JP2005008534A

JP2005008534A - 抗癌剤及び癌の治療方法

Info

Publication number: JP2005008534A
Application number: JP2003171711A
Authority: JP
Inventors: Philip G Kasprzyk; ジイ．カスプリイクフイリップ; Gregoire Prevost; プレボストグレゴワール; Paola Principe-Nicolas; プランシプ−ニコラスパオラ
Original assignee: Conseils De Rech S & D Applic; F Hoffmann La Roche AG; Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Conseils De Rech S & D Applic; F Hoffmann La Roche AG; Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2003-06-17
Filing date: 2003-06-17
Publication date: 2005-01-13
Also published as: US20040259834A1; CA2453687A1

Abstract

【課題】本発明はジフロモテカンからなる第１成分と、カペシタビンからなる第２成分とを含有する相乗効果のある抗癌剤を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明によれば、活性成分としてジフロモテカンを含有する治療剤組成物からなる第１成分と、活性成分としてカペシタビンを含有する治療剤組成物からなる第２成分とを組合わせてなり、相乗効果を奏する抗癌剤であって、癌の治療のために第１成分と第２成分とを同時に叉は別々に使用、投与するか、叉は、経時的に逐次使用、投与するように第１成分と第２成分とを相乗効果のある組合せで組合せてなる抗癌剤が提供される。

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）とカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）とを少なくとも組合わせて含有しかつ相乗効果を示す治療剤組成物（特に抗癌剤）に関する。この治療剤組成物は癌の治療に特に有用である。
【０００２】
本発明は、更に、医療的に相乗効果のある組合わせで使用されるジフロモテカンとカペシタビンとで癌を治療する方法に関し、また、癌の治療を改善するための相乗効果を得られるジフロモテカンとカペシタビンとの組合わせの使用に関する。
【０００３】
【発明が解決すべき課題及び解決手段】
予期しなかったことに、本発明に従って上記の２種の化合物、すなわち、ジフロモテカンとカペシタビンとを組合わせて使用して投与することにより、それらの各々の化合物を単独で使用した場合に得られる治療結果に比べて、著しく優れて、改善された抗腫瘍効果が得られることが発見された。即ち、本発明に従って上記２種の化合物を組合わせて投与することにより、いずれか一方の成分を単独で投与した場合と比較して、改善された治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｄｅｘ）（即ち、より優れた薬効、ｅｆｆｉｃａｃｙ）が得られ、しかも、毒性の有意な増大は認められなかった。また、本発明によれば、上記の２種の化合物のうちの少なくとも一方の化合物の投与量を（単独投与による治療法で通常投与される投与量と比較して）減量しても、所望の良い治療指数を保持することができる。好ましい態様においては、第１成分の化合物と第２成分の化合物との両者の合計投与量を（単独投与による治療法で通常投与される投与量と比較して）減量した場合に、毒性を減少でき、しかも、所望の良い治療指数を保持できる。
【０００４】
化学療法、特に、治療薬を組合わせて併用する化学療法は癌の治療においてしばしば採用されている手段の一つである。例えば、相異なる抗腫瘍剤を組合わせて投与することは、抗腫瘍剤の薬効（ｅｆｆｉｃａｃｙ）を増大させる手段であり得るのであり、この場合には相乗効果が生じることがあり、また（あるいは）毒性の低下が観察されることもある。
【０００５】
ジフロモテカン（ＢＮ８０９１５）はＥ−環修飾カンプトテシン誘導体である。ジフロモテカン、すなわち、この新規なトポイソメラーゼＩ阻止剤は、より安定なラクトン構造を有することを特徴とする、新規な７−員環の β−ヒドロキシラクトン環構造を有している。その結果、ジフロモテカンは血清中でも大きい安定性を示すことができ、このことにより抗腫瘍活性を可能的に（ポテンシャリーに）増大させることができる。ジフロモテカンは、従来、ヌードマウス中で生長しつつある種々の異種移植組織（ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ）に対する抑制活性について試験、評価されており、優れた活性を示している（Ｐｒｅｖｏｓｔｅｔａｌ−ＡＡＣＲ９３回年次例会−２００２．４．６− １０−カリフォルニア州、サンフランシスコ；Ｓａｌａｚａｒｅｔａｌ−ＡＳＣＯ２００１年次例会−２００１．５．１２−１５−カリフォルニア州、サンフランシスコ；Ｌａｒｓｅｎｅｔａｌ−ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ６１，２９６１−２９６７，２００１．４．１；Ｐｒｅｖｏｓｔｅｔａｌ−ＡＡＣＲ９２回年次例会−２００１．３．２４−２８−ルイジアナ州、ニューオルレアンズ；Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍｅｔａｌ−ＡＡＣＲ９２回年次例会−２００１．３．２４−２８−ルイジアナ州、ニューオルレアンズ；Ｋａｓｐｒｚｙｋｅｔａｌ−ＡＡＣＲ９２回年次例会−２００１．３．２４−２８−ルイジアナ州、ニューオルレアンズ；Ｌａｎｓｉａｕｘｅｔａｌ−ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０：４５０−４６１，２００１；Ｄｅｍａｒｑｕａｙｅｔａｌ−Ａｎｔｉ−ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ２００１，１２，ｐｐ９−１９；Ｕｒａｓａｋｉｅｔａｌ−ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ６０，６５７７−６５８０，２０００１２１；Ｌａｖｅｒｇｎｅｅｔａｌ−ＴｈｅＣａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎｓ，ＴｈｅＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＮｅｗＹｏｒｋＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．９２２，２０００１２；Ｓａｌａｚａｒｅｔａｌ−癌治療における新薬についての、１１回ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ−ＡＡＣＲシンポジウム−アムステルダム−２０００．１１．７−１０；Ｂｏｎｎｅｔｅｒｒｅｅｔａｌ−癌治療における新薬についての、１１回ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ−ＡＡＣＲシンポジウム−アムステルダム−２０００．１１．７−１０；Ｂａｉｌｌｙｅｔａｌ−ＡＡＣＲ９１回年次例会−２０００．４．１−５；Ｋａｓｐｒｚｙｋｅｔａｌ−ＡＡＣＲ９１回年次例会−２０００．４．１−５；Ｏｓｈｅｒｏｆｆ−ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＯｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ＆ＭｅｔａｂｏｌｉｃＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ２０００２（３）：３２０−３２３；Ｌａｒｓｅｎｅｔａｌ−ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ国際会議−１９９９．１１．１６−１９；Ｐｒｉｎｃｉｐｅｅｔａｌ−ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ国際会議−１９９９．１１．１６− １９；Ｍｅｎａｒｇｕｅｓｅｔａｌ−ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ国際会議−１９９９．１１．１６−１９；Ｃｅｌｍａｅｔａｌ−ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ国際会議−１９９９．１１．１６−１９；Ｐｒｕｎｏｎｏｓａｅｔａｌ−ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ国際会議−１９９９．１１．１６−１９；Ｋａｓｐｒｚｙｋｅｔａｌ−ＡＡＣＲ年次例会−１９９９．４．１０−１４、参照）。
【０００６】
カペシタビン［キセロダ（Ｘｅｌｏｄａ）の名称で市販されている；Ｘｅｌｏｄａは登録商標である］は癌の治療に有用であることが知られている。カペシタビンの主要な治療効能は結腸直腸癌及び乳癌の治療である。
【０００７】
第１の本発明は、ジフロモテカンからなる第１成分と、カペシタビンからなる第２成分とを少なくとも含有する治療剤組成物を、第１成分と第２成分との併用による相乗効果を示す量で、癌の治療を要する患者に投与することからなる癌の治療方法に関する。
【０００８】
第１の本発明の方法によれば、２つの成分（化合物）、すなわち、ジフロモテカンとカペシタビンとは同時に叉は別々に、あるいは、経時的に相継いで前後して投与し得る。それら２つの成分を別々に投与する場合には、ジフロモテカンを最初に投与するか叉はカペシタビンを最初に投与することができる。
【０００９】
第１の本発明の方法は、特に、乳癌、結腸癌叉は直腸癌の治療に適している。第２の本発明は、癌の治療、特に、乳癌、結腸癌叉は直腸癌の治療を目的とする医薬を製造するために、ジフロモテカンとカペシタビンとを相乗効果を示す組合せで使用する方法に関する。
【００１０】
第３の本発明は、活性成分としてジフロモテカンを含有する治療剤組成物からなる第１成分と、活性成分としてカペシタビンを含有する治療剤組成物からなる第２成分とを、相乗効果が得られる組合わせで組合わせてなる抗癌剤であって、癌の治療のために、第１成分と第２成分とを同時に叉は別々に使用、投与するか、叉は、経時的に相継いで前後して使用、投与するように組合わされた抗癌剤に関する。特に、第３の本発明の抗癌剤は乳癌、結腸癌叉は直腸癌の治療に適している。
【００１１】
第３の本発明の抗癌剤はジフロモテカンとカペシタビンとを、相乗効果を示す組合せで組合わせたものあって、それらの各々の化合物が分離していない剤形で在ってもよく、従って、同時に投与し得る剤形で存在してもよく、叉は、別々に分離した剤形で在ってもよく、従って、同時に投与するか、別々に投与するか、時間的に前後して逐次投与し得る剤形で存在してもよい。第３の本発明によれば、ジフロモテカンとカペシタビンとを相乗効果がある組合せで投与することによって、ジフロモテカンとカペシタビンとの抗腫瘍活性を増大させることができ、従って、癌の治療において最大の薬効を生じ、しかも毒性の低下が得られる。
【００１２】
第３の本発明によるジフロモテカンとカペシタビンの組合せよりなる抗癌剤は医療活性を有する他の追加の成分を含有し得る。例えば、第３の本発明の抗癌剤はジフロモテカンとカペシタビンとを組合せて含有し、さらに所望ならば、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）叉はトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）のごときトポイソメラーゼＩ阻止剤；トポイソメラーゼＩＩ阻止剤；ファルネシルトランスフェラーゼ阻止剤；シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）叉はカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）のごとき白金誘導体；５−フルオロウラシルのごとき抗代謝剤；シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ホスファミド（ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）叉はメルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）のごときアルキル化剤；抗生物質；ホルモン剤からなる群から選ばれた少なくとも１種の追加の成分を含有していることができる。
【００１３】
上記の第３の本発明の抗癌剤の投与は放射線療法と並行して行い得る。
【００１４】
好ましい態様においては、前記の追加成分としてのトポイソメラーゼＩ阻止剤は、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／００８７６、ＷＯ９８／２８３０４、ＷＯ９８／２８３０５、ＷＯ９９／１１４６４及びＷＯ００／５０４３７号明細書に記載される化合物であり得る。
【００１５】
上記で定義したごとき第３の本発明の抗癌剤組成物は癌の治療に使用でき、乳癌、結腸癌及び直腸癌の治療に有利に使用し得る。
【００１６】
上記で定義したごとき抗癌剤組成物は、少なくとも、治療有効量のジフロモテカンとカペシタビンとを含有し、また、これらと一緒に叉は別個に、溶液叉は懸濁液のごとき液状製剤叉は圧縮錠剤、ピル、粉末のごとき固体製剤を形成するために用いる製剤学的に許容される担体も含有していることができる。
【００１７】
使用される投与方法、即ち、上記の２つの成分を同時的に叉は別々に投与するか、あるいは、経時的に前後して逐次投与するかの方法に拘わりなく、２つの成分、すなわちジフロモテカンとカペシタビンは同一の投与経路叉は相異なる投与経路で投与し得る。これらの２つの化合物は、別々の分離した剤形で存在する場合には、同一の叉は異なる投与経路で投与することができる。また、分離されていない剤形で存在する場合には、これらの２つの化合物を同一の投与経路で投与することができる。ジフロモテカンは経口、筋肉内、腹腔内、皮下叉は静脈内投与のごとき標準的投与経路によって投与し得る。カペシタビンも標準的投与経路、好ましくは経口投与によって投与し得る。他の追加の化合物は、癌の治療において推奨されている投与経路によって投与し得る。ジフロモテカン、カペシタビン及び任意に配合される追加の成分の投与は、癌のタイプ、特に、腫瘍のタイプにより適宜選択される方式に従って行われる。
【００１８】
本発明で組合わせて投与されるジフロモテカンとカペシタビンの投与量の範囲は、投与経路並びに患者の状態（年齢、病状の程度）に応じて変動し得る。ジフロモテカンは、１日当り、０．０１〜１５ｍｇ／ｍ^２（癌叉は腫瘍の表面積の）、好ましくは、０．０１〜０．６３ｍｇ／ｍ^２（癌叉は腫瘍の表面積の）の範囲の投与量で経口投与し得る。
【００１９】
周知のかつ市販されている化合物であるカペシタビンは、癌の治療において通常推奨されている投与量で投与し得る。例えば、カペシタビンは８００〜３０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１２５０〜２６００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で経口投与することが有利である。
【００２０】
別の用語で定義していない限り、本明細書で使用されている技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の通常の専門家によって一般的に理解されているものと同一の意義を有する。同様に、本明細書で引用されている刊行物、特許出願明細書、特許明細書及び他の文献は、全て、参照として、本明細書中に包含される。
【００２１】
【実施例】
下記の試験は上記したことを例示するものであるが、本発明を限定するものではない。
【００２２】
〔試験例〕
実験方法
供試マウス：６−８週令の雌のＮＣｒ−ヌードマウスに、水（逆浸透法で精製、０．１７％Ｃｌ）と、蛋白質１８％；脂肪５％；繊維５％；灰分８％；ミネラル３％からなりかつオートクレーブ処理した標準の齧歯動物用食餌（ＮＩＨ３１）を随意に摂取させた。マウスを２２℃（７２゜Ｆ）、湿度４０−６０％、照光サイクル１２時間の条件下でマイクロアイソレーター中で飼育した。
【００２３】
供試腫瘍：
２つのモデルのマウスの脇腹に５ｘ１０^６個のＨＴ−２９細胞を皮下接種した。腫瘍を、当初、１週間に２回観察し、次いで、新生物（癌）が所望の寸法の約１００ｍｍ^３（１００ｍｇ）に到達したときから、毎日、観察した。結腸癌が腫瘍の算定重量で７７−１２８ｍｇの寸法になったとき、マウスを一対の種々の処置群に分けてｐａｉｒ−ｍａｔｃｈさせた（各群の平均腫瘍重量は９８−１００ｍｇであった）。腫瘍の見積り重量（ｅｓｔｉｍａｔｅｄｔｕｍｏｒｗｅｉｇｈｔ）は下記の式を使用して算定した：
腫瘍重量（ｍｇ）＝（Ｗ^２×ｌ）／２
（式中、Ｗ及びｌは、それぞれに、ミリ（ｍｍ）単位で表された結腸癌の幅と長さである）。
【００２４】
供試医薬：
ジフロモテカンは下記の処方に従って、経口投与用に調製した。ビヒクルとして、３％のジメチル−アセトアミド、１．８％のモンタノックス（Ｍｏｎｔａｎｏｘ）８０及び０．２％のＮａＣｌを含有する水溶液を使用した。ビヒクル中に溶かしたジフロモテカンの溶液は、経口投与用に毎週、新たに調製した。ジフロモテカンの投与量は０．０１〜０．２ｍｇ／ｋｇ（担癌宿主の体重の）とした。
【００２５】
キセロダ（カペシタビン；Ｒｏｃｈｅ社製）は市販の製剤として入手した。キセロダの投与量は１００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ（担癌宿主の体重の）とした。

Claims

ジフロモテカンからなる第１成分と、カペシタビンからなる第２成分とを少なくとも含有する治療剤組成物を、第１成分と第２成分との併用による相乗効果を示す量で、癌治療を要する患者に投与することからなる、癌の治療方法。
ジフロモテカンとカペシタビンを同時に投与する、請求項１記載の方法。
ジフロモテカンとカペシタビンを別々に投与する、請求項１記載の方法。
ジフロモテカンを最初に投与する、請求項３記載の方法。
カペシタビンを最初に投与する、請求項３記載の方法。
ジフロモテカンとカペシタビンを経時的に相継ぎ前後して投与する、請求項１記載の方法。
治療すべき癌は乳癌、結腸癌叉は直腸癌である、請求項１記載の方法。
癌の治療に使用する医薬を製造するために、ジフロモテカンとカペシタビンとを相乗効果を示す組合せで使用する方法。
乳癌、結腸癌叉は直腸癌の治療に使用する医薬を製造するために、ジフロモテカンとカペシタビンとを使用する請求項８記載の使用方法。
活性成分としてジフロモテカンを含有する治療剤組成物からなる第１成分と、活性成分としてカペシタビンを含有する治療剤組成物からなる第２成分とを、相乗効果が得られる組合わせで組合わせてなる抗癌剤であって、癌の治療のために第１成分と第２成分を同時に叉は別々に使用、投与するか、叉は、経時的に相継ぎ前後して使用、投与するように組合わされた抗癌剤。
癌の治療のために、第１成分と第２成分とを同時に使用、投与するための抗癌剤であって、相乗効果を有する組合せで第１成分と第２成分とを組合せてなる、請求項１０記載の抗癌剤。
癌の治療のために第１成分と第２成分を別々に使用、投与するための抗癌剤であって、相乗効果を有する組合せで第１成分と第２成分とを組合せてなる、請求項１０記載の抗癌剤。
癌の治療のために第１成分と第２成分とを経時的に相継ぎ前後して使用、投与するための抗癌剤であって、相乗効果を有する組合せで第１成分と第２成分とを組合わせてなる、請求項１０記載の抗癌剤。
治療すべき癌は乳癌、結腸癌叉は直腸癌である、請求項１０〜１３のいずれかに記載の抗癌剤。