JP2004517083A - ジェピロンの経口用持続放出性製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、薬学的に許容できるセルロース高分子マトリックスの量が７０から８５重量％であり、炭水化物結合剤の量が７から１０重量％であり、及び塩酸ジェピロンの量が１３から２１重量％であることを特徴とする、塩酸ジェピロン量、セルロース系高分子マトリックス量、及び、微結晶セルロース量を含む、持続放出性を有する経口投与用の医薬製剤を提供するものである。本製剤は、１日１回型の経口用ジェピロン持続放出性製剤で投与されるジェピロンを用いる、うつ病又は関連する中枢神経系疾患の治療に有用である。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸ジェピロン量、セルロース系高分子マトリックス量、及び微結晶セルロース量を含む、持続放出性を有する経口投与用医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
当該医薬組成物は、不安、うつ病及びパニック障害といった中枢神経系疾患の治療への使用についてＥＰ７００６８０号に記載されている。ジェピロンは、高いピークレベルに達したときに望ましくない作用を誘発する薬剤である。血中の薬物レベルの均等な分布が、適切に許容される治療上の用量レベルであることが望ましい。大うつ病性障害の最適な治療が最大１００ｍｇの塩酸ジェピロンの毎日の投与により得られることが報告されている（Ｗｉｌｃｏｘら；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）。ジェピロンの１日あたりの総量の投与は、１日の間に間隔をおいて２０ｍｇ塩酸ジェピロン持続放出性錠剤を与えることによって、１日中に及ぶ。このことは、含有量が、塩酸ジェピロンの総含有量で多くとも１２％、好ましくは１１重量％の最大量で、及び微結晶セルロースの含有量が少なくとも１０％、好ましくは１１重量％の最小量であるときに、持続放出性製剤が確実に製造され、遅延放出性を持ち得るという従来技術（ＥＰ７００６８０号）において示唆されたためだけではなく、たとえ持続放出性製剤として投与されたとしても、１日１回の高用量での投与は、ほとんど許容されないであろうことが予想されたためでもある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
予想に反して、適切な高い力価をもつ持続放出性錠剤を調製することができ、及びこれが、既により少ない投与に馴らされている患者における１日１回の投与形態に十分に許容されることが見出された。
【０００４】
１日１回型製剤を提供することが当該患者に対してより適していることは明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、薬学的に許容できるセルロース系高分子マトリックスの量が７０から８５重量％、炭水化物結合剤の量が７から１０重量％、及び塩酸ジェピロンの量が１３から２１重量％である、冒頭の段落に記載の医薬製剤を提供するものである。該製剤は、場合によって、さらに流動促進剤、滑沢剤、及び着色剤といった薬学的に許容できる添加剤を含有してもよい。
【発明の効果】
【０００６】
本発明は、前に定義された組成を有する経口投与用医薬製剤で塩酸ジェピロンを用いる、１日１回の薬物治療を提供するものである。本治療は、１日あたり約２０ｍｇの塩酸ジェピロンの用量から始まり、１日あたり６０〜１００ｍｇの塩酸ジェピロンの用量まで徐々に高められる治療計画で開始される、うつ病又は関連する中枢神経系疾患の治療を受ける患者にとって、有用であり十分に許容される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
経口投与用医薬製剤は、一般的に錠剤又はカプセル剤である。ＥＰ７００６８０号に記載の錠剤が８０ｍｇの重量を有しているのに対して、本発明の錠剤は最大で４５０ｍｇの総重量を有し得る。塩酸ジェピロンの量が、セルロース系高分子マトリックス原料に対して及び炭水化物結合剤に対しても高い関連性を持つにもかかわらず、経口製剤、特に錠剤は、いまだに許容できるジェピロンの溶解特性、及び、製造及び取り扱い中の十分な安定性を備えて製造され得る。
【０００８】
薬学的に許容できるセルロース系高分子マトリックスは、持続放出効果を得るために塩酸ジェピロンを保持する作用を有する。適当なマトリックスは、１５，０００ｃｐｓから１００，０００ｃｐｓの粘度を持つヒドロキシアルキル置換のアルキルセルロースを含む。Ｋ１５Ｍ及びＫ１００Ｍのグレードのヒドロキシメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）が好ましく、及び、グレードＫ１００Ｍ、プレミアム（メトセル）が特に好ましい。本発明の医薬製剤中の成分量は、一般的に錠剤である製剤の総重量に対する重量パーセンテージ（ｗｔ％）で表される。本明細書で用いられるアルキルという用語は、分枝鎖もしくは非分枝鎖の飽和の未置換の炭素鎖を意味する。必要とされる粘度を考慮して、本明細書で言及されるアルキル基は、６より多くの炭素原子を含まない。
【０００９】
本発明の実施に用いる適当な添加剤について、薬学的に許容できるという用語は、一般的な製薬助剤に対して与えられる必要条件を指して言う。安全性及び医薬製剤中の活性成分に対する非阻害に関するこれらの必要条件は、当業者に一般的に知られている。薬学的に許容できる担体及び賦形剤の標準的な編集物は、「医薬品賦形剤のハンドブック」（第２版 Ａ．Ｗａｄｅ及びＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ編；米国薬学会、ワシントン、及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、ロンドンによる出版、１９９４年）に見ることができる。担体、結合剤、流動促進剤、滑沢剤及び着色剤といった医薬製剤の添加剤は、例えば、ある程度の凝集性、発色性及び流動性を具えた錠剤を得るために使用される。本発明の好ましい実施態様において、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素及び酸化鉄顔料が使用される。
【００１０】
流動促進剤及び滑沢剤は、製造中における粉体混合物又は錠剤の密着性を低減する成分である。該添加剤の使用方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版 Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編；Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ；イーストン、ペンシルベニア）の１９章に記載されているように、医薬組成物の製造に関する技術分野において知られている。
【００１１】
結合剤は、医薬組成物に結合性を与え、結果として製造及び取り扱い中の医薬組成物の損失を最小にするために使用される成分である。炭水化物結合剤は、例えばセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、糖、デンプン、アミロペクチン、デキストリン、マルトデキストリン、ガム、及びアルギネートである。微結晶セルロース、及び特にアビセルｐＨ１０１は、本発明で使用するのに好ましい結合剤である。
【００１２】
本明細書で使用される、持続放出性を有する経口投与用医薬製剤という用語は、ＥＰ７００６８０号に開示されているジェピロンの持続放出の特性を指して言う。具体的には、本発明の製剤は、ジェピロンの吸収が約９０から約９５％に達するのに約１８から２４時間を必要とする程度の、製剤からのジェピロンの放出速度を有する。
【００１３】
本発明の経口医薬製剤は、例えば一般的な参考文献であるＧｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、Ｐａｒｔ８：「医薬製剤及びそれらの製造」を特に参照）に記載されているような、当該技術分野で知られた方法により調製することができる。錠剤の破損及び欠けを避けるために、本発明の圧縮された高い力価の製剤の取り扱いにおいて、いくらかの注意を払うことが望ましい。
【００１４】
ジェピロンは、当該技術分野で知られた任意の方法により調製することができる。典型的に、本化合物は、米国特許第４，４２３，０４９号に記載の方法により調製される。ジェピロンを含有する持続放出性医薬組成物は、ＥＰ７００６８０号に開示されている。これらの文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１５】
以下の実施例は、本発明を実施するための方法を説明する役目を果たすであろう。
【実施例１】
【００１６】
１６０，０００錠のバッチの製造手順
【００１７】
【表１】
【００１８】
活性前混合物：
コロイド状二酸化ケイ素（国民医薬品集）、着色剤（４０ｍｇ：ユーロキシドイエローＥ７０５６；６０ｍｇ：ユーロキシドイエローＥ７０５５；８０ｍｇ：ユーロキシドイエローＥ７０５５及びユーロキシドレッドＥ７０１６）、塩酸ジェピロン末、及び２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（米国薬局方）を、２立方フィートのプラネタリーミキサー（ホバートミキサー）内に移す。原料を、プラネタリーミキサー（ホバートミキサー）内で１５分間混合する。これを「活性前混合物」とする。
【００１９】
スラッギング用混合物
活性前混合物を、フィッツミル中で、穴あきプレートＮｏ．００２０を用いて高速で粉砕し、凝集塊が生じる場合は衝撃を与える。
【００２０】
活性前混合物を、１２番メッシュ篩を篩過させながらＩ型バーを持たない１０立方フィートのＶ型混合機中に移し、及び、残りの８０％のＨＰＭＣ、微結晶セルロース（国民医薬品集）、及び５０％のステアリン酸マグネシウム（国民医薬品集）を、Ｉ型バーを持たないＶ型混合機に移す。成分を、Ｉ型バーを持たないＶ型混合機中で２４分間混合し、及びこれを「スラッギング用混合物」とする。
【００２１】
スラッギング
混合物を、ロータリー菊水−ヘラクレス圧縮機を用い、７／８”ラウンドの平面はす縁（４０）面取り平面（６０，８０）型押しを用いて、圧縮成形してスラッグにする。
【００２２】
【表２】
【００２３】
最終混合
スラッグを、スクリューフィーダー付きのＳ．Ｓフィッツミル中で、穴あきプレートＮｏ．００９３を用いて、ナイフフォワード及びスクリューフィーダーを３．５±０．５に設定し、中速で粉砕する。粉砕した塊を、Ｉ型バーを持たない１０立方フィートのＳ．Ｓ．Ｖ型混合機中に移す。残りの５０％のステアリン酸マグネシウム（国民医薬品集）を１８番メッシュを通して篩過し、及びこれもＶ型混合機に移す。６分間混合する。
【００２４】
ロータリー菊水−リーブラ圧縮機で、０．３３８”×０．４０５”卵形長方形ダイズを用いて、圧縮成形して錠剤にする。
【００２５】
【表３】
【００２６】
さらなる使用又は試験まで、気密容器に保存する。
【００２７】
本実施例の記載のように調製された錠剤の薬物放出性。本発明の６０及び８０ｍｇの錠剤の薬物放出性と比較するために、さらに２０ｍｇの錠剤をＥＰ７００６８０号に記載の手順に従って製造した：
【００２８】
【表４】
【実施例２】
【００２９】
８００，０００錠のバッチ用に製造をスケールアップするために、いくつかの改造が加えられた：
よって、手順は実施例１に記載の方法に従うが、活性前混合物を３４０容量のＡＺＭＦグレンミキサー中で２８分間混合し、使用されるＶ型混合機のサイズは３０立方フィートであり、及び、最終混合を７分間行う。錠剤は、実施例１において測定されたものと同様の特性を示した。８０ｍｇ力価の錠剤の破砕性の問題に対して特別な注意が払われる。欠けた錠剤の数を減らすために、８０ｍｇ錠剤を、毎分２０回転の圧縮機の速度に、すなわち一般的には３０ｒｐｍより少ない速度に錠剤圧縮機を設定して、圧縮することが好ましい。
【０００１】
本発明は、塩酸ジェピロン量、セルロース系高分子マトリックス量、及び微結晶セルロース量を含む、持続放出性を有する経口投与用医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
当該医薬組成物は、不安、うつ病及びパニック障害といった中枢神経系疾患の治療への使用についてＥＰ７００６８０号に記載されている。ジェピロンは、高いピークレベルに達したときに望ましくない作用を誘発する薬剤である。血中の薬物レベルの均等な分布が、適切に許容される治療上の用量レベルであることが望ましい。大うつ病性障害の最適な治療が最大１００ｍｇの塩酸ジェピロンの毎日の投与により得られることが報告されている（Ｗｉｌｃｏｘら；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）。ジェピロンの１日あたりの総量の投与は、１日の間に間隔をおいて２０ｍｇ塩酸ジェピロン持続放出性錠剤を与えることによって、１日中に及ぶ。このことは、含有量が、塩酸ジェピロンの総含有量で多くとも１２％、好ましくは１１重量％の最大量で、及び微結晶セルロースの含有量が少なくとも１０％、好ましくは１１重量％の最小量であるときに、持続放出性製剤が確実に製造され、遅延放出性を持ち得るという従来技術（ＥＰ７００６８０号）において示唆されたためだけではなく、たとえ持続放出性製剤として投与されたとしても、１日１回の高用量での投与は、ほとんど許容されないであろうことが予想されたためでもある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
予想に反して、適切な高い力価をもつ持続放出性錠剤を調製することができ、及びこれが、既により少ない投与に馴らされている患者における１日１回の投与形態に十分に許容されることが見出された。
【０００４】
１日１回型製剤を提供することが当該患者に対してより適していることは明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、薬学的に許容できるセルロース系高分子マトリックスの量が７０から８５重量％、炭水化物結合剤の量が７から１０重量％、及び塩酸ジェピロンの量が１３から２１重量％である、冒頭の段落に記載の医薬製剤を提供するものである。該製剤は、場合によって、さらに流動促進剤、滑沢剤、及び着色剤といった薬学的に許容できる添加剤を含有してもよい。
【発明の効果】
【０００６】
本発明は、前に定義された組成を有する経口投与用医薬製剤で塩酸ジェピロンを用いる、１日１回の薬物治療を提供するものである。本治療は、１日あたり約２０ｍｇの塩酸ジェピロンの用量から始まり、１日あたり６０〜１００ｍｇの塩酸ジェピロンの用量まで徐々に高められる治療計画で開始される、うつ病又は関連する中枢神経系疾患の治療を受ける患者にとって、有用であり十分に許容される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
経口投与用医薬製剤は、一般的に錠剤又はカプセル剤である。ＥＰ７００６８０号に記載の錠剤が８０ｍｇの重量を有しているのに対して、本発明の錠剤は最大で４５０ｍｇの総重量を有し得る。塩酸ジェピロンの量が、セルロース系高分子マトリックス原料に対して及び炭水化物結合剤に対しても高い関連性を持つにもかかわらず、経口製剤、特に錠剤は、いまだに許容できるジェピロンの溶解特性、及び、製造及び取り扱い中の十分な安定性を備えて製造され得る。
【０００８】
薬学的に許容できるセルロース系高分子マトリックスは、持続放出効果を得るために塩酸ジェピロンを保持する作用を有する。適当なマトリックスは、１５，０００ｃｐｓから１００，０００ｃｐｓの粘度を持つヒドロキシアルキル置換のアルキルセルロースを含む。Ｋ１５Ｍ及びＫ１００Ｍのグレードのヒドロキシメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）が好ましく、及び、グレードＫ１００Ｍ、プレミアム（メトセル）が特に好ましい。本発明の医薬製剤中の成分量は、一般的に錠剤である製剤の総重量に対する重量パーセンテージ（ｗｔ％）で表される。本明細書で用いられるアルキルという用語は、分枝鎖もしくは非分枝鎖の飽和の未置換の炭素鎖を意味する。必要とされる粘度を考慮して、本明細書で言及されるアルキル基は、６より多くの炭素原子を含まない。
【０００９】
本発明の実施に用いる適当な添加剤について、薬学的に許容できるという用語は、一般的な製薬助剤に対して与えられる必要条件を指して言う。安全性及び医薬製剤中の活性成分に対する非阻害に関するこれらの必要条件は、当業者に一般的に知られている。薬学的に許容できる担体及び賦形剤の標準的な編集物は、「医薬品賦形剤のハンドブック」（第２版 Ａ．Ｗａｄｅ及びＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ編；米国薬学会、ワシントン、及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、ロンドンによる出版、１９９４年）に見ることができる。担体、結合剤、流動促進剤、滑沢剤及び着色剤といった医薬製剤の添加剤は、例えば、ある程度の凝集性、発色性及び流動性を具えた錠剤を得るために使用される。本発明の好ましい実施態様において、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素及び酸化鉄顔料が使用される。
【００１０】
流動促進剤及び滑沢剤は、製造中における粉体混合物又は錠剤の密着性を低減する成分である。該添加剤の使用方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版 Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編；Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ；イーストン、ペンシルベニア）の１９章に記載されているように、医薬組成物の製造に関する技術分野において知られている。
【００１１】
結合剤は、医薬組成物に結合性を与え、結果として製造及び取り扱い中の医薬組成物の損失を最小にするために使用される成分である。炭水化物結合剤は、例えばセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、糖、デンプン、アミロペクチン、デキストリン、マルトデキストリン、ガム、及びアルギネートである。微結晶セルロース、及び特にアビセルｐＨ１０１は、本発明で使用するのに好ましい結合剤である。
【００１２】
本明細書で使用される、持続放出性を有する経口投与用医薬製剤という用語は、ＥＰ７００６８０号に開示されているジェピロンの持続放出の特性を指して言う。具体的には、本発明の製剤は、ジェピロンの吸収が約９０から約９５％に達するのに約１８から２４時間を必要とする程度の、製剤からのジェピロンの放出速度を有する。
【００１３】
本発明の経口医薬製剤は、例えば一般的な参考文献であるＧｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、Ｐａｒｔ８：「医薬製剤及びそれらの製造」を特に参照）に記載されているような、当該技術分野で知られた方法により調製することができる。錠剤の破損及び欠けを避けるために、本発明の圧縮された高い力価の製剤の取り扱いにおいて、いくらかの注意を払うことが望ましい。
【００１４】
ジェピロンは、当該技術分野で知られた任意の方法により調製することができる。典型的に、本化合物は、米国特許第４，４２３，０４９号に記載の方法により調製される。ジェピロンを含有する持続放出性医薬組成物は、ＥＰ７００６８０号に開示されている。これらの文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１５】
以下の実施例は、本発明を実施するための方法を説明する役目を果たすであろう。
【実施例１】
【００１６】
１６０，０００錠のバッチの製造手順
【００１７】
【表１】
活性前混合物：
コロイド状二酸化ケイ素（国民医薬品集）、着色剤（４０ｍｇ：ユーロキシドイエローＥ７０５６；６０ｍｇ：ユーロキシドイエローＥ７０５５；８０ｍｇ：ユーロキシドイエローＥ７０５５及びユーロキシドレッドＥ７０１６）、塩酸ジェピロン末、及び２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（米国薬局方）を、２立方フィートのプラネタリーミキサー（ホバートミキサー）内に移す。原料を、プラネタリーミキサー（ホバートミキサー）内で１５分間混合する。これを「活性前混合物」とする。
【００１９】
スラッギング用混合物
活性前混合物を、フィッツミル中で、穴あきプレートＮｏ．００２０を用いて高速で粉砕し、凝集塊が生じる場合は衝撃を与える。
【００２０】
活性前混合物を、１２番メッシュ篩を篩過させながらＩ型バーを持たない１０立方フィートのＶ型混合機中に移し、及び、残りの８０％のＨＰＭＣ、微結晶セルロース（国民医薬品集）、及び５０％のステアリン酸マグネシウム（国民医薬品集）を、Ｉ型バーを持たないＶ型混合機に移す。成分を、Ｉ型バーを持たないＶ型混合機中で２４分間混合し、及びこれを「スラッギング用混合物」とする。
【００２１】
スラッギング
混合物を、ロータリー菊水−ヘラクレス圧縮機を用い、７／８”ラウンドの平面はす縁（４０）面取り平面（６０，８０）型押しを用いて、圧縮成形してスラッグにする。
【００２２】
【表２】
最終混合
スラッグを、スクリューフィーダー付きのＳ．Ｓフィッツミル中で、穴あきプレートＮｏ．００９３を用いて、ナイフフォワード及びスクリューフィーダーを３．５±０．５に設定し、中速で粉砕する。粉砕した塊を、Ｉ型バーを持たない１０立方フィートのＳ．Ｓ．Ｖ型混合機中に移す。残りの５０％のステアリン酸マグネシウム（国民医薬品集）を１８番メッシュを通して篩過し、及びこれもＶ型混合機に移す。６分間混合する。
【００２４】
ロータリー菊水−リーブラ圧縮機で、０．３３８”×０．４０５”卵形長方形ダイズを用いて、圧縮成形して錠剤にする。
【００２５】
【表３】
さらなる使用又は試験まで、気密容器に保存する。
【００２７】
本実施例の記載のように調製された錠剤の薬物放出性。本発明の６０及び８０ｍｇの錠剤の薬物放出性と比較するために、さらに２０ｍｇの錠剤をＥＰ７００６８０号に記載の手順に従って製造した：
【００２８】
【表４】
【００２９】
８００，０００錠のバッチ用に製造をスケールアップするために、いくつかの改造が加えられた：
よって、手順は実施例１に記載の方法に従うが、活性前混合物を３４０容量のＡＺＭＦグレンミキサー中で２８分間混合し、使用されるＶ型混合機のサイズは３０立方フィートであり、及び、最終混合を７分間行う。錠剤は、実施例１において測定されたものと同様の特性を示した。８０ｍｇ力価の錠剤の破砕性の問題に対して特別な注意が払われる。欠けた錠剤の数を減らすために、８０ｍｇ錠剤を、毎分２０回転の圧縮機の速度に、すなわち一般的には３０ｒｐｍより少ない速度に錠剤圧縮機を設定して、圧縮することが好ましい。
Claims (4)
- 薬学的に許容できるセルロース高分子マトリックスの量が７０から８５重量％、炭水化物結合剤の量が７から１０重量％、及び塩酸ジェピロンの量が１３から２１重量％であることを特徴とする、塩酸ジェピロン量、セルロース系高分子マトリックス量、及び微結晶セルロース量を含む、持続放出性を有する経口投与用の医薬製剤。
- セルロース系高分子マトリックスが１５，０００ｃｐｓから１００，０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシメチルプロピルセルロースであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
- 微結晶セルロースがアビセルｐＨ１０１であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
- 製剤が請求項１に記載のものであることを特徴とする、１日１回型の経口用ジェピロン持続放出性製剤で投与されるジェピロンを用いる、うつ病又は関連する中枢神経系疾患の治療。
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