JP2004518685A - Method for preparing chromanyl benzoic acid - Google Patents

Abstract

The present invention relates to compounds of formula X and methods for preparing the enantiomers of the compounds. Here, the benzoic acid residue is bonded to the 6-position or 7-position of the chroman ring, and R ¹ , R ² and R ³ are as defined herein. The present invention is further directed to intermediates useful in the preparation of compounds of formula X above.

Description

又は当該化合物のエナンチオマー
（ここで、当該式Ｘの化合物において、Ｒ^３で置換された安息香酸残基はクロマン環の炭素の６位又は７位に結合し；
Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｑＣＨＲ^５Ｒ^６であり、ｑは０から４であり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、Ｈ、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニルスルフィニル、フェニルスルフォニル、及び、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であってｎが０から２である基、で構成される群から独立に選択され、当該アルキル基、当該アルコキシ及び−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基のアルキル残基、及び、当該フェニルスルフィニル及びフェニルスルフォニル基のフェニル残基は、１から３個のフッ素原子基で置換されていてもよく；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は、Ｒ^２の定義において示された基で置換されていてもよいフェニル、であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、又は５−１０員環のヘテロアリールであり、ここで、当該アリール及びヘテロアリール基は、フェニル、Ｒ^２の定義において示された基、及び、Ｒ^２の定義において示された１又は２の基で置換されたフェニル、から独立に選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい）
を調製する方法であって、式ＩＸの化合物：
【化１６】

又は、当該式Ｘの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＩＸの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３は上記で定義された通りであり、当該安息香酸基残基はクロマン環の６位又は７位に結合している）
を塩基で処理することを含む方法に関する。
【０００７】
当該式Ｘの化合物の調製方法において、当該式ＩＸの化合物は、好ましくは水酸化物塩基水溶液で処理され、Ｒ^１は、好ましくはベンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジル、４−（４−フルオロフェニル）ベンジル、又はフェネチルであり、Ｒ^２は、好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ^３は、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は、１から３のフッ素原子で置換されていてもよいメチルである。最も好ましくは、当該式ＩＸの化合物は水酸化リチウム水溶液を含む塩基で処理され、当該式ＩＸの化合物は（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステルであり、ここで、当該式Ｘの化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸である。
【０００８】
本発明のさらなる態様において、当該式ＩＸの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上記で定義された通りである）は、式ＶＩＩの化合物：
【化１７】

又は当該式ＩＸの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＶＩＩの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ^１及びＲ^２は上記で定義された通りであり、Ｘはハロゲン原子又はＣ_１−Ｃ_４ペルフルオロアルキルスルフォネートであって、当該クロマン環の６位又は７位に結合している）
を、式ＶＩＩＩの化合物：
【化１８】

（ここで、Ｒ^３は上記で定義された通りである）
とともに、塩基又はフッ化塩及びパラジウム触媒存在下で処理することにより調製される。
【０００９】
式ＩＸの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３として好ましい置換基は、式Ｘの化合物を製造する当該工程において上述された通りである。もう一つの好ましい具体的態様においては、式ＶＩＩＩにおけるＸがハロゲン原子であり、塩基又はフッ化塩が炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、及び、フッ化テトラブチルアンモニウムから選択され、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム二量体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、及び、炭素上１０％パラジウムから選択される。最も好ましくは、塩基又はフッ化塩はフッ化カリウムであり、パラジウム触媒は炭素上１０％パラジウムであり、式ＶＩＩの化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−（７−ブロモ−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン）であり、式ＶＩＩＩの化合物は、４−トリフルオロメチル安息香酸イソプロピル ２−ボロン酸である。
【００１０】
本発明のさらなる態様において、式ＶＩＩＩの化合物（ここでＲ^３は上記で定義された通りである）は、式ＸＩの化合物：
【化１９】

（ここで、Ｒ^３は上記で定義された通りであり、点線はホウ素原子及び窒素原子間の分子内錯体を示し、ｎ及びｍは独立して２から５であり、Ｒ^８はＨ又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である）
を加水分解することにより調製される。Ｒ^８は好ましくはＨであり、Ｒ^３として好ましい置換基は、式ＶＩＩＩの化合物を製造する当該工程において上述された通りである。好ましくは、当該加水分解は塩酸などの酸水溶液によって行われ、ｎ及びｍはそれぞれ２である。最も好ましくは、式ＸＩの化合物は２−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステルである。
【００１１】
本発明のさらなる態様において、下記の構造を有する式Ｘａの化合物：
【化２０】

又は当該化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は式Ｘの化合物において定義された通りであり、ｎは２から４である）
を調製する方法であって、上述された式Ｘの化合物を、
式ＮＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ_２の化合物（ここでｎは２から４である）とともに処理することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の状況において、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルという用語は、直鎖状及び分枝状のアルキル鎖基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。当該アルキル基は、非置換、又は、１又はそれ以上の水酸基、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシル、アルキルアシル、アリールアシル、アルコキシカルボニル、又はアルキルスルフォキシド残基で置換されていてもよい。Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシという用語は、本明細書において、置換及び非置換のいかなるＣ_１−Ｃ_８アルキルを含むエーテル残基をも包含する。アリールという用語は、本明細書において、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾピリジル及びチオフラニルを含むがこれらに限定されず、非置換、又は、１又はそれ以上のＣ_１−Ｃ_８アルキル、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシル、アルキルアシル、アリールアシル、アルコキシカルボニル、又はアルキルスルフォキシド残基で置換されていてもよい。アリールオキシという用語は、置換及び非置換の周知のいかなるアリール基を含むエーテル残基をも包含する。アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシという用語は、置換及び非置換のＣ_１−Ｃ_８アルキル基、置換及び非置換の周知のいかなるアリール基を含む残基をも包含する。アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルと称される基の例は、ベンジル、トリルメチル、キシリルメチル、フルオロフェニルメチル、（４−エチルフェニル）メチル、２−（２−ピリジル）エチル、３−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル等を含む。アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシと称される基の例は、ベンジルオキシ、（３−トリル）メトキシ、ｐ−キシリルメトキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルブトキシ、ピリジルメトキシ、３−フェニルテトラヒドロフラニル等を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法は、下記のスキームにおいて説明される。以下の議論において、特に示されない限り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ及びＹは上記で定義された通りである。下記のスキーム及びそれに続く説明は、それぞれの化合物のエナンチオマーの生成においても適用できる。
スキーム１

スキーム２

スキーム３

スキーム４

【００１４】
本発明の一つの態様において、式ＶＩＩの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここでＲ^１及びＲ^２は上記で定義された通りである）は、式ＶＩを有するジオール：
【化２１】

又は当該式ＶＩＩの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＶＩの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ^１及びＲ^２は上記で定義された通りである）
を、塩基とともに処理することにより調製され、当該方法は添加した銅塩の存在下であってもよい。
【００１５】
式ＶＩＩの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ^１及びＲ^２として好ましい置換基は、式ＶＩＩＩの化合物を製造する工程において上述された通りである。もうひとつの好ましい具体的態様において、塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸セシウム又は水酸化ナトリウムである。最も好ましくは、塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、式ＶＩの化合物は（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジル−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオールである。
【００１６】
本発明のさらなる態様において、式ＶＩの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここでＲ^１及びＲ^２は上記で定義された通りである）は、式Ｖの化合物：
【化２２】

又は当該式ＶＩの化合物のエナンチオマーの調製における当該式Ｖの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは上記で定義された通りであり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、Ｒ^２で置換されたフェニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、又はＣ_６−Ｃ_１０アリールから独立に選択される）
をヒドリド還元剤で処理することにより調製される。
【００１７】
式ＶＩの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸとして好ましい置換基は、式ＶＩＩの化合物の製造工程において上述された通りである。もう一つの好ましい具体的態様において、還元剤は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、又はボランジメチルスルフィド錯体の存在下における水素化ホウ素ナトリウムである。最も好ましくは、式Ｖの化合物は（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジルアンモニウム−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸であり、還元剤は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体存在下における水素化ホウ素ナトリウムである。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、式Ｖの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここでＲ^１及びＲ^２は上記で定義された通りである）は、式ＩＶの化合物：
【化２３】

又は当該式Ｖの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＩＶの化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは上記で定義された通りであり、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_８アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルである）
を過酸化物存在下において塩基で処理し、次に還元剤で処理し、最後に式ＮＨＲ^７Ｒ^８のアミン
（ここでＲ^７及びＲ^８は独立に水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、Ｒ^２で置換されたフェニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、又はＣ_６−Ｃ_１０アリールから選択される）
で処理することにより調製される。
【００１９】
式Ｖの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸとして好ましい置換基は、式ＶＩの化合物の製造工程において上述された通りである。もう一つの好ましい具体的態様においては、塩基は水酸化リチウムであり、過酸化物は過酸化水素水溶液であり、又は過酸化物存在下における塩基はリチウムヒドロペルオキシドであってもよく；還元剤は亜硫酸ナトリウム又チオ硫酸ナトリウムであり、アミンはベンジルアミン、ジシクロへキシルアミン又は２−メチルベンジルアミンである。最も好ましくは、式ＩＶの化合物は［４Ｒ−［３（２Ｒ，３Ｒ）］］−４−ベンジル−３−［２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンであり、塩基は水酸化リチウムであり、過酸化物は過酸化水素水溶液であり、還元剤は亜硫酸ナトリウムであり、アミンはベンジルアミンである。
【００２０】
本発明のさらなる態様において、式Ｖの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここでＲ^１、Ｒ^２及びＸは上記で定義された通りであり、Ｒ^７及びＲ^８の少なくとも一方はキラル残基である）は、式Ｖａの化合物：
【化２４】

又は当該式Ｖの化合物のエナンチオマーの調製における当該式Ｖａの化合物のエナンチオマー
（ここでＲ^１、Ｒ^２及びＸは上記で定義された通りである）
を、式ＮＨＲ^７Ｒ^８のアミン
（ここでＲ^７及びＲ^８は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、Ｒ^８で置換されたフェニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、又はＣ_６−Ｃ_１０アリールから独立に選択され、Ｒ^７及びＲ^８の少なくとも一方はキラル残基である）
とともに処理することにより調製される。
【００２１】
式Ｖの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸとして好ましい置換基は、式ＶＩの化合物の製造工程において上述された通りである。もう一つの好ましい具体的態様において、式Ｖの化合物は（２Ｒ，３Ｒ）−［Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウム］−［２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸であり、キラルアミンはＲ−α−メチルベンジルアミンである。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、式ＩＶの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー（ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＸは上記で定義された通りである）は、式ＩＩＩの化合物：
【化２５】

又は式ＩＶの化合物のエナンチオマーの調製における当該式ＩＩＩの化合物のエナンチオマー
（ここでＲ^１及びＲ^４は上記で定義された通りである）
を、式ＩＩの化合物：
【化２６】

（ここで、Ｒ^２及びＸは上記で定義された通りである）
とともに処理することにより調製される。
【００２３】
式ＩＶの化合物、又は当該化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＸとして好ましい置換基は、式Ｖの化合物の製造工程において上述された通りである。もう一つの好ましい具体的態様において、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ハロゲン化チタン（ＩＶ）で処理され、続いて第三級ジアミン塩基で処理され、それから１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、トリエチルリン酸及び２，２’−ジピリジルから選択されるドナーリガンドで処理され；最後にプロトン性クエンチで処理される。最も好ましくは、式ＩＩの化合物は２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドであり、式ＩＩＩの化合物は（Ｒ）−４−ベンジル−３−［３−フェニル−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンであり、ハロゲン化チタン（ＩＶ）は四塩化チタンであり、第三級ジアミン塩基はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンであり、ドナーリガンドは１−メチル−２−ピロリジノンであり、プロトン性クエンチは塩化アンモニウム水溶液である。
【００２４】
当該発明のさらなる態様において、式ＩＩＩの化合物、又は当該化合物のエナンチオマー
（ここで、Ｒ^１及びＲ^４は上記で定義されたとおりである）
は、式Ｉの化合物：
【化２７】

（ここで、Ｒ^１は上記で定義されたとおりであり、Ｙはハロゲン原子又は水酸基である）
を、式Ｉａの化合物：
【化２８】

（ここで、Ｒ^４は上記で定義されたとおりである）
とともに、第三級アミン塩基及び触媒添加剤の存在下で処理することにより調製される。
【００２５】
式ＩＩＩの化合物、又は当該式ＩＩＩの化合物のエナンチオマーの調製における当該式Ｉａの化合物のエナンチオマーを製造する当該工程において、Ｒ^１及びＲ^４の好ましい置換基は、式ＩＶの化合物の製造工程において上述されたとおりである。もうひとつの好ましい具体的態様において、式ＩＩ及び式ＩＩＩ の化合物は、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンから選択される第三級アミン塩基；及び、ジメチルアミノピリジン及びＮ−メチルイミダゾールから選択される触媒添加剤とともに処理される。最も好ましくは、式Ｉの化合物は塩化３−フェニル−プロピオニルであり、式Ｉａの化合物は（Ｒ）−４−ベンジル−オサゾリジン−２−オンであり、Ｒ^１はベンジルであり、Ｙは塩素原子であり、第三級アミン塩基はトリエチルアミンであり；触媒添加剤はジメチルアミノピリジンである。
【００２６】
当該発明のさらなる態様において、式ＶＩＩＩの化合物（ここで、Ｒ^３は上記で定義されたとおりである）は下記の構造を有する式ＸＩＩの化合物：
【化２９】

（ここで、Ｒ^３は上記で定義されたとおりである）
を、トリアルキルホウ酸塩の存在下で金属アミドと反応させることにより調製される。式ＶＩＩＩの化合物を調製する当該工程において、Ｒ^３の好ましい置換基は、式ＸＩの化合物の調製工程において上述されたとおりであり；金属アミドはリチウムジイソプロピルアミド又はリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンから選択され；トリアルキルホウ酸塩はトリイソプロピルホウ酸塩、トリエチルホウ酸塩およびトリメチルホウ酸塩から選択される。最も好ましくは、式ＸＩＩの化合物は（イソプロポキシカルボニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンであり、金属アミドがリチウムジイソプロピルアミドであり、トリアルキルホウ酸塩がトリイソプロピルホウ酸塩である。
【００２７】
当該発明のさらなる態様において、式ＸＩＩの化合物（ここで、Ｒ^３は上記で定義されたとおりである）は下記の構造を有する式ＸＩＩＩの化合物：
【化３０】

（ここで、Ｒ^３は上記で定義されたとおりであり、Ｙは水酸基又はハロゲン原子である）
を、イソプロピルアルコール及びハロゲン化チオニルとともに処理することにより調製される。Ｒ^３としての好ましい置換基は、式ＸＩの化合物の製造工程において上述されたとおりである。好ましくは、当該エステル化は塩化チオニル又は臭化チオニルを用いて行われる。最も好ましくは、式ＸＩＩＩの化合物は塩化３−トリフルオロメチル−ベンゾイルである。
【００２８】
本発明に従って、キラル補助剤ＩＩａは、スキーム１に示された経路の第一ステップにおいて、第三級アミン塩基の存在下で、式Ｉの塩化アシルによりアシル化される。当該塩基は、トリエチルアミン又はジエチルイソプロピルアミンであってもよく、好ましくはトリエチルアミンである。当該反応は、ジメチルアミノピリジン又はＮ−メチルイミダゾールなどの添加剤、好ましくはジメチルアミノピリジンの存在下で、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、−２０℃ないし４０℃の間の温度、好ましくは約室温において、有利に遂行され、式ＩＩＩの化合物が得られる。
【００２９】
当該調製方法の第２ステップは、ジアステレオ選択的アルドール反応（スキーム１）である。アシル化されたキラル補助剤ＩＩＩは、ハロゲン化チタン（ＩＶ）、好ましくは四塩化チタンとともに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はトルエンなどの非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約−８０℃ないし０℃、好ましくは−６０℃ないし−５０℃の温度において処理され、その後に、Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの第三級ジアミン塩基とともに、好ましくは、約−８０℃ないし０℃、好ましくは−６５℃ないし−５０℃の温度において処理される。その後、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、トリエチルリン酸又は２，２‘−ジピリジルなどのドナーリガンド、好ましくは１−メチル−２−ピロリジノンとともに、約−８０℃ないし０℃、好ましくは−６５℃ないし−５０℃の温度において処理される。この混合物は、置換ベンジルアルデヒドＩＩとともに、約−８０℃ないし０℃、好ましくは−６５℃ないし−５０℃の温度において、約２時間に渡って処理され、そして約１ないし２４時間、好ましくは約４時間に渡って、０ないし３０℃、好ましくは１５℃の温度に温まる。この混合物は、非プロトン性クエンチ、好ましくは塩化アンモニウム水溶液とともに、０ないし３０℃、好ましくは１５℃の温度において処理され、アルコールＩＶが得られる。ドナーリガンドとの処理が行われると、アルコールＩＶは、ドナーリガンドとの結晶性溶媒和物として得られることがある。クエンチ反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）などの固体支持剤とともに約１２時間約２０℃で攪拌することにより、チタン副生成物の除去のための反応混合物のろ過が改善される。
【００３０】
スキーム１に示された第３ステップは、キラル補助剤ＩＩａを再生するための、キラルアルドール生成物ＩＶの加水分解である。化合物ＩＶは、水酸化リチウム及び過酸化水素水溶液、又は、リチウムヒドロペルオキシド、好ましくは水酸化リチウム及び過酸化水素水溶液の混合物とともに、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、０℃ないし４０℃の間の温度、好ましくは約室温において、５ないし４８時間、好ましくは約１５時間処理される。当該反応混合物は、亜硫酸ナトリウム又はチオ硫酸ナトリウムなどの還元剤、好ましくは亜硫酸ナトリウムとともに処理され、その後、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２−メチルベンジルアミンなどのアミン、好ましくはベンジルアミンとともに処理され、塩Ｖが得られる。化合物ＩＩａを母液から回収し、抽出及び結晶化により精製することができる。化合物ＶＩを得るために、先行技術の方法の当該工程が還元的開裂を用いたのに対して、本発明においては、ＩＶの加水分解が、当該キラル補助剤の開裂の目的にかなうものである。本工程のいくつかの利点の中で、補助剤ＩＩａの回収は非常に高率であり、また、より簡単である。なぜならば、用いられた条件下において、化合物ＸＩＶ（遊離酸として）が塩（Ｖ）として結晶化できる一方で、補助剤ＩＩａは塩を形成しないからである。化合物Ｖ及びＩＩａは簡単な結晶化により分離することができる。一具体的態様においては、ベンジルアミン塩（Ｖ）の形成は高収率である。キラルアミンの使用は、化合物ＸＩＶの光学活性を可能にする。それゆえ、もしＸＩＶなどの化合物が低いエナンチオマー過剰率で得られる場合には、ＸＶなどのキラルアミンの使用により、最終生成物ＸＶＩがより高いエナンチオマー過剰率で得られるであろう（スキーム４）。これは、式ＶＩの化合物を直接生成する従来の方法では、不可能であった。なぜならば、従来方法では塩が形成されなかったからである。
【００３１】
スキーム１における第４ステップは、カルボン酸の還元である。化合物Ｖは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤とともに、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体又はボランジメチルスルフィド錯体の存在下で、０℃ないし還流の間の温度、好ましくは３５−４０℃で、１０ないし４８時間、好ましくは約２９時間処理される。当該反応はクエン酸などの酸水溶液とともに処理され、式ＶＩのアルコールが得られる。
【００３２】
スキーム１における第５ステップは、分子内芳香族置換であり、それによってジオールＶＩの１位の水酸基がオルト位のフッ素原子に置換して、ＶＩＩのクロマノール環系を生成する。ジオールＶＩはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はカルボン酸セシウムなどの塩基、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとともに、テトラヒドロフラン、又は１−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、周囲温度ないし１３０℃の間の温度、好ましくは約７０℃で、３０分ないし１２時間、典型的には約１時間処理され、クロマノールＶＩＩが得られる。
【００３３】
スキーム２には、その後のステップ、すなわちボロン酸の形成のための対象のイソプロピルエステル出発物質を調製する方法が示されている。スキーム２の第２ステップにおいて、イソプロピルエステルＸＩＩは、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどの金属アミド塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドとともに、トリイソプロピルホウ酸塩、トリエチルホウ酸塩などのトリアルキルホウ酸塩、好ましくはトリイソプロピルホウ酸塩の存在下で、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約−４０℃ないし室温の範囲以上の温度、好ましくは約０℃で処理される。１０分ないし５時間、典型的には約１時間の後、当該反応は酸水溶液によりクエンチされ、ボロン酸ＶＩＩＩが得られる。
【００３４】
スキーム２の第３ステップは、ボロン酸ＶＩＩＩのジエタノールアミン錯体ＸＩの形成である。この錯体形成は、スキーム３の第２ステップに進む前に、ボロン酸ＶＩＩＩを扱いやすくする目的にかなうものであり、その中で、ボロン酸ＶＩＩＩはジエタノールアミンとともに、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ヘキサン、トルエン、又は先述の溶媒の組み合わせ、などの溶媒、好ましくはヘキサンと併用するイソプロパノール中で、０℃ないし還流する範囲内の温度、好ましくは周囲温度において、１５分ないし１０時間、好ましくは１０時間、処理され、ジエタノールアミン錯体ＸＩが得られる。
【００３５】
スキーム３の第１ステップは、ジエタノールアミン錯体ＸＩのボロン酸ＶＩＩＩへの加水分解であり、当該方法は当業者に公知の方法に従う。このような方法は、１℃ないし６０℃の間の温度、好ましくは周囲温度において、１ないし１２時間、好ましくは約３．５時間、テトラヒドロフラン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、又は先述の溶媒の混合物などの溶媒、好ましくはテトラヒドロフランとトルエンの混合物中における、塩酸などの酸水溶液の使用を含む。ＸＩの生成の後、化合物ＶＩＩＩは、第２ステップにおけるＶＩＩとのカップリングに先立って、そのままで、又は固体として単離して、いずれでも用いることができる。化合物Ｘは、テトラヒドロフラン溶媒をヘキサン又は他の非極性溶媒に置換することにより、個体として単離される。当該イソプロピルエステルの使用は、化合物ＩＸの結晶化を可能にする。
【００３６】
スキーム３の第２ステップは、ボロン酸ＶＩＩＩとクロマノールＶＩＩの間の鈴木カップリングであり、ＩＸのビアリール結合を形成する。この工程を遂行するためには、ボロン酸ＶＩＩＩ、クロマノールＶＩＩ、パラジウム触媒（ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などであって、トリフェニルフォスフィン存在下であってもよく、好ましくはジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）である）、塩基（炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、又は水酸化ナトリウムなどであって、好ましくは炭酸ナトリウムである）、及び、トルエン、エタノール、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又は先述の溶媒の組み合わせなどの溶媒（水を含んでいてもよく、好ましくは水を含むトルエン及びテトラヒドロフランの混合物である）を含む混合物が調製され、周囲温度ないし還流温度の間の温度、好ましくは約８０℃で、約１０分ないし約６時間、好ましくは２−３時間で、ビアリールエステルＩＸが得られる。
【００３７】
スキーム３の第３ステップは、エステルの加水分解である。エステルＩＸは水酸化リチウム水溶液などの水酸化物塩基水溶液とともに、イソプロピルアルコールなどの溶媒中で、４０℃ないし還流温度の間の温度、好ましくは８０℃で、約１ないし約２４時間、好ましくは約６時間、処理される。当該反応混合物は周囲温度まで冷却され、塩基水溶液と、ヘキサン及びイソプロピルエーテルの混合物などの有機溶媒との間で分配される。当該水溶液は酸性化され、最終化合物Ｘがトルエンなどの有機溶媒中に抽出される。この有機溶媒での化合物Ｘの抽出方法は、中性のものを除去する。当該発明の好ましい具体的態様においては、ＩＸのＸへの加水分解において水酸化リチウムが用いられる。
【００３８】
スキーム４における好ましい具体的態様に示された工程は、カルボン酸ＸＩＶとキラルアミンの間のジアステレオマー塩の形成である。Ｒ−α−メチルベンジルアミンなどのキラルアミンは、室温で、有機溶媒中のＸＩＶ溶液に加えられうる。固体形成の後、当該ジアステレオマー塩は、ろ過、又は当該技術分野における他の周知技術により単離される。他の溶媒の組み合わせ、溶解剤、及び、温度範囲もまた、当業者にとって明白であろう。キラルアミンの使用は、結果として、Ｖａ中間体のエナンチオマーの一方、たとえばＸＩＶ、の光学活性を生じる。加えて、アミンのエナンチオマーの一方との優先的反応により、ラセミ体のアミンの使用もまた、優先的結晶化によるエナンチオ選択性を可能にする。したがって、Ｒ−α−メチルベンジルアミンはＸＩＶとの固体結晶を形成するが、同様の条件の下でも、当該キラルアミンの（Ｓ）−エナンチオマーは固体結晶を形成しない。
【００３９】
当該発明の工程により調製される化合物を、慢性関節リウマチ、骨関節症及び炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、紅斑、そう痒、座瘡、卒中、拒絶反応、自己免疫病及び喘息などの炎症性障害を含むＬＴＢ_４誘導性疾患治療のために、経口、非経口及び局所を含む種々の経路により、及び、坐剤及び浣腸剤の使用を通じて、ヒトに投与することができる。経口投与においては、約０．５から１０００ｍｇ／ｄａｙ、有利には約５から５００ｍｇ／ｄａｙの投与量が、単回投与又は３回までの分割投与により与えられうる。静脈内投与のためには、投与量は、約０．１から５００ｍｇ／ｄａｙ、有利には約１．０から１００ｍｇ／ｄａｙである。静脈内投与は、継続的な点滴も含むことができる。当業者であれば理解されるであろうが、治療される対象の年齢、体重及び状態、及び、選択される特定の投与経路により、変動が必然的に生じるであろう。
【００４０】
当該発明の工程により調製される化合物は、単独でも投与されうるが、一般的には、対象とする投与経路及び標準的薬務に従って選択される薬学的担体とともに混合物として投与されるであろう。例えば、それらをスターチ又はラクトースなどの賦形剤を含む錠剤、又は、単独又は賦形剤との混合物としてのカプセルの形態として、又は、芳香剤又は着色剤を含むエリキシル剤又は懸濁剤の形態として、経口投与することができる。それらを例えば筋肉内、静脈内又は皮下に、非経口的に注射することができる。非経口投与のためには、溶液を等張にするために十分な塩又はグルコースなどの他の溶質を含むことのできる無菌水溶液の形態で最適に用いられる。
【００４１】
当該発明の工程により調製される化合物のＬＴＢ_４活性は、モルモット脾臓膜におけるＬＴＢ_４受容体特異的受容体サイトへの、放射性同位体で標識されたＬＴＢ_４と競合する当該発明化合物の能力を比較することにより決定されうる。モルモット脾臓膜は、Ｃｈａｎｇらにより記載されたとおりに調製された（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２３２：８０， １９８５）。^３Ｈ−ＬＴＢ_４結合アッセイは、５０ｍＭトリスｐＨ７．３、１０ｍＭの塩化マグネシウム、９％メタノール、０．７ｎＭの^３Ｈ−ＬＴＢ_４（ＮＥＮ，約２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び０．３３ｍｇ／ｍｌモルモット脾臓膜を含む１５０μｌの中で行われた。非標識ＬＴＢ_４は、非特異的結合を決定するため、５μＭの濃度で添加された。実験化合物は、^３Ｈ−ＬＴＢ_４結合に対する効果を評価するため、多様な濃度で添加された。反応は、４℃で３０分間インキュベートされた。膜に結合した^３Ｈ−ＬＴＢ_４は、ガラス繊維フィルターを通じたろ過により集められ、結合量は、シンチレーション計数により決定された。実験化合物のＩＣ_５０値は、特異的^３Ｈ−ＬＴＢ_４結合の５０％が阻害される濃度である。
【００４２】
本発明は、以下の例により説明されるが、それらの内容に限定されない。
【００４３】
実施例１
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（３−フェニル−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン（３）
塩化メチレン（２５０ｍｌ）、トリエチルアミン（４７．５ｍｌ，０．３４ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４．１５ｇ，０．００３４ｍｏｌ）の混合物中の（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３０．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）溶液に、ほぼ周囲温度（最高３０℃）を維持しつつ、塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の塩化ジヒドロシンナモイル（２８．１ｍｌ，０．１９ｍｏｌ）を添加した。当該反応を、周囲温度で２時間攪拌し、水（２５０ｍｌ）中へクエンチした。塩化メチレン層を分離し、１Ｎの塩酸（１５０ｍｌ）で洗った後、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗った。塩化メチレンを、ほぼ６５ｍｌの容積が残るまで蒸留により除去した。テトラヒドロフランを添加し（総量１５０ｍｌ）、塩化メチレンが完全に置換され、容積がほぼ６５ｍｌに戻るまで蒸留を続けた。それから、ヘキサン（１２０ｍｌ）を加え、当該混合物を攪拌し、固体をろ過し、乾燥し、４８．２５ｇ（９２．３％）のオフホワイトの固体としての生成物を得た。当該固体は、高性能液体クロマトグラフィーにより、高純度であること、及び、他の経路で調製された同じ化合物の試料と同一であることが示された。
【００４４】
実施例２
［４Ｒ−［３（２Ｒ，３Ｒ）］］−４−ベンジル−３−［２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（５）
塩化メチレン（１０００ｍｌ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（３−フェニル−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ，０．３２ｍｏｌ）溶液に、−５０℃ないし−６０℃で、塩化メチレン中の四塩化チタン１Ｍ溶液（３９０ｍｌ，０．３９ｍｏｌ）を加えた。それから−５０℃ないし−５５℃を維持しつつ、テトラメチルエチレンジアミン（１４８ｍｌ，０．９８ｍｏｌ）を加え、その後、塩化メチレン（１００ｍｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（６２ｍｌ，０．６５ｍｏｌ）を加えた。この混合物に、−５０℃から−６５℃で、塩化メチレン（２５０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（６２．５ｇ，０．３１ｍｏｌ）をほぼ２時間に渡って加えた。当該反応を、それからほぼ１５℃に温め、水（５００ｍｌ）中の塩化アンモニウム（８０ｇ，１．４８ｍｏｌ）溶液で希釈した。結果として生じる二酸化チタンの沈殿をろ過し、当該メチレン溶液は、ＨＰＬＣにより測定され、９２％の生成物を含むことが示され、当該生成物は、次のステップのため、溶液中に保持された。
【００４５】
実施例３
（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジルアンモニウム−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（６）及び（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジノン（２）の回収
テトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）中の［４Ｒ−［３（２Ｒ，３Ｒ）］］−４−ベンジル−３−［２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（２１．３６ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）溶液に、周囲温度で、リチウムヒドロペルオキシドの溶液を加えた。当該溶液は、１５５ｍｌの水に８．１ｇ（８３．４ｍｍｏｌ）の３５％過酸化水素及び２．６３ｇ（６２．２６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を順番に加えて生成された。当該混合物を周囲条件でほぼ１５時間攪拌した。残りの過酸化物は、亜硫酸ナトリウム２．６２ｇ及び酢酸エチル７０ｍｌを加え、その後１５ｍｌの濃塩酸を加えることにより破壊した。有機溶媒（上）層を分離し、一部を蒸留により濃縮した。酢酸エチルを加え、残留する水を除去するために蒸留を続けた。ベンジルアミン（５．０４ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を攪拌し、その後ろ過した。固体を乾燥し、１８．７ｇ（収率９７％）の（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジルアンモニウム−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（６）を得た。
【００４６】
キラル補助剤（２）である（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジノンを、可能性のある再利用のため、ろ液から回収した。当該回収は、ろ液である有機溶媒を、１Ｎの水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）に続いて１Ｎの塩酸（１５ｍｌ）で洗い、有機層を約２０ｍｌに濃縮し、その後ヘキサン（５０ｍｌ）を加えることにより行われた。当該混合物を再び約２０ｍｌの容積に濃縮し、ヘキサン（５０ｍｌ）を再び加え、当該混合物を約２０ｍｌに濃縮し、ジイソプロピルエーテル（１８．５ｍｌ）を加え、その後、イソプロパノール（３．７ｍｌ）を加え、結果として生じる当該スラリーを粒状化し、ろ過し、乾燥し、５．４８ｇ（収率７４％）の（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジノン化合物（２）を得た。
【００４７】
実施例４
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジル−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール（７）
テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジルアンモニウム−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（５０．０ｇ，１０８ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（７．１４ｇ，１８４．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、周囲温度で、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（２７．２ｍｌ，２４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応を３５−４０℃で２９時間攪拌した後、４０％クエン酸水溶液（２５０ｍｌ）を加えた。当該混合物を２時間５８℃で攪拌し、周囲温度に冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル（２５ｍｌ）及び塩化ナトリウム（２０ｇ）を加えることにより抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水と水との１：１混合物で洗った後、水及び飽和重炭酸ナトリウムで、ｐＨが約５．０になるまで洗った。有機層をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通じてろ過し、濃縮し、黄色の油状物を得、当該油状物は放置により結晶化した。当該重量は３７．８７ｇ（理論値の１０３％）であった。生成物の^１Ｈ ＮＭＲは、［４Ｒ−［３（２Ｒ，３Ｒ）］］−４−ベンジル−３−［２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（７）の水素化ホウ素カルシウム還元により調製されるものと同一であった。
【００４８】
実施例５
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−７−ブロモ−クロマン−４−オール（８）
無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジル−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール（７）の混合物を５℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（２７．７６ｇ，２３５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を加熱し、１時間還流し、１５℃に冷却し、水（８０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍｌ）で洗い、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通じてろ過した。当該テトラヒドロフランを真空下で蒸留することによりジイソプロピルエーテルに置換した。結果として生じるスラリーを冷却し、粒状化し、ろ過し、乾燥し、２６．０ｇ（８１．５％）の（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−７−ブロモ−クロマン−４−オール（８）を得た。これは^１Ｈ ＮＭＲ及びＨＰＬＣにより基準試料と同一であった。
【００４９】
実施例６
対応するカルボン酸からのイソプロピルエステルＩＸの調製（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）又は
対応する酸塩化物（４−トリフルオロメチル塩化ベンゾイル）からのイソプロピルエステルＩＸの調製（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ１−Ｂ２）
４−トリフルオロメチル安息香酸（商業的に入手可能）から出発：
Ａ）４−トリフルオロメチル安息香酸からの直接的ＩＸの調製
きれいな乾燥され窒素浄化された５００ｍｌ丸底フラスコに、６７ｍｌのイソプロパノールを入れ、その後、６．７ｇの４−トリフルオロメチル安息香酸を加えた。当該混合物を５分間攪拌し、当該反応を３０℃未満の温度に維持しつつ、６．３ｇの塩化チオニルを加えた。当該添加を完了した後、当該反応を加熱し、還流し、１０時間、又は、完結する（ＬＣによりカルボン酸が４％未満となる）まで攪拌した。当該反応をその後２５℃未満に冷却し、４０ｍｌのヘキサンを加えた。この有機混合物に、重炭酸ナトリウム溶液（水８１ｍｌに対してＮａＨＣＯ_３５．４ｇ）を加え、結果として生じるクエンチ溶液を２５℃未満で１時間攪拌した。下層である水層を除去し、廃棄した。次に、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（水８１ｍｌに対してＮａＨＣＯ_３５．４ｇ）で洗った。下層である水層を除去し、廃棄した。有機層を減圧下で濃縮し、油状物を得た。結果として生じる油状物に２５ｍｌのヘキサンを加え、当該溶液を再び濃縮して油状物を得、残存するイソプロパノールを除去した。油状のＩＸは９５％の収率又は９９％より大きい有効性で典型的に単離され、直接次の製造ステップに用いられた。
【００５０】
Ｂ１）４−トリフルオロメチル安息香酸からの４−トリフルオロメチル塩化ベンゾイルの調製
きれいな乾燥され窒素浄化された５００ｍｌ丸底フラスコに、６．７ｇの４−トリフルオロメチル安息香酸を入れ、１８ｇの塩化チオニルを加えた。当該混合物を５分間攪拌し、その後、加熱し、３時間、又は、完結する（ＬＣにより４−トリフルオロメチル安息香酸が２％未満になる）まで攪拌した。塩化チオニルをその後減圧下で蒸留により除去した。４−トリフルオロメチル塩化ベンゾイルの濃縮された油状物は以下に記載されるエステル生成ステップに直接用いられた。
【００５１】
Ｂ２）４−トリフルオロメチル塩化ベンゾイルからのＩＸの調製
きれいな乾燥され窒素浄化された５００ｍｌ丸底フラスコに、４９ｍｌのイソプロパノールを入れ、６．９ｇの４−トリフルオロメチル塩化ベンゾイルを加えた。当該混合物を５分間攪拌し、その後、５０−５５℃に加熱し、２時間、又は、完結する（ＬＣによりカルボン酸塩化物が２％未満になる）まで攪拌した。当該反応をその後２５℃未満に冷却し、４０ｍｌのヘキサンを加えた。この有機混合物に、重炭酸ナトリウム溶液（水８１ｍｌに対してＮａＨＣＯ_３５．４ｇ）を加え、結果として生じるクエンチ溶液を２５℃未満で１時間攪拌した。下層である水層を除去し、廃棄した。次に、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（水８１ｍｌに対してＮａＨＣＯ_３５．４ｇ）で洗った。下層である水層を除去し、廃棄した。有機層を減圧下で濃縮し、油状物を得た。結果として生じる油状物に２５ｍｌのヘキサンを加え、当該溶液を再び濃縮し、油状物を得、残存するイソプロパノールを除去した。油状のＩＸは９５％の収率又は９９％より大きい有効性で典型的に単離され、直接次の製造ステップに用いられた。
【００５２】
実施例７
２−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（１１）
リチウムジイソプロピルアミドの溶液を、９０ｍｌのテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン溶液（３７ｍｌ，０．２６ｍｏｌ）に０℃でヘキシルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液１００ｍｌ，０．２５ｍｏｌ）を加えることにより製造した。当該溶液をその後、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（９）（４０ｇ，０．１７ｍｏｌ）及びトリイソプロピルホウ酸塩（８０ｇ，０．２１ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４０分に渡って添加した。当該反応をヘキサン（３００ｍｌ）で希釈し、その後、水（２３０ｍｌ）及び濃塩酸（４０ｍｌ）の溶液を加えた。当該層を分離し、有機層を真空下で濃縮して化合物１０（油状）を得た。当該油状物をイソプロパノール（６０ｍｌ）に溶解し、その後ヘキサン（１１０ｍｌ）及びジエタノールアミン（１８．２ｇ，０．１９ｍｏｌ）を加えた。結果として生じる生成物である、２−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（１１）をろ過し、乾燥し、５３．４ｇ（収率９０％）を得た。
【００５３】
実施例８
２−（２−メチル−エトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸（１０）
テトラヒドロフラン（２５Ｌ）、トルエン（２５Ｌ）及び水（６０Ｌ）の混合物中の２−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（１１）（１０．０ｋｇ，２９．０ｍｏｌ）に、濃塩酸（６．５Ｌ）を約５０分に渡って加えた。当該混合物を３．５時間攪拌し、層を分離した。有機層にヘキサン（５０Ｌ）を加え、当該混合物を約５Ｌに濃縮した。当該反応混合物のＧＣ分析が１％未満のテトラヒドロフラン及び５％未満のトルエンを示すまで、当該サイクルを繰り返した。結果として生じる固体を最短で２時間粒状化し、当該固体をろ過し、乾燥し、２−（２−メチル−エトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸（６，８ｋｇ，８５％）を得た。
【００５４】
実施例９
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（１２）
トルエン（３３．６Ｌ）及びテトラヒドロフラン（２１．０Ｌ）の混合物中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−７−ブロモ−クロマン−４−オール（８）（８．４０ｋｇ，２６．４ｍｏｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（５．６７ｋｇ）、水（３３．６Ｌ）、Ｃｌ_２Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２（９４．２５ｇ，１３４．３ｍｍｏｌ）及び２−（２−メチル−エトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−ボロン酸（８．０１ｋｇ，２９．０ｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を８０℃で約２−３時間攪拌し、４０℃に冷却し、Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（商標）のろ過助剤のパッドを通じてろ過し、トルエン（約８Ｌ）で洗った。ろ液の層を分離し、有機層を濃縮し、油状物を得て、次のステップに直接用いた。
【００５５】
実施例１０
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１３）
イソプロピルアルコール（８４Ｌ）中の粗製の（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（１２）（１０．５ｋｇ，２２．３ｍｏｌ）の溶液に、水（１６．８Ｌ）及び水酸化リチウム一水和物（２．８ｋｇ，６６ｍｏｌ）を加えた。当該反応を８０℃で６時間攪拌し、４０℃に冷却し、水（７２Ｌ）及びヘキサン（５２．５Ｌ）を加えた。層を分離し、トルエン（５２．２Ｌ）を加え、濃塩酸（６Ｌ）を徐々に加えた（水層のｐＨは２未満）。当該水層を除去し、有機層を４０℃以下の温度で、真空下で濃縮し、油状物として、（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ベンジル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオロメチル−安息香酸（９．０ｋｇ，９５％）を得た。
【００５６】
実施例１１
（２Ｒ，３Ｒ）−［Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウム］−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸（ＸＶＩ）
酢酸エチル（６２．５ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸（１２．５ｇ／３５．４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｒ−α−メチルベンジルアミン（５．０ｍｌ／１．１等量）を攪拌しながら加えた。移動性をもたせるために酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた後、短時間粒状化し、沈殿をろ過し、（２Ｒ，３Ｒ）−［Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウム］−２−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸（１３．５ｇ／２８．５ｍｍｏｌ，８１％）を得た。[0001]
(Background of the Invention)
The present invention relates to a method for preparing a substituted chromanol derivative. Substituted chromanol derivatives prepared using the methods of the present invention are described in U.S. Patent Application Serial Nos. 09 / 511,475 and 5,552,435 and 6,096, filed February 23, 2000. , 906, PCT International Application Publication Nos. WO 96/11925 (published on April 25, 1996), WO 96/11920 (published on April 25, 1996), and WO 93/15066 (published on August 5, 1993) ). Prior U.S. patent applications and patents, PCT International Application, are incorporated herein by reference in their entirety.
[0002]
The substituted chromanol derivatives prepared using the method of the present invention have LTB as disclosed in US Pat. No. 5,552,435.₄It is effective in inhibiting the action of. LTB₄As antagonists, substituted chromanols are useful in treating LTB such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, eczema, erythema, pruritus, acne, stroke, transplant rejection, autoimmune diseases, and asthma.₄Useful for treatment of inducible diseases.
[0003]
The present invention provides several improvements over the prior art of methods for preparing substituted chromanol derivatives. As disclosed in application Ser. No. 09 / 511,475, a 7-halochromanol intermediate of a substituted chromanol derivative initially produces an acylated chiral auxiliary and provides an asymmetric aldol condensation with an aromatic aldehyde. And the reductive cleavage of the chiral auxiliary followed by an intramolecular cyclization reaction. For the production of acylated chiral auxiliaries, the prior art method shown in application Ser. No. 09 / 511,475 uses a pyrophoric and air-sensitive organolithium reagent such as n-butyllithium, which is used at low temperature conditions. Needed to be used. In the present invention, more convenient and economical reagents such as DMAP, triethylamine and the like are used instead. Rather than reductive cleavage of the chiral auxiliary, the present invention uses a hydrolysis reaction to cleave the chiral auxiliary, allowing for significantly higher recovery of the auxiliary and easier isolation by crystallization. enable. In addition, the present invention relates to reagents that are more readily available on a commercial scale (ie, sodium borohydride and diethyl boron trifluoride) than the reagents required in prior art methods (lithium borohydride). Ether complex) can be used to obtain the intermediate before the cyclization reaction in higher yield.
[0004]
In addition, the present invention offers significant practical advantages in producing 7-arylchromanols that are used as precursors of substituted chromanols. In particular, the use of isopropylbenzoic esters, rather than neopentyl esters, to prepare the benzeneboronic acid intermediates required in the Suzuki cross-coupling process with 7-halochromanols has been disclosed in application Ser. No. 09/511. It has been discovered that the undesirable formation of diisopropylamide and benzophenone by-products (increased by condensation with the starting ester molecule) found in the process disclosed in U.S. Pat. Also, transesterification of the ester is avoided. This is because the isopropyl ester is treated with isopropylboronic acid according to the new measures described in this disclosure.
[0005]
In addition, through the use of isopropyl esters and improved choice of solvents, the present invention has the further advantage of purer production of the benzeneboronic acid intermediate and easier isolation of the product by crystallization. The cross-coupling step of this means is further improved over the prior art by the use of a more stable palladium phosphine catalyst and a new solvent combination that allows the preparation of a significantly larger scale substituted chromanols. I have. The present invention provides a penultimate intermediate of 7-substituted chromanols by coupling substituted benzeneboronic acids with substituted 7-halochromanols instead of substituted halobenzenes and substituted chromanol 7-boronic acids. No. 09 / 11,475. The isopropyl ester has the added advantage of having a higher stability for the final ester hydrolysis step, thereby minimizing unwanted premature hydrolysis.
[0006]
(Summary of the Invention)
The present invention provides a compound of formula X having the structure:
Embedded image

Or an enantiomer of the compound
(Wherein in the compound of formula X, R³The benzoic acid residue substituted at the 6- or 7-position of the carbon of the chroman ring;
R¹Is-(CH₂)_qCHR⁵R⁶And q is 0 to 4;
R²And R³Is H, fluorine atom, chlorine atom, C₁-C₆Alkyl, C₁-C₆Alkoxy, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, and -S (O)_n(C₁-C₆Alkyl) wherein n is 0 to 2, independently selected from the group consisting of: the alkyl group, the alkoxy and -S (O)_n(C₁-C₆Alkyl) group and the phenyl residue of the phenylsulfinyl and phenylsulfonyl groups may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms;
R⁵Is H, C₁-C₆Alkyl or R²A phenyl optionally substituted with the group shown in the definition of
R⁶Is H, C₁-C₆Alkyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₆-C₁₀Aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl groups are phenyl, R²And the group shown in the definition of²Phenyl substituted with one or two groups shown in the definition of, and may be substituted by one or two substituents independently selected from)
Comprising preparing a compound of formula IX:
Embedded image

Or the enantiomer of the compound of formula IX in the preparation of the enantiomer of the compound of formula X
(Where R¹, R²And R³Is as defined above, and the benzoic acid residue is bonded to position 6 or 7 of the chroman ring.)
With a base.
[0007]
In the process for preparing the compound of formula X, the compound of formula IX is preferably treated with an aqueous hydroxide base solution,¹Is preferably benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-phenylbenzyl, 4- (4-fluorophenyl) benzyl or phenethyl;²Is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom;³Is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or methyl optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms. Most preferably, the compound of formula IX is treated with a base comprising aqueous lithium hydroxide and the compound of formula IX is (3S, 4R) -2- (3-benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl) -4-trifluoromethyl-benzoic acid isopropyl ester, wherein the compound of formula X is (3S, 4R) -2- (3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl) -4-trifluoromethyl-benzoic acid.
[0008]
In a further aspect of the invention, the compound of formula IX, or an enantiomer of the compound, wherein R¹, R²And R³Is as defined above) is a compound of formula VII:
Embedded image

Or the enantiomer of the compound of formula VII in the preparation of the enantiomer of the compound of formula IX
(Where R¹And R²Is as defined above and X is a halogen atom or C₁-C₄Perfluoroalkylsulfonate, which is attached to the 6- or 7-position of the chroman ring)
Is a compound of formula VIII:
Embedded image

(Where R³Is as defined above)
Together with a base or a fluoride and a palladium catalyst.
[0009]
In the process of preparing a compound of Formula IX, or an enantiomer of the compound, R¹, R²And R³Preferred substituents for are as described above in the step of preparing the compound of formula X. In another preferred embodiment, X in formula VIII is a halogen atom and the base or fluoride is sodium carbonate, triethylamine, sodium bicarbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, potassium fluoride, cesium fluoride. , Sodium hydroxide, barium hydroxide, and tetrabutylammonium fluoride, and the palladium catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), palladium acetate (II), selected from allyl palladium chloride dimer, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and 10% palladium on carbon. Most preferably, the base or fluoride salt is potassium fluoride, the palladium catalyst is 10% palladium on carbon, and the compound of formula VII comprises (3S, 4R)-(7-bromo-3-benzyl-4-hydroxy-chroman) and the compound of formula VIII is isopropyl 4-trifluoromethylbenzoate 2-boronic acid.
[0010]
In a further aspect of the invention, a compound of formula VIII wherein R³Is as defined above) is a compound of formula XI:
Embedded image

(Where R³Is as defined above, the dashed line indicates the intramolecular complex between the boron and nitrogen atoms, n and m are independently 2 to 5, and R⁸Is H or C₁-C₆Is an alkyl group)
Is prepared by hydrolysis of R⁸Is preferably H, R³Preferred substituents are as described above in the step of preparing a compound of Formula VIII. Preferably, the hydrolysis is performed with an aqueous acid solution such as hydrochloric acid, and n and m are each 2. Most preferably, the compound of formula XI is 2- [1,3,6,2] dioxazaborocan-2-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid isopropyl ester.
[0011]
In a further aspect of the invention, a compound of formula Xa having the structure:
Embedded image

Or an enantiomer of the compound
(Where R¹, R²And R³Is as defined in compounds of formula X, and n is 2 to 4)
Wherein the compound of formula X described above is
Formula NH₂− (CH₂)_n-NH₂(Where n is from 2 to 4).
[0012]
In the context of the present invention, C₁-C₈The term alkyl includes straight and branched chain alkyl groups and includes, but is not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Not limited. The alkyl group may be unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl groups, halogen atoms, cyano, carboxyl, alkylacyl, arylacyl, alkoxycarbonyl, or alkylsulfoxide residues. C₁-C₈The term alkoxy is used herein to refer to any substituted and unsubstituted C₁-C₈Also encompasses ether residues containing alkyl. The term aryl, as used herein, includes, but is not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, pyridyl, indolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, furanyl, benzofuranyl, benzopyridyl and thiofuranyl, unsubstituted, or one or more C₁-C₈It may be substituted with an alkyl, hydroxyl group, halogen atom, cyano, carboxyl, alkylacyl, arylacyl, alkoxycarbonyl, or alkylsulfoxide residue. The term aryloxy includes ether residues containing any of the well-known substituted and unsubstituted aryl groups. Aryl (C₁-C₈) Alkyl and aryl (C₁-C₈) The term alkoxy refers to substituted and unsubstituted C₁-C₈It includes residues including an alkyl group and any known substituted and unsubstituted aryl groups. Aryl (C₁-C₈Examples of groups called alkyl) include benzyl, tolylmethyl, xylylmethyl, fluorophenylmethyl, (4-ethylphenyl) methyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 3- (4-hydroxyphenyl) cyclohexyl and the like. . Aryl (C₁-C₈Examples of groups called alkoxy) include benzyloxy, (3-tolyl) methoxy, p-xylylmethoxy, 2-phenylethoxy, 3-phenylbutoxy, pyridylmethoxy, 3-phenyltetrahydrofuranyl and the like, It is not limited to these.
[0013]
(Detailed description of the invention)
The method of the present invention is illustrated in the following scheme. In the discussion that follows, unless otherwise indicated, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X and Y are as defined above. The scheme below and the description that follows are also applicable in the generation of enantiomers of each compound.
Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

[0014]
In one embodiment of the invention, the compound of formula VII, or an enantiomer of the compound (where R¹And R²Is as defined above) is a diol having formula VI:
Embedded image

Or the enantiomer of the compound of formula VI in the preparation of the enantiomer of the compound of formula VII
(Where R¹And R²Is as defined above)
Is treated with a base, and the method may be in the presence of an added copper salt.
[0015]
In the process of preparing a compound of Formula VII, or an enantiomer of the compound,¹And R²Preferred substituents are as described above in the step of preparing the compound of formula VIII. In another preferred embodiment, the base is potassium tert-butoxide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, cesium carbonate or sodium hydroxide. Most preferably, the base is potassium tert-butoxide and the compound of formula VI is (1R, 2S) -2-benzyl-1- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -propane-1,3-diol.
[0016]
In a further aspect of the invention, the compound of formula VI, or an enantiomer of said compound, wherein R¹And R²Is as defined above) is a compound of formula V:
Embedded image

Or the enantiomer of the compound of formula V in the preparation of the enantiomer of the compound of formula VI
(Where R¹, R²And X are as defined above, and R⁷And R⁸Is a hydrogen atom, C₁-C₆Alkyl, benzyl, R²Substituted with phenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, or C₆-C₁₀Independently selected from aryl)
Is treated with a hydride reducing agent.
[0017]
In the process of preparing a compound of Formula VI, or an enantiomer of the compound, R¹, R²And preferred substituents for X are as described above in the preparation of compounds of formula VII. In another preferred embodiment, the reducing agent is sodium borohydride in the presence of boron trifluoride diethyl ether complex or boron trifluoride tetrahydrofuran complex, borane tetrahydrofuran complex, or borane dimethyl sulfide complex. Most preferably, the compound of formula V is (2R, 3R) -benzylammonium-2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propionic acid and the reducing agent is trifluorinated. Sodium borohydride in the presence of borohydride tetrahydrofuran complex.
[0018]
In a further aspect of the invention, the compound of formula V, or an enantiomer of said compound, wherein R¹And R²Is as defined above) is a compound of formula IV:
Embedded image

Or the enantiomer of the compound of formula IV in the preparation of the enantiomer of the compound of formula V
(Where R¹, R²And X are as defined above, and R⁴Is C₁-C₈Alkyl, aryl, or aryl (C₁-C₈) Is alkyl)
Is treated with a base in the presence of a peroxide, then with a reducing agent and finally with the formula NHR⁷R⁸Amine
(Where R⁷And R⁸Is independently a hydrogen atom, C₁-C₆Alkyl, benzyl, R²Substituted with phenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, or C₆-C₁₀Selected from aryl)
It is prepared by treating with
[0019]
In the process of preparing a compound of Formula V, or an enantiomer of the compound, R¹, R²And preferred substituents for X are as described above in the preparation of compounds of formula VI. In another preferred embodiment, the base is lithium hydroxide, the peroxide is aqueous hydrogen peroxide, or the base in the presence of the peroxide may be lithium hydroperoxide; Sodium sulfite or sodium thiosulfate, and the amine is benzylamine, dicyclohexylamine or 2-methylbenzylamine. Most preferably, the compound of formula IV is [4R- [3 (2R, 3R)]]-4-benzyl-3- [2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3-hydroxy -Propionyl] -oxazolidin-2-one, the base is lithium hydroxide, the peroxide is aqueous hydrogen peroxide, the reducing agent is sodium sulfite, and the amine is benzylamine.
[0020]
In a further aspect of the invention, a compound of Formula V, or an enantiomer of the compound, wherein R¹, R²And X are as defined above, and R⁷And R⁸Is a chiral residue) is a compound of formula Va:
Embedded image

Or the enantiomer of the compound of formula Va in the preparation of the enantiomer of the compound of formula V
(Where R¹, R²And X are as defined above)
With the formula NHR⁷R⁸Amine
(Where R⁷And R⁸Is a hydrogen atom, C₁-C₆Alkyl, benzyl, R⁸Substituted with phenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, or C₆-C₁₀Independently selected from aryl,⁷And R⁸At least one is a chiral residue)
It is prepared by treating with
[0021]
In the process of preparing a compound of Formula V, or an enantiomer of the compound, R¹, R²And preferred substituents for X are as described above in the preparation of compounds of formula VI. In another preferred embodiment, the compound of formula V is (2R, 3R)-[R-α-methylbenzylammonium]-[2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3. -Hydroxy-propionic acid and the chiral amine is R-α-methylbenzylamine.
[0022]
In a further aspect of the invention, a compound of formula IV, or an enantiomer of the compound, wherein R¹, R², R⁴And X is as defined above) is a compound of formula III:
Embedded image

Or in the preparation of an enantiomer of a compound of formula IV, the enantiomer of the compound of formula III
(Where R¹And R⁴Is as defined above)
Is a compound of formula II:
Embedded image

(Where R²And X are as defined above)
It is prepared by treating with
[0023]
In the process of preparing a compound of Formula IV, or an enantiomer of the compound,¹, R², R⁴And preferred substituents for X are as described above in the preparation of compounds of formula V. In another preferred embodiment, the compounds of formulas II and III are treated with a titanium (IV) halide, followed by a tertiary diamine base, and then 1-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylformamide, Treated with a donor ligand selected from 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone, triethyl phosphate and 2,2'-dipyridyl; finally treated with a protic quench Is done. Most preferably, the compound of formula II is 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde and the compound of formula III is (R) -4-benzyl-3- [3-phenyl-propionyl] -oxazolidin-2-one. , Titanium (IV) halide is titanium tetrachloride, tertiary diamine base is N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, donor ligand is 1-methyl-2-pyrrolidinone, proton Sex quench is an aqueous ammonium chloride solution.
[0024]
In a further aspect of the invention, a compound of formula III, or an enantiomer of the compound
(Where R¹And R⁴Is as defined above)
Is a compound of formula I:
Embedded image

(Where R¹Is as defined above, and Y is a halogen atom or a hydroxyl group.
Is a compound of formula Ia:
Embedded image

(Where R⁴Is as defined above)
Together with a tertiary amine base and a catalyst additive.
[0025]
In the process of preparing an enantiomer of a compound of Formula Ia in the preparation of a compound of Formula III, or an enantiomer of the compound of Formula III, R¹And R⁴Preferred substituents of are as described above in the process for preparing compounds of formula IV. In another preferred embodiment, the compound of formula II and formula III is a tertiary amine base selected from triethylamine, diethylisopropylamine; and a catalyst additive selected from dimethylaminopyridine and N-methylimidazole. Processed with Most preferably, the compound of formula I is 3-phenyl-propionyl chloride and the compound of formula Ia is (R) -4-benzyl-osazolidine-2-one;¹Is benzyl, Y is a chlorine atom, the tertiary amine base is triethylamine; the catalyst additive is dimethylaminopyridine.
[0026]
In a further aspect of the invention, a compound of formula VIII wherein R³Is as defined above) is a compound of formula XII having the structure:
Embedded image

(Where R³Is as defined above)
Is prepared by reacting with a metal amide in the presence of a trialkylborate. In this step of preparing a compound of formula VIII, R³Preferred substituents of are as described above in the process for preparing compounds of formula XI; the metal amide is selected from lithium diisopropylamide or lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidine; Selected from triisopropyl borate, triethyl borate and trimethyl borate. Most preferably, the compound of formula XII is (isopropoxycarbonyl) -3-trifluoromethyl-benzene, the metal amide is lithium diisopropylamide, and the trialkyl borate is triisopropyl borate.
[0027]
In a further aspect of the invention, a compound of formula XII wherein R³Is as defined above) is a compound of formula XIII having the structure:
Embedded image

(Where R³Is as defined above, and Y is a hydroxyl group or a halogen atom)
Is treated with isopropyl alcohol and thionyl halide. R³Preferred substituents as described above are as described above in the process for producing the compound of the formula XI. Preferably, the esterification is performed with thionyl chloride or thionyl bromide. Most preferably, the compound of formula XIII is 3-trifluoromethyl-benzoyl chloride.
[0028]
According to the invention, the chiral auxiliary IIa is acylated in the first step of the route shown in Scheme 1 with an acyl chloride of the formula I in the presence of a tertiary amine base. The base may be triethylamine or diethylisopropylamine, preferably triethylamine. The reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, preferably dichloromethane, in the presence of an additive such as dimethylaminopyridine or N-methylimidazole, preferably dimethylaminopyridine, at -20 ° C to 40 ° C. This is advantageously carried out at a temperature between, preferably about room temperature, to give a compound of formula III.
[0029]
The second step of the process is the diastereoselective aldol reaction (Scheme 1). The acylated chiral auxiliary III can be prepared in aprotic solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or toluene, preferably tetrahydrofuran, with titanium (IV) halide, preferably titanium tetrachloride, at about -80 ° C. To a temperature of from 0 ° C to 0 ° C, preferably from -60 ° C to -50 ° C, followed by a tertiary diamine base such as N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine, preferably at about -80 ° C. The treatment is performed at a temperature of from 0 ° C to 0 ° C, preferably from -65 ° C to -50 ° C. Then, a donor ligand such as 1-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylformamide, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone, triethyl phosphate or 2,2′-dipyridyl , Preferably with 1-methyl-2-pyrrolidinone at a temperature of about -80 ° C to 0 ° C, preferably -65 ° C to -50 ° C. This mixture is treated with the substituted benzyl aldehyde II at a temperature of about -80 ° C to 0 ° C, preferably -65 ° C to -50 ° C, for about 2 hours and for about 1 to 24 hours, preferably about Over a period of 4 hours, warm to a temperature of 0 to 30 ° C, preferably 15 ° C. This mixture is treated with an aprotic quench, preferably an aqueous ammonium chloride solution, at a temperature of 0 to 30 ° C., preferably 15 ° C., to give the alcohol IV. Upon treatment with the donor ligand, alcohol IV may be obtained as a crystalline solvate with the donor ligand. Stirring the quench reaction mixture with a solid support such as Celite ™ for about 12 hours at about 20 ° C. improves filtration of the reaction mixture for removal of titanium by-products.
[0030]
The third step shown in Scheme 1 is the hydrolysis of the chiral aldol product IV to regenerate the chiral auxiliary IIa. Compound IV is a solvent such as tetrahydrofuran, diisopropyl ether or tert-butyl methyl ether, preferably together with lithium hydroxide and aqueous hydrogen peroxide or a mixture of lithium hydroperoxide, preferably lithium hydroxide and aqueous hydrogen peroxide, preferably tetrahydrofuran. In a temperature of between 0 ° C. and 40 ° C., preferably at about room temperature, for 5 to 48 hours, preferably for about 15 hours. The reaction mixture is treated with a reducing agent such as sodium sulfite or sodium thiosulfate, preferably with sodium sulfite, followed by treatment with an amine such as benzylamine, dicyclohexylamine, 2-methylbenzylamine, preferably benzylamine, V is obtained. Compound IIa can be recovered from the mother liquor and purified by extraction and crystallization. In the present invention, the hydrolysis of IV serves the purpose of cleavage of the chiral auxiliary, whereas the step of the prior art method used reductive cleavage to obtain compound VI. . Among the several advantages of this step, the recovery of the adjuvant IIa is very high and simpler. This is because, under the conditions used, compound XIV (as the free acid) can crystallize as salt (V), whereas auxiliary IIa does not form a salt. Compounds V and IIa can be separated by simple crystallization. In one embodiment, the formation of the benzylamine salt (V) is in high yield. The use of a chiral amine enables the optical activity of compound XIV. Therefore, if a compound such as XIV is obtained in low enantiomeric excess, the use of a chiral amine such as XV will give the final product XVI in higher enantiomeric excess (Scheme 4). This has not been possible with conventional methods of producing compounds of formula VI directly. This is because no salt was formed in the conventional method.
[0031]
The fourth step in Scheme 1 is the reduction of a carboxylic acid. Compound V, in the presence of boron trifluoride diethyl ether complex or boron trifluoride tetrahydrofuran complex, borane tetrahydrofuran complex or borane dimethyl sulfide complex together with a reducing agent such as sodium borohydride, at a temperature between 0 ° C. and reflux, The treatment is preferably performed at 35-40 ° C for 10 to 48 hours, preferably for about 29 hours. The reaction is treated with an aqueous acid such as citric acid to give the alcohol of formula VI.
[0032]
The fifth step in Scheme 1 is an intramolecular aromatic substitution, whereby the hydroxyl group at position 1 of the diol VI is replaced with a fluorine atom at the ortho position to form the chromanol ring system of VII. Diol VI may be a base such as potassium tert-butoxide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, or cesium carboxylate, preferably potassium tert-butoxide, together with tetrahydrofuran or 1-methyl-2-pyrrolidinone. Treatment in an aprotic solvent, preferably tetrahydrofuran, at a temperature between ambient temperature and 130 ° C., preferably about 70 ° C., for 30 minutes to 12 hours, typically about 1 hour, gives Chromanol VII.
[0033]
Scheme 2 illustrates a subsequent step, a method of preparing the isopropyl ester starting material of interest for the formation of the boronic acid. In the second step of Scheme 2, the isopropyl ester XII is converted to triisopropyl borate, triethyl borate with a metal amide base such as lithium diisopropylamide or lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidine, preferably lithium diisopropylamide. Acid salt such as tetrahydrofuran, diisopropyl ether or methyl tert-butyl ether, preferably tetrahydrofuran, in the presence of a trialkyl borate such as an acid salt, preferably triisopropyl borate, at about -40 ° C to room temperature. Processing is carried out at a temperature above the range, preferably about 0 ° C. After 10 minutes to 5 hours, typically about 1 hour, the reaction is quenched with aqueous acid to afford boronic acid VIII.
[0034]
The third step in Scheme 2 is the formation of diethanolamine complex XI of boronic acid VIII. This complexation serves the purpose of facilitating the handling of the boronic acid VIII before proceeding to the second step of Scheme 3, wherein the boronic acid VIII, together with diethanolamine, is isopropanol, ethanol, methanol, hexane, toluene Or a combination of the above solvents, preferably isopropanol in combination with hexane, at a temperature in the range of 0 ° C. to reflux, preferably at ambient temperature, for 15 minutes to 10 hours, preferably 10 hours. To give diethanolamine complex XI.
[0035]
The first step in Scheme 3 is the hydrolysis of diethanolamine complex XI to boronic acid VIII, which follows methods known to those skilled in the art. Such a process may be carried out at a temperature between 1 ° C. and 60 ° C., preferably at ambient temperature, for 1 to 12 hours, preferably about 3.5 hours, in tetrahydrofuran, toluene, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, or as described above. The use of an aqueous acid solution, such as hydrochloric acid, in a solvent such as a mixture of the above solvents, preferably a mixture of tetrahydrofuran and toluene. After formation of XI, compound VIII can be used either as such or isolated as a solid, prior to coupling with VII in the second step. Compound X is isolated as a solid by replacing the tetrahydrofuran solvent with hexane or another non-polar solvent. Use of the isopropyl ester allows crystallization of compound IX.
[0036]
The second step in Scheme 3 is the Suzuki coupling between boronic acid VIII and chromanol VII, forming the biaryl bond of IX. In order to carry out this step, boronic acid VIII, chromanol VII, a palladium catalyst (dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), palladium (II) acetate, etc., in the presence of triphenylphosphine And preferably a dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II)), a base (sodium carbonate, sodium bicarbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, sodium hydroxide, or the like, preferably sodium carbonate And a mixture comprising a solvent such as toluene, ethanol, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, or a combination of the foregoing solvents (which may comprise water, preferably a mixture of toluene and tetrahydrofuran comprising water). Prepared and at ambient temperature Temperature between the reflux temperature, preferably at about 80 ° C., about 10 minutes to about 6 hours, preferably 2-3 hours, biaryl ester IX is obtained.
[0037]
The third step in Scheme 3 is the hydrolysis of the ester. Ester IX is mixed with an aqueous solution of a hydroxide base such as an aqueous solution of lithium hydroxide in a solvent such as isopropyl alcohol at a temperature between 40 ° C. and reflux, preferably at 80 ° C., for about 1 to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. Processed for 6 hours. The reaction mixture is cooled to ambient temperature and partitioned between aqueous base and an organic solvent such as a mixture of hexane and isopropyl ether. The aqueous solution is acidified and the final compound X is extracted into an organic solvent such as toluene. This method of extracting compound X with an organic solvent removes neutral ones. In a preferred embodiment of the invention, lithium hydroxide is used in the hydrolysis of IX to X.
[0038]
The step illustrated in the preferred embodiment in Scheme 4 is the formation of a diastereomeric salt between the carboxylic acid XIV and the chiral amine. A chiral amine such as R-α-methylbenzylamine can be added at room temperature to a solution of XIV in an organic solvent. After solid formation, the diastereomeric salt is isolated by filtration or other well-known techniques in the art. Other solvent combinations, solubilizers, and temperature ranges will also be apparent to those skilled in the art. Use of a chiral amine results in the optical activity of one of the enantiomers of the Va intermediate, eg, XIV. In addition, the use of racemic amines also allows for enantioselectivity by preferential crystallization, due to preferential reaction of the amine with one of the enantiomers. Thus, while R-α-methylbenzylamine forms a solid crystal with XIV, the (S) -enantiomer of the chiral amine does not form a solid crystal under similar conditions.
[0039]
The compound prepared by the process of the present invention is used for treating inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis and inflammatory bowel disease, psoriasis, eczema, erythema, pruritus, acne, stroke, rejection, autoimmune disease and asthma. LTB with disability₄For the treatment of inducible diseases, it can be administered to humans by various routes, including oral, parenteral and topical, and through the use of suppositories and enemas. For oral administration, a dose of about 0.5 to 1000 mg / day, advantageously about 5 to 500 mg / day, may be given in a single dose or in up to three divided doses. For intravenous administration, the dosage will be about 0.1 to 500 mg / day, advantageously about 1.0 to 100 mg / day. Intravenous administration can also include continuous infusion. As will be appreciated by those skilled in the art, variations will necessarily occur depending on the age, weight and condition of the subject being treated, and the particular route of administration chosen.
[0040]
The compounds prepared by the process of the invention can be administered alone, but will generally be administered as a mixture with a pharmaceutical carrier selected according to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. For example, they may be in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or capsules alone or as a mixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring or coloring agents. Can be administered orally. They can be injected parenterally, for example, intramuscularly, intravenously or subcutaneously. For parenteral administration, it is best used in the form of a sterile aqueous solution which may contain enough salt or other solutes as glucose to make the solution isotonic.
[0041]
LTB of the compound prepared by the process of the invention₄Activity was measured by LTB in guinea pig spleen membrane.₄LTB labeled with a radioisotope to a receptor-specific receptor site₄Can be determined by comparing the ability of the invention compound to compete with. Guinea pig spleen membranes were prepared as described by Chang et al. (J. Pharmacology and Experimental).
Therapeutics 232: 80, 1985).³H-LTB₄The binding assay consisted of 50 mM Tris pH 7.3, 10 mM magnesium chloride, 9% methanol, 0.7 nM.³H-LTB₄(NEN, approximately 200 Ci / mmol) and in 150 μl containing 0.33 mg / ml guinea pig spleen membrane. Unlabeled LTB₄Was added at a concentration of 5 μM to determine non-specific binding. The experimental compound is³H-LTB₄Various concentrations were added to evaluate the effect on binding. The reaction was incubated at 4 ° C. for 30 minutes. Bound to membrane³H-LTB₄Was collected by filtration through a glass fiber filter and the amount bound was determined by scintillation counting. Experimental compound IC₅₀Value is specific³H-LTB₄The concentration at which 50% of the binding is inhibited.
[0042]
The present invention is illustrated by the following examples, but is not limited to them.
[0043]
Example 1
(R) -4-benzyl-3- (3-phenyl-propionyl) -oxazolidine-2-one(3)
(R) -4-benzyl-2-oxazolidinone (30.0 g) in a mixture of methylene chloride (250 ml), triethylamine (47.5 ml, 0.34 mol) and 4-dimethylaminopyridine (4.15 g, 0.0034 mol) , 0.17 mol) solution was added dihydrocinnamoyl chloride (28.1 ml, 0.19 mol) in methylene chloride (150 ml) while maintaining approximately ambient temperature (up to 30 ° C.). The reaction was stirred at ambient temperature for 2 hours and quenched into water (250ml). The methylene chloride layer was separated, washed with 1N hydrochloric acid (150 ml) and then with an aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml). Methylene chloride was removed by distillation until a volume of approximately 65 ml remained. Tetrahydrofuran was added (150 ml total) and distillation continued until the methylene chloride had been completely replaced and the volume had returned to approximately 65 ml. Hexane (120 ml) was then added, the mixture was stirred, the solid was filtered and dried to give 48.25 g (92.3%) of the product as an off-white solid. The solid was shown by high performance liquid chromatography to be of high purity and to be identical to a sample of the same compound prepared by another route.
[0044]
Example 2
[4R- [3 (2R, 3R)]]-4-benzyl-3- [2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propionyl] -oxazolidin-2-one(5)
A solution of (R) -4-benzyl-3- (3-phenyl-propionyl) -oxazolidin-2-one (100 g, 0.32 mol) in methylene chloride (1000 ml) at -50 ° C to -60 ° C. A 1 M solution of titanium tetrachloride in methylene (390 ml, 0.39 mol) was added. Then, while maintaining at −50 ° C. to −55 ° C., tetramethylethylenediamine (148 ml, 0.98 mol) was added, followed by methylene chloride (100 ml) and N-methylpyrrolidinone (62 ml, 0.65 mol). To this mixture at -50 ° C to -65 ° C was added 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde (62.5 g, 0.31 mol) in methylene chloride (250 ml) over approximately 2 hours. The reaction was then warmed to approximately 15 ° C. and diluted with a solution of ammonium chloride (80 g, 1.48 mol) in water (500 ml). The resulting titanium dioxide precipitate was filtered, and the methylene solution was determined by HPLC to show 92% product, which was retained in solution for the next step .
[0045]
Example 3
Of (2R, 3R) -benzylammonium-2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propionic acid (6) and (R) -4-benzyl-oxazolidinone (2) Collection
[4R- [3 (2R, 3R)]]-4-benzyl-3- [2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propionyl] in tetrahydrofuran (115 ml). To a solution of -oxazolidin-2-one (21.36 g, 41.7 mmol) at ambient temperature was added a solution of lithium hydroperoxide. The solution was produced by sequentially adding 8.1 g (83.4 mmol) of 35% hydrogen peroxide and 2.63 g (62.26 mmol) of lithium hydroxide monohydrate to 155 ml of water. The mixture was stirred at ambient conditions for approximately 15 hours. The remaining peroxide was destroyed by adding 2.62 g of sodium sulfite and 70 ml of ethyl acetate followed by 15 ml of concentrated hydrochloric acid. The organic solvent (upper) layer was separated and a part was concentrated by distillation. Ethyl acetate was added and distillation continued to remove residual water. Benzylamine (5.04 g, 45.9 mmol) was added and the mixture was stirred and then filtered. The solid was dried and 18.7 g (97% yield) of (2R, 3R) -benzylammonium-2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propionic acid (6 ) Got.
[0046]
The chiral auxiliary (2), (R) -4-benzyl-oxazolidinone, was recovered from the filtrate for potential reuse. The recovery is carried out by washing the organic solvent as a filtrate with 1N sodium hydroxide (15 ml), followed by 1N hydrochloric acid (15 ml), concentrating the organic layer to about 20 ml, and then adding hexane (50 ml). It was conducted. The mixture was again concentrated to a volume of about 20 ml, hexane (50 ml) was added again, the mixture was concentrated to about 20 ml, diisopropyl ether (18.5 ml) was added, followed by isopropanol (3.7 ml), The resulting slurry was granulated, filtered and dried to give 5.48 g (74% yield) of (R) -4-benzyl-oxazolidinone compound (2).
[0047]
Example 4
(1R, 2S) -2-benzyl-1- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -propane-1,3-diol(7)
(2R, 3R) -benzylammonium-2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propionic acid (50.0 g, 108 mmol) and borohydride in tetrahydrofuran (250 ml) To a slurry of sodium (7.14 g, 184.9 mmol) at ambient temperature was added boron trifluoride tetrahydrofuran complex (27.2 ml, 246.5 mmol). After stirring the reaction at 35-40 ° C. for 29 hours, a 40% aqueous citric acid solution (250 ml) was added. The mixture was stirred at 58 ° C. for 2 hours, cooled to ambient temperature and extracted by adding methyl tert-butyl ether (25 ml) and sodium chloride (20 g). The organic layer was separated, washed with a 1: 1 mixture of saturated saline and water, and then washed with water and saturated sodium bicarbonate until the pH was about 5.0. The organic layer was filtered through Celite ™ and concentrated to give a yellow oil, which crystallized on standing. The weight was 37.87 g (103% of theory). Product¹1 H NMR is [4R- [3 (2R, 3R)]]-4-benzyl-3- [2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propionyl] -oxazolidine. Identical to that prepared by calcium borohydride reduction of -2-one (7).
[0048]
Example 5
(3S, 4R) -3-benzyl-7-bromo-chroman-4-ol(8)
A mixture of (1R, 2S) -2-benzyl-1- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -propane-1,3-diol (7) in anhydrous tetrahydrofuran (200 ml) was cooled to 5 ° C. Potassium t-butoxide (27.76 g, 235 mmol) was added. The mixture was heated, refluxed for 1 hour, cooled to 15 ° C. and diluted with water (80 ml). The organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate solution (80 ml), and then filtered through Celite ™. The tetrahydrofuran was replaced with diisopropyl ether by distillation under vacuum. The resulting slurry was cooled, granulated, filtered and dried, giving 26.0 g (81.5%) of (3S, 4R) -3-benzyl-7-bromo-chroman-4-ol (8). Obtained. this is¹1 H was identical to the reference sample by NMR and HPLC.
[0049]
Example 6
Preparation of isopropyl ester IX from corresponding carboxylic acid (Method A) or
Preparation of isopropyl ester IX from corresponding acid chloride (4-trifluoromethyl benzoyl chloride) (Method B1-B2)
Starting from 4-trifluoromethylbenzoic acid (commercially available):
A) Preparation of direct IX from 4-trifluoromethylbenzoic acid
A clean, dry and nitrogen purged 500 ml round bottom flask was charged with 67 ml of isopropanol, followed by 6.7 g of 4-trifluoromethylbenzoic acid. The mixture was stirred for 5 minutes and 6.3 g of thionyl chloride was added while maintaining the reaction at a temperature below 30 ° C. After the addition was complete, the reaction was heated, refluxed and stirred for 10 hours or until complete (less than 4% carboxylic acid by LC). The reaction was then cooled to less than 25 ° C. and 40 ml of hexane was added. To this organic mixture is added sodium bicarbonate solution (NaHCO₃5.4 g) was added and the resulting quench solution was stirred at less than 25 ° C. for 1 hour. The lower aqueous layer was removed and discarded. Next, the organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate solution (NaHCO₃5.4 g). The lower aqueous layer was removed and discarded. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain an oil. To the resulting oil was added 25 ml of hexane and the solution was concentrated again to give an oil and to remove residual isopropanol. The oily IX was typically isolated in 95% yield or> 99% potency and used directly in the next manufacturing step.
[0050]
B1) Preparation of 4-trifluoromethylbenzoyl chloride from 4-trifluoromethylbenzoic acid
In a clean, dry and nitrogen purged 500 ml round bottom flask, 6.7 g of 4-trifluoromethylbenzoic acid was charged and 18 g of thionyl chloride was added. The mixture was stirred for 5 minutes, then heated and stirred for 3 hours or until complete (less than 2% 4-trifluoromethylbenzoic acid by LC). Thionyl chloride was then removed by distillation under reduced pressure. The concentrated oil of 4-trifluoromethylbenzoyl chloride was used directly in the ester formation step described below.
[0051]
B2) Preparation of IX from 4-trifluoromethylbenzoyl chloride
A clean, dry and nitrogen purged 500 ml round bottom flask was charged with 49 ml of isopropanol and 6.9 g of 4-trifluoromethyl benzoyl chloride was added. The mixture was stirred for 5 minutes, then heated to 50-55 ° C and stirred for 2 hours or until complete (less than 2% carboxylic acid chloride by LC). The reaction was then cooled to less than 25 ° C. and 40 ml of hexane was added. To this organic mixture is added sodium bicarbonate solution (NaHCO₃5.4 g) was added and the resulting quench solution was stirred at less than 25 ° C. for 1 hour. The lower aqueous layer was removed and discarded. Next, the organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate solution (NaHCO₃5.4 g). The lower aqueous layer was removed and discarded. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain an oil. To the resulting oil was added 25 ml of hexane and the solution was concentrated again to give an oil and to remove residual isopropanol. The oily IX was typically isolated in 95% yield or> 99% potency and used directly in the next manufacturing step.
[0052]
Example 7
2- [1,3,6,2] dioxazaborocan-2-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid isopropyl ester(11)
A solution of lithium diisopropylamide was prepared by adding hexyllithium (100 ml of a 2.5 M solution in hexane, 0.25 mol) at 90C to a solution of diisopropylamine (37 ml, 0.26 mol) in 90 ml of tetrahydrofuran. The solution was then added to a solution of 4-trifluoromethyl-benzoic acid isopropyl ester (9) (40 g, 0.17 mol) and triisopropyl borate (80 g, 0.21 mol) in tetrahydrofuran (200 ml) at 0 ° C. And added over 40 minutes. The reaction was diluted with hexane (300 ml), after which a solution of water (230 ml) and concentrated hydrochloric acid (40 ml) was added. The layers were separated and the organic layer was concentrated under vacuum to give compound 10 (oil). The oil was dissolved in isopropanol (60 ml) and then hexane (110 ml) and diethanolamine (18.2 g, 0.19 mol) were added. The resulting product, 2- [1,3,6,2] dioxazaborocan-2-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid isopropyl ester (11), is filtered, dried and 53 0.4 g (yield 90%) was obtained.
[0053]
Example 8
2- (2-methyl-ethoxycarbonyl) -5-trifluoromethyl-benzeneboronic acid(10)
2- [1,3,6,2] dioxazaborocan-2-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid isopropyl ester in a mixture of tetrahydrofuran (25 L), toluene (25 L) and water (60 L) ( 11) To 10.0 kg (29.0 mol), concentrated hydrochloric acid (6.5 L) was added over about 50 minutes. The mixture was stirred for 3.5 hours and the layers were separated. Hexane (50 L) was added to the organic layer, and the mixture was concentrated to about 5 L. The cycle was repeated until GC analysis of the reaction mixture showed less than 1% tetrahydrofuran and less than 5% toluene. The resulting solid is granulated for a minimum of 2 hours, the solid is filtered and dried to give 2- (2-methyl-ethoxycarbonyl) -5-trifluoromethyl-benzeneboronic acid (6.8 kg, 85%). Obtained.
[0054]
Example 9
(3S, 4R) -2- (3-benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl) -4-trifluoromethyl-benzoic acid isopropyl ester(12)
To a solution of (3S, 4R) -3-benzyl-7-bromo-chroman-4-ol (8) (8.40 kg, 26.4 mol) in a mixture of toluene (33.6 L) and tetrahydrofuran (21.0 L). , Sodium carbonate (5.67 kg), water (33.6 L), Cl₂Pd (PPh₃)₂(94.25 g, 134.3 mmol) and 2- (2-methyl-ethoxycarbonyl) -5-trifluoromethyl-benzene-boronic acid (8.01 kg, 29.0 mol) were added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for about 2-3 hours, cooled to 40 ° C., filtered through a pad of Hyflo Supercel ™ filter aid, and washed with toluene (about 8 L). The layers of the filtrate were separated and the organic layer was concentrated to give an oil which was used directly in the next step.
[0055]
Example 10
(3S, 4R) -2- (3-benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl) -4-trifluoromethyl-benzoic acid(13)
Crude (3S, 4R) -2- (3-benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl) -4-trifluoromethyl-benzoic acid isopropyl ester (12) in isopropyl alcohol (84 L) (10.5 kg) , 22.3 mol), water (16.8 L) and lithium hydroxide monohydrate (2.8 kg, 66 mol) were added. The reaction was stirred at 80 ° C. for 6 hours, cooled to 40 ° C., and water (72 L) and hexane (52.5 L) were added. The layers were separated, toluene (52.2 L) was added, and concentrated hydrochloric acid (6 L) was added slowly (pH of the aqueous layer was less than 2). The aqueous layer is removed and the organic layer is concentrated under vacuum at a temperature below 40 ° C. as (3S, 4R) -2- (3-benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl) as an oil. 4-trifluoromethyl-benzoic acid (9.0 kg, 95%) was obtained.
[0056]
Example 11
(2R, 3R)-[R-α-methylbenzylammonium] -2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3-hydroxypropionic acid(XVI)
To a solution of (2R, 3R) -2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3-hydroxypropionic acid (12.5 g / 35.4 mmol) in ethyl acetate (62.5 ml), R-α-methylbenzylamine (5.0 ml / 1.1 eq) was added with stirring. Ethyl acetate (50 ml) was added for mobility, followed by granulation for a short period of time, and the precipitate was filtered off and (2R, 3R)-[R-α-methylbenzylammonium] -2-benzyl-3- (4 -Bromo-2-fluoro-phenyl) -3-hydroxypropionic acid (13.5 g / 28.5 mmol, 81%) was obtained.

Claims (24)

A compound of formula X having the structure:

Or an enantiomer of the compound (where R ¹ is — (CH ₂ ) _q CHR ⁵ R ⁶ and q is 0 to 4; R ² and R ³ are each H, a fluorine atom, a chlorine atom , C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, and -S (O) _n (C ₁ -C ₆ alkyl), wherein n is 0 to 2, Independently selected from the group consisting of: the alkyl group, the alkyl residue of the alkoxy and —S (O) _n (C ₁ -C ₆ alkyl) groups, and the phenyl residue of the phenylsulfinyl and phenylsulfonyl groups Is substituted with 0 to 3 fluorine atoms;
R ⁵ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, or phenyl substituted by R ² ;
R ⁶ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₆ -C ₁₀ aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl groups are phenyl, group indicated in the definition of R ^2, and is substituted by 1 or 2 substituents selected from phenyl substituted with 1 or 2 of the groups indicated in the definition of R ^2, from the independent )
Comprising preparing a compound of formula IX:

Or, in the preparation of the enantiomer of the compound of formula X, the enantiomer of the compound of formula IX, wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined above.
Treating with a base. The method of claim 1, wherein the base is an aqueous hydroxide base solution. R ¹ is benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-phenylbenzyl, 4- (4-fluorophenyl) benzyl, or phenethyl, R ² is a hydrogen atom or a fluorine atom, R ³ is a fluorine atom, a chlorine atom, The method according to claim 1, wherein the methyl is methyl substituted with 0 to 3 fluorine atoms. The method according to claim 1, wherein the base is an aqueous solution of lithium hydroxide. Compounds of formula IX is (3 S, 4 R) -2- (3- benzyl-4-hydroxy - chroman-7-yl) -4-trifluoromethyl - a benzoic acid isopropyl ester, the compound of formula X is ( 3 S, 4 R) -2- ( 3- benzyl-4-hydroxy - chroman-7-yl) -4-trifluoromethyl - characterized in that it is a benzoic acid, process according to claim 1. The method of claim 1, wherein
A compound having formula IX, or an enantiomer of said compound having formula IX, is a compound of formula VII:

Or, in the preparation of the enantiomer of the compound of formula IX, the enantiomer of the compound of formula VII, wherein R ¹ and R ² are as defined above, and X is a halogen atom or C ₁ -C ₄ perfluoroalkyl. Is a sulfonate)
Is a compound of formula VIII:

(Where R ³ is as defined above)
Together with a base or a fluoride salt and a palladium catalyst. The method according to claim 6, wherein
A compound of formula VIII is a compound of formula:

(Where R ³ is as defined above, the dashed line indicates the intramolecular complex between the boron and nitrogen atoms, n and m are independently 2 to 5, and R ⁸ is H or C it is ₁ -C ₆ alkyl)
Prepared by hydrolysis of Compounds having formula IX:

Or an enantiomer of the compound (where R ¹ is — (CH ₂ ) _q CHR ⁵ R ⁶ and q is 0 to 4; R ² and R ³ are each H, a fluorine atom, a chlorine atom , C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, and -S (O) _n (C ₁ -C ₆ alkyl), wherein n is 0 to 2, Independently selected from the group consisting of: the alkyl group, the alkyl residue of the alkoxy and —S (O) _n (C ₁ -C ₆ alkyl) groups, and the phenyl residue of the phenylsulfinyl and phenylsulfonyl groups Is substituted with 0 to 3 fluorine atoms;
R ⁵ is H, C ₁ -C ₆ alkyl or phenyl substituted with a group as indicated in the definition of R ² ;
R ⁶ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₆ -C ₁₀ aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl groups are phenyl, group indicated in the definition of R ^2, and is substituted by 1 or 2 substituents selected from phenyl substituted with 1 or 2 of the groups indicated in the definition of R ^2, from the independent )
Comprising preparing a compound of formula VII:

Or the enantiomer of the compound of formula VII in the preparation of the enantiomer of the compound of formula IX, wherein R ¹ and R ² are as defined above, and X is a halogen atom or C ₁ -C ₄ perfluoroalkyl sulfo. Nate)
Is a compound of formula VIII:

(Where R ³ is as defined above)
Together with a base or a fluoride and a palladium catalyst. R ¹ is benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-phenylbenzyl, 4- (4-fluorophenyl) benzyl, or phenethyl; R ² is a hydrogen atom or a fluorine atom; R ³ is a fluorine atom, a chlorine atom or The method according to claim 8, characterized in that the methyl is methyl substituted with 0 to 3 fluorine atoms. The method according to claim 8, wherein X is a halogen atom. 9. The method according to claim 8, wherein the base is selected from sodium carbonate, triethylamine, sodium bicarbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, sodium hydroxide and barium hydroxide. 9. The method according to claim 8, wherein the fluoride salt is selected from potassium fluoride, cesium fluoride and tetrabutylammonium fluoride. The palladium catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), palladium (II) acetate, diallyl palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 9. The method according to claim 8, characterized in that it is selected from (0) and 10% palladium on carbon. 9. The method according to claim 8, wherein the fluoride salt is potassium fluoride and the palladium catalyst is 10% palladium on carbon. Compounds of formula VII is (3 S, 4 R) - a - (chroman 7-bromo-3-benzyl-4-hydroxy) compound of formula VIII is 4-trifluoromethyl - benzoic acid isopropyl 2- boronic acid 9. The method of claim 8, wherein the method comprises: Compound of Formula V:

Or an enantiomer of the compound wherein R ¹ is — (CH ₂ ) _q CHR ⁵ R ⁶ and q is 0 to 4; R ² is H, a fluorine atom, a chlorine atom, a C ₁ -C _{From the} group consisting of ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, and —S (O) _n (C ₁ -C ₆ alkyl), wherein n is 0 to 2. Selected, the alkyl group, the alkyl residue of the alkoxy and —S (O) _n (C ₁ -C ₆ alkyl) groups, and the phenyl residue of the phenylsulfinyl and phenylsulfonyl groups are 1 to 3 Substituted with a fluorine atom group;
R ⁵ is H, C ₁ -C ₆ alkyl or phenyl substituted with a group as indicated in the definition of R ² ;
R ⁶ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₆ -C ₁₀ aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl groups are optionally substituted phenyl, groups indicated in the definition of R ^2, and, by 1 or 2 substituents selected from phenyl substituted with 1 or 2 of the groups indicated in the definition of R ^2, from the independent Done;
R ⁷ and R ⁸ are independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, benzyl, phenyl substituted with R ² , C ₃ -C ₈ cycloalkyl, or C ₆ -C ₁₀ aryl; Wherein at least one of R ⁷ and R ⁸ is a chiral residue;
X is a halogen atom or C ₁ -C ₄ perfluoroalkylsulfonate), wherein the compound of formula Va is

Or in the preparation of an enantiomer of a compound of formula V, wherein the enantiomer of the compound of formula Va, wherein R ¹ , R ² and X are as defined above.
With a chiral amine of the formula NHR ⁷ R ⁸ wherein R ⁷ and R ⁸ are as defined above
And processing with the method. R ¹ is benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-phenylbenzyl, 4- (4-fluorophenyl) benzyl or phenethyl; R ² is hydrogen or fluorine. The described method. The compound of formula V is (2R, 3R)-[R-α-methylbenzylammonium] -2-benzyl-3- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -3-propionic acid and the chiral amine is R- The method according to claim 16, wherein the method is α-methylbenzylamine. A compound of formula Xa having the structure:

Or an enantiomer of the compound wherein R ¹ is — (CH ₂ ) _q CHR ⁵ R ⁶ and q is 0 to 4; R ² and R ³ are each independently H, a fluorine atom , A chlorine atom, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, and —S (O) _n (C ₁ -C ₆ alkyl), wherein n is 0 to 2. The alkyl group, the alkoxy and the alkyl residue of the —S (O) _n (C ₁ -C ₆ alkyl) group, and the phenyl residue of the phenylsulfinyl and phenylsulfonyl groups. The group is substituted with one to three fluorine atom groups;
R ⁵ is H, C ₁ -C ₆ alkyl or phenyl substituted with a group as indicated in the definition of R ² ;
R ⁶ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₆ -C ₁₀ aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl groups are substituted phenyl, groups indicated in the definition of R ^2, and by 0, 1 or 2 substituents selected from phenyl substituted with 1 or 2 of the groups indicated in the definition of R ^2, from the independent Done;
n is 2 to 4)
Comprising preparing a compound of formula X:

Is a compound of the formula NH ₂ — (CH ₂ ) _n —NH ₂ , where n is 2 to 4.
And processing with the method. 20. The method according to claim 19, wherein n is 2. A compound having the following structure:

(Where R ³ is H, fluorine atom, chlorine atom, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, and —S (O) _n (C ₁ -C ₆ Alkyl), wherein n is 0 to 2, selected from the group consisting of: the alkyl group, the alkoxy and the alkyl residue of the —S (O) _n (C ₁ -C ₆ alkyl) group, And the phenyl residue of the phenylsulfinyl and phenylsulfonyl groups is substituted with one to three fluorine atom groups)
Comprising preparing a compound of the formula:

(Where R ³ is as defined above, the dashed line indicates the intramolecular complex between the boron and nitrogen atoms, n and m are independently 2 to 5, and R ⁸ is H or C it is ₁ -C ₆ alkyl)
A method comprising hydrolyzing. 22. The method according to claim 21, wherein the hydrolysis is performed with an aqueous acid solution. 23. The method according to claim 22, wherein the aqueous acid solution is hydrochloric acid. The method according to claim 21, wherein the hydrolysis is performed in a solvent selected from tetrahydrofuran and a mixture of tetrahydrofuran and toluene.