JP2004525184A - Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしての３−置換キノリン−４−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

Abstract

下記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物：式中、Ｒ₁は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ₂は、アリールまたはシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ₃は、Ｈまたはアルキルであり（ここで、該アルキル基は、１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてもよい）；Ｒ₄は、Ｈ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアルコキシアルキルであり；Ｒ₅は、分枝鎖または直鎖状アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、または単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり；Ｒ₆は、Ｈ、または、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、またはアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノからなる群から独立して選択される置換基３個までを表し；Ｒ₇は、Ｈまたはハロであり；Ｒ₈は、Ｈまたは＝Ｏであり；Ｒ₂およびＲ₅のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、オキソ、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノによって１回またはそれ以上置換されていてもよい；ただし、式（Ｉ）で示される化合物は請求項１に挙げられた群から選択される化合物ではない。

Description

【０００１】
本発明は、新規化合物、特に、新規キノリン誘導体、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物、およびかかる化合物の医薬における使用に関する。
【０００２】
哺乳類のペプチドであるニューロキニンＢ（ＮＫＢ）はタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属しており、該ペプチドファミリーはサブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）も含んでいる。ＴＫ受容体には３つのサブタイプ（ＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃）が存在し、ＮＫＢはＮＫ₃受容体に優先的に結合するが、低い親和性で残りの２つの受容体をも認識することが薬理学的かつ分子生物学的に立証されている（Maggi et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93）。
【０００３】
選択的ペプチドＮＫ₃受容体アンタゴニストは公知であり（Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125-135）、ペプチドＮＫ₃受容体アゴニストについての知見は、ＮＫ₃受容体を活性化することにより、ＮＫＢが気道、皮膚、脊髄および黒質線条体経路における神経入力の調節において重要な役割を有することを示唆している（Myers and Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679；Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429；Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720；Arenas et al. 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8）。しかしながら、該公知アンタゴニストはそれらのペブチド様性質によって代謝の観点からあまりにも不安定であるので、実用的な治療薬として供することができない。
【０００４】
国際特許出願公開番号WO 00／58307 には、ＮＫ₃受容体アンタゴニストとして生物学的活性を呈することが述べられているナフチリジン誘導体のような一連のアリール縮合２,４−二置換ピリジンが記載されている。
【０００５】
本発明の化合物はキノリン誘導体である。他のキノリン誘導体は、従前に、選択的ＮＫ₃アンタゴニストとして記載されている。例えば、国際特許出願公開番号WO 95／32948 および WO 96／02509 には、一連の選択的かつ強力なＮＫ₃受容体アンタゴニストが記載されている。
【０００６】
国際特許出願公開番号WO 00／64877 には、ニューロキニン受容体リガンドとしての一連の２−アミノキノリンカルボキサミドが記載されている。
【０００７】
国際特許出願公開番号WO 00／58303 には、ＮＫ₃および／またはＧＡＢＡ(Ａ)受容体リガンドであることが述べられている一連の４−置換キノリン誘導体が記載されている。かかる化合物は、キノリン環のＣ(４)位での窒素含有複素環の基の存在によって特徴付けられる。
【０００８】
国際特許出願公開番号WO 97／21680、WO 98／52942、WO 00／31037 および WO 00／31038 には、ＮＫ₃およびＮＫ₂受容体アンタゴニストを合わせた生物学的活性を有する化合物が記載されている。
【０００９】
同時係属国際特許出願番号PCT／EP01／13833、PCT／EP01／14140 および PCT／EP01／13832 にもまた、ＮＫ₃およびＮＫ₂受容体アンタゴニストを合わせた生物学的活性を有する化合物が記載されている。
【００１０】
本発明者らは、この度、公知のペプチドＮＫ₃受容体アンタゴニストよりも代謝の観点からかなり安定であり、かつ、治療的有用性を有する可能性のあるさらなる新規クラスの非ペプチドＮＫ₃アンタゴニストの知見を得た。これらの化合物はまた、ＮＫ₂アンタゴニスト活性を有しており、したがって、タキキニン受容体、特に、ＮＫ₃およびＮＫ₂の過剰刺激によって特徴付けられる広範囲に及ぶ様々な臨床的症状の予防および治療に使用できる可能性があると考えられる。
【００１１】
これらの症状としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過剰反応性、咳のような呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎、慢性関節リウマチおよび炎症性疼痛のような炎症性疾患；神経原性炎症または末梢神経障害、湿疹および鼻炎のようなアレルギー；眼炎症、結膜炎、春季結膜炎などのような眼疾患；皮膚の膨疹および潮紅、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患、皮膚障害および掻痒；移植組織の拒絶反応のような有害な免疫反応および全身性紅斑性狼瘡のような免疫亢進または抑制に関係する障害；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）のような内臓のニューロン制御に伴う障害のような胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害；妊娠における子癇前症に伴う血圧上昇、タンパク尿、凝固障害、末梢浮腫および大脳浮腫が挙げられる（以下、「一次症状」と称する）。
【００１２】
これらの化合物のうち特定のものは、また、ＣＮＳ活性を示し、故に、不安、うつ病、精神病および統合失調症のような中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えば、癲癇）のような神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような脱髄性疾患ならびに糖尿病性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療法誘発性神経障害および神経痛のような他の神経病理学的障害；アルコール症のような嗜癖障害；ストレス関連体性障害；肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー；気分変調性障害；（摂食行動疾患のような）摂食障害；強皮症および好酸球性肝蛭症のような線維形成性および膠原性疾患；アンギナ、片頭痛およびレイノー病のような血管拡張により引き起こされる血流障害および血管攣縮性疾患；ならびに、疼痛または侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因するかまたはそれに付随するもの、特に、片頭痛における痛みの伝達（以下、「二次症状」と称する）の治療に特に有用であると考えられる。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、患者の症状に関与するニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性の程度（正常、活性過剰または活性不足）を評価するための診断手段として有用であると考えられる。
【００１４】
本発明の特定の化合物はまた、意外にも有利な薬化学的性質を示すことが見出された。
【００１５】
本発明によると、下記式（Ｉ）：
【化１】

［式中、
Ｒ₁は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ₂は、アリールまたはシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ₃は、Ｈまたはアルキルであり（ここで、該アルキル基は、１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてもよい）；
Ｒ₄は、Ｈ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアルコキシアルキルであり；
Ｒ₅は、分枝鎖または直鎖状アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、または単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり；
Ｒ₆は、Ｈ、または、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、またはアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノからなる群から独立して選択される置換基３個までを表し；
Ｒ₇は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ₈は、Ｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ₂およびＲ₅のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、オキソ、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノによって１回またはそれ以上置換されていてもよい；
ただし、式（Ｉ）で示される化合物は以下の化合物：
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−アミド；
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸[(Ｓ)−１−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｒ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸[(Ｓ)−１−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸(１−メチル−１−フェニル−エチル)−アミド；
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸(１−シクロヘキシル−１−メチル−エチル)−アミド；
６−フルオロ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
６−クロロ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
３−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
６−フルオロ−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
３−(４−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
７−クロロ−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
７−フルオロ−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
８−フルオロ−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−フェニル−プロピル)−アミド；
３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−プロピル)−アミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
２−(２−フルオロ−フェニル)−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；および
３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−７−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
から選択される化合物ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１６】
好ましくは、Ｒ₁はＨである。
適当には、Ｒ₂は、アリールまたはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ₂は、フェニルまたはシクロヘキシルである。
適当には、Ｒ₃はアルキルである。好ましくは、Ｒ₃はメチルである。
適当には、Ｒ₄は、Ｈ、−(ＣＨ₂)₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)₃ＯＨ、−(ＣＨ₂)₂(ＯＨ)ＣＨ₂(ＯＨ)、または−(ＣＨ₂)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂ＯＨである。
【００１７】
適当には、Ｒ₅は、アリールまたは芳香族複素環基である。好ましくは、Ｒ₅は、フェニル、２−チエニルまたは３−チエニルである。
適当には、Ｒ₆は、Ｈまたはフルオロである。
適当には、Ｒ₇は、Ｈまたはフルオロである。
【００１８】
本発明の好ましい態様において、式（ＩＡ）：
【化２】

［式中、Ｒ₁は、Ｈであり；
Ｒ₂は、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ₃は、アルキルであり；
Ｒ₄は、Ｈ、−(ＣＨ₂)₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)₃ＯＨ、−(ＣＨ₂)₂(ＯＨ)ＣＨ₂(ＯＨ)、または−(ＣＨ₂)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂ＯＨであり；
Ｒ₅は、アリールまたは芳香族複素環基であり；
Ｒ₆は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ₇は、Ｈまたはハロである］
で示される、式（Ｉ）で示される化合物のサブセットまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１９】
好ましくは、Ｒ₂は、フェニルまたはシクロヘキシルである。
好ましくは、Ｒ₃はメチルである。
好ましくは、Ｒ₅は、フェニル、２−チエニルまたは３−チエニルである。
好ましくは、Ｒ₆は、Ｈまたはフルオロである。
好ましくは、Ｒ₇は、Ｈまたはフルオロである。
【００２０】
タキキニン受容体、特に、ＮＫ₃およびＮＫ₂の過剰刺激によって特徴付けられる症状の治療および／または予防に有用な薬剤として特に関心のある式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は、
３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
６−フルオロ−３−{４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
(Ｓ)３−[４−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
(Ｒ)３−[４−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
６−フルオロ−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
３−{４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イルメチル}−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
６−フルオロ−３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
６−フルオロ−３−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
３−{４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
３−{４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；および
３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
である。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心 − 例えば、式（Ｉ）で示される化合物においてアステリスク（＊）で標識された炭素原子 − を有することができ、したがって、２つ以上の立体異性体形態で存在することができる。本発明は、全てのこのような立体異性体形態、およびラセミ化合物を包含するその混合物に及ぶ。特に、本発明は、式（Ｉ）においてアステリスクを付した炭素原子が式（Ｉｂ）：
【化３】

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、およびＲ₇は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｘは、式：
【化４】

で示される基を表す］
において示される立体化学を有する化合物を包含する。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のような通常の医薬添加剤を除いて医薬上許容されるレベルの純度を有し、かつ、通常の投与量で毒性が考えられる物質を含まないことを意味する。
【００２３】
実質的に純粋な形態は、一般に、（通常の医薬添加剤を除いて）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を少なくとも５０％、好ましくは、７５％、より好ましくは、９０％、さらにより好ましくは、９５％含有する。
【００２４】
一の好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物におけるかかる形態を含む、結晶形である。塩および溶媒和物の場合、付加的なイオンおよび溶媒部分もまた非毒性でなければならない。
【００２５】
適当な塩は医薬上許容される塩である。
適当な医薬上許容される塩としては、慣用の医薬酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩が挙げられる。
【００２６】
適当な医薬上許容される塩としては、式（Ｉ）で示される化合物の酸性部分が存在する場合には該酸性部分の塩、例えば、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基の塩が挙げられる。
【００２７】
適当な酸性部分の塩としては、例えば、アルミニウムのような金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル)−アミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンのようなピリジン型の塩基との塩が挙げられる。
【００２８】
適当な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。
適当な医薬上許容される溶媒和物としては水和物が挙げられる。
【００２９】
「アルキル」なる用語は（反対のことを特記しない限り）、単独で使用する場合または（「アルコキシ」基のような）他の基の一部をなす場合、炭素原子１〜１２個、好ましくは、１〜６個を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル基が挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキル」なる用語は（反対のことを特記しない限り）、単独で使用する場合または（「シクロアルキルアルキル」基のような）他の基の一部をなす場合、炭素環原子３〜１２個、好ましくは、３〜８個を含む環状飽和または不飽和炭素環を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロオクチルが挙げられる。
【００３１】
「アルケニル」なる用語は（反対のことを特記しない限り）、単独で使用する場合または他の基の一部をなす場合、少なくとも１個の二重結合Ｃ＝Ｃを含み、かつ、炭素原子２〜１２個、好ましくは、２〜６個を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭素鎖を包含する。
【００３２】
「炭素環」なる用語はシクロアルキルおよびアリール環を表す。
【００３３】
「アリール」なる用語としては、フェニルおよびナフチルを包含し、好ましくは、フェニルであり、該フェニルは、反対のことを特記しない限り、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基から選択される置換基を５個まで、好ましくは、３個まで含んでいてもよい
【００３４】
「芳香族複素環基」としては、環原子５〜１２個、適当には、５または６個を含有し、かつ、環または各環中にＳ、ＯまたはＮから選択されるヘテロ原子４個までを含む芳香族複素環を含む基が挙げられる。
【００３５】
「アルキルカルボキシ」、「シクロアルキルアルキル」などの複合語は、２つの連結された基を含む化合物の要素を表し、該用語において後方に命名された基が連結基であり、「アルキルカルボキシ」は(アルキル)−ＣＯＯ−を意味し、「シクロアルキルアルキル」は(シクロアルキル)−(アルキル)−を意味する。
【００３６】
反対のことを特記しない限り、複素環基について適当な置換基は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される４個までの置換基を包含するか、または、隣接する炭素原子上の置換基２個はそれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール基、好ましくは、ベンゼン環を形成し得、ここで、これらの２個の置換基によって表されるアリール基の炭素原子自体は置換されていてもまたは非置換であってもよい。
【００３７】
他に特記しない限り、本発明の化合物の一部を形成する基および置換基は非置換であると解されるであろう。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素を表す。
【００３９】
本明細書で用いる場合、「アシル」なる用語は、酸の残基、特に、アルキル−またはアリール−カルボニル基のようなカルボン酸の残基を包含する。
【００４０】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化５】

［式中、Ｒ'₆、Ｒ'₇、Ｒ'₅およびＸ'は、各々、式（Ｉ）または（Ｉｂ）に関して上記にて定義したＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₅およびＸ、または、各々、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₅およびＸに変換可能な基である］
で示される化合物またはその活性誘導体を式（ＩＩＩ）：
【化６】

［式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂、およびＲ'₃は、各々、式（Ｉ）について定義したＲ₁、Ｒ₂、およびＲ₃、またはＲ₁、Ｒ₂、およびＲ₃に変換可能な基もしくは原子である］
で示される化合物と反応させて式（Ｉｃ）：
【化７】

［式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｘ'、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、上記定義と同じである］
で示される化合物を形成すること、および、その後、以下の任意工程：
（ｉ）必要に応じて、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｘ'、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇のいずれか１つを、各々、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇に変換して式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること
の１つまたはそれ以上を行うこと
を含む方法を提供する。
【００４１】
他の基に変換可能な適当な基としては、該基の保護形態が挙げられる。
適当には、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｘ'、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、各々、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇、またはその保護形態を表す。
【００４２】
式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合が望ましい。
式（ＩＩ）で示される化合物の適当な活性誘導体は、式（ＩＩ）で示される化合物の一過性の活性形態、または式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基が異なる基または原子によって、例えば、アシルハライド、好ましくは、塩化物、またはアシルアジドまたはカルボン酸無水物によって置換された誘導体である。
【００４３】
他の適当な活性誘導体としては、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシル基とクロロギ酸アルキルとの間で形成された混酸無水物；活性エステル、例えば、シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２,４,６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルが挙げられ；別に、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基はカルボジイミドまたはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化することができる。
【００４４】
式（ＩＩ）で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は選ばれた個々の化合物に適当な慣用条件下にて行われる。一般に、式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合、該反応は、該活性誘導体を製造するのに使用されると同一の溶媒および条件を用いて行われ、好ましくは、該活性誘導体を製造した後、in situ で式（Ｉｃ）で示される化合物を形成し、その後、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物を製造する。
【００４５】
例えば、式（ＩＩ）で示される化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、
（ａ）−７０〜５０℃の範囲（好ましくは、−１０〜２０℃の範囲）の温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適当な非プロトン性溶媒中にて、無機または有機塩基の存在下で、まず、酸塩化物を製造し、次いで、該塩化物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とをカップリングさせること；または、
（ｂ）所望の生成物が適当な速度で形成される温度、例えば、−７０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲の温度、例えば、０℃の温度で、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合液、例えば、容量比１：９〜７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）の混合液のような非プロトン性溶媒中、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ'−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドのような適当な縮合剤の存在下にて、好ましくは、収率を最大にし、ラセミ化工程を回避するためのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（Synthesis, 453, 1972 を参照）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下にて、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理すること
により行われ得る。
【００４６】
好ましい反応を下記スキーム１に示す：
【化８】

【００４７】
式（ＩＩ）で示される化合物の対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを用いる場合、スキーム１において式（Ｉｃ）で示される化合物への変換の前に式（ＩＩ）で示される化合物への加水分解が必要である。このような加水分解は、３０〜１００℃の範囲の温度で、１０〜３６％塩酸のような酸性条件下にて行うことができる。
【００４８】
式（Ｉｃ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される化合物に変換し得るか、または、適当な置換基の相互変換により式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換し得ることが理解されるであろう。かくして、式（Ｉ）および（Ｉｃ）で示される特定の化合物は、本発明の他の化合物を形成するのに有用な中間体である。
【００４９】
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｘ'、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇のうちの少なくとも１個が、各々、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₇ではない上記式（Ｉｃ）で示される化合物を変換させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること；および、その後、所望により、以下の任意工程：
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換する工程；および
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造する工程
の１つまたはそれ以上を行うことを含む方法を提供する。
【００５０】
適当には、式（Ｉｃ）で示される化合物において、可変記号Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｘ'、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、各々、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇であるか、または、それらはその保護形態である。
【００５１】
上記変換、保護および脱保護は、適当な慣用試薬および条件を用いて行われ、さらに以下に記載する。
【００５２】
Ｒ₂がＣ₅またはＣ₇シクロアルキル基であり、Ｒ₃がメチルであり、Ｒ₁がＨである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物は、J. Org. Chem. (1996), 61(12), 4130-4135 に記載されている。Ｒ₂がフェニルであり、Ｒ₃がイソプロピルであり、Ｒ₁がＨである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物は、例えば、Tetrahedron Lett. (1994), 35(22), 3745-6 に記載されている公知化合物である。
【００５３】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の市販化合物であるか、または、それらは公知の方法、または公知化合物の製造に用いられる方法と類似の方法、例えば、Liebigs Ann. der Chemie, (1936), 523, 199 に記載されている方法によって公知化合物から製造することができる。
【００５４】
本発明のいくつかの実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、式（ＩＶ）：
【化９】

［式中、Ｒ'₆、Ｒ'₇およびＲ'₅は、上記定義と同じであり、Ｌ₁は、臭素原子のようなハロゲン原子を表す］
で示される化合物またはその対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを式（Ｖ）：
【化１０】

［式中、Ｒ₄およびＲ₈は、式（Ｉ）に関する定義と同じであるか、または、その保護形態である］
で示される化合物と反応させることにより製造される。
【００５５】
適当には、式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルと式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、慣用のアミノ化条件下にて行われ、例えば、Ｌ₁が臭素原子である場合には、該反応は、好都合には、所望の生成物が適当な速度で形成される温度で、通常、周囲温度で、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中にて行われ；好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ₂ＣＯ₃の存在下にて行われる。
【００５６】
式（Ｖ）で示される化合物は公知の市販化合物であるか、または、それらは公知化合物を製造するのに使用される方法と類似の方法、例えば、Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559；Synthesis (1975), 135、Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), ７, 555、または Protective Groups in Organic Synthesis (second edition), Wiley Interscience, (1991) に記載されるている方法、または本明細書に記載する他の方法を用いて製造することができる。
【００５７】
式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、式（ＶＩ）：
【化１１】

［式中、Ｒ'₆、Ｒ'₇およびＲ'₅は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルの適当なハロゲン化により製造され得る。
【００５８】
適当なハロゲン化試薬は、所望のハロゲン原子の性質に応じた慣用の試薬であり、例えば、Ｌ₁が臭素である場合、好ましいハロゲン化試薬はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【００５９】
式（ＶＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルのハロゲン化は、適当には、慣用条件下にて行われ、例えば、臭素化は、所望の生成物が適当な速度で形成される温度、適当には、６０℃〜１００℃の範囲の温度のよう
な高温で、例えば、８０℃で、四塩化炭素ＣＣｌ₄、または１,２−ジクロロエタンまたは
ＣＨ₃ＣＮのような不活性溶媒中にてＮＢＳで処理することにより行われ；好ましくは、該反応は、触媒量のベンゾイルペルオキシドの存在下にて行われる。
【００６０】
式（ＶＩ）で示される化合物は、好都合には、式（ＶＩＩ）：
【化１２】

［式中、Ｒ'₆およびＲ'₇は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：
Ｒ'₅−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｍｅ （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ'₅は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物と反応させることにより製造される。
【００６１】
式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＸＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、好都合には、Pfitzinger 反応条件（例えば、J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886)、J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888)、J. Chem. Soc. 106 (1948) および Chem. Rev. 35, 152 (1944) を参照）を用いて、例えば、所望の生成物が適当な速度で形成される温度、一般的には、溶媒の還流温度のような高温で、好ましくは、水酸化カリウムまたはカリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下にて行われる。Pfitzinger 反応は、また、J. Med. Chem. 38, 906 (1995) に記載されているような、所望の生成物が適当な速度で形成される温度、一般的に、高温で、酢酸または塩酸のような酸の存在下にて行うことができることが理解されるであろう。
【００６２】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは公知化合物を製造するのに用いられる方法、例えば、J. Org. Chem. 21, 171 (1955)；J. Org. Chem. 21, 169 (1955) に記載されている方法に従って製造される。
【００６３】
別法として、式（ＶＩ）で示される化合物は、好都合には、オキソ酪酸の存在下にて、式（ＸＩＶ）：
【化１３】

［式中、Ｒ'₆およびＲ'₇は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＶ）：
Ｒ'₅−ＣＨＯ （ＸＶ）
［式中、Ｒ'₅は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
【００６４】
式（ＸＩＶ）で示される化合物と式（ＸＶ）で示される化合物との間の反応は、Doebner 反応条件（例えば、Chem. Ber. 29, 352 (1894)；Chem. Revs. 35, 153, (1944)；J. Chem. Soc. B, 1969, 805 を参照）を用いて、例えば、所望の生成物が適当な速度で形成される温度、一般的には、溶媒の還流温度のような高温で、エタノールのようなアルコール系溶媒中にて行われる。
【００６５】
式（ＸＩＶ）で示される化合物および式（ＸＶ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは、例えば、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry に記載されるような公知化合物の製造に用いられる方法に従って製造される。
【００６６】
本発明のいくつかの別の実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物は、上記にて定義した式（ＶＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ'₅−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｔ₅ （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ'₅は式（ＩＩ）に関する定義と同じであり、Ｔ₅は、基
【化１４】

であり、ここで、Ｙはベンジル基のような保護基、特に、tert−ブトキシカルボニル基のような塩基性条件下で安定な保護基である］
で示される化合物と反応させること；および、その後、所望により、保護基を、例えば、脱水素により、除去すること、および／または基Ｔ₅を式：
【化１５】

で示される基に変換することにより製造される。
【００６７】
式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、好都合には、Pfitzinger 反応条件（例えば、J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886)、J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888)、J. Chem. Soc. 106 (1948) および Chem. Rev. 35, 152 (1944)を参照）を用いて、例えば、所望の生成物が適当な速度で形成される温度、一般的には、溶媒の還流温度のような高温で、エタノールのようなアルカノール系溶媒中にて、好ましくは、水酸化カリウムまたはカリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下にて行われる。
【００６８】
式：
【化１６】

で示される基の保護形態は、保護される基の特定の性質に従って異なるが、通常の化学慣習に従って選択される。
【００６９】
式：
【化１７】

で示される基に変換可能な基としては、考慮中の基の特異的な性質に応じて、必要かつ適当な慣用の化学慣習によって指示される基が挙げられる。
【００７０】
式：
【化１８】

で示される基の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法およびＴ₅を式：
【化１９】

で示される基に変換するための変換方法は、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.) または Kocienski, P. J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 および Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；または Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 のような標準テキストを参照して考慮中の個々の基に応じて当該技術分野において慣用的に用いられる方法である。
【００７１】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、まず、式（ＩＸ）：
Ｒ'₅−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ （ＩＸ）
［式中、Ｒ'₅は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物をハロゲン化、好ましくは、臭素化、またはメシル化すること、および、その後、このようにして得られたハロゲン化またはメシル化生成物を基Ｔ₅を形成する能力を有する化合物と反応させて式（ＶＩＩ）で示される所望の化合物を得ることにより、式（ＩＸ）で示される化合物から製造される。
【００７２】
Ｔ₅が式：
【化２０】

で示される基である場合、基Ｔ₅を形成する能力を有する化合物は、上記にて定義した式（Ｖ）で示される化合物である。
【００７３】
式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン化は、適当には、慣用のハロゲン化試薬を用いて行われる。メシル化は、好都合には、０℃のような室温以下の温度でメチレンジクロリドのような不活性溶媒中、好ましくは、トリエチルアミンの存在下にて、メシルクロリドを用いて行われる。
【００７４】
式（ＩＸ）で示される化合物と基Ｔ₅を形成する能力を有する化合物との間の反応条件は、反応体の特異的な性質によって指示される慣用条件であり、例えば、所望のＴ₅が式：
【化２１】

で示される基であり、基Ｔ₅を形成する能力を有する所望の化合物が上記にて定義した式（Ｖ）で示される化合物である場合、式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン化またはメシル化生成物と式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物との間の反応について記載した条件と類似の条件下にて行われる。
【００７５】
基Ｔ₅を形成する能力を有する他の化合物はＴ₅の特定の性質に依存するが、Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；および Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 のような標準テキストを参照して慣用的な化学慣習によって指示される適当な化合物である。.
【００７６】
式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化２２】

［式中、ａは式（ＶＩＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＩ）：
Ｒ'₅Ｌｉ （ＸＩ）
［式中、Ｒ'₅は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示されるリチウム塩と反応させることにより製造され得る。
【００７７】
式（Ｘ）で示される化合物と式（ＸＩ）で示される化合物との間の反応は、所望の生成物が適当な速度で形成される温度で、通常、−１０℃〜−３０℃の反応のような低温で、例えば、−２０℃で、ジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中にて行われ得る。
【００７８】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは、公知化合物を製造するのに用いられる方法、例えば、J. Org. Chem. 21, 171 (1955)；J. Org. Chem. 21, 169 (1955) に記載されている方法に従って製造される。
【００７９】
式（Ｘ）で示される化合物および式（ＸＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは、公知化合物を製造するのに用いられる方法、例えば、Krow G. R. in Organic Reactions, Vol 43, page 251, John Wiley & Sons Inc. 1994（式（Ｘ）で示される化合物について）および Organometallics in Synthesis, Schlosser M.(Ed), John Wiley & Sons Inc. 1994（式（ＸＩ）で示される化合物について）によって記載されている方法に従って製造される。
【００８０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＸＶＩ）：
【化２３】

［式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇の各々は、それぞれ、上記にて定義したＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₇であるか、または、それぞれ、上記にて定義したＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₇に変換可能な基であり（ただし、Ｒ'₂は、特性において芳香族ではない）、Ｌ₁は、臭素原子のようなハロゲン原子を表す］
で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物またはその保護形態またはそれに変換可能な基と反応させること；および、その後、以下の任意工程：
（ｉ）Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ'₄、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇のうちいずれか１つを、それぞれ、所望のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇に変換して式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換する工程；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造する工程
の１つまたはそれ以上を行うことを含む方法を提供する。
【００８１】
式（Ｖ）で示される化合物の保護形態は、保護される基の特定の性質に応じて様々であるが、通常の化学慣習に従って選択される。
【００８２】
Ｒ₄に変換可能な基としては、考慮中のＲ₄の特異的な性質に応じて、必要かつ適当な慣用の化学的慣習によって指示される基が挙げられる。
【００８３】
Ｒ₄の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法およびＲ'₄をＲ₄に変換するための変換方法は、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.) または Kocienski, P. J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 および Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；または Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 のような標準テキストを参照して考慮中の個々の基に応じて当該技術分野において慣用的に用いられる方法である。
【００８４】
他の基に変換可能な適当な基としては、この基の保護形態が挙げられる。
【００８５】
適当には、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ'₄、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、各々、それぞれ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇を表すか、または、その保護形態を表す。
【００８６】
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法およびＲ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ'₄、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇を、それぞれ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇に変換するための変換方法は、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.) または Kocienski, P. J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 および Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；または Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 のような標準テキストを参照して考慮中の個々の基に応じて当該技術分野で慣用的に用いられる方法である。
【００８７】
適当には、式（ＸＶＩ）で示される化合物と式（ＸＶＩＩ）で示される化合物との間の反応は慣用のアミノ化条件下にて行われ、例えば、Ｌ₁が臭素原子である場合には、該反応は、好都合には、所望の生成物が適当な速度で形成される温度、通常、周囲温度で、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような非プロトン性溶媒中にて行われる；好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、水素化ナトリウムまたはＫ₂ＣＯ₃の存在下にて行われる。
【００８８】
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は公知の市販化合物であるか、または、それらは公知化合物を製造するのに用いられる方法と類似の方法；例えば、Chemistry of the Amino Group, Patais(Ed.), Interscience, New York 1968；Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559；Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555 または Protective Groups in Organic Synthesis (second edition), Wiley Interscience, (1991) に記載されている方法、または本明細書に記載される他の方法を用いて製造することができる。
【００８９】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２４】

［式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ'₅、Ｒ'₆、およびＲ'₇は式（ＸＶＩ）に関する上記定義と同じである］
で示される化合物の適当なハロゲン化によって製造される。
【００９０】
適当なハロゲン化試薬は、所望のハロゲン原子の性質に応じた慣用の試薬であり、例えば、Ｌ₁が臭素である場合、好ましいハロゲン化試薬は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【００９１】
式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物のハロゲン化は慣用条件下にて行われ、例えば、臭素化は、所望の生成物が適当な速度で形成される温度で、適当には、６０℃〜１００℃の範囲の温度のような高温で、例えば、８０℃で、四塩化炭素ＣＣｌ₄、または１,２−ジクロロエタンまたはＣＨ₃ＣＮのような不活性溶媒中にてＮＢＳで処理することにより行われる；好ましくは、該反応は、触媒量のベンゾイルペルオキシドの存在下にて行われる。
【００９２】
適当には、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、上記にて定義した式（ＶＩ）で示される化合物またはその活性誘導体を、Ｒ'₂が特性において芳香族ではない上記にて定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
【００９３】
上記のとおり、式（ＶＩ）で示される化合物が活性誘導体として反応混合物中に存在する場合が望ましい。
【００９４】
式（ＶＩ）で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、選ばれた個々の化合物について適当な慣用条件下にて行われる。一般に、式（ＶＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合、該反応は、該活性誘導体を製造するのに用いたと同一の溶媒および条件を用いて行われ、好ましくは、活性誘導体が製造された後、in situ で式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物が形成される。
【００９５】
例えば、式（ＶＩ）で示される化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、
（ａ）−７０〜５０℃の範囲の温度（好ましくは、２０℃〜還流温度の範囲）でメチレンジクロリドまたはテトラヒドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中にて無機または有機塩基の存在下にて、まず、酸塩化物を製造し、次いで、該塩化物を式（ＩＩＩ）で示される化合物とカップリングさせること；または
（ｂ）Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ'−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドのような適当な縮合剤の存在下、好ましくは、収量の最大化およびラセミ化工程の回避のためのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（Synthesis, 453, 1972 を参照）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下にて、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合液、例えば、容量比１：９〜７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）の混合液のような非プロトン性溶媒中、所望の生成物が適当な速度で形成される温度、例えば、−７０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲の温度、例えば、０℃で、式（ＶＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理すること
により行われる。
【００９６】
好ましい反応を下記スキーム２に示す：
【化２５】

【００９７】
式（ＶＩ）で示される化合物の対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを用いる場合、スキーム２において式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物に変換する前に加水分解が必要である。かかる加水分解は、３０〜１００℃の間の範囲の温度で、１０〜３６％塩酸のような酸性条件下にて行うことができる。
【００９８】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、２種類以上の立体異性体形態で存在し得、本発明のプロセスは、ラセミ化合物および鏡像異性的に純粋な形態を生成し得る。したがって、式（Ｉ）で示される化合物の純粋なエナンチオマーは、上記にて定義した式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｃ）：
【化２６】

［式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂およびＲ'₃は上記定義と同じである］
で示される適当な鏡像異性的に純粋な第１アミンと反応させて、式（Ｉ'ａ）または（Ｉ'ｃ）：
【化２７】

［式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｘ'、Ｒ'₅、Ｒ'₆、およびＲ'₇は上記定義と同じである］
で示される化合物を得ることにより得ることができる。
【００９９】
次いで、式（Ｉ'ａ）または（Ｉ'ｃ）で示される化合物を上記変換方法によって式（Ｉａ）または（Ｉｃ）：
【化２８】

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆、およびＲ₇は上記定義と同じである］
で示される化合物に変換することができる。
【０１００】
適当には、上記式（Ｉａ）、(Ｉｃ）、(Ｉ'ａ）、(Ｉ'ｃ）、(ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｃ）で示される化合物において、Ｒ₁は水素を表す。
【０１０１】
光学異性体を分離するための別法は、慣用の分別的分離法、特に、分別結晶法を使用することである。かくして、式（Ｉ）で示される化合物の純粋なエナンチオマーは、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物をエタノールまたはメタノールのような適当なアルコール系溶媒またはアセトンのようなケトン溶媒中にてショウノウスルホン酸、酒石酸、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸またはマンデル酸のような光学活性な強酸分割剤と反応させることにより形成されるジアステレオマー塩の分別結晶により得られる。塩形成プロセスは、２０℃〜８０℃の間の温度で、好ましくは、５０℃で行われるべきである。
【０１０２】
式（Ｉ）で示される一の化合物の式（Ｉ）で示されるさらなる化合物への適当な変換は、例えば、
（ｉ）例えば、希塩酸を用いて、例えば、緩酸加水分解により、ケタールをケトンに変換すること；
（ｉｉ）水素化ホウ素還元剤の使用によりケトンをヒドロキシ基に還元すること；
（ｉｉｉ）塩基加水分解を用いてカルボン酸エステル基をカルボキシル基に変換すること；および／または
（ｉｖ）水素化ホウ素還元剤の使用により、カルボン酸エステルをヒドロキシメチル基に還元すること
によって一の基Ｘを別の基Ｘに変換することを含む。
【０１０３】
上記のとおり、必要な場合には、上記のとおり、通常、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₇の保護形態である基Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｘ'、Ｒ'₅、Ｒ'₆、およびＲ'₇のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆、およびＲ₇への変換は、適当な脱保護手順のような適当な変換条件を用いて行われ得る。
【０１０４】
上記反応のいずれにおいても、基質分子における反応性基は、例えば、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.) または Kocienski, P. J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 によって記載されるような、慣用の化学慣習に従って保護および脱保護され得る。
【０１０５】
いずれの上記反応にもおける適当な保護基は、当該技術分野において慣用的に用いられるものである。かくして、例えば、適当なヒドロキシ保護基としては、ベンジルまたはトリアルキルシリル基が挙げられる。
【０１０６】
かかる保護基の形成および除去の方法は保護される分子に適当な慣用方法である。かくして、例えば、適当な化合物を臭化ベンジルのようなハロゲン化ベンジルで処理することによりベンジルオキシ基を製造でき、その後、所望により、該ベンジル基を、好都合には、接触水素添加またはトリメチルシリルヨージドもしくは三臭化ホウ素のような穏やかなエーテル開裂試薬を用いて除去することができる。
【０１０７】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、有用な医薬特性を有する。
【０１０８】
したがって、本発明はまた、活性な治療薬として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０９】
特に、本発明はまた、一次症状および二次症状の治療または予防のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１０】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１１１】
本発明はまた、一次症状および二次症状の治療用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１１２】
上記のとおり、一次症状としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過剰反応性、咳のような呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎、慢性関節リウマチおよび炎症性疼痛のような炎症性疾患；神経原性炎症または末梢神経障害、湿疹および鼻炎のようなアレルギー；眼炎症、結膜炎、春季結膜炎などの眼疾患；皮膚の膨疹および潮紅、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患、皮膚障害および掻痒；移植組織の拒絶反応のような有害な免疫反応および全身性紅斑性狼瘡のような免疫亢進または抑制に関係する障害；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）のような内臓のニューロン制御に伴う障害のような胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害；妊娠における子癇前症に伴う血圧上昇、タンパク尿、凝固障害および末梢および大脳浮腫が挙げられる。
【０１１３】
上記のとおり、二次症状としては、不安、うつ病、精神病および統合失調症のような中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えば、癲癇）のような神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような脱髄性疾患ならびに糖尿病性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療法誘発性神経障害および神経痛のような他の神経病理学的障害；アルコール症のような嗜癖障害；ストレス関連体性障害；肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー；気分変調性障害；（摂食行動疾患のような）摂食障害；強皮症および好酸球性肝蛭症のような線維形成性および膠原性疾患；アンギナ、片頭痛およびレイノー病のような血管拡張により引き起こされる血流障害および血管攣縮性疾患；ならびに、疼痛または侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因するかまたはそれに付随するもの、特に、片頭痛における痛みの伝達が挙げられる。
【０１１４】
本発明のかかる薬物および組成物は、本発明の化合物を適当な担体と混合することにより調製され得る。それは、慣用手段で希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を含有し得る。
【０１１５】
これらの慣用の賦形剤は、例えば、該症状を治療するための公知薬剤の組成物の調製におけると同様に用いられる。
【０１１６】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、１回投与剤形、および医薬または獣医学の分野において使用するのに適した剤形である。例えば、かかる製剤は、該症状の治療における薬剤として使用するための添付文書を添付したパック剤形であってもよい。
【０１１７】
本発明の化合物に適当な投与量範囲は、使用されるべき化合物および患者の症状に依存する。また、とりわけ、効力と吸収性との関係ならびに投与回数および経路にも依存する。
【０１１８】
本発明の化合物または組成物は、いずれもの経路による投与のために処方され得、好ましくは、１回投与剤形またはヒト患者が自分自身で１回投与量を投与することができる剤形のものである。有利には、当該組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、静脈内投与または筋肉内投与に適している。製剤は、活性成分をゆっくりと放出するように設計され得る。
【０１１９】
組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、バイアル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、または液体製剤、例えば、液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。
【０１２０】
当該組成物、例えば、経口投与に適当な組成物は、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；または医薬上許容される硬化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有し得る。
【０１２１】
固体組成物は、ブレンド、充填、錠剤化などを含む慣用の方法により得ることができる。反復ブレンド操作を用いて、大量の充填剤を用いるこれらの組成物の全体にわたって活性薬剤を分布させることができる。当該組成物が錠剤、散剤またはロゼンジ剤の剤形である場合、固体医薬組成物の処方に適当な担体を用いることができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の製薬慣習において周知の方法に従って、特に、腸溶剤皮で被覆され得る。当該組成物は、経口摂取用カプセル剤、例えば、当該化合物を、所望により、担体または他の賦形剤と一緒に含有するゼラチンの経口摂取用カプセル剤の剤形であってもよい。
【０１２２】
液体として経口投与するための組成物は、例えば、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供することができる。かかる液体組成物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；食用油を含む水性もしくは非水性ビヒクル、例えば、扁桃油、精製ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステルまたはプロピレングリコールまたはエチルアルコール、グリセリン、水または通常生理食塩水；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸；および、所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用の添加剤を含有してもよい。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、非経口経路によって投与することもできる。慣用の製薬手順に従って、当該組成物は、例えば、坐剤として直腸投与のために処方され得る。それらは、また、医薬上許容される液体、例えば、滅菌無パイロジェン水または非経口的に許容される油または液体混合液中の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルションの注射用剤形で提供するために処方され得る。該液剤は、静菌剤、抗酸化剤または他の保存剤、溶液を血液に対して等張性にする緩衝剤または溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含有し得る。かかる剤形は、アンプル剤もしくは使い捨て注射器のような１回投与剤形で、または、適当な投与量を取り出すことができるビンのような反復投与剤形で、または注射用処方物を調製するために使用することができる固体剤形もしくは濃縮液の剤形で提供される。
【０１２４】
本発明の化合物は、鼻経路または経口経路による吸入によって投与することもできる。かかる投与は、（所望により、例えば、炭化水素噴射剤に懸濁させていてもよい）本発明の化合物および適当な担体を含むスプレー処方物を用いて行うことができる。
【０１２５】
好ましいスプレー処方物は、超微分化合物粒子を、懸濁粒子の沈降を防止するために界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせて含む。好ましくは、化合物の粒径は、約２〜１０ミクロンである。
【０１２６】
本発明の化合物のさらなる投与様式は、皮膚パッチ処方物を用いる経皮送達を含む。好ましい処方物は、皮膚に粘着する感圧型接着剤中に分散した本発明の化合物を含み、これにより、患者への送達のために皮膚を介して接着剤から化合物を拡散させる。一定速度の経皮吸収のために、天然ゴムまたはシリコーンのような当該技術分野で知られている感圧型接着剤を用いることができる。
【０１２７】
上記のとおり、化合物の有効投与量は、用いられる特定化合物、患者の症状、ならびに投与回数および経路に依存する。１回投与量は、一般に、２０〜１０００ｍｇを含有し、好ましくは、３０〜５００ｍｇ、特に、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有する。当該組成物は、１日１回またはそれ以上、例えば、１日２、３または４回投与することができ、７０ｋｇの成人についての総１日投与量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲である。別法として、１回投与量は活性成分２〜２０ｍｇを含有し、所望により、複数回投与して先の１日投与量を投与することができる。
【０１２８】
本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は予想されない。
【０１２９】
本発明はまた、哺乳類、特に、ヒトにおける一次症状および二次症状の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳類に有効な非毒性の医薬上許容される量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３０】
本発明の化合物のＮＫ₃リガンドとしての活性は、放射標識ＮＫ₃リガンドである[¹²⁵Ｉ]−[Ｍｅ−Ｐｈｅ⁷]−ＮＫＢまたは[³Ｈ]−ＳｅｎｋｔｉｄｅのモルモットおよびヒトＮＫ₃受容体（Renzetti et al, 1991, Neuropeptide, 18, 104-114；Buell et al, 1992, FEBS, 299(1), 90-95；Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972）への結合を阻害するそれらの能力によって測定される。
【０１３１】
使用される該結合アッセイによって、平衡状態においてＮＫ₃受容体への[¹²⁵Ｉ]−[Ｍｅ−Ｐｈｅ⁷]−ＮＫＢおよび[³Ｈ]−Ｓｅｎｋｔｉｄｅ特異的結合を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を決定することができる。
【０１３２】
結合アッセイにより、各試験化合物について、二重または三重に行われる２〜５つの個別実験の平均ＩＣ₅₀値が得られる。最も強力な本発明の化合物は、０.１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ₅₀値を示す。本発明の化合物のＮＫ₃−アンタゴニスト活性は、モルモットの回腸（Maggi et al, 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000）およびウサギの摘出した虹彩括約筋（Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14）のｓｅｎｋｔｉｄｅ誘発性収縮、ならびにヒトのＮＫ₃受容体媒介Ｃａ⁺⁺動員（Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658）を阻害するそれらの能力によって決定される。モルモットおよびウサギのインビトロ機能アッセイにより、各試験化合物について、３〜８つの個別実験の平均Ｋ_B値が得られる。ここで、Ｋ_Bは、ｓｅｎｋｔｉｄｅの濃度応答曲線において２倍の右方シフトを生じるのに必要な個々の化合物の濃度である。ヒトの受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＢにより誘発されるＣａ⁺⁺動員を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ₅₀値）を決定することができる。このアッセイでは、本発明の化合物はアンタゴニストとして作用する。
【０１３３】
本発明の化合物のＮＫ₂リガンドとしての活性は、放射標識ＮＫ₂リガンドである[¹²⁵Ｉ]−ＮＫＡまたは[³Ｈ]−ＮＫＡのヒトＮＫ₂受容体（Aharony et al, 1992, Neuropeptide, 23, 121-130）への結合を阻害する能力によって決定される。
【０１３４】
使用される結合アッセイにより、平衡状態においてＮＫ₂受容体への[¹²⁵Ｉ]−ＮＫＡおよび[³Ｈ]−ＮＫＡ特異的結合を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を決定することができる。
【０１３５】
結合アッセイにより、各試験化合物について、二重または三重に行われる２〜５つの個別実験の平均ＩＣ₅₀値が得られる。本発明の最も強力な化合物は、０.５〜１０００ｎＭ、例えば、１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ₅₀値を示す。本発明の化合物のＮＫ₂−アンタゴニスト活性は、ヒトＮＫ₂受容体媒介Ｃａ⁺⁺動員を阻害するそれらの能力によって決定される（Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658）。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＡにより誘発されるＣａ⁺⁺動員を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ₅₀値）を決定することができる。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アンタゴニストとして作用する。
【０１３６】
当該症状の治療における本発明の化合物の治療能は、齧歯類の疾患モデルを用いて評価することができる。
【０１３７】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、また、診断手段として有用であると考えられる。したがって、本発明は、患者の症状に関与するニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性の程度（正常、活性過剰または活性不足）を評価するための診断手段として使用するための式（Ｉ）で示される化合物を包含する。かかる使用は、例えば、患者から採取した細胞試料のタキキニンアゴニスト誘発性イノシトールホスフェート代謝回転または電気生理学的活性化を包含するがこれらに限定されない該活性を有するアンタゴニストとしての式（Ｉ）で示される化合物の使用を含む。式（Ｉ）で示される化合物の存在下または不在下でのかかる活性の比較は、ＮＫ₃およびＮＫ₂受容体がこの組織におけるアゴニスト効果の媒介に関与する程度を明らかにする。
【０１３８】
以下の記載例は中間体の製造を例示し、以下の実施例は本発明の化合物の製造を例示する。
【０１３９】
記載例および実施例
【０１４０】
記載例１ ３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
イサチン（４０ｇ、０.２７２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１リットル）およびＫＯＨ（６２.８ｇ、１.１ｍｏｌ）に懸濁する。懸濁液を３０分間撹拌する。プロピオフェノン（３６.２ｃｃ、０.２７２ｍｏｌ）を添加し、該反応を４時間還流させた。該反応を室温で一夜放置し、次いで、ＥｔＯＨを真空蒸発させた。固体を水（４００ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄した。水性相をクエン酸（飽和溶液）で酸性化し、固体を得た。固体を吸引濾過し、水洗し、オーブン乾燥させて標記化合物を得た。融点＞２８０℃。
【０１４１】
記載例２ ((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
記載例１におけると同様に製造した４−カルボキシ−３−メチル−２−フェニルキノリン（４０ｇ、０.１５２ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（６００ｍｌ）に懸濁し、電磁撹拌下にて０℃で塩化オキサリル（６.６ｍｌ、０.３１１ｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ＤＭＦ ２滴を添加した。該反応はガス発生を伴う激しいものであった。固体が完全に溶解してしまうまで（約２時間）、該混合物を室温で撹拌した。溶液を蒸発させた。粗製物質をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）に再度溶解し、温度を１０〜１５℃に維持しながら、Ｋ₂ＣＯ₃（４７ｇ）および(Ｓ)−１−シクロヘキシルエチルアミン（２９ｍｌ、０.１９６ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）中懸濁液にゆっくりと滴下した。黒ずんだ溶液を室温で１時間放置し、１時間還流させた。次いで、有機相を水、１Ｎ ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いで、真空蒸発させた。粗製残留物をＥｔＯＡｃと一緒にトリチュレートし、濾過して標記化合物を得た。融点：１７７〜１８０℃。
Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ
ＭＷ＝３７２.５１
[α]_D＝＋２１.７７（ＭｅＯＨ中ｃ＝０.４）。
【０１４２】
記載例３ ((Ｓ)−１−シクロヘキシルエチル)−３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（９.８ｇ、２６ｍｍｏｌ；記載例２におけると同様に製造した化合物）およびＮ−ブロモスクシンイミド（９.８ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ₄（１００ｍｌ）に懸濁し、還流し始めるまで加温した。ジベンゾイルペルオキシド（約３００ｍｇ）を注意深く滴下し、次いで、該溶液を２時間還流させた。溶媒を真空除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）に再度溶解し、濾過した。次いで、ＤＣＭを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、それ以上は精製せずに使用するのに適している標記化合物を粉末として得た。融点：１８２〜１８４℃。Ｃ₂₅Ｈ₂₇ＢｒＮ₂Ｏ
ＭＷ＝４５１.４１
[α]_D＝−５.７６（ＣＨ₂Ｃｌ₂中ｃ＝０.５％）
【０１４３】
記載例４ ６,７−ジフルオロ−３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸
５,６−ジフルオロイサチン（４.６８ｇ；２５.６ｍｍｏｌ）（JACS 1958, 23, 1858 におけると同様に製造した）およびフェニルエチルケトン（３.４０ｍｌ；２５.６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５０ｍｌ）中溶液を１０５℃で５分間撹拌した。３７％ ＨＣｌ（３８ｍｌ）を添加し、反応混合物を１０５℃で２４時間撹拌した。次いで、該反応を室温に冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈した。沈殿物を濾過し、次いで、乾燥させて標記化合物を固体として得た。
【０１４４】
記載例５ ３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ、記載例３におけると同様に製造した）、ピペラジン−２−オン（CAS[5625-67-2]）（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１１ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃに再度溶解した。この混合物を希ＮａＯＨ溶液で洗浄し、水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。蒸発乾固させた後、残留物をＥｔ₂Ｏと一緒にトリチュレートして標記化合物を得た。該化合物は、それ以上には精製せずに使用し得る。
【０１４５】
記載例６ 一般的なピペラジノンアルキル化法
方法Ａ：０℃にてピペラジノン誘導体（１ｍｍｏｌ、記載例５におけると同様に製造した化合物）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に６０％ ＮａＨ（２ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）を添加した。得られた黒ずんだ溶液を０℃にて１０分間撹拌し、次いで、室温でさらに２０分間撹拌した。該溶液を０℃にて再度冷却し、求電子種（１ｍｍｏｌ）を添加した。
該反応を一夜撹拌し、次いで、ＮａＣｌの飽和溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、所望の化合物を得た。
【０１４６】
方法Ｂ：ピペラジノン誘導体（０.４７g、１ｍｍｏｌ、記載例５におけると同様に製造した化合物）、アルキル化試薬（１.２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０.２３ｇ、４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中混合物を室温で３６時間撹拌した。該反応をＮａＣｌの飽和溶液で希釈し、該生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた；残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。
【０１４７】
記載例７ ３−ブロモメチル−６,７−ジフルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例４における化合物から出発し、記載例２および３に従って当該化合物を製造した。
【０１４８】
記載例８ ３−ブロモメチル−６−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
５−フルオロイサチン（CAS[443-69-6]）およびフェニルエチルケトン、記載例２および３から出発し、記載例１に従って当該化合物を製造した。
【０１４９】
記載例９ ６−フルオロ−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例８の化合物およびピペラジノン（CAS[5625-67-2]）から出発し、記載例５に従って当該化合物を製造した。
【０１５０】
記載例１０ ３−ブロモメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
１−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン（CAS[13679-75-9]）およびイサチン、記載例２および３から出発し、記載例１に従って当該化合物を製造した。
【０１５１】
記載例１１ ３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例１０の化合物およびピペラジノン（CAS[5625-67-2]）から出発し、記載例５に従って当該化合物を製造した。
【０１５２】
記載例１２ ３−ブロモメチル−２−チオフェン−３−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
１−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン（CAS[51179-52-3]）およびイサチン、記載例２および３から出発し、記載例１に従って当該化合物を製造した。
【０１５３】
記載例１３ ４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−６−フルオロ−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
０℃にて３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.３ｇ、１.５ｍｍｏｌ、CAS[76003-29-7]）のＤＭＦ／ＤＭＳＯ（２／１）（１０ｍｌ）中懸濁液に６０％ ＮａＨ（６０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、３−ブロモメチル−６−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（０.６ｇ、１.３ｍｍｏｌ、記載例８に従って製造した）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加した。該反応を室温で３時間撹拌し、次いで、ＮａＣｌの飽和溶液中に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。
【０１５４】
記載例１４：ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペラジン（３０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の水（３７０ｍｌ）およびｔＢｕＯＨ（４２０ｍｌ）中溶液にＮａＯＨの４Ｎ溶液（７０ｍｌ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、次いで、ＢＯＣ₂Ｏ（３８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で４５分間撹拌した後、ｔＢｕＯＨを真空蒸発させ、沈殿物（ジＢＯＣピペラジン）を濾過し、水をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた後、溶媒を真空除去して標記化合物を固体として得た。Ｃ₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂
ＭＷ＝１８６.２５
【０１５５】
記載例１５：２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル]−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２.５ｇ、４.５ｍｍｏｌ、求核試薬としてピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（記載例１４）を用いて記載例５に従って製造した）をＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。赤色溶液を室温で一夜撹拌し；次いで、溶媒および過剰のＴＦＡを真空除去した。残留物をＨ₂Ｏに溶解し、Ｅｔ₂Ｏで２回洗浄した。水抽出物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加によりアルカリ性にし、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させて乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９３：７））により精製して標記化合物を得た。
【０１５６】
記載例１６ 一般的な尿素合成法
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（０.３ｇ、０.６５ｍｍｏｌ、記載例１５に従って製造した）、イソシアナート（０.６５ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（２０ｍｌ）中溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ；残留物をＥｔＯＡｃに再度溶解し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して尿素誘導体を得た。
【０１５７】
以下の一般的な手順に従って実施例１３を製造した：
３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（１ｍｍｏｌ、０.４５ｇ；記載例３におけると同様に製造した化合物）、アミン１.５ｍｍｏｌおよびエチルジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ、０.５ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃに再度溶解した。この混合物を希ＮａＯＨ溶液で洗浄し、水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。蒸発乾固させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。
【０１５８】
実施例１ ３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
３−{３−オキソ−４−[２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イルメチル}−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシルエチル)−アミド（０.１２ｇ、０.２ｍｍｏｌ、記載例１１の化合物および２−(２−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（CAS[59146-56-4]）から出発して記載例６（方法Ａ）に従って製造した）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＣｌのＥｔ₂Ｏ中５％溶液を添加した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃに再度溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（１００／３／０.３））により精製した後、標記化合物を得た。
【０１５９】
実施例２ ６,７−ジフルオロ−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例７の化合物およびピペラジノン（CAS[5625-67-2]）から出発し、記載例５に従って当該化合物を製造した。
【０１６０】
実施例３ ６−フルオロ−３−{４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
６−フルオロ−３−(３−オキソ−４−{２−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−エチル}−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（０.１３ｇ、０.２ｍｍｏｌ、記載例９の化合物および２−[２−(２−クロロ−エトキシ)−エトキシ]−テトラヒドロ−ピラン（CAS[54533-84-5]）から出発して記載例６（方法Ａ）に従って製造した）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＣｌのＥｔ₂Ｏ中５％溶液を添加した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃに再度溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０.５））により精製した後、標記化合物を得た。
【０１６１】
実施例４ (Ｓ)３−[４−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例５の化合物および(Ｓ)−(−)−グリシドールから出発し、記載例６（方法Ａ）に従って当該化合物を製造した。
【０１６２】
実施例５ （Ｒ)３−[４−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例５の化合物および(Ｒ)−(−)−グリシドールから出発し、上記記載例６（方法Ａ）に従って当該化合物を製造した。
【０１６３】
実施例６ ６−フルオロ−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
６−フルオロ−３−{３−オキソ−４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−１−イルメチル}−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（０.１３ｇ、０.２ｍｍｏｌ、記載例９の化合物および２−(３−クロロプロポキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（CAS[42330-88-1]）から出発して記載例６（方法Ａ）に従って製造した）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＣｌのＥｔ₂Ｏ中５％溶液を添加した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃに再度溶解し、の１Ｎ溶液で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０.５））により精製した後、標記化合物を得た。
【０１６４】
実施例７ ６−フルオロ−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
６−フルオロ−３−{３−オキソ−４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イルメチル}−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（０.１３ｇ、０.２ｍｍｏｌ、記載例９の化合物および２−(２−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（CAS[59146-56-4]）から出発して記載例６（方法Ａ）に従って製造した）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＣｌのＥｔ₂Ｏ中５％溶液を添加した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃに再度溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０.５））により精製した後、標記化合物を得た。
【０１６５】
実施例８ ６−フルオロ−３−{４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イルメチル}−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例８の化合物および１−ヒドロキシエチルエトキシピペラジンから出発し、記載例５に従って当該化合物を製造した。
【０１６６】
実施例９ ６−フルオロ−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例８の化合物および３−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールから出発し、記載例５に従って当該化合物を製造した。
【０１６７】
実施例１０ ６−フルオロ−３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例８の化合物および３−ピペラジン−１−イル−エタン−１−オールから出発し、記載例５に従って当該化合物を製造した。
【０１６８】
実施例１１ ３−{４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イルメチル}−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例１０の化合物および１−ヒドロキシエチルエトキシピペラジンから出発し、記載例５に従って当該化合物を製造した。
【０１６９】
実施例１２ ３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例１０の化合物および３−ピペラジン−１−イル−エタン−１−オールから出発し、記載例５に従って当該化合物を製造した。
【０１７０】
実施例１４ ３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
３−{３−オキソ−４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−１−イルメチル}−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸(１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（０.４ｇ、０.６ｍｍｏｌ、記載例５の化合物および２−(３−クロロプロポキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（CAS[42330-88-1]）から出発して記載例６（方法Ａ）に従って製造した）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＣｌのＥｔ₂Ｏ中５％溶液を添加した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃに再度溶解し、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／１０／１））により精製した後、標記化合物を得た。
【０１７１】
実施例１５ ６−フルオロ−３−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
室温にて４−[４−(１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−６−フルオロ−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.５ｇ、０.８ｍｍｏｌ、記載例１３におけると同様に製造した）のＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍｌ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍｌ）を滴下した。撹拌を一夜続けた。溶媒を真空蒸発させ、残留物をＫ₂ＣＯ₃飽和溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９０：１０：１））にて精製して標記化合物を得た。
【０１７２】
実施例１６ ３−{４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
３−(３−オキソ−４−{２−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−エチル}−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（０.１３ｇ、０.２ｍｍｏｌ、記載例５の化合物および２−[２−(２−クロロ−エトキシ)−エトキシ]−テトラヒドロ−ピラン（CAS[54533-84-5]）から出発して記載例６（方法Ａ）に従って製造した）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＣｌのＥｔ₂Ｏ中５％溶液を添加した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃに再度溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０.５））により精製した後、標記化合物を得た。
【０１７３】
実施例１７ ３−{４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
３−(３−オキソ−４−{２−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−エチル}−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（０.１３ｇ、０.２ｍｍｏｌ、記載例１１の化合物および２−[２−(２−クロロ−エトキシ)−エトキシ]−テトラヒドロ−ピラン（CAS[54533-84-5]）から出発して記載例６（方法Ａ）に従って製造した）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＣｌのＥｔ₂Ｏ中５％溶液を添加した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃに再度溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０.５））により精製した後、標記化合物を得た。
【０１７４】
実施例１８ ３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
３−(３−オキソ−４−{２−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−エチル}−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（０.１３ｇ、０.２ｍｍｏｌ、記載例１１の化合物および２−(３−クロロプロポキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（CAS[42330-88-1]）から出発して記載例６（方法Ａ）に従って製造した）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＣｌのＥｔ₂Ｏ中５％溶液を添加した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃに再度溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０.５））により精製した後、標記化合物を得た。
【０１７５】
実施例１９ ３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（０.４５ｇ、１ｍｍｏｌ、記載例１５に従って製造した）、(Ｓ)−(−)−グリシドール（０.２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０.３５ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１０ｍｌ）中混合物を１０時間還流させた。溶媒を真空蒸発させ、得られた固体をＥｔＯＡｃに再度溶解した。有機層を水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製して標記化合物を得た。
【０１７６】
実施例２０ ３−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（０.４５ｇ、１ｍｍｏｌ、記載例１５に従って製造した）、(Ｒ)−(−)−グリシドール（０.２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０.３５ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１０ｍｌ）中混合物を１０時間還流させた。溶媒を真空蒸発させ、得られた固体をＥｔＯＡｃに再度溶解した。有機相を水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。
【０１７７】
実施例２１ ３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−６−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸(１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例９の化合物および(Ｓ)−(−)−グリシドールから出発し、記載例６（方法Ａ）に従って当該化合物を製造した。
【０１７８】
実施例２２ ３−[４−(Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−６−フルオロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸(１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例９の化合物および(Ｒ)−(−)−グリシドールから出発し、記載例６（方法Ａ）に従って当該化合物を製造した。
【０１７９】
実施例２３ ３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例１１の化合物および(Ｓ)−(−)−グリシドールから出発し、記載例６（方法Ａ）に従って当該化合物を製造した。
【０１８０】
実施例２４ ３−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
記載例１１の化合物および(Ｒ)−(−)−グリシドールから出発し、記載例６（方法Ａ）に従って当該化合物を製造した。
【０１８１】
実施例２５ ３−[４−(２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−[４−(２−ブロモ−エチルカルバモイル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（記載例１５の化合物およびブロモエチルイソシアナートから出発して記載例１６に従って製造した）および酢酸ナトリウム（４０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を８０℃で６時間撹拌した。ＮａＣｌの飽和溶液（１０ｍｌ）を添加し、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて酢酸誘導体を得た。得られた粗製固体を６Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）に溶解し、３０分間還流させた。該溶液を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０.５））により精製した後、標記化合物を得た。
【０１８２】
本発明の実施例を表１に示す。
【０１８３】
【表１−１】

【０１８４】
【表１−２】

【０１８５】
【表１−３】

【０１８６】
【表２−１】

【０１８７】
【表２−２】

【０１８８】
【表２−３】

【０１８９】
【表３−１】

【０１９０】
【表３−２】

【０１９１】
【表４−１】

【０１９２】
【表４−２】

Claims (18)

1. 下記式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ₁は、Ｈまたはアルキルであり；
   Ｒ₂は、アリールまたはシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
   Ｒ₃は、Ｈまたはアルキルであり（ここで、該アルキル基は、１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてもよい）；
   Ｒ₄は、Ｈ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアルコキシアルキルであり；
   Ｒ₅は、分枝鎖または直鎖状アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、または単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり；
   Ｒ₆は、Ｈ、または、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、またはアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノからなる群から独立して選択される置換基３個までを表し；
   Ｒ₇は、Ｈまたはハロであり；
   Ｒ₈は、Ｈまたは＝Ｏであり；
   Ｒ₂およびＲ₅のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、オキソ、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノによって１回またはそれ以上置換されていてもよい；
   ただし、式（Ｉ）で示される化合物は以下の化合物：
   ２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−アミド；
   ２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸[(Ｓ)−１−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
   ２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
   ２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
   ２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｒ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸[(Ｓ)−１−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
   ２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸(１−メチル−１−フェニル−エチル)−アミド；
   ２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸(１−シクロヘキシル−１−メチル−エチル)−アミド；
   ６−フルオロ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ６−クロロ−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ３−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ６−フルオロ−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ３−(４−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ７−クロロ−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ７−フルオロ−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ８−フルオロ−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−フェニル−プロピル)−アミド；
   ３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−プロピル)−アミド；
   ２−(４−フルオロ−フェニル)−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ２−(２−フルオロ−フェニル)−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−シクロヘキシル−エチル)−アミド；
   ３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−６−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド；および
   ３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−７−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
   から選択される化合物ではない］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒ₁がＨである請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
3. Ｒ₂がアリールまたはシクロアルキルである請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
4. Ｒ₂がフェニルまたはシクロヘキシルである請求項３記載の化合物。
5. Ｒ₃がアルキルである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
6. Ｒ₃がメチルである請求項５記載の化合物。
7. Ｒ₄がＨ、−(ＣＨ₂)₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)₃ＯＨ、−(ＣＨ₂)₂(ＯＨ)ＣＨ₂(ＯＨ)、または−(ＣＨ₂)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂ＯＨである請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
8. Ｒ₅がアリールまたは芳香族複素環基である請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
9. Ｒ₅がフェニル、２−チエニルまたは３−チエニルである請求項８記載の化合物。
10. Ｒ₆がＨまたはフルオロである請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
11. Ｒ₇がＨまたはフルオロである請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
12. 式（ＩＡ）：
    

    

    ［式中、Ｒ₁は、Ｈであり；
    Ｒ₂は、アリールまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ₃は、アルキルであり；
    Ｒ₄は、Ｈ、−(ＣＨ₂)₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)₃ＯＨ、−(ＣＨ₂)₂(ＯＨ)ＣＨ₂(ＯＨ)、または−(ＣＨ₂)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂ＯＨであり；
    Ｒ₅は、アリールまたは芳香族複素環基であり；
    Ｒ₆は、Ｈまたはハロであり；
    Ｒ₇は、Ｈまたはハロである］
    で示される、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
13. 請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ'₆、Ｒ'₇、Ｒ'₅およびＸ'は、各々、式（Ｉ）または（Ｉａ）に関して上記にて定義したＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₅およびＸ、または、各々、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₅およびＸに変換可能な基である］
    で示される化合物またはその活性誘導体を式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂、およびＲ'₃は、各々、式（Ｉ）について定義したＲ₁、Ｒ₂、およびＲ₃、またはＲ₁、Ｒ₂、およびＲ₃に変換可能な基もしくは原子である］
    で示される化合物と反応させて式（Ｉｃ）：
    

    

    ［式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｘ'、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、上記定義と同じである］
    で示される化合物を形成すること、および、その後、以下の任意工程：
    （ｉ）必要に応じて、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｘ'、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇のいずれか１つを、各々、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇に変換して式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
    （ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；および
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること
    の１つまたはそれ以上を行うこと
    を含む方法。
14. 請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
15. 活性治療物質として使用するための、請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
16. 本発明の一次症状および二次症状の治療または予防のための、請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
17. 本発明の一次症状および二次症状の治療用薬物の製造における、請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
18. 哺乳類、特に、ヒトにおける本発明の一次症状および二次症状の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳類に請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効な非毒性の医薬上許容される量を投与することを含む方法。