシアネート化合物(12)またはジチオカルバミド酸エステル(13)とを溶媒中で反応させることで製造できる。アミン化合物が塩の場合には必要に応じて塩基を添加する。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は0℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。また、用いるイソチオシアネート化合物(12)に関しては必要に応じてイソチオシアネート化合物との反応に先立ちR4上、もしくはR4上の置換基上に保護を施したものを用いる事が出来る。さらに得られるチオウレア化合物(2)も同様に必要に応じて反応後に保護を施す事が出来る。上記保護基としては保護基としては、2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、4−メチルフェニルスルホニル基等のスルホニル基等、一般的なヘテロ環の保護基が挙げられる。保護基の導入においては有機化学で通常用いられる手法を用いる事が出来る。
The thiourea compound (2) can be produced by reacting the amine compound (11) with the isothiocyanate compound (12) or the dithiocarbamic acid ester (13) in a solvent. When the amine compound is a salt, a base is added as necessary. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether and THF, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, aprotic solvents such as acetonitrile and dimethylformamide, An aromatic solvent such as toluene may be used. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and organic bases such as triethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine. The reaction temperature is selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Furthermore, isothiocyanate compounds (12) as required with respect to on R 4 prior to the reaction with an isothiocyanate compound, or it can be used those subjected to protection on a substituent on R 4 to be used. Furthermore, the thiourea compound (2) obtained can be similarly protected after the reaction, if necessary. Examples of the protecting group include general heterocyclic protecting groups such as an alkoxycarbonyl group such as 2-methyl-2-propyloxycarbonyl group and a sulfonyl group such as 4-methylphenylsulfonyl group. In introducing the protecting group, a method usually used in organic chemistry can be used.
チオウレア化合物(2)は、アミン化合物(8)とチオカルボニル化試薬(14)とを溶媒中で反応させて生成する中間体と、アミン化合物(11)とを溶媒中で反応させることにより製造できる。アミン化合物が塩の場合には必要に応じて塩基を添加する。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は0℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。また、用いるアミン化合物(8)に関しては必要に応じてイソチオシアネート化合物との反応に先立ちR4上、もしくはR4上の置換基上に保護を施したものを用いる事が出来る。さらに得られるチオウレア化合物(2)も同様に必要に応じて反応後に保護を施す事が出来る。上記保護基としては保護基としては、2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、4−メチルフェニルスルホニル基等のスルホニル基等、一般的なヘテロ環の保護基が挙げられる。保護基の導入においては有機化学で通常用いられる手法を用いる事が出来る。
The thiourea compound (2) can be produced by reacting the amine compound (8) and the thiocarbonylating reagent (14) in a solvent to produce the intermediate produced by the reaction between the amine compound (11) and the amine compound (11). . When the amine compound is a salt, a base is added as necessary. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether and THF, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, aprotic solvents such as acetonitrile and dimethylformamide, An aromatic solvent such as toluene may be used. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and organic bases such as triethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine. The reaction temperature is selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Further, using the amine compound (8) with respect on R 4 prior to the reaction with an isothiocyanate compound, if desired, or it can be used those subjected to protection on a substituent on R 4. Furthermore, the thiourea compound (2) obtained can be similarly protected after the reaction, if necessary. Examples of the protecting group include general heterocyclic protecting groups such as an alkoxycarbonyl group such as 2-methyl-2-propyloxycarbonyl group and a sulfonyl group such as 4-methylphenylsulfonyl group. In introducing the protecting group, a method usually used in organic chemistry can be used.
イソチオシアナート化合物は市販されているものを入手するか、または対応するアミノ体から、例えば、Synlett.1997, 773-774、J. Org. Chem., 1997, 62, 4539-4540、あるいはJ. Med. Chem., 1984, 27, 1570-1574の文献に記載されている方法に準じて合成することができる。また、対応するカルボン酸からは、例えば、Synth. Commun. 1997, 27, 751-756、あるいはIndian, J. Chem., 1998, 1153-1156などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
ジチオカルバミド酸エステル化合物(10)、(13)は市販されているものを入手するか、または対応するアミノ体から、例えばJ. Chem. Soc.1956, 1644-1649、あるいはSyn. Commun. 1984, 537-546などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
α−ハロケトン化合物(3)は市販されているものを入手するか、または対応するケトン体から、例えばJ. Med. Chem. 1987, 1497-1502、Tetrahedoron Lett. 1998, 4987-4990、あるいはActa Chim. Scand. 1986, B40, 700-702などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
The isothiocyanate compound is commercially available, or from the corresponding amino form, for example, Synlett. 1997, 773-774, J. Org. Chem., 1997, 62, 4539-4540, or J. It can be synthesized according to the method described in Med. Chem., 1984, 27, 1570-1574. In addition, the corresponding carboxylic acid is synthesized according to a method described in literatures such as Synth. Commun. 1997, 27, 751-756 or Indian, J. Chem., 1998, 1153-1156. be able to.
The dithiocarbamic acid ester compounds (10) and (13) are commercially available, or from the corresponding amino form, for example, J. Chem. Soc. 1956, 1644-1649, or Syn. Commun. 1984, It can be synthesized according to the method described in the literature such as 537-546.
The α-haloketone compound (3) is commercially available, or from the corresponding ketone body, for example, J. Med. Chem. 1987, 1497-1502, Tetrahedoron Lett. 1998, 4987-4990, or Acta Chim It can be synthesized according to the method described in documents such as Scand. 1986, B40, 700-702.
製造方法6
化合物(1)は、下記方法により製造される。
Manufacturing method 6
Compound (1) is produced by the following method.
イミン化合物(15)に、対応するハロゲン化アルキル、エステル、酸クロリド、酸無水物、クロロぎ酸エステル、スルホニルクロリド、スルホン酸エステル、イソシアナートまたはイソチオシアナート等の化合物を、塩基存在下または非存在下、溶媒中反応させることで、あるいはカルボン酸を反応させることで、化合物(1)を得ることができる。
溶媒としては、例えば、エーテル、THF等のエーテル溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、酢酸、水等が挙げられる。反応温度は0℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
To the imine compound (15), the corresponding alkyl halide, ester, acid chloride, acid anhydride, chloroformate, sulfonyl chloride, sulfonate, isocyanate, or isothiocyanate is added in the presence or non-existence of a base. Compound (1) can be obtained by reacting in a solvent in the presence or by reacting carboxylic acid.
Examples of the solvent include ether solvents such as ether and THF, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, acetic acid and water. The reaction temperature is selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
製造方法7
一般式(5)は、下記の方法でも製造可能である。
Manufacturing method 7
General formula (5) can also be produced by the following method.
本製造方法は、一般式(16)で示されるイミダゾール−4−イル誘導体を、一般式(17)で示される固相反応担体に反応連結し、得られる化合物(18)から、公知反応を利用して化合物(21)を得て、これを酸性試薬または、フッ素イオン試薬との反応で固相反応担体から切り出すことにより、一般式(1')に示す化合物を得る方法である。
In this production method, an imidazol-4-yl derivative represented by the general formula (16) is ligated to a solid phase reaction carrier represented by the general formula (17), and a known reaction is utilized from the resulting compound (18). Thus, compound (21) is obtained, and this is cleaved from the solid phase reaction carrier by reaction with an acidic reagent or a fluorine ion reagent to obtain the compound represented by general formula (1 ′).
化合物(18)は、一般式(16)で示されるイミダゾール−4−イル誘導体を塩基存在下または非存在下、溶媒中で固相反応担体(17)と反応させることで製造できる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、0℃から溶媒の沸点までの範囲から選択される。次いで(18)より、一般的な脱保護技術によりアミン化合物(19)が得られる。次に、アミン化合物(19)とイソチオシアネート化合物(9)とを溶媒中で反応させてチオウレア化合物(20)を得ることができる。アミン化合物(19)が塩を形成している場合 には、必要に応じてトリエチルアミン等の塩基を添加する。溶媒として、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、0℃から溶媒の沸点までの範囲から選択される。次に、チオウレア化合物(20)とα−ハロケトン等(3)を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより化合物(21)を得ることができる。溶媒としては、例えばトルエンが用いられる。塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミンが用いられる。反応温度は0℃から溶媒の沸点までの範囲から選択される。次に化合物(21)を、溶媒中、Lがトリチル基または置換トリチル基の場合には酸性試薬、Lがフェニルスルホニル基の場合にはフッ素試薬によって切断することにより、化合物(1)が得られる。酸性試薬としては、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸。フッ素試薬としては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は0℃から溶媒の沸点までの範囲から選択される。 Compound (18) can be produced by reacting the imidazol-4-yl derivative represented by general formula (16) with a solid phase reaction carrier (17) in a solvent in the presence or absence of a base. Examples of the base include pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine, and examples of the solvent include dichloromethane and dimethylformamide. The reaction temperature is selected from the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Next, from (18), the amine compound (19) is obtained by a general deprotection technique. Next, the thiourea compound (20) can be obtained by reacting the amine compound (19) and the isothiocyanate compound (9) in a solvent. When the amine compound (19) forms a salt, a base such as triethylamine is added as necessary. Examples of the solvent include dichloromethane and dimethylformamide. The reaction temperature is selected from the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Next, compound (21) can be obtained by reacting thiourea compound (20) with α-haloketone and the like (3) in a solvent in the presence or absence of a base. For example, toluene is used as the solvent. As the base, for example, diisopropylethylamine is used. The reaction temperature is selected from the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Next, compound (21) is cleaved with an acidic reagent when L is a trityl group or substituted trityl group in a solvent, and with a fluorine reagent when L is a phenylsulfonyl group, to obtain compound (1). . Examples of the acidic reagent include trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid. Examples of the fluorine reagent include tetrabutylammonium fluoride. Examples of the solvent include dichloromethane and tetrahydrofuran. The reaction temperature is selected from the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
上述の反応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護の技術については、例えばグリーンら(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 1991, JOHN WILEY & SONS, INC.)の文献に詳しく記されている。
また、5員環を形成した後に、官能基を他の官能基に変換することもできる。この変換においては、通常、有機化学において用いられる方法を使用することができる。これらの方法は、例えば、以下に記載されている。
「実験化学講座」 19−26巻 (1992年、丸善)
「精密有機合成」 (1983年、南江堂)
Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons)
Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991、Pergamon Press)
Comprehensive Organic Transformations (1989、VCH Publishers)
Survey of Organic Syntheses, Vol. 1-2 (1970、1977、John Wiley & Sons)
具体的には、エステル基、カルボキシル基、アミド基、水酸基、エーテル基等を相互に変換することができ、ハロゲン原子をアミノ基に、アミノ基をウレア基に、変更することができる。
In carrying out the above reaction, protection and deprotection techniques can be used if necessary. The protection and deprotection techniques are described in detail in, for example, Green et al. (TW Greene and PGM Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 1991, JOHN WILEY & SONS, INC.).
Moreover, after forming a 5-membered ring, a functional group can also be converted into another functional group. In this conversion, a method usually used in organic chemistry can be used. These methods are described, for example, below.
"Experimental Chemistry" Volume 19-26 (1992, Maruzen)
"Precision Organic Synthesis" (1983, Nanedo)
Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons)
Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press)
Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers)
Survey of Organic Syntheses, Vol. 1-2 (1970, 1977, John Wiley & Sons)
Specifically, an ester group, a carboxyl group, an amide group, a hydroxyl group, an ether group and the like can be converted into each other, and a halogen atom can be changed to an amino group and an amino group can be changed to a urea group.
本発明の5員環化合物(1)またはそれを製造するための中間体は、通常の方法で精製することができる。また、本発明の5員環化合物(1)またはそれを製造するための中間体に異性体が存在する場合は、同様に精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割法が挙げられる。光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体がアミノ基等の塩基性置換基を有する場合は、例えば、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)、光学活性な酸(例えば、マンデル酸、N−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、o−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類)と塩を形成させる方法がある。本発明化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン(例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類)と塩を形成させる方法も採用できる。上記光学分割法において塩を形成させる温度としては、0℃から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約0.5〜約2.0当量の範囲、好ましくは1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
The 5-membered ring compound (1) of the present invention or the intermediate for producing it can be purified by a usual method. Further, when an isomer is present in the 5-membered ring compound (1) of the present invention or an intermediate for producing the compound, it can be purified in the same manner. For example, it can be purified by column chromatography, recrystallization or the like. Examples of the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, and ketones such as acetone. And solvent solvents, hydrocarbon solvents such as hexane, and mixed solvents thereof.
Examples of a method for obtaining an optical isomer purely include an optical resolution method. As an optical resolution method, when the compound of the present invention or an intermediate thereof has a basic substituent such as an amino group, the compound of the present invention or the intermediate thereof is, for example, in an inert solvent (for example, methanol, ethanol, 2-propanol). Alcohol solvents such as diethyl ether, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, acetonitrile and mixed solvents thereof), optically active acids (for example, mandelic acid) , N-benzyloxyalanine, monocarboxylic acids such as lactic acid, tartaric acid, o-diisopropylidenetartaric acid, dicarboxylic acids such as malic acid, sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, bromocamphorsulfonic acid) is there. When the compound of the present invention or an intermediate thereof has an acidic substituent such as a carboxyl group, a salt is formed with an optically active amine (for example, organic amines such as α-phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine). A method can also be adopted. The temperature at which the salt is formed in the optical resolution method is in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. Before the collected salt is collected by filtration, it can be cooled as necessary to improve the yield. The amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate. Crystals in an inert solvent as necessary (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, It can be recrystallized with acetonitrile or a mixed solvent thereof to obtain a highly pure optically active salt. If necessary, the obtained salt can be treated with an acid or a base by a conventional method to obtain a free form.
本発明の式(1)の5員環化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、医薬として有用であり、特に好酸球、リンパ球などの白血球の浸潤抑制作用を有する。それによって、自己免疫疾患性炎症、アレルギー性炎症、急性炎症、細胞浸潤性のその他の炎症性疾患等の治療剤として有用である。ここで、自己免疫疾患性炎症としては、例えば、リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、I型糖尿病等が挙げられる。アレルギー性炎症としては、例えば、気管支喘息、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎等が挙げられる。急性炎症としては、例えば炎症性肺疾患等が挙げられる。その他の炎症性疾患としては、例えば好酸球増多症、好酸球性血管炎、好酸球性肉芽腫、移植拒絶、腫瘍転移等が挙げられる。抗炎症剤として使用する場合は、炎症性疾患の治療剤として用いられているステロイド剤と併用することができ、その治療効果が増強され、また、副作用の強いステロイド剤の減量や脱離が可能となる。アレルギー疾患治療剤として使用する場合は、抗アレルギー剤(化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤など)や、気管支喘息においては気管支拡張剤(テオフィリンなどのキサンチン系製剤、β刺激剤)、抗コリン剤との併用が可能である。リウマチ等の自己免疫疾患の治療剤として使用する場合は、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤などの非ステロイド系抗炎症剤との併用が可能である。
本発明の5員環化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤(通常のパッチ剤、マトリクス剤)等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤を用いて製剤化される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
The 5-membered ring compound of the formula (1) or a salt thereof or a prodrug thereof of the present invention is useful as a pharmaceutical, and particularly has an action of suppressing infiltration of leukocytes such as eosinophils and lymphocytes. Thereby, it is useful as a therapeutic agent for autoimmune disease inflammation, allergic inflammation, acute inflammation, and other inflammatory diseases having cell infiltration. Here, examples of the autoimmune disease inflammation include rheumatism, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, type I diabetes and the like. Examples of allergic inflammation include bronchial asthma, inflammatory bowel disease, allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, allergic conjunctivitis and the like. Examples of acute inflammation include inflammatory lung disease. Examples of other inflammatory diseases include eosinophilia, eosinophilic vasculitis, eosinophilic granuloma, transplant rejection, tumor metastasis, and the like. When used as an anti-inflammatory agent, it can be used in combination with steroids used as therapeutic agents for inflammatory diseases, enhancing the therapeutic effect and reducing or eliminating steroids with strong side effects. It becomes. When used as a therapeutic agent for allergic diseases, antiallergic agents (such as chemical mediator release inhibitors, antihistamines, antileukotrienes, and antithromboxane agents), and bronchodilators (xanthine preparations such as theophylline) for bronchial asthma, β-stimulants) and anticholinergic agents can be used in combination. When used as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as rheumatism, it can be used in combination with non-steroidal anti-inflammatory agents such as cyclooxygenase (COX) inhibitors.
The 5-membered ring compound of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal preparation, nasal preparation and the like. Examples of the oral or rectal administration agent include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquids. Examples of injections include sterile solutions or suspensions. Examples of the topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like.
The above dosage form is formulated by a usual method using pharmaceutically acceptable excipients and additives. Examples of pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. It is done.
Examples of the pharmaceutically acceptable carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter and the like. It is done.
カプセル剤は、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまたは/およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、増粘することによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および/またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油(ピーナッツ油、ひまし油等)等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。
本発明の化合物はまた、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与することもできる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あたり約1〜約500mgの範囲、好ましくは約5〜約100mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約0.1〜約300mgの範囲、好ましくは約1〜約100mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。
Capsules can be formulated by placing the compound of the present invention in a capsule together with a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in capsules without excipients. Cachets can be produced in the same manner.
Powders are formulated with a pharmaceutically acceptable powder base. Examples of the base include talc, lactose, starch and the like. Drops can be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like.
Examples of the liquid for injection include solutions, suspensions, emulsions and the like. Examples thereof include an aqueous solution and a water-propylene glycol solution. The liquid preparation can also be produced in the form of a solution of polyethylene glycol or / and propylene glycol, which may contain water. A solution suitable for oral administration can be produced by adding the compound of the present invention to water and adding a colorant, a fragrance, a stabilizer, a sweetener, a solubilizer, a thickener and the like as necessary. A solution suitable for oral administration can also be produced by adding the compound of the present invention together with a dispersant to water and increasing the viscosity. Examples of the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or a known suspending agent.
Examples of the topical administration agent include the above liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like. The above-mentioned topical preparation can be produced by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable diluent and carrier that are usually used. Ointments and creams are obtained, for example, by adding a thickener and / or a gelling agent to an aqueous or oily base. Examples of the base include water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, etc.) and the like. Examples of the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, beeswax and the like.
Lotions can add one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifiers, diffusing agents, thickeners, colorants, flavors, etc. to an aqueous or oily base. .
The topical administration agent may contain a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, or benzalkonium chloride, and a bacterial growth inhibitor, if necessary.
The compounds of the present invention can also be administered nasally in liquid sprays, powders or drops.
The dose and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but when administered orally, it is usually in the range of about 1 to about 500 mg, preferably about 5 to about 100 mg per day for an adult. The range can be administered once or divided into several doses. In the case of administration as an injection, the range of about 0.1 to about 300 mg, preferably about 1 to about 100 mg can be administered once or divided into several times.
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
4-フルオロ-N-[3-[2-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)エチル]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]アニリン
(1)2-[2-[(4-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エタノール
4-Fluoro-N- [3- [2- (1H-imidazol-4-ylmethoxy) ethyl] -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene] Aniline (1) 2- [2-[(4-Fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethanol
(2)4-フルオロ-N-[3-[2-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)エチル]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]アニリン (2) 4-Fluoro-N- [3- [2- (1H-imidazol-4-ylmethoxy) ethyl] -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazole-2 (3H) -Iriden] aniline
1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]メタンアミン 1- (4-Fluorophenyl) -N- [3- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazole-2 ( 3H) -Ilidene] methanamine
1H NMR d (CDCl3) 2.83 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.79 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.23 (2H, s), 5.70 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.09-7.14 (2H, m), and 7.31-7.35 (2H, m).
1 H NMR d (CDCl 3 ) 2.83 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.79 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.23 (2H, s), 5.70 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.09-7.14 (2H , m), and 7.31-7.35 (2H, m).
[2-(4-フルオロフェニル)エチル][3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]アミン [2- (4-Fluorophenyl) ethyl] [3- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazole-2 ( 3H) -Ilidene] amine
1H NMR (CD3OD) d 8.97 (1H, s), 7.60 (1H, s), 6.877.00 (9H, m), 5.82 (1H, s), 6.60 (1H, s), 4.35 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.93 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.37 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.0 Hz).
1H NMR (CD3OD) d 8.97 (1H, s), 7.60 (1H, s), 6.877.00 (9H, m), 5.82 (1H, s), 6.60 (1H, s), 4.35 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.93 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.37 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.0 Hz).
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[(イミダゾール-4-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-フルオロアニリン N- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -3-[(imidazol-4-yl) methyl] -1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene] -4-fluoroaniline
MS (ESI-MS): 436[M+1]+., rt = 1.79min.
MS (ESI-MS): 436 [M + 1] +., Rt = 1.79min.
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[(5-メチル-イミダゾール-4-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-フルオロアニリン N- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -3-[(5-methyl-imidazol-4-yl) methyl] -1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene] -4-fluoro Aniline
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(イミダゾール-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-フルオロアニリン N- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -3- (imidazol-2-ylmethyl) -1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene] -4-fluoroaniline
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(1-メチル-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-フルオロアニリン N- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -3- [2- (1-methyl-imidazol-4-yl) ethyl] -1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene] -4 -Fluoroaniline
N-[3-[2-(ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]- 4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]ピリジン-3-アミン N- [3- [2- (Benzimidazol-2-yl) ethyl] -4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene] pyridin-3-amine
参考例14にて取得したN-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-N'-ピリジン-3-イルチオウレア(299mg, 1.0 mmol)と2-ブロモ-4'-モルホリノアセトフェノン(340mg, 1.2 mmol)のエタノール(4 ml)溶液を60℃下4時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、析出した結晶を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別、溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%メタノール-クロロホルム)により単離して標題化合物を取得した(120mg, 25%)。1H NMR d (CDCl3) 3.25 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.82 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.24 (5H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 8.38-8.39 (1H, m), and 8.5 (1H, d, J = 2.5 Hz). N- [2- (1H-benzimidazol-2-yl) ethyl] -N′-pyridin-3-ylthiourea (299 mg, 1.0 mmol) and 2-bromo-4′-morpholinoacetophenone obtained in Reference Example 14 After stirring a solution of (340 mg, 1.2 mmol) in ethanol (4 ml) at 60 ° C. for 4 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were separated by adding ethyl acetate and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, sodium sulfate was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was isolated by silica gel column chromatography (2% methanol-chloroform) to obtain the title compound (120 mg, twenty five%). 1 H NMR d (CDCl 3 ) 3.25 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.82 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.24 (5H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.46-7.49 (1H, m ), 8.38-8.39 (1H, m), and 8.5 (1H, d, J = 2.5 Hz).
実施例9
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]ピリジン-3-アミン
(1)4-{2-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-2-(ピリジン-3-イルイミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-1H-イミダゾール-1-カルボン酸 第三ブチル
参考例53で得られた4-(2-{[(ピリジン-3-イルアミノ)カルボチオイル]アミノ}エチル)-1H-イミダゾール-1-カルボン酸 第三ブチル(63.7 g)のエタノール溶液320 mlにトリエチルアミン28.27 ml、2-ブロモ-4'-モルホリノアセトフェノン(52.10 g)を加え40℃で一時間攪拌した。冷却後、生じた不溶物をろ取、乾燥することにより標題化合物55.71 gを取得した。
Example 9
N- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -3- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] -1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene] pyridine-3- Amine (1) 4- {2- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -2- (pyridin-3-ylimino) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] ethyl} -1H -Imidazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
4- (2-{[(Pyridin-3-ylamino) carbothioyl] amino} ethyl) -1H-imidazole-1-carboxylic acid obtained in Reference Example 53 was added to 320 ml of ethanol solution of tert-butyl (63.7 g). 28.27 ml and 2-bromo-4′-morpholinoacetophenone (52.10 g) were added and stirred at 40 ° C. for 1 hour. After cooling, the resulting insoluble material was collected by filtration and dried to obtain 55.71 g of the title compound.
(2)三塩酸N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]ピリジン-3-アミン
上記(1)で得られた4-{2-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-2-(ピリジン-3-イルイミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-1H-イミダゾール-1-カルボン酸 第三ブチル(55.71 g)を水560 ml、メタノール56 mlに懸濁し濃塩酸111 mlを加えた。室温で30分間攪拌した後、酢酸エチル280 mlを加え分層した。得られた水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和しクロロホルム1000 mlで抽出した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し酢酸エチル 560 mlで再結晶することにより標題化合物33 g(収率73%)を取得した。
(2) N- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -3-hydrochloride 3- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] -1,3-thiazole-2 (3H) -ylidene ] Pyridin-3-amine
4- {2- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -2- (pyridin-3-ylimino) -1,3-thiazol-3 (2H) -yl] obtained in (1) above Ethyl} -1H-imidazole-1-carboxylate tert-butyl (55.71 g) was suspended in 560 ml of water and 56 ml of methanol, and 111 ml of concentrated hydrochloric acid was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, 280 ml of ethyl acetate was added and the layers were separated. The obtained aqueous layer was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 1000 ml of chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, concentration under reduced pressure and recrystallization from 560 ml of ethyl acetate gave 33 g (yield 73%) of the title compound.
(3)N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]ピリジン-3-アミン
上記(2)で得られた三塩酸N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]ピリジン-3-アミン(113 g)を6N塩酸400 mlに溶解し活性炭20 g を加えろ過した後、4N水酸化ナトリウム水溶液で中和しクロロホルム1000 mlで抽出した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し酢酸エチル 200 mlで再結晶することにより標題化合物100.4 gを取得した。 1H-NMR (400MHz , CDCl3) :δ3.00 ( 2H , t ( J = 7.1 Hz )) , 3.24 ( 4H , t ( J = 4.8 Hz )) , 3.88 (4H , t ( J = 4.8 Hz )) , 4.09 ( 2H , t ( J = 7.1 Hz )) , 5.75 ( 1H , s ) , 6.73 ( 1H , s ) , 6.94 ( 2H , d ( J = 8.7 Hz )) , 7.20 ( 2H , d ( J = 8.7 Hz )) , 7.28 ( 1H , dd( J = 5.0 Hz , 7.1 Hz )) , 7.42 ( 1H , ddd( J = 1.4 Hz , 2.4 Hz , 7.6 Hz )) , 7.55 ( 1H , s ) , 8.30 ( 1H , dd( J = 1.4 Hz , 5.0 Hz )) , 8.40 ( 1H , dd( J = 0.5 Hz , 2.4 Hz ))
(3) N- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -3- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] -1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene] pyridine -3-amine
N- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -3- [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] -1,3-thiazole-2 trihydrochloride obtained in (2) above (3H) -Ilidene] pyridin-3-amine (113 g) was dissolved in 400 ml of 6N hydrochloric acid, 20 g of activated carbon was added and filtered, and then neutralized with 4N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 1000 ml of chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from 200 ml of ethyl acetate to obtain 100.4 g of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ3.00 (2H, t (J = 7.1 Hz)), 3.24 (4H, t (J = 4.8 Hz)), 3.88 (4H, t (J = 4.8 Hz) ), 4.09 (2H, t (J = 7.1 Hz)), 5.75 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.94 (2H, d (J = 8.7 Hz)), 7.20 (2H, d (J = 8.7 Hz)), 7.28 (1H, dd (J = 5.0 Hz, 7.1 Hz)), 7.42 (1H, ddd (J = 1.4 Hz, 2.4 Hz, 7.6 Hz)), 7.55 (1H, s), 8.30 (1H , dd (J = 1.4 Hz, 5.0 Hz)), 8.40 (1H, dd (J = 0.5 Hz, 2.4 Hz))
実施例10〜30
上記実施例9と同様の手法にて表1、2の化合物を取得した。
Examples 10-30
The compounds shown in Tables 1 and 2 were obtained in the same manner as in Example 9.
上表中の分析条件 MS detector Waters micromass ZQ, HPLC waters2790 separations module, Column Impact Cadenza CD-C18 2.0mm X 20mm, Gradient condition ; A : H2O, B : CH3CN, C : 2% HCOOH/CH3CN, 0.0-0.1min A 95% B 2% C 3% 0.1-3.1min Linear gradient from A 95% B 2% C 3% to A 1% B 96% C 3% 3.1-3.5min A 1% B 96% C 3%.
(実施例31)
Analysis conditions in the above table MS detector Waters micromass ZQ, HPLC waters2790 separations module, Column Impact Cadenza CD-C18 2.0mm X 20mm, Gradient condition; A: H2O, B: CH3CN, C: 2% HCOOH / CH3CN, 0.0-0.1 min A 95% B 2% C 3% 0.1-3.1min Linear gradient from A 95% B 2% C 3% to A 1% B 96% C 3% 3.1-3.5min A 1% B 96% C 3%.
(Example 31)
N-[4-(4-クロロフェニル)-3-[2-(イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-メチルアニリン
(1)樹脂7
N- [4- (4-Chlorophenyl) -3- [2- (imidazol-4-yl) ethyl] -1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene] -4-methylaniline (1) Resin 7
参考例39で得た樹脂3をフィルター付きチューブ(ポリプロピレン製:容量5ml)に加え、次にトルエン1.5mlを加えて懸濁させた。さらに2-ブロモ−4'-クロロアセトフェノン(70mg)を加えて溶かし、50℃で6時間加熱した。室温に戻し、反応液をろ過し、チューブ中の樹脂をトルエン(5ml×3), メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄。ろ上物を減圧下乾燥させ、表題の樹脂を得た。
Resin 3 obtained in Reference Example 39 was added to a tube with a filter (made of polypropylene: capacity 5 ml), and then 1.5 ml of toluene was added and suspended. Further, 2-bromo-4′-chloroacetophenone (70 mg) was added and dissolved, and the mixture was heated at 50 ° C. for 6 hours. After returning to room temperature, the reaction solution was filtered, and the resin in the tube was washed with toluene (5 ml × 3), methanol (5 ml × 3), and dichloromethane (5 ml × 3). The filtered product was dried under reduced pressure to obtain the title resin.
(2)N-[4-(4-クロロフェニル)-3-[2-(イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-メチルアニリン (2) N- [4- (4-Chlorophenyl) -3- [2- (imidazol-4-yl) ethyl] -1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene] -4-methylaniline
実施例32〜96
上記実施例31と同様の手法にて表3〜8の本発明化合物を取得した。
Examples 32-96
The compounds of the present invention shown in Tables 3 to 8 were obtained in the same manner as in Example 31.
上表中の分析条件A : MS detector Waters micromass ZQ, HPLC waters2790 separations module, Column Impact Cadenza CD-C18 2.0mm X 20mm, Gradient condition ; A : H2O, B : CH3CN, C : 2% HCOOH/CH3CN, 0.0-0.1min A 95% B 2% C 3% 0.1-3.1min Linear gradient from A 95% B 2% C 3% to A 1% B 96% C 3% 3.1-3.5min A 1% B 96% C 3%. 分析条件B : MS detector Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass spectrometer, HPLC Shimadzu LC 8A, Column YMC CombiScreen ODS-A -300-CC 4.6mm X 50mm, Gradient condition ; A : 0.35%TFA/CH3CN, B : 0.05%TFA/H2O, 0.0-0.5min A 10% B 90% 0.5-4.2min Linear gradient from A 10% B90% to A 99% B 1% 4.2-6.3min A 99% B 1%.
(実施例97)
Analysis conditions A in the table above: MS detector Waters micromass ZQ, HPLC waters2790 separations module, Column Impact Cadenza CD-C18 2.0mm X 20mm, Gradient condition; A: H2O, B: CH3CN, C: 2% HCOOH / CH3CN, 0.0 -0.1min A 95% B 2% C 3% 0.1-3.1min Linear gradient from A 95% B 2% C 3% to A 1% B 96% C 3% 3.1-3.5min A 1% B 96% C 3 Analysis condition B: MS detector Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass spectrometer, HPLC Shimadzu LC 8A, Column YMC CombiScreen ODS-A -300-CC 4.6mm X 50mm, Gradient condition; A: 0.35% TFA / CH3CN, B: 0.05% TFA / H2O, 0.0-0.5min A 10% B 90% 0.5-4.2min Linear gradient from A 10% B90% to A 99% B 1% 4.2-6.3min A 99% B 1%.
(Example 97)
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(5-クロロ-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン](4-メトキシフェニル)アミン
(1)樹脂8の合成
N- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -3- [2- (5-chloro-imidazol-4-yl) ethyl] -1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene] (4 -Methoxyphenyl) amine (1) Synthesis of Resin 8
参考例47で得られた樹脂6をフィルター付きチューブ(ポリプロピレン製:容量5ml)に加え、トルエン1.5mlを加える。次に2-ブロモ-4'-モルホリノアセトフェノン(170.5mg)を溶かし、50℃で6時間加熱した。室温に戻し、反応液をろ過、チューブ内の樹脂をトルエン(5ml×3)、メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄。減圧下乾燥し、表題の樹脂を得た。
(2)N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(5-クロロ-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン](4-メトキシフェニル)アミン
The resin 6 obtained in Reference Example 47 is added to a tube with a filter (made of polypropylene: capacity 5 ml), and 1.5 ml of toluene is added. Next, 2-bromo-4′-morpholinoacetophenone (170.5 mg) was dissolved and heated at 50 ° C. for 6 hours. After returning to room temperature, the reaction solution was filtered, and the resin in the tube was washed with toluene (5 ml × 3), methanol (5 ml × 3), and dichloromethane (5 ml × 3). Drying under reduced pressure gave the title resin.
(2) N- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) -3- [2- (5-chloro-imidazol-4-yl) ethyl] -1,3-thiazole-2 (3H) -ylidene ] (4-Methoxyphenyl) amine
実施例98〜132
上記実施例97と同様の手法にて表9〜11の本発明化合物を取得した。
Examples 98-132
The compounds of the present invention in Tables 9 to 11 were obtained in the same manner as in Example 97.
上表中の分析条件A : MS detector Waters micromass ZQ, HPLC waters2790 separations module, Column Impact Cadenza CD-C18 2.0mm X 20mm, Gradient condition ; A : H2O, B : CH3CN, C : 2% HCOOH/CH3CN, 0.0-0.1min A 95% B 2% C 3% 0.1-3.1min Linear gradient from A 95% B 2% C 3% to A 1% B 96% C 3% 3.1-3.5min A 1% B 96% C 3%. 分析条件B : MS detector Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass spectrometer, HPLC Shimadzu LC 8A, Column YMC CombiScreen ODS-A -300-CC 4.6mm X 50mm, Gradient condition ; A : 0.35%TFA/CH3CN, B : 0.05%TFA/H2O, 0.0-0.5min A 10% B 90% 0.5-4.2min Linear gradient from A 10% B90% to A 99% B 1% 4.2-6.3min A 99% B 1%. Analysis conditions A in the table above: MS detector Waters micromass ZQ, HPLC waters2790 separations module, Column Impact Cadenza CD-C18 2.0mm X 20mm, Gradient condition; A: H2O, B: CH3CN, C: 2% HCOOH / CH3CN, 0.0 -0.1min A 95% B 2% C 3% 0.1-3.1min Linear gradient from A 95% B 2% C 3% to A 1% B 96% C 3% 3.1-3.5min A 1% B 96% C 3 Analysis condition B: MS detector Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass spectrometer, HPLC Shimadzu LC 8A, Column YMC CombiScreen ODS-A -300-CC 4.6mm X 50mm, Gradient condition; A: 0.35% TFA / CH3CN, B: 0.05% TFA / H2O, 0.0-0.5min A 10% B 90% 0.5-4.2min Linear gradient from A 10% B90% to A 99% B 1% 4.2-6.3min A 99% B 1%.
参考例1
{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]イミダゾール−4−イル}メタノール
Reference example 1
{1-[(4-Methylphenyl) sulfonyl] imidazol-4-yl} methanol
1H NMR d (CDCl3) 2.44 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), and 7.98 (1H, d, J = 1.0 Hz).
参考例2
2−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−4−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
1 H NMR d (CDCl3) 2.44 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (2H, d , J = 8.1 Hz), and 7.98 (1H, d, J = 1.0 Hz).
Reference example 2
2-({1-[(4-Methylphenyl) sulfonyl] -imidazol-4-yl} methyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione
1H NMR d (CDCl3) 2.47(3H, s), 4.67 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81-7.83 (2H, m), and 8.03 (1H, d, J = 1.0 Hz).
1 H NMR d (CDCl3) 2.47 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81-7.83 (2H, m), and 8.03 (1H, d, J = 1.0 Hz).
参考例3
({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−4−イル}メチル)アミン
Reference example 3
({1-[(4-Methylphenyl) sulfonyl] -imidazol-4-yl} methyl) amine
1H NMR d (CDCl3) 2.44 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.1 Hz), and 7.96 (1H, d, J = 1.0 Hz).
参考例4
({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−2−イル}メタノール
1 H NMR d (CDCl3) 2.44 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d , J = 8.1 Hz), and 7.96 (1H, d, J = 1.0 Hz).
Reference example 4
({1-[(4-Methylphenyl) sulfonyl] -imidazol-2-yl} methanol
1H NMR d (CDCl3) 2.45 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), and 7.83 (2H, d, J = 8.1 Hz).
1 H NMR d (CDCl3) 2.45 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, d , J = 1.8 Hz), and 7.83 (2H, d, J = 8.1 Hz).
参考例5
({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−2−イル}メチル)アミン
Reference Example 5
({1-[(4-Methylphenyl) sulfonyl] -imidazol-2-yl} methyl) amine
参考例6
N−(4−フルオロフェニル)−N‘−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−4−イル}メチル)チオウレア
Reference Example 6
N- (4-Fluorophenyl) -N ′-({1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -imidazol-4-yl} methyl) thiourea
1H NMR d (CD3OD) 2.31 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.54 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.33 (3H, m), 7.81 (2H, m), and 8.07 (1H, d, J = 1.0 Hz).
1 H NMR d (CD3OD) 2.31 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.54 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.33 (3H, m), 7.81 (2H, m), and 8.07 (1H, d, J = 1.0 Hz).
参考例7,8
上記参考例6と同様に、種々のイソチオシアネートとアミン化合物との反応により表12に示されるチオウレア化合物を取得した。
Reference examples 7 and 8
As in Reference Example 6, the thiourea compounds shown in Table 12 were obtained by reacting various isothiocyanates with amine compounds.
参考例9
1−イソチオシアナト−2−(メチルスルホニル)ベンゼン
Reference Example 9
1-isothiocyanato-2- (methylsulfonyl) benzene
1H NMR d (CDCl3) 3.17 (3H, s), 7.36-7.43 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), and 7.98-8.01 (1H, m).
参考例10
N−[2−(イミダゾール−4−イル)エチル]−N‘−[2−(メチルスルホニル)フェニル]チオウレア
1 H NMR d (CDCl3) 3.17 (3H, s), 7.36-7.43 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), and 7.98-8.01 (1H, m).
Reference Example 10
N- [2- (imidazol-4-yl) ethyl] -N ′-[2- (methylsulfonyl) phenyl] thiourea
1H NMR d (DMSO-d6) 2.77 (2H, bm), 3.12 (3H, s), 3.73 (2H, bm), 6.83 (1H, bs), 7.42-7.46 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.62-7.70 (2H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 8.60 (1H, bs), 9.03 (1H, bs), and 11.84 (1H, bs).
1 H NMR d (DMSO-d6) 2.77 (2H, bm), 3.12 (3H, s), 3.73 (2H, bm), 6.83 (1H, bs), 7.42-7.46 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.62-7.70 (2H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 8.60 (1H, bs), 9.03 (1H, bs), and 11.84 (1H, bs).
参考例11〜25
上記参考例10と同様に、塩基存在下にて種々のイソチオシアネートとアミン化合物塩酸塩、またはアミン化合物臭化水素酸塩との反応により表13、表14に示されるチオウレア化合物を取得した。
Reference Examples 11-25
As in Reference Example 10, the thiourea compounds shown in Tables 13 and 14 were obtained by the reaction of various isothiocyanates and amine compound hydrochlorides or amine compound hydrobromides in the presence of a base.
参考例26
N−(6−メチルピリジン−3−イル)カルバミン酸第三ブチル
Reference Example 26
N- (6-methylpyridin-3-yl) carbamate tert-butyl ester
参考例27
6−メチルピリジン−3−アミン2塩酸塩
Reference Example 27
6-Methylpyridin-3-amine dihydrochloride
参考例28
5−イソチオシアナト−2−メチルピリジン
Reference Example 28
5-isothiocyanato-2-methylpyridine
1H NMR d (CDCl3) 2.53 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.5 and 8.3 Hz), and 8.37 (1H, d, J = 2.5 Hz).
1 H NMR d (CDCl3) 2.53 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.5 and 8.3 Hz), and 8.37 (1H, d, J = 2.5 Hz).
参考例29
N−[2−(イミダゾール−4−イル)エチル]−N‘−(6−メチルピリジン−3−イル)チオウレア
Reference Example 29
N- [2- (imidazol-4-yl) ethyl] -N ′-(6-methylpyridin-3-yl) thiourea
参考例30〜34
上記参考例28と同様に、塩基存在下にて種々のアミン化合物塩酸塩とチオカルボニルジイミダゾールを反応させ、生成する中間体とアリールアミンの反応により表15に示されるチオウレア化合物を取得した。
Reference Examples 30-34
In the same manner as in Reference Example 28, various amine compound hydrochlorides and thiocarbonyldiimidazole were reacted in the presence of a base, and the thiourea compounds shown in Table 15 were obtained by the reaction of the resulting intermediate and arylamine.
参考例35
4-{2-[({[2-(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボノチオイル)アミノエチル]-1H-イミダゾール-1-カルボン酸第三ブチル
Reference Example 35
4- {2-[({[2- (4-Fluorophenyl) methyl] amino} carbonothioyl) aminoethyl] -1H-imidazole-1-carboxylate tert-butyl
参考例36
4-{2-[({[2-(4-フルオロフェニルl)エチル]アミノ}カルボノチオイル)アミノエチル]-1H-イミダゾール-1-カルボン酸第三ブチル
Reference Example 36
4- {2-[({[2- (4-Fluorophenyl-l) ethyl] amino} carbonothioyl) aminoethyl] -1H-imidazole-1-carboxylate tert-butyl
参考例37
樹脂1
Reference Example 37
Resin 1
表題の樹脂を文献(Tetrahedron Letters 40 (1999) 2825-2828)記載の方法で取得した。
The title resin was obtained by the method described in the literature (Tetrahedron Letters 40 (1999) 2825-2828).
参考例38
樹脂2
Reference Example 38
Resin 2
参考例37で得られた樹脂1(150mg)をフィルター付きチューブ(ポリプロピレン製:容量5ml)に加え、次にジメチルホルムアミド(1.2ml)およびピペリジン(0.3ml)を加えて室温で3時間振とうした。反応液をろ過し、チューブ中の樹脂を、ジメチルホルムアミド(5ml×3), メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄。ろ上物を減圧下乾燥させて表題の樹脂を得た。
参考例39
樹脂3
Resin 1 (150 mg) obtained in Reference Example 37 was added to a tube with a filter (made of polypropylene: capacity 5 ml), dimethylformamide (1.2 ml) and piperidine (0.3 ml) were added, and the mixture was shaken at room temperature for 3 hours. . The reaction solution was filtered, and the resin in the tube was washed with dimethylformamide (5 ml × 3), methanol (5 ml × 3), and dichloromethane (5 ml × 3). The filtered product was dried under reduced pressure to give the title resin.
Reference Example 39
Resin 3
参考例38で得た樹脂2をフィルター付きチューブ(ポリプロピレン製:容量5ml)に加え、次にジメチルホルムアミド(2.0ml)を加えて懸濁させた。さらに4-トルイルイソチオシアネート149mgを加えて溶かし、室温で16時間振とうした。反応液をろ過し、チューブ中の樹脂をジメチルホルムアミド(5ml×3), メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄。ろ上物を減圧下乾燥させ、表題の樹脂を得た。
Resin 2 obtained in Reference Example 38 was added to a tube with a filter (made of polypropylene: capacity 5 ml), and then dimethylformamide (2.0 ml) was added and suspended. Further, 149 mg of 4-toluyl isothiocyanate was added and dissolved, and the mixture was shaken at room temperature for 16 hours. The reaction solution was filtered, and the resin in the tube was washed with dimethylformamide (5 ml × 3), methanol (5 ml × 3), and dichloromethane (5 ml × 3). The filtered product was dried under reduced pressure to obtain the title resin.
参考例40―44
上記参考例39と同様の手法にて以下のチオウレア樹脂を合成した。
Reference Example 40-44
The following thiourea resin was synthesized in the same manner as in Reference Example 39 above.
参考例45
樹脂4
Reference Example 45
Resin 4
スルホニルクロライド樹脂(ポリスチレン−1%ジビニルベンゼン共重合樹脂、官能基量1.5-2.0mmol/g 粒径100-200mesh)13.3gにジクロロメタン(150ml)を加えた。Boc-Cl-Histamine (9.82g)を加えて溶解、次いでピリジン(4.85ml)を加え、室温で16時間振とうした。反応混合物をろ過し、ろ上物をジクロロメタン(200ml×3)、ジメチルホルムアミド(200ml×3)、メタノール(200ml×3)、ジクロロメタン(200ml×3)で洗浄。減圧下乾燥し、表題の樹脂18.6gを得た。(IR) 1699cm-1, 1706cm-1
参考例46
樹脂5
Dichloromethane (150 ml) was added to 13.3 g of a sulfonyl chloride resin (polystyrene-1% divinylbenzene copolymer resin, functional group amount 1.5-2.0 mmol / g particle size 100-200 mesh). Boc-Cl-Histamine (9.82 g) was added to dissolve, and pyridine (4.85 ml) was added, followed by shaking at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was washed with dichloromethane (200 ml × 3), dimethylformamide (200 ml × 3), methanol (200 ml × 3) and dichloromethane (200 ml × 3). Drying under reduced pressure gave 18.6 g of the title resin. (IR) 1699cm -1 , 1706cm -1
Reference Example 46
Resin 5
参考例45で得られた樹脂4(186mg)をフィルター付きチューブ(ポリプロピレン製:容量5ml)に加え、10%トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液1mlを加えた。室温で1時間振とう後、反応液をろ過、チューブ内の樹脂をジクロロメタン(5ml×3)、ジメチルホルムアミド(5ml×3)、メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄、減圧下乾燥し、表題の樹脂を得た。
Resin 4 (186 mg) obtained in Reference Example 45 was added to a tube with a filter (made of polypropylene: volume 5 ml), and 1 ml of a 10% trifluoroacetic acid dichloromethane solution was added. After shaking at room temperature for 1 hour, the reaction solution is filtered, and the resin in the tube is washed with dichloromethane (5 ml × 3), dimethylformamide (5 ml × 3), methanol (5 ml × 3), dichloromethane (5 ml × 3), and decompressed. Under drying, the title resin was obtained.
参考例47
樹脂6
Reference Example 47
Resin 6
参考例46で得られた樹脂5をフィルター付きチューブ(ポリプロピレン製:容量5ml)に加え、ジクロロメタン(1.5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175ml)、4−メトキシフェニルイソチオシアネート(165.2mg)を加え、室温で16時間振とうした。反応液をろ過、チューブ内の樹脂をジクロロメタン(5ml×3)、メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄、減圧下乾燥し、表題の樹脂を得た。
Resin 5 obtained in Reference Example 46 was added to a tube with a filter (made of polypropylene: capacity 5 ml), dichloromethane (1.5 ml), diisopropylethylamine (0.175 ml), 4-methoxyphenyl isothiocyanate (165.2 mg) were added at room temperature. Shake for 16 hours. The reaction solution was filtered, and the resin in the tube was washed with dichloromethane (5 ml × 3), methanol (5 ml × 3), dichloromethane (5 ml × 3) and dried under reduced pressure to obtain the title resin.
参考例48〜52
参考例47と同様の手法にて以下のチオウレア樹脂を合成した。
Reference Examples 48-52
The following thiourea resin was synthesized in the same manner as in Reference Example 47.
参考例53
4-(2-{[(ピリジン-3-イルアミノ)カルボチオイル]アミノ}エチル)-1H-イミダゾール-1-カルボン酸 第三ブチル
イソチオシアン酸3−ピリジル 36.54 gのアセトニトリル溶液365 mlにヒスタミン二塩酸塩44.45 g、トリエチルアミン75 ml、メタノール365 mlを加え室温で一時間攪拌した。この反応液に二炭酸ジ第三ブチル 64 gを加え室温で二時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルム700 ml、水 350mlに溶解し得られた有機層をさらに水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し残渣に酢酸エチル 182 mlを加え還流した。冷却後生じた結晶をろ取、乾燥することにより標記化合物63 gを得た。
(実施例133)
Reference Example 53
4- (2-{[(Pyridin-3-ylamino) carbothioyl] amino} ethyl) -1H-imidazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
To 365 ml of acetonitrile solution of 3-pyridyl isothiocyanate 36.54 g, 44.45 g of histamine dihydrochloride, 75 ml of triethylamine and 365 ml of methanol were added and stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, 64 g of ditert-butyl dicarbonate was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 700 ml of chloroform and 350 ml of water. The resulting organic layer was further washed with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure, 182 ml of ethyl acetate was added to the residue and refluxed. Crystals produced after cooling were collected by filtration and dried to obtain 63 g of the title compound.
(Example 133)
ラット肺膜を用いた化合物のレセプター結合評価試験
スガサワ等の文献(Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252(1997))記載の方法に従いおこなった。
ラット肺膜の調製
SD系雄性ラット(供試時7週令、日本チャールズリバー)摘出肺から気管および血管を除去、細断し、氷冷トリス-生理食塩水 緩衝液 (10mMトリス塩酸−154mM塩化ナトリウム、pH7.4)で洗浄した。これをホモジナイズ用緩衝液(1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1mM 4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニル フルオリド(AEBSF)、5μg/mlアプロチニン、5μg/mlロイペプチン)を含むトリス−生理食塩水 緩衝液中で氷冷しつつヒスコトロンでホモジナイズした(最高速度:1分)。低速遠心(1500×g、20分、4℃)後の上清を超遠心(100000×g、20分、4℃)し、ペレットをトリス−生理食塩水 緩衝液に懸濁し、−80℃で保存した。タンパク濃度はウシ血清アルブミン(BSA)をスタンダードにしてBio-Rad社製プロテインアッセイキットで測定した。
Receptor binding evaluation test of compounds using rat lung membrane The test was performed according to the method described by Sugazawa et al. (Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252 (1997)).
Preparation of rat lung membrane SD male rats (7 weeks old at the time of the test, Charles River, Japan) Remove trachea and blood vessels from the isolated lung, shred, and ice-cold Tris-saline buffer (10 mM Tris hydrochloride-154 mM chloride) Wash with sodium, pH 7.4). Tris-saline buffer solution containing this buffer for homogenization (1 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1 mM 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonyl fluoride (AEBSF), 5 μg / ml aprotinin, 5 μg / ml leupeptin) It was homogenized with Hiscotron while cooling with ice (maximum speed: 1 minute). The supernatant after low speed centrifugation (1500 × g, 20 minutes, 4 ° C.) is ultracentrifuged (100,000 × g, 20 minutes, 4 ° C.), and the pellet is suspended in Tris-saline buffer solution at −80 ° C. saved. The protein concentration was measured with a protein assay kit manufactured by Bio-Rad using bovine serum albumin (BSA) as a standard.
リガンド結合試験
タンパク非吸着性丸底96穴アッセイプレート(岩城硝子社より購入)の各ウエルに1nM[125I]−ヨードシアノピンドロール(アマシャム社より購入)、10μMセロトニン、20μm dl-プロプラノール、10μMフェントラミン、1.1mMアスコルビン酸および100μg肺膜を含むトリス−生理食塩水緩衝液200μlを添加し、ピペッティングして混合したのち、37℃で30分間インキュベートした。試験化合物は100%ジメチルスルホキシド溶液に溶解し、2μl(最終DMSO濃度:1%、化合物濃度30μM)添加した。また、非特異的結合量を求めるために試験化合物の代わりに、最終濃度100μMのL−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドを添加した。この間、マルチスクリーンプレート(96穴 Bグラスファイバー、ミリポア Cat. No. MAFB NOB10)に0.3%ポリエチレンイミン(PEI)/トリス−生理食塩水緩衝液を100μl添加して30分以上インキュベートした。吸引濾過洗浄(200μl氷冷トリス−生理食塩水緩衝液を添加して吸引)し、96穴アッセイプレート上の反応液をマルチスクリーンプレート上で4回吸引濾過洗浄した。マルチスクリーンプレート底部のBグラスファイバー濾紙を打ち抜き、濾紙上にトラップされた[125I]−ヨードシアノピンドロールのγ線量を測定し、これを結合量とした。DMSO(最終濃度:1%)存在下の結合量を総結合量とし、100μML−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミド存在下の結合量を非特的結合量とした。総結合量から非特異的結合量を差し引いた値が特異的結合量である。化合物の結合活性は下記式にしたがって算出される、試験化合物が、[125I]-ヨードシアノピンドロールのラット肺膜SMBPへの特異
的結合を抑制する割合で示した。
1nM to each well of the ligand binding assay protein non-adsorbing round bottom 96 well assay plates (purchased from Iwaki Glass) [125 I] - iodocyanopindolol (purchased from Amersham), 10 [mu] M serotonin, 20 [mu] m dl-propranolol, 200 μl of Tris-saline buffer solution containing 10 μM phentolamine, 1.1 mM ascorbic acid and 100 μg lung membrane was added, mixed by pipetting, and then incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The test compound was dissolved in a 100% dimethyl sulfoxide solution and 2 μl (final DMSO concentration: 1%, compound concentration 30 μM) was added. In addition, in order to determine the amount of non-specific binding, L-threo-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -N- [3- (4-fluorophenyl) propyl] serine having a final concentration of 100 μM was used instead of the test compound. Pyrrolidine amide was added. During this time, 100 μl of 0.3% polyethyleneimine (PEI) / Tris-saline buffer was added to a multiscreen plate (96-well B glass fiber, Millipore Cat. No. MAFB NOB10) and incubated for 30 minutes or longer. The solution was suction filtered and washed (200 μl ice-cold Tris-saline buffer was added and suctioned), and the reaction solution on the 96-well assay plate was suction filtered and washed four times on the multi-screen plate. The B glass fiber filter paper at the bottom of the multi-screen plate was punched out, and the γ dose of [ 125 I] -iodocyanopindolol trapped on the filter paper was measured, and this was used as the binding amount. The binding amount in the presence of DMSO (final concentration: 1%) is defined as the total binding amount, and 100 μML-threo-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -N- [3- (4-fluorophenyl) propyl] serine pyrrolidinamide The binding amount in the presence was defined as a non-specific binding amount. The value obtained by subtracting the non-specific binding amount from the total binding amount is the specific binding amount. The binding activity of the compound was calculated according to the following formula, and the test compound showed the ratio of inhibiting the specific binding of [ 125 I] -iodocyanopindolol to rat lung membrane SMBP.
好酸球遊走阻害試験
モルモット好酸球の調製
hartley系雄性モルモット(SLC、クリーン)を4週齢で入荷し、検疫後、5mg/ml polymyxin B(和光純薬)1ml/headの用量で週に一回、五回以上腹腔内投与した。最終投与の約24時間後、PBS(-)(GIBCO BRL)50mlを腹腔内投与し、軽く腹部をマッサージした後、18G注射針を腹部に刺して腹腔内洗浄液を回収した。溶液中の細胞は0.2%NaCl 20mlを加え25sec攪拌し、1.6%NaCl 20mlを加えて等張に戻す溶血処理を行い、2500unit/ml DNase(SIGMA)で10分間室温処理した後、パーコール(Pharmacia)不連続密度勾配層(d=1.070,1.085,1.100)に重層し、遠心(1500rpm,40min,4℃)した。d>1.085の層を分取、0.5%BSA/mHBSSで洗浄後、1.11x107cell/mlになるように懸濁した。mHBSSはハンクス液粉末(日水製薬)9.8g、HEPES(SIGMA)4.35g、NaHCO30.35gに蒸留水1lを加えた後、pH7.3に調製し使用した。
遊走因子の調製
15uM LTB4(CAYMAN CHEMICAL)を0.5%BSA/mHBSSで150倍希釈して使用した。
化合物の調製
DMSO により10mM に懸濁した化合物を0.5%BSA/mHBSSで40倍希釈(250uM)した後、2.5% DMSO/mHBSSで希釈し、10uMに調製した。
Eosinophil migration inhibition test <br/> Preparation of guinea pig eosinophils
A hartley male guinea pig (SLC, clean) was received at 4 weeks of age, and after quarantine, it was administered intraperitoneally at a dose of 5 mg / ml polymyxin B (Wako Pure Chemical Industries) at a dose of 1 ml / head at least 5 times a week. Approximately 24 hours after the final administration, 50 ml of PBS (−) (GIBCO BRL) was intraperitoneally administered and the abdomen was gently massaged, and then an 18 G injection needle was inserted into the abdomen to recover the intraperitoneal washing solution. The cells in the solution were added with 20 ml of 0.2% NaCl, stirred for 25 seconds, treated with hemolysis to return to isotonicity by adding 20 ml of 1.6% NaCl, treated with 2500 unit / ml DNase (SIGMA) for 10 minutes at room temperature, and then Percoll (Pharmacia) It was layered on a discontinuous density gradient layer (d = 1.070, 1.085, 1.100) and centrifuged (1500 rpm, 40 min, 4 ° C.). A layer of d> 1.085 was collected, washed with 0.5% BSA / mHBSS, and suspended at 1.11 × 10 7 cells / ml. mHBSS was prepared by adding 1 l of distilled water to 9.8 g of Hank's solution powder (Nissui Pharmaceutical), 4.35 g of HEPES (SIGMA), and 0.35 g of NaHCO 3 , and adjusted to pH 7.3 for use.
Preparation of migration factor
15 uM LTB 4 (CAYMAN CHEMICAL) was used 150-fold diluted with 0.5% BSA / mHBSS.
Compound preparation
A compound suspended in 10 mM with DMSO was diluted 40-fold (250 uM) with 0.5% BSA / mHBSS and then diluted with 2.5% DMSO / mHBSS to prepare 10 uM.
遊走試験
0.5%BSA/mHBSSを480ul添加した5um pore Transwell(corning)下室に化合物を60ul加え、37℃で30分間pre-incubateした。その間に好酸球(1.11x107cell/ml)を198ul添加した1.5mltubeに化合物を22ul加え、37℃で15分間pre-incubateしておいた。その後、上室に好酸球100ul(1x 106cell)を添加し、下室に遊走因子であるLTB4を60ul(10-8uM)加え、37℃でincubateした。90分後、上室をはずし、下室600ulのうち500ulをとり、9.98mlの溶液で希釈後、自動血球計数装置(シスメックス)で下室へ遊走した好酸球濃度を測定した。
コントロールの下室へ遊走した好酸球濃度を100%とし、10uMの化合物を添加した時の遊走率を下に示した(n=2)本実験を2回行い、平均値を算出した。なお、無刺激の場合には好酸球の遊走は殆ど認められなかった。
Migration test
60ul of the compound was added to the lower chamber of 5um pore Transwell (corning) to which 480ul of 0.5% BSA / mHBSS was added, and pre-incubated at 37 ° C for 30 minutes. Meanwhile, 22 ul of the compound was added to 1.5 ml tube to which 198 ul of eosinophil (1.11 × 10 7 cell / ml) was added, and pre-incubated at 37 ° C. for 15 minutes. Thereafter, 100 ul (1 × 10 6 cell) of eosinophils was added to the upper chamber, and 60 ul (10 −8 uM) of migration factor LTB 4 was added to the lower chamber and incubated at 37 ° C. After 90 minutes, the upper chamber was removed, 500 ul of the lower chamber 600 ul was diluted with 9.98 ml of solution, and the concentration of eosinophils migrating to the lower chamber was measured with an automatic blood cell counter (Sysmex).
The concentration of eosinophils migrating to the lower chamber of the control was taken as 100%, and the migration rate when 10 uM compound was added was shown below (n = 2). This experiment was performed twice, and the average value was calculated. In the case of no stimulation, almost no migration of eosinophils was observed.
本発明の5員環化合物もしくはその塩、またはそれらのプロドラッグは、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって、各種炎症疾患、あるいはアレルギー性炎症疾患の治療に有用である。 The 5-membered ring compound of the present invention or a salt thereof, or a prodrug thereof inhibits infiltration of leukocytes such as eosinophils and lymphocytes, thereby being useful for the treatment of various inflammatory diseases or allergic inflammatory diseases. is there.
Claims (15)
R2は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または-CON(R6)R7を表す。
R6は、水素原子または置換されていてもよいアルキルを表す。R7は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいアルキルを表す。また、-N(R6)R7は環状アミノを表してもよい。
Y1は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-、または-COO(CH2)n-を表す。
nは0から5の整数を表す。
波線は、(E)または(Z)配位を意味する。
R3は、水素原子、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Y2は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-A-X-B-を表す。A、Bは同一または異なっていてもよく、それぞれ置換されていてもよいアルキレン、またはアルケニレンを表す。Xは、酸素原子または硫黄原子を意味する。
R4は、置換されていてもよいイミダゾール-4-イル、置換されていてもよいベンズイミダゾール-2-イル、置換されていてもよい1,2,3-トリアゾール-4-イル、または置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール-3-イルを表す。]
で表される5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。 Formula (1)
R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, an optionally substituted bicyclic heteroaryl, or —CON (R 6 ) R 7 is represented.
R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl. R 7 represents an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, or an optionally substituted alkyl. Moreover, -N (R 6 ) R 7 may represent a cyclic amino.
Y 1 represents a single bond, optionally substituted alkylene, -CO (CH 2) n - , - SO 2 (CH 2) n -, - CONH (CH 2) n -, - CSNH (CH 2) n -, or -COO (CH 2) n - represents a.
n represents an integer of 0 to 5.
The wavy line means (E) or (Z) coordination.
R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, an optionally substituted bicyclic heteroaryl, or an optionally substituted cycloalkyl. .
Y 2 represents optionally substituted alkylene, alkenylene, or —A—X—B—. A and B may be the same or different and each represents an optionally substituted alkylene or alkenylene. X means an oxygen atom or a sulfur atom.
R 4 is optionally substituted imidazol-4-yl, optionally substituted benzimidazol-2-yl, optionally substituted 1,2,3-triazol-4-yl, or substituted 1,2,4-triazol-3-yl optionally represented. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
で表される化合物と式(4)
で表される化合物の製造方法。 Formula (3)
And a compound represented by formula (4)
The manufacturing method of the compound represented by these.
R2は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または-CON(R6)R7を表す。
R6は、水素原子または置換されていてもよいアルキルを表す。R7は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいアルキルを表す。また、-N(R6)R7は環状アミノを表してもよい。
Y1は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-、または-COO(CH2)n-を表す。
nは0から5の整数を表す。
波線は、(E)または(Z)配位を意味する。
R3は、水素原子、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Y2は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-A-X-B-を表す。 A、Bは同一または異なっていてもよく、それぞれ置換されていてもよいアルキレン、またはアルケニレンを表す。
R5は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、または水酸基である。およびSSは固相反応担体を表す。]
で表される化合物を、フッ素イオン試薬と反応させることを特徴とする、式(1')
で表される5員環化合物の製造方法。 Compound (6)
R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, an optionally substituted bicyclic heteroaryl, or —CON (R 6 ) R 7 is represented.
R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl. R 7 represents an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, or an optionally substituted alkyl. Moreover, -N (R 6 ) R 7 may represent a cyclic amino.
Y 1 represents a single bond, optionally substituted alkylene, -CO (CH 2) n - , - SO 2 (CH 2) n -, - CONH (CH 2) n -, - CSNH (CH 2) n -, or -COO (CH 2) n - represents a.
n represents an integer of 0 to 5.
The wavy line means (E) or (Z) coordination.
R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic heteroaryl, an optionally substituted bicyclic heteroaryl, or an optionally substituted cycloalkyl. .
Y 2 represents optionally substituted alkylene, alkenylene, or —A—X—B—. A and B may be the same or different and each represents an optionally substituted alkylene or alkenylene.
R 5 is a hydrogen atom, alkyl, alkoxy, halogen atom, or hydroxyl group. And SS represent solid phase reaction carriers. ]
Wherein the compound represented by the formula (1 ′) is reacted with a fluorine ion reagent.
The manufacturing method of the 5-membered ring compound represented by these.
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WO2009131171A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | 大日本住友製薬株式会社 | Novel five-membered ring compound |
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WO2009131170A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | 大日本住友製薬株式会社 | Five-membered ring compound |
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CN102076682A (en) * | 2008-04-25 | 2011-05-25 | 大日本住友制药株式会社 | Five-membered ring compound |
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