JP2004520285A

JP2004520285A - 新規なラクタム置換ピラゾロピリジン誘導体

Info

Publication number: JP2004520285A
Application number: JP2002544433A
Authority: JP
Inventors: ヨハネス−ペーター・シュタッシュ; アヒム・フォイラー; シュテファン・ヴァイガント; エルケ・シュタール; ディートマル・フルバッハー; クリスティナ・アロンソ−アリヤ; フランク・ヴンダー; ディーター・ラング; クラウス・デムボヴスキー; アレキサンダー・シュトラウプ; エリーザベト・ペルツボルン
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2021-11-09
Also published as: WO2002042299A1; EP1339716A1; AU2002221827A1; ES2231581T3; CA2429308A1; EP1339716B1; US6903089B1; CA2429308C; JP4295505B2

Abstract

本発明は、式(Ｉ)で示される新規なピラゾロピリジン誘導体に関する。式(Ｉ)において、Ｒ¹は、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ-Ｃ_1-6-アルキルであり；Ｒ²は、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される他のヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、あるいは、酸素原子を介して２個の炭素原子が互いに結合している場合もあるＣ_6-10-アリール環またはＣ_3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい。また、本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質としての、ならびに、心血管疾患、高血圧症、血栓塞栓性疾患および虚血、性機能障害、炎症および中枢神経系疾患を治療するための薬剤としての、該誘導体の塩、異性体および水和物に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規化合物、その製造方法、および薬剤(特に、心血管疾患の治療のための薬剤)としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つは、サイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性信号を伝達する一酸化窒素(ＮＯ)と共に、それはＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸(ＧＴＰ)からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに示されているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方によって、２つのグループに分けることができる。即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激されうる粒子状グアニル酸シクラーゼならびにＮＯによって刺激されうる可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、調節部位の一部であるヘテロダイマー１個につきヘム１個を含有する可能性が極めて高い。後者は、活性化メカニズムに中心的重要性を有する。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合することができ、それによって酵素の活性を顕著に増加させる。これに対して、ヘム不含の調製物は、ＮＯによって刺激されえない。ＣＯも、ヘムの中心鉄原子に結合しうるが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激より顕著に低い。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、ならびに、それから生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および付着、およびニューロン信号伝達、および前記過程の障害によって引き起こされる疾患において、重要な役割を担う。病態生理学的条件下に、ＮＯ／ｃＧＭＰ系が抑制される場合があり、それによって、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞が導かれることがある。
【０００４】
ＮＯに依存せず、生物におけるｃＧＭＰ信号経路に影響を与えることを目的とする、そのような疾患の可能な治療法は、高い有効性およびごくわずかの副作用が予測される故に、有望な方法である。
【０００５】
現在まで、有機硝酸塩のような化合物(その作用はＮＯに基づく)が、専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されてきた。ＮＯは、生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生が、この治療法の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に(即ち、ＮＯの前放出なしに)刺激するいくつかの物質が、最近になって示されている。これらは、例えば、３-(５'-ヒドロキシメチル-２'-フリル)-１-ベンジルインダゾール[ＹＣ-１、Ｗｕら、Ｂｌｏｏｄ８４ (１９９４)、４２２６；Ｍｕｅｌｓｃｈら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２０ (１９９７)、６８１]、脂肪酸[Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２ (１９７７)、１２７９]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート[Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１６(１９８５)、３０７]、イソリキリチゲニン[Ｙｕら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４ (１９９５)、１５８７]および種々の置換ピラゾール誘導体(国際特許出願公開ＷＯ９８／１６２２３)である。
【０００７】
さらに、国際特許出願公開ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ００／２１９５４は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質としてピラゾロピリジン誘導体を開示している。これらの特許出願において、３位にピリミジン残基を有するピラゾロピリジンも開示されている。この種の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激に関して、極めて高いインビトロ活性を有する。しかし、これらの化合物は、それらのインビボ特性、例えば、肝臓におけるそれらの挙動、それらの薬物速度論挙動、それらの用量と反応の関係またはそれらの代謝経路に関して、いくつかの欠点を有することがわかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用するが、先行技術の化合物の前記欠点を有さない他のピラゾロピリジン誘導体を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、本発明に従い、請求項１に記載した化合物によって達成される。これらの新規ピラゾロピリジン誘導体は、３位におけるピリミジン残基によって区別され、該残基は、特定の置換パターン、即ち、ピリミジン環の５位における環状ラクタム残基、および適切であればピリミジン環の４位におけるアミノ基を有する。
【００１０】
具体的には、本発明は、以下の式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する：
【化１】

[式中、
Ｒ¹は、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ-Ｃ_1-6-アルキルであり；
Ｒ²は、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、酸素原子を介して２個の炭素原子が互いに結合している場合もあるＣ_6-10-アリール環またはＣ_3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい]。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
選択的態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ-Ｃ_1-6-アルキルであり；
Ｒ²が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-4-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-Ｃ_1-4-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、酸素原子を介して２個の炭素原子が互いに結合している場合もあるＣ_6-10-アリール環またはＣ_3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい；
式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
【００１２】
他の選択的態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、ＮＨ₂またはＮＨＣＯＣＨ₃であり；
Ｒ²が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-4-アルキルからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、酸素原子を介して２個の炭素原子が互いに結合している場合もあるフェニル環またはＣ_3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい；
式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
【００１３】
他の態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、ＮＨ₂であり；
Ｒ²が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、Ｃ_6-10-アリール環に縮合していてもよい；
式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
【００１４】
他の態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、ＮＨ₂であり；
Ｒ²が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、さらなる酸素原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-4-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-Ｃ_1-4-アルキル、Ｆからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、Ｃ_6-10-アリール環に縮合していてもよい；
式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
【００１５】
他の態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、ＮＨ₂であり；
Ｒ²が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、該複素環は、さらなる酸素原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-4-アルキルからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、フェニル環に縮合していてもよい；
式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
【００１６】
一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、それらの塩の形態で存在することもできる。ここで、一般的に挙げることができる塩は、有機または無機の塩基または酸との塩である。
【００１７】
本発明の目的のためには、生理学的に許容される塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、本発明の物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩である。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１８】
また、生理学的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属塩またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００１９】
本発明の化合物は、像と鏡像の関係にある(エナンチオマー)か、または像と鏡像の関係にない(ジアステレオマー)、立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびに各場合のそれらの混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法で、例えばクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に純粋な成分に分離することができる。本発明の化合物に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置(ＺまたはＥ形)であることができる。
【００２０】
さらに、ある種の化合物は互変異性形態で存在することもできる。これは当業者に既知であり、本発明は、そのような化合物をも包含する。
また、本発明の化合物は、それらの水和物の形態で存在することもでき、分子に結合している水分子の数は、本発明の特定の化合物に依存する。
【００２１】
他に記すことがなければ、本発明の目的のために、置換基は下記の意味を一般に有する。
「アルキル」は、一般に、炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ドデイル、エイコシルである。
【００２２】
「アルキレン」は、一般に、炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素架橋である。その例は、メチレン、エチレン、プロピレン、-メチルエチレン、-メチルエチレン、-エチルエチレン、-エチルエチレン、ブチレン、-メチルプロピレン、-メチルプロピレン、-メチルプロピレン、-エチルプロピレン、-エチルプロピレン、-エチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ドデイレンおよびエイコシレンである。
【００２３】
「アルケニル」は、一般に、炭素原子２〜２０個を有し、１つまたはそれ以上、好ましくは１つまたは２つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル、イソオクテニルである。
【００２４】
「アルキニル」は、一般に、炭素原子２〜２０個を有し、１つまたはそれ以上、好ましくは１つまたは２つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、エチニル、２-ブチニル、２-ペンチニルおよび２-ヘキシニルである。
【００２５】
「アシル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している炭素原子１〜９個を有する直鎖または分岐鎖の低級アルキルである。その例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。
【００２６】
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している炭素原子１〜１４個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同意語として使用される。
【００２７】
「アルコキシアルキル」は、一般に、８個までの炭素原子を有するアルコキシ基によって置換された、８個までの炭素原子を有するアルキル基である。
「アルコキシカルボニル」は、例えば、式：
【化２】

によって示すことができる。この場合、アルキル(Alkyl)は、一般に、炭素原子１〜１３個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、次のアルコキシカルボニル基である：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル。
【００２８】
「シクロアルキル」は、一般に、炭素原子３〜８個を有する環状炭化水素基である。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
「シクロアルコキシ」は、本発明の目的のためには、その炭化水素基がシクロアルキル基であるアルコキシ基である。シクロアルキル基は、一般に８個までの炭素原子を有する。その例は、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。「シクロアルコキシ」および「シクロアルキルオキシ」という用語は同意語として使用される。
【００２９】
「アリール」は、一般に、炭素原子６〜１０個を有する芳香族基である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
「ハロゲン」は、本発明の目的のためには、弗素、塩素、臭素および沃素である。
【００３０】
「複素環」は、本発明の目的のためには、一般に、飽和、不飽和または芳香族の３〜１０員(例えば５または６員)の複素環であり、該複素環は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯからなる群からのヘテロ原子３個までを含有していてもよく、窒素原子の場合は、これを介して結合していてもよい。その例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１,２,３-トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」(または「ヘトアリール」)という用語は、芳香族複素環式基を意味する。
【００３１】
式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、下記のように製造することができる：
[Ａ] 以下の式(II)で示される化合物：
【化３】

を、式(III)で示される化合物：
【化４】

または、式(IV)で示される化合物：
【化５】

または、式(Ｖ)で示される化合物：
【化６】

[式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記に定義した通りである]
と、有機溶媒中、適切であれば塩基の存在下に、加熱しながら反応させて、式(Ｉ)で示される化合物を得る。
【００３２】
式(II)で示される化合物は、下記の反応式に示すように製造することができる：
【化７】

【００３３】
式(II)で示される化合物は、文献[ＢｏｒｓｃｈｅおよびＭａｎｔｅｕｆｆｅｌ、Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９３４、５１２、９７)から既知のシアノピルビン酸エチルのナトリウム塩からの多段階合成によって得ることができる。それと２-フルオロベンジルヒドラジンとを、不活性溶媒(ジオキサンなど)中で保護ガス雰囲気下に加熱しながら反応させて、５-アミノ-１-(２-フルオロベンジル)ピラゾール-３-カルボン酸エチルを得る。これを、酸性媒体中、保護ガス雰囲気下に加熱しながら、ジメチルアミノアクロレインと反応させて、対応するピリジン誘導体に環化する。このピリジン誘導体１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸エチルを、アンモニアを使用するエステルから対応するアミドへの変換、脱水剤(無水トリフルオロ酢酸など)を使用する対応するニトリル誘導体を得るための脱水、ニトリル誘導体とナトリウムエトキシドとの反応、および最後の塩化アンモニウムとの反応からなる多段階法によって、式(II)で示される化合物に変換する。
【００３４】
式(III)および(IV)で示される化合物は、下記のように製造することができる：即ち、式(VIII)：
【化８】

で示される対応するラクタム誘導体と、ハロアセトニトリル(例えばブロモアセトニトリル)とを、アセトニトリル誘導体を等モル量または僅かに過剰量で使用し、等モル量または僅かに過剰量の塩基(例えばアルカリ金属水素化物、特に水素化ナトリウム)の存在下に、有機溶媒(例えば環状エーテル、特にジオキサン)、好ましくは有機溶媒の混合物[特に、ジオキサンとジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)の３：１〜５：１の混合物]中で、適切であれば等モル量または僅かに過剰量のリチウム化合物(例えば臭化リチウム)の存在下に、好ましくは大気圧下に反応させ、例えば−５℃〜＋５℃に冷却しながら反応物質を混合し、次に、反応溶液を数時間(例えば１２時間)にわたって高温(例えば５０℃〜８０℃、好ましくは６０℃〜７０℃)で撹拌して、式(IX)：
【化９】

で示される化合物を得る。次に、式(IX)で示される化合物と、等モル量または僅かに過剰量のｔ-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(例えばＡｌｄｒｉｃｈから入手できる)とを、有機溶媒(例えば環状エーテル、特にジオキサン)中で、好ましくは大気圧下に反応させ、反応溶液を数時間(例えば１２時間)にわたって高温(例えば５０℃〜８０℃、好ましくは６０℃〜７０℃)で撹拌する。
【００３５】
式(VIII)で示される化合物は、例えばＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｌｕｋａから入手できるか(-ブチロラクタム、-バレロラクタム、-カプロラクタム、５-メチル-２-ピロリジノン、オキサゾリジン-２-オン、５,５-ジメチル-１,３-オキサゾリジン-２,４-ジオン、３-メチル-２-ピロリジノン)、または文献の方法によって製造することができる。例えば、５,５-ジメチルピロリジン-２-オンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１４、１９４９、６０５-６２５、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２３、１９８６、５３-５７またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、３５、１９９４、２９３-２９６に記載のように合成することができる。３-モルホリノンの製造は、例えば、米国特許第５３４９０４５号、米国特許第３９６６７６６号および米国特許第４１５６６８３号、ならびにＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６１、１９３９、１５７５に記載されている。３,３,４,４-テトラメチルピロリジン-２-オンは、ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７７、８-１９に記載のように製造することができる。置換３-モルホリノンは、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９５、３６、３８２１-３８２４に記載のように、-クロロカルボニルクロリドと置換２-アミノエタノールとの反応によって製造することができる。４,４-ジメチル-１,３-オキサゾリジン-２-オンは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４７、１９９１、２８０１-２８２０に記載のように、２-アミノ-２-メチルプロパノールと炭酸ジエチルから製造することができる。
【００３６】
式(Ｖ)で示される化合物は、下記のようにして得ることができる：即ち、式(IX)で示される化合物と、過剰(例えば２〜３倍過剰)の蟻酸誘導体(例えば蟻酸エステル、例えば蟻酸エチル)とを、有機溶媒[例えば環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)]中で、過剰(例えば２〜３倍過剰)の塩基(例えばアルカリ金属塩基、好ましくはＫＯｔＢｕ)の存在下に、好ましくは大気圧下に反応させ、反応溶液を室温で数時間(例えば１〜２時間)撹拌し、次に、使用した塩基の量に対応する量の酢酸と反応させ、次に、酢酸誘導体(例えば塩化アセチルまたは無水酢酸)と冷却しながら反応させ、次に、好ましくは大気圧下に室温で数分〜数時間(例えば３０分〜２時間)撹拌する。
【００３７】
式(II)で示される化合物と、式(III)または(IV)または(Ｖ)で示される化合物とを、有機溶媒(例えば炭化水素、好ましくは芳香族炭化水素、特にキシレンまたはトルエン)中で、適切であれば塩基(例えば有機塩基、例えばアミン、好ましくはトリエチルアミン)の存在下に、好ましくは大気圧下に反応させ、反応溶液を、数時間(例えば１２時間)にわたって高温(例えば８０℃〜１３０℃、好ましくは１００℃〜１３０℃、特に１２０℃)で撹拌して、式(Ｉ)で示される本発明の化合物を得ることができる。この場合、反応物質は、それらの性質に依存して、等モル量で使用されるか、または反応物質の１つは最大で３倍過剰量で使用される。
【００３８】
一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、予期されなかった有効な薬理作用を示す。
一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害をもたらし、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を生じる。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加によって媒介される。さらに、一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを増加させる物質、例えばＥＤＲＦ(内皮由来の弛緩因子)、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
【００３９】
従って、これら化合物は、心血管障害の治療、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈の治療；血栓塞栓性障害および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流障害の治療；血栓崩壊療法、経皮経管動脈形成術(ＰＴＡ)、経皮経管冠状動脈形成術(ＰＴＣＡ)、バイパス後の再狭窄の予防；および、動脈硬化症、喘息性障害および泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能障害、女性性機能障害、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失禁の治療；のための薬剤において使用することができる。
【００４０】
また、一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患を制御するための活性成分である。これら化合物は、中度認知障害、加齢性の学習および記憶障害、加齢性の記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に起こる痴呆(脳卒中後痴呆)、後外傷性頭蓋脳障害、全般的集中障害、学習および記憶困難を有する小児集中障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レヴィー小体痴呆、前頭葉の変性を有する痴呆、例えばピック症候群、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性を有する痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト-ヤーコブ痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う精神分裂病またはコルサコフ精神病のような状態／疾患／症候群に特に関連して発生する認知障害後の、知覚、集中、学習または記憶を向上させるのに特に好適である。これら化合物は、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、ＣＮＳ関連の性機能障害および睡眠障害の治療に、ならびに、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病理学的障害の制御にも好適である。
【００４１】
該活性成分は、脳の血流を制御するのにも好適であり、従って、偏頭痛を制御するための有効物質である。
該成分は、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および抑制にも好適である。一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、疼痛状態の抑制にも使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有し、従って、抗炎症物質としても使用することができる。
【００４２】
さらに、本発明は、一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物と、有機硝酸塩およびＮＯ供与体との組合せも包含する。
本発明の目的のために、有機硝酸塩およびＮＯ供与体とは、一般に、ＮＯまたはＮＯ種の放出によってそれらの治療効果を示す物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびＳＩＮ-１が好ましい。
【００４３】
さらに、本発明は、サイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の分解を阻害する化合物との組合せも包含する。これらは、特に、ホスホジエステラーゼ１、２および５[ＢｅａｖｏおよびＲｅｉｆｓｎｙｄｅｒ (１９９０)、ＴｉＰＳ１１、ｐ.１５０-１５５の命名法]の阻害物質である。これらの阻害物質は、本発明の化合物の作用を増強し、所望の薬理作用を増加させる。
【００４４】
生物学的試験
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織を除去し、１.５ｍｍ幅の輪に分割し、以下の組成(ｍＭ)：ＮａＣｌ(１１９)、ＫＣｌ(４.８)、ＣａＣｌ₂ｘ２Ｈ₂Ｏ(１)、ＭｇＳＯ₄ｘ７Ｈ₂Ｏ(１.４)、ＫＨ₂ＰＯ₄(１.２)、ＮａＨＣＯ₃(２５)、グルコース(１０)を有する３７℃のカルボゲン(ｃａｒｂｏｇｅｎ)ガス処理したＫｒｅｂｓ-Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を含有する器官浴５ｍＬ中で、１つずつ緊張状態におく。収縮力をＳｔａｔｈａｍＵＣ２セルで検出し、Ａ／Ｄ変換器(ＤＡＳ-１８０２ＨＣ、ＫｅｉｔｈｌｅｙＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＭｕｎｉｃｈ)で増幅し、数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを、増加する濃度で漸増的に浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれの後続ランにおいて、各場合に増加する用量で試験し、収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを５０％減少させるのに必要な濃度(ＩＣ₅₀)をこれから算出する。標準適用容量は５μｌであり、浴溶液中のＤＭＳＯ含量は０.１％に相当する。結果を下記の表１に示す。
【００４５】
【表１】

【００４６】
インビトロにおける肝臓クリアランスの測定
ラットを麻酔し、ヘパリン投与し、門脈を介して肝臓を原位置で灌流する。次に、一次ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して肝臓からインビトロで得る。２・１０⁶肝細胞／ｍＬを、それぞれの場合に同濃度の被験化合物を使用して、３７℃でインキュベートした。経時的な被験物質の減少を、生物学的分析(ＨＰＬＣ／ＵＶ、ＨＰＬＣ／蛍光またはＬＣ／ＭＳＭＳ)によって、インキュベートの開始から０〜１５分の時間内に、各場合に５つの時点で測定した。これから、細胞数および肝臓重量によってクリアランスを算出した。
【００４７】
被験物質を、ラットの尾静脈に、溶液として静脈内投与する。所定の時点にラットから採血し、ヘパリン処理し、常法により血漿を得る。被験物質を、生物学的分析によって、血漿において定量する。この目的に使用される通常の非分画法(ｎｏｎ-ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｍｅｔｈｏｄ)を使用してこのように求めた血漿濃度-時間推移から、薬物速度論パラメーターを算出した。
【００４８】
本発明は、非毒性かつ不活性な薬学的に適する担体に加えて、一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物を含んでなる医薬調製物、および該調製物の製造方法を包含する。
活性成分は、適切であれば、１つまたはそれ以上の前記担体中にマイクロカプセル封入形態で存在することができる。
【００４９】
治療に有効な一般式(Ｉ)で示される化合物は、全混合物の約０.１〜９９.５重量％、好ましくは約０.５〜９５重量％の濃度で、前記の医薬調製物中に存在すべきである。
前記の医薬調製物は、一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物の他に、他の活性医薬成分も含んでいてもよい。
【００５０】
ヒトおよび獣医学の両方において、本発明の活性成分を、２４時間につき約０.０１〜約７００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、適切であれば複数の単一用量の形態で投与して、所望の結果を得るのが有利であることが一般にわかっている。単一用量は、本発明の活性成分を、好ましくは約０.１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０.１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含んでなる。
【実施例】
【００５１】
下記の限定のためのものではない好ましい実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。他に記すことがなければ、全ての量データは重量％である。
略語
ＲＴ：室温
ＥＡ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
【００５２】
ＨＰＬＣ保持時間を確立する方法、および調製のための分離方法
方法Ａ ( ＨＰＬＣ - ＭＳ )：
溶離剤：Ａ＝ＣＨ₃ＣＮＢ＝０.６ｇ３０％ＨＣｌ／ＬＨ₂Ｏ
流量：０.６ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８２.１^＊１５０ｍｍ
勾配：
【表２】

【００５３】
方法Ｂ ( ＨＰＬＣ )：
溶離剤：Ａ＝５ｍＬＨＣｌＯ₄／ＬＨ₂Ｏ、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ
流量：０.７５ｍＬ／分
Ｌ-Ｒ温度：３０.００℃ ２９.９９℃
カラム：ＫｒｏｍａｓｉｌＣ１８６０^＊２ｍｍ
勾配：
【表３】

【００５４】
方法Ｃ ( ＨＰＬＣ )：
溶離剤：Ａ＝Ｈ₃ＰＯ₄ ０.０１モル／Ｌ、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ
流量：０.７５ｍＬ／分
Ｌ-Ｒ温度：３０.０１℃ ２９.９８℃
カラム：ＫｒｏｍａｓｉｌＣ１８６０^＊２ｍｍ
勾配：
【表４】

【００５５】
方法Ｄ ( キラルＨＰＬＣ )：
溶離剤：５０％イソヘキサン、５０％エタノール
流量：１.００ｍＬ／分
温度：４０℃
カラム：２５０＊４.６ｍｍ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤを装填、１０μｍ
【００５６】
方法Ｅ ( ＨＰＬＣ - ＭＳ )：
溶離剤：Ａ＝ＣＨ₃ＣＮＢ＝０.３ｇ３０％ＨＣｌ／ＬＨ₂Ｏ
流量：０.９ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８２.１^＊１５０ｍｍ
勾配：
【表５】

【００５７】
方法Ｆ ( 分取ＨＰＬＣ )：
溶離剤：Ａ＝ミリ-Ｑ水、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝１％トリフルオロ酢酸
流量：２５ｍＬ／分
温度：５０℃
装填材料：Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００Ｃ１８５μｍ２５０ｘ２０ｍｍＮｏ.１０１１３１４Ｒ
【表６】

【００５８】
方法Ｇ ( ＬＣ - ＭＳ )：
溶離剤：Ａ＝アセトニトリル＋０.１％蟻酸、Ｂ＝水＋０.１％蟻酸
流量：２５ｍＬ／分
温度：４０℃
装填材料：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、５０ｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ
【表７】

【００５９】
方法Ｈ ( ＧＣ - ＭＳ )：
キャリヤーガス：ヘリウム
流量：１.５ｍＬ／分
初期温度：６０℃
温度勾配：１４℃／分で３００℃まで、次に、１分間の３００℃定温
カラム：ＨＰ-５３０ｍｘ３２０μｍｘ０.２５μｍ(フィルム厚み)
初期時間：２分
フロントインジェクター温度：２５０℃
【００６０】
出発化合物
Ｉ．ラクタム置換アセトニトリルの合成
実施例Ｉａ：(３-オキソ-４-モルホリニル)アセトニトリル
【化１０】

水素化ナトリウム３.０１ｇ(１２６ｍモル)を、ジオキサン１５０ｍＬおよびＤＭＦ３０ｍＬの混合物中のモルホリノン１２.１ｇ(１２０ｍモル)に、氷で冷却しながら少しずつ添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌した。次に、無水臭化リチウム１１.４ｇ(１３２ｍモル)を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル１５.８ｇ(１３２ｍモル)を滴下し、次に、６５℃で一晩撹拌した。懸濁液をＲＴまで冷却し、ＮａＣｌ飽和溶液に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で蒸留して溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール(３０：１)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３３％のＤＭＦをなお含有する生成物を得た。これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。
収量：１３.０ｇ(５２％、ＤＭＦ不含)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(３００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝３.４５(ｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｎ)、３.８８(ｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ)、４.１２(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ)、４.４８(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＮ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝１４１([Ｍ＋Ｈ]⁺)、１８２([Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ₃ＣＮ]⁺)。
【００６１】
下記の化合物を、同様の方法によって、適切なラクタムまたは適切な環状カルバメートから、ブロモアセトニトリルとの反応によって製造した。下記の表において、(ａ)＝反応をジメトキシメタン／ＤＭＦ(５：１)中で行った；(ｂ)＝ラセミ化合物。
【表８】

【００６２】
【表９】

【００６３】
II．ラクタム置換アクリロニトリルおよびプロピオニトリルの合成
実施例 II ａ：３-(ジメチルアミノ)-２-(３-オキソ-４-モルホリニル)-２-プロペノニトリル(Ｅ／Ｚ混合物)
【化１１】

ｔｅｒｔ-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン１６.２ｇ(１９.２ｍＬ、９２.８ｍモル)を、ジオキサン１５０ｍＬ中の実施例Ｉａの(３-オキソ-４-モルホリニル)アセトニトリル１３.０ｇ(ＤＭＦ中６７％の濃度、６２.２ｍモル)の溶液に室温で添加し、次に、混合物を８０℃で一晩撹拌した。回転蒸発器で溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール(２０：１)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。褐色油状物を得た。これから生成物を結晶化した。超音波浴においてメタノールで処理した後、シクロヘキサンを添加して、生成物を淡褐色固形物として沈殿させた。生成物は、ＮＭＲスペクトル(３００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)によれば、Ｅ／Ｚ混合物の形態である。
収量：１０.２ｇ(８４％)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(２００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝２.８８および３.０３(２ｓ、一緒に６Ｈ、Ｎ(ＣＨ₃)₂)、３.３８-３.５２(ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｎ)、３.８０-３.９１(ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ)、４.０９および４.１２(２ｓ、一緒に２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ)、６.９１および７.０１(２ｓ、一緒に１Ｈ、オレフィンＣＨ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝１９６([Ｍ＋Ｈ]⁺)。
【００６４】
下記の化合物を、同様の方法で得た。下記の表において、[ａ]＝ＨＮＭｅ₂脱離が明らかにＭＳ装置中で起こる。
【表１０】

【００６５】
【表１１】

【００６６】
III．３ -( ジメチルアミノ )-( ５ , ５ - ジメチル - ２ , ４ - ジオキソ - １ , ３ - オキサゾリジン - ３ - イル )- ２ - プロペノニトリルの合成
III ａ：(５,５-ジメチル-２,４-ジオキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)アセトニトリル
【化１２】

ＤＭＦ３０ｍＬ中の５,５-ジメチルオキサゾリジン-２,４-ジオン１０.０ｇ(７７.５ｍモル)の溶液を、ジオキサン２００ｍＬ中の水素化ナトリウム(鉱油中６０％)３.２５ｇ(８１.３ｍモル)の懸濁液に、氷で冷却しながら滴下した。室温に温めながら混合物を４０分間撹拌した。次に、無水臭化リチウム７.４０ｇ(８５.２ｍモル)を添加し、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル１０.２ｇ(８５.２ｍモル)を滴下し、次に、６５℃で一晩撹拌した。懸濁液をＲＴに冷却し、ＮａＣｌ飽和溶液に注いだ。有機相をシリカゲルに吸収させ、ジクロロメタン／メタノール(５０：１)を使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する分画を、高真空下に乾燥して、残留するＤＭＦを部分除去した。このように処理した生成物は、４４モル％のＤＭＦをなお含有し、さらに精製せずに次の反応に使用した。
収量：１６.０ｇ(６９％)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(３００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝１.５２(ｓ、６Ｈ、ＣＨ₃)、４.６１(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＮ)。
Ｒ_f：０.７６(ジクロロメタン／メタノール２０：１)。
【００６７】
III ｂ：３-(ジメチルアミノ)-(５,５-ジメチル-２,４-ジオキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)-２-プロペノニトリル(Ｅ／Ｚ混合物)
【化１３】

ｔｅｒｔ-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン５.８０ｇ(６.８８ｍＬ、３３.３ｍモル)を、ジオキサン１５０ｍＬ中の実施例IIIａの(５,５-ジメチル-２,４-ジオキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)アセトニトリル１０.０ｇ(ＤＭＦ中５６％の濃度、３３.３ｍモル)の溶液に室温で添加し、次に、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配(１：１、１：２、１：３)を使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する分画を濃縮し、酢酸エチルに取り、シクロヘキサンで沈殿させた。沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色固形物を得た。生成物は、ＮＭＲスペクトル(３００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)によれば、Ｅ／Ｚ混合物の形態である。
収量：２.４４ｇ(５７％)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(２００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝１.５４(ｓ、６Ｈ、ＣＨ₃)、３.１１および３.２２(２ｓ、一緒に６Ｈ、Ｎ(ＣＨ₃)₂)、７.２７および７.３７(２ｓ、一緒に１Ｈ、オレフィンＣＨ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝２２４([Ｍ＋Ｈ]⁺)、２６５([Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ₃ＣＮ]⁺)。
【００６８】
IV．３ -( ジメチルアミノ )- ２ -( ２ - オキソ - １ , ３ - オキサゾリジン - ３ - イル )- ２ - プロペノニトリルの合成
IV ａ：(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)アセトニトリル
【化１４】

ＤＭＦ３０ｍＬ中の２-オキサゾリジノン１５.０ｇ(１７２.３ｍモル)の溶液を、ジオキサン２００ｍＬ中の水素化ナトリウム(鉱油中６０％)７.２３ｇ(１８０.９ｍモル)の懸濁液に、氷で冷却しながら滴下した。室温に温めながら、混合物を４０分間撹拌した。次に、無水臭化リチウム１６.５ｇ(１８９.５ｍモル)を添加し、混合物をＲＴで４０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル２２.７ｇ(１８９.５ｍモル)を滴下し、次に、６５℃で一晩撹拌した。懸濁液をＲＴまで冷却し、ＮａＣｌ飽和溶液に注いだ。有機相をシリカゲルに吸収させ、ジクロロメタン／メタノール(５０：１)を使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する分画を、シクロヘキサン／酢酸エチル(１：１)を溶離剤として使用してさらにシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：１９.９ｇ(９１％)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(３００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝３.６１(ｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｎ)、４.３５(ｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ)、４.３９(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＮ)。
Ｒ_f：０.５６(ジクロロメタン／メタノール２０：１)
ＭＳ：(ＥＩ)、ｍ／ｚ(％)＝１２６(６０、Ｍ⁺)、６７(１００)。
【００６９】
IV ｂ：３-(ジメチルアミノ)-２-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)-２-プロペノニトリル(Ｅ／Ｚ混合物)
【化１５】

ｔｅｒｔ-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン１３.８ｇ(１６.４ｍＬ、７９.３ｍモル)を、ジオキサン２００ｍＬ中の実施例IVの(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)アセトニトリル１０.０ｇ(７９.３ｍモル)の溶液に室温で添加し、次に、混合物を８０℃で６時間および室温で一晩撹拌した。混合物を回転蒸発器で蒸発乾固し、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配(１：１、１：２、１：３)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物は、ＮＭＲスペクトル(３００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)によれば、Ｅ／Ｚ混合物の形態である。
収量：１２.３ｇ(６７％)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(２００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝２.９４および３.０３(２ｓ、一緒に６Ｈ、Ｎ(ＣＨ₃)₂)、３.５８-３.６８(ｍ、一緒に２Ｈ、ＣＨ₂Ｎ)、４.２３-４.４２(ｍ、一緒に２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ)、６.９７および７.１３(２ｓ、一緒に１Ｈ、オレフィンＣＨ)。
ＭＳ：(ＤＣＩ)、ｍ／ｚ＝１８２([Ｍ＋Ｈ]⁺)、１９９([Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ₃]⁺、３８０([２Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ₃]⁺)。
【００７０】
Ｖ．１ -( ２ - フルオロベンジル )- １Ｈ - ピラゾロ [ ３ , ４ - ｂ ] ピリジン - ３ - カルボキサミジン
Ｖａ：５-アミノ-１-(２-フルオロベンジル)ピラゾール-３-カルボン酸エチル
【化１６】

トリフルオロ酢酸１１１.７５ｇ(７５ｍＬ、０.９８モル)を、シアノピルビン酸エチルのナトリウム塩(ＢｏｒｓｃｈｅおよびＭａｎｔｅｕｆｆｅｌ、ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．１９３４、５１２、９７と同様に製造)１００ｇ(０.６１３モル)に、ジオキサン２.５Ｌ中、アルゴン下に室温で効果的に撹拌しながら添加し、混合物を１０分間撹拌した。その間に大部分の前駆体が溶解した。次に、２-フルオロベンジルヒドラジン８５.９３ｇ(０.６１３モル)を添加し、混合物を一晩沸騰させた。冷却した後、分離したトリフルオロ酢酸ナトリウムの結晶を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、粗溶液をさらに反応させた。
【００７１】
Ｖｂ：１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸エチル
【化１７】

Ｖａから得た溶液を、ジメチルアミノアクロレイン６１.２５ｍＬ(６０.７７ｇ、０.６１３モル)およびトリフルオロ酢酸５６.２８ｍＬ(８３.８８ｇ、０.７３６モル)と混合し、アルゴン下に３日間沸騰させた。次に、溶媒を真空蒸発させ、残留物を水２Ｌに注ぎ、酢酸エチル各１Ｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。シリカゲル２.５ｋｇのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／トルエン-酢酸エチル＝４：１の勾配を使用して溶離した。
収量：９１.６ｇ(２段階で理論量の４９.９％)
融点：８５℃
Ｒ_f(ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１)：０.８３
【００７２】
Ｖｃ：１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキサミド
【化１８】

実施例Ｖｂで得たエステル１０.１８ｇ(３４ｍモル)を、アンモニアで飽和したメタノール１５０ｍＬに０〜１０℃で導入した。室温で２日間撹拌し、次に、真空濃縮した。
Ｒ_f(ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１)：０.３３
【００７３】
Ｖｄ：３-シアノ-１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン
【化１９】

実施例Ｖｃの１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキサミド３６.１ｇ(１３３ｍモル)を、ＴＨＦ３３０ｍＬに溶解し、ピリジン２７ｇ(３４１ｍモル)を添加した。次に、１０分間で無水トリフルオロ酢酸４７.７６ｍＬ(７１.６６ｇ、３４１ｍモル)を添加した。その間に温度が４０℃に上昇した。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を水１Ｌに注ぎ、酢酸エチル各０.５Ｌで３回抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および１ＮＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。
収量：３３.７ｇ(理論量の１００％)
融点：８１℃
Ｒ_f(ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１)：０.７４
【００７４】
Ｖｅ：(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキシイミド酸メチル
【化２０】

ナトリウムメトキシド３０.３７ｇ(５６２ｍモル)をメタノール１.５Ｌに溶解し、３-シアノ-１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン(実施例Ｖｄ)３６.４５ｇ(１４４.５ｍモル)を添加した。室温で２時間撹拌した後に得られた溶液を、次の段階に直接使用した。
【００７５】
Ｖｆ：１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキサミジン
【化２１】

実施例Ｖｅから得たメタノール中の(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキシイミド酸メチルの溶液を、氷酢酸３３.７６ｇ(３２.１９ｍＬ、５６２ｍモル)および塩化アンモニウム９.２８ｇ(１７３ｍモル)と混合し、還流下に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をアセトンで徹底的にトリチュレーションし、沈殿した固形物を吸引濾過した。
¹Ｈ-ＮＭＲ(ｄ₆-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝５.９３(ｓ、２Ｈ)、７.１-７.５(ｍ、４Ｈ)、７.５５(ｄｄ、１Ｈ)、８.１２(ｄｄ、１Ｈ)、８.３０(ｄｄ、１Ｈ)、９.５(ｂｓ、４Ｈ交換可能)ｐｐｍ。
ＭＳ(ＥＩ)：ｍ／ｚ＝２７０.２(Ｍ-ＨＣｌ)。
【００７６】
VI．２ - シアノ - １ -( １ , ３ - ジオキソ - １ , ３ - ジヒドロ - ２Ｈ - イソインドール - ２ - イル ) エテニルアセテートの合成
VI ａ：(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドール-２-イル)アセトニトリル
【化２２】

フタルイミド(１.３５ｇ、９.１７ｍモル、１.１当量)および炭酸カリウム(５.７６ｇ、４１.７ｍモル、５.０当量)をＤＭＦに懸濁し、１０分後にブロモアセトニトリル(１.００ｇ、８.３４ｍモル)を添加した。室温で２時間撹拌した後、分離した沈殿物を濾過によって除去した。母液をＥＡで希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で抽出した。合わせた有機相を回転蒸発器で濃縮した。目的とする化合物１.４８ｇ(９５％)をこのようにして得た。
収量：１.４８ｇ(９５％)。
Ｒ_f：０.７６(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１００／１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(２００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝４.７５(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、７.８-８.０(ｍ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ)。
ＭＳ：(ＤＣＩ)、ｍ／ｚ＝２０４([Ｍ＋ＮＨ₄]⁺)、２２１([Ｍ＋Ｎ₂Ｈ₇]⁺)、３９０([２Ｍ＋ＮＨ₄]⁺)。
ＬＣＭＳ：保持時間：２.８分(カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ-１８、３.５μｍ、５０ｘ２.１ｍｍ、流量０.５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水(＋０.１％蟻酸)：アセトニトリル(＋０.１％蟻酸) ０分において９０：１０、７.５分において１０：９０)；ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝イオン化なし、(ＥＳＩｎｅｇ.)、ｍ／ｚ＝イオン化なし。
【００７７】
VI ｂ：２-シアノ-２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドール-２-イル)エテニルアセテート(Ｅ,Ｚ混合物)
【化２３】

ＫＯｔＢｕ(３７９ｍｇ、３.５５ｍモル、２.２当量)をＴＨＦに懸濁し、ＴＨＦ中の実施例VIａの(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドール-２-イル)アセトニトリル(０.３０ｇ、１.６ｍモル)および蟻酸エチル(０.２９ｍＬ、０.２６ｇ、３.６ｍモル、２.２当量)の溶液を１０分間で添加した。室温で２時間の後、混合物を０℃まで冷却し、無水酢酸(０.２１ｍＬ、０.２３ｇ、２.３ｍモル、１.４当量)および酢酸(０.１８ｍＬ、０.１９ｇ、３.２ｍモル、２当量)の溶液を添加した。混合物を室温まで温め、次に、１時間撹拌し、ＥＡおよびＨ₂Ｏを添加した。相を分離した後、有機相を合わせ、回転蒸発器で濃縮した。
収量：０.３６ｇ(８８％)。
Ｒ_f：０.５８(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ５／１)。
ＭＳ：(ＤＣＩ)、ｍ／ｚ＝２７４([Ｍ＋ＮＨ₄]⁺)。
ＬＣＭＳ：保持時間：２.９分(カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ-１８、３.５μｍ、５０ｘ２.１ｍｍ、流量０.５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水(＋０.１％蟻酸)：アセトニトリル(＋０.１％蟻酸) ０分において９０：１０、７.５分において１０：９０)；ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝２５６([Ｍ＋Ｈ]⁺)。
【００７８】
ＶIIａ．２ - シアノ - ２ -( ２ - オキソ - １ , ３ - オキサゾリジン - ３ - イル ) エテニルアセテート ( Ｅ／Ｚ混合物 ) の合成
【化２４】

無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の実施例IVａの(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)アセトニトリル４.１０ｇ(３２.５ｍモル)および蟻酸エチル５.３０ｇ(７１.５ｍモル)の溶液を、無水ＴＨＦ４０ｍＬ中のカリウムｔｅｒｔ-ブタノレート８.０３ｇ(７１.５ｍモル)の懸濁液に、氷で冷却しながら滴下した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、氷で冷却しながら、酢酸４.３０ｇ(４.０９ｍＬ＝７.１５ｍモル)中の無水酢酸４.６５ｇ(４.２９ｍＬ＝４５.５ｍモル)の溶液を滴下し、混合物を室温で４０分間撹拌した。ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として使用して、混合物を短いシリカゲルフリットで濾過した。溶出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で４０℃において蒸発乾固した。粗生成物が５７％収率で得られ、これを次の反応に直接使用した。
【００７９】
下記の化合物を同様に製造した。
【表１２】

【００８０】
VIII．２ - シアノ - ２ -( ２ - オキソ - １ , ３ - チアゾリジン - ３ - イル ) エテニルアセテート ( Ｅ／Ｚ混合物 ) の合成
VIII ａ：(２-オキソ-１,３-チアゾリジン-３-イル)アセトニトリル
【化２５】

ブロモアセトニトリルおよび２-チアゾリジノンから、実施例IVと同様に製造した。該物質を、ＤＭＦ含有粗生成物として次の反応に使用した。
【００８１】
VIII ｂ：２-シアノ-２-(２-オキソ-１,３-チアゾリジン-３-イル)エテニルアセテート(Ｅ／Ｚ混合物)
【化２６】

実施例VIIIａの(２-オキソ-１,３-チアゾリジン-３-イル)アセトニトリル、蟻酸エチルおよび無水酢酸から、実施例VIIと同様に製造した。該物質を、粗生成物として次の反応に使用した。
【００８２】
IX．( ２Ｅ／Ｚ )- ３ -( ジメチルアミノ )- ２ -( ３ , ３ , ４ - トリメチル - ２ , ５ - ジオキソ - １ - ピロリジニル )- ２ - プロペノニトリルの合成
IX ａ：(３,３,４-トリメチル-２,５-ジオキソ-１-ピロリジニル)アセトニトリル
【化２７】

ＤＭＦの代わりにアセトンを溶媒として使用する以外は実施例VIａと同様にして、３,３,４-トリメチル-２,５-ジオキソ-１-ピロリジン(Ａｕｗｅｒｓ；Ｏｓｗａｌｄ；ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．２８５、１８９５、３０７に記載のようにトリメチル琥珀酸およびアンモニアから得られる；トリメチル琥珀酸は、Ｂｒｅｄｔ；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．２７、１８９４、２０９３に記載のように、２-ボルナノンから硝酸との反応によって得られる)およびブロモアセトニトリルから合成した。該物質を、粗生成物として次の反応に使用した。
収率：９９.９％
ＧＣ-ＭＳ：Ｒ_t＝８.０８分(方法Ｈ)；ＭＳ(ＴＯＦ-ＣＩ)、ｍ／ｚ＝１８１([Ｍ＋Ｈ]⁺)
【００８３】
IX ｂ：(２Ｅ／Ｚ)-３-(ジメチルアミノ)-２-(３,３,４-トリメチル-２,５-ジオキソ-１-ピロリジニル)-２-プロペノニトリル
【化２８】

実施例IXａの(３,３,４-トリメチル-２,５-ジオキソ-１-ピロリジニル)アセトニトリルおよびｔｅｒｔ-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンから、実施例IIと同様に合成した。
収率：２７％
ＬＣ-ＭＳ：Ｒ_t＝２.０２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝２３６([Ｍ＋Ｈ]⁺)、４７１([２Ｍ＋Ｈ]⁺)
【００８４】
Ｘ．２ - シアノ - ２ -( １ - メチル - ２ , ４ - ジオキソ - ３ - アザビシクロ [ ３ . １ . ０ ] ヘキサ - ３ - イル ) エテニルアセテート ( Ｅ／Ｚ混合物 ) の合成
Ｘａ：(１-メチル-２,４-ジオキソ-３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ-３-イル)アセトニトリル
【化２９】

ＤＭＦの代わりにアセトンを溶媒として使用する以外は実施例VIａと同様にして、１-メチル-３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２,４-ジオン(既知の方法によって、例えば、Ａｎｎｏｕｒａ，Ｈ．；Ｆｕｋｕｎａｇａ，Ａ．；Ｕｅｓｕｇｉ，Ｍ．；Ｔａｓｕｏｋａ，Ｔ．；Ｈｏｒｉｋａｗａ，Ｙ．；ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ１９９６、６、７６３-７６６に記載のように、３-メチル-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオンからシクロプロパン化によって得られる)およびブロモアセトニトリルから合成した。該物質を、粗生成物として次の反応に使用した。
収率：９９.８％
Ｒ_f＝０.５２(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ２０：１)
【００８５】
Ｘｂ：２-シアノ-２-(１-メチル-２,４-ジオキソ-３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ-３-イル)エテニルアセテート(Ｅ／Ｚ混合物)
【化３０】

実施例Ｘａの(１-メチル-２,４-ジオキソ-３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ-３-イル)アセトニトリルならびに蟻酸エチル、カリウムｔｅｒｔ-ブタノレートおよび無水酢酸／酢酸から、実施例VIIと同様に合成した。該物質を、粗生成物として次の反応に使用した。
収率：６５％
【００８６】
XI．( Ｅ／Ｚ )- ２ - シアノ - ２ -( ３ , ５ - ジオキソ - １０ - オキサ - ４ - アザトリシクロ [ ５ . ２ . １ . ０ ^2,6 ] デカ - ４ - イル ) エテニルアセテートの合成
XI ａ：(３,５-ジオキソ-１０-オキサ-４-アザトリシクロ[５.２.１.０^2,6]デカ-４-イル)アセトニトリル
【化３１】

ＤＭＦの代わりにアセトンを溶媒として使用する以外は実施例VIａと同様にして、１０-オキサ-４-アザトリシクロ[５.２.１.０^2,6]デカン-３,５-ジオン(例えばＰａｄｗａ，Ａ．；Ｄｉｍｉｔｒｏｆｆ，Ｍ．；Ｗａｔｅｒｓｏｎ，Ａ．Ｇ．；Ｗｕ，Ｔ．；ＪＯｒｇＣｈｅｍ１９９７、６２、４０８８-４０９６に記載されているＤｉｅｌｓ-Ａｌｄｅｒ反応、次に、Ａｎｓｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．；Ｃａｔｏｎ，Ｍ．Ｐ．Ｌ．；Ｎｏｒｔｈ，Ｐ．Ｃ．；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９８２、２３、２８１１に記載されている水素化によって、マレイミドおよびフランから得られる)およびブロモアセトニトリルから合成した。該物質を、粗生成物として次の反応に使用した。
収率：１５％
ＧＣ-ＭＳ：Ｒ_t＝１２.０５分(方法Ｈ)；ＭＳ(ＴＯＦ-ＣＩ)、ｍ／ｚ＝２２４([Ｍ＋ＮＨ₄]⁺)
【００８７】
XI ｂ：(Ｅ／Ｚ)-２-シアノ-２-(３,５-ジオキソ-１０-オキサ-４-アザトリシクロ[５.２.１.０^2,6]デカ-４-イル)エテニルアセテート
【化３２】

実施例XIａの(３,５-ジオキソ-１０-オキサ-４-アザトリシクロ[５.２.１.０^2,6]デカ-４-イル)アセトニトリルならびに蟻酸エチル、カリウムｔｅｒｔ-ブタノレートおよび無水酢酸／酢酸から、実施例VIIと同様に合成した。該物質を、粗生成物として次の反応に使用した。
収率：６１％
Ｒ_f：０.７５(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ２０：１)
【００８８】
実施例１：４-{４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル}-３-モルホリノン
【化３３】

実施例IIａの(２)-３-(ジメチルアミノ)-２-(３-オキソ-４-モルホリニル)-２-プロピオニトリル(Ｅ／Ｚ混合物)１.５０ｇ(７.６８ｍモル)および実施例Ｖの１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキシイミドアミド２.４８ｇ(９.２２ｍモル)を、キシレン９０ｍＬに溶解し、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタン／メタノール(勾配２００：１／５０：１／２０：１)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：２００ｍｇ(５.６５％)。
Ｒ_f：０.５０(ジクロロメタン／メタノール１０：１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(３００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝３.５１-３.６０(ｂｒ.ｓ、２Ｈ、(ＣＨ₂Ｎ)、３.９８-４.０６(ｂｒ.ｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ)、４.２０(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ)、５.８３(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、７.１０-７.４１(ｍ、７Ｈ、Ａｒ-ＨおよびＮＨ₂)、８.２４(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６６(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、８.９６(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝４２０([Ｍ＋Ｈ]⁺)。
【００８９】
下記の化合物を同様の方法で製造した。下記の表において、(ａ)＝ラセミ化合物。
【表１３】

【００９０】
【表１４】

【００９１】
【表１５】

【００９２】
【表１６】

【００９３】
実施例１４：３-{４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル}-５,５-ジメチル-１,３-オキサゾリジン-２,４-ジオン
【化３４】

実施例IIIの(２)-３-(ジメチルアミノ)-２-(５,５-ジメチル-２,４-ジオキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)-２-プロピオニトリル(Ｅ／Ｚ混合物)２.３０ｇ(１０.３ｍモル)および実施例Ｖの１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキシイミドアミド１.３９ｇ(５.１５ｍモル)を、キシレン９０ｍＬに溶解し、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタン／メタノール(第１勾配２００：１／５０：１／２０：１、第２勾配１００：１／５０：１)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーに２回かけ、次に、分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００Ｃ１８５μｍ２５０ｘ２０ｍｍＮｏ.１０１１３１Ｒ、流量：２５ｍＬ／分、温度：５０℃、勾配：水／アセトニトリル０分において５５／４５、１４分において５５／４５)によってさらに精製した。
収量：３３.９ｇ(１.４７％)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(３００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝１.６９(ｓ、６Ｈ、ＣＨ₃)、５.８５(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、７.１０-７.２６(ｍ、３Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、７.３０-７.４２(ｍ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、７.５９(ｂｒ.ｓ、２Ｈ、ＮＨ₂)、８.４１(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６６(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、８.９５(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝４４８.４([Ｍ＋Ｈ]⁺)、８９５.６([２Ｍ＋Ｈ]⁺)。
【００９４】
実施例１５：３-{４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル}-１,３-オキサゾリジン-２-オン
【化３５】

実施例IVの(２)-３-(ジメチルアミノ)-２-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)-２-プロピオニトリル(Ｅ／Ｚ混合物)１.１４ｇ(６.２９ｍモル)および実施例Ｖの１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキシイミドアミド１.６９ｇ(６.２９ｍモル)を、キシレン５０ｍＬに溶解し、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタン／メタノール(勾配１００：１／５０：１)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：４４.０ｇ(１.７０％)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(２００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝３.８０(ｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｎ)、４.４８(ｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ)、５.８２(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、７.１０-７.４２(ｍ、７Ｈ、Ａｒ-ＨおよびＮＨ₂)、８.４０(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６５(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、８.９５(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝４０６([Ｍ＋Ｈ]⁺)、８１１([２Ｍ＋Ｈ]⁺)。
【００９５】
別法によれば、実施例VIIａの２-シアノ-２-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)エテニルアセテート(Ｅ／Ｚ混合物、約１０％のＤＭＦを含有)１.００ｇ(５.１０ｍモル)および実施例Ｖの１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキシイミドアミド１.０６ｇ(３.９２ｍモル)を、トルエン５ｍＬに懸濁し、１２０℃で一晩撹拌した。室温で３日間置いた後、酢酸エチルを混合物に添加し、次に、回転蒸発器で濃縮した。残留物を、短いシリカゲルフリットでジクロロメタン／メタノール(１０：１)を使用して濾過した。濾液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に取った。溶液をセライトで濾過した。濾液を濃縮して、生成物を淡ベージュ色固形物として得た。このようにして得た物質のスペクトルデータ(¹Ｈ-ＮＭＲ、ＬＣ-ＭＳ-ＥＳＩ)は、エナミンから先に製造した化合物(実施例４Ｂ)と同じであった。
収量：６２９ｍｇ(３９.６％)
【００９６】
この反応は、キシレン中１２０℃〜１４０℃または酢酸中１２０℃で行うこともできる。ルイス酸、例えば、酢酸亜鉛(II)、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)、酢酸マンガン(II)、酢酸コバルト(II)、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム(III)、三弗化硼素ジエチルエーテル錯体を添加することもできる。精製は、シリカゲルクロマトグラフィー[ジクロロメタン／メタノール(勾配３０：１／２０：１)]、および適切であれば分取ＨＰＬＣによる次の精製(方法Ｇ)によって行うこともできる。
【００９７】
下記の化合物は、これらの選択的製造方法と同様の方法で製造した。
【表１７】

【００９８】
【表１８】

【００９９】
実施例２１：Ｎ-[２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)-４-ピリミジニル]アセトアミド
【化３６】

実施例１５の選択的製造方法により、実施例VIIａの２-シアノ-２-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)エテニルアセテート(Ｅ／Ｚ混合物)および実施例Ｖの１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキシイミドアミドから、酢酸中１２５℃で４日間撹拌することによって合成した。分取ＨＰＬＣ(方法Ｆ)によって精製した。このようにして得た生成物を酢酸エチルに懸濁し、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率：４％
Ｒ_f：０.４９(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ２０：１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(３００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝１.９１(ｓ、３Ｈ、ＣＯＣＨ₃)、４.１３(ｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｎ)、４.３２(ｔ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ)、５.８２(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、７.１０-７.４４(ｍ、５Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、８.５８(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６４(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、８.８８(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、１２.１８-１２.３２(ｂｒ、ｓ、１Ｈ、ＮＨＣＯ)。
ＬＣ-ＭＳ：Ｒ_t＝３.７３分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝４４８([Ｍ＋Ｈ]⁺)、８９５([２Ｍ＋Ｈ]⁺)。
【０１００】
実施例２２：２-{４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル}-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオン
【化３７】

実施例Ｖの１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキシイミドアミド(０.３２５ｇ、１.０６ｍモル)、実施例VIの２-シアノ-２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドール-２-イル)エテニルアセテート(Ｅ,Ｚ混合物、０.３００ｇ、１.１７ｍモル、１.１当量)およびトリエチルアミン(０.３０ｍＬ、０.２２ｇ、２.１ｍモル、２.０当量)を、トルエンに懸濁し、還流下に９時間加熱した。室温まで冷却し、ＥＡを添加した後に、分離した沈殿物を濾過した。沈殿物を、分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｃｒｏｍｓｉｌ１２０ＯＤＳ、Ｃ-１８、１０μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ、流量５０ｍＬ／分、室温、勾配：水／アセトニトリル０分において９０：１０、２８分において５：９５)によって精製した。
収量：０.０２７ｇ(５％)
¹Ｈ-ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝５.８６(ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ₂)、７.１-７.３および７.３２-７.６(ｍ、７Ｈ、Ａｒ-Ｈ、ＮＨ₂)、７.９-８.０(ｍ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、８.３２(ｓ、１Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、８.６５(ｄ、１Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、８.９８(ｄ、１Ｈ、Ａｒ-Ｈ)。
ＬＣＭＳ：保持時間：３.７９分(カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ-１８、３.５μｍ、５０ｘ２.１ｍｍ、流量０.５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水(＋０.１％蟻酸)：アセトニトリル(＋０.１％蟻酸) ０分において９０：１０、７.５分において１０：９０)；ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝４６６([Ｍ＋Ｈ]⁺)、(ＥＳＩｎｅｇ.)、ｍ／ｚ＝４６４([Ｍ-Ｈ]⁺)。

Claims

以下の式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物：

[式中、
Ｒ¹は、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ-Ｃ_1-6-アルキルであり；
Ｒ²は、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、酸素原子を介して２個の炭素原子が互いに結合している場合もあるＣ_6-10-アリール環またはＣ_3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい]。
式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ-Ｃ_1-6-アルキルであり；
Ｒ²が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-4-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-Ｃ_1-4-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、酸素原子を介して２個の炭素原子が互いに結合している場合もあるＣ_6-10-アリール環またはＣ_3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい；
請求項１に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。
式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、ＮＨ₂またはＮＨＣＯＣＨ₃であり；
Ｒ²が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-4-アルキルからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、酸素原子を介して２個の炭素原子が互いに結合している場合もあるフェニル環またはＣ_3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい；
請求項１に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。
式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、ＮＨ₂であり；
Ｒ²が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、Ｃ_6-10-アリール環に縮合していてもよい；
請求項１に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。
式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、ＮＨ₂であり；
Ｒ²が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、さらなる酸素原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-4-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-Ｃ_1-4-アルキル、Ｆからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、Ｃ_6-10-アリール環に縮合していてもよい；
請求項１に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。
式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、ＮＨ₂であり；
Ｒ²が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式Ｒ³ＮＣＯＲ⁴の基であり；
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、該複素環は、さらなる酸素原子を含有する場合もあり、オキソ、Ｃ_1-4-アルキルからなる群から選択される１〜５個の他の置換基を有していてもよく、フェニル環に縮合していてもよい；
請求項１に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。
一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、下記の工程を含んでなる方法：
[Ａ] 以下の式(II)で示される化合物：

を、以下の式(III)で示される化合物：

または、以下の式(IV)で示される化合物：

または、以下の式(Ｖ)で示される化合物：

[式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記に定義した通りである]
と、有機溶媒中、適切であれば塩基の存在下に、加熱しながら反応させて、式(Ｉ)で示される化合物を得る。
疾患治療用の式(Ｉ)で示される化合物。
少なくとも１つの請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を含んでなる薬剤。
少なくとも１つの請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を、適切であれば一般的な賦形剤および添加剤を使用して、好適な投与形態に変換することを特徴とする薬剤の製造方法。
少なくとも１つの請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を、有機硝酸塩またはＮＯ供与体と組合せて含んでなる薬剤。
少なくとも１つの請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を、サイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の分解を阻害する化合物と組合せて含んでなる薬剤。
心血管疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の使用。
高血圧症の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の使用。
血栓塞栓性疾患および虚血の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の使用。
性機能障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の使用。
抗炎症特性を有する薬剤の製造における、請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の使用。
中枢神経系疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の使用。
請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物を、有機硝酸塩またはＮＯ供与体と組合せるか、またはサイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の分解を阻害する化合物と組合せて使用する請求項１１〜１６のいずれかに記載の使用。