JP2005154431A - Solid preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、固形製剤、さらに詳しくは、酸に不安定な活性成分、特に、抗潰瘍剤として有用なベンツイミダゾール系化合物のような酸に不安定な活性成分を含有する医薬用固形製剤に関する。 The present invention relates to solid preparations, and more particularly to pharmaceutical solid preparations containing an acid labile active ingredient, in particular an acid labile active ingredient such as a benzimidazole compound useful as an anti-ulcer agent.
ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール等のベンツイミダゾール系化合物のプロトンポンプインヒビター(以下PPIと称することがある)およびテナトプラゾール等のイミダゾピリジン系化合物のPPIは、胃酸分泌抑制作用や胃粘膜防御作用等を有していることから消化性潰瘍治療剤として、広く使用されている。
しかし、これらの化合物の安定性は悪く、湿度、温度、光に対して不安定である。特に、酸に対して不安定であり、水溶液あるいは懸濁液では、pHが低くなるに従って、極めて不安定となる。
また、製剤すなわち、錠剤、散剤、細粒剤、カプセル剤等での安定性は、化合物単独以上に製剤処方中の他成分との相互作用が強いため不安定となり、製造時および保存時に着色変化あるいは分解が観察される。これらを安定化するために、特開昭62−277322号では医薬用固形組成物用のマグネシウムおよび/またはカルシウム等の塩基性無機塩からなる安定化剤を配合した後、腸溶性の被覆を施した腸溶性顆粒剤あるいは腸溶性細粒剤等が開示されている。
しかし、このような腸溶性の製剤を製造するためには、あらかじめベンツイミダゾール系化合物等PPIを含む細粒あるいは顆粒等を製造した後、腸溶性被覆を施す工程が必要となる。また、服用後消化管内で腸溶性皮膜が溶解し薬物が吸収されるまでの時間を要するため、服用初期の速やかな薬理効果が期待しにくい。
一方、米国特許5,840,737、WO 00/26185には腸溶性被覆処理を施さないオメプラゾール、あるいはランソプラゾールと重炭酸塩のアルカリ金属塩とを組み合わせてなる溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤等が開示されている。
However, these compounds have poor stability and are unstable to humidity, temperature and light. In particular, it is unstable to acids, and an aqueous solution or suspension becomes extremely unstable as the pH decreases.
In addition, the stability in preparations, ie tablets, powders, fine granules, capsules, etc., becomes unstable due to strong interaction with other ingredients in the formulation rather than the compound alone, and changes in color during production and storage Alternatively, degradation is observed. In order to stabilize these, Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-277322 contains a stabilizer composed of a basic inorganic salt such as magnesium and / or calcium for a pharmaceutical solid composition, and then an enteric coating is applied. Enteric enteric granules or enteric fine granules are disclosed.
However, in order to manufacture such an enteric preparation, it is necessary to prepare a fine granule or granule containing PPI such as a benzimidazole compound in advance and then apply an enteric coating. In addition, since it takes time for the enteric film to dissolve and the drug to be absorbed in the gastrointestinal tract after taking, it is difficult to expect a rapid pharmacological effect at the initial stage of taking.
On the other hand, US Pat. No. 5,840,737 and WO 00/26185 disclose solutions, suspensions, tablets, and capsules comprising omeprazole without enteric coating treatment, or a combination of lansoprazole and an alkali metal bicarbonate. Etc. are disclosed.
本発明は、プロトンポンプインヒビター(PPI)作用を有するベンツイミダゾール(ベンズイミダゾールともいう)系化合物およびイミダソピリジン系化合物等のPPIをはじめとする、酸に不安定な活性成分を含む安定な医薬用の固形製剤、とりわけ安定なチュアブル錠を提供することを目的とする。
さらに詳しくは、本発明は、ベンズイミダゾール系化合物等のPPIにおける上記のような問題点を解消した、胃内の酸を速やかに中和させることのできる腸溶性被覆を施さない固形製剤であって、活性成分の速やかな薬理効果の発現と、小児、高齢者でも服用しやすいチュアブル錠を提供することを目的とする。
The present invention relates to a stable pharmaceutical solid containing an active ingredient unstable to acid, including PPI such as benzimidazole (also referred to as benzimidazole) -based compound and imidasopyridine-based compound having proton pump inhibitor (PPI) action. The object is to provide a formulation, in particular a stable chewable tablet.
More specifically, the present invention is a solid preparation that does not have an enteric coating that can quickly neutralize the acid in the stomach, eliminating the above-mentioned problems in PPI such as benzimidazole compounds. An object of the present invention is to provide a chewable tablet that can be easily taken even by children and the elderly, as well as the rapid pharmacological effect of the active ingredient.
本発明者らはベンズイミダゾール系化合物、イミダゾピリジン系化合物等のPPIのような酸に不安定な活性成分を含有し、胃内の酸を速やかに中和させることのできる固形製剤を提供するために鋭意検討した結果、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物をPPIなどに配合したチュアブル剤にすれば保存安定性にすぐれかつ薬理効果の発現が速やかであることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究を進めた結果、本発明を完成した。 In order to provide a solid preparation that contains an acid-labile active ingredient such as PPI, such as a benzimidazole compound or an imidazopyridine compound, and that can quickly neutralize acid in the stomach. As a result of intensive studies, it was found that if a chewable agent containing alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides in PPI is used, the storage stability is excellent and the pharmacological effect is rapidly developed. It was. As a result of further research based on this finding, the present inventors have completed the present invention.
すなわち、本発明は、
(1)酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の成分が配合されたチュアブル錠、
(2)水溶性の高い塩基性添加物を更に含有する前記(1)記載のチュアブル錠、
(3)酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の塩基性物質を含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の成分を含有する群とに群分けされた前記(1)記載のチュアブル錠、
(4)水溶性の高い塩基性添加物を酸に不安定な活性成分を含有しない群に更に含有する前記(3)記載のチュアブル錠、
(5)腸溶性被覆を施していない製剤である前記(1)記載のチュアブル錠、
(6)酸に不安定な活性成分がプロトンポンプインヒビター(PPI)である前記(1)記載のチュアブル錠、
(7)PPIがベンツイミダゾール系化合物である前記(6)記載のチュアブル錠、
(8)ベンツイミダゾール系化合物が式(I):
(9)ベンツイミダゾール系化合物が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾールまたはそれらの光学活性体あるいはそれらの塩である前記(7)記載のチュアブル錠、
(10)PPIがイミダゾピリジン系化合物である前記(6)記載のチュアブル錠、
(11)イミダゾピリジン系化合物がテナトプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である前記(10)記載のチュアブル錠、
(12)アルカリ土類金属の炭酸塩が、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムである前記(1)記載のチュアブル錠、
(13)金属酸化物および金属水酸化物が、それら金属酸化物および金属水酸化物の1%(W/W)水溶液または1%(W/W)水懸濁液のpHが8.0以上を示す金属酸化物および金属水酸化物である前記(1)記載のチュアブル錠、
(14)酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属酸化物を含有する前記(1)記載のチュアブル錠、
(15)水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも1種の金属水酸化物を含有する前記(1)記載のチュアブル錠、
(16)水溶性の高い塩基性添加物がトロメタモール、コハク酸二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウムまたはL−アルギニンである前記(2)および(4)記載のチュアブル錠、
(17)炭酸カルシウムを含有する前記(1)記載のチュアブル錠、
(18)酸化マグネシウムを含有する前記(1)記載のチュアブル錠、
(19)水酸化マグネシウムを含有する前記(1)記載のチュアブル錠、
(20)炭酸カルシウムと酸化マグネシウムおよび/または水酸化マグネシウムを含有する前記(1)記載のチュアブル錠および
(21)ベンツイミダゾール系化合物1重量部に対し、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の成分を0.1〜1500重量部含有する前記(7)記載のチュアブル錠に関する。
That is, the present invention
(1) A chewable tablet comprising an active ingredient unstable to acid and at least one component selected from alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides,
(2) The chewable tablet according to (1), further containing a basic additive having high water solubility,
(3) a group containing an acid labile active ingredient, at least one basic substance selected from alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides, and acid labile activity The chewable tablet according to (1), wherein the chewable tablet is divided into a group containing at least one component selected from alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides, which does not contain an ingredient,
(4) The chewable tablet according to the above (3), further comprising a basic additive having high water solubility in a group not containing an acid labile active ingredient,
(5) The chewable tablet according to the above (1), which is a preparation not having an enteric coating,
(6) The chewable tablet according to the above (1), wherein the acid labile active ingredient is a proton pump inhibitor (PPI),
(7) The chewable tablet according to the above (6), wherein PPI is a benzimidazole compound,
(8) The benzimidazole compound is represented by the formula (I):
(9) The chewable tablet according to the above (7), wherein the benzimidazole compound is lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, ilaprazole, an optically active substance thereof, or a salt thereof.
(10) The chewable tablet according to the above (6), wherein PPI is an imidazopyridine compound,
(11) The chewable tablet according to the above (10), wherein the imidazopyridine compound is tenatoprazole, an optically active substance thereof, or a salt thereof.
(12) The chewable tablet according to the above (1), wherein the alkaline earth metal carbonate is calcium carbonate or magnesium carbonate,
(13) The metal oxide and metal hydroxide have a pH of 8.0% or higher in a 1% (W / W) aqueous solution or 1% (W / W) aqueous suspension of the metal oxide and metal hydroxide. The chewable tablet according to the above (1), which is a metal oxide and a metal hydroxide showing
(14) The chewable tablet according to the above (1), which contains at least one metal oxide selected from the group consisting of magnesium oxide, magnesium silicate, dry aluminum hydroxide gel and magnesium aluminate metasilicate.
(15) Magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, synthetic hydrotalcite, aluminum hydroxide / magnesium hydroxide coprecipitate, aluminum hydroxide / magnesium carbonate / calcium carbonate coprecipitate and aluminum hydroxide / sodium bicarbonate The chewable tablet according to the above (1), which contains at least one metal hydroxide selected from the group consisting of coprecipitates,
(16) The chewable according to (2) and (4) above, wherein the basic additive having high water solubility is trometamol, disodium succinate, sodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate or L-arginine Tablets,
(17) The chewable tablet according to the above (1), which contains calcium carbonate,
(18) The chewable tablet according to (1), containing magnesium oxide,
(19) The chewable tablet according to (1), containing magnesium hydroxide,
(20) The chewable tablet according to the above (1) containing calcium carbonate and magnesium oxide and / or magnesium hydroxide, and (21) alkaline earth metal carbonate, metal oxide with respect to 1 part by weight of the benzimidazole compound. And the chewable tablet according to (7) above, containing 0.1 to 1500 parts by weight of at least one component selected from metal hydroxides.
また、本発明は
(22)酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の塩基性物質を含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の成分を含有する群とを含むチュアブル錠、
(23)腸溶性被覆を施していない製剤である前記(22)記載のチュアブル錠、
(24)酸に不安定な活性成分がプロトンポンプインヒビター(PPI)である前記(22)記載のチュアブル錠、
(25)PPIがベンツイミダゾール系化合物である前記(24)記載のチュアブル錠、
(26)ベンツイミダゾール系化合物が式(I):
(27)ベンツイミダゾール系化合物が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾールまたはそれらの光学活性体あるいはそれらの塩である前記(25)記載のチュアブル錠、
(28)PPIがイミダゾピリジン系化合物である前記(24)記載のチュアブル錠、
(29)イミダゾピリジン系化合物がテナトプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である前記(28)記載のチュアブル錠、
(30)アルカリ土類金属の炭酸塩が、炭酸カルシウムおよび/または炭酸マグネシウムである前記(22)記載のチュアブル錠、
(31)金属酸化物および金属水酸化物が、それら金属酸化物および金属水酸化物の1%(W/W)水溶液または1%(W/W)水懸濁液のpHが8.0以上を示す金属酸化物および金属水酸化物である前記(22)記載のチュアブル錠、
(32)酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属酸化物を含有する前記(22)記載のチュアブル錠、
(33)水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも1種の金属水酸化物を含有する前記(22)記載のチュアブル錠、
(34)アルカリ土類金属の炭酸塩が、炭酸カルシウムである前記(22)記載のチュアブル錠、
(35)金属酸化物が、酸化マグネシウムである前記(22)記載のチュアブル錠、
(36)金属水酸化物が、水酸化マグネシウムである前記(22)記載のチュアブル錠、
(37)ベンツイミダゾール系化合物1重量部に対し、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の成分を0.1〜1500重量部含有する前記(25)記載のチュアブル錠、
(38)酸に不安定な活性成分とアルカリ土類金属の炭酸塩とを含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の成分を含有する群とを含むチュアブル錠、
(39)アルカリ土類金属の炭酸塩が炭酸カルシウムであり、金属酸化物が酸化マグネシウムであり、金属水酸化物が水酸化マグネシウムである前記(38)記載のチュアブル錠、
(40)ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩を、製剤1重量部に対して0.001〜0.3重量部と炭酸カルシウムを、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩1重量部に対して0.2〜200重量部含有する群と、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩を含有せず、酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムを、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩1重量部に対して合計0.2〜200重量部含有する群とを含むチュアブル錠。
(41)酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムとの重量比が1:0.2〜1:50である前記(40)記載のチュアブル錠に関する。
The present invention also relates to (22) a group containing an acid labile active ingredient, at least one basic substance selected from alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides; A chewable tablet that contains at least one component selected from alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides,
(23) The chewable tablet according to the above (22), which is a preparation not having an enteric coating,
(24) The chewable tablet according to the above (22), wherein the acid labile active ingredient is a proton pump inhibitor (PPI),
(25) The chewable tablet according to the above (24), wherein PPI is a benzimidazole compound,
(26) The benzimidazole compound is represented by the formula (I):
(27) The chewable tablet according to the above (25), wherein the benzimidazole compound is lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, ilaprazole, an optically active substance thereof, or a salt thereof,
(28) The chewable tablet according to the above (24), wherein PPI is an imidazopyridine compound,
(29) The chewable tablet according to the above (28), wherein the imidazopyridine compound is tenatoprazole, an optically active substance thereof, or a salt thereof,
(30) The chewable tablet according to the above (22), wherein the alkaline earth metal carbonate is calcium carbonate and / or magnesium carbonate,
(31) The metal oxide and metal hydroxide have a pH of 8.0 or higher in a 1% (W / W) aqueous solution or 1% (W / W) aqueous suspension of the metal oxide and metal hydroxide. The chewable tablet according to the above (22), which is a metal oxide and a metal hydroxide,
(32) The chewable tablet according to the above (22), which contains at least one metal oxide selected from the group consisting of magnesium oxide, magnesium silicate, dry aluminum hydroxide gel and magnesium aluminate metasilicate.
(33) Magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, synthetic hydrotalcite, aluminum hydroxide / magnesium hydroxide coprecipitate, aluminum hydroxide / magnesium carbonate / calcium carbonate coprecipitate and aluminum hydroxide / sodium bicarbonate The chewable tablet according to the above (22), which contains at least one metal hydroxide selected from the group consisting of coprecipitates,
(34) The chewable tablet according to the above (22), wherein the alkaline earth metal carbonate is calcium carbonate,
(35) The chewable tablet according to the above (22), wherein the metal oxide is magnesium oxide,
(36) The chewable tablet according to the above (22), wherein the metal hydroxide is magnesium hydroxide,
(37) The above (25) containing 0.1 to 1500 parts by weight of at least one component selected from an alkaline earth metal carbonate, metal oxide and metal hydroxide with respect to 1 part by weight of a benzimidazole compound. ) Chewable tablets as described,
(38) at least one selected from the group comprising an acid labile active ingredient and an alkaline earth metal carbonate, and containing no acid labile active ingredient and a metal oxide and metal hydroxide; Chewable tablets, including a group containing seed ingredients,
(39) The chewable tablet according to (38), wherein the alkaline earth metal carbonate is calcium carbonate, the metal oxide is magnesium oxide, and the metal hydroxide is magnesium hydroxide,
(40) Lansoprazole or an optically active form thereof or a salt thereof, 0.001 to 0.3 parts by weight with respect to 1 part by weight of the preparation and calcium carbonate, and 1 part by weight of lansoprazole or an optically active form thereof or a salt thereof. 0.2 to 200 parts by weight of the group, and lansoprazole or its optically active substance or its salt are not contained, and magnesium oxide and magnesium hydroxide are added to 1 part by weight of lansoprazole or its optically active substance or its salt A chewable tablet comprising 0.2 to 200 parts by weight.
(41) The chewable tablet according to (40), wherein the weight ratio of magnesium oxide to magnesium hydroxide is 1: 0.2 to 1:50.
本発明の医薬固形製剤は、酸に不安定な活性成分、例えば、PPIであるベンツイミダゾール系化合物やイミダソピリジン系化合物を含有するにもかかわらず、腸溶性被覆を施さないことから、簡単な製造法により得ることができる。また、製剤からの活性成分の初期溶出が腸溶性被覆を施した製剤より速やかとなることから、薬理作用を発現する時間を早くすることができる。さらに、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物や金属水酸化物或いは水溶性の高い塩基性添加物を配合したことにより胃中で中和され活性成分が安定化される。また本発明のチュアブル錠は小児、高齢者でも服用しやすく、噛み砕くことにより、水なしでも服用できる効果を有する。 Since the pharmaceutical solid preparation of the present invention contains an acid-labile active ingredient, for example, a benzimidazole compound or an imidasopyridine compound which is PPI, an enteric coating is not applied, and thus a simple production method Can be obtained. In addition, since the initial dissolution of the active ingredient from the preparation is faster than that of the preparation with an enteric coating, the time for developing the pharmacological action can be shortened. Further, by blending alkaline earth metal carbonate, metal oxide or metal hydroxide, or a basic additive having high water solubility, it is neutralized in the stomach and the active ingredient is stabilized. In addition, the chewable tablet of the present invention is easy to take even for children and the elderly, and has the effect that it can be taken without water by chewing.
本発明における酸に不安定な活性成分は、特に限定するものではなく、胃酸に曝されると不安定になるいずれの活性成分にも適応できる。かかる酸に不安定な活性成分としては、例えば、PPI、エリスロマイシン系抗菌性化合物、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ等のような消炎酵素剤等が挙げられる。特に、本発明はPPIに適している。このようなPPIとしては、ランソプラゾールなどのベンツイミダゾール系化合物や例えばテナトプラゾール(tenatoprazole)などのイミダゾピリジン化合物のような類縁化合物を挙げることができる。ベンツイミダソール系化合物の具体例については後述するが、本発明はこれらに限られず、他の酸に不安定な活性成分にも同様に適用できる。 The acid labile active ingredient in the present invention is not particularly limited, and can be applied to any active ingredient that becomes unstable when exposed to gastric acid. Examples of such acid labile active ingredients include anti-inflammatory enzyme agents such as PPI, erythromycin-based antibacterial compounds, serrapeptase, semi-alkaline proteinase, and the like. In particular, the present invention is suitable for PPI. Examples of such PPI include benzimidazole compounds such as lansoprazole and similar compounds such as imidazopyridine compounds such as tenatoprazole. Specific examples of the benzimidazolazole-based compound will be described later, but the present invention is not limited to these, and can be similarly applied to other acid-labile active ingredients.
本発明で用いられるPPIであるベンツイミダゾール系化合物としては、式(I):
好ましい化合物は、式(I)において、環Aが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基および5または6員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、R1が水素原子であり、R2がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基またはジ−C1−6アルキルアミノ基であり、R3が水素原子、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基であり、R4が水素原子またはC1−6アルキル基であり、Yが窒素原子である化合物である。
The benzimidazole compound which is a PPI used in the present invention includes a compound represented by the formula (I):
Preferred compounds are those represented by formula (I), wherein ring A is a halogen atom, an optionally halogenated C 1-4 alkyl group, an optionally halogenated C 1-4 alkoxy group and a 5- or 6-membered heterocycle. A benzene ring which may have a substituent selected from a cyclic group, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxy -C 1-6 alkoxy group or di-C 1-6 alkylamino group, and R 3 is a hydrogen atom, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy group or optionally halogenated C 1-6. A compound which is an alkoxy group, R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and Y is a nitrogen atom.
特に好ましくは、式(Ia):
式(Ia)において、R1が水素原子、R2がC1−3アルキル基、R3がハロゲン化されていてもよいC1−3アルコキシ基、R4が水素原子、R5が水素原子またはハロゲン化されていてもよいC1−3アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
Particularly preferably, formula (Ia):
In the formula (Ia), R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a C 1-3 alkyl group, R 3 is a halogenated C 1-3 alkoxy group, R 4 is a hydrogen atom, and R 5 is a hydrogen atom. Or the compound which is the C1-3 alkoxy group which may be halogenated is especially preferable.
上記式(I)で表される化合物〔以下、化合物(I)と称する〕中、環Aで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、5ないし10員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に1ないし3個程度置換していてもよい。置換基の数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、C1−7アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など)が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等)、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は1ないし3個程度であってもよい。置換基の数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
In the compound represented by the above formula (I) [hereinafter referred to as compound (I)], the “substituent” of the “benzene ring optionally having substituent (s)” represented by ring A is, for example, Halogen atom, cyano group, nitro group, optionally substituted alkyl group, hydroxy group, optionally substituted alkoxy group, aryl group, aryloxy group, carboxy group, acyl group, acyloxy Group, a 5- to 10-membered heterocyclic group, and the like. These substituents may be substituted by 1 to 3 on the benzene ring. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Of these substituents, a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, and the like are preferable.
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine atom and the like. Of these, fluorine is preferred.
The “alkyl group” of the “alkyl group optionally having substituent (s)” is, for example, a C 1-7 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl). Butyl, pentyl, hexyl, heptyl group, etc.). Examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkyl group” include a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), C 1 Examples thereof include a -6 alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl group, etc.), a carbamoyl group, etc. The number of these substituents may be about 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、C1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等)などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、C6−14アリール基(例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニル、2−アンスリル基等)などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、C6−14アリールオキシ基(例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ基等)などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、C1−6アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、プロピオニル基等)などが挙げられる。
Examples of the “alkoxy group” in the “optionally substituted alkoxy group” include a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, etc.) and the like. Can be mentioned. Examples of the “substituent” of the “alkoxy group optionally having substituent (s)” include those similar to the “substituent” of the above-mentioned “alkyl group optionally having substituent (s)”. The number of substitutions is the same.
Examples of the “aryl group” include C 6-14 aryl groups (for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl, 2-anthryl group, etc.) and the like.
Examples of the “aryloxy group” include C 6-14 aryloxy groups (eg, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy groups, etc.).
Examples of the “acyl group” include formyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl group and the like.
Examples of the “alkylcarbonyl group” include a C 1-6 alkyl-carbonyl group (for example, acetyl, propionyl group, etc.) and the like.
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等)などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、N−C1−6アルキル−カルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等)、N,N−ジC1−6アルキル−カルバモイル基(例えば、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル基等)などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、C1−7アルキルスルフィニル基(例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等)などが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、C1−7アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等)などが挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
Examples of the “alkoxycarbonyl group” include a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl group, etc.) and the like.
The “alkylcarbamoyl group” includes N—C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl group, etc.), N, N-diC 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, N, N— Dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl group, etc.).
Examples of the “alkylsulfinyl group” include C 1-7 alkylsulfinyl groups (for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl groups, etc.) and the like.
Examples of the “alkylsulfonyl group” include a C 1-7 alkylsulfonyl group (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl group, etc.) and the like.
Examples of the “acyloxy group” include alkylcarbonyloxy group, alkoxycarbonyloxy group, carbamoyloxy group, alkylcarbamoyloxy group, alkylsulfinyloxy group, alkylsulfonyloxy group and the like.
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等)などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばC1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等)などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等)などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばC1−7アルキルスルフィニルオキシ基(例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等)などが挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばC1−7アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等)などが挙げられる。
Examples of the “alkylcarbonyloxy group” include a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (for example, acetyloxy, propionyloxy group and the like).
Examples of the “alkoxycarbonyloxy group” include a C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy group, etc.).
Examples of the “alkylcarbamoyloxy group” include C 1-6 alkyl-carbamoyloxy groups (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy groups, etc.).
Examples of the “alkylsulfinyloxy group” include a C 1-7 alkylsulfinyloxy group (eg, methylsulfinyloxy, ethylsulfinyloxy, propylsulfinyloxy, isopropylsulfinyloxy group, etc.).
Examples of the “alkylsulfonyloxy group” include C 1-7 alkylsulfonyloxy groups (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy groups, etc.).
「5ないし10員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1個以上(例えば、1〜3個)を含む5ないし10員(好ましくは5または6員)複素環基が挙げられ、具体例としては、2−または3−チエニル基、2−、3−または4−ピリジル基、2−または3−フリル基、1−、2−または3−ピロリル基、2−、3−、4−、5−または8−キノリル基、1−、3−、4−または5−イソキノリル基、1−、2−または3−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは1−、2−または3−ピロリル基などの5または6員複素環基である。
好ましくは環Aは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基および5または6員複素環基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいベンゼン環である。
The “5- to 10-membered heterocyclic group” includes, for example, a 5- to 10-membered (including 1 to 3) heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom ( (Preferably 5 or 6 membered) heterocyclic group is mentioned, and specific examples include 2- or 3-thienyl group, 2-, 3- or 4-pyridyl group, 2- or 3-furyl group, 1-, 2 -Or 3-pyrrolyl group, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl group, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl group, 1-, 2- or 3-indolyl group and the like. Can be mentioned. Of these, a 5- or 6-membered heterocyclic group such as a 1-, 2- or 3-pyrrolyl group is preferable.
Preferably, ring A has a substituent selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-4 alkyl group, an optionally halogenated C 1-4 alkoxy group, and a 5- or 6-membered heterocyclic group. It is a benzene ring which may have one or two.
R1で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、C7−16アラルキル基(例えば、ベンジル、フェネチルなどのC6−10アリールC1−6アルキル基等)などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は1ないし4個程度である。置換基の数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R1で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Aの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
R1で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Aの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいR1は水素原子である。
R2、R3またはR4で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Aの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
As the “aralkyl group” of the “aralkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 1 , for example, a C 7-16 aralkyl group (for example, C 6-10 aryl C 1- 1 such as benzyl, phenethyl and the like) 6 alkyl group). Examples of the “substituent” of the “aralkyl group which may have a substituent” include the same substituents as the “substituent” of the “alkyl group which may have a substituent”. The number of groups is about 1 to 4. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Examples of the “acyl group” represented by R 1 include the “acyl group” described as the substituent for the ring A.
Examples of the “acyloxy group” represented by R 1 include the “acyloxy group” described as the substituent for the ring A.
Preferred R 1 is a hydrogen atom.
As the “alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 2 , R 3 or R 4 , the “alkyl group optionally having substituent (s)” described as the substituent of ring A above Can be mentioned.
R2、R3またはR4で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Aの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
R2、R3またはR4で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−C1−6アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等)、モノ−C6−14アリールアミノ基(例えば、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、ジ−C1−6アルキルアミノ基(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、ジ−C6−14アリールアミノ基(例えば、ジフェニルアミノ等)などが挙げられる。
好ましいR2は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、ジ−C1−6アルキルアミノ基である。さらに好ましいR2はC1−3アルキル基またはC1−3アルコキシ基である。
好ましいR3は、水素原子、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基である。さらに好ましいR3はハロゲン化されているかまたはC1−3アルコキシ基で置換されていてもよいC1−3アルコキシ基である。
好ましいR4は、水素原子またはC1−6アルキル基である。さらに好ましいR4は水素原子またはC1−3アルキル基(特に水素原子)である。
好ましいYは窒素原子である。
As the “optionally substituted alkoxy group” represented by R 2 , R 3 or R 4 , the “optionally substituted alkoxy group” described as the substituent of the ring A is Can be mentioned.
Examples of the “optionally substituted amino group” represented by R 2 , R 3 or R 4 include an amino group and a mono-C 1-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino and the like). Mono-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), di-C 6-14 arylamino group (for example, diphenylamino etc.) etc. are mentioned.
Preferred R 2 is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy group, or a di-C 1-6 alkylamino group. More preferred R 2 is a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkoxy group.
Preferable R 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy group or an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group. Further preferred R 3 is a C 1-3 alkoxy group which is halogenated or optionally substituted with a C 1-3 alkoxy group.
Preferred R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. More desirable R 4 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group (particularly a hydrogen atom).
Preferred Y is a nitrogen atom.
化合物(I)の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、2−[[(3,5−ジメチルー4−メトキシ−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール、2−[[[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチル−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、5−ジフルオロメトキシ−2−[[(3,4−ジメトキシ−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、2−[(RS)−[(4−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)メチル]スルフィニル]−5−(1H−ピロール−1−イル)−1H−ベンズイミダゾールなど。
Specific examples of compound (I) include the following compounds.
2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole, 2-[[(3,5-dimethyl-4-methoxy 2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole, 2-[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole Sodium salt, 5-difluoromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole, 2-[(RS)-[(4-methoxy-3-methyl Pyridin-2-yl) methyl] sulfinyl] -5- (1H-pyrrol-1-yl) -1H-benzimidazole and the like.
これらの化合物のうち、2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール)が好ましい
なお、上記化合物(I)は、ラセミ体であってもよく、R−体、S−体などの光学活性体であってもよい。例えば、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール R体と呼ぶことがある)などの光学活性体が好ましい。
Of these compounds, 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (lansoprazole) is preferred. Compound (I) may be a racemate or an optically active form such as an R-form and an S-form. For example, (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (referred to as lansoprazole R-form) An optically active substance such as
化合物(I)の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン(トリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、複素環式アミン(ピリジン、ピコリンなど)、アルカノールアミン(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど)、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
The salt of compound (I) is preferably a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with a basic amino acid.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt and the like.
Suitable examples of salts with organic bases include, for example, alkylamines (trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amines (pyridine, picoline, etc.), alkanolamines (ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, etc.), dicyclohexylamine. And salts with N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Of these salts, alkali metal salts or alkaline earth metal salts are preferable. The sodium salt is particularly preferable.
本願製剤に用いることのできる酸に不安定な活性成分として、化合物(I)あるいはその他のベンツイミダゾール系化合物のPPIやイミダゾピリジン系化合物のPPIのプロドラッグ化合物も、酸に比較的不安定であり、保存安定性を改善し、さらには胃において速やかな中和される形態の製剤にする場合には用いることができる。このようなプロドラッグとしては、例えば、WO2003−27098、米国特許4045563、米国特許6093734、米国特許5039806、WO2002/30920等に記載のプロドラッグが挙げられる。
化合物(I)は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭61−50978号、米国特許4,628,098、特開平10−195068号、WO 98/21201等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な化合物(I)は、光学分割法(分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など)不斉酸化などの方法で得ることができる。例えばランソプラゾール R体の場合は、WO 00/78745、WO 01/83473、WO 01/87874およびWO 02/44167記載の方法に従って製造することもできる。
本発明で用いるPPIとしては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾールのような抗潰瘍作用を有するベンツイミダゾール系化合物およびテナトプラゾールのようなイミダゾピリジン化合物、またはそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
本発明で用いられるベンツイミダゾール系化合物の配合量は、活性成分の種類、投与量にも異なるが、例えば、本発明の固形製剤1重量部に対して0.0001〜0.3重量部、好ましくは0.001〜0.3重量部、より好ましくは0.002〜0.2重量部である。
As an acid-labile active ingredient that can be used in the preparation of the present application, PPI prodrug compounds of compound (I) or other benzimidazole compounds and imidazopyridine compounds are also relatively unstable to acids. It can be used to improve the storage stability and to make the preparation in a form that is quickly neutralized in the stomach. Examples of such prodrugs include prodrugs described in WO2003-27098, US Pat. No. 4,045,563, US Pat. No. 6,093,734, US Pat. No. 5,039,806, WO2002 / 30920, and the like.
Compound (I) can be produced by a method known per se, such as the methods described in JP-A-61-50978, US Pat. No. 4,628,098, JP-A-10-195068, WO 98/21201, etc. It is manufactured by the method according to. The optically active compound (I) can be obtained by a method such as optical resolution (fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, method using microorganisms or enzymes), asymmetric oxidation and the like. For example, in the case of lansoprazole R-form, it can also be produced according to the methods described in WO 00/78745, WO 01/83473, WO 01/87874 and WO 02/44167.
The PPI used in the present invention includes benzimidazole compounds having antiulcer activity such as lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, ilaprazole, and imidazopyridine compounds such as tenatoprazole, or optically active substances thereof and Pharmaceutically acceptable salts are preferred.
The compounding amount of the benzimidazole compound used in the present invention varies depending on the type and dosage of the active ingredient, but is, for example, 0.0001 to 0.3 parts by weight, preferably 1 part by weight of the solid preparation of the present invention. Is 0.001 to 0.3 parts by weight, more preferably 0.002 to 0.2 parts by weight.
本発明で用いられるアルカリ土類金属の炭酸塩としては、例えば医薬用の炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウムが挙げられる。特に炭酸カルシウムが好ましい。
本発明で用いられる金属酸化物および金属水酸化物は、その1%(W/W)水溶液または1%(W/W)水懸濁液のpHが8.0以上を示すものが好ましく、金属酸化物としては、例えば、医薬用の酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム(2MgO・3SiO2・xH2O)、乾燥水酸化アルミニウムゲル(Al2O3・xH2O)、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(Al2O3・MgO・2SiO2・xH2O)等が挙げられる。特に、酸化マグネシウムが好適に使用できる。
酸化マグネシウムとしては、医療用として使用可能なもので、酸反応性にすぐれ、中和力のあるものが好適である。このような酸化マグネシウムとしては、通常の製造法で得られるものや市販品が使用できるが、低温で焼成されたいわゆる軽焼マグネシアが好ましい。約500〜約1000℃の温度で焼成されたものが一般に好ましく、とりわけ中和力の点から、約600〜約900℃で焼成したもの、最も好ましくは800℃程度で焼成されたものがよい。このような酸化マグネシウムのなかでも、胃で製剤が崩壊し、酸に不安定な活性成分が放出されるに先立ち環境を中和し、該活性成分の残存率を高める機能を奏する酸化マグネシウムが好適であるが、このような酸化マグネシウムとしては、一般にBET比表面積が10〜50m2/g、好ましくは20〜50m2/gをもつものが好ましい。
ここで、BET比表面積とは、チッソガス吸着法により測定する比表面積であり、一定の量の酸化マグネシウムの表面及びチッソガスが入っていく範囲内の細孔をも含めて、チッソガスの吸着した量により比表面積を測定する。
Examples of the alkaline earth metal carbonate used in the present invention include pharmaceutical magnesium carbonate and calcium carbonate. In particular, calcium carbonate is preferred.
The metal oxide and metal hydroxide used in the present invention preferably have a 1% (W / W) aqueous solution or 1% (W / W) aqueous suspension having a pH of 8.0 or more. Examples of the oxide include pharmaceutical magnesium oxide, magnesium silicate (2MgO.3SiO 2 .xH 2 O), dry aluminum hydroxide gel (Al 2 O 3 .xH 2 O), magnesium metasilicate aluminate (Al 2 O 3 · MgO · 2SiO 2 · xH 2 O) , and the like. In particular, magnesium oxide can be preferably used.
As the magnesium oxide, those that can be used for medical purposes, excellent in acid reactivity, and having neutralizing power are preferable. As such magnesium oxide, those obtained by a normal production method or commercially available products can be used, but so-called light-burned magnesia fired at a low temperature is preferable. What was baked at the temperature of about 500 to about 1000 degreeC is generally preferable, and what was baked at about 600 to about 900 degreeC from the point of especially neutralization power, and most preferably baked at about 800 degreeC is good. Among these magnesium oxides, preferred is magnesium oxide that functions to neutralize the environment and increase the residual rate of the active ingredient before the preparation is disintegrated in the stomach and the active ingredient unstable to acid is released. although, as such magnesium oxide, generally a BET specific surface area of 10 to 50 m 2 / g, preferably preferably those having 20 to 50 m 2 / g.
Here, the BET specific surface area is a specific surface area measured by a nitrogen gas adsorption method and depends on the amount of nitrogen gas adsorbed, including the surface of a certain amount of magnesium oxide and pores within the range where nitrogen gas enters. The specific surface area is measured.
酸化マグネシウムとしては、例えば、市販されている重質酸化マグネシウム(協和化学工業(株)製)、重質酸化マグネシウム(富田製薬(株))、重質N酸化マグネシウム(協和化学工業(株)製)、軽質酸化マグネシウム(協和化学工業(株)製)等が挙げられる。とりわけ重質酸化マグネシウム(協和化学工業(株)、富田製薬(株))、重質N酸化マグネシウム(協和化学工業(株)製)等が好ましい。
金属水酸化物としては、例えば、医薬用の水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト(Mg6Al2(OH)16CO3・4H2O)、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物が挙げられる。これらのうちとりわけ水酸化マグネシウムが酸反応性、製剤の崩壊性、溶出性および製造性の点で好ましい。アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物は単独で用いても、またこれらから選ばれる2種類以上を組み合わせて用いても良い。また所望により更に、水溶性の高い塩基性添加物を併用してもよい。
Examples of magnesium oxide include commercially available heavy magnesium oxide (manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), heavy magnesium oxide (Tonda Pharmaceutical Co., Ltd.), and heavy N magnesium oxide (manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.). ) And light magnesium oxide (manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.). In particular, heavy magnesium oxide (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd., Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), heavy N magnesium oxide (manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) and the like are preferable.
Examples of the metal hydroxide include pharmaceutical magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, synthetic hydrotalcite (Mg 6 Al 2 (OH) 16 CO 3 .4H 2 O), a combination of aluminum hydroxide and magnesium hydroxide. Examples thereof include a precipitate, a coprecipitate of aluminum hydroxide, magnesium carbonate and calcium carbonate, and a coprecipitate of aluminum hydroxide and sodium hydrogen carbonate. Among these, magnesium hydroxide is particularly preferable in view of acid reactivity, disintegration of the preparation, dissolution property and manufacturability. Alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides may be used alone or in combination of two or more selected from these. If desired, a basic additive having high water solubility may be used in combination.
金属酸化物、金属水酸化物の中には、製造時に製剤機器の表面を研磨し、その結果錠剤の表面を全体的あるいは部分的に黒くすることや黒い点や線、面とすることがある。また、製錠時の杵に付着することも確認されている。これらの物性は、製造性を著しく損なうものであるため、研磨性、杵付着性を有する金属酸化物、金属水酸化物を選択する場合、このような特性を持たないアルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物あるいは金属水酸化物とを組み合わせて用いるか、さらには、医薬品として使用可能な下記に示す添加剤(賦形剤、結合剤、崩壊剤等)とともに湿式あるいは乾式造粒を行うことにより、研磨作用や杵付着性を抑制することができる。
特にPPI製剤の場合、これらの主薬との配合性および溶出性、崩壊性、製造性等の点で、とりわけ炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム単独あるいは炭酸カルシウムと水酸化マグネシウムまたは酸化マグネシウムとの二者併用、あるいは炭酸カルシウムと水酸化マグネシウム及び酸化マグネシウムとの三者併用等が好ましい。
Some metal oxides and metal hydroxides may grind the surface of the formulation equipment during manufacturing, resulting in a black or black dot, line, or surface that makes the tablet surface entirely or partially black . In addition, it has been confirmed that it adheres to the bag at the time of tableting. Since these physical properties significantly impair manufacturability, when selecting a metal oxide or metal hydroxide having abrasiveness and wrinkle adhesion, carbonates of alkaline earth metals that do not have such properties In combination with metal oxides or metal hydroxides, or wet or dry granulation with the following additives (excipients, binders, disintegrants, etc.) that can be used as pharmaceuticals Thus, the polishing action and wrinkle adhesion can be suppressed.
Especially in the case of PPI preparations, in terms of compounding and dissolution properties with these main ingredients, disintegration, manufacturability, etc., magnesium carbonate, calcium carbonate alone or calcium carbonate and magnesium hydroxide or magnesium oxide, Alternatively, a combination of calcium carbonate, magnesium hydroxide and magnesium oxide is preferred.
これらのアルキル土類金属の炭酸塩および/または金属酸化物および/または金属水酸化物は、活性成分の実質的な部分が胃酸に曝されて不安定化するのを防ぐために、胃内で速やかに胃酸を中和する量で配合される。個々のアルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物、金属水酸化物の胃酸中和能力にもよるが、通常、酸に不安定な活性成分1重量部に対して、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物、金属水酸化物およびこれらの組み合せ(以下総称して塩基性添加物と記することがある)を約0.05〜2000重量部、好ましくは、約0.1〜1000重量部、さらに好ましくは、約0.1〜800重量部配合される。例えば、ベンツイミダゾール系化合物1重量部に対し0.1〜1500重量部、好ましくは0.5〜800重量部、さらに好ましくは0.1〜400重量部配合される。活性成分がベンツイミダゾール系化合物の場合、投薬開始と共に、通常、胃中のpHが上がっていくが、好ましくは、通常のpH範囲の胃において、投与後約60分以内、さらに好ましくは約40分以内に、pHを3以上に上昇させる量で配合される。 These alkyl earth metal carbonates and / or metal oxides and / or metal hydroxides are rapidly removed in the stomach to prevent a substantial portion of the active ingredient from being destabilized by exposure to gastric acid. In an amount that neutralizes gastric acid. Depending on the acid-acid neutralizing ability of the individual alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides, the alkaline earth metal carbonate is usually added to 1 part by weight of the acid-labile active ingredient. About 0.05 to 2000 parts by weight, preferably about 0.1 to 1000 parts by weight of a salt, a metal oxide, a metal hydroxide and a combination thereof (hereinafter sometimes collectively referred to as a basic additive) Parts, more preferably about 0.1 to 800 parts by weight. For example, 0.1 to 1500 parts by weight, preferably 0.5 to 800 parts by weight, and more preferably 0.1 to 400 parts by weight with respect to 1 part by weight of the benzimidazole compound. When the active ingredient is a benzimidazole compound, the pH in the stomach usually increases with the start of dosing, but preferably within about 60 minutes after administration in the stomach in the normal pH range, more preferably about 40 minutes. Within an amount that raises the pH to 3 or more.
本発明においては、必要により、これらのアルカリ土類金属の炭酸塩および/または金属酸化物および/または金属水酸化物に加えて水溶性の高い塩基性添加物から選ばれる少なくとも1種の成分を配合してもよい。水溶性の高い塩基性添加物としては、トロメタモール、コハク酸二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、L−アルギニン、メグルミン等の制酸作用を有する医薬用添加物が挙げられる。これらも単独で用いても、また2種以上を組み合わせて用いてもよい。
これらも、活性成分の実質的な部分が胃酸に曝されて不安定化するのを防ぐために、胃内で速やかに胃酸を中和する量で配合され、個々の添加物の胃酸中和能力にもよるが、酸に不安定な活性成分1重量部に対し、金属酸化物、金属水酸化物との合計で、約0.05〜2000重量部、好ましくは約0.1〜1200重量部、さらに好ましくは約0.1〜800重量部配合される。通常、ベンツイミダゾール系化合物1重量部に対しては、金属酸化物、金属水酸化物との合計で0.1〜1800重量部、好ましくは0.5〜1000重量部、さらに好ましくは1〜800重量部配合される。好ましくは、通常のpH範囲にある胃において、投与後約60分以内に、さらに好ましくは約40分以内にpHを3以上に上昇させる量で配合される。
In the present invention, if necessary, at least one component selected from basic additives having high water solubility in addition to these alkaline earth metal carbonates and / or metal oxides and / or metal hydroxides. You may mix | blend. Examples of basic additives with high water solubility include trometamol, disodium succinate, sodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, L-arginine, meglumine and other pharmaceutical additives having an antacid action. Can be mentioned. These may be used alone or in combination of two or more.
These are also formulated in an amount that quickly neutralizes gastric acid in the stomach to prevent a substantial portion of the active ingredient from being exposed to gastric acid and destabilizing, thereby enhancing the gastric acid neutralizing ability of the individual additives. However, the total amount of the metal oxide and the metal hydroxide is about 0.05 to 2000 parts by weight, preferably about 0.1 to 1200 parts by weight, with respect to 1 part by weight of the acid-labile active ingredient. More preferably, about 0.1 to 800 parts by weight is blended. Usually, the total amount of metal oxide and metal hydroxide is 0.1 to 1800 parts by weight, preferably 0.5 to 1000 parts by weight, and more preferably 1 to 800 parts per 1 part by weight of the benzimidazole compound. Part by weight is blended. Preferably, in the stomach in the normal pH range, it is formulated in an amount that raises the pH to 3 or more within about 60 minutes after administration, more preferably within about 40 minutes.
本発明のチュアブル錠製剤は、さらに製剤化を行うための賦形剤(例えば、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖、D−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース(microcrystalline cellulose)、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなど)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチンなど)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチなど)、矯味剤(例えば、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、5'−イノシン酸ナトリウム、5'−グアニル酸ナトリウムなど)、甘味剤(例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウムなど)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなど)、香料(例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油など)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールなど)、着色剤(例えば、食用黄色5号、食用青色2号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄など)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸ナトリウム、L−システイン、亜硫酸ナトリウムなど)などの添加剤を用いることができる。
これらに用いられる原料の粒子径については特に制限がないが、製造性の観点から500μm以下(好ましくは300μm以下)の粒子が好ましい。
The chewable tablet formulation of the present invention further comprises excipients for formulation (eg, glucose, fructose, lactose, sucrose, D-mannitol, erythritol, maltitol, trehalose, sorbitol, corn starch, potato starch, wheat starch , Rice starch, microcrystalline cellulose, anhydrous silicic acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, etc.), binders (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxy Sodium methylcellulose, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, sodium alginate, pullulan, gum arabic powder, gelatin, etc.), disintegrant (eg low substituted hydroxy) Lopylcellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropyl starch, etc.), taste-masking agents (eg, citric acid, ascorbic acid, tartaric acid, malic acid, dipotassium glycyrrhizin, glutamic acid Sodium, 5'-sodium inosinate, 5'-sodium guanylate, etc.), sweeteners (eg, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizin, etc.), surfactants (eg, polysorbate, polyoxyethylene Polyoxypropylene copolymer, sodium lauryl sulfate, etc., perfume (eg lemon oil, orange oil, menthol, brackish oil etc.), lubricant (eg steer) Magnesium phosphate, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, polyethylene glycol, etc.), colorant (for example, edible yellow No. 5, edible blue No. 2, ferric sesquioxide, yellow ferric oxide, etc.), anti Additives such as an oxidizing agent (for example, sodium ascorbate, L-cysteine, sodium sulfite, etc.) can be used.
The particle diameter of the raw material used for these is not particularly limited, but particles of 500 μm or less (preferably 300 μm or less) are preferable from the viewpoint of manufacturability.
本願発明のチュアブル錠は、酸に不安定な活性成分のより安定化を図るため、酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の塩基性物質を含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の成分を含有する群とを含むチュアブル錠にしてもよい。より具体的には、酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の塩基性物質を必要により他の賦形剤等の成分とともに造粒し、一方、酸に不安定な活性成分を含まない、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の成分と他の賦形剤等の成分とで造粒し、これらを常法により混合した製剤にしてもよく、また活性成分とアルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物等塩基性添加物と必要によりその他の賦形剤等を含有する層と活性成分を含まずアルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物等塩基性添加物と必要によりその他の賦形剤等のみを含有する層とに分けて重ねた製剤(例、二層製剤などの積層製剤あるいは、活性成分を含有する群をコア層に、活性成分を含有しない群を被覆層とした製剤など)にしてもよい。 The chewable tablet of the present invention is selected from an acid labile active ingredient and an alkaline earth metal carbonate, metal oxide and metal hydroxide in order to further stabilize the acid labile active ingredient. A group containing at least one basic substance and at least one component selected from alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides without containing an acid labile active ingredient You may make it a chewable tablet containing the group to contain. More specifically, an acid-labile active ingredient and at least one basic substance selected from alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides, if necessary, other excipients, etc. At least one component selected from alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides, and other excipients, which are granulated with the components of The composition may be granulated with ingredients such as these and mixed in a conventional manner, and basic ingredients such as active ingredients and alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides, and as necessary. Layers containing other excipients and other active ingredients and no basic additives such as alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides, and other excipients if necessary Formulated in separate layers (eg, two-layer formulation) Layered pharmaceutical formulation of or a group containing an active ingredient in the core layer may be a group containing no active ingredient in the formulation, etc.) that the covering layer.
本発明のより好ましい製剤の態様は、酸に不安定な活性成分とアルカリ土類金属の炭酸塩(好ましくは炭酸カルシウム)とを含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種の成分を含有する群とを含むチュアブル錠である。
炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属の炭酸塩は、酸に不安定な活性成分の安定性を改善する効果に優れているので活性成分近傍に存在させておくことが望ましい。
金属酸化物および金属水酸化物の好ましい組み合わせとしては酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムである。上記したとおり、酸化マグネシウムなどの金属酸化物は、速やかに胃酸を中和する効果に優れているが、製造性の向上などのため水酸化マグネシウムなどの金属水酸化物と組み合わせることが望ましい。酸化マグネシウムなどの金属酸化物と、水酸化マグネシウムなどの金属水酸化物の好ましい重量比は1:0.2〜1:50である。
A more preferred embodiment of the present invention comprises a group comprising an acid labile active ingredient and an alkaline earth metal carbonate (preferably calcium carbonate), no acid labile active ingredient, And a group containing at least one component selected from metal oxides and metal hydroxides.
Since alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate are excellent in the effect of improving the stability of an active ingredient unstable to an acid, it is desirable to be present in the vicinity of the active ingredient.
A preferred combination of metal oxide and metal hydroxide is magnesium oxide and magnesium hydroxide. As described above, metal oxides such as magnesium oxide are excellent in the effect of quickly neutralizing gastric acid, but it is desirable to combine with metal hydroxides such as magnesium hydroxide in order to improve manufacturability. A preferred weight ratio between a metal oxide such as magnesium oxide and a metal hydroxide such as magnesium hydroxide is 1: 0.2 to 1:50.
より好ましい本発明の態様は、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩を、製剤1重量部に対して約0.001〜約0.3重量部と炭酸カルシウムを、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩1重量部に対して約0.2〜約200重量部含有する群と、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩を含有せず、酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムを、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩1重量部に対して合計約0.2〜約200重量部含有する群とを含むチュアブル錠である。
本発明のチュアブル錠である固形製剤を製造する方法は自体公知の方法でよく、例えば、ベンツイミダゾール系化合物、アルカリ土類金属の炭酸塩および/または金属酸化物および/または金属水酸化物、必要により水溶性が高く制酸作用を有する塩基性添加物、賦形剤さらには結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、着色剤、香料等を適当量組み合わせ、直接圧縮する方法によりチュアブル錠とする。あるいは、湿式造粒法によりチュアブル錠用の顆粒を得ることが好ましい。
ここで湿式造粒法とは、例えばベンツイミダゾール系化合物、アルカリ土類金属の炭酸塩および/または金属酸化物および/または金属水酸化物と賦形剤等との混合物を、結合剤を分散あるいは溶解した液を用いて造粒し、その後乾燥等により造粒末を得る方法であり、造粒機構としては、押出し、流動、転動、遠心、攪拌、噴霧などのいずれの方法を用いてもよい。この造粒末に、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤等を適当量組み合わせ、圧縮により、チュアブル錠を得る。
In a more preferred embodiment of the present invention, lansoprazole or an optically active substance thereof or a salt thereof, about 0.001 to about 0.3 parts by weight of calcium carbonate and lansoprazole or an optically active substance thereof or A group containing about 0.2 to about 200 parts by weight with respect to 1 part by weight of the salt, and containing no lansoprazole or its optically active substance or salt thereof, magnesium oxide and magnesium hydroxide, lansoprazole or its optically active substance or A chewable tablet comprising a total of about 0.2 to about 200 parts by weight per 1 part by weight of the salt.
The method for producing the solid preparation which is the chewable tablet of the present invention may be a method known per se, such as benzimidazole compound, alkaline earth metal carbonate and / or metal oxide and / or metal hydroxide, necessary A method of directly compressing by combining an appropriate amount of a basic additive, an excipient, further a binder, a disintegrant, a lubricant, a corrigent, a sweetener, a colorant, a fragrance, etc., which is highly water-soluble and has an antacid action To make chewable tablets. Alternatively, it is preferable to obtain granules for chewable tablets by a wet granulation method.
Here, the wet granulation method means, for example, a mixture of a benzimidazole compound, an alkaline earth metal carbonate and / or a metal oxide and / or a metal hydroxide and an excipient, or a binder dispersed or It is a method of granulating using a dissolved liquid and then obtaining a granulated powder by drying or the like, and the granulation mechanism may be any method such as extrusion, flow, rolling, centrifugation, stirring, spraying, etc. Good. A chewable tablet is obtained by combining this granulated powder with an appropriate amount of a disintegrant, a lubricant, a corrigent, a sweetener, a fragrance, a colorant and the like, and compression.
また、例えばベンツイミダゾール系化合物、アルカリ土類金属の炭酸塩および/または金属酸化物および/または金属水酸化物と賦形剤等との混合物を、結合剤を分散あるいは溶解した液を用いて造粒した活性成分を含む群と、アルカリ土類金属の炭酸塩および/または金属酸化物および/または金属水酸化物および/または水溶性の高い塩基性添加物さらには賦形剤等との混合物を、結合剤を分散あるいは溶解した液を用いて造粒した活性成分を含まない群を製し、これらに崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤等を適当量組み合わせ、圧縮によりチュアブル錠を得る。さらに、例えば、ベンツイミダゾール系化合物を含む群に崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤等を適当量組み合わせた層と活性成分を含まない群に崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤等を適当量組み合わせた層を圧縮することにより積層のチュアブル錠を得る。 Also, for example, a mixture of a benzimidazole compound, an alkaline earth metal carbonate and / or metal oxide and / or metal hydroxide and an excipient, etc., is prepared using a solution in which a binder is dispersed or dissolved. A mixture of a group containing the granulated active ingredient and an alkaline earth metal carbonate and / or metal oxide and / or metal hydroxide and / or a highly water-soluble basic additive, further an excipient, etc. , A group containing no active ingredients granulated using a solution in which a binder is dispersed or dissolved, and a suitable amount of a disintegrant, a lubricant, a corrigent, a sweetener, a fragrance, a colorant, and the like, A chewable tablet is obtained by compression. Further, for example, a group containing a suitable amount of a disintegrant, a lubricant, a corrigent, a sweetener, a fragrance, a colorant and the like in a group containing a benzimidazole compound and a disintegrant or lubricant in a group not containing an active ingredient A layered chewable tablet is obtained by compressing a layer in which an appropriate amount of a corrigent, sweetener, fragrance, colorant and the like are combined.
なお、群分けして製剤化するに際し、活性成分を含有する群に結合力を有する添加剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマー等)を配合し、溶出を遅らせることも可能である。また、活性成分を含有する群をヒドロキシプロピルメチルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、メタクリル酸ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート等からなる成分で被覆して溶出を遅らせることも可能である。
本発明のチュアブル錠は噛み砕ける錠剤硬度であればよいが、好ましくは30N〜500Nさらに好ましくは50N〜300Nである。
なお、硬度は、たとえば富山式錠剤硬度計(富山産業(株))、Pharma Test WHT-1型(PHARMA TEST APPARATEBAU GMBH)を用いて評価することができる。
また、本発明のチュアブル錠は噛み砕いて服用できることから大きくてもよいが、服用性の観点から最大径が25mm以下が好ましい。また形状は円形のほか、オーバル形状、オブロング形状、三角形状等いずれでもよい。
In addition, when the preparation is divided into groups, an additive having a binding power to the group containing the active ingredient (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium carboxymethylcellulose, Partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, sodium alginate, pullulan, gum arabic powder, gelatin, polyethylene oxide, carboxymethylethylcellulose, carboxyvinyl polymer, ethylcellulose, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl methacrylate copolymer, etc. ) To delay elution. In addition, the group containing the active ingredient is hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, ethylcellulose, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl methacrylate copolymer, methacrylic acid polymer, hydroxypropyl methylcellulose It is also possible to delay elution by coating with a component comprising phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate succinate, or the like.
The chewable tablet of the present invention may have any tablet hardness that can be chewed, but is preferably 30N to 500N, more preferably 50N to 300N.
The hardness can be evaluated by using, for example, a Toyama tablet hardness tester (Toyama Sangyo Co., Ltd.) or Pharma Test WHT-1 type (PHARMA TEST APPARATEBAU GMBH).
Moreover, the chewable tablet of the present invention may be large because it can be chewed and taken, but the maximum diameter is preferably 25 mm or less from the viewpoint of dosing. Also, the shape may be any of an oval shape, an oblong shape, a triangular shape, etc. in addition to a circular shape.
本発明の固形製剤は噛み砕いて経口投与することができる。また噛み砕くことなく口腔内の唾液で崩壊させ、飲み込むこともできる。
なお、本発明の固形製剤において、活性成分が、例えば、ランソプラゾールやその光学活性体等、式(I)で表されるベンツイミダゾール系化合物である場合、これらの化合物は優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また、毒性は低いので、医薬として有用である。この場合、本発明の固形製剤は、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど)において、消化性潰瘍(例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群等)、胃炎、GERD(Gastroesophageal Reflux Diseases;逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic GERD)等)、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌(インターロイキン−1の遺伝子多形によるインターロイキン−1βの産生促進に伴う胃癌を含む)、胃MALTリンパ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス(手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防;手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防などを目的として経口投与できる。ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の固形製剤と、ペニシリン系抗生物質(例えば、アモキシシリン等)およびエリスロマイシン系抗生物質(例えば、クラリスロマイシン等)とを併用して用いるのが好ましい。
The solid preparation of the present invention can be chewed and administered orally. In addition, it can be swallowed with saliva in the oral cavity without being chewed and swallowed.
In the solid preparation of the present invention, when the active ingredient is a benzimidazole compound represented by the formula (I) such as lansoprazole or an optically active substance thereof, these compounds have an excellent antiulcer action, gastric acid It has a secretory inhibitory action, mucosal protective action, anti-Helicobacter pylori action, etc. and has low toxicity, so it is useful as a medicine. In this case, the solid preparation of the present invention is used in mammals (eg, humans, monkeys, sheep, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.) peptic ulcers (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer) , Zollinger-Ellison syndrome, etc.), gastritis, GERD (Gastroesophageal Reflux Diseases, etc.), NUD (Non Ulcer Dyspepsia), gastric cancer, etc. (Including gastric cancer associated with interleukin-1β production promotion by interleukin-1 gene polymorphism), gastric MALT lymphoma treatment and prevention, Helicobacter pylori eradication, peptic ulcer, acute stress ulcer and hemorrhagic gastritis Suppresses upper gastrointestinal bleeding and causes invasive stress (major surgery requiring intensive management after surgery and cerebrovascular disease requiring intensive treatment , Head trauma, multiple organ failure, suppression of upper gastrointestinal bleeding due to extensive burns, treatment and prevention of ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory agents; treatment and prevention of gastric hyperacidity and ulcers due to post-operative stress It can be administered orally for the purpose. For Helicobacter pylori sterilization, it is preferable to use the solid preparation of the present invention in combination with a penicillin antibiotic (eg, amoxicillin) and an erythromycin antibiotic (eg, clarithromycin).
本願発明製剤はとりわけ、GERD(Symptomatic GERDや逆流性食道炎等)の治療や予防剤に好適に適用される。本願発明のチュアブル錠はとりわけ小児や老人にも、噛むことができる限り、好適に用いられる。
1日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば、抗潰瘍剤として、成人(60kg)に対し、経口的に投与する場合、有効成分として約0.5〜1500mg/日、好ましくは約5〜150mg/日である。これらベンツイミダソール系化合物含有製剤は、1日1回または2〜3回に分けて投与してもよい。
In particular, the preparation of the present invention is suitably applied to a therapeutic or prophylactic agent for GERD (Symptomatic GERD, reflux esophagitis, etc.). The chewable tablet of the present invention is suitably used for children and elderly people as long as they can be chewed.
The daily dose varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, timing of administration, interval, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited. For example, as an anti-ulcer agent, adult (60 kg) On the other hand, when administered orally, the active ingredient is about 0.5-1500 mg / day, preferably about 5-150 mg / day. These benzimidazolazole-based compound-containing preparations may be administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail based on an Example and a test example, this invention is not limited to these.
実施例1
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール150g、炭酸カルシウム1875g、D−マンニトール635gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース120gを精製水1880gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して2695gの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
水酸化マグネシウム1450g、D−マンニトール853.2g、アスパルテーム96g、クロスポビドン64.8gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース96gを精製水1504gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して2503gの造粒末を得た。
活性成分を含む群1668g、活性成分を含まない群1920g、結晶セルロース(セオラスKG−801)360g、クロスポビドン180g、ステアリン酸マグネシウム72gを袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて1錠1400mgを17mmФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
Example 1
Manufacture of the group containing the active ingredient: 150 g of lansoprazole, 1875 g of calcium carbonate, 635 g of D-mannitol are charged into a fluidized bed granulator, and an aqueous solution in which 120 g of hydroxypropylcellulose is dissolved in 1880 g of purified water is sprayed, granulated, and dried. 2695 g of granulated powder was obtained.
Manufacture of a group containing no active ingredient Magnesium hydroxide 1450 g, D-mannitol 853.2 g, aspartame 96 g, crospovidone 64.8 g were charged into a fluidized bed granulator, and an aqueous solution in which 96 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in 1504 g of purified water. Sprayed to granulate and dried to obtain 2503 g of granulated powder.
A group of 1668 g containing the active ingredient, 1920 g of the group containing no active ingredient, 360 g of crystalline cellulose (Theolas KG-801), 180 g of crospovidone, and 72 g of magnesium stearate were mixed in a bag to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1400 mg of 1 tablet was tableted with a scissors on a 17 mm corner plane. No darkening was observed in the obtained tablets.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール30g、炭酸カルシウム750g、D−マンニトール284gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース48gを精製水752gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して1066gの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
水酸化マグネシウム725g、D−マンニトール426.6g、アスパルテーム48g、クロスポビドン32.4gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース48gを精製水752gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して1161gの造粒末を得た。
活性成分を含む群834g、活性成分を含まない群960g、結晶セルロース(セオラスKG−801)180g、クロスポビドン90g、ステアリン酸マグネシウム36gを袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて1錠1400mgを17mmФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
Manufacture of the group containing the active ingredient 30 g of lansoprazole, 750 g of calcium carbonate and 284 g of D-mannitol were charged into a fluidized bed granulator, and sprayed with an aqueous solution in which 48 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 752 g of purified water, granulated and dried. 1066 g of granulated powder was obtained.
Manufacture of a group not containing an active ingredient An aqueous solution in which 725 g of magnesium hydroxide, 426.6 g of D-mannitol, 48 g of aspartame, and 32.4 g of crospovidone were charged into a fluidized bed granulator, and 48 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 752 g of purified water. It sprayed and granulated, and it dried and obtained 1161g of granulated powder.
834 g of the group containing the active ingredient, 960 g of the group containing no active ingredient, 180 g of crystalline cellulose (Theolas KG-801), 90 g of crospovidone, and 36 g of magnesium stearate were mixed in a bag to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1400 mg of 1 tablet was tableted with a scissors on a 17 mm corner plane. No darkening was observed in the obtained tablets.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール60g、炭酸カルシウム750g、D−マンニトール254gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース48gを精製水752gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して1070.5gの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
水酸化マグネシウム435g、D−マンニトール716.6g、アスパルテーム48g、クロスポビドン32.4gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース48gを精製水752gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して1245.4gの造粒末を得た。
活性成分を含む群834g、活性成分を含まない群960g、結晶セルロース(セオラスKG−801)180g、クロスポビドン90g、ステアリン酸マグネシウム36gを袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて1錠1400mgを17mmФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
Manufacture of a group containing the active ingredient 60 g of lansoprazole, 750 g of calcium carbonate, and 254 g of D-mannitol were charged into a fluidized bed granulator, sprayed with an aqueous solution in which 48 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 752 g of purified water, granulated and dried. 1070.5 g of granulated powder was obtained.
Manufacture of a group not containing an active ingredient An aqueous solution in which 435 g of magnesium hydroxide, 716.6 g of D-mannitol, 48 g of aspartame, 32.4 g of crospovidone were charged into a fluidized bed granulator, and 48 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 752 g of purified water. It sprayed and granulated, and it dried and obtained 1245.4g granulated powder.
834 g of the group containing the active ingredient, 960 g of the group containing no active ingredient, 180 g of crystalline cellulose (Theolas KG-801), 90 g of crospovidone, and 36 g of magnesium stearate were mixed in a bag to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1400 mg of 1 tablet was tableted with a scissors on a 17 mm corner plane. No darkening was observed in the obtained tablets.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール75g、炭酸カルシウム937.5g、D−マンニトール317.5gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース60gを精製水940gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して1306gの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム300g、D−マンニトール651.6g、アスパルテーム48g、クロスポビドン32.4gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース48gを精製水752gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して1053gの造粒末を得た。
活性成分を含む群333.6g、活性成分を含まない群324g、結晶セルロース(セオラスKG−801)72g、クロスポビドン36g、ステアリン酸マグネシウム14.4gを袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて1錠1300mgを16mФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
Manufacture of the group containing the active ingredient 75 g of lansoprazole, 937.5 g of calcium carbonate, 317.5 g of D-mannitol were charged into a fluidized bed granulator, and granulated by spraying an aqueous solution in which 60 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 940 g of purified water. And dried to obtain 1306 g of a granulated powder.
Production of a group containing no active ingredient 300 g of magnesium oxide, 651.6 g of D-mannitol, 48 g of aspartame, 32.4 g of crospovidone were charged into a fluidized bed granulator, and an aqueous solution in which 48 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 752 g of purified water was sprayed. And granulated and dried to obtain 1053 g of granulated powder.
333.6 g of the group containing the active ingredient, 324 g of the group containing no active ingredient, 72 g of crystalline cellulose (Theolas KG-801), 36 g of crospovidone, and 14.4 g of magnesium stearate were mixed in a bag to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1300 mg of 1 tablet was tableted with a 16-m square-faced punch. No darkening was observed in the obtained tablets.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール75g、炭酸カルシウム937.5g、D−マンニトール317.5gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース60gを精製水940gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して1306gの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム400g、水酸化マグネシウム145g、D−マンニトール406.6g、アスパルテーム48g、クロスポビドン32.4gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース48gを精製水752gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して1027gの造粒末を得た。
活性成分を含む群333.6g、活性成分を含まない群324g、結晶セルロース(セオラスKG−801)72g、クロスポビドン36g、ステアリン酸マグネシウム14.4gを袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて1錠1300mgを16mmФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
Manufacture of the group containing the active ingredient 75 g of lansoprazole, 937.5 g of calcium carbonate, 317.5 g of D-mannitol were charged into a fluidized bed granulator, and granulated by spraying an aqueous solution in which 60 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 940 g of purified water. And dried to obtain 1306 g of a granulated powder.
Production of a group containing no active ingredient 400 g of magnesium oxide, 145 g of magnesium hydroxide, 406.6 g of D-mannitol, 48 g of aspartame, 32.4 g of crospovidone were charged into a fluidized bed granulator, and 48 g of hydroxypropylcellulose was added to 752 g of purified water. The dissolved aqueous solution was sprayed and granulated, and dried to obtain 1027 g of granulated powder.
333.6 g of the group containing the active ingredient, 324 g of the group containing no active ingredient, 72 g of crystalline cellulose (Theolas KG-801), 36 g of crospovidone, and 14.4 g of magnesium stearate were mixed in a bag to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1300 mg of 1 tablet was tableted with a 16 mm corner plane scissors. No darkening was observed in the obtained tablets.
実施例1,2,3,4および5で得られた錠剤を、ガラス瓶に入れた後、60℃で2週間保存した。保存後の錠剤についてランソプラゾールの残存率を液体クロマトグラフィーで測定した。
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール420g、炭酸カルシウム7000g、D−マンニトール6543.6gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース582.4gを精製水8124.3gに溶解し別に三二酸化鉄14gを分散した水1000gを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して13989.0gの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム2100g、水酸化マグネシウム6090g、D−マンニトール406.6g、アスパルテーム945g、クロスポビドン588gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース588gを精製水8212gに溶解し別に三二酸化鉄14.7gを分散した水1000gを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して13945.0gの造粒末を得た。
活性成分を含む群3640g、活性成分を含まない群4760g、結晶セルロース(セオラスKG−802)805g、クロスポビドン350g、ストロベリーフレーバー98g、ステアリン酸マグネシウム147gを混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて1錠1400mgを16mmФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
Manufacture of a group containing the active ingredient 420 g of lansoprazole, 7000 g of calcium carbonate and 6543.6 g of D-mannitol were charged into a fluidized bed granulator, 582.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 814.3 g of purified water, and 14 g of iron sesquioxide was separately added. An aqueous solution to which 1000 g of dispersed water was added was sprayed and granulated, and dried to obtain 13989.0 g of a granulated powder.
Production of a group containing no active ingredient 2100 g of magnesium oxide, 6090 g of magnesium hydroxide, 406.6 g of D-mannitol, 945 g of aspartame, 588 g of crospovidone were charged into a fluid bed granulator, and 588 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 8212 g of purified water. Separately, an aqueous solution containing 1000 g of water in which 14.7 g of iron sesquioxide was dispersed was sprayed and granulated, followed by drying to obtain 13945.0 g of a granulated powder.
3640 g of the group containing the active ingredient, 4760 g of the group not containing the active ingredient, 805 g of crystalline cellulose (Theolas KG-802), 350 g of crospovidone, 98 g of strawberry flavor, and 147 g of magnesium stearate were mixed to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1400 mg of 1 tablet was tableted with a 16 mm corner plane scissors. No darkening was observed in the obtained tablets.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール840g、炭酸カルシウム7000g、D−マンニトール6123.6gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース582.4gを精製水8124.3gに溶解し別に三二酸化鉄14gを分散した水1000gを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して13865.8gの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム2100g、水酸化マグネシウム6090g、D−マンニトール406.6g、アスパルテーム945g、クロスポビドン588gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース588gを精製水8212gに溶解し別に三二酸化鉄14.7gを分散した水1000gを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して13945.0gの造粒末を得た。
活性成分を含む群3640g、活性成分を含まない群4760g、結晶セルロース(セオラスKG−802)805g、クロスポビドン350g、ストロベリーフレーバー98g、ステアリン酸マグネシウム147gを混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて1錠1400mgを16mmФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
Production of group containing active ingredients 840 g of lansoprazole, 7000 g of calcium carbonate and 613.6 g of D-mannitol were charged into a fluid bed granulator, 582.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 814.3 g of purified water, and 14 g of iron sesquioxide was separately added. The aqueous solution added with 1000 g of dispersed water was sprayed and granulated, and dried to obtain 13865.8 g of granulated powder.
Production of a group containing no active ingredient 2100 g of magnesium oxide, 6090 g of magnesium hydroxide, 406.6 g of D-mannitol, 945 g of aspartame, 588 g of crospovidone were charged into a fluid bed granulator, and 588 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 8212 g of purified water. Separately, an aqueous solution containing 1000 g of water in which 14.7 g of iron sesquioxide was dispersed was sprayed and granulated, followed by drying to obtain 13945.0 g of a granulated powder.
3640 g of the group containing the active ingredient, 4760 g of the group not containing the active ingredient, 805 g of crystalline cellulose (Theolas KG-802), 350 g of crospovidone, 98 g of strawberry flavor, and 147 g of magnesium stearate were mixed to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1400 mg of 1 tablet was tableted with a 16 mm corner plane scissors. No darkening was observed in the obtained tablets.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール405g、炭酸カルシウム6750g、D−マンニトール7192.8gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース648gを精製水9152gに溶解し別に三二酸化鉄16.2gを分散した水1000gを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して14662.2gの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム1500g、水酸化マグネシウム6525g、D−マンニトール4354.5g、アスパルテーム900g、クロスポビドン315gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース493.5gを精製水6731.5gに溶解し別に三二酸化鉄12gを分散した水1000gを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して13780.1gの造粒末を得た。
活性成分を含む群3892g、活性成分を含まない群6580g、結晶セルロース(セオラスKG−802)721g、クロスポビドン420g、ストロベリーフレーバー119g、ステアリン酸マグネシウム168gを混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて1錠1700mgを18mmФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
Production of group containing active ingredients Lansoprazole 405 g, calcium carbonate 6750 g, D-mannitol 7192.8 g were charged into a fluid bed granulator, 648 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 9152 g of purified water, and 16.2 g of iron sesquioxide was dispersed. An aqueous solution added with 1000 g of water was sprayed and granulated, and dried to obtain 14662.2 g of a granulated powder.
Manufacture of a group not containing an active ingredient 1500 g of magnesium oxide, 6525 g of magnesium hydroxide, 4354.5 g of D-mannitol, 900 g of aspartame, and 315 g of crospovidone were charged into a fluidized bed granulator, and 493.5 g of hydroxypropyl cellulose was purified by 6731. An aqueous solution in which 1000 g of water in which 12 g of iron sesquioxide was dispersed was added and dissolved in 5 g was sprayed and granulated, and dried to obtain 13780.1 g of granulated powder.
A group containing 3892 g containing the active ingredient, 6580 g group containing no active ingredient, 721 g crystalline cellulose (Theolas KG-802), 721 g crospovidone, 119 g strawberry flavor, and 168 g magnesium stearate were mixed to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1700 mg of 1 tablet was tableted with a scissors with an 18 mm corner plane. No darkening was observed in the obtained tablets.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール810g、炭酸カルシウム6750g、D−マンニトール6787.8gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース648gを精製水9152gに溶解し別に三二酸化鉄16.2gを分散した水1000gを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して13967.9gの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム1500g、水酸化マグネシウム6525g、D−マンニトール4354.5g、アスパルテーム900g、クロスポビドン315gを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース493.5gを精製水6731.5gに溶解し別に三二酸化鉄12gを分散した水1000gを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して13780.1gの造粒末を得た。
活性成分を含む群3892g、活性成分を含まない群6580g、結晶セルロース(セオラスKG−802)721g、クロスポビドン420g、ストロベリーフレーバー119g、ステアリン酸マグネシウム168gを混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて1錠1700mgを18mmФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
Production of group containing active ingredient 810 g of lansoprazole, 6750 g of calcium carbonate and 6787.8 g of D-mannitol were charged into a fluidized bed granulator, 648 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 9152 g of purified water, and 16.2 g of iron sesquioxide was dispersed. An aqueous solution added with 1000 g of water was sprayed and granulated, and dried to obtain 13967.9 g of a granulated powder.
Manufacture of a group not containing an active ingredient 1500 g of magnesium oxide, 6525 g of magnesium hydroxide, 4354.5 g of D-mannitol, 900 g of aspartame, and 315 g of crospovidone were charged into a fluidized bed granulator, and 493.5 g of hydroxypropyl cellulose was purified by 6731. An aqueous solution in which 1000 g of water in which 12 g of iron sesquioxide was dispersed was added and dissolved in 5 g was sprayed and granulated, and dried to obtain 13780.1 g of granulated powder.
A group containing 3892 g containing the active ingredient, 6580 g group containing no active ingredient, 721 g crystalline cellulose (Theolas KG-802), 721 g crospovidone, 119 g strawberry flavor, and 168 g magnesium stearate were mixed to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1700 mg of 1 tablet was tableted with a scissors with an 18 mm corner plane. No darkening was observed in the obtained tablets.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール75g、炭酸カルシウム1250g、D−マンニトール1168.5gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.5gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1735.8gを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム800g、水酸化マグネシウム580g、D−マンニトール731.2g、アスパルテーム208g、クロスポビドン70gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.8gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1469.5gを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群1560g、活性成分を含まない群1860g、結晶セルロース(セオラスKG−802)378g、クロスポビドン150g、ストロベリーフレーバー40.5g、ステアリン酸マグネシウム61.5gを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて1錠1350mgを16mmФ隅角平面の杵で製錠する。
Manufacture of a group containing the active ingredient 75 g of lansoprazole, 1250 g of calcium carbonate and 1168.5 g of D-mannitol were charged into a fluidized bed granulator, and 1735.8 g of a 6% hydroxypropylcellulose aqueous solution containing 2.5 g of iron sesquioxide was sprayed. Granulate.
Manufacture of a group containing no active ingredient: 6% hydroxy containing 800 g magnesium oxide, 580 g magnesium hydroxide, 731.2 g D-mannitol, 208 g aspartame, 70 g crospovidone, and 2.8 g iron sesquioxide. Spray and granulate 1469.5 g of aqueous propylcellulose solution.
1560 g of the group containing the active ingredient, 1860 g of the group containing no active ingredient, 378 g of crystalline cellulose (Theolas KG-802), 150 g of crospovidone, 40.5 g of strawberry flavor, and 61.5 g of magnesium stearate are mixed to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1350 mg of 1 tablet is tableted with a 16 mm corner plane scissors.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール150g、炭酸カルシウム1250g、D−マンニトール1093.5gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.5gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1735.8gを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム800g、水酸化マグネシウム580g、D−マンニトール731.2g、アスパルテーム208g、クロスポビドン70gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.8gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1469.5gを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群1560g、活性成分を含まない群1860g、結晶セルロース(セオラスKG−802)378g、クロスポビドン150g、ストロベリーフレーバー40.5g、ステアリン酸マグネシウム61.5gを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて1錠1350mgを16mmФ隅角平面の杵で製錠する。
Production of group containing active ingredient Lansoprazole 150 g, calcium carbonate 1250 g, D-mannitol 1093.5 g were charged into a fluidized bed granulator and sprayed with 1735.8 g of 6% hydroxypropylcellulose aqueous solution containing 2.5 g of iron sesquioxide. Granulate.
Manufacture of a group containing no active ingredient: 6% hydroxy containing 800 g magnesium oxide, 580 g magnesium hydroxide, 731.2 g D-mannitol, 208 g aspartame, 70 g crospovidone, and 2.8 g iron sesquioxide. Spray and granulate 1469.5 g of aqueous propylcellulose solution.
1560 g of the group containing the active ingredient, 1860 g of the group containing no active ingredient, 378 g of crystalline cellulose (Theolas KG-802), 150 g of crospovidone, 40.5 g of strawberry flavor, and 61.5 g of magnesium stearate are mixed to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1350 mg of 1 tablet is tableted with a 16 mm corner plane scissors.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール75g、炭酸カルシウム1250g、D−マンニトール1168.5gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.5gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1735.8gを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム700g、水酸化マグネシウム1015g、D−マンニトール732.2g、アスパルテーム217g、クロスポビドン52.5gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.8gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1636.1gを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群1560g、活性成分を含まない群2415g、結晶セルロース(セオラスKG−802)409.2g、クロスポビドン180g、ストロベリーフレーバー46.8g、ステアリン酸マグネシウム69gを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて1錠1560mgを18mmФ隅角平面の杵で製錠する。
Manufacture of a group containing the active ingredient 75 g of lansoprazole, 1250 g of calcium carbonate and 1168.5 g of D-mannitol were charged into a fluidized bed granulator, and 1735.8 g of a 6% hydroxypropylcellulose aqueous solution containing 2.5 g of iron sesquioxide was sprayed. Granulate.
Production of a group containing no active ingredient 700 g of magnesium oxide, 1015 g of magnesium hydroxide, 732.2 g of D-mannitol, 217 g of aspartame, 52.5 g of crospovidone were charged into a fluidized bed granulator and 6 containing 2.8 g of iron sesquioxide 6 Spray and granulate 1636.1 g of an aqueous hydroxypropylcellulose solution.
1560 g of the group containing the active ingredient, 2415 g of the group containing no active ingredient, 409.2 g of crystalline cellulose (Theolas KG-802), 180 g of crospovidone, 46.8 g of strawberry flavor, and 69 g of magnesium stearate are mixed to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1560 mg of 1 tablet is tableted with a scissors on an 18 mm corner plane.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール150g、炭酸カルシウム1250g、D−マンニトール1093.5gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.5gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1735.8gを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム700g、水酸化マグネシウム1015g、D−マンニトール732.2g、アスパルテーム217g、クロスポビドン52.5gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.8gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1636.1gを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群1560g、活性成分を含まない群2415g、結晶セルロース(セオラスKG−802)409.2g、クロスポビドン180g、ストロベリーフレーバー46.8g、ステアリン酸マグネシウム69gを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて1錠1560mgを18mmФ隅角平面の杵で製錠する。
Production of group containing active ingredient Lansoprazole 150 g, calcium carbonate 1250 g, D-mannitol 1093.5 g were charged into a fluidized bed granulator and sprayed with 1735.8 g of 6% hydroxypropylcellulose aqueous solution containing 2.5 g of iron sesquioxide. Granulate.
Production of a group containing no active ingredient 700 g of magnesium oxide, 1015 g of magnesium hydroxide, 732.2 g of D-mannitol, 217 g of aspartame, 52.5 g of crospovidone were charged into a fluidized bed granulator and 6 containing 2.8 g of iron sesquioxide 6 Spray and granulate 1636.1 g of an aqueous hydroxypropylcellulose solution.
1560 g of the group containing the active ingredient, 2415 g of the group containing no active ingredient, 409.2 g of crystalline cellulose (Theolas KG-802), 180 g of crospovidone, 46.8 g of strawberry flavor, and 69 g of magnesium stearate are mixed to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1560 mg of 1 tablet is tableted with a scissors on an 18 mm corner plane.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール75g、炭酸カルシウム1250g、D−マンニトール1168.5gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.5gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1735.8gを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム1050g、水酸化マグネシウム507.5g、D−マンニトール697.2g、アスパルテーム210g、クロスポビドン52.5gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.8gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1519.5gを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群1560g、活性成分を含まない群2238g、結晶セルロース(セオラスKG−802)409.5g、クロスポビドン180g、ストロベリーフレーバー45g、ステアリン酸マグネシウム67.5gを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて1錠1500mgを18mmФ隅角平面の杵で製錠する。
Manufacture of a group containing the active ingredient 75 g of lansoprazole, 1250 g of calcium carbonate and 1168.5 g of D-mannitol were charged into a fluidized bed granulator, and 1735.8 g of a 6% hydroxypropylcellulose aqueous solution containing 2.5 g of iron sesquioxide was sprayed. Granulate.
Production of a group containing no active ingredient 1050 g of magnesium oxide, 507.5 g of magnesium hydroxide, 697.2 g of D-mannitol, 210 g of aspartame, 52.5 g of crospovidone were charged into a fluidized bed granulator, and 2.8 g of iron sesquioxide was added. It sprays and granulates 1519.5g of 6% hydroxypropylcellulose aqueous solution containing.
1560 g of the group containing the active ingredient, 2238 g of the group containing no active ingredient, 409.5 g of crystalline cellulose (Theolas KG-802), 180 g of crospovidone, 45 g of strawberry flavor, and 67.5 g of magnesium stearate are mixed to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1500 mg of one tablet is tableted with a punch having an 18 mm corner plane.
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール150g、炭酸カルシウム1250g、D−マンニトール1093.5gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.5gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1735.8gを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム1050g、水酸化マグネシウム507.5g、D−マンニトール697.2g、アスパルテーム210g、クロスポビドン52.5gを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄2.8gを含む6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液1519.5gを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群1560g、活性成分を含まない群2238g、結晶セルロース(セオラスKG−802)409.5g、クロスポビドン180g、ストロベリーフレーバー45g、ステアリン酸マグネシウム67.5gを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて1錠1500mgを18mmФ隅角平面の杵で製錠する。
Production of group containing active ingredient Lansoprazole 150 g, calcium carbonate 1250 g, D-mannitol 1093.5 g were charged into a fluidized bed granulator and sprayed with 1735.8 g of 6% hydroxypropylcellulose aqueous solution containing 2.5 g of iron sesquioxide. Granulate.
Production of a group containing no active ingredient 1050 g of magnesium oxide, 507.5 g of magnesium hydroxide, 697.2 g of D-mannitol, 210 g of aspartame, 52.5 g of crospovidone were charged into a fluidized bed granulator, and 2.8 g of iron sesquioxide was added. It sprays and granulates 1519.5g of 6% hydroxypropylcellulose aqueous solution containing.
1560 g of the group containing the active ingredient, 2238 g of the group containing no active ingredient, 409.5 g of crystalline cellulose (Theolas KG-802), 180 g of crospovidone, 45 g of strawberry flavor, and 67.5 g of magnesium stearate are mixed to obtain a mixed powder. Using a rotary tableting machine, 1500 mg of one tablet is tableted with a punch having an 18 mm corner plane.
Claims (20)
The chewable tablet according to claim 19, wherein the weight ratio of magnesium oxide to magnesium hydroxide is 1: 0.2 to 1:50.
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