JP2005120015A - 高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法および高純度トリチルピペラジン誘導体組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】高純度トリチルピペラジン誘導体を製造する方法を提供する。
【解決手段】一般式（１）
【化１】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるトリチルピペラジン誘導体を含有する組成物を、酸存在下、有機溶媒中で処理することを特徴とする高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、トリチルピペラジン誘導体を含有する組成物を、酸共存下で処理することによって高純度トリチルピペラジン誘導体組成物を製造する方法および高純度トリチルピペラジン誘導体組成物に関する。

アミノ基のアリールメチル化反応は、種々の方法が知られている。アリールメチル基は、アミノ酸やアミンの窒素原子を保護する有用な保護基であり、酸により容易に脱保護できる利点がある。中でも代表的な保護基としてトリフェニルメチル基（以下、トリチル基と記載）が非常によく使われる。

窒素原子をアリールメチル化する代表的な方法は、非特許文献１に記載されている。アリールメチル基の中でも代表的なトリチル基について、アミノ酸のトリチル化に関する多くの報告例がある。例えば、代表的な方法として非特許文献２では、クロロホルム−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、α−アミノ酸を臭化トリチルを用いてトリチル化する方法が記載されている。

一方、非特許文献３では、水系溶媒、つまり、水−イソプロパノール溶媒下、各種アミノ酸を塩化トリチルを用いてトリチル化する例が報告されているが、塩化トリチルの加水分解が併発するため低収率である。

そこで、非特許文献４では、まず、アミノ酸をトリメチルシリルエステル化した後、クロロホルム−アセトニトリル中でトリチル化する例が報告されており、８０％以上の収率で進行する。さらに、非特許文献５では、２−メチルピペラジンを塩化メチレン溶媒中、塩化トリチルを用いて１８時間かけて１−トリチル−３−メチルピペラジンを８０％収率で合成する報告例が存在する。

しかし、従来公知の技術では、ハロゲン化トリチルが溶媒によって加溶媒分解するのを防ぐため、非プロトン性溶媒を用い、トリエチルアミンなどの塩基共存下で反応させる方法が採用されている。

以上のように、アミノ基のアリールメチル化反応は非プロトン性溶媒、特にハロゲン含有溶媒を用いて、第三成分として３級アミンのような酸捕捉剤存在下で実施するのが一般的であるが、環境に優しいプロセスが求められる現在、ハロゲン含有溶媒を工業的に採用するのは困難である。

ところで、得られたアリールメチル置換ピペラジン誘導体の純度についての詳細な報告例は存在しない。

そこで、本発明者等が検討した結果、ピペラジン誘導体をトリチル化すると、ピペラジン誘導体が有する１位と４位の２個の窒素原子が両方ともトリチル化される副反応が進行することが分かった。

一方、トリチル化剤は、プロトン性溶媒に対して不安定であるため水やアルコールと接触すると、容易に分解してトリチルアルコールやトリチルアルキルエーテルに変換される。したがって、通常のトリチル化反応においては、ビストリチルピペラジン誘導体、トリチルアルコールおよびトリチルアルキルエーテルが副生する。

通常、トリチルピペラジン誘導体、ビストリチルピペラジン誘導体およびトリチルアルコールは、いずれも結晶性物質であるため、晶析等の一般的な方法により目的物を回収しようとした場合、これらの結晶性の不純物が混入するため製品純度は低くなることが分かった。

したがって、公知の技術で用いられる非プロトン性溶媒を用いた場合においても、反応液中にはビストリチルピペラジン誘導体およびトリチルアルコールが存在しており、いずれも結晶性であるため晶析等の一般的な方法によって、高純度のトリチルピペラジン誘導体を単離するためには、異なる溶媒を用いた晶析を繰り返すなど、工業的に効率の良いプロセスを構築することは不可能であった。
"プロテクテイブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス"（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、１９９９）、ｐ．５８３〜５８６ シンセシス、１９８（１９８９） ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ、７８、１３５９，（１９５６） ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、４７，１３２４（１９８２） バイオオルガニック・メデイシナル・ケミストリー・レターズ、１０、２６４３（２０００）

公知の技術に見られる非プロトン性溶媒、並びにプロトン性溶媒を用いてトリチルピペラジン誘導体を製造した場合、ビストリチルピペラジン誘導体、トリチルアルコールおよびトリチルアルキルエーテルが副生する。これらの不純物を一度にトリチルピペラジン誘導体を含む組成物から除去することは困難であり、簡便な操作によってこれらの不純物を除去する方法の創出が切望されてきた。

また、一般にトリチル基は酸性条件下で定量的に脱離することが報告されている。したがって、トリチルピペラジン誘導体を精製する場合に、酸性条件における処理および酸性物質の添加を行うことは、不純物であるビストリチルピペラジン誘導体の脱トリチル化と同時にトリチルピペラジン誘導体の脱トリチル化が並行して進行するため、酸性条件におけるトリチルピペラジン誘導体の精製は困難であると考えられ、酸性条件を用いた精製の報告例は見られない。

本発明の目的は、ピペラジン誘導体をトリチル化させてトリチルピペラジン誘導体を製造する際に、簡便な精製法および高純度のトリチルピペラジン誘導体を提供することにある。

本発明者等は、ピペラジン誘導体をトリチル化させて、高純度トリチルピペラジン誘導体組成物を製造する方法について鋭意検討し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く。また、式中Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は同一であっても異なっていても良く、芳香族置換基あるいは水素原子のいずれかを示すが、少なくとも２つは芳香族置換基である。）
で表されるトリチルピペラジン誘導体を含有する組成物を、酸存在下、有機溶媒中で処理することを特徴とする高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法である。

ここで、本発明におけるトリチルピペラジン誘導体には、ラセミ体および光学活性体が含まれる。

本発明によれば、トリチルピペラジン誘導体を酸存在下で処理することによって高純度トリチルピペラジン誘導体を製造することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本反応の具体的な方法を例示する。

本発明で用いる一般式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるトリチルピペラジン誘導体を含有する組成物とは、トリチルピペラジン誘導体を含有する組成物であればよく、トリチルピペラジン誘導体の具体例として、１−トリチル−３−メチルピペラジン、１−トリチル−２，３−ジメチルピペラジン、１−トリチル−３，５−ジメチルピペラジン、１−トリチル−３−エチルピペラジン、１−トリチル−３−ビニルピペラジン、１−トリチル−３−メトキシピペラジン、１−トリチル−３−フェニルピペラジン、１−トリチル−３−ベンジルピペラジンなどが挙げられる。また、これらは光学活性体、ラセミ体のいずれでもよいが、好ましくは光学活性体である。

通常、トリチルピペラジン誘導体はピペラジン誘導体をハロゲン化トリチルを用いてトリチル化して得られる。原料となるピペラジン誘導体は、一般式（４）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く。）で表され、１〜４つの置換基で置換されたピペラジン誘導体であり、それらの具体例として、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−イソプロポキシピペラジン、２−メトキシ−５−ｎ−ブトキシピペラジン、２−クロロピペラジン、２−ブロモピペラジン、２，６−ジクロロピペラジン、２−メチル−３−クロロピペラジン、２−ピペラジンカルボン酸、２−エチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ピペラジンカルボキサミド、２−エチル−３−ピペラジンカルボキサミド、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、３−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、２−ｎ−ブチルカルボキサミドなどを例示することができるが、好ましくは２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジンであり、より好ましくは２−メチルピペラジンである。また、それらはいずれも、ラセミ体、光学活性体のいずれでもよい。

ピペラジン誘導体の光学活性体は、通常、光学活性なカルボン酸を用いた光学分割の手法を駆使することによって製造することが出来る。例えば、２−メチルピペラジンの光学分割の場合、光学活性酒石酸を用いた例（特開平１−１４９７７５号公報、特許３０３２５４７号公報、特開２００１−１３１１５７号公報、特開２００２−８０４５９号公報、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー、３３、１６４５、１９９０）や光学活性アスパラギン酸を用いた例（特許２８２３６７９号公報）が報告されている。

これらの光学分割では、まず、２−メチルピペラジンは塩の形で単離される。次に、通常、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリを用いて解塩され、２−メチルピペラジン溶液が得られる（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ、８１，２９０，１９５９、カナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、５４，２６３９，１９７６、特開平３−２７９３７５号公報、特許３０３２５４７号公報、特開２００２−８０４５９号公報）。

解塩により得られたピペラジン誘導体の溶液は、適宜、ピペラジン誘導体が共沸または同伴ロスしないように調整しながら濃縮することが出来る。この際、精留塔を装着すればロスを低減させることが可能である。

濃縮の操作においては、溶媒の留去と同時に水分などトリチル化剤が分解しやすい成分を留去させるのが好ましく、濃縮液中の水分率は低いほど好ましいが、より好ましくは３重量％以下であり、さらに好ましくは１重量％以下であり、特に好ましくは０．５重量％以下である。

通常、この脱水工程はトリチル化を行う反応溶媒によって徐々に置換して行うと良い。そうすれば、脱水終了後、そのまま反応に用いる事が出来る。例えば、光学分割−解塩の操作を実施した２−メチルピペラジン水溶液の場合、約５０重量％まで濃縮した後、例えば、２−ブタノールを加えて共沸脱水する。２−ブタノールの使用量に応じて水分を系内から除去することが可能である。なお、濃縮の際に精留塔を使用すれば、５０重量％以上に濃縮することが可能であり共沸脱水に使用する２−ブタノールの使用量を削減することができ有用である。

次に、トリチル化反応について説明する。実験室では塩化メチレンやクロロホルム溶媒に代表されるハロゲン含有溶媒を使用する。これらは、今後環境問題からも工業的製造プロセスにおいて新たに使用することは非常に困難である。また、ハロゲン含有溶媒の代替として期待されるエーテル系溶媒では、２−メチルピペラジンと塩化トリチルの反応の場合、２０℃付近では反応が遅く、４０〜５０℃に温度を上げると、反応の選択性が低下して１，４−ビストリチルピペラジン誘導体が多量に生成するために反応収率が低下する。

したがって、２級アルコールあるいは３級アルコールを用いれば、光学分割後、解塩により得られたピペラジン誘導体の水溶液から共沸脱水によって水分を除去した反応系に容易に変換することができ、工業的製造プロセスに適用が可能で非常に有意義である。

一般に、トリチル化剤にはハロゲン化トリチルが使用されるが、この化合物は水やアルコールに対して非常に不安定であり、水と反応した場合トリチルアルコールが生成し、アルコールと反応した場合トリチルアルキルエーテルが副生する。

一般的な溶媒であるテトラヒドロフランに代表されるエーテル溶媒やトルエンに代表される芳香族炭化水素溶媒では、ビストリチルピペラジン誘導体が多量に副生し、また、１級アルコール溶媒ではハロゲン化トリチルと１級アルコールから生じたエーテルが多量に副生し、いずれの場合も反応収率が７０％未満と著しく低くなることが分かった。

一方、２級アルコールまたは３級アルコール溶媒では、立体障害によってハロゲン化トリチルと反応溶媒との反応によるエーテルの副生が抑制され、高収率でトリチルピペラジン誘導体を製造することができる。

トリチル化剤の使用量は、通常ピペラジン誘導体原料に対して、０．９〜１．２モルが用いられるが、好ましくは０．９５〜１．１モルであり、さらに好ましくは０．９５〜１．０５モルである。１モル以上の場合、反応剤がピペラジン誘導体の２個の窒素と結合して１，４−ビストリチルピペラジン誘導体が生成する可能性があり、一方、１モル未満の場合、ピペラジン誘導体が未反応原料として残る可能性があり、収量減につながる。したがって、その使用量は、使用する反応条件における反応性を考慮して目的に応じて変更することが好ましい。

添加条件について特に制限はないが、一般には添加温度は−２５℃から溶媒の沸点以下の範囲で滴下されるが、好ましくは−１０〜８０℃、より好ましくは−５〜７０℃の範囲である。添加時間は温度に応じて調整すれば良く特に制限されるものではないが、通常、２〜１２時間である。さらに、トリチル化剤を添加した後、昇温して熟成する。

通常、反応溶媒の使用量は、トリチル化剤を添加する前の、アルコール中のピペラジン誘導体濃度が３〜３０重量％となるように設定するが、反応生成物が析出して撹拌が困難な場合などは適宜希釈して調整する。

通常、本反応は窒素やアルゴンといった不活性雰囲気下で実施される。

反応の仕込み方法は、通常、ピペラジン誘導体のアルコール溶液にトリチル化剤を添加して行われるが、トリチル化剤は結晶の状態で添加しても良く、溶媒などで希釈してから添加しても良いが、トリチル化剤と溶媒の副反応を避けるために、好ましくは結晶の状態で添加する方法である。

添加した直後は、通常、トリチル化剤が２級または３級アルコールにすぐには溶解しないため反応系はスラリーとなる場合が多いが、反応溶媒の使用量によっては均一系となる。

反応液がスラリーの場合、濾過あるいは遠心分離といった固液分離法によりトリチルピペラジン誘導体を塩酸等のハロゲン化水素の塩として単離する事が可能である。また、抽出法によって無機塩を除去した後、晶析等の手法を駆使して結晶を得ることも可能である。一般に、後者の法が高品質のトリチルピペラジン誘導体が得られ、反応液が均一な場合、抽出法が採用される。

以下、一般的な抽出法による単離について詳細に説明する。

反応液中ではトリチルピペラジン誘導体は塩を形成する。そこで、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリによって中和すると、２級あるいは３級アルコールが反応溶媒である本系では２相分離してトリチルピペラジン誘導体は、ほぼ定量的に上層に分配される。こうして、トリチルピペラジン誘導体をアルコール溶液として定量的に回収することが可能である。

次に、トリチルピペラジン誘導体のアルコール溶液を濃縮してアルコールを除去し、貧溶媒を添加してアリールメチルピペラジン誘導体を析出させる。貧溶媒の具体的な例として、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、イソヘキサン、ｎ−へプタン、イソへプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−ノナン、イソノナン、ｎ−デカン、イソデカン、ｎ−ウンデカン、イソウンデカン、ｎ−ドデカン、イソドデカン、ｎ−トリデカン、イソトリデカンなどの脂肪族炭化水素を挙げることができるが、これらは単品で使用することもでき、また混合物として使用することも可能であり、これらに限定されるものでもない。さらに、貧溶媒を添加した段階で昇温し、一度、均一溶液とした後、冷却晶析すれば、さらに高品質なトリチルピペラジン誘導体結晶を得ることができる。

以上のように、一般には固液分離法や抽出法によってトリチルピペラジン誘導体を単離することができるが、一般式（２）や一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く）で表される不純物が混入するため、得られた製品の純度は低くなる。

ここで、ビストリチルピペラジン誘導体はトリチルピペラジン誘導体がさらにトリチル化された副生物であり、トリチルアルコールはハロゲン化トリチルの加水分解物である。その他、反応溶媒がアルコールの場合、ハロゲン化トリチルとアルコールが反応してアルキルトリチルエーテルが副生する。したがって、一般には、トリチルピペラジン誘導体を含む組成物にはこれらの不純物が含まれる。これらの内、ビストリチルピペラジン誘導体とトリチルアルコールは結晶であり、アルキルトリチルエーテルは油状物である。

したがって、晶析などの操作によってトリチルピペラジン誘導体を含む組成物からアルキルトリチルエーテルを除去することは容易である。また、結晶性物質である不純物の内、トリチルアルコールは溶解度差を利用して除去することが可能であるが、ビストリチルピペラジン誘導体はトリチルピペラジン誘導体に比べて溶解度が低いために、晶析などの一般的な操作によって除去することは困難である。

そこで、ビストリチルピペラジン誘導体を除去する方法を見出すことが重要である。本発明者等は、鋭意検討を重ねた結果、トリチルピペラジン誘導体を酸存在下、有機溶媒中で処理することにより高純度トリチルピペラジン誘導体を製造できることを見出し、本発明に至った。

つまり、トリチルピペラジン誘導体を含む組成物を酸存在下、有機溶媒中で処理すると、反応工程で生じたビストリチルピペラジン誘導体に存在する２個のトリチル基の内、立体的に混み合ったトリチルル基が選択的に脱離してトリチルピペラジン誘導体を与えることを見出した。一般式を示すが、式中Ｒ¹がメチル基であり、かつＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴がいずれも水素原子の場合、Ｒ¹に隣接する窒素原子に付いたトリチル基が脱離して、目的物である１−トリチル−３−メチルピペラジンを得ることができる。

具体的な方法について説明する。

ピペラジン誘導体とハロゲン化トリチルを反応させて得られるトリチルピペラジン誘導体を含有する組成物には、ビストリチルピペラジン誘導体が存在する。そこで、トリチルピペラジン誘導体を含有する組成物に酸を添加して熟成させると、上式に準じた脱トリチル化反応が進行する。ここで、加える酸の酸量は、トリチルピペラジン誘導体に対して、０．５〜１．５等量の範囲であり、より好ましくは０．８〜１．２等量の範囲である。ここで言う酸量とは、塩酸や酢酸のような一塩基酸の場合、酸のモル数に等しい。また、硫酸のような二塩基酸の場合、酸のモル数の２倍となる。したがって、用いる酸がｎ塩基酸である場合、トリチルピペラジン誘導体に対する用いる酸の等量数は、（酸のモル数×ｎ）／（トリチルピペラジン誘導体のモル数）に従って算出される。新たに酸を加える場合は、（分子の酸のモル数×ｎ）に新たに加えた酸のモル数を加えればよい。また、一度、濾過などの手法により単離したトリチルピペラジン誘導体の塩、例えば塩酸塩の場合は用いる酸量は１．００等量と考えれば良い。

一般に、ピペラジン誘導体と塩化トリチルから合成されたトリチル化反応液中では、トリチルピペラジン誘導体は塩酸塩を形成しており、トリチルピペラジン誘導体は酸と共存することになる。例えば、ピペラジン誘導体原料に対して１．０モル倍の塩化トリチルを用いてトリチルピペラジン誘導体を合成した場合、原料および反応雰囲気下に水分が全く含まれない理想条件では、反応液中ではトリチルピペラジン誘導体と塩酸が１：１で存在することになる。したがって、反応液をそのまま熟成すれば、酸存在下、有機溶媒中で処理することになり不純物を除去することができるし、また、新たに酸を加えて処理することもできる。

ハロゲン化トリチルは、反応溶媒がアルコールの場合、アルコールと反応するか、或いは系内の水分と反応して１当量相当のハロゲン化水素を生成する。したがって、例えば塩化トリチルの使用量をａモル、ピペラジン誘導体の使用量をｂモル、ピペラジン誘導体に対するトリチルピペラジン誘導体の反応収率をｃ％とした場合、トリチルピペラジン誘導体に対する用いた酸の等量数は、ａ／（ｂ×ｃ／１００）で表される。

ここで加える酸は特に限定されないが、通常、鉱酸またはカルボン酸が好ましく、具体例として、塩酸、硫酸、硝酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、酒石酸、リンゴ酸などを挙げることができるが、さらに好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸である。加える酸には水が含まれていない方が好ましく、塩酸などはアルコール溶液として添加するか、塩化水素ガスを吹き込む方式がより好ましい。

一方、一度単離した結晶については、アルコール溶媒に溶解させて、あるいはスラリーの状態で酸存在下、処理することができる。処理に用いる結晶がトリチルピペラジン誘導体塩酸塩の場合、新たに酸を添加する必要はないが追加しても良い。また、トリチルピペラジン誘導体の場合、新たに酸を加えるのが良い。

以上のように、酸共存下、有機溶媒中で処理すれば、ビストリチルピペラジン誘導体を除去することが可能である。

この処理で用いる有機溶媒は反応に用いた溶媒をそのまま用いても良いし、新たな溶媒を用いても良い。有機溶媒はアルコールが好ましく、具体的には、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、イソアミルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコールなどを挙げることができるが、好ましくは、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノールである。

トリチル化反応液の場合、添加およびその後の熟成は、一般には室温〜有機溶媒の沸点以下で実施されるが、熟成温度は好ましくは２０〜８０℃の範囲であり、より好ましくは５０〜８０℃の範囲である。

以上の方法によって精製したトリチルピペラジン誘導体は、中和後、抽出法によって無機塩を除去した後、濃縮、貧溶媒の添加によって晶析し単離する事が可能である。

以上の方法によれば、一般式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるトリチルピペラジン誘導体を含有する組成物に含まれる一般式（２）および（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く）で表される不純物含有量の合計が、一般式（１）で表されるトリチルピペラジン誘導体含有量を基準として、２液クロ面積％以下である高純度トリチルピペラジン誘導体組成物を得ることが可能である。

ここで液クロ面積％は、トリチルピペラジン誘導体と対応する不純物が測定可能な液クロ条件で測定し、それぞれのピークの面積から求めれば良い。

１−トリチル−３−メチルピペラジンの場合を例に挙げて説明する。

使用される分析条件は、カラム：カプセルパックＣ１８、１２０Å，５μm，４．６mm×２５０mm（資生堂）、移動相：２０ｍＭＮａ２ＨＰＯ４aq.（ｐＨ６．０、リン酸で調整）／アセトニトリル＝５０／５０（０min.）−１０／９０（３０−６０min.）（容量比）、流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度４０℃、検出器ＵＶ（２１０ｎｍ）であり、一般式（１）に該当する１−トリチル−３−メチルピペラジンは７．７分、一般式（２）に該当する１，４−ビストリチル−２−メチルピペラジンは４４．４分、トリチルアルコールは１３．８分である。本発明を実施すれば処理の前後において、４４．４分のピークが著しく減少することが分かる。

ここで、本発明における高純度トリチルピペラジン誘導体には、ラセミ体および光学活性体が含まれる。

かくして得たアリールメチル置換ピペラジン誘導体は、医薬品の原料等として有用な化合物である。

以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

なお、反応液中の生成物含量および主な副生物含量の分析および生成物の光学純度は、それぞれ異なった分析条件の液体クロマトグラフィーにより行い、光学純度はＳ−体ピークとＲ−体ピークの面積比から算出した。Ｒ体が選択的に生成する場合は、次式にしたがって算出される。

光学純度（％ｅｅ．）＝（Ｒ体ピークの面積値−Ｓ体ピークの面積値）
／（Ｒ体ピークの面積値＋Ｓ体ピークの面積値）×１００
ここでは、２−メチルピペラジンのトリチル化反応による１−トリチル−３−メチルピペラジン合成に関する結果を以下に示した。

＜含量分析＞
機種 島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラム カプセルパックＣ１８、１２０Å，５μm，４．６mm×２５０mm（資生堂）
移動相 ２０ｍＭＮａ２ＨＰＯ４aq.（ｐＨ６．０、リン酸で調整）／ＣＨ３ＣＮ
＝５０／５０（０ｍｉｎ．）−１０／９０（３０−６０ｍｉｎ．）（容量比）
流量 １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ４０℃
検出器 ＵＶ（２１０ｎｍ）。

＜光学純度分析＞
機種 島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラム Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ１８ＧＰ、 ４．６mm×１５０mm （関東化学）
移動相 ０．０３％ＮＨ３aq.（ｐＨ４．７、酢酸で調整）／ＣＨ３ＣＮ
＝６４／３６（ｖ／ｖ）
流量 １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ４０℃
検出器 ＵＶ（２４３ｎｍ）。

サンプル前処理
５０ｍｌメスフラスコに１−トリチル−３−メチルピペラジン０．１ｇを採取し、アセトニトリルを用いて標線まで希釈する。この溶液の内、０．１ｍｌを２ｍｌバイアル瓶に採取し、０．８（ｗ／ｖ）％のｐ，ｐ’−ジトルオイル−Ｄ−酒石酸無水物／アセトニトリル溶液０．６ｍｌを添加し５０℃の温浴中で３０分間静置する。その後、２容量％リン酸水０．３ｍｌを加え、５０℃で１０分間静置した後、条件の整ったＨＰＬＣで分析する。有機溶媒の水分率は、カールフィッシャー水分計を用いて測定した。

［実施例１］
予め窒素置換した、温度計、攪拌機、コンデンサーの付いた３Ｌの四つ口フラスコに、２−ブタノール（水分率＝０．４重量％）１３２０．２ｇを仕込み、２（Ｒ）−メチルピペラジン（光学純度９９．６％ｅｅ．）９４．３５ｇ（＝０．９４２モル）を添加した。内温４℃まで氷冷した後に、撹拌しながら窒素気流下で塩化トリチル２６２．１ｇ（＝０．９４０モル）を添加した。約１時間かけて１５℃まで昇温し、同温で熟成して反応を追跡した。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で９１．４％（対２−メチルピペラジン）、反応１６時間で９２．８％、反応２４時間で９３．７％であった。系内の温度を７０℃として５時間反応させたところ、反応収率は９４．７％であった。そこで、１−トリチル−３−メチルピペラジンに対する１，４−ビストリチル−２−メチルピペラジン、トリチルアルコールの液クロ面積％は、反応２時間でそれぞれ、１．６６、３．０９であり、反応２４時間でそれぞれ、０．８６、３．５９であり、７０℃、５時間ではそれぞれ、０．０５、３．５６であった。ここで、昇温による精製に用いた酸の酸量は１−トリチル−３−メチルピペラジンに対して０．９４０／（０．９４２×０．９３７）＝１．０６等量である。

次に、この反応液に４８重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して系内のｐＨを１２とした後、水９００ｇを添加して３０分撹拌した。水層を分液除去した後、上層を６０℃で減圧濃縮した。この濃縮液にｎ−ヘプタンを添加して加熱溶解させた後、冷却して白色結晶を析出させ濾過によって単離し、真空乾燥させ１−トリチル−３（Ｒ）−メチルピペラジンの白色結晶２４７．２ｇを取得した（単離収率７６．６％）。１−トリチル−３−メチルピペラジンに対する１，４−ビストリチル−２−メチルピペラジン、トリチルアルコールの液クロ面積％は、それぞれ０．０４、０．１１であった。

また、得られた１−トリチル−３（Ｒ）−メチルピペラジン結晶の光学純度は、９９．６％ｅｅ．であり、化学純度は９９．８液クロ面積％であった。

［実施例２］
１００ｍｌ四つ口フラスコを窒素置換した後、２−ブタノール（水分率＝０．１重量％）７０．０ｇとラセミ体の２−メチルピペラジン５．１２ｇ（＝０．０５１１モル）を採取して０℃に冷却した後、塩化トリチル１４．１９ｇ（＝０．０５０９モル）を添加した。その後、氷冷バスを撤去して約２０分で１４℃まで昇温し、同温で熟成した。

反応液を採取し、内標法（内標：ジフェニルメタン）により定量した。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、１４℃での反応２時間で９２．８％（対２−メチルピペラジン）であった。１−トリチル−３−メチルピペラジンに対する１，４−ビストリチル−２−メチルピペラジン、トリチルアルコールの液クロ面積％は、それぞれ１．９５、３．３３であった。

この反応液に３５％塩酸水０．３５ｇ（＝０．００３３６モル）を添加し、２５℃で２時間熟成した結果、反応収率は、９２．０％で該処理後の１−トリチル−３−メチルピペラジン誘導体の回収率は９９．１％であり、１−トリチル−３−メチルピペラジンに対する１，４−ビストリチル−２−メチルピペラジン、トリチルアルコールの液クロ面積％は、それぞれ０．０７、５．２６であった。ここで、塩酸水添加による精製に用いた酸の酸量は１−トリチル−３−メチルピペラジンに対して（０．０５０９＋０．００３３６）／（０．０５１１×０．９２８）＝１．１４等量である。

次に、実施例１と同様にして１−トリチル−３−メチルピペラジンの白色結晶を取得した。１−トリチル−３−メチルピペラジンに対する１，４−ビストリチル−２−メチルピペラジン、トリチルアルコールの液クロ面積％は、それぞれ０．０５、０．３５であった。

［実施例３］
１００ｍｌ四つ口フラスコを窒素置換した後、２−ブタノール（水分率＝０．１重量％）７０．０ｇと光学活性１−トリチル−３（Ｒ）−メチルピペラジン塩酸塩１６．０ｇ（純度９７．５％、＝０．０４１２モル、用いた酸の酸量は１−トリチル−３−メチルピペラジンに対して１．００等量）を仕込み７０℃まで昇温して５時間熟成した結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンに対する１，４−ビストリチル−２−メチルピペラジン、トリチルアルコールの液クロ面積％は、それぞれ、１．６１、０．５３から０．１０、０．５５に変化した。実施例１と同様にして１−トリチル−３（Ｒ）−メチルピペラジンの白色結晶１０．３ｇを取得した（単離収率７３．０％）。１−トリチル−３−メチルピペラジンに対する１，４−ビストリチル−２−メチルピペラジン、トリチルアルコールの液クロ面積％は、それぞれ０．０５、０．１５であった。

本発明は、トリチルピペラジン誘導体を高純度化する方法として有用であるが、その応用範囲が、これらに限られるものではない。

Claims (11)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるトリチルピペラジン誘導体を含有する組成物を、酸存在下、有機溶媒中で処理することを特徴とする高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
2. 一般式（１）におけるＲ¹がメチル基であり、且つＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴が水素原子であることを特徴とする請求項１記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
3. 一般式（１）で表されるトリチルピペラジン誘導体が光学活性体であることを特徴とする請求項１または２記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
4. 酸が、鉱酸または低級カルボン酸であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
5. 鉱酸または低級カルボン酸が、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項４記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
6. 存在する酸の酸量が、トリチルピペラジン誘導体に対して０．８〜１．２等量であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の高純度ピペラジン誘導体の製造方法。
7. 有機溶媒が、脂肪族アルコールであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
8. 処理温度が５０〜１００℃の範囲であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法。
9. 一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるトリチルピペラジン誘導体を含有する組成物に含まれる一般式（２）および（３）
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く）で表される不純物含有量の合計が、一般式（１）で表されるトリチルピペラジン誘導体含有量を基準として、２液クロ面積％以下である高純度トリチルピペラジン誘導体組成物。
10. 一般式（１）におけるＲ¹がメチル基であり、且つＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴が水素原子であることを特徴とする請求項９記載の高純度トリチルピペラジン誘導体組成物。
11. 一般式（１）で表されるトリチルピペラジン誘導体が光学活性体であることを特徴とする請求項９または１０記載の高純度トリチルピペラジン誘導体組成物。