JP2004516238A - N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity - Google Patents

Abstract

で表されるＣＣＲ３調節剤、またはその医薬的に許容される塩について記述する。The present application provides compounds of formula (I) useful for the prevention of asthma and other allergic diseases:
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Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

［式中、Ｒ_１はＣ_１−６アルキルで、適宜−ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７（式中、Ｒ^６とＲ^７はさらにヒドロキシ、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルで置換されたフェニルであってもよい）のような官能基で置換されている］は、ＷＯ ９８／２５６０４に開示されている。かかるスピロ化合物は本発明の範囲ではない。
【０００８】
ＷＯ ９５／１３０６９には、ピペリジン、ピロリジン、および一般式：
【化１０】

（式中、Ａは置換アルキルまたはＺ置換されたアルキルであり、Ｚ＝ＮＲ_６ａまたはＯである）で表されるヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン化合物について開示している。このタイプの化合物は、ヒトおよび動物において成長ホルモンの放出を促進すると言われている。
【０００９】
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストおよびアンタゴニストとしてのピロロベンゾオキサジン誘導体：
【化１１】

（式中、Ａは低級アルキレンで、Ｒ^４は適宜ハロゲンで置換されたフェニルであってあってもよい）はＷＯ ９３／０６１０８に開示されている。
【００１０】
ピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニルが４−フェニル環の３位に結合して含有している１，４−ジヒドロピリジン：
【化１２】

（式中、ＢはＮＨ、ＮＲ^１、Ｏ、または結合であってよく、Ｒ^７は置換されたフェニル、ベンジル、フェネチルおよびその類似体であってもよい）を含む神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストは、米国特許第５，６６８，１５１号に開示されている。
【００１１】
これらの引例化合物は、ウレアの官能基性の特性、結合鎖、または本発明の可能な置換のいずれかによって、容易に構造的に分類される。当該先行技術では、ケモカイン受容体への活性を有する、これら新規なピペリジンおよびピロリジンを具体化するような構造的フラグメントの独創的な組合せについて、開示していないし、示唆もしていない。
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、新規なＣＣＲ−３のアゴニストまたはアンタゴニスト、その医薬的に許容される塩またはそのプロドラックを提供することを目的とする。
【００１３】
本発明の他の目的は、医薬的に許容される担体と、本発明の化合物の少なくとも一つまたはその医薬的に許容される塩またはそのプロドラックの治療上の有効量とからなる医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、本発明の化合物の少なくとも一つまたはその医薬的に許容される塩またはそのプロドラックの治療上の有効量を、治療が必要な宿主に投与することからなる炎症性疾患およびアレルギー障害の治療方法を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、治療に使用するために新規なＮ−ウレイドアルキルピペリジンを提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、アレルギー障害の治療用薬物の製造のために、新規なＮ−ウレイドアルキルピペリジンの使用を提供することである。
【００１７】
他の態様では、本発明により、治療に使用するために新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジンが提供される。
【００１８】
他の態様では、本発明により、アレルギー障害の治療用薬物の製造のために、新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジンの使用が提供される。
【００１９】
これらおよび他の目的は、以下の詳述で明らかになるが、式（Ｉ）：
【化１３】

（式中、Ｅ、Ｚ、Ｍ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は以下に記載されている）の化合物または立体異性体またはその医薬的に許容される塩が、ケモカイン活性の効果的な調節剤であるという発明者の発見によって成し遂げられている。
【００２０】
（発明の開示）
［１］最初の態様では、本発明により、式（Ｉ）：
【化１４】

［式中、
Ｍは存在しないか、またはＣＨ_２、ＣＨＲ^５、ＣＨＲ^１３、ＣＲ^１３Ｒ^１３、およびＣＲ^５Ｒ^１３から選択され；
ＱはＣＨ_２、ＣＨＲ^５、ＣＨＲ^１３、ＣＲ^１３Ｒ^１３、およびＣＲ^５Ｒ^１３から選択され；
Ｊ、ＫおよびＬは独立してＣＨ_２、ＣＨＲ^５、ＣＨＲ^６、ＣＲ^６Ｒ^６およびＣＲ^５Ｒ^６から選択され；
ただし、１）Ｊ、ＫおよびＬの少なくとも１つはＲ^５を含み、
２）Ｍが存在しないとき、ＪはＣＨ_２、ＣＨＲ^５、ＣＨＲ^１３、およびＣＲ^５Ｒ^１３から選択され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ^１ａ、ＣＨＣＮ，ＣＨＮＯ_２，およびＣ（ＣＮ）_２から選択され； Ｒ^１ａはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ^１ｂＲ^１ｂ、ＯＲ^１ｂ、ＣＮ、ＮＯ_２および（ＣＨ_２）ｗフェニルから選択され；
Ｒ^１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｅは、
【化１５】

【化１６】

環Ａは、Ｃ_３−６炭素環残基であり、ただし環Ａ中のＣ_３−６炭素環残基はフェニルではない；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、およびＣ_３−８アルキニルから選択され；
Ｒ^３は、０〜５個のＲ^３ｇで置換されたＣ_１−１０アルキル、０〜５個のＲ^３ｇで置換されたＣ_３−１０アルケニル、および０〜５個のＲ^３ｇで置換されたＣ_３−１０アルキニルから選択され；
Ｒ^３ｇは、各々、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、ＯＨ，Ｏ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｄ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｓ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＯＲ^３ｄ，ＮＲ^３ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ，Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｄ，ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ，Ｃ（＝ＮＲ^３ｆ） ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、ＮＨＣ（＝ＮＲ^３ｆ） ＮＲ^３ｆＲ^３ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ，Ｓ（Ｏ）_２ ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、ＮＲ^３ｆＳ（Ｏ）_２（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、０〜５個のＲ^１５で置換されたＣ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１５で置換されている５〜１０員へテロ環システムから選択され、ただし、Ｒ^３ｇが炭素環残基またはへテロ環システムであるときは、Ｒ^３は炭素環残基またはへテロ環システムでない他のＲ^３ｇの少なくとも１つである；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜５個のＲ^３ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^３ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^３ｂは、各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜３個のＲ^３ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^３ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^３ｄは、各々、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、メチル、ＣＦ_３、０〜３個のＲ^３ｅで置換されたＣ_２−６アルキル、０〜３個のＲ^３ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^３ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^３ｅは、各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^３ｆＲ^３ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^３ｆは、各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ^４は存在しないか、窒素に結合してＮ−オキシドを形成するか、またはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^４ａＲ^{４ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４ｂ、および０〜３個のＲ^４ｃで置換した（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基から選択されるかであり；
Ｒ^４ａおよびＲ^{４ａ ’}は各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ^４ｂは各々Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−８アルキニル、およびフェニルから選択され；
Ｒ^４ｃは各々Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^４ａＲ^４ａ’、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
またはＲ^４は、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１１またはＲ^１４と共に、０〜３個のＲ^ａで置換された５−、６−または７−員ピペリジニウムスピロ環またはピロリジニウムスピロ環を形成し；
Ｒ^５は０〜５個のＲ^１６で置換された（ＣＲ^{５ ’}Ｒ^{５ ”}）_ｔ−Ｃ_３−１０炭素環残基およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１６で置換されている（ＣＲ^{５ ’}Ｒ^{５ ”}）_ｔ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^{５ ’}およびＲ^{５ ”}は各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ^６は各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^６ａＲ^{６ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^{６ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^６ｄＣ（Ｏ）Ｒ^６ａ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^６ａＲ^{６ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^６ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ^６ｂ、および０〜３個のＲ^６ｃで置換された（ＣＨ_２）_ｔフェニルから選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^{６ａ ’}は各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ^６ｂは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ^６ｃは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、および（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^６ｄＲ^６ｄから選択され；
Ｒ^６ｄは各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
ただし、Ｊ、ＫまたはＬのいずれかがＣＲ^６Ｒ^６で、Ｒ^６がヘテロ原子を通して結合している炭素に結合する場合は、他方のＲ^６はヘテロ原子を通して結合している炭素に結合しない；
Ｒ^７はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＳＨ、（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７ｄ、（ＣＨ_２）_ｑＳＲ^７ｄ、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^７ａＲ^{７ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^７ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^{７ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^{７ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^７ａＣ（Ｏ）ＯＲ^７ｂ、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^７ａＣ（Ｏ）Ｒ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^７ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^７ｂ、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ^７ｂ、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｐＲ^７ｂ、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＲ^７ａＲ^{７ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^７ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^７ｂ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^７ｃで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^７ｃで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、０〜５個のＲ^７ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^７ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ^７ａおよびＲ^{７ａ ’}は結合しているＮと共にＮＲ^７ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ^７ｂは、各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜２個のＲ^７ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^７ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^７ｃは，各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^７ｆＲ^７ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^７ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^７ｆＲ^７ｆ， （ＣＨ_２）_ｒＮＲ^７ｆＣ（Ｏ）Ｒ^７ａ，（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^７ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝ＮＲ^７ｆ）ＮＲ^７ｆＲ^７ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^７ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＮＨＣ（＝ＮＲ^７ｆ）ＮＲ^７ｆＲ^７ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^７ｆＲ^７ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^７ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^７ｂ、および０〜３個のＲ^７ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^７ｄは各々、メチル、ＣＦ_３，０〜３個のＲ^７ｅで置換されているＣ_２−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、および０〜３個のＲ^７ｃで置換されたＣ_３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ^７ｅは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^７ｆＲ^７ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^７ｆは各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^７ｇはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｆ，およびＳＯ_２Ｒ^７ｆから選択され；
Ｒ^８はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^８ａで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^８ａは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^７ｆＲ^７ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^８ｂはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ，ＣＮ，および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
またはＲ^７およびＲ^８は結合してＣ_３−７シクロアルキル、＝Ｏまたは＝ＮＲ^８ｂを形成し、
Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＳＨ、（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９ｄ、（ＣＨ_２）_ｑＳＲ^９ｄ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ａＲ^{９ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^９ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^９ａＲ^{９ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ａＣ（Ｏ）Ｒ^９ａ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ａＣ（Ｏ）Ｈ，（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９ａＲ^{９ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ａＣ（Ｏ）ＯＲ^９ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ^９ａ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^９ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^９ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^９ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９ａＲ^{９ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^９ｂ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ^９ｃで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^９ｃで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜５個のＲ^９ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^９ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ^９ａおよびＲ^{９ａ ’}は結合しているＮと共にＮＲ^９ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ^９ｂは、各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜２個のＲ^９ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^９ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^９ｃは，各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ｆＲ^９ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^９ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^９ｆＲ^９ｆ， （ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ｆＣ（Ｏ）Ｒ^９ａ，（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^９ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝ＮＲ^９ｆ）ＮＲ^９ｆＲ^９ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^９ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＮＨＣ（＝ＮＲ^９ｆ）ＮＲ^９ｆＲ^９ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９ｆＲ^９ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^９ｂ、および０〜３個のＲ^９ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^９ｄは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−６アルキニル、０〜３個のＲ^９ｃで置換されたＣ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^９ｃで置換されている５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^９ｅは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ｆＲ^９ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^９ｆは各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^９ｇはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９ｆ，およびＳＯ_２Ｒ^９ｆから選択され；
Ｒ^１０はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^１０ｄ、（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^１０ｄ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１０ａＲ^{１０ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^{１０ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１０ａＣ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１０ａＣ（Ｏ）Ｈ，（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^１０ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^{１０ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１０ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１０ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^１０ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１０ａＲ^{１０ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１０ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｂ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ^１０ｃで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１０ｃで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜５個のＲ^１０ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１０ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ^１０ａおよびＲ^{１０ａ ’}は結合しているＮと共にＮＲ^１０ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ^１０ｂは、各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜２個のＲ^１０ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１０ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１０ｃは，各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１０ｆＲ^１０ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ｆＲ^１０ｆ， （ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１０ｆＣ（Ｏ）Ｒ^１０ａ，（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝ＮＲ^１０ｆ）ＮＲ^１０ｆＲ^１０ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^１０ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＮＨＣ（＝ＮＲ^１０ｆ）ＮＲ^１０ｆＲ^１０ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１０ｆＲ^１０ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１０ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｂ、および０〜３個のＲ^１０ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１０ｄは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−６アルキニル、０〜３個のＲ^１０ｃで置換されたＣ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１０ｃで置換されている５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１０ｅは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１０ｆＲ^１０ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１０ｆは各々、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^１０ｇはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０ｈ，およびＳＯ_２Ｒ^１０ｈから選択され；
Ｒ^１０ｈは各々、Ｃ_１−５アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は結合して＝Ｏ、Ｃ_３−１０炭素環、５〜６員ラクトンまたはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ^１０ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
ただし、Ｒ^９またはＲ^１０のいづれかがハロゲン、シアノ、ニトロ、またはヘテロ原子を介して結合する炭素に結合しているときは、他のＲ^９またはＲ^１０はヘテロ原子を介して結合する炭素に結合しない；
Ｒ^１１はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＳＨ、（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^１１ｄ、（ＣＨ_２）_ｑＳＲ^１１ｄ、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１１ａＲ^{１１ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^{１１ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１１ａ、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^{１１ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ，（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１１ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１１ａ，（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^１１ｂ、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｐＲ^１１ｂ、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１１ａＲ^{１１ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜５個のＲ^１１ｃで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１１ｃで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ａ’は、各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜５個のＲ^１１ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１１ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ^１１ａおよびＲ^{１１ａ ’}は結合しているＮと共にＮＲ^１１ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ^１１ｂは、各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜２個のＲ^１１ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１１ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１１ｃは，各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１ｆＲ^１１ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ，（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１ｆＲ^１１ｆ， （ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１ｆＣ（Ｏ）Ｒ^１１ａ，（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝ＮＲ^１１ｆ）ＮＲ^１１ｆＲ^１１ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＨＣ（＝ＮＲ^１１ｆ）ＮＲ^１１ｆＲ^１１ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^１１ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１１ｆＲ^１１ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、および０〜３個のＲ^１１ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１１ｄは各々、メチル、ＣＦ_３，０〜３個のＲ^１１ｅで置換されたＣ_２−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−６アルキニル、および０〜３個のＲ^１１ｃで置換されたＣ_３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ^１１ｅは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１ｆＲ^１１ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１１ｆは各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^１１ｇはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ｆ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１ｈ，およびＳＯ_２Ｒ^１１ｈから選択され；
Ｒ^１１ｈは各々、Ｃ_１−５アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^１２は各々、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ，（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１２ａで置換された（ＣＨ_２）_ｔフェニルから選択され；
Ｒ^１２ａは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ，（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ｆＲ^９ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
または、Ｒ^１１およびＲ^１２は結合してＣ_３−１０炭素環、５〜６員ラクトンまたはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ^１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ^１３は各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＦ_２）_ｗＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１３ａＲ^{１３ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^１３ｂ、（ＣＨ_２）_ｑＳＨ、（ＣＨ_２）_ｑＳＲ^１３ｂ、（ＣＨ_２）_ｗＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｗＣ（Ｏ）Ｒ^１３ｂ、（ＣＨ_２）_ｗＣ（Ｏ）ＮＲ^１３ａＲ^{１３ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１３ｄＣ（Ｏ）Ｒ^１３ａ、（ＣＨ_２）_ｗＣ（Ｏ）ＯＲ^１３ｂ、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３ｂ、（ＣＨ_２）_ｗＳ（Ｏ）_ｐＲ^１３ｂ、（ＣＨ_２）_ｗＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１３ａＲ^{１３ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１３ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ^１３ｂ、および０〜３個のＲ^１３ｃで置換されている（ＣＨ_２）_ｗ−フェニルから選択され；
Ｒ^１３ａおよびＲ^{１３ａ ’}は各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ^１３ｂは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ^１３ｃは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、および（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１３ｄＲ^１３ｄから選択され；
Ｒ^１３ｄは各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^１４は，各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）_ｒＮＲ^１４ａＲ^１４ａ、（ＣＨＲ’）_ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）_ｒＯ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１４ｄ、（ＣＨＲ’）_ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）_ｒＳ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１４ｄ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１４ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ） ＮＲ^１４ａＲ^１４ａ’、（ＣＨＲ’）_ｒＮＲ^１４ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１４ｂ、 （ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１４ｄ、（ＣＨＲ’）_ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１４ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（＝ＮＲ^１４ｆ）ＮＲ^１４ａＲ^１４ａ’、（ＣＨＲ’）_ｒＮＨＣ（＝ＮＲ^１４ｆ）ＮＲ^１４ｆＲ^１４ｆ、（ＣＨＲ’）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１４ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１４ａＲ^１４ａ’、（ＣＨＲ’）_ｒＮＲ^１４ｆＳ（Ｏ）_２（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１４ｂ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ_２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ_２−８アルキニル、０〜３個のＲ^１４ｅで置換された（ＣＨＲ’）_ｒフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１４ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；または環Ａにおける隣接する原子上の２個のＲ^１４置換基が結合してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１４ｅで置換されている５〜６員へテロ環システムを形成し；
Ｒ’は、各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、およびＲ^１４ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１４ａおよびＲ^{１４ａ ’}は各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜５個のＲ^１４ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１４ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１４ｂは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜３個のＲ^１４ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１４ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１４ｄは各々、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、メチル、ＣＦ_３、０〜３個のＲ^１４ｅで置換されたＣ_２−６アルキル、０〜３個のＲ^１４ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１４ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１４ｅは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１４ｆＲ^１４ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１４ｆは各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
または、Ｒ^１４はＲ^４と結合して、環Ａに縮合している５−、６−、または７−員のピペリジニウムスピロ環またはピロリジニウムスピロ環を形成し、該スピロ環は０〜３個のＲ^ａで置換されている；
Ｒ^ａは各々、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｃ、（ＣＨ_２）_ｒＳＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｃ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ， （ＣＨ_２）_ｒＣＨ（＝ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＮＨＣ（＝ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^ｂは各々Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ^ｃは各々Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ^１５は各々、Ｃ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）_ｒＮＲ^１５ａＲ^{１５ａ ’}、（ＣＨＲ’）_ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）_ｒＯ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１５ｄ、（ＣＨＲ’）_ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）_ｒＳ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１５ｄ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１５ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ａＲ^{１５ａ ’}、（ＣＨＲ’）_ｒＮＲ^１５ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１５ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＮＲ^１５ｆＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ｆＲ^１５ｆ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１５ｄ、（ＣＨＲ’）_ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１５ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ａＲ^{１５ａ ’}、（ＣＨＲ’）_ｒＮＲ^１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１５ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（＝ＮＲ^１５ｆ）ＮＲ^１５ａＲ^{１５ａ ’}、（ＣＨＲ’）_ｒＮＨＣ（＝ＮＲ^１５ｆ）ＮＲ^１５ｆＲ^１５ｆ、（ＣＨＲ’）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１５ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１５ａＲ^{１５ａ ’}、（ＣＨＲ’）_ｒＮＲ^１５ｆＳ（Ｏ）_２（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１５ｂ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ_２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ_２−８アルキニル、０〜３個のＲ^１５ｅで置換された（ＣＨＲ’）_ｒフェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１５ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１５ａおよびＲ^{１５ａ ’}は各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜５個のＲ^１５ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１５ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
または、Ｒ^１５ａおよびＲ^{１５ａ ’}は結合しているＮと共にＮＲ^１５ｇ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ^１５ｂは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜３個のＲ^１５ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１５ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１５ｄは各々、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、メチル、ＣＦ_３、０〜３個のＲ^１５ｅで置換されたＣ_２−６アルキル、０〜３個のＲ^１５ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１５ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１５ｅは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１５ｆＲ^１５ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１５ｆは各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒ^１５ｇはＨ，Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５ｈ、およびＳＯ_２Ｒ^１５ｈから選択され；
Ｒ^１５ｈは各々、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^１６は各々、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）_ｒＮＲ^１６ａＲ^{１６ａ ’}、（ＣＨＲ’）_ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）_ｒＯ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１６ｄ、（ＣＨＲ’）_ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）_ｒＳ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１６ｄ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１６ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１６ａＲ^{１６ａ ’}、（ＣＨＲ’）_ｒＮＲ^１６ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１６ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１６ｄ、（ＣＨＲ’）_ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１６ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＣ（＝ＮＲ^１６ｆ）ＮＲ^１６ａＲ^{１６ａ ’}、（ＣＨＲ’）_ｒＮＨＣ（＝ＮＲ^１６ｆ）ＮＲ^１６ｆＲ^１６ｆ、（ＣＨＲ’）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１６ｂ、（ＣＨＲ’）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１６ａＲ^{１６ａ ’}、（ＣＨＲ’）_ｒＮＲ^１６ｆＳ（Ｏ）_２（ＣＨＲ’）_ｒＲ^１６ｂ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ_２−８アルケニル、０〜３個のＲ’で置換されたＣ_２−８アルキニル、および０〜３個のＲ^１６ｅで置換された（ＣＨＲ’）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１６ａおよびＲ^{１６ａ ’}は各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜５個のＲ^１６ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１６ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１６ｂは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜３個のＲ^１６ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−６炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１６ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１６ｄは各々、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、メチル、ＣＦ_３，０〜３個のＲ^１６ｅで置換されたＣ_２−６アルキル、０〜３個のＲ^１６ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−１０炭素環残基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１６ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^１６ｅは各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１６ｆＲ^１６ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１６ｆは各々、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｇは０、１、２，３、および４から選択され；
ｔは１および２から選択され；
ｗは０および１から選択され；
ｒは０、１、２、３、４、および５から選択され；
ｑは１、２、３、４、および５から選択され；および
ｐは０、１、および２から選択される］
の化合物、その立体異性体、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
式（Ｉ）の化合物は、１９９９年１２月１７日付け出願の米国特許出願第０９／４６６，４４２号に開示された化合物は含まない。
【００２１】
［２］他の態様では、本発明は、式（Ｉ）において、ＺがＯ、Ｓ、ＮＣＮ、ＮＣＯＮＨ_２、ＣＨＮＯ_２およびＣ（ＣＮ）_２から選択され；
Ｅが
【化１７】

から選択され；
Ｒ^４が存在しないか、窒素に結合してＮ−オキシドを形成するか、またはＣ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^４ｃで置換した（ＣＨ_２）_ｒ−フェニルから選択されるかであり；
Ｒ^４ｃが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^４ａＲ^{４ａ ’}、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
またはＲ^４は、Ｒ^７、Ｒ^９またはＲ^１４と共に、０〜３個のＲ^ａで置換された５−、６−または７−員ピペリジニウムスピロ環を形成し；
Ｒ^１およびＲ^２が独立してＨおよびＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^６が各々、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^{６ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^６ｄＣ（Ｏ）Ｒ^６ａ、および０〜３個のＲ^６ｃで置換された（ＣＨ_２）_ｔフェニルから選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^{６ａ ’}が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ^６ｂが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^６ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ^６ｃが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、および（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^６ｄＲ^６ｄから選択され；
Ｒ^６ｄが各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^７がＨ、Ｃ_１−３アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７ｄ、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^７ａＲ^７ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^７ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ａ’、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^７ａＣ（Ｏ）Ｒ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ａ’、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^７ａＣ（Ｏ）ＯＲ^７ｂ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^７ｃで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ａ’が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ^７ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^７ｂが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ^７ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^７ｃが各々、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^７ｆＲ^７ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^７ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^７ｆＲ^７ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^７ｆＣ（Ｏ）Ｒ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^７ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^７ｆＲ^７ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^７ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^７ｂ、および０〜２個のＲ^７ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^７ｄが各々、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ^７ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^７ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^７ｆＲ^７ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^７ｆが各々、Ｈ、Ｃ_１−５アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^８がＨであり、またはＲ^７と結合して、Ｃ_３−７シクロアルキル、＝Ｏまたは＝ＮＲ^８ｂを形成し；
Ｒ^１１がＨ、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^１１ｄ、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１１ａＲ^１１ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ａ’、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１１ａ、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ａ’、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１１ａ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^１１ｃで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ^１５で置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員ヘテロ環システムから選択され；
Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ａ’が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ^１１ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−フェニルから選択され；
または、Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ａ’は結合しているＮと共にＮＲ^１１ｇ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環システムを形成するよう結合し、適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく；
Ｒ^１１ｂが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ^１１ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１１ｃが各々、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１ｆＲ^１１ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１ｆＲ^１１ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１ｆＣ（Ｏ）Ｒ^１１ａ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^１１ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１１ｆＲ^１１ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、および０〜２個のＲ^１１ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１１ｄが各々、０〜３個のＲ^１１ｅで置換されたＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１１ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ_２）_ｒＳＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１ｆＲ^１１ｆ、および（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１１ｆが各々、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^１１ｇがＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１ｆ、およびＳＯ_２Ｒ^１１ｆから選択され；
Ｒ^１２がＨ；
または、Ｒ^１１およびＲ^１２は結合して、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ^１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ^１３が各々、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）ＮＲ^１３ａＲ^{１３ａ ’}、（ＣＨ_２）ＯＨ、（ＣＨ_２）ＯＲ^１３ｂ、（ＣＨ_２）_ｗＣ（Ｏ）Ｒ^１３ｂ、（ＣＨ_２）_ｗＣ（Ｏ）ＮＲ^１３ａＲ^{１３ａ ’}、（ＣＨ_２）ＮＲ^１３ｄＣ（Ｏ）Ｒ^１３ａ、（ＣＨ_２）_ｗＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１３ａＲ^{１３ａ ’}、（ＣＨ_２）ＮＲ^１３ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ^１３ｂ、および０〜３個のＲ^１３ｃで置換されている（ＣＨ_２）_ｗ−フェニルから選択され；
Ｒ^１３ａおよびＲ^{１３ａ ’}が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ^１３ｂが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１３ｃで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ^１３ｃが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、および（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１３ｄＲ^１３ｄから選択され；
Ｒ^１３ｄが各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
ｑが１、２、および３から選択され；および
ｒが０、１、２、および３から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２２】
［３］他の態様では、本発明は、式（Ｉ）において、環Ａが
【化１８】

から選択され；
Ｒ^５が０〜５個のＲ^１６で置換された（ＣＲ^{５ ’}Ｈ）_ｔ−フェニル；および０〜３個のＲ^１６で置換されている（ＣＲ^{５ ’}Ｈ）_ｔ−へテロ環システム（ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される）から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２３】
［４］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）：
【化１９】

で示され、
Ｒ^１６が各々、Ｃ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１６ａＲ^{１６ａ ’}、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^１６ｄ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１６ａＲ^{１６ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１６ｆＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^１６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１６ａＲ^{１６ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１６ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^１６ｂ、および０〜３個のＲ^１６ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１６ａおよびＲ^{１６ａ ’}が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１６ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１６ｂが各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１６ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１６ｄが各々、Ｃ_１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ^１６ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＯＨ、および（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキルから選択され；および
Ｒ^１６ｆが各々、Ｈ、およびＣ_１−５アルキルから選択される
新規な化合物を提供するものである。
【００２４】
［５］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ）：
【化２０】

で示され、
Ｒ^１６が各々、Ｃ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１６ａＲ^{１６ａ ’}、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^１６ｄ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１６ａＲ^{１６ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１６ｆＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^１６ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１６ａＲ^{１６ａ ’}、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１６ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^１６ｂ、および０〜３個のＲ^１６ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１６ａおよびＲ^{１６ａ ’}が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１６ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１６ｂが各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１６ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１６ｄが各々、Ｃ_１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ^１６ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＯＨ、および（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキルから選択され；および
Ｒ^１６ｆが各々、Ｈ、およびＣ_１−５アルキルから選択される
新規な化合物を提供するものである。
【００２５】
［６］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）において、Ｒ^５が０〜３個のＲ^１６で置換されたＣＨ_２フェニルであり；
Ｒ^９がＨ、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）ｒＯＲ^９ｄ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ａＲ^９ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^９ａ、０〜５個のＲ^９ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニル、および０〜２個のＲ^９ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択され；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ａ’が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^９ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^９ｄが各々、Ｃ_１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ^９ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＯＨおよび（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキルから選択され；
Ｒ^１０がＨ、Ｃ_１−５アルキル、ＯＨおよびＣＨ_２ＯＨから選択され；
Ｒ^１０ｇがＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０ｆおよびＳＯ_２Ｒ^１０ｆから選択され；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は結合して、＝Ｏ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し、ただし、Ｒ^９およびＲ^１０のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロであるか、あるいはへテロ原子を介して結合する炭素に結合するときは、Ｒ^９およびＲ^１０の他方はへテロ原子を介して結合する炭素に結合しない；
Ｒ^１１がＨ、Ｃ_１−８アルキル、０〜５個のＲ^１１ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニル，および０〜２個のＲ^１１ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ^１１ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＯＨおよび（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキルから選択され；
Ｒ^１１ｇがＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１ｆおよびＳＯ_２Ｒ^１１ｆから選択され；
Ｒ^１２がＨ；
または、Ｒ^１１およびＲ^１２は結合して、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ^１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ^１４が各々、Ｃ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１４ａＲ^１４ａ’、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^１４ｄ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１４ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１４ａＲ^１４ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１４ｆＣ（Ｏ）Ｒ^１４ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^１４ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１４ａＲ^１４ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１４ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４ｂ、０〜３個のＲ^１４ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１５ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員ヘテロ環システムから選択されるか、または環Ａ上の隣接原子の２つのＲ^１４置換基は、共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^{１５ ｅ}で置換された５〜６員ヘテロ環システムを形成し；
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ａ’が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ^１４ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１５ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−５〜６員ヘテロ環システムから選択され；
Ｒ^１４ｂが各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１４ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１４ｄが各々、Ｃ_１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ^１４ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＯＨおよび（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキルから選択され；
Ｒ^１４ｆが各々、ＨおよびＣ_１−５アルキルから選択され；および
ｒが０、１および２から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２６】
［７］他の態様では、式（Ｉ−ｉｉ）において、Ｒ^５が０〜３個のＲ^１６で置換されたＣＨ_２フェニルであり；
Ｒ^９がＨ、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、（ＣＨ_２）ｒＯＲ^９ｄ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^９ａＲ^９ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^９ａ、０〜５個のＲ^９ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニル、および０〜２個のＲ^９ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択され；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ａ’が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^９ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^９ｄが各々、Ｃ_１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ^９ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＯＨおよび（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキルから選択され；
Ｒ^１０がＨ、Ｃ_１−８アルキル、ＯＨおよびＣＨ_２ＯＨから選択され；
Ｒ^１０ｇがＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０ｆおよびＳＯ_２Ｒ^１０ｆから選択され；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は結合して、＝Ｏ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはラクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ^１０ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し、ただし、Ｒ^９およびＲ^１０のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロであるか、あるいはへテロ原子を介して結合する炭素に結合するときは、Ｒ^９およびＲ^１０の他方はへテロ原子を介して結合する炭素に結合しない；
Ｒ^１１がＨ、Ｃ_１−８アルキル、０〜５個のＲ^１１ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニル，および０〜２個のＲ^１１ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−ヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムはピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ^１１ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＯＨおよび（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキルから選択され；
Ｒ^１１ｇがＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１ｆおよびＳＯ_２Ｒ^１１ｆから選択され；
Ｒ^１２がＨ；
または、Ｒ^１１およびＲ^１２は結合して、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜６員のラクトンもしくはララクタム、またはＯ、ＳおよびＮＲ^１１ｇから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ適宜ベンゼン環または６員芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい４〜６員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ^１４が各々、Ｃ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１４ａＲ^１４ａ’、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^１４ｄ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１４ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１４ａＲ^１４ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１４ｆＣ（Ｏ）Ｒ^１４ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^１４ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１４ａＲ^１４ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１４ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４ｂ、０〜３個のＲ^１４ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１５ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−５〜１０員ヘテロ環システムから選択されるか、または環Ａ上の隣接原子の２つのＲ^１４置換基は、共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^１５ｅで置換された５〜６員ヘテロ環システムを形成し；
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ａ’が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１４ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１４ｂが各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１４ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニルから選択され；
Ｒ^１４ｄが各々、Ｃ_１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ^１４ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＯＨおよび（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキルから選択され；
Ｒ^１４ｆが各々、ＨおよびＣ_１−５アルキルから選択され；および
ｒが０、１および２から選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２７】
［８］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）において、ＪがＣＨ_２およびＣＨＲ^５から選択され；
ＫがＣＨ_２およびＣＨＲ^５から選択され；
ＬがＣＨ_２およびＣＨＲ^５から選択され；
Ｒ^３が０〜３個のＲ^３ｇで置換されたＣ_１−１０アルキル、０〜３個のＲ^３ｇで置換されたＣ_３−１０アルケニル、および０〜３個のＲ^３ｇで置換されたＣ_３−１０アルキニルから選ばれ；
Ｒ^３ｇが各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、ＯＨ、Ｏ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｄ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、ＮＲ^３ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｄ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＯＲ^３ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、ＮＲ^３ｆＳ（Ｏ）_２（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、０〜３個のＲ^１５で置換されたフェニル、および０〜３個のＲ^１５で置換されているヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され、但し、Ｒ^３ｇが炭素環残基またはヘテロ環システムのとき、Ｒ^３は、炭素環残基またはヘテロ環システムではない他のＲ^３ｇの少なくとも１つを有し；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ａ’が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜３個のＲ^３ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ^３ｂが各々、Ｃ_１−６アルキル、および０〜３個のＲ^３ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ^３ｄが各々、Ｃ_１−６アルキルおよび０〜３個のＲ^３ｅで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ^３ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、から選択され；
Ｒ^３ｆが各々、Ｈ、Ｃ_１−５アルキルから選択され；
Ｒ^１５が各々、Ｃ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１５ａＲ^１５ａ’、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^１５ｄ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１５ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ａＲ^１５ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１５ｆＣ（Ｏ）Ｒ^１５ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ａＲ^１５ａ’、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１５ａ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^１５ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１５ａＲ^１５ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１５ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^１５ｂ、０〜３個のＲ^１５ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニル、および０〜３個のＲ^１５で置換されたヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ^１５ａおよびＲ^{１５ａ ’}が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１５ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−フェニルから選択され；
または、Ｒ^１５ａおよびＲ^{１５ａ ’}は結合しているＮと共にモルホリン、ピペリジン、または適宜にＲ^１５ｇで置換されてよいピペラジン環を形成し；
Ｒ^１５ｂが各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１５ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ^１５ｄが各々、Ｃ_１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ^１５ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＯＨ、および（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、から選択され；および
Ｒ^１５ｆが各々、Ｈ、Ｃ_１−５アルキルから選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２８】
［９］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ）において、ＫがＣＨ_２およびＣＨＲ^５から選択され；
ＬがＣＨ_２およびＣＨＲ^５から選択され；
Ｒ^３が０〜３個のＲ^３ｇで置換されたＣ_１−１０アルキル、０〜３個のＲ^３ｇで置換されたＣ_３−１０アルケニル、および０〜３個のＲ^３ｇで置換されたＣ_３−１０アルキニルから選ばれ；
Ｒ^３ｇが各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、ＯＨ、Ｏ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｄ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、ＮＲ^３ｆＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｄ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＯＲ^３ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐ（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、ＮＲ^３ｆＳ（Ｏ）_２（ＣＨＲ’）_ｒＲ^３ｂ、０〜３個のＲ^１５で置換されたフェニル、および０〜３個のＲ^１５で置換されているヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され、但し、Ｒ^３ｇが炭素環残基またはヘテロ環システムのとき、Ｒ^３は、炭素環残基またはヘテロ環システムではない他のＲ^３ｇの少なくとも１つを有し；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ａ’が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、０〜３個のＲ^３ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ^３ｂが各々、Ｃ_１−６アルキル、および０〜３個のＲ^３ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ^３ｄが各々、Ｃ_１−６アルキルおよび０〜３個のＲ^３ｅで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ^３ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、ＯＨ、から選択され；
Ｒ^３ｆが各々、Ｈ、Ｃ_１−５アルキルから選択され；
Ｒ^１５が各々、Ｃ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｒＣ_３−６シクロアルキル、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１５ａＲ^１５ａ’、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^１５ｄ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^１５ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ａＲ^１５ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１５ｆＣ（Ｏ）Ｒ^１５ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ａＲ^１５ａ’、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１５ａ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ^１５ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１５ａＲ^１５ａ’、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１５ｆＳ（Ｏ）_２Ｒ^１５ｂ、０〜３個のＲ^１５ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒフェニル、および０〜３個のＲ^１５で置換されたヘテロ環システムから選択され、ここで、ヘテロ環システムは、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソチアジアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され；
Ｒ^１５ａおよびＲ^{１５ａ ’}が各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１５ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ−フェニルから選択され；
または、Ｒ^１５ａおよびＲ^{１５ａ ’}は結合しているＮと共にモルホリン、ピペリジン、または適宜にＲ^１５ｇで置換されてよいピペラジン環を形成し；
Ｒ^１５ｂが各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ^１５ｅで置換されている（ＣＨ_２）_ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ^１５ｄが各々、Ｃ_１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ^１５ｅが各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＯＨ、および（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１−５アルキル、から選択され；および
Ｒ^１５ｆが各々、Ｈ、およびＣ_１−５アルキルから選択される、
新規な化合物を提供するものである。
【００２９】
［１０］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）において、Ｅが
【化２１】

ＺがＯおよびＮ（ＣＮ）から選択され；
Ｒ^３がＣ_３−８アルキルから選択され、ここで、Ｃ_３−８アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、メチルペンチル、ジメチルペンチルおよびトリメチルペンチルから選択され、かつ０〜２個のＲ^３ｇで置換され；
Ｒ^３ｇが各々、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３ｂ、ＯＲ^３ｂ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、ＣＮ、ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、およびフェニルから選択され；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ａ’が、各々、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ^３ｂが各々、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびフェニルから選択され；および
Ｒ^１６がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される
新規な化合物を提供するものである。
【００３０】
［１１］他の態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ）において、Ｅが
【化２２】

ＺがＯおよびＮ（ＣＮ）から選択され；
Ｒ^３がＣ_３−８アルキルから選択され、ここで、Ｃ_３−８アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、メチルペンチル、ジメチルペンチルおよびトリメチルペンチルから選択され、かつ０〜２個のＲ^３ｇで置換され；
Ｒ^３ｇが各々、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３ｂ、ＯＲ^３ｂ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、ＣＮ、ＮＲ^３ａＲ^３ａ’、およびフェニルから選択され；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ａ’が、各々、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ^３ｂが各々、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびフェニルから選択され；および
Ｒ^１６がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される
新規な化合物を提供するものである。
【００３１】
［１２］他の態様では、式（Ｉ）の化合物が以下のものから選択される式（Ｉ）の新規な化合物を提供するものである：
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−（ｉ−プロピル）−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔（１Ｒ，Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−メチル−プロピル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔２，４，４−トリメチル−２−ペンチル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル〕−Ｎ’−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
２−（｛〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル〕メチル｝シクロヘキシル）アミノ｝カルボニル｝アミノ）アセトアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−ウレア、
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン、
２−｛〔（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル〕メチル｝シクロヘキシル）アミノ〕〔（２−メトキシエチル）アミノ〕メチレン｝マロンニトリル、
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン、
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン、
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボニル〕シクロヘキシル｝−ウレア、および
Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔〔（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−グアニジン。
【００３２】
他の態様では、本発明は、医薬的に許容できる担体と本発明の化合物の治療上有効量とからなる医薬組成物を提供するものである。
【００３３】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、ケモカイン受容体活性の調節方法を提供するものである。
【００３４】
第５の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、炎症疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００３５】
第５の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、喘息の治療または予防方法を提供するものである。
【００３６】
他の態様では、本発明は、医薬的に許容できる担体と本発明の化合物の治療上有効量とからなる医薬組成物を提供するものである。
【００３７】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、ケモカイン受容体活性の調節方法。
【００３８】
好ましい態様では、本発明は、ＣＣＲ３受容体を、本発明の化合物の有効抑制量に接触させることからなる、ケモカイン受容体活性の調節方法を提供するものである。
【００３９】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、炎症疾患の治療方法を提供するものである。
【００４０】
他の態様では、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、類天疱瘡、寄生虫感染、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球蜂窩織炎、好酸球肺炎、好酸球筋膜炎、好酸球胃腸炎、薬剤誘発好酸球増加症、ＨＩＶ感染、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、および結腸癌から選択される疾患を治療または予防する方法を提供するものである。
【００４１】
好ましい態様では、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および炎症性腸疾患から選択される疾患を治療または予防する方法を提供するものである。
【００４２】
さらに好ましい態様では、本発明は、該疾患が喘息である、疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００４３】
さらに好ましい態様では、本発明は、該疾患がアレルギー性鼻炎である、疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００４４】
さらに好ましい態様では、本発明は、該疾患がアトピー性皮膚炎である、疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００４５】
さらに好ましい態様では、本発明は、該疾患が炎症性腸疾患である、疾患の治療または予防方法を提供するものである。
【００４６】
他の態様では、ＫがＣＨＲ^５またはＣＲ^６Ｒ^５である。
【００４７】
他の態様では、ＬがＣＨＲ^５またはＣＲ^６Ｒ^５である。
【００４８】
（定義）
本明細書で記述される化合物は、不斉中心を有していてもよい。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離されてもよい。光学活性体をいかに調製するかの技術、例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成による技術はよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、および類似体の多くの幾何異性体もまた、本明細書で記述される化合物に存在してもよく、かかるすべての安定な異性体は本発明に予定されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記述されており、異性体の混合物として、または分割された異性体として単離されていてもよい。すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体は、特定の立体化学または異性体が明確に示されていなくても、意図されている。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「置換されている」とは、指定された原子上のいずれか一つまたはそれ以上の水素が、示された基からの選択官能基で置換され、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物となるように調製されることを意味する。置換基がケト体で（すなわち、＝Ｏ）ある場合は、原子上の２つの水素が置換されることである。
【００５０】
あらゆる記号（例えば、Ｒ^ａ）が化合物のあらゆる構成や式で複数回発生するとき、各場合での定義は他のすべての場合の定義と独立している。従って、例えば、基が０〜２個のＲ^ａで置換されることが示されるとき、当該基は適宜２以下のＲ^ａ基で置換されていてもよく、各場合のＲ^ａはＲ^ａの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００５１】
置換基への結合が環上の２つの原子を結ぶ結合にクロスして示されている場合は、かかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が示された式の化合物の残基との結合で介される原子を指定せずに、置換基が記述されている場合、かかる置換基は、かかる置換基のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００５２】
本明細書で用いられる「Ｃ_１−８アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味し、これらに含まれる例は、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。Ｃ_１−８アルキルはＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、およびＣ_８アルキル基を含むことを意味する。「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエテニル、プロペニルなどが挙げられる。「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和三重炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエチニル、プロピニルなどが挙げられる。「Ｃ_３−６シクロアルキル」とは、環に特定の数の炭素原子を有する飽和環基を含み、単環、二環、またはポリ環システムを含むことを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＣ_７シクロアルキルの場合はシクロヘプチルが挙げられる。Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６シクロアルキル基を含むことを意味する。
【００５３】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、、ブロモ、およびヨードをいう。そして「ハロアルキル」とは、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味し、例えばＣＦ_３で、特定の数の炭素原子を有し、１またはそれ以上のハロゲン（例えば、−Ｃ_ｖＦ_ｗ、式中ｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（２ｖ＋１））で置換されていることを意味する。
【００５４】
式Ｉの化合物はまた、ハロゲン化アルキルによるピペリジンまたはピロリジンのアルキル化のような、標準的な技術で四級化され、式Ｉの四級ピペリジニウム塩生成物を得ることもできる。かかる四級ピペリジニウム塩には、対イオンが含まれる。ここで用いる「対イオン」は、塩化物、臭化物、ヒドロキシド、酢酸塩、硫酸塩などの小さな負に帯電したものを表すのに用いられる。
【００５５】
ここで用いる「ピペリジニウムスピロ環またはピロリジニウムスピロ環」とは、安定なスピロ環リングシステムを意味しており、その中で２つの環は、環の結合部で四級窒素を形成している。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「５〜６員環上ケタール」とは、２，２−二置換−１，３−ジオキソランまたは２，２−二置換−１，３−ジオキサンおよびそれらの誘導体を意味するものである。
【００５７】
本明細書で用いられる「炭素環」または「炭素環残基」とは、いずれの安定な３、４、５、６、または７員の単環または二環、または７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環または三環を意味し、それらはいずれも飽和、部分的な不飽和、または芳香族であってよい。かかる炭素環の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環システム」とは、安定な５、６、または７員の単環または二環、または７、８、９、または１０員の二環性へテロ環リングを意味し、それらは飽和、部分的な不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子およびＮ、ＮＨ、ＯおよびＳから構成される基から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子から成っており、上述のヘテロ環リングのいずれかがベンゼン環と縮合した二環基のいずれも含むことを意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい。ヘテロ環リングはいずれかのヘテロ原子または炭素原子にその付属基が結合し、結果として安定な構造を取ってもよい。本明細書で記述されるヘテロ環リングは、生じる化合物が安定であるなら、炭素上または窒素原子上で置換されていてもよい。特に記載があれば、ヘテロ環上の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環上のＳおよびＯの全数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが望ましい。本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環システム」とは、安定な５〜７員の単環または二環、または７〜１０員の二環式へテロ環芳香族リングを意味し、それらは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから構成される基から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子から成っていることを意味する。
【００５９】
ヘテロ環の例としては、これらに限られないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル， ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、 イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペルイミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが含まれる。好適なヘテロ環としては、これらに限られないが、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソイドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルが含まれる。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００６０】
語句「医薬的に許容される」とは、健全な医学的評価の範囲の下、ヒトおよび動物の組織に用いられた場合に、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、利益／リスクの妥当な比で釣り合いが取れたこれらの化合物、物質、組成物、および／または製剤を示すものとして本明細書では用いられている。
【００６１】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」とは、開示されている化合物で、その親化合物がその酸性または塩基性塩を生成することで修飾されている化合物の誘導体をいうものである。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限られないが、無機物、またはアミンのような塩基性残基の有機酸塩、カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩、およびその類似体が含まれる。医薬的に許容される塩は、既存の無毒性塩、または例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる既存の無毒性塩には、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩が含まれ、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二硫酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から得られる塩が含まれる。
【００６２】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を含む親化合物から既存の化学的方法で合成することができる。一般的に、かかる塩は、水中または有機溶媒中、または２つの溶媒の混液中（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系が調製される）、これらの化合物のフリーな酸または塩基形態を適当な塩基または酸の化学量論の量で反応することで調製される。適当な塩のリストは、レミントンの書籍など［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５， ｐ． １４１８］に記載されており、これらの開示は、本明細書の引例を構成する。
【００６３】
プロドラッグは薬学分野（例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、工業化など）の多くの望ましい特質を高めることで知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形態で輸送してもよい。従って、本発明は現に請求される化合物のプロドラッグ、同プロドラッグの輸送方法および同プロドラッグを含む組成をカバーすることを意味する。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類被検に投与されるとき、本発明の活性な元の薬剤をインビボで放出するような共有結合している担体を含む意味である。本発明のプロドラッグは、ルーチンの操作またはインビボのいずれかで、開裂して親化合物になる修飾であるように、化合物にある官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、化合物に含まれるヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基がいずれかの基と結合し、本発明のプロドラッグが哺乳類被検に投与されるとき、開裂してフリーのヒドロキシ、フリーのアミノ、またはフリーのスルフヒドリル基にそれぞれ形成する本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、これらに限られないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。
【００６４】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度への単離精製および効き目のある治療剤への製剤化に耐えるような十分に丈夫である化合物を示すことを意味する。
【００６５】
（合成）
式Ｉの化合物は、以下に記述する反応および技術を用いて調製することができる。反応は、用いられる試薬および物質に適し、効果のある変換に適した溶媒中で行われる。有機合成の当業者に理解されているように、分子に存在する官能基は、提示される変換と一致すべきである。このことは、本発明の目的の化合物を得るために、合成過程の順番を変更し、または一つの特定の工程反応式を別のものに優先して選択する判断が時として要求される。本分野におけるあらゆる合成過程の計画でもう一つの重大な配慮が、本発明に記述されている化合物に存在する反応性のある官能基の保護に使われる保護基の賢明な選択であることも認識されていることである。熟練の実務者に対して多くの選択肢が書かれている権威のある記述書は、グリーンとウッツの著書［Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）］である。
【００６６】
一般的に、本明細書の範囲に記載されている化合物は、反応式１に記述のルートで合成することができる。適当に置換されたピロリジン（ｎ＝０）またはピペリジン（ｎ＝１）１は、塩基または酸除去剤を用いまたは用いずに、Ｎが保護されたアルキルハライド（ハライド＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシレート、トシレートまたはトリフレート、２（式中、Ｅは、本明細書の範囲内において、当業者に理解されている適当な保護基を伴った最終まで合成された形状、または当業者によく知られた方法によって後に最終形状に合成され得る前駆体で記述されている結合鎖を表す）によってアルキル化され、アミンが保護されたピペリジニルアルキルまたはピロリジニルアルキル３を生成する。もしハライドがＩでない場合、溶媒が適当な条件、特にアルコール、２−ブタノン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような条件においては、ＫＩも置換を促進するために加わえることができる。置換反応は室温から溶媒の灌流温度において起こり得る。保護基は続いて除去し、アミン４が得られる。保護基には、当業者に知られている反応で、ヒドラジンによって除去できるフタルイミド；当業者にいずれもが知られている手法で、適当な溶媒に溶解したＴＦＡまたはＨＣｌのいずれかで除去できるビス−Ｂｏｃ；当業者に知られた条件で還元してアミンを生成することができるアミンに代わるニトロ基；２，４−ジメチルピロール（ブロイケルマンらの文献［Ｓ． Ｐ． Ｂｒｅｕｋｅｌｍａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９８４， ２８０１］）；Ｎ−１，１，４，４−テトラメチル−ジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）（ジュリックらの文献［Ｓ． Ｄｊｕｒｉｃ， Ｊ． Ｖｅｎｉｔ， ａｎｄ Ｐ． Ｍａｇｎｕｓ Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ １９８１， ２２， １７８７］）およびその他の保護基が含まれる。イソシアネートまたはイソチオシアネート５（Ｚ＝Ｏ、Ｓ）との反応は、尿素またはチオ尿素６を生成する。ｏ−、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートまたはフェニルクロロホルメート（またはそれらのチオカルボニル等価体）のようなクロロホルメートまたはクロロチオホルメート７（Ｚ＝Ｏ、Ｓ）との反応、続くアミン９による置換反応で、対応する尿素またはチオ尿素６を生成する。同様に、カルバメート８（Ｘ＝Ｈ、または２−または４−ＮＯ_２）と二置換アミン１０との反応で、三置換尿素またはチオ尿素１２を生成する。アミン４とＮ，Ｎ−二置換カルバモイルクロリド１１（またはそのチオカルボニル等価体）との反応で、対応するＮ，Ｎ−二置換尿素またはチオ尿素１２を生成する。アミン４はまた還元的アミノ化をして、当業者に知られた条件および以下のアブデル−マジッドらの文献の条件［Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ， Ａ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１，（３９） ５５９５−５５９８］によって１３を生成することもできる。この二級アミンは、続いてイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応して三置換尿素１４を生成するか、またはカルバモイルクロリドと反応して四置換尿素１５を生成することができる。
反応式１
【化２３】

【００６７】
アミン４は、イソシアネート、イソチオシアネート、カルバモイルクロリドまたはそのチオカルボニル等価体にも変換できる（イソシアネート：ノワコウスキらの文献［Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ， Ｊ． Ｊ Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ／Ｃｈｅｍ−Ｚｔｇ １９９６， ３３８ （７）， ６６７−６７１； Ｋｎｏｅｌｋｅｒ， Ｈ．−Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９９５， １０７ （２２）， ２７４６−２７４９； Ｎｏｗｉｃｋ， Ｊ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１（１１）， ３９２９−３９３４； Ｓｔａａｂ， Ｈ． Ａ．； Ｂｅｎｚ， Ｗ．； Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９６１， ７３］、イソチオシアネート：ストレコウスキらの文献［Ｓｔｒｅｋｏｗｓｋｉ Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３３ （６）， １６８５−１６８８； Ｋｕｔｓｃｈｙ， Ｐｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ． １９９７， （３）， ２８９−２９０］、カルバモイルクロリド：ヒンツェらの文献［Ｈｉｎｔｚｅ， Ｆ．； Ｈｏｐｐｅ， Ｄ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９２） １２， １２１６−１２１８］、チオカルバモイルクロリド：リードらの文献［Ｒｉｅｄ， Ｗ．； Ｈｉｌｌｅｎｂｒａｎｄ， Ｈ．； Ｏｅｒｔｅｌ， Ｇ．； Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ Ｃｈｅｍ １９５４， ５９０］）（これらの反応は、反応式１に示していない）。そして、これらのイソシアネート、イソチオシアネート、カルバモイルクロリドまたはチオカルバモイルクロリドは、Ｒ^２Ｒ^３ＮＨと反応して、二または三置換尿素またはチオ尿素１２が得られる。別の尿素体形成反応には、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（ロミネらの文献［Ｒｏｍｉｎｅ， Ｊ． Ｌ．； Ｍａｒｔｉｎ， Ｓ． Ｗ．； Ｍｅａｎｗｅｌｌ， Ｎ． Ａ．； Ｅｐｐｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｒ．； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９４ （８）， ８４６−８５０］）と４との反応、続く中間体のイミダゾリド体と９との反応、または逆の手順（９＋ＣＤＩ、それに続く４）が含まれる。イミダゾリド中間体の活性化は尿素体の形成も促進する（バイレイらの文献［Ｂａｉｌｅｙ， Ｒ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９８， ３９， ６２６７−６２７０］）。１３および１０もＣＤＩと共に用いることができる。尿素体形成反応は、非水酸基性不活性溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦなど中、室温から該溶媒の灌流温度で行い、必要な場合は炭酸塩、重炭酸塩、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ヒュニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）、ＤＭＡＰなどの酸除去剤または塩基を使用することができる。
【００６８】
置換されたピロリジンおよびピペリジン１は、市販品から得るかまたは反応式２の例に示されたように調製することができる。購入可能なＮ−ベンジルピペリド−３−オン１６は、当業者に知られた反応を用いて、脱ベンジル化およびＢＯＣ基での保護を行うことができる。続くウィッティヒ反応、続く還元および脱保護で当業者に知られた反応を用いて、ピペリジン２０を生成する。置換されたピロリジンは同様の反応手順で製造することができる。他の異性体およびピペリジン環の類似体も同様の反応手順で製造することができる。キラルなピロリジン体／ピペリジン体は、キラルな触媒（パーシャルらの文献［Ｐａｒｓｈａｌｌ， Ｇ． Ｗ． Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： １９８０， ｐｐ． ４３−４５； Ｃｏｌｌｍａｎ， Ｊ． Ｐ．， Ｈｅｇｅｄｕｓ， Ｌ． Ｓ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｍｉｌｌ Ｖａｌｌｅｙ， ＣＡ， １９８０， ｐｐ． ３４１−３４８］参照）を用いて、１８の不斉水素化反応で合成することができる。
反応式２
【化２４】

【００６９】
シアノグアニジン体（Ｚ＝Ｎ−ＣＮ）は、アトワールらの文献［Ｋ． Ｓ． Ａｔｗａｌ， ｅｔ ａｌ．］およびその中に含まれる引例［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９８） ４１， ２１７−２７５］の方法で合成することができる。ニトロエチレン類似体（Ｚ＝Ｃ−ＮＯ_２）は、モイマスらの文献［Ｆ． Ｍｏｉｍａｓ， ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５， ５０９−５１０］およびその中の引例の方法で合成できる。マロノニトリル類似体（Ｚ＝Ｃ（ＣＮ）_２）は、サッショらの文献［Ｓ． Ｓａｓｈｏ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， ５７２−５７９］の方法で合成できる。
【００７０】
グアニジン（Ｚ＝ＮＲ^１ａ）は反応式３に概説した方法によって合成することができる。化合物２１（式中、Ｚ＝Ｓ）はメチル化して、メチルイソチオ尿素２２が得られる。アミンを用いたＳＭｅ基の置換反応で、置換されたグアニジン２３が得られる（キングらの文献［Ｈ． Ｋｉｎｇ ａｎｄ Ｉ． Ｍ． Ｔｏｎｋｉｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４６， １０６３］および該文献の引例参照）。別法として、トリエタノールアミンおよびＨ_２Ｓの除去を促進する「ラック硫黄（ｌａｃ ｓｕｌｆｕｒ）」の存在下、アミンを用いたチオ尿素２１の反応で、置換されたグアニジン２３が得られる（ラマダスらの文献［Ｋ． Ｒａｍａｄａｓ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９６， ３７， ５１６１］および該文献の引例）。最後に、カーボンイミドイルジクロリド２４、または２５を用い、続く一連のアミンによる置換反応で、対応する置換されたグアニジン２３が得られる（ナガラジャンらの文献［Ｓ． Ｎａｇａｒａｊａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９９２， ２２， １１９１−８］および該文献の引例）。同様の方法で、カーボンイミドイルジクロリド体、Ｒ^２−Ｎ＝Ｃ（Ｃｌ）_２（反応式３には示していない）およびＲ^３−Ｎ＝Ｃ（Ｃｌ）_２（示していない）もまたアミンと連続して反応して、二および三置換グアニジン２３が得られる。
反応式３
【化２５】

【００７１】
結合鎖Ｅに置換基を導入する方法は、反応式４に示すように、ケスネイらの方法［Ａ． Ｃｈｅｓｎｅｙ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９９０， ２０ （２０）， ３１６７−３１８０］がある。ピロリジンまたはピペリジン１のミカエル反応受容体２６とのミカエル反応により、同一ポットで次反応することができる中間体２７が得られる。例えば、還元反応によりアルコール２８が得られ、これは当業者に知られた標準的な方法により、アミン２９に合成することができる。この方法の中には、メシル化またはトシル化、続くＮａＮ_３による置換、続く還元により、アミン２９が得られる方法が含まれる。反応式４に示すように別法として、ジフェニルホスホリルアジドとの反応、続く該アジド体の還元でアミン２９が得られる反応が含まれる。
反応式４
【化２６】

【００７２】
該メシル体またはトシル体はまた、ＮＨ_３、ＢＯＣ_２Ｎ−、フタルイミドカリウムなどの他の求核体によっても置換され、必要なら続いて脱保護して、アミン２９を得ることができる。最終的に２９は、反応式１で記述した方法で、尿素またはチオ尿素３０に、または上述の方法で、本発明の化合物に変換できる。同様に、アルデヒド２７は、リチウム試薬またはグリニャール試薬３１と反応して、アルコール付加体３２が得られる。この付加体はまた、２８を３０に変換するのに述べたのと同じ方法で、尿素またはチオ尿素３４に変換できる。
【００７３】
反応式５に示すように、中間体３６はウィッティヒ反応（ケスネイらの文献［Ａ． Ｃｈｅｓｎｅｙ， ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９９０， ２０ （２０）， ３１６７−３１８０］）により増炭して、３７を得ることができる。この付加体は、触媒的に還元または当業者に知られた他の方法で、３８を得ることができる。アルキル化反応で、３９が得られ、続くけん化およびクルチウス転位（カプソンらの文献［Ｔ． Ｌ． Ｃａｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃ． Ｄ． Ｐｏｕｌｔｅｒ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， （１９８４） ２５， ３５１５−３５１８］）、続くベンジル保護基の還元で、アミン４０が得られ、反応式１で先に記述および本明細書の他の箇所に記載したようにさらに合成され、本発明の化合物を生成することができる。ジアルキルリチウムクプレート、有機銅、または銅触媒グリニャールのα，β−不飽和エステル３７への付加反応（ポスナーらのレビューなど［Ｇ． Ｈ． Ｐｏｓｎｅｒ， ”Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｕｓｉｎｇ Ｏｒｇａｎｏｃｏｐｐｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔｓ”， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８０； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９， １ （１９７２）］参照）で、４１が得られ、前に記述したような続く変換でアミン４３が得られ、さらに先に記述したように本発明の化合物に合成することができる。３７へのクプレート付加で得られる中間体エノレートイオンも、求電子体でトラップして４２を得ることができる（テーラーらのレビュー［Ｒ． Ｊ． Ｋ． Ｔａｙｌｏｒ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５， ３６４］参照）。同様に、別の２炭素増炭の類似化合物がケスネイら（Ａ． Ｃｈｅｓｎｅｙ ｅｔ ａｌ． 同書）によって中間体３６において報告され、これには３６をエノレートアニオンで反応して、アルドール縮合生成物４２（式中、Ｒ^１２＝ＯＨ）を得る反応が含まれている。ＯＨ基は当業者に知られた合成的変換および本明細書で後に詳述する合成的変換を行うことができる。キラル補助基もまた、当業者に知られている方法の該アルドール縮合において、立体選択性およびエナンチオ選択性を導入するのに用いることができる。
反応式５
【化２７】

かかる方法の実施例はエバンスらの文献［Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８１， １０３， ２１２７； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８２， １０４， １７３７； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ２４７６； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ６７５７； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ６３９５； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８５， １０７， ４３４６； Ａ． Ｇ． Ｍｙｅｒｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９７， １１９， ６４９６．］に触れられている。また、エステルにキラル補助基を最初に結合させることで、エステル３８または４１へのＲ^１２Ｘ（式中Ｘは反応式１で記載のように脱離基である）によるエナンチオ選択的なアルキル化を行うこともできる（エバンスの上記引例［Ｅｖａｎｓ， Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍａｕｒｉｃｉｏ ｄｅ Ｌ． Ｖａｎｄｅｒｌｅｉ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｍ． １９９８， ２８， ３０４７．］を参照）。
【００７４】
α，β−不飽和エステル３７（反応式６）のコレイのジメチルオキソスルホニウムメチリドとの反応（コレイらの文献［Ｅ． Ｊ． Ｃｏｒｅｙ ａｎｄ Ｍ． Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６５， ８７， １３４５］）で、シクロプロパンが形成され、この化合物は続いてクルチウス転位して、続いて本発明の化合物（式中、Ｒ^９Ｒ^１０を含む炭素は、Ｒ^１１Ｒ^１２を含む炭素とシクロプロパン環で結合する）へ合成される。さらに、化合物４８は前記と同様の反応を行い、シクロプロピルアミン５０を得ることもでき、この５０はさらに上述のように本発明の化合物に合成することができる。化合物４８は、反応式１における１への２のアルキル化反応で記述したような条件に従い、不活性な溶媒中、臭化物４７によるピロリジン／ピペリジン１のアルキル化反応で合成してもよい。
【００７５】
本明細書の範囲の化合物を合成する別法は、反応式７に示している。アミン１のアクリロニトリル５１によるミカエル反応（ローフォスらの文献［Ｉ． Ｒｏｕｆｏｓ ｉｎ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９， １５１４−１５２０］に記述のように）、続くラネーニッケル水素化で、アミン５３が得られ、この化合物は上述のように本発明の化合物に合成することができる。
反応式６
【化２８】

【００７６】
反応式４、５、および６においては、ミカエル反応受容体として用いられるものの電子吸引性基のα炭素上にジェミナル置換反応がないことに気付く。換言すれば、反応式４においてＲ^９のジェミナルにＲ^１０はなく、反応式５においてＲ^９の一方のジェミナルにＲ^１０はなく、反応式７においてＲ^９のジェミナルにＲ^１０がない。ジェミナル置換反応は、ミカエル反応受容体２６、３５、および５１のエポキシド体とピロリジンまたはピペリジン１を反応することで導入でき、対応するアルコール体が得られる（ミカエル反応受容体のエポキシドと反応するアミン体について、チャービロンらの文献［Ｃｈａｒｖｉｌｌｏｎ， Ｆ． Ｂ．； Ａｍｏｕｒｏｕｘ， Ｒ．； Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９６， ３７， ５１０３−５１０６； Ｃｈｏｎｇ， Ｊ． Ｍ．； Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ｋ． Ｂ．； Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９８５， ５０， １５６０］参照）。これらのアルコール体は、続いて当業者によって、例えば該アルコールのトシル化およびクプレート置換（ハネシアンらの文献［Ｈａｎｅｓｓｉａｎ， Ｓ．； Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ， Ｂ．； ＤｅＨｏｆｆ， Ｂ．； Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４， ５８３１］）、および本明細書の後で詳述する他の置換反応で、さらにＲ^１０に合成することができる。
反応式７
【化２９】

【００７７】
本発明の化合物を合成するためのエポキシドのさらなる使用を反応式８に示している。ピロールまたはピペリジン１のエポキシド５４との反応で、保護されたアミノアルコール５５が得られる。この反応は、Ｒ^７およびＲ^８がＨのとき、ただしこれに限られないが、例外的によく起こる。反応は不活性な溶媒中、室温から該溶媒の灌流温度で行われる。５４の窒素原子の保護基は、ＢＯＣおよびＣＢＺが含まれる。ただしこれらに限られない。該水酸基は、適宜当業者に知られた様々な保護基で保護できる。
反応式８
【化３０】

当業者に知られた方法による該窒素の脱保護反応で５６が得られ、この化合物は上述の方法で本発明の化合物へ合成することができる。Ｒ^９＝Ｈの場合、例えばＰＣＣによる（コレイらの文献［Ｃｏｒｅｙ Ｅ． Ｊ． ａｎｄ Ｓｕｇｇｓ， Ｊ． Ｗ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９７５， ３１， ２６４７−２６５０］）、またはデス・マーチン過ヨウ素体（デスらの文献［Ｄｅｓｓ， Ｄ． Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ， Ｊ． Ｃ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ４８， ４１５５−４１５６］）による酸化で、ケトン５７が得られ、この化合物は、アルキルまたはアリールリチウム、グリニャール、または亜鉛試薬のような有機金属試薬と、ＣｅＣｌ_３の有無にかかわらず（イマモトらの文献［Ｔ． Ｉｍａｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８５， ２６， ４７６３−４７６６； Ｔ． Ｉｍａｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８４， ２５， ４２３３−４２３６］）、エーテル、ジオキサン、またはＴＨＦのような非プロトン性の溶媒中、求核１，２付加反応を行い、アルコール５８を得ることができる。該水酸基は、当業者に知られた様々な保護基で適宜保護され得る。該窒素の脱保護で５６が得られ、この化合物は上述のように、最終的に本発明の化合物へ合成することができる。構造式５４で開示されているエポキシドは、デラリアらの方法［Ｄｅｌｌａｒｉａ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９８７， ３０ （１１）， ２１３７， ａｎｄ Ｌｕｌｙ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９８７， ５２ （８）， １４８７．］で、出発物質のアミノ酸からエナンチオ選択的に合成してもよい。
【００７８】
反応式８のケトン５７のカルボニル基は、当業者に知られた反応であるが、ウィッティヒ反応、続く二重結合の還元反応をして、アルキル、アリールアルキル、ヘテロ環−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルなどの置換体が、その位置で得られる。ウィッティヒ試薬は、官能基を含めていてもよく、二重結合を還元して以下の官能基性が得られる：エステル（ブッドラスらの文献［Ｂｕｄｄｒｕｓ， Ｊ． Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．， １９６８， ８０］）、ニトリル（カティビエラらの文献［Ｃａｔｉｖｉｅｌａ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６， ５２ （１６）， ５８８１−５８８８］）、ケトン（ストークらの文献［Ｓｔｏｒｋ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １９９６， １１８ （４３）， １０６６０−１０６６１］）、アルデヒドおよびメトキシメチル（バートラムらの文献［Ｂｅｒｔｒａｍ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９９６， ３７ （４４）， ７９５５−７９５８］）、γ−ブチロラクトン（ビダリらの文献［Ｖｉｄａｒｉ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９６， ７ （１０）， ３００９−３０２０］）、カルボン酸（スボボダらの文献［Ｓｖｏｂｏｄａ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ Ｃｚｅｃｈ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ １９９６， ６１ （１０）， １５０９−１５１９］）、エーテル（ハマダらの文献［Ｈａｍａｄａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８４， ２５ （４７）， ５４１３］）、アルコール（水素化反応および脱保護反応後、ショナウアーらの文献［Ｓｃｈｏｎａｕｅｒ， Ｋ．； Ｚｂｉｒａｌ， Ｅ． ； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８３， ２４ （６）， ５７３］）、アミン（マックセラーらの文献［Ｍａｒｘｅｒ， Ａ．； Ｌｅｕｔｅｒｔ， Ｔ． Ｈｅｌｖ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ， １９７８， ６１］）など：これらすべては、さらに当業者に知られた変換反応により、同じ位置で様々な官能基性を形成することができる。
【００７９】
反応式９に、Ｒ^９基を合成するのに用いることができる置換化学およびそれに続く合成をまとめている。反応式９において、アルコール５５または５８は、当業者に知られた方法により、トシル化、メシル化、トリフレート化、またはハロゲンに変換され、化合物５９を生成できることがわかる。（ただし、本節の以下の反応のすべては、以降５５または５８の炭素類似体とする化合物（式中、ＯＨは（ＣＨ_２）_ｒＯＨである得る）においても実施でき、これら炭素類似体は、同様にメチレン基上に置換基を有していてもよい。）例えば、水酸基はＣＢｒ_４およびＰｈ_３Ｐで臭化物に変換できる（タカノらの文献［Ｔａｋａｎｏ， Ｓ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９１， ３２， １５８７］）。アルコールを臭化物、塩化物、またはヨウ化物へ変換する他の方法については、ラロックらの文献［Ｒ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐｐ． ３５４−３６０］を参照できる。化合物５９はまた、反応式９に示すように、これらに限られないが、アジド、シアノ、マロン酸塩、クプレート、チオ酢酸カリウム、チオール、アミンなどを含む様々な求核剤で置換（当業者に知られたすべての求核置換反応）してもよい。ニトリルでの置換反応では、１炭素増炭した類似生成物が得られる。ニトリル６０はＤＩＢＡＬで還元して、アルデヒド６１を得ることができる。このアルデヒドは、例えばＮａＢＨ_４で還元してアルコール６２に還元でき、このアルコールはまた、アルコール５５または５８で記述したＳ_Ｎ２置換反応のすべてを実施できる。アルコール６２はアルコール５５または５８の１炭素増炭の類似体である。このように、アルコール６２を用いて、化合物５５または５８で上述したように、脱離基Ｘへ変換して、それをＮａＣＮまたはＫＣＮと反応させ、ニトリル体を形成し、続くアルデヒド体へのＤＩＢＡＬ還元、続くアルコール体へのＮａＢＨ_４還元で、２炭素増炭した類似化合物になると考えられる。このアルコールは、上述のように活性化して、続く同じＳＮ２置換反応を無限に続けることで、３、４、５・・・などの炭素が増炭した類似生成物を、結果的に得ることができる。アルデヒド６１はまた、リチウム試薬またはグリニャール試薬とも反応して、アルコール６１ａを生成し、このアルコールもまた、上記の置換反応をすることができる。当業者に知られた方法による酸化反応で、ケトン体６１ｂが得られる。マロン酸塩による置換反応で、マロン酸エステル６３が得られ、この化合物はけん化し、脱炭酸して、２炭素増炭した類似生成物のカルボン酸６４が得られる。エステル６５への変換（ハッセナーらの文献［Ａ． Ｈａｓｓｎｅｒ ａｎｄ Ｖ． Ａｌｅｘａｎｉａｎ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ， １９７８， ４６， ４４７５−８］）およびＬＡＨによる還元で、アルコール６８が得られ、このアルコールは、アルコール５５または５８で記述したすべての置換反応をすることができる。アルコールは、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）で、対応するフッ化物７０に変換してもよい（ミドレトンらの文献［Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ， Ｗ． Ｊ． ； Ｂｉｎｇｈａｍ， Ｅ． Ｍ．； Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． １９８８， ＶＩ， ｐｇ． ８３５］）。スルフィド７１は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム酸化（レオナードらの文献［Ｎ． Ｊ． Ｌｅｏｎａｒｄ， Ｃ． Ｒ． Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６２， ２７， ２８２−４］）によって対応するスルホキシド７２（ｐ＝１）に、オキソン（Ｏｘｏｎｅ 登録商標）（カストロらの文献［Ａ． Ｃａｓｔｒｏ， Ｔ． Ａ． Ｓｐｅｎｃｅｒ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ５７， ３４９６−９］）でスルホン７２（Ｐ＝２）に変換することができる。スルホン７２は、ハングらの方法［Ｈ．−Ｃ． Ｈｕａｎｇ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． （１９９４） ３５， ７２０１−７２０４］（この方法では、最初塩基で処理し、続いてトリアルキルボランで反応してスルフィン酸塩を得て、これをヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸と反応して、スルホンアミドを得ることを含む）で、対応するスルホンアミド７３に変換することができる。スルホンアミドへの別法に、アミンのスルホニルクロリドとの反応が含まれる（ヒルゲタグらの文献［Ｇ． Ｈｉｌｇｅｔａｇ ａｎｄ Ａ． Ｍａｒｔｉｎｉ， Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９７２， ｐ． ６７９］）。このスルホニルクロリド（反応式９には示さない）は、対応するスルフィド｛７１（反応式９において、式中Ｒ^９ｄ＝Ｈ）、チオアセテート置換の後加水分解した生成物｝、ジスルフィド、またはイソチオウロニウム塩から、水中の塩素との簡単な反応で得ることができる。イソチオウロニウム塩は、対応するハライド、メシレートまたはトシレート５９から、チオ尿素との反応を経由して（スルホニルクロリドの合成の記述代わりに、ヒルゲタグらの文献参照［Ｇ． Ｈｉｌｇｅｔａｇ ａｎｄ Ａ． Ｍａｒｔｉｎｉ， 同書， ｐ． ６７０］）、合成してもよい。カルボン酸６４は、標準的な結合方法またはショッテン−バウマン化学による酸クロリド経由してアミド６６に、またはワインレブのアミド（６６：反応式９においてＲ^９ａ＝ＯＭｅ、Ｒ^{９ａ ’}＝Ｍｅ）（ナームらの文献［Ｓ． Ｎａｈｍ ａｎｄ Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， １９８１， ２２， ３８１５−３８１８］）に変換され、ＬＡＨ（ナームらの文献［Ｓ． Ｎａｈｍ ａｎｄ Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， 同書］）を用いたアルデヒド６７（反応式９においてＲ^９ｂ＝Ｈ）への還元、またはグリニャール試薬との反応によるケトン６７（ナームらの文献［Ｓ． Ｎａｈｍ ａｎｄ Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， 同書］）の生成を行うことができる。ワインレブのアミド還元から得たアルデヒド６７は、ＮａＢＨ_４でアルコールに還元することができる。アルデヒドまたはケトン６７（または６１またはさらに言えば６１ｂ）は、上述のようなウィッティヒ反応、続くオレフィンの触媒による水素化反応を適宜行うことができる。このウィッティヒの方法は、適当な炭素環またはヘテロ環ウィッティヒ試薬（ホーナー・エモンズ試薬）を用いて、Ｒ^９において炭素環およびヘテロ環で置換基されたシステムを合成する方法の一つである。もちろんウィッティヒ反応は、Ｒ^９でのアルケンの合成、および同様に他の官能基性にも用いられる。エステル６５は、ワインレブの方法（バシャらの文献［Ａ． Ｂａｓｈａ， Ｍ． Ｌｉｐｔｏｎ， ａｎｄ Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９７７， ４８， ４１７１−７４； Ｊ． Ｉ． Ｌｅｖｉｎ， Ｅ． Ｔｕｒｏｓ， Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９８２， １２， ９８９−９９３］）で、アミド６６にも変換される。アルコール６８は、当業者に知られた方法、例えば、ＮａＨ、それに続くヨウ化アルキルまたはミツノブ化学［Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ， Ｏ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８１， １−２８］によって、エーテル６９に変換できる。アルコール５５または５８、６２、または６８は、当業者に知られた方法、例えば、酸クロリドを用いたショッテン−バウマン条件またはピリジンのような塩基を用いた無水物で、アシル化して、７８を得ることができる。ハライド、メシレート、トシレートまたはトリフレート５９は、当業者に知られた方法のアジドによる置換、続く還元で、アミン７４を得ることができる。このアミンは、適宜還元的アミノ化およびアシル化で、７５が得られ、またはギ酸エチル（通常還流したギ酸エチル）と反応して、ホルムアミド７５が得られる。アミン７４はまた、適宜還元的アミノ化、続くスルホニルクロリドとの反応（例えば、上述のようなショッテン−バウマン条件下で）を行い、７６を得ることができる。この同じ方法は、ニトリル６０を還元した生成物であるアミン６０ａについて用いてもよい。トシレート５９はクプレートによる置換反応を行って、７７が得られる（ハネシアンらの文献［Ｈａｎｅｓｓｉａｎ， Ｓ．； Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ， Ｂ．； ＤｅＨｏｆｆ， Ｂ．； Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４， ５８３１］）。アルデヒド６１または増炭した類似体は、アリール（フェニル、ナフタレンなど）の炭素アニオンまたはヘテロ環基と反応して、アリールアルコールまたはヘテロ環アルコールを得ることができる。必要ならＣｅＣｌ_３を加えてもよい（イマモトらの文献［Ｔ． Ｉｍａｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８５， ２６， ４７６３−４７６６； Ｔ． Ｉｍａｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８４， ２５， ４２３３−４２３６］）。このアルコールは、Ｅｔ_３ＳｉＨおよびＴＦＡで還元［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６９， ３４， ４； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ２２２６］してもよい（反応式２０〜２２でのアリールおよびヘテロ環アニオンの記述参照）。これらのアリールおよびヘテロ環アニオンは、５９（またはその炭素類似体）によってもアルキル化して、Ｒ^９がアリールまたはヘテロ環基である化合物を得ることもできる。化合物５９またはその炭素類似体は、アルキンアニオンによってアルキル化して、Ｒ^９のアルキン体を生成してもよい（ラロックらの文献［Ｒ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ｐ ２９７］参照）。さらに、カルボキサルデヒド６１またはその炭素類似体は、アルキンアニオンで、１，２−付加を行うことができる（ジョンソンらの文献［Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ａ． Ｗ． Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｖ． １．”Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ Ａｌｃｏｈｏｌｓ，” Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ ａｎｄ Ｃｏ．， Ｌｏｎｄｏｎ （１９４６）］）。ニトロ基は、ＤＭＦ中亜硝酸ナトリウムで臭化物５９（またはその炭素類似体）を置換（スチレらの文献［Ｊ． Ｋ． Ｓｔｉｌｌｅ ａｎｄ Ｅ． Ｄ． Ｖｅｓｓｅｌ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６０， ２５， ４７８−４９０］）すること、またはヨウ化物５９またはその炭素類似体への亜硝酸銀の反応［Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ３４， ３７−３９］することで導入できる。
反応式９
【化３１】

【００８０】
もしアニオンが、ＬＤＡまたはｎ−ＢｕＬｉなどを用いて、ピロリジン／ピペリジン１からできている場合は、該アニオンは、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンなどの適当な非水酸基性の溶媒中、α，β−不飽和エステルとミカエルタイプの様式（１，４−付加）で反応して、中間体のエノレートが得られ、これは反応式１０に示されたように、求電子体（Ｒ^９Ｘ）（Ｘは反応式１に記述のとおり）（ウエハラらの文献［Ｕｙｅｈａｒａ， Ｔ．； Ａｓａｏ， Ｎ．； Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｙ．； Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ， Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ １９８７， １４１０］）でクエンチできる。
反応式９（続き）
【化３２】

Ｒ^９は最終形態か、または適当に保護された前駆体の形態のいずれかであることは理解される。この求電子体は、炭素基質の求電子体でよく、例として、ＣＨ_２ＯＨ基を導入できるホルムアルデヒド、アルデヒドまたはケトンがあり、これらはまた、１炭素増炭した類似のアルコール、エチレンオキシド（または他のエポキシド）（これは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを導入して、２炭素増炭した類似のアルコールとなる）、アルキルハライドなどを導入でき、そのすべては後にＲ^９へ合成できる。求電子はまた、ＭＣＰＢＡ、デービス試薬（デービスらの文献［Ｄａｖｉｓ， Ｆ． Ａ．； Ｈａｑｕｅ， Ｍ． Ｓ．； Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９８６， ５１ （２１）， ４０８３； Ｄａｖｉｓ， Ｆ． Ａ．； Ｖｉｓｈｗａｓｋａｒｍａ， Ｌ． Ｃ．； Ｂｉｌｌｍｅｒｓ， Ｊ． Ｍ．； Ｆｉｎｎ， Ｊ．； Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９８４， ４９， ３２４１］）またはＭｏＯ_５（マーチンらの文献［Ｍａｒｔｉｎ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９９６， ６１ （１８）， ６４５０−６４５３］）のような酸素基質の求電子体でもよく、これらはＯＨ基を導入できる。これらの水酸基は、反応式９において先に記述している置換反応を行うことができ、または反応式９に記載の置換反応を行う場合、適当な保護基で保護し、後の段階で脱保護して行うことができる。また、これらのＯＨ基は、反応式１９〜２２に記載されているようなヘテロ環とも置換反応して、この位置にＮ−またはＣ−置換されたヘテロ環を導入することができる。エステル８０は、ワインレブのアミド８２に変換することができ（ナームらの文献［Ｓ． Ｎａｈｍ ａｎｄ Ｓ． Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， １９８１， ２２， ３８１５−３８１８］）、またワインレブのアミド８２は、１のミカエルタイプの付加を経由し、α，β−不飽和のワインレブのアミド８３へ合成することができる。続くグリニャール試薬との反応でケトン８５が生成される。このケトンは、１とα，β−不飽和ケトン８４から、同じ方法を用いて１工程で直接合成することもできる。このケトンはＬＡＨ、ＮａＢＨ_４または他の還元剤で還元して、アルコール８６を生成してもよい。そうでなければ、ケトン８５を有機リチウムまたはグリニャール試薬と反応させ、三級アルコール８７を得ることができる。そうでなければ、エステル体８０は直接ＬｉＢＨ_４またはＬＡＨで還元して、一級アルコール８８を得ることができる。
反応式１０
【化３３】

アルコール８６、８７、および８８はすべて、上述の方法で、トシル化、メシル化、トリフレート化またはハロゲンに変換され、アジド、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＥＡＤおよびＰｈ_３Ｐを用いても用いなくても）、フタルイミドなどのようなアミン求核試薬で、先に記載したように（および当業者に知られた方法のように）、置換して、例えばアジド体では還元後、フタルイミド体ではヒドラジンで脱保護後、対応するアミンが得られる。これらは、その後上述のように本発明の化合物に合成することができる。ケトン８５は、イミン８９にも変換でき、これはグリニャール試薬またはリチウム試薬などと反応して、保護されたアミン９０を生成し、これを脱保護して、先の記述のように本発明の化合物へ合成することができる。保護基には、水素化反応で除去できるベンジルおよび置換されたベンジルが含まれ、水性の塩基で除去できるシアノエチルなどが含まれる。反応式１０におけるＲ^７−１２は、最終形態または前駆体形態を取り、前駆体は当業者に知られた方法で、最終形態に合成することができることは理解される。
【００８１】
アミンのマグネシウムアミドは、α，β−不飽和エステル（不飽和エステルのβ位の置換基が一緒につながり、シクロペンタン環を形成している；例えばＲ^７およびＲ^８が一緒になり、−（ＣＨ_２）_４−となっている化合物７９）へのミカエルタイプの方法で付加するのに用いられている（コバヤシらの文献［Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｊｐｎ， １９９７， ７０ （７）， １６９７−１６９９］）。このように、ピロリジンまたはピペリジン１のシクロアルキリジンエステル７９との反応で、反応式１０のように、Ｒ^７とＲ^８が一緒になってシクロアルキル環を形成するエステル８０が得られる。続く合成で、Ｒ^７とＲ^８が一緒になってシクロアルキル環を形成している本発明の化合物を得ることができる。
【００８２】
構造式９５ａの化合物もまた、反応式１１に示したエポキシアルコールから合成することができる。アリルアルコール９１は、ＶＯ（ａｃａｃ）_２触媒を用いて立体選択的にか（エバンスのレビュー［Ｅｖａｎｓ： Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９３， ９３， １３０７］参照）、またはエナンチオ選択的にか（シャープレスの文献［Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ： Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８７， １０９， ５７６５］）いずれかにより、エポキシ化して、エポキシアルコール９２を得ることができる。アジ化亜鉛・トリフェニルホスフィン（ヨシダらの文献［Ｙｏｓｈｉｄａ， Ａ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５７， １９９２， １３２１−１３２２］）またはジフェニルホスホリルアジド、そしてＤＥＡＤ、およびトリフェニルフォスフィンを用いた、アルコールのＳ_Ｎ２置換反応（サイトらの文献［Ｓａｉｔｏ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９７， ３８ （２２）， ３９５５−３９５８］）で、アジドアルコール９３が得られる。Ｐｄ触媒による水素化反応で、アミノアルコール９４が得られる。これをインシトゥーまたは次工程で、ＢＯＣ_２Ｏで保護して、ＢＯＣ保護基を導入、またはＣＢＺ−Ｃｌと塩基で保護して、ＣＢＺ基または他の保護基を導入することができる。別法として、アミノ基は、イソシアネート、イソチオシアネート、カルバモイルクロリド、または反応式１で記述したいずれかの試薬と反応して９５を生成し、これを１でアルキル化して、本発明の化合物が得られる。
反応式１１
【化３４】

【００８３】
場合により、アミン１はエポキシド環を開環するためにルイス酸で活性化され（フジワラらの文献［Ｆｕｊｉｗａｒａ， Ｍ．； Ｉｍａｄａ， Ｍ．； Ｂａｂａ， Ａ．； Ｍａｔｓｕｄａ， Ｈ． ； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８９， ３０， ７３９； Ｃａｒｏｎ， Ｍ．； Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ｋ． Ｂ．； Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９８５，５０， １５５７］）、または１は脱プロトン化して、例えばリチウムアミド（ゴルジンスキィ−スミスらの文献［Ｇｏｒｚｙｎｓｋｉ−Ｓｍｉｔｈ， Ｊ．； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８４ （８）， ６２９］）、ＭｇＢｒアミド（カーレらの文献［Ｃａｒｒｅ， Ｍ． Ｃ．； Ｈｏｕｍｏｕｎｏｕ， Ｊ． Ｐ．； Ｃａｕｂｅｒｅ， Ｐ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８５， ２６， ３１０７］）またはアルミニウムアミド（オーバーマンらの文献［Ｏｖｅｒｍａｎ， Ｌ． Ｅ．； Ｆｌｉｐｐｉｎ， Ｌ． Ａ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８１，２２，１９５］）のような金属アミドとして用いられる。
【００８４】
ピロリジンおよびピペリジンの四級塩（式中、Ｒ^４が置換基として存在する）は、ヨードメタン、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ブロモ酢酸エチルまたはメチル、ブロモアセトニトリル、ヨウ化アリル、臭化アリル、ベンジルブロミドなどのアルキル化剤で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの適当な溶媒中、室温から該溶媒の灌流温度で、該アミンと簡単に反応して合成することができる。スピロ四級塩は、同様の方法で合成されるが、唯一異なる点は、アルキル化剤が反応式１２に示したように、分子内に位置することである。当業者に知られているように、四級アンモニウム塩に環化できるように、官能基は最終形態にはされず、前駆体の形態または保護された形態である必要があり、後の工程で最終形態に合成される。例えば、化合物１０４の最も右のフェニル環上のＮＲ^１（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ^２Ｒ^３基は、四級塩が形成されるまでの間、操作しやすいようにニトロ基の前駆体として存在する。続く還元およびＮＲ^１（Ｃ＝Ｚ）ＮＲ^２Ｒ^３基の形成で、生成物１０５が得られる。反応式１２においてＸで表される脱離基は、反応式１で表されるＸと同じである。ただしこれらに限られない。ピロリジンおよびピペリジンのＮ−オキシドは、デアディらの方法［Ｌ． Ｗ． Ｄｅａｄｙ， Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９７７， ７， ５０９−５１４］で合成できる。これについては、単純に、例えば、塩化メチレンのような不活性な溶媒中、ピロリジンまたはピペリジンのＭＣＰＢＡとの反応を必要とする。
反応式１２
【化３５】

【００８５】
多置換のピロリジンおよびピペリジンは、反応式１３に概説する方法で合成することができる。ＬＤＡまたはヘキサメチルジシラザンカリウムを用いたエノレートを経由する１０６のモノアルキル化、または最初に１０６をエナミンに変換してのモノアルキル化、または他の塩基を用いて、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ベンゼン、または適当な非水酸基性溶媒中、−７８℃から室温で、ヨードメタン、ベンジルブロミドなどのアルキル化剤（式中、Ｘは反応式１に定義されているものを用いることができる）を用いて行うすべてで、生成物１０７が得られる。この生成物は続いて、熱力学的または速度論的条件下、再度アルキル化することができ、その後必要に応じて、２以上のアルキル化を行って、１０７の三および四置換類似体が生成できる。熱力学的または速度論的条件で、位置選択的にアルキル化された生成物が得られる（熱力学的対速度論的アルキル化についての論文に関するハウスの著書［Ｈ． Ｈｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． （Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， ＣＡ： １９７２） ｃｈａｐｔｅｒ ９］参照）。
反応式１３
【化３６】

反応式１４
【化３７】

続くウィッティヒオレフィン化で化合物１０８を得る。水素化反応（非対称な水素化反応はここで選択可能である。パーシャルらの文献［Ｐａｒｓｈａｌｌ， Ｇ． Ｗ． Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： １９８０， ｐｐ． ４３−４５； Ｃｏｌｌｍａｎ， Ｊ． Ｐ．， Ｈｅｇｅｄｕｓ， Ｌ． Ｓ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｍｉｌｌ Ｖａｌｌｅｙ， ＣＡ， １９８０， ｐｐ． ３４１−３４８］）で、ピロリジンまたはピペリジン１０９が得られ、これは結晶化、クロマトグラフィー技術、または当業者に知られたその他の方法のいずれかにより、本工程または後の合成工程で、相対的および／または絶対的な異性体を分割することができる。アミン１０９は続いて、先に記述された方法（反応式１）により、本発明の化合物へと合成され得る。反応式１３のカルボニルを含んだ中間体１０７もまた、ウォルフ−キッシュナー還元およびその改良法、または当業者に知られた他の方法により、メチレン類似体に還元することができる。カルボニル基はＯＨ基に還元することができ、それは反応式９に記載のＲ^６基の合成反応と同様に行うことができる。このピペリジンまたはピロリジンは、脱保護して、先に述べた方法により本発明の化合物へと合成することができる。従って、モノ、ジ、トリ、またはテトラアルキル化したカルボニルを含むピロリジンまたはピペリジンは、合成することができ、またウォルフ−キッシュナー還元またはその他の方法を用いて対応する−ＣＨ_２−類似体へと還元できる。
【００８６】
ジェミナル置換したピロリジン体およびピペリジン体の合成の別法は、反応式１４に示される。当業者に理解されているように、本反応式中のいくつかの工程は再配置され得る。また、ジェミナル置換反応は、ピペリジン環上の単に一つの位置でしか示せないが、同様の変換は、ピペリジンおよびピロリジンの両方とも他の炭素原子上で起こり得ることである。従って、３−カルボエトキシピペリジン１１０は、Ｂｏｃ保護され、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンなどの溶媒中、−７８℃から室温で、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＤＭＳなどのような塩基を用い、アルキル化剤Ｒ^６Ｘ［Ｘはハライド（ハライド＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシレート、トシレートまたはトリフレート］を用いてアルキル化して、１１２が得られる。例えば、ＤＩＢＡＬを用いた還元、そして必要ならスワン酸化（ハングらの文献［Ｓ． Ｌ． Ｈｕａｎｇ， Ｋ． Ｏｍｕｒａ， Ｄ． Ｓｗｅｒｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７６， ４１， ３３２９−３２］）のような酸化をその後行うことで、アルデヒド１１３が得られる。ウィッティヒオレフィン化反応（１１４）、続く脱保護で、先に述べたような本発明の化合物に合成可能な１１５が得られる。ウィッティヒ付加体１１４の還元反応で１１６が得られ、そして脱保護して１１７が得られ、このものも先に述べたように本発明の化合物に合成することができる。アルデヒド体１１３のアルキルリチウムまたはグリニャール試薬による反応で、アルコール１１８が得られ、もしＲ^５＊（Ｒ^５＊はＲ^５またはその前駆体）が芳香族であり得るなら、それを触媒的にまたはＥｔ_３ＳｉＨ／ＴＦＡ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６９， ３４， ４； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ２２２６）で還元して、１１９が得られる。もしＲ^５＊が芳香族でない場合は、そのときはＯＨはバートンの方法［Ｂａｒｔｏｎ， Ｄ． Ｈ． Ｒ．； Ｊａｓｚｂｅｒｅｎｙｉ， Ｊ． Ｃ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８９， ３０， ２６１９ および該文献の引例］で還元することができる。トシル化すれば、該アルコールはまたジアルキルリチウムクプレートで置換もされ得る（明示せず。ハネシアンらの文献［Ｈａｎｅｓｓｉａｎ， Ｓ． ； Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ， Ｂ．； ＤｅＨｏｆｆ， Ｂ．； Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４， ５８３１］）。必要なら脱保護すれば、先に述べたような本発明の化合物に合成できる１２０が得られる。
反応式１５
【化３８】

【００８７】
アルキル基、アリールアルキル基、アリル基、プロパルギル基などのアルキル化、およびピロリジニルおよび／またはピペリジニルα炭素上（環上の窒素原子からα位）へ作用する他の様々な親電子体のアルキル化の方法は、反応式１５に示したようにピーター・ビークらの研究によって述べられている。当業者に理解されているように、Ｒ^５およびＲ^１３基は、その前駆体、保護体または最終体のいずれかにある。Ｒ^５基一つだけが、ピペリジン／ピロリジン１２１に置換され得ることが示されている。しかしながら、当業者に理解されているように、前駆体、保護体または最終体のいずれかにおいて環上に付加的な官能基性が存在することはあり得る。従って、ｎ−ＢｕＬｉまたは記述しているようなｓ−ＢｕＬｉのようなアルキルリチウム試薬を用いたリチウム化、それに続くＲ^５ＸまたはＲ^１３Ｘ（Ｘは反応式１に定義されているものを用いることができ、Ｒ^５およびＲ^１３は前駆体、保護体または最終体）ような親電子種によるクエンチによって、モノアルキル化したピペリジン／ピロリジン１２２が得られる。当該アルキル化反応は、スパルテインがキラリティ源（ビークらの文献［Ｐ． Ｂｅａｋ ａｎｄ Ｗ． Ｋ． Ｌｅｅ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ５５， ２５７８−２５８０］）として含まれているなら、立体選択的に（ビークらの文献［Ｐ． Ｂｅａｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９４， １１６， ３２３１−３２３９］）またはエナンチオ選択的に起こり得る。アルキル化の工程は、反応式１５に示したように、３回以下若しくはそれ以上繰り返して、α位に二、三、および四置換することができる。
【００８８】
Ｒ^９およびＲ^１０が環状の３、４、５、６、または７員環を形成している化合物は、反応式１６に開示の方法で合成できる。これら同じ方法は、マロン酸エステル誘導体の逐次アルキル化により、Ｒ^９がＲ^１０と異なるジェミナル置換された化合物を合成するのにも用いられる。もちろん、この反応式はＲ^１０がＨの化合物を合成するのに用いてもよい。例えば、シクロヘキシルが縮合したマロン酸エステル体は、ＮａＨ／ＤＭＦを用いてマロン酸ジエチルによるＩ（ＣＨ_２）_４ＣＨ＝ＣＣＯ_２ＣＨ_３のミカエル付加およびアルキル化で合成でき（デスマーレらの文献［Ｄｅｓｍａｅｌｅ， Ｄ．； Ｌｏｕｖｅｔ， Ｊ．−Ｍ．； Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ １９９４， ３５ （１６）， ２５４９−２５５２］）、またはダブルミカエル付加で合成でき（レッディらの文献［Ｒｅｄｄｙ， Ｄ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ． ２４ （１９９２） １， ２１−２６，Ｄｏｗｎｅｓ， Ａ． Ｍ．； Ｇｉｌｌ， Ｎ． Ｓ．； Ｌｉｏｎｓ， Ｆ．； Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ］）、またはアルキル化、続くヨードアルデヒド体を用いた第２の分子内アルキル化によって合成でき（スアミらの文献［Ｓｕａｍｉ， Ｔ．； Ｔａｄａｎｏ， Ｋ．； Ｋａｍｅｄａ， Ｙ．； Ｉｉｍｕｒａ， Ｙ．； Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ １９８４， １９１９］）、またはアルキル化、続くアルキルジハライドを用いた第２の分子内アルキル化（コーンズらの文献［Ｋｏｈｎｚ， Ｈ．； Ｄｕｌｌ， Ｂ．； Ｍｕｌｌｅｎ， Ｋ．； Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９８９， １０１ （１０）， １３７５］）などによって合成できる。
反応式１６
【化３９】

【００８９】
続くモノけん化反応（パライらの文献［Ｐａｌｌａｉ， Ｐ． Ｖ．， Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｓ．， Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓ， Ｒ． Ｓ．， Ｇｏｏｄｍａｎ， Ｍ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． １９８３， ２１， ８４−９２； Ｍ． Ｇｏｏｄｍａｎ Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． １９８３１， １７， ７２−８８］）、標準的なピロリジン／ピペリジン１との結合反応で、１２８が得られる。ボランによる還元で１２９が得られ、続くＬＡＨによる還元で１３０が得られ、これは次いでアミン１３１に、その後上述の方法で本発明の化合物へ変換される。エステル１２９はウエインレブアミドに変換し、反応式１０でエステル８０に記載のように、Ｒ^１１およびＲ^１２置換基を導入するような本発明の化合物へも合成できる。
【００９０】
反応式１７に、Ｒ^９およびＲ^１０が一緒になって、シクロアルキル基を形成する化合物の別の合成法を記載している。アミノアルコール１３２は文献で公知である（ＣＡＳ登録番号：ｎ＝０、１、２、３に対して、それぞれ４５４３４−０２−４、２０４１−５６−７、２２３９−３１−８、２０４１−５７−８）。これらの化合物は容易にＢＯＣ基（またはＣＢＺまたは他の適合性のあるいずれかの保護基）を用いて、当業者に知られた公知の方法で保護され、アルコール１３３が得られる。該アルコールはその後、当業者に知られた方法および上述の方法でハロゲン化物またはメシレート、トシレートまたはトリフレートのいずれかに変換することで活性化して、反応式１に記載の条件でピロリジン／ピペリジン１とアルキル化して、１３５を得ることができる。続く脱保護反応でアミン１３６が得られ、こらは上述のように本発明の化合物に合成することができる。もちろん、アルコール１３３は、アルデヒド体に酸化され、ＣｅＣｌ_３の有無にかかわらず、その後Ｒ^{７ または ８}ＭｇＢｒまたはＲ^{７ または ８}Ｌｉで反応して、対応するアルコール１３３（式中、−ＣＨ_２ＯＨの代わりに、−ＣＨＲ^{７ または ８}ＯＨ）が得られる。この酸化的１，２−付加反応は、繰り返して、３級アルコールが得られる。該アルコールは、その後当業者に知られた方法で、トシル化、メシル化、トリフレート化、またはＣｌ、Ｂｒ、またはＩに変換して、１３４を得て、それからピロリジン／ピペリジン１で置換して、１３５を得ることができる。続く脱保護で１３６が得られ、この化合物は、上述のように本発明の化合物に合成することができる。
反応式１７
【化４０】

【００９１】
Ｒ^１１Ｒ^１２でのシクロアルキル基の導入の方法を、反応式１８に示す。購入可能な化合物１３７の窒素の保護で、当業者に知られた方法により、１３８が得られる（保護基はＢＯＣ、ＣＢＺ、または他の適合性のある保護基）。当業者に知られた多くの方法（例えばハッスナーらの方法［Ａ． Ｈａｓｓｎｅｒ ａｎｄ Ｖ． Ａｌｅｘａｎｉａｎ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ， １９７８， ４６， ４４７５−８］）のいずれかによるエステル化、それに続くＤＩＢＡＬ（または別法として、例えばＬｉＢＨ_４によるアルコールの還元、続くスワン酸化（前記引例））による還元で、アルデヒド１３９が得られる。ウィッティヒ反応、続くビニルエーテルの加水分解を経由した１増炭した類似体反応で、アルデヒド１４１が得られる。還元的アミノ化（アベデル−マギッドらの文献［Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ， Ａ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１， （３９） ５５９５−５５９８］）で１４２が得られ、続く脱保護でアミン１４３が得られ、この化合物は上述の方法で本発明の化合物へ合成できる。もちろん、アルデヒド１３９は、ＣｅＣｌ_３の有無にかかわらず、その後Ｒ^{９ または １０}ＭｇＢｒまたはＲ^{９ または １０}Ｌｉで反応して、アルコール体が得られ、これはケトン体に酸化され得る。上述のような、このケトン体のウィッティヒ１増炭類似体化、続く加水分解で、１４１（式中−ＣＨ_２ＣＨＯはＲ^{９ または １０}基で置換されている（−ＣＨＲ^{９ または １０}ＣＨＯ））が得られる。
反応式１８
【化４１】

アルデヒド１４１（−ＣＨ_２ＣＨＯ）または上記で合成されたモノ置換類似体（−ＣＨＲ^{９ または １０}ＣＨＯ）は、Ｒ^{９ または １０}Ｘ（Ｘは反応式１に定義されている）とアルキル化して、アルデヒド基のα位にＲ^９およびＲ^１０置換基の一つまたは両方を含む化合物１４１を得ることができる。アルキル化反応は、−７８℃から室温で、エーテル、ＴＨＦなどの不活性な溶媒中、塩基の中で特にＬＤＡまたはリチウムビストリメチルシリルアミドを用いて、行うことができる。アルデヒド１４１（−ＣＨ_２ＣＨＯ）または上記で合成した置換類似体（すなわち−ＣＨＲ^９Ｒ^１０ＣＨＯ）は、１と還元的アミノ化をし、続いて本発明の化合物へ合成される。アルデヒド１４１（−ＣＨ_２ＣＨＯ）または上記で合成した置換類似体（すなわち−ＣＨＲ^９Ｒ^１０ＣＨＯ）は、Ｒ^{７ または ８}ＭｇＢｒまたはＲ^{７ または ８}Ｌｉと１，２−付加して、対応するアルコール−ＣＨ_２ＣＨＲ^{７ または ８}ＯＨまたは−ＣＨＲ^９Ｒ^１０ＣＨＲ^{７ または ８}ＯＨが得られる。該アルコールは、その後当業者に知られた方法で、トシル化、メシル化、トリフレート化、またはＣｌ、Ｂｒ、またはＩに変換して、ピロリジン／ピペリジン１で置換して、続く脱保護および合成後に、本発明の化合物を得ることができる。あるいは、アルコール−ＣＨ_２ＣＨＲ^{７ または ８}ＯＨまたは−ＣＲ^９Ｒ^１０ＣＨＲ^{７ または ８}ＯＨは、ケトン体に酸化し（すなわちスワン酸化、前記引例）、１と還元的アミノ化し、続いて本発明の化合物に合成できる。あるいは、アルコール−ＣＨ_２ＣＨＲ^{７ または ８}ＯＨまたは−ＣＲ^９Ｒ^１０ＣＨＲ^{７ または ８}ＯＨは、ケトン体に酸化し（すなわちスワン酸化、前記引例）、もう一度Ｒ^{７ または ８}ＭｇＢｒまたはＲ^{７ または ８}Ｌｉと反応して、対応するアルコール−ＣＨ_２ＣＲ^７Ｒ^８ＯＨまたは−ＣＲ^９Ｒ^１０ＣＲ^７Ｒ^８ＯＨを得ることができる。もしケトンが容易にエノール化するのであれば、ＣｅＣｌ_３をグリニャール試薬またはリチウム試薬と共に用いてもよい。該アルコールは、再び当業者に知られた方法で、トシル化、メシル化、トリフレート化、またはＣｌ、Ｂｒ、またはＩに変換して、ピロリジン／ピペリジン１で置換して、続く脱保護および合成後に、本発明の化合物を得ることができる。このように、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基の各々は、化合物１４１、１４２および１４３に導入され、もちろん本発明の化合物にも上述の方法で導入することができる。
【００９２】
Ｒ^５においてＮ置換されたヘテロ環の合成方法は、反応式１９に示される。該ヘテロ環は、ＮａＨまたは当業者に知られた他の塩基により、ＤＭＦ、ＴＨＦのような溶媒中、または別の適当な非水酸基性の溶媒中脱プロトン化し、ピペリジンまたはピロリジン１４３と室温から該溶媒の灌流温度で反応することができる。先に記述のような脱保護および合成法で、Ｒ^５がＮ置換されたヘテロ環を含んでいる化合物が得られる。もしヘテロ環の窒素原子が十分に求核性を有するなら、その場合は溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、またはメチルエチルケトンを用いて、特にＫ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３のような酸除去剤が、ＮａＨの代わりとして用いることができる。この場合、室温から該溶媒の灌流温度において、メタノール、エタノールのような水酸基性の溶媒を用いてもよい。化合物１４３は他の位置異性体と同様に、例えば、購入可能な４−ヒドロキシメチルピペリジン、２−、３−、および４−カルボエトキシピペリジン、Ｌ−またはＤ−プロリンエチルエステルから入手可能であり、当業者に知られた方法および本明細書で先に記述されているような方法で、１−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸メチルエステルから入手可能である。
反応式１９
【化４２】

【００９３】
Ｒ^５においてＣ置換されたヘテロ環の合成方法は、反応式２０に示される。反応式２０に示されているヘテロ環のような多くのヘテロ環は、これらに限られないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉなどの強い塩基でメタル化して、対応するアニオン種が得られる。これらのアニオンも、ｎ−ＢｕＬｉまたは他のアルキルリチウム試薬を用いて、ハロゲン−メタル交換反応により生成される。これらの反応は、−７８℃から室温でＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼンなどの溶媒中行うことができる。
反応式２０
【化４３】

これらのメタル化およびハロゲン−メタル交換反応のレビューとしては、文献［Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．， Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， １９９３， ｐｐ． １７−３９； Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｌｉｎｋ， ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．， Ｓｐｒｉｎｇ １９９３， ｐｐ． ２−１７； ｎ−Ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｃｏｒｐ． ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ， １９８２， ｐｐ． ８−１６； Ｇ． Ｈｅｉｎｉｓｃｈ， Ｔ． Ｌａｎｇｅｒ， Ｐ． Ｌｕｋａｖｓｋｙ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ３４， １７−１９］を参照できる。該アニオンはその後、求電子体１４３またはその位置異性体とクエンチして、対応するＣアルキル化されたへテロ環が置換されているピロリジンまたはピペリジン１４５を得ることができる。
反応式２１
【化４４】

【００９４】
Ｃ置換されたヘテロ環が置換されているメチルピロリジンまたはピペリジンの合成の別法は、反応式２１に示される。保護されたアルデヒド体１４６は、ヘテロ環（先に記述のように生成される）のアニオンと、−７８℃から室温で、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼンなどの不活性な溶媒中、ＣｅＣｌ_３を加えても加えなくても反応し、カルビノール１４７が得られる。該アルコールの触媒下の水素化反応で、対応するメチレン化合物１４５が得られる。他の還元方法には、当業者に知られているものとして特にＥｔ_３ＳｉＨ／ＴＦＡ［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６９， ３４， ４； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ２２２６］が含まれる。当業者に理解されているように、アルデヒド基は、例えば反応式２１に記載の化合物１４６におけるピペリジンの４位に代わって他の位置に配置することができる。他のヘテロ環も反応式２０および２１に示したヘテロ環に代わって用いてもよいことは、理解され得ることである。
【００９５】
メチル置換したヘテロ環のアニオンもまた、Ｂｏｃで保護したピペリドンまたはピロリドン（１４８）と反応して、反応式２２に示すようなアルコール１４９が得られる（引例としてのメタル化の上述のレビュー参照）。これらのアルコールをＰｔＯ_２とＴＦＡを用いて還元し、ピペリジンおよびピロリジン１５０が得られる（ペーターソンらの文献［Ｐ． Ｅ． Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｃ． Ｃａｓｅｙ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６４， ２９， ２３２５−９］）。これらについては、続いて先に記述のように、本発明の化合物にすることができる。当業者に理解されているように、カルボニル基は、例えば反応式２２に記載の化合物１４８におけるピペリジンの４位に代わって他の位置に配置できる。他のヘテロ環も反応式２２に示したヘテロ環に代わって用いてもよいことは、理解され得ることである。
反応式２２
【化４５】

【００９６】
また、ＴＭＥＤＡを用いても用いなくても、ＴＨＦ、エーテルなどの非水酸基性溶媒中、ｎ−またはｓ−またはｔ−ＢｕＬｉを用いたハロゲン−メタル交換またはオルトメタル化（スニクスらの文献［Ｓｎｉｅｃｋｕｓ， Ｖ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９０， ９０， ８７９−９３３］）のいずれかによって、アリール（フェニル、ナフチルなど）アニオンが生成され、これらのアニオンは化合物１４３、１４６、および１４８との反応、続く合成によって、反応式１９−２２に記述の方法で本発明の化合物が得られる。
【００９７】
Ｃ置換へテロ環の別の調製方法は、反応式２３に示される。保護されたピペリドン１４８は、ヘテロ環状リンイリドとウィッティヒ反応を行って、１５１が得られる。アルコール性の溶媒中、Ｐｄのような貴金属触媒による水素化反応で、適宜活性な遷移金属触媒（前掲引用書中のパーシャルおよびコレマンの引例 非対称の水素化を参照）を用いることで１５２が得られ、これはさらに先に記述の方法で、本発明の化合物に合成することができる。当業者に認識されているように、カルボニル基は、例えば反応式２３に記載の化合物１４８におけるピペリジンの４位に代わって他の位置に配置できる。他のヘテロ環も反応式２３に示したヘテロ環に代わって用いてもよいことは、理解され得ることである。
反応式２３
【化４６】

【００９８】
アミン９、１０、およびイソシアネートまたはイソチオシアネート５の前駆体であるアミン体の合成について、以下記述する。例えば、３−ニトロベンゼンホウ酸（１５３：反応式２４）は市販されており、広く様々な置換したヨウ化または臭化アリール（フェニル、ナフタレンなどのアリール）、ヘテロ環、アルキル、アルケニル（モレノ−マナスらの文献［Ｍｏｒｅｎｏ−ｍａｎａｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ６０， ２３９６］）、またはアルキンとスズキカップリング（スズキらの文献［Ｓｕｚｕｋｉ， Ａ． Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ６３， ４１９］）することができる。それは、アリール、ヘテロ環等のトリフレートとも結合することができる（フーらの文献［Ｆｕ， Ｊ．−ｍ， Ｓｎｉｅｃｋｕｓ， Ｖ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１， １６６５−１６６８］）。上記の反応のどちらも、一酸化炭素気流の存在下、カルボニル挿入することもできる（イシヤマらの文献［Ｉｓｈｉｙａｍａ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４， ７５９５］）。これらのニトロ基を含む化合物（１５５および１５７）は、その後触媒による水素化またはＺｎ／ＣａＣｌ_２（ソウィッキらの文献［Ｓａｗｉｃｋｉ， Ｅ． Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９５６， ２１］）のような多くの化学的方法のいずれかにより、対応するアミン体に還元することができる。カルボニル挿入化合物（１５８）はまた、該カルボニル基の還元で、すでに記述の方法（ＮａＢＨ_４またはＥｔ_３ＳｉＨ、ＴＦＡなど）によりＣＨＯＨまたはＣＨ_２結合鎖のいずれかを形成することもできる。これらのアミン体はその後、以下の方法でイソシアネート５に変換され（ノワコウスキィらの文献［Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ， Ｊ． Ｊ Ｐｒａｋｔ Ｃｈｅｍ／Ｃｈｅｍ−Ｚｔｇ １９９６， ３３８ （７）， ６６７−６７１； Ｋｎｏｅｌｋｅｒ， Ｈ．−Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９９５， １０７ （２２）， ２７４６−２７４９； Ｎｏｗｉｃｋ， Ｊ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９９６， ６１ （１１）， ３９２９−３９３４； Ｓｔａａｂ， Ｈ． Ａ．； Ｂｅｎｚ， Ｗ．； Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ １９６１， ７３］）；以下の方法でイソチオシアネート５に変換され（ストレコウスキィらの文献［Ｓｔｒｅｋｏｗｓｋｉ Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ Ｃｈｅｍ １９９６， ３３ （６）， １６８５−１６８８； Ｋｕｔｓｃｈｙ， Ｐｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９７， （３）， ２８９−２９０］）；カルバモイルクロリド１１に変換（１５６または１５８がＲ^２基で還元的アミノ化した後）され（ヒンツェらの文献［Ｈｉｎｔｚｅ， Ｆ． ； Ｈｏｐｐｅ， Ｄ．； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９２） １２， １２１６−１２１８］）；チオカルバモイルクロリド１１に変換（１５６または１５８がＲ^２基で還元的アミノ化した後）され（リードらの文献［Ｒｉｅｄ， Ｗ．； Ｈｉｌｌｅｎｂｒａｎｄ， Ｈ．； Ｏｅｒｔｅｌ， Ｇ．； Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ Ｃｈｅｍ １９５４， ５９０］）；または９または１０（１５６または１５８がＲ^２基で還元的アミノ化した後）として単に用いられ、反応式１に記述の方法で本発明の化合物に合成される。
反応式２４
【化４７】

【００９９】
同様に、保護されたアミノブロモベンゼンまたはトリフレート体、または保護されたアミノブロモへテロ環またはトリフレート体１５９（反応式２５）は、アリールホウ酸またはヘテロ環上のホウ酸（１６０）とスズキカップリングがされる。これらと同様の臭化物またはトリフレート１５９もまた、アリール、ビニルまたはヘテロ環上のスタンナン１６３とスチルカップリングがされる（エカバレンらの文献［Ｅｃｈａｖａｒｒｅｎ， Ａ． Ｍ．， Ｓｔｉｌｌｅ， Ｊ． Ｋ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８７， １０９， ５４７８−５４８６］）。臭化物またはトリフレート１５９もまた、他のアリールまたはヘテロ環状の臭化物１６４とネギシカップリングがされる（ネギシらの文献［Ｎｅｇｉｓｈｉ Ｅ． Ａｃｃｔｓ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９８２， １５， ３４０； Ｍ． Ｓｌｅｔｚｉｎｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８５， ２６， ２９５１］）。該アミノ基の脱保護でアミンが得られ、該アミンは、上述および反応式１に記載の尿素体および他のＺを含む結合鎖を形成するよう結合される。アミノ保護基には、フタルイミド、２，４−ジメチルピロール（ブロイケルマンらの文献［Ｓ． Ｐ． Ｂｒｅｕｋｅｌｍａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９８４， ２８０１］）、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリル−アザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）（ジュリックらの文献［Ｓ． Ｄｊｕｒｉｃ， Ｊ． Ｖｅｎｉｔ， ａｎｄ Ｐ． Ｍａｇｎｕｓ Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ １９８１， ２２， １７８７］）および当業者に知られたその他が含まれる。
反応式２５
【化４８】

【０１００】
Ｒ^７とＲ^８が一緒になって＝ＮＲ^８ｂを形成している化合物は、反応式２５ａの方法で合成できる。ＣｕＣｌ触媒を用いたニトリルａとの１の反応で、Ｒ^８ｂがＨであるアミドｂが得られる（ローセレットらの文献［Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔ， Ｇ．； Ｃａｐｄｅｖｉｅｌｌｅ， Ｐ．； Ｍａｕｍｙ， Ｍ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４ （４０）， ６３９５−６３９８］）。注意すべきこととして、尿素の部位は、最終形態、または続いて本発明の化合物に合成可能な前駆体形態（例えば、保護された窒素原子；上述のように、ＰはＳＴＡＢＡＳＥ、ビス−ＢＯＣなどのような保護基）で形成してよいことである。化合物ｂはピロリジン／ピペリジン１とのイミノイルクロリドｃの反応で合成して、Ｒ^８ｂがＨでないｂを得ることもできる（ポバザネックらの文献［Ｐｏｖａｚａｎｅｃ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ２９， ６， １５０７−１５１２］）。イミノイルクロリド体は、ＰＣｌ_５またはＣＣｌ_４／ＰＰｈ_３で、対応するアミド体から容易に入手できる（ダンシアらの文献［Ｄｕｎｃｉａ， Ｊ． Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９１， ５６， ２３９５−２４００］）。また、尿素の部位は、最終形態または前駆体形態で形成してよい。
反応式２５ａ
【化４９】

【０１０１】
多くのアミン体は購入可能で、９、１０として使用でき、またイソシアネートまたはイソチオシアネート５の前駆体として用いることができる。市販品でないアミンについては、当業者に知られた多くの合成方法がある。例えば、アルデヒドおよびケトンは、Ｏ−ベンジルオキシムに変換して、その後ＬＡＨで還元してアミンを形成することができる（ヤマザキらの文献［Ｙａｍａｚａｋｉ， Ｓ． ； Ｕｋａｊｉ， Ｙ．； Ｎａｖａｓａｋａ， Ｋ．； Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｊｐｎ １９８６， ５９， ５２５］）。ケトン体およびトリフルオロメチルケトンはＴｉＣｌ_４の存在下、続くＮａＣＮＢＨ_３の存在下還元的アミノ化をしてアミン体が得られる（バーネイらの文献［Ｂａｒｎｅｙ， Ｃ． Ｌ．， Ｈｕｂｅｒ， Ｅ． Ｗ．，ＭｃＣａｒｔｈｙ， Ｊ． Ｒ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１， ５５４７−５５５０］）。アルデヒド体およびケトン体は、先に記述のとおり、Ｎａ（ＡｃＯ）_３ＢＨとの還元的アミノ化をしてアミン体が得られる（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ， Ａ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１ （３９） ５５９５−５５９８）。アミン体はまた、芳香族およびヘテロ環上のＯＨ基（例えば、フェノール）からスマイル転位により合成することもできる（ウェイドナーらの文献［Ｗｅｉｄｎｅｒ， Ｊ． Ｊ．， Ｐｅｅｔ， Ｎ． Ｐ． Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ３４， １８５７−１８６０］）。ハライド、トシレート、メシレート、トリフレート等のアジドおよびニトリル置換、続くＬＡＨまたは他のタイプのものでの処理または還元方法によって、アミン体が得られる。ジホルミルアミドナトリウム（インリンらの文献［Ｙｉｎｇｌｉｎ， Ｈ．， Ｈｏｎｇｗｅｎ， Ｈ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８９ １２２］）、フタルイミドカリウム、およびビス−Ｂｏｃ−アミンアニオンはすべて、当業者に知られた方法、すなわちハライド、トシレート、メシレート等と置換し、続く標準的な脱保護方法でアミン体が得られる。さらに複雑なアミンの他の合成方法は、ピクテット−スペングラー反応（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、イミン／インモニウムイオン ディールス−アルダー反応（ラーセンらの文献［Ｌａｒｓｅｎ， Ｓ． Ｄ．； Ｇｒｉｅｃｏ， Ｐ． Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８５， １０７， １７６８−６９； Ｇｒｉｅｃｏ， Ｐ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ５３， ３６５８−３６６２； Ｃａｂｒａｌ， Ｊ． Ｌａｓｚｌｏ， Ｐ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８９， ３０， ７２３７−７２３８］）、アミドの還元（例えば、ＬＡＨまたはジボランを用いる）、イミンの有機金属付加反応（ボコウムらの文献［Ｂｏｃｏｕｍ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ． １９９３， １５４２−４］）および当業者に知られた他のすべての方法が含まれる。
【０１０２】
ピペリジン／ピロリジン環の窒素のα位にアルコール側鎖を含む化合物は、反応式２５ｂに示したように合成できる。ピペリジンの場合についてのみ例示しているが、α置換ピロリジンが、同様のルートで合成できることは、当業者の理解されるところである。ピペリジン／ピロリジン環上に適当な置換基が存在してもよいことも理解されるところである。４−ベンジルピペリジン１９６はＢＯＣ基で保護される。ＢＯＣ−ピペリジン１９７はその後ビークらの方法［Ｐ． Ｂｅａｋ ａｎｄ Ｗ．−Ｋ． Ｌｅｅ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ５５， ２５７８−２５８０， およびその引例］と同様の条件でメタル化され、アルデヒドでクエンチしてアルコール１９８が得られる。メタル化反応は、スパルテインを用いてエナンチオ選択的に行うこともできる（ビークらの文献［Ｐ． Ｂｅａｋ， Ｓ． Ｔ． Ｋｅｒｒｉｃｋ， Ｓ． Ｗｕ， Ｊ． Ｃｈｕ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９４， １１６， ３２３１−３２３９］）。このアルコールはＮａＨで脱プロトン化して、カルバメート１９８ａに環化して、エリトロおよびトレオ異性体の構造の帰属ができる。塩基による脱保護で、アミノアルコール１９９が得られる。続くＮ−アルキル化でフタルイミドアルキルピペリジン２０１が得られる。周知のように、該アルキル鎖は、必ずしもｎ−プロピルである必要はなく、ｎ−プロピルは実施目的の場合にのみ選択された。フタルイミド基のヒドラジンによる脱保護で、アミン２０２が得られる。最終的に、イソシアネートによる反応、または反応式１で記述した条件のいずれかによる反応で、尿素２０３が得られる。もしイソシアネートを用いれば、イソシアネートは２回付加して尿素−カルバメート２０４が得られる。
反応式２５ｂ
【化５０】

【０１０３】
ＺがＮ−ＣＮ、ＣＨＮＯ_２、およびＣ（ＣＮ）_２である化合物は、反応式２５ｃに示された方法により合成できる。従って、アミン２０８はマロン酸ニトリル２０７と、ニートまたは不活性な溶媒中、室温から該溶媒の灌流温度または固形物／固形物の混合物の融点で反応して、マロン酸ニトリル２０６が得られる。また、これは次いでアミン２０５と前文で定める同様の条件で反応して、マロン酸ニトリル２０９が得られる。同様に、同様の反応手順で、２１２および２１５を製造できる｛Ｚ＝Ｃ（ＣＮ）_２の場合、例えばトラックスラーらの文献［Ｐ． Ｔｒａｘｌｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９７）， ４０， ３６０１−３６１６］参照；Ｚ＝Ｎ−ＣＮの場合、アトワールらの文献［Ｋ． Ｓ． Ａｔｗａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９８） ４１， ２７１］参照；Ｚ＝ＣＨＮＯ_２の場合、ホフマンらの文献［Ｈｏｆｆｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９８３） ２６， １４０−１４４］参照｝。
反応式２５ｃ
【化５１】

【化５２】

【化５３】

【０１０４】
Ｒ^１１とＲ^１２がつながり、シクロアルキル化合物を形成する化合物は、反応式２５ｄに示す方法で合成できる。周知のように、反応式２５ｄに示したシクロプロピルの場合は、例として示すために単に選択したまでで、２１６の代わりに他の保護されたアミノ酸を用いてもよい。このように、ＢＯＣ−１−アミノシクロプロパン−カルボン酸２１６は、ＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵのような通常のアミド形成試薬を用いて、（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンと結合し、ｔｅｒｔ−１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルカルバメート（２１７）が得られる。その後、該アミド体は、室温でＴＨＦ中のＢＨ_３（ただしこれに限らない）のような還元剤で対応するアミンに還元し、続いてＴＦＡでＢＯＣ保護基を除去し、中和して、フリーのアミン２１８が得られる。該フリーのアミンは、その後イソシアネートまたはカルバメートと縮合して、目的の尿素２１９が得られる。
反応式２５ｄ
【化５４】

【０１０５】
（実施例）
本発明の化合物およびその合成法は、以下の実施例でさらに理解され得る。これらの例は、本発明の実例を意味しており、これらに制限されることはない。
【０１０６】
実施例１
パートＡ：４−ベンジル−１−（３−Ｎ−フタルイミド−ｎ−プロパ−１−イル）ピペリジンの合成
【化５５】

４−ベンジルピペリジン（８．０ｇ，４５．６ ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミド（１３．５ｇ，５０．２ ｍｍｏｌ，１．１当量）、ヨウ化カリウム（７．６ｇ，４５．６ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸カリウム（２．６ｇ，９１．３ｍｍｏｌ，２当量）を、２−ブタノン（１２５ｍＬ）中、加熱還流した。反応を５時間後終了し、無機の固形物を濾別し、酢酸エチルを加え、有機層を水で２回すすいだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、コハク色の油状物を得た。この油状物を、１００％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、不純物を除き、その後クロロホルム／メタノール（８：２）で、薄いコハク色の油状物として生成物を得た（３．６７ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ８．００−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．８０−７．６０ （ｍ， ２Ｈ） ； ７．３５−７．１０ （ｍ， ３Ｈ）； ７．０８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ３．７６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ）； ２．４５−２．３０ （ｍ， ４Ｈ）； １．９５−１．３０ （ｍ， ７Ｈ）； １．２０−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１０７】
パートＢ：４−ベンジル−１−（３−アミノ−ｎ−プロパ−１−イル）ピペリジンの合成
【化５６】

４−ベンジル−１−（３−Ｎ−フタルイミド−ｎ−プロパ−１−イル） ピペリジン（１３．７２ｇ，３７．９ｍｍｏｌ，１当量）をエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、２５℃窒素雰囲気下、無水ヒドラジン（２．３８ ｍＬ，７５．７ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。その後、反応液を白色の沈殿物が生じるまでの間加熱還流した。反応を４時間還流した後終了し、固形物を濾別した。溶媒を減圧留去し、油状物を得て、これをトルエンから再度ロータリーエバポレートして過剰のヒドラジンを除去した。得られた油状物をエーテル中で攪拌した。不溶な物質を濾別して、その後溶媒を減圧留去して、コハク色の生成物を得た（５．５５ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．４０−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２１−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）； ２．９２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ）； ２．７３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．４０−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）； １．８４ （ｔｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７， ７ Ｈｚ）； １．７５−１．１０ （ｍ， ９Ｈ）．
【０１０８】
パートＣ：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［３−［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］プロピル］ウレア
【化５７】

４−ベンジル−１−（３−アミノ−ｎ−プロパ−１−イル）ピペリジン（３００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦに溶かし、２５℃窒素雰囲気下、３−シアノフェニルイソシアネート（１８６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。３０分後ＴＬＣで反応の終了が示される。溶媒を減圧留去し、その後残渣をシリカゲル［１００％酢酸エチルからクロロホルム／メタノール（８：２）］で精製し、コハク色の油状の生成物を得た（４３７ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９０−９．５０ （ｍ， １Ｈ） ； ９．３２ （ｓ， １Ｈ） ； ７．９３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．４３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．４０−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）； ７．２４−７．１０ （ｍ， ３Ｈ）； ６．６８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ３．５０−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２５−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）； ３．０７−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．９０−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．００−１．６０ （ｍ， ５Ｈ）； １．６０−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１０９】
実施例２
パートＡ：４−ベンジル−１−カルボメトキシメチル−１−［３−（３−シアノフェニルアミノカルボニルアミノ）プロパ−１−イル］ピペリジニウムブロミドの合成
【化５８】

４−ベンジル−ｌ−［３−（３−シアノフェニルアミノカルボニルアミノ）プロパ−１−イル］ピペリジン（５０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１当量）をアセトンに溶かし、２５℃窒素雰囲気下、ブロモ酢酸メチル（１３μＬ，０．１３３ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル［１００％酢酸エチルからクロロホルム／メタノール（８：２）］で精製し、白色の固形生成物を得た（５０ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３０Ｄ） δ ８．００−７．８０ （ｍ， １Ｈ） ； ７．６５−７．４５ （ｍ， １Ｈ） ； ７．４５−７．３３ （ｍ， １Ｈ） ； ７．３３−７．０５ （ｍ， ６Ｈ）； ４．５０−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ４．００−３．６０ （ｍ， ５Ｈ）； ３．５０−３．２０ （ｍ， ６Ｈ）； ２．７０−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１０−１．６０ （ｍ， ７Ｈ）．
【０１１０】
実施例３
パートＡ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリドンの合成
【化５９】

ｌ−ベンジル−３−ピペリドン塩酸塩（３．００ｇ，１．３３ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした濃黄色の溶液に、窒素気流下、活性化した炭素（６００ｍｇ）の１０ｗｔ％のパラジウム（乾燥基質）を加えた。生じた黒色の懸濁液を交互の排出で脱酸素し、窒素を流し込み（３回）、続く交互の排出、そして水素の流し込み（３回）を行った。反応懸濁液をその後、５５ｐｓｉの水素雰囲気下、激しく振り混ぜた。１２時間後、懸濁液を自然濾過し、生じた濾液を減圧濃縮して、粘性の薄緑色の油状物としてクルードな３−ピペリドンを得た。この油状物をすぐにテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．７３ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，０．９８当量）で処理した。飽和重炭酸ナトリウム水（２５ｍＬ）を加え、油状物を完全に溶かし、薄黄色の懸濁液を得た。２時間激しく攪拌後、該白色の懸濁液を塩酸水（１Ｎ，１００ｍＬ）に注ぎ、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し（７０ｍＬ、３回）、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水で洗浄し（５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。生じた濾液を減圧濃縮して、白色の油状固形物として、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリドンを得た（３．７９ ｇ，８６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３）， δ ： ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ２．４１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１１１】
パートＢ：１’，３−（２Ｈ）−デヒドロ−３−ベンジル−ｌ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの合成
【化６０】

水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，鉱油に分散；６０１ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ，２．３当量）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）を入れた１００ｍＬの火炎乾燥したフラスコに、ベンジルホスホン酸ジエチル（３．４２ｇ，３．１３ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ，２．３当量）を、５分以上かけて滴下して加えた。１０分後、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリドンを、該薄黄色の懸濁液に１回で加えた。フラスコに灌流冷却器を付け、生じた黄灰色の懸濁液を灌流条件にて２時間加熱した。反応液を２３℃に冷却し、塩酸水（０．２０Ｎ，１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（７５ｍＬ）に注いだ。分液して、水層を飽和重炭酸ナトリウム水でｐＨ９まで塩基性にした。水層をジエチルエーテルで抽出し（７５ｍＬ、４回）、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、クリアーな油状物として、目的のオレフィン（４１０ｍｇ，２３％）および対応するエトキシカルバメート（５５０ｍｇ，３４％）を得た。エトキシカルバメートは、次工程のフラッシュカラムクロマトグラフィで除いた。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ２．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ （ＣＩ）， ｍ^＋／ｚ ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ２７４，
［（Ｍ＋Ｈ）^＋−（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３）］ １７４．
【０１１２】
パートＣ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンジルピペリジンの合成
【化６１】

前工程で得た不純物を含む生成物（４１０ ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に窒素気流下、活性化した炭素（２００ｍｇ）の１０ｗｔ％のパラジウム（乾燥基質）を加えた。生じた黒色の懸濁液を交互の排出で脱酸素し、窒素を流し込み（３回）、続く交互の排出、そして水素の流し込み（３回）を行った。反応懸濁液をその後、５５ｐｓｉの水素雰囲気下、激しく振り混ぜた。１２時間後、懸濁液を自然濾過し、生じた濾液を減圧濃縮して、薄黄色の残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、クリアーな油状物として、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンジル−ピペリジンを得た（４０７ｍｇ、９９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３）， δ ： ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｂｒ． ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＣＩ）， ｍ^＋／ｚ ： （Ｍ^＋ ＋ １） ２７６，
［（Ｍ＋Ｈ）^＋−（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３）］ ＝ １７６．
【０１１３】
パートＤ：３−ベンジルピペリジン塩酸塩
【化６２】

１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンジルピペリジン（４００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ，１５ ｍＬ）を加えた。生じた黄色の溶液を１時間攪拌し、反応液を減圧濃縮して、アモルファスの固形物として、３−ベンジルピペリジン塩酸塩を得た（３０８ｍｇ、１００％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３０Ｄ）， δ ： ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ． ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ３．２０ （ｂｒ． ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ２．８７ （ｂｒ． ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ） １．７０−１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ （ＣＩ）， ｍ^＋／ｚ ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ １７６．
【０１１４】
パートＥ：Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［３−［３−［（フェニル）メチル］−ｌ−ピペリジニル］プロピル］ウレアの合成
【化６３】

上記の化合物は、実施例１、パートＣで実施した同様の方法で合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３０Ｄ）， δ ： ７．２９−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）； ７．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）； ７．０２ （ｍ， １Ｈ） ； ６．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）； ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）； ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５３−２．３２ （ｍ， ４Ｈ）； １．８５−１．５５ （ｍ， ７Ｈ）； １．４４−０．７８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）， ｍ^＋／ｚ ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ３８２．
【０１１５】
実施例４
パートＡ：ａ，ａ’−ジブロモ−３−ニトロ−ｏ−キシレンの合成
【化６４】

３−ニトロ−ｏ−キシレン（１０．０ｇ，６６．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２４．１４ ｇ，１３５．６ｍｍｏｌ，２．０５当量）、および過酸化ベンゾイル（０．８ ｇ，３．３０ｍｍｏｌ，０．５当量）を四塩化炭素（２００ｍＬ）中窒素雰囲気下加熱還流した。２日後反応液をワークアップし、水（１００ｍＬ、３回）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、それから溶媒を減圧留去し、コハク色の油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィで精製（８ｃｍ×２０ｃｍ 石英カラム、７．５％酢酸／ヘキサンの溶出）し、粘性の固形物として、生成物を得た（４．４６ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．４８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）．
【０１１６】
パートＢ：１，３−ジヒドロ−４’−［４−フルオロフェニルメチル］−４−ニトロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］ブロミドの合成
【化６５】

４−フルオロベンジルピペリジン（０．９４ ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）、ａ，ａ’−ジブロモ−３−ニトロ−ｏ−キシレン（１．５０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）および炭酸ナトリウム（２．５７ｇ，２４．３ｍｍｏｌ，５．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）で合わせて窒素雰囲気下２５℃で攪拌した。攪拌している間、反応混合液から白色の固形物の沈殿が生じた。２２時間後反応液をワークアップし、固形物を濾別し、ＴＨＦですすいだ。固形物をメタノールに溶かし、シリカの栓による３．５ｃｍ×５ｃｍ石英カラムに付けた。生成物を２０％メタノール／クロロホルムで溶出させて、白色の泡状物を得た（１．０４ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３０Ｄ） δ ８．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．８４−７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ８ Ｈｚ）， ５．３８−５．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．７５ （ｍ， ５Ｈ）．
【０１１７】
パートＣ：４−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’−［４−フルオロフェニルメチル］−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］ブロミドの合成
【化６６】

１，３−ジヒドロ−４’−［４−フルオロフェニルメチル］−４−ニトロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］ブロミド（１．０３ｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．０ 当量）、亜鉛（５．３２ｇ，８１．５ｍｍｏｌ，３３．０当量）および塩化カルシウム（０．１８ｇ，１．６０ｍｍｏｌ，０．６５当量）を、窒素雰囲気下、７８％エタノール／水溶液（２５ｍＬ）中、加熱還流した。５時間後反応液をワークアップし、セライト（登録商標）で濾過して、ケーキをメタノールですすいだ。濾液を減圧濃縮し、水とコハク色の油状物の混合物を得た。該混合物を２−プロパノール（５０ｍＬ）に溶かし、減圧濃縮して過剰の水を除いた。生じた黄色の泡状物をメタノールに溶かし、シリカの栓による３．５ｃｍ×５ｃｍ石英カラムに付けた。生成物を２０％メタノール／クロロホルムで溶出させて、黄色の泡状物を得た（０．８１ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．２７−７．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６１−６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３−５．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６２−３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｂｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．９８−１．５９ （ｍ， ５Ｈ）．
【０１１８】
パートＤ： Ｎ−［１，３−ジヒドロ−４’−［４−フルオロフェニルメチル］スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’ − ピペリジニウム−４−イル］−Ｎ’−４−フルオロフェニルウレアブロミドの合成
【化６７】

４−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’−［４−フルオロフェニルメチル］スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，ｌ’−ピペリジニウム］ブロミド（０．３３ｇ，０．８４ ｍｍｏｌ，１．０当量）、および４−フルオロフェニルイソシアネート（０．２３ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，２．０当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）中合わせて、２５℃窒素雰囲気下攪拌した。２２時間後反応液をワークアップし、溶媒を減圧留去して、残渣をメタノールに溶かし、混合物をシリカの栓による３．５ｃｍ×５ｃｍ石英カラムに付けた。生成物を１０％メタノール／クロロホルムで溶出させて、黄色の泡状物を得た（６５ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３−３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｂｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．９１−１．６２ （ｍ， ５Ｈ）．
【０１１９】
実施例５
パートＡ：４−ベンジル−１−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−１−イル）ピペリジンの合成
【化６８】

窒素雰囲気下の攪拌子を入れた火炎乾燥した３頸フラスコに、４−ベンジルピペリジン（５．００ｍＬ，２８ｍｍｏｌ，１当量）、ＤＢＵ（４２μＬ，０．２８ ｍｍｏｌ，０．０１当量）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、混合し、ＣＣｌ_４／ＣＯ_２（固体）浴を用いて−１５℃に冷却した。それからアクロレイン（１．８７ｍＬ，２８ｍｍｏｌ，１当量）を−１５℃の温度を保ちながら、１０分間ゆっくりとシリンジで加えた。０．５時間後−１５℃で、フェニルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ，１４．０ｍＬ，２８ｍｍｏｌ，１当量）をゆっくりとシリンジで加え、内容物をゆっくりと室温まで温め、それから４８時間攪拌した。反応液をワークアップし、０．１Ｎ水酸化ナトリウムおよび酢酸エチル（各２００ｍＬ）加えた。粘性のマグネシウム塩を、ファイバーグラス濾紙を用いて吸引濾過した。分液し、水層を酢酸エチルで再抽出した（２００ｍＬ、２回）。有機層を合わせて、食塩水（２００ｍＬ、１回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧留去して、コハク色の油状物を得た（７．３９ｇ）。フラッシュクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）で精製し、橙色の油状物を得た（２．４８ｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３） δ ７．４０−７．１０ （ｍ， １０Ｈ） ； ４．９３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ）； ３．１２−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６８−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）； ２．０１ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２， １０ Ｈｚ）； １．８６−１．２６ （ｍ， ８Ｈ）．
ＥＳＩ ＭＳ 検出 （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ３１０．
【０１２０】
パートＢ：４−ベンジル − １−（３−アジド−３−フェニルプロパ−１−イル ） ピペリジンの合成
【化６９】

パートＡからの生成物（２０９ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ，１当量）、ＤＢＵ（１２３ｍｇ，０．８１０ｍｍｏｌ，１．２当量）、ジフェニルホスホリルアジド（０．１７５ｍＬ，０．８１０ｍｍｏｌ，１．２当量）、およびトルエン（１．０ｍＬ）を混ぜて、窒素雰囲気下室温で終夜攪拌した。その後反応液をワークアップして、酢酸エチル（５０ｍＬ）加え、水（２５ｍＬ、３回）で洗浄し、食塩水（２５ｍＬ、１回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧留去して、コハク色の油状物を得た（２７７ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、油状物として生成物を得た（８４ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３） δ ７．４１−７．０９ （ｍ， １０ Ｈ）； ４．５６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．３２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．３０−１．７７ （ｍ， ５Ｈ）； ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）； １．９８ （ｍ， １Ｈ） ； １．３９−１．２６ （ｍ， ４Ｈ）．
ＩＲ （ニート） ２０９５ ｃｍ^−１．
【０１２１】
パートＣ：４−ベンジル−１−（３−アミノ−３−フェニルプロパ−１−イル）ピペリジンの合成
【化７０】

パートＢからの化合物（１００ｍｇ）、１０％Ｐｄ炭素（１２０ｍｇ）、およびメタノール（１００ｍＬ）を、窒素雰囲気下フラスコで注意深く合わせた。それから内容物に、室温で０．５時間、噴霧チューブから水素（１気圧）を噴霧した。内容物をセライト（登録商標）で濾過し、溶媒を減圧留去して、生成物を得た（７０ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３） （主要ピークのみ） δ ３．９４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
ＮＨ_４−ＣＩ ＭＳ 検出 （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ３０９．
【０１２２】
パートＤ：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［３−［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］ウレア
【化７１】

パートＣからの化合物（５７ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ，１当量）を、３−シアノフェニルイソシアネート（２６．６ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ，１当量）と混ぜて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、窒素雰囲気下室温で、終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１から１：１、そして１００％酢酸エチル）、黄色の油状物を得た（４４．３ｍｇ）。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３） δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）； ７．４２ （ｓ， １Ｈ） ； ７．３０−７．１７ （ｍ， ８Ｈ）； ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）； ４．８２ （ｍ， １Ｈ） ； ２．９７−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）； ２．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．０５−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）； １．８１−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）； １．５４ （ｍ， １Ｈ） ； １．２５ （ｍ， １Ｈ）．
ＥＳＩ ＭＳ 検出 （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４５３．
【０１２３】
実施例６
パートＡ：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３−ブテンの合成
【化７２】

メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．７２ｇ，０．０３モル）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で懸濁した攪拌溶液に、−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１７．５ｍＬ，０．０２８モル）を滴下して加え、反応混合液を−７８〜−２０℃で、０．５時間攪拌した。それから乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かしたＮ−Ｃｂｚ−フェニルアラニナール（５．６７ｇ，０．０２モル）を加え、混合液を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水（５０ｍＬ）を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水と食塩水で洗浄した。それをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、油状の残渣を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝５：９５の溶出）で精製し、純粋な２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３−ブテンを得た。
【０１２４】
パートＢ：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３，４−エポキシ−ブタンの合成
【化７３】

２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３−ブテン（１．４３ｇ，５．０８ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（２．１９ｇ，６０％，７．６２ミリモル）を何回かに分けて加え、反応混合液を室温で３０時間攪拌した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水および食塩水で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油状の残渣を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８で溶出）で精製し、純粋な２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３，４−エポキシ−ブタンを得た。
【０１２５】
パートＣ：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ − ４−［４− （ ４− フルオロフェニル）メチル−１−ピペリジニル］−１−フェニル−ブタン−３−オールの合成
【化７４】

４−（４−フルオロフェニル）メチル−ピペリジン（０．５１５ｇ，２．３１４ミリモル）および２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−３，４−エポキシ−ブタン（０．６８８ｇ，２．３１４ミリモル）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、１００℃で４時間攪拌し、室温に冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加後、混合物を水（２回）および食塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、油状の残渣を得た。シリカゲル栓（酢酸エチルで溶出）を通して精製し、精生成物を得た。
【０１２６】
パートＤ：２−アミノ−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチル−１−ピペリジニル］−１−フェニル−ブタン−３−オールの合成
【化７５】

上記の生成物をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ炭素（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（１気圧）、８時間攪拌し、セライトで濾過した。溶媒を蒸発して、固形物として、標題化合物を得た（０．６６２ｇ）。
【０１２７】
パートＥ：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フルオロフェニルメチル ） −ｌ−ピペリジニル］プロピル］ウレアの合成
【化７６】

２−アミノ−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチル−１−ピペリジニル］−１−フェニル−ブタン−３−オール（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ）に、３−シアノフェニルイソシアネート（２０．２ｍｇ，０．１４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。それから溶媒を蒸発留去して、油状の残渣を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶出）で精製し、アモルファスの固形物として、精製した標題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_３０Ｈ_３３ＦＮ_４０_２として ： ５０１．
【０１２８】
以下の実施例は、反応式１〜２５、実施例１〜６で上述した方法および／または当業者に知られた方法で合成した。
【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【０１２９】
実施例６ａ
Ｎ−（１−｛２−（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル）メチル｝シクロプロピル）−Ｎ’−［３−（１−メチル−ｌＨ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］ウレア
パートＡ：ｔｅｒｔ−１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルカルバメートの合成
【化７７】

氷水で冷却した（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（１００ ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（１０９．３ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．２ｍＬ）に、ＨＡＴＵ試薬（２０４ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、ヒューニッヒ塩基（０．１４２ｍＬ，０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をその後室温に加温して、２時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水および食塩水で洗浄した。その後有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、次工程に直接用いた。
マススペクトル （ＥＳ）， ３７７．２ （Ｍ ＋ Ｈ）；
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） ： δ ７．１５−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．４２−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８−２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１−２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２−１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （Ｓ， ９Ｈ）， １．２８−１．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｂｓ， １Ｈ）．
【０１３０】
パートＢ：１−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニルメチル］シクロプロパンアミンの合成
【化７８】

ｔｅｒｔ−１−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロピルカルバメート（５．２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＢＨ_３・ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ，１．０Ｍ）を滴下して加えた。生じた溶液を室温でさらに４．５時間攪拌した。その後反応混合物を濃縮し、５０％ＴＦＡ塩化メチレン溶液（５２ｍＬ）により１時間室温で処理した。反応混合液の溶媒を留去した。生じた残渣を水に懸濁させ、ジエチルエーテル（２５ｍＬ、３回）で抽出した。その後、水層を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９〜１０に中和し、エーテルで多量に（２５ｍＬ、６回）抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニルメチル］シクロプロパンアミンを得た。
マススペクトル （ＥＳ）， ２６３．３ （Ｍ ＋ Ｈ）；
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） ： δ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．５ ＨＺ）， ２．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ）， １．８９−１．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９６−０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９−０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３２−０．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
得られた物質は、９５％以上の純度であり、さらに精製することなく、すぐに次工程に用いた。
【０１３１】
パートＣ：Ｎ−（１−｛２−（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル）メチル｝シクロプロピル）−Ｎ’−［３−（１−メチル−ｌＨ−テトラアゾール−５−イル）フェニル］ウレアの合成
【化７９】

１−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニルメチル］シクロプロパンアミン（１０２ｍｇ，０．３８９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．５５ｍＬ）に、３−（１−メチル−ｌＨ−テトラアゾール−５−イル）フェニルカルバミン酸フェニル（１２６ｍｇ，０．４２８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で４時間攪拌し、溶媒を蒸発留去した。残渣をすぐにシリカゲル（塩化メチレンおよび１０％メタノール／酢酸エチル溶液）で精製し、白色の固形物を得た（１６２ｍｇ，収率９０％）。
マススペクトル （ＥＳ）， ４６４．２ （Ｍ ＋ Ｈ）；
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３０Ｄ） ：δ ８．０３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．５４−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１５−０．９８ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１３２】
表１ａの以下の化合物は、実施例６ａに記載の方法、および本明細書で記載されている他の方法および／または当業者に知られた方法で合成することができる。
【表７】

【表８】

【０１３３】
実施例６ｂ
Ｎ−［３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］プロピル］−Ｎ’−［４−（ｌ−メチル− １ Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレア
パートＡ：Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンザミドの合成
【化８０】

４−ニトロベンゾイルクロリド（７．００ｇ，３８ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、メチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，４１．５ｍＬ，８３ｍｍｏｌ，２．２当量）を０℃で加えた。３時間後反応液をワークアップし、酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム（３回）、食塩水（１回）ですすいだ。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして溶媒を除いて生成物として、灰白色の固形物を得た（２．２５ｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ８．０６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）． ２．８６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
【０１３４】
パートＢ：ｌ−メチル−５− （ ４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールの合成
【化８１】

Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンザミド（２．２５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，１当量）およびＰＣｌ_５（２．６０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，１当量）を、ＮａＯＨトラップをつないだ小型の真空器を用いるとともに、安全シールドをして融解した。融解は１００℃で起こった。１３０℃で１時間加熱した後、クゲールロール蒸留（０．１ｍｍＨｇ，１３０℃）で精製した。（注意：本化合物に爆発性があるとは知られていない）イミノイルクロリド（１２．５ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を、ＮａＮ_３のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に２５℃で加え、終夜攪拌した。酢酸エチルを加えて反応液をワークアップし、水で３回すすいだ。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除いて、シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１００％酢酸エチル）で精製して、黄色の固形物を得た。生成物として得られた黄色の固形物は１．２１ｇであった。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ８．４６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ４．２７ （Ｓ， ３Ｈ）．
【０１３５】
パートＣ：４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミ ンの合成
【化８２】

１−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−ｌＨ−テトラゾール（４７０ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（９４ｍｇ）、およびメタノール／酢酸エチル（１：１）混液（２５ｍＬ）を、５０ｐｓｉで１時間水素化した。反応液を窒素雰囲気下ファイバーグラス濾紙で、濾過した。濾液から溶媒を除き、生成物として黄色の固形物を得た（３８３ｍｇ）。
マススペクトル 検出 １７６ （Ｍ ＋ Ｈ）．
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．５７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ （Ｍ， ２Ｈ）．
【０１３６】
パートＤ：［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸 フェニルエステルの合成
【化８３】

４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（１９０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１当量）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下、０℃にした。フェニルクロロホルメート（０．１４ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ，１当量）を含んだ溶液（５ｍＬ）を、滴下ロートで滴下して加えた。１６時間後反応液をワークアップし、酢酸エチルを加え、水で３回すすいだ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除き、シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１００％酢酸エチル）で精製して、黄色の固形物を得た。生成物として得られた白色の固形物は９３ｍｇであった。
マススペクトル， ２９６ （Ｍ ＋ Ｈ）．
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．４４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１３７】
パートＥ：Ｎ−［３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］プロピル］−Ｎ’−［４−（１−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ウレアの合成
【化８４】

３−［（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］プロピルアミン（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１当量）の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）攪拌溶液に、［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸 フェニルエステル（３２．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、それから減圧濃縮して、薄黄色の油状物を得た。この油状物をラジアルクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１９：１の混液で溶出）で精製し、白色固形物を得た。この固形物を塩化メチレンに溶かし、１Ｍ塩化水素エーテル溶液（０．１ｍＬ，１当量）で処理した。この混合液を３０分間攪拌し、減圧濃縮し、白色の固形物を得た。この固形物をアセトニトリル：水＝１：１の混液に溶かし、凍結乾燥して、生成物として白色の固形物を得た（２６ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３０Ｄ） δ ７．７２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．６４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．２１−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８， １７ Ｈｚ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９−３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３−２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０−１．７０ （ｍ， ７Ｈ）， １．４３−１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ４５２ （Ｍ − Ｃｌ）．
以下の実施例は、反応式１〜２５、実施例１〜６で上述した方法および／または当業者に知られた方法で合成した。
【０１３８】
【表９】

【表１０】

【表１１】

【０１３９】
Ｅが環Ａを含む本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られた多くの方法で合成できる。反応式２６に示すように、４−ベンジルピペリジンは、１６５［反応式２６における２−ニトロ−ベンジルブロミド（Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ^１４＝Ｈ）］のようなアルキル化剤で、Ｎ−アルキル化して、Ｎ−ベンジル化合物１６６が得られる。１６６のニトロ基はその後、触媒的な水素化反応で還元され、対応するアニリン１６７が得られる。該アニリンは、クロロギ酸フェニルでカルバメート１６８に変換することができる。カルバメート１６８はその後、様々なアミンと反応して尿素１６９が得られる。また別法として、アニリン１６７は、適当なイソシアネートと反応して、直接尿素１６９を得ることができる。飽和環類似体も用いることができる。例えば、４−ベンジルピペリジンは、尿素メシレート体１８５（反応式３０）でアルキル化して、対応するシクロヘキシル誘導体１８６を得ることができる。
【０１４０】
反応式２７に示すように、４−ベンジルピペリジンもフェナシルブロミド１７０でＮ−アルキル化して、ニトロケトン１７１を得ることができる。１７１のニトロ基はその後、触媒的な水素化反応して還元し、対応するアニリン１７２を得ることができる。アニリン１７２は、適当なイソシアネートと反応し、ケトン尿素体１７３を得ることができる。１７３のケトンは、ＮａＢＨ_４で還元し、アルコール１７４を得ることができる。
【０１４１】
別法として、エポキシド１７５（Ｒ^１４＝Ｈ）は、４−ベンジルピペリジンで開環し、対応するニトロベンジルアルコールが得られ、これを水素化してアニリンアルコール１７６が得られる。アニリン１７６は、様々なイソシアネートで処理して、尿素アルコール１７４が得られる。
【０１４２】
４−ベンジルピペリジンはまた、３−シアノベンジルブロミド（１７７、反応式２８）で、Ｎ−アルキル化して、シアノ類似体１７８が得られる。シアノ基は、ラネーニッケルで還元して、対応するベンジルアミン１７９が得られる。１７９のイソシアネートによる処理で、尿素１８０が得られる。
【０１４３】
反応式２９に示すように、３−シアノアニリンのフェニルイソシアネートによる処理で、尿素１８２が得られる。１８２のシアノ基は、ＨＣｌ／エタノールでイミデート１８３に変換される。その後、エタノール中の４−ベンジルピペリジンとの反応で、アミジン１８４が得られる。
【０１４４】
飽和環の類似体もまた、反応式３０および３１に概説した類似の方法で合成することができる。例えば、４−ベンジルピペリジンは、尿素メシレート体１８５（反応式２９）でアルキル化して、対応するシクロヘキシル誘導体１８６を得ることができる。別法として、エナンチオ的に純粋なアミノアルコール１８７［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， １１８， ５５０２−５５０３ および該文献の引例］を出発して、窒素を保護してＮ−Ｃｂｚアルコール１８８が得られる。該アルコールのスワン酸化でアルデヒド１８９が得られる。ピペリジン類似体による還元的アミノ化で、シクロヘキシルメチル−１−ピペリジニル類似体１９０を得ることができる。Ｃｂｚ基は、触媒的な水素化反応で除去し、フリーのアミン１９１が得られ、これをフェニルイソシアネートで処理して、目的の尿素類似体１９２を得ることができる。これらの合成法を用いたいくつかの実施例を表３ａおよび表３．１に挙げている。
反応式２６
【化８５】

反応式２７
【化８６】

反応式２８
【化８７】

反応式２９
【化８８】

反応式３０
【化８９】

反応式３１
【化９０】

反応式３１ａ
【化９１】

【０１４５】
以下の実施例は、反応式２６〜３１ａに概説した方法を用いて合成された。これらの例は、本発明の実施例であることを意味しており、これらに制限はされない。
【０１４６】
実施例２１８
Ｎ−［１−（フェニルメチル）４−ピペリジニル］−Ｎ’−［２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−メチル］フェニル］ウレア
４−ベンジルピペリジン（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を、２−ニトロベンジルブロミド（２．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および食塩水で連続して洗浄し、有機溶媒をロータリーエバポレーターで減圧留去し、黄色の油状物として１６６（反応式２６でＲ^１４＝Ｈ）を得た。
【０１４７】
該油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃで処理して、室温で４０分間、５０ｐｓｉ水素で水素化反応した。反応液をそれから濾過し、減圧下溶媒を除去し、白色の固形物としてアニリン１６７を得た。該アニリンをクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，４０％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製して、白色の固形物として、アニリン１６７を得た（２．０ｇ）。
【０１４８】
アニリン１６７（１．２ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理して、氷浴で０℃に冷却した。クロロギ酸フェニル（０．７１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去し、灰白色の固形物として、フェニルカルバメート１６８を得た。粗生成物は、さらに精製することなく用いた。
【０１４９】
フェニルカルバメート１６８（０．２ ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，０〜２５％メタノール／酢酸エチル，シリカゲル）で精製し、白色固形物として、目的化合物を得た（２００ｍｇ）。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋＝ ４９７．
【０１５０】
実施例２１９
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル−Ｎ’−［２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−メチル］フェニル］ウレア
アニリン１６７（反応式２６において、Ｒ^１４＝Ｈ）（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、室温で１時間、２，５−ジフルオロイソシアネート（８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）で処理する。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，２０％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製して、白色固形物として、目的の尿素体を得た。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４３６．
【０１５１】
実施例２２０
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［［３−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］メチル］フェニル］メチル］ウレア
４−ベンジルピペリジン（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を、３−シアノベンジルブロミド１７７（１．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および食塩水で連続して洗浄し、有機溶媒をロータリーエバポレーターで減圧留去し、黄色の油状物として１７８（反応式２８）を得た。
【０１５２】
ラネーニッケル（２．０ｇ）のエタノール（アンモニアガスを飽和）懸濁液に、粗生成物１７８（反応式２８）（１．４５ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、３日間５０ｐｓｉで水素化した。反応液をそれから濾過し、溶媒を減圧下留去して、黄色の油状物として、アミン１７９を得た。アミン１７９（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、室温で１時間、２，５−ジフルオロイソシアネート（１１５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）で処理する。溶媒を減圧留去し、残渣を１Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、白色の固形物として、目的の尿素体を得る。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４５０．
【０１５３】
実施例２２１
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［２−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］アセチル］フェニル］ウレア
２−ブロモ−２’−ニトロ−アセトフェノン１７０（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の氷冷したＤＭＦ溶液に、４−ベンジルピペリジン（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌する。反応液を、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の氷水の混液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの抽出物を水で数回洗浄した。生じたクルードなニトロケトン１７１の酢酸エチル溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、室温で４０分間、５０ｐｓｉの水素で水素化する。反応液をその後濾過し、溶媒を減圧下留去し、残渣をクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，３０％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製して、黄褐色／褐色の固形物として、アニリン１７２を得た（１．８ｇ）。
【０１５４】
アニリン１７２（反応式２７）（３１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、室温で１時間、２，５−ジフルオロイソシアネート（１６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）で処理する。溶媒を減圧で留去し、残渣をクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，２０％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製して、白色の固形物として、目的の尿素−ケトン１７３を得る（４２０ｍｇ）。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４６４．
【０１５５】
実施例２２２
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［２−［２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］ウレア
ウレア−ケトン１７３（２６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、室温で１時間、ＮａＢＨ_４（４００ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）で処理する。溶媒を減圧留去し、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水、食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、白色の固形物として目的のアルコール１７４を得る。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４６６．
【０１５６】
実施例２２３
Ｎ−［３−［イミノ−［４−（フェニルメチル）−ｌ−ピペリジニル］メチル］フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア
３−シアノアニリン（３．５４ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、室温で１時間、フェニルイソシアネート（３．５８ｇ，３０ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンでトリチュレートして、白色固形物としてウレア１８２（反応式２９）を得る（７ｇ）。ウレア１８２（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かし、氷冷し塩化水素を２０分間バブルする。反応液を室温で２４時間置いておく。溶媒を減圧留去し、白色の固形物としてイミデート１８３を得る（１．１ｇ）。クルードなイミデート体（０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし、室温で２日間、４−ベンジル−ピペリジン（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理する。溶媒を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィ（ＭＰＬＣ，０〜３０％メタノール／酢酸エチル，シリカゲル）で精製して、白色の固形物として、目的のアミジン１８４（反応式２９）を得た（２００ｍｇ）。
ＥＳＩ ＭＳ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４１３．
【０１５７】
実施例４１６
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（４−フェニルメチル）ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］ウレア
工程ａ：（Ｒ，Ｒ）アミノアルコール１８７［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， １１８， ５５０２−５５０３および該文献中の引例］（１．９ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）に、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．４ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を加える。攪拌しながら、ベンジルクロロホルメート（２．５１ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。有機層を分液し、水および食塩水で洗浄する。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色の固形物として、１８８を得る（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．４０−７．２９ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．７１ （ｂｄ， １ Ｈ）， ３．７６−３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３−３．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００−１．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０−１．０９ （ｍ， ８ Ｈ）．
ＭＳ ＡＰ^＋ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ２６４．３ （１００ ％）
【０１５８】
工程ｂ：ＤＭＳＯ（２．５２ｇ，３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）を、−７８℃に冷却する。この溶液に、シュウ酸クロリド（１．８１ｇ，１４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、生じた溶液をさらに１０分間攪拌する。その後、アルコール１８８（２．５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７０ｍＬ）を、滴下ロートから加えて、１０分間攪拌する。それからトリエチルアミン（５．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温に加温する。反応液を水で希釈し、有機層を水、１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固形物としてアルデヒド１８９を得る（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ９．５９ （ｄ， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ２１ Ｈ）， ２．１９−２．１１ （ｍ， ｌ Ｈ）， ２．０９−２．０１ （ｍ， １ Ｈ）， １．８６−１．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５４−１．１７ （ｍ， ４ Ｈ）．
【０１５９】
工程ｃ：アルデヒド１８９（２．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニルメチル）ピペリジン塩酸塩（１．８ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（８０ｍＬ）を、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２３ｇ，１５ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）で処理し、室温で終夜攪拌した。生じた溶液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム、水、および食塩水で洗浄した。有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で精製して、油状物として、１９０を得る（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）。
【０１６０】
工程ｄ：１９０（３．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）で処理し、パール器具中５０ｐｓｉで終夜水素化反応した。反応混合物を濾過して、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、油状物として、アミン１９１を得た（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）。
【０１６１】
工程ｅ：アミン１９１（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、３−メトキシフェニルイソシアネート（１１０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、該混合液を３０分間攪拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で精製して、固形物として、尿素１９２を得る（２５０ｍｇ）。
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ４５４．４ （１００％），
ＨＲＭＳ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４５４．２８７５．
【０１６２】
実施例４１５
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］ウレア
工程ａ：（Ｒ，Ｒ）アミノアルコール１８７［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１， ５５５７−５５６３； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， １１８， ５５０２−５５０３］（９．５ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２００ｍＬ）に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１５ｇ，１４１ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を加える。攪拌しながら、ベンジルクロロホルメート（１２．６ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。有機層を分液し、水および食塩水で洗浄する。有機溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、白色固形物を得る。該固形物をヘキサンから再結晶し、白色固形物として、アルコール１８８（反応式３１ａ）を得る（１６．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．４０−７．２９ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．７１ （ｂｄ， １ Ｈ）， ３．７６−３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３−３．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００−１．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０−１．０９ （ｍ， ８ Ｈ）．
ＭＳ ＡＰ^＋ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ２６４．３ （１００ ％）
【０１６３】
工程ｂ：ＤＭＳＯ（３６ｇ，４３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２００ｍＬ）を、−７８℃に冷却する。この溶液に、シュウ酸クロリド（２７．４１ｇ，２１６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、生じた溶液をさらに１０分間攪拌する。その後、アルコール１８８（３８ｇ，１４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５０ｍＬ）を、滴下ロートから加えて、１０分間攪拌する。それからトリエチルアミン（５８ｇ，５７０ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を２０分間攪拌し、氷浴を除いて、さらに３０分間攪拌する。反応液を水で希釈し、有機層を分液し、水、１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固形物としてアルデヒド１８９を得る（３８ｇ）。該固形物をヘキサンから再結晶して、白色の針状物としてアルデヒド１８９の第１晶を得る（１９．７ｇ）。第２晶でさらに１１ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ９．５９ （ｄ， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ２１ Ｈ）， ２．１９−２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０９−２．０１ （ｍ， １ Ｈ）， １．８６−１．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５４−１．１７ （ｍ， ４ Ｈ）．
【０１６４】
工程ｃ：アルデヒド１８９（１９．６ｇ，７５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルメチル）ピペリジン（１４．５ｇ，７５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（４００ｍＬ）を、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｇ，１５２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。生じた溶液を、氷／水／１Ｎ水酸化ナトリウムの攪拌した混液にゆっくり注ぎ、２０分間攪拌した。有機層を分液し、水、および食塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、有機溶媒減圧留去し、残渣を塩基性アルミナクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、（１５％）シスおよびトランスの異性体の混合物として、アミン１９３を得た（３２．１ｇ、７３ｍｍｏｌ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．７９ （ｂｓ， １ Ｈ）， ７．３８−７．２９ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．９５−６．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １ Ｈ， シス異性体）， ３．０６ （ｍ， １ Ｈ， トランス異性体）， ２．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５−２．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １ Ｈ， トランス異性体）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １ Ｈ， トランス異性体）， １．８１−０．９０ （ｍ， １６ Ｈ）．
【０１６５】
工程ｄ：１９３（３２ｇ，７３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）で処理し、パール器具中５０ｐｓｉで終夜水素化反応した。反応混合物を濾過して、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、油状物として、アミン１９４を得た（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）。さらに精製することなく用いた。
【０１６６】
工程ｅ：アミン１９４（１０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、３−アセチルフェニルイソシアネート（５．３ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）で処理し、該混合液を３０分間攪拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＮＨ_４ＯＨ／メタノール／塩化メチレン＝０．５：４．５：９５）で精製して、固形物として、尿素１９５（実施例４１５）を得る（１１ｇ）。また、シス異性体（実施例４１６ａ）も得た（２ｇ）。実施例４１５の尿素体は、さらに第２のシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン＝４０：６０：１）で精製して、最後にエーテルから再結晶して結晶性固形物を得た。
融点 １１５−１１７℃，
［α］ _Ｄ ^２５ ＝ ＋１６．８度 （ＣＨ_３０Ｈ， ｃ ＝ ０．２３ ｇ／ｄＬ）．
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｂｓ， １ Ｈ）， ７．６８−７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６２−７．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５−６．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７９−６．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．００−２．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６６−２．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４４−２．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８０−０．８６ （ｍ， １５ Ｈ）．
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４６６．３ （１００％）．
元素分析（Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_３０_２Ｆ）計算値 ： Ｃ， ７２．２３； Ｈ ７．７０； Ｎ， ９．０２．
実験値 ： Ｃ， ７２．３３； Ｈ， ７．９１； Ｎ， ９．００．
【０１６７】
実施例４１５ａ
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］ウレア塩酸塩
実施例４１５（１５ｇ，３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を、氷浴で冷却し、１Ｍ塩化水素／エーテル溶液（３６ｍＬ）を滴下して処理した。生じた溶液を３０分間攪拌し、減圧濃縮した。生じた固形物をエーテルでトリチュレートし、生じた白色の固形物を高減圧下終夜乾燥し、塩酸塩を得た（１６ｇ）。融点 ５８−６０℃．
［α］ _Ｄ ^２５ ＝ ＋２０．０度 （ＣＨ_３０Ｈ， ｃ ＝ ０．２３ ｇ／ｄＬ）．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ_６） δ ９．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．００ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６３−７．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２−７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０９−７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４７−３．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９８−２．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５８−２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１６−２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８４−１．５５６ （ｍ， ７ Ｈ）， １．３０−１．００ （ｍ， ４ Ｈ）．
元素分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３０_２ＦＣｌ・Ｈ_２Ｏ・ＴＨＦ_０．２５ ）
計算値 ： Ｃ， ６４．７３； Ｈ ７．６８； Ｎ， ７．８１．
実験値 ： Ｃ， ６４．８９； Ｈ， ７．４１； Ｎ， ７．８１．
【０１６８】
実施例４１５ｂ
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］ウレア ベンゼンスルホン酸塩
ベンゼンスルホン酸一水和物（１．０６ｇ，６ｍｍｏｌ）を、ベンゼンで水を共沸して除き（２回）、該乾燥した酸溶液を、実施例４１５（２．８１ｇ，６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４０ｍＬ）に加えた。溶媒を減圧留去し（２回）、生じた残渣をトルエンから再結晶（２回）し、高減圧下終夜乾燥し、白色の固形物として、ベンゼンスルホン酸塩を得た（２．７７ｇ）。
融点 １５７−１５９ ℃．
［α］ _Ｄ ^２５ ＝ ＋１６．９度 （ＣＨ_３０Ｈ， ｃ ＝ ０．２３ ｇ／ｄＬ）．
元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_３０_５ＦＳ） 計算値 ： Ｃ， ６５．４７； Ｈ ６．８０； Ｎ， ６．７５； Ｓ， ５．１４．
実験値 ： Ｃ， ６５．４８； Ｈ， ６．８０； Ｎ， ６．７０； Ｓ， ５．３５．
【０１６９】
表３ａおよび表３．１の化合物は、反応式２６〜３１Ａに記載の方法、他の実施例および本明細書で触れた方法、および当業者に知られた方法で合成した。
【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【表３１】

【表３２】

【表３３】

【表３４】

【表３５】

【表３６】

【表３７】

【表３８】

【表３９】

【０１７０】
実施例３１８
【化９２】

パートＡ： ｌ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジンの合成
４−ベンジルピペリジン（１０．０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ， １．０当量）を窒素雰囲気下ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、続いて０℃に冷却した。二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２１ｇ，５１．３ｍｍｏｌ，０．９当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、滴下して加えた。ガスが生じた。ガスの発生が終了した後、氷浴を除いた。２０時間後ＴＨＦを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎクエン酸水（３回）、食塩水（１回）ですすいだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除いて、生成物として無色の油状物を得た（１５．４ｇ、収率９７．９％）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．３５−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）； ７．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ４．２０−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７５−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； １．７０−１．５０ （ｍ， ３Ｈ）； １．４６ （ｓ， ９Ｈ）； １．２０−１．００ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１７１】
【化９３】

パートＢ： エリトロ−およびトレオ−シス−４−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−α−エチルピペリジンメタノールの合成
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジン（５．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ， １．０当量）を窒素雰囲気下２５℃でエーテルに溶かし、−７８℃に冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（３．２９ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、続いてｓｅｃ−ブチルリチウム（１６．７６ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下して加えた。反応液を加温して−３０℃で３０分間攪拌し、再び−７８℃に冷却した。冷却後プロピオンアルデヒド（１．３１ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ，１．１当量）をニートで加えた。反応液を−３０℃に加温し、すぐに１０ｍＬの水でクエンチし、有機層を分液した。水層をエーテルで２回抽出した。有機層合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、無色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製した。異性体Ａとして無色油状物０．６８ｇ（収率１１．２％）、異性体Ｂとして無色油状物０．９１ｇ（収率１５．０％）を得た。
異性体Ａ： ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．４０−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ） ； ７． １６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ３．６０−３．３０ （ｍ， ２Ｈ） ； ２．５６ （ｄ， ２Ｈ Ｊ ＝ ７ Ｈｚ） ； １．９０−１．００ （ｍ， ７Ｈ）； １．４６ （ｓ， ９Ｈ）； １．００−０．７０ （ｍ， ５Ｈ）．
異性体Ｂ： ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．３０−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ．）； ３．６０−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）； １．９０−１．００ （ｍ， ９Ｈ）； １．４４ （ｓ， ９Ｈ）； ０．９６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
【０１７２】
【化９４】

パートＣ：４α，６α，７α−４−ベンジル−７−エチル− ８ −オキサ−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−９−オンへの環化を経由する異性体Ｂの構造決定
異性体Ｂ（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１当量）を窒素雰囲気下２５℃でＤＭＦに溶かし、それから水素化ナトリウム（７．９ ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。２０時間後、水（２ｍＬ）を加え、それに続いて酢酸エチルを加えた。分液した。水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、油状物を得て、それをシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製した。３０ｍｇ（収率６４％）得た。生成物の構造をＮ．Ｏ．Ｅで確認した。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．４０−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）； ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ４．４５−４．２５ （ｍ， １Ｈ） ； ４．００−３．８０ （ｍ， １Ｈ） ； ３．６５−３．４５ （ｍ， １Ｈ） ； ２．９５−２．７０ （ｍ， １Ｈ） ； ２．６５−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）； １．８５−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）； １．４０−１．００ （ｍ， ６Ｈ）．
【０１７３】
【化９５】

パートＤ：エリトロ−シス−４−ベンジル−α−エチルピペリジンメタノールの合成
エリトロ−シス−４−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−α−エチルピペリジンメタノール（パートＢからの異性体Ｂ）（８１５ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ，１当量）を窒素雰囲気下２５℃で、エタノール（８ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（３９１ｍｇ，９．７８ｍｍｏｌ，４当量）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、油状物を得た。水を加え、続いて酢酸エチルを加えた。分液した。水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、油状物を得た（３９０ｍｇ、収率６８％）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．３５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２３−７．００ （ｍ， ３Ｈ）； ３．７５−３．６５ （ｍ， １Ｈ） ； ３．２０−３．００ （ｍ， １Ｈ） ； ２．９０−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）； １．７０−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）； １．５０−１．３０ （ｍ， １Ｈ） ； １．２０−０．８０ （ｍ， ５Ｈ）．
【０１７４】
【化９６】

パートＥ：エリトロ−シス−４−ベンジル−α−エチル−１−（３−Ｎ−フタルイミドーｎ−プロパ−１−イル）ピペリジンメタノールの合成
エリトロ−シス−４−ベンジル−α−エチルピペリジンメタノール（１９５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２２４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１当量）、ヨウ化カリウム（１３９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１当量）、および炭酸カリウム （２３１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１当量）を２―ブタノン（１０ｍＬ）中、３時間加熱還流した。反応液をワークアップし、無機の固形物を濾別した。濾液の溶媒を減圧留去し、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル、後にクロロホルム／メタノール＝４：１）で精製した。２００ｍｇ（収率５７％）を得た。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．９５−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．８０−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３５−７．００ （ｍ， ５Ｈ）； ３．９０−３．６０ （ｍ， ３Ｈ）； ３．２０−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６５−２．３０ （ｍ， ３Ｈ）； ２．２０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）； ２．００−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）； １．７０−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）； １．３５−０．９０ （ｍ， ３Ｈ）； ０．９６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
【０１７５】
【化９７】

パートＦ：エリトロ−シス−１−（３−アミノ−ｎ−プロパ−１−イル ）− ４−ベンジル−α−エチルピペリジンメタノールの合成
エリトロ−シス−４−ベンジル−α−エチル−１−（３−Ｎ−フタルイミド−ｎ−プロパ−１−イル）ピペリジンメタノール（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１当量）を、窒素雰囲気下２５℃で、エタノール（５ｍＬ）に溶かした。無水ヒドラジン（０．０３ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ，２当量）を加えて、反応液を３時間還流した。その間白色の沈殿物（フタルヒドラジド）が生成した。冷却後、固形物を濾取した。濾液の溶媒を減圧留去し、油状物を得て、エーテル中攪拌した。トリチュレートされた固形物を濾取して、濾液の溶媒を減圧留去して、油状物を得た（１２０ｍｇ、収率８７％）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．１３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ３．７０−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）； ３．００−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．７０−２． ４０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．３０−２．１０ （ｍ， １Ｈ） ； ２．１０−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）； １．９０−１．４０ （ｍ， ５Ｈ）； １．４０−１．００ （ｍ， ３Ｈ）； ０．９６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
【０１７６】
【化９８】

パートＧ：エリトロ−シス−１−［３−（３−アセチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−ｎ−プロパ−１−イル］−４−ベンジル−α−エチルピペリジンメタノールおよびエリトロ−シス−ｌ−［３−（３− アセチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−ｎ−プロパ−１−イル］−２−［１−（３−アセチルフェニルアミノカルボニルオキシ）−ｎ−プロパ−１−イル）−４− ベンジルピペリジンの合成
エリトロ−シス−１−（３−アミノ−ｎ−プロパ−１−イル）−４−ベンジル−α−エチルピペリジンメタノール（１２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１当量）を、窒素雰囲気下２５℃でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、３−アセチルフェニルイソシアネートをニートで加えた。１時間後、溶媒を減圧留去し、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（１００％酢酸エチルからクロロホルム／メタノール＝４：１）で精製した。ジ付加体（生成物Ｂ）と共に、モノ付加体（生成物Ａ）を単離した。生成物Ａは油状物で８１ｍｇ（収率４３％）であった。生成物Ｂは油状物で４３ｍｇであった。
生成物Ａ： ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．８６ （ｂｓ， １Ｈ） ； ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．６０ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．４０−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ６．３０−６．０５ （ｍ， １Ｈ） ； ４．００−３．８０ （ｍ， １Ｈ） ； ３．５０−３．３０ （ｍ， １Ｈ） ； ３．３０−２．９０ （ｍ， ５Ｈ）； ２．６０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）； ２．３０−２．１０ （ｍ， １Ｈ） ； ２．１０−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）； １．８０−１．４０ （ｍ， ５Ｈ）； １．３０−１．０５ （ｍ， ２Ｈ）； ０．９４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
生成物Ｂ：ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．８０−１０．６０ （ｍ， １Ｈ） ； ８．２０−８．００ （ｍ， １Ｈ） ； ７．９１ （ｂｓ， １Ｈ） ； ７．８０−７．１８ （ｍ， ９Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ６．２０−６．００ （ｍ， １Ｈ） ； ５．２０−５．００ （ｍ， １Ｈ） ； ３．５０−３．００ （ｍ， ４Ｈ）； ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５５−２．００ （ｍ， ５Ｈ）； ２．００−１．００ （ｍ， １０Ｈ） ； １．００−０．８０ （ｍ， ３Ｈ）
生成物Ａはダイセル製キラルパックＡＤカラム（０．１％ジエチルアミン／メタノールで溶出）を用いて、エナンチオマーに分離した。
（−）−異性体 ［α］_Ｄ ^２５ （ｃ ＝ ０．３００ ｇ／ｄＬ， メタノール） ＝ −１４．９度 ．
（＋）−異性体 ［α］_Ｄ ^２５ （ｃ ＝ ０． ２９０ ｇ／ｄＬ， メタノール） ＝ ＋２０．２度．
【０１７７】
以下の化合物は上述の方法で合成できた。
【表４０】

【表４１】

【０１７８】
実施例３３２
パートＡ： Ｎ−シアノ−Ｎ’−３−メトキシフェニルカルバミジン酸 フェニル エステルの合成
【化９９】

ｍ−アニシジン（４．５６ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ，１当量）、およびジフェニルシアノカルボンイミデート（９６７ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ，１当量）を混ぜて、窒素気流１時間、アセトニトリル中加熱還流した。固形物が沈殿した。反応液をワークアップし、固形物を濾別した。生成物として５８０ｍｇを得た。
融点： １７０．０−１７１．０℃，
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．７０−８．５０ （ｍ， １Ｈ） ； ７．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．４０−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．００−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８０−６．７０ （ｍ， １Ｈ） ； ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１７９】
パートＢ：Ｎ”−シアノ−Ｎ’− （ ３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン］プロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）グアニジンの合成
【化１００】

３−（４−（４−フルオロフェニルメチル）ピペリジン−１−イル）プロピルアミン（上述のデス−フルオロ化合物と同様の方法で合成）（５３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１当量）およびパートＡからの生成物（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１当量）を混ぜて、窒素雰囲気下１時間、２−プロパノール中加熱還流した。反応液から溶媒を除き、それから残渣をシリカゲル（１００％酢酸エチル、続くクロロホルム／メタノール＝８：２）で精製した。生成物として灰白色の固形物（５５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．３３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ） ； ７．１０−６．９０ （ｍ， ４Ｈ）； ６．９０−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）； ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）； ３．５０−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．９０−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）； １．５０−１．２０ （ｍ， ３Ｈ）．
マススペクトル 検出 ４２４ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１８０】
実施例３３４
パートＡ：［（メチルチオ）（３−アセチルフェニルアミノ）］メチレンプロパンジニトリルの合成
【化１０１】

［ビス（メチルチオ）メチレン］プロパンジニトリル（３．００ｇ，１７．６ｍｍｏｌ，１当量）および３’−アミノ−アセトフェノン（２．３８ｇ，１７．６ｍｍｏｌ，１当量）を混ぜて、窒素雰囲気下１６時間エタノール中加熱還流した。２５℃に冷却して固形物が沈殿した。固形物を濾取した。黄褐色の固形物を得た（１．８６ｇ）。
融点：１６５．０−１６６．５℃，
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．６６ （ｍ， １Ｈ） ； ７．９０−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．６０−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１８１】
パートＢ：２−［（３−アセチルアニリノ）（｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］プロピル｝アミノ）メチレン］マロノニトリルの合成
【化１０２】

３−（４−（４−フルオロフェニルメチル）ピペリジン−１−イル）プロピルアミン（４９ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，１当量）およびパートＡからの生成物（５０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，１当量）を混ぜて、それから窒素雰囲気下終夜攪拌した。反応液から溶媒を留去し、残渣をクロロホルム／メタノールで精製した。白色のアモルファスの固形物を得た（１７ｍｇ）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．７３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７ Ｈｚ）； ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）； ７．１０−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）； ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）； ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．６４−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４０−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．０５−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）； １．７０−１．３５ （ｍ， ３Ｈ）； １．２０−０．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
マススペクトル 検出 ４６０ （Ｍ ＋ Ｈ）．
【０１８２】
実施例３３５
パートＡ：Ｎ−［１− （ メチルチオ）−２−ニトロエテニル］−３−アセチルベンゼンアミンの合成
【化１０３】

１，１−ビスメチルチオ−２−ニトロエチレン（６．５ｇ，３８．５ｍｍｏｌ，１０当量）および３−アミノアセトフェノン（０．５ｇ，３．８５ｍｍｏｌ，１当量）のニートの混合物を一緒に溶かし、４時間１４０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、それからフラッシュクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にかけ、生成物として黄色の粉末を得た（０．６３ｇ，収率６５％）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １１．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１８３】
パートＢ：１−（３−｛［（Ｅ）−ｌ−（｛−［４− （ ４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］プロピル｝アミノ）−２−ニトロエチレニル］アミノ｝フェニル）エタノンの合成
【化１０４】

Ｎ−［１−（メチルチオ）−２−ニトロエテニル］−３−アセチルベンゼンアミン（０．３０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、３− （４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）プロピルアミン（０．３１ｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加え、混合物を室温で攪拌した。３日後、無色の溶液を得た。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（１０％メタノール／クロロホルムで溶出）にかけ、生成物として橙色のガラス状物を得た（０．３８ｇ，収率７０％）。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．５１ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ， ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， １Ｈ， ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ８ Ｈｚ）， ７．３５ （ｂｄ， １Ｈ）， ６．９０−６．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９２−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８−０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） 検出 （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４５５．
【０１８４】
以下の化合物は上述の方法で合成できる。
【表４２】

【表４３】

【表４４】

【０１８５】
以下の実施例は反応式３１ａおよび２５ｃに概説した方法で合成した。
【０１８６】
実施例６０６
Ｎ−［２，４，４−トリメチル−２−ペンチル］−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］−ウレア
【化１０５】

アミン１９４（反応式３１ａ、実施例４１５、工程ｄも参照）（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で１時間、２，４，４−トリメチル−２−ペンチルイソシアネート（３μＬ，０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。ＰＳ−トリスアミン（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，アルゴノート テクノロジー社）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、生じたポリマーを塩化メチレンで洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をさらにＨＰＬＣ［ＶＹＤＡＣ Ｃ１８ パックドカラム（１０ｍｍ，２２×２５０ｍｍ）、２１４ｎｍのＵＶ検出、アセトニトリル−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、流速１５ｍＬ／分］で精製し、固形物として、尿素生成物を得た（５．６ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＤＯ−Ｄ_６） ８．３３ （ｂｓ， １ Ｈ）， ７．２３−７．１０ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．７５−６．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７５−５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００ （ｂｓ， １ Ｈ）， １．９０−１．５５ （ｍ， １０ Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２０−１．０５ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９ Ｈ）．
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４６０
【０１８７】
実施例６０７
Ｎ−［（ｌＳ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４− フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］−ウレア
【化１０６】

パートＡ：（ｌＲ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバミン酸 フェニルの合成
【化１０７】

Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノール（１３７．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびポリビニル−ピリジン（２５０ｍｇ，アルドリッチ製，２５％クロスリンクしたもの）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合液に、フェニルクロロホルメート（１８８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜混ぜ合わせた。この混液に、それからＰＳ−トリスアミン（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに３時間混ぜ合わせた。反応混合物をそれから濾過し、揮発物質を蒸発させ、標題化合物を得た。
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ２５８．
本化合物は精製せずに次工程に用いる。
【０１８８】
パートＢ：Ｎ−［（ｌＲ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ’−（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル ） ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］−ウレアの合成
【化１０８】

アミン１９４（反応式３１ａ、実施例４１５、工程ｄも参照）（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびパートＡからの生成物（２５．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，約５当量）を混ぜて、その後終夜攪拌した。ＰＳ−トリスアミン（４４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，アルゴノート テクノロジー社）を加え、８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、生じたポリマーを塩化メチレンで洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ［ＶＹＤＡＣ Ｃ１８ パックドカラム（１０ｍｍ，２２×２５０ｍｍ）、２１４ｎｍのＵＶ検出、アセトニトリル−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、流速１５ｍＬ／分］で精製し、固形物として、尿素６０７を得た。
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４６８．
【０１８９】
実施例６１５
Ｎ ” −シアノ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ’−（ｌＲ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］−グアニジン
【化１０９】

パートＡ：Ｎ−シアノ−Ｎ’−３−エトキシエチルカルバミジン酸フェニルエステルの合成
【化１１０】

２−エトキシエチルアミン（０．３１５ｍＬ，３ｍｍｏｌ，１当量）、およびジフェニルシアノカルボンイミデート（７１５ｍｇ，３ｍｍｏｌ，１当量）を混ぜ合わせ、アセトニトリル中終夜加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にかけ、白色固形物として生成物を得た（４６７ｍｇ）。
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ２３４．
【０１９０】
パートＢ：Ｎ”−シアノ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ’−（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）メチル ） ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］グアニジンの合成
アミン１９４（反応式３１ａ）（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびパートＡからの生成物（１１７ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ，１０当量）を混合して、それから終夜攪拌した。反応液から溶媒を除き、残渣をシリカゲル（１００％酢酸エチル、その後酢酸エチル／メタノール＝９：１）で精製した。生成物をさらに、ＨＰＬＣ［ＶＹＤＡＣ Ｃ１８ パックドカラム（１０ｍｍ，２２×２５０ｍｍ）、２１４ｎｍのＵＶ検出、アセトニトリル−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、流速１５ｍＬ／分］で精製し、白色の固形物として、精生成物を得た（１３．６ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３０Ｄ） ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２−３．３５ （ｍ， １１ Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１０−２．８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７０−２．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１０−２．６５ （ｍ， ８ Ｈ）， １．４５−１．１０ （ｍ， ５ Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＭＳ ＥＳＩ： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ４４４．
【０１９１】
以下の化合物は上述の方法で合成できる。
【表４５】

【０１９２】
以下の表には、本発明の代表的な実施例が含まれており、上述の方法、または当業者に知られた方法で、合成することができる。各表の各化合物番号は、表の先頭にある各構造式と対応していることを意味する。例えば、表４の化合物番号１は、式１ａ〜４４の各化合物と対応することを意味している。
【表４６】

【表４７】

【表４８】

【表４９】

【表５０】

【表５１】

【表５２】

【表５３】

【表５４】

【表５５】

【表５６】

【表５７】

【表５８】

【表５９】

【表６０】

【表６１】

【表６２】

【表６３】

【表６４】

【表６５】

【表６６】

【表６７】

【表６８】

【表６９】

【表７０】

【表７１】

【表７２】

【表７３】

【表７４】

【表７５】

【表７６】

【表７７】

【表７８】

【表７９】

【表８０】

【表８１】

【表８２】

【表８３】

【表８４】

【表８５】

【表８６】

【表８７】

【表８８】

【表８９】

【表９０】

【表９１】

【表９２】

【表９３】

【表９４】

【表９５】

【表９６】

【表９７】

【表９８】

【表９９】

【表１００】

【表１０１】

【表１０２】

【表１０３】

【表１０４】

【表１０５】

【表１０６】

【表１０７】

【表１０８】

【表１０９】

【表１１０】

【表１１１】

【表１１２】

【表１１３】

【表１１４】

【表１１５】

【表１１６】

【表１１７】

【表１１８】

【表１１９】

【表１２０】

【表１２１】

【表１２２】

【表１２３】

【表１２４】

【表１２５】

【表１２６】

【表１２７】

【表１２８】

【０１９３】
（有用性）
ケモカイン受容体活性調節剤としての本発明に従った化合物の有用性は、ポナスらの文献［Ｐｏｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １８３， ２４３７−２４４８ （１９９６） ａｎｄ Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １００， １１３７−１１４３ （１９９７）］に開示されているように、例えばＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３リガンド結合のような当該技術で公知である方法論によって説明される。興味のある受容体を発現する株細胞は、ＥＯＬ−３またはＴＨＰ−１のようなケモカイン受容体を本来発現するものを含み、または例えばインターロイキン−５の存在を伴った酪酸で処理したＨＬ−６０またはＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞のような化学的付加またはタンパク試薬によってケモカイン受容体を発現するよう誘発されたものを含み、またはＣＨＯまたはＨＥＫ−２９３のような組換えケモカイン受容体を発現するよう誘導する細胞が含まれる。結局、血液または組織細胞、例えばハンセルらの文献［Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， １４５， １０５−１１０ （１９９１）］に記載のような方法を用いて単離されたヒト末梢血中好酸球が、かかるアッセイに利用される。特に、本発明の化合物は、前記のアッセイにおいて、ＣＣＲ−３受容体への結合活性を有する。本明細書で用いられる「活性」とは、前記のアッセイで測定する場合に、１０μＭ以下の濃度のＩＣ_５０を示す化合物であることを意味している。かかる結果は、ケモカイン受容体活性調節剤としての化合物の本質的な活性を示すものである。一般的な結合のプロトコールは以下に示す。
【０１９４】
ＣＣＲ３受容体結合のプロトコール
ミリポアフィルタープレート（＃ＭＡＢＶＮ１２５０）を、リン酸緩衝生理食塩水中のプロタミン（５μｇ／ｍｌ，ｐＨ７．２）で１０分間室温で処理する。プレートをリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、３０分間室温にてリン酸緩衝生理食塩水でインキュベートする。結合するには、結合緩衝液（ＲＰＭＩ１６４０培地中の０．５％ウシ血清アルブミン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液および５ｍＭ塩化マグネシウム）５０μｌが、公知の濃度で存在する化合物の試験濃度の有無にかかわらず、^１２５Ｉ標識されたヒトエオタキシン５０μｌ（最終的な濃度は１５０ｐＭの放射性リガンドになる）、および全部で５×１０^５の細胞を含む結合緩衝液の細胞懸濁液５０μｌと化合する。かかる結合アッセイに用いられる細胞には、ドーエティら［Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ． （１９９６）］によって報告されているようなＣＣＲ３を発現する遺伝子でトランスフェクトされた細胞株、ハンセルら［Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ． （１９９１）］によって報告されているような単離されたヒト好酸球、またはティファニーら［Ｔｉｆｆａｎｙ ｅｔ ａｌ． （１９９８］によって報告されているような酪酸で分化した後のＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞株が含まれる。化合物、細胞および放射性リガンドの混合物は、室温で３０分間インキュベートする。プレートは、真空多岐管に置き、真空対応とし、０．５Ｍ ＮａＣｌ添加の結合緩衝液で３回洗浄する。プラスティックの縁は、プレートから除かれ、プレートは空気乾燥され、壁は打ち出され、ＣＰＭカウントされる。結合阻害のパーセントは、競合する化合物またはケモカインリガンドがまったくない状態で得られる全カウント、および試験化合物に１００ｎＭのエオタキシンを添加して得たバッググランド結合を用いて計算される。
【０１９５】
好酸球の遊走の阻害剤またはケモカイン受容体を発現する細胞株としての本発明に従った化合物の有用性は、バコンらの文献［Ｂａｃｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ９５， ９６６−９７４ （１９８８）］で開示された走化性アッセイのような当該技術で公知である方法論によって説明される。特に、本発明の化合物は、前記のアッセイにある好酸球の遊走の阻害活性を有する。本明細書で用いられる「活性」とは、前記のアッセイで測定する場合に、１０μＭ以下の濃度のＩＣ_５０を示す化合物であることを意味している。かかる結果は、ケモカイン受容体活性調節剤としての化合物の本質的な活性を示すものである。ヒト好酸球走化性アッセイのプロトコールは以下に示す。
【０１９６】
ヒト好酸球走化性アッセイ
ニューロプローブ社のポリビニルピロリドン−フリーポリカルボネートＰＦＤ５５ミクロンフィルターを適所に備えたニューロプローブ社のＭＢＡ９６ ９６穴走化性チャンバーを、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。ハンセルら［Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ． （１９９１）］が開示しているような方法に従い単離した、単離してすぐのヒト好酸球を、１×１０^６ 細胞／ｍｌになるよう０．１％ウシ血清アルブミンを含んだＲＰＭＩ１６４０に懸濁させ、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。０．１％ウシ血清アルブミンを含んだＲＰＭＩ１６４０中の２０ｎＭにしたヒトエオタキシン溶液を、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。該好酸球懸濁剤と２０ｎＭのエオタキシン溶液を、試験化合物の希釈液（目的の最終濃度の２倍）を含めてまたは含めずに、０．１％ウシ血清アルブミンを含有するあらかじめ温めたＲＰＭＩ１６４０と共に１：１で混合する。これらの混合物は、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで暖める。フィルターをあらかじめ温めたニューロプローブ社の走化性チャンバーから分離し、エオタキシン／化合物の混合物を、ニューロプローブ社の走化性チャンバーの底部分に位置するポリフィルトロニクス社のＭＰＣ ９６穴プレートに付す。およその体積は３７０マイクロリッターであり、分配後凸形である。フィルターを９６穴プレートの上に置き、ゴムガスケットを上部チャンバーの底部に取り付け、チャンバーを組み立てる。細胞懸濁／化合物の混合物の２００μｌの量を上部チャンバーの適当な穴に加える。上部チャンバーをプレートシーラーで覆い、組み立てた単位を３７℃のインキュベーターに４５分間置いた。インキュベート後、プレートシーラーを除き、残った細胞懸濁液すべてを吸引除去する。チャンバーを取り外し、フィルターを９０度の角度でサイドに留めながら、移動しなかった細胞を、注射ビンから分取したリン酸緩衝生理食塩水の弱い蒸気で洗い流し、それからフィルターをゴムトラップスキージでふく。フィルターを完全に乾燥し、ライト・ギムザ染色に３０〜４５分間完全に浸す。フィルターを蒸留水で７分間すすぎ、素早く水で１回すすぎ、乾燥する。遊走した細胞は顕微鏡で数を数える。
【０１９７】
哺乳類のケモカイン受容体は、哺乳類（例えばヒト）の免疫細胞機能を干渉し、活性化するターゲットを提供する。ケモカイン受容体機能を阻害または活性化する化合物は、治療目的として免疫細胞機能を調節するのに特に有用である。従って、本発明は、広く様々の炎症性、感染症、および喘息およびアレルギー性疾患を含む免疫調節性の障害および疾患、病原性微生物による感染症（定義によりウイルスを含む）、同様に関節リュウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患の予防および／また治療に有用である化合物を示している。
【０１９８】
例えば、哺乳類のケモカイン受容体（例えばヒトケモカイン受容体）の１またはそれ以上の機能を阻害する本化合物は、炎症または感染症の疾患を阻害する（すなわち、弱めるまたは予防する）のに投与してもよい。結果として、１またはそれ以上の炎症性の進行、例えば白血球遊出、接着化、走化、開口分泌（例えば、酵素、ヒスタミンの開口分泌）または炎症性の媒介体放出が阻害される。例えば、炎症性の部位への好酸球の浸潤（例えば、喘息またはアレルギー性鼻炎において）は、本方法に従い阻害され得る。特に、以下に述べる実施例の化合物は、上述のアッセイにおいて、適当なケモカインを用いてＣＣＲ−３受容体を発現する細胞の遊走をブロックする活性を有する。本明細書で用いられる「活性」とは、上述のアッセイで測定する場合に、１０μＭ以下の濃度のＩＣ_５０を示す化合物であることを意味している。かかる結果も、ケモカイン受容体活性調節剤としての化合物の本質的な活性を示すものである。
【０１９９】
同様に、哺乳類のケモカイン受容体（例えばヒトケモカイン）の１またはそれ以上の機能を活性化する本化合物は、免疫性または炎症性の反応、例えば白血球遊出、接着化、走化、開口分泌（例えば、酵素、ヒスタミンの開口分泌）または炎症性の媒介体放出を刺激する（誘発するまたは亢進する）ために投与され、結果として炎症の進行の有益な刺激となる。例えば、好酸球は寄生による感染症に抵抗するために、補充することができる。また、もしケモカイン受容体の内部移行の誘発、または細胞遊走の誤った指示となる哺乳類における化合物の送達を通じて、細胞の受容体発現の喪失を引き起こす十分な量の化合物の送達が意図されるなら、上述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療は、本発明の化合物が哺乳類のケモカイン受容体の１またはそれ以上の機能を活性化することも意図され得る。
【０２００】
ヒトのような霊長類に加えて、他の様々な哺乳類も本発明の方法に従って治療されることができる。例えば、哺乳類には、これらに限られないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ属の動物、ヒツジ類、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ゲッ歯動物またはネズミ類が含まれ、これらが治療され得る。しかしながら、本方法は、鳥類のような他の類にも実施され得る。上述の方法で治療される対象は、哺乳類であり、オスまたはメスを問わず、またケモカイン受容体活性の調節が必要な哺乳類である。本明細書で用いられる「調節」とは、拮抗作用（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）、作動作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用（ｐａｒｔｉａｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）および／または部分的作動作用（ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｍ）を包含することを示す。
【０２０１】
ケモカイン受容体機能の阻害剤を用いて治療され得るヒトまたは他の類の疾患または症状には、これらに限られないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球蜂窩織炎（例えば、ウェル症候群）、好酸球肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球肺炎）、好酸球筋膜炎（例えば、シュールマン症候群）， 遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）のような呼吸性アレルギー性疾患を含む炎症性のまたはアレルギー性の疾患および症状；
全身アナフィラキシーまたは過敏症反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン）、不純物を含んだトリプトファンの摂取による好酸球増多・筋肉痛症候群、虫刺アレルギー；
関節リュウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症性糖尿病のような自己免疫疾患；
糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；
同種移植片拒絶または移植片対宿主病を含む移植片拒絶（たとえば、移植において）；
クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；
脊椎関節症；
強皮症；
乾癬（Ｔ細胞媒介の乾癬を含む）および炎症性の皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹；
血管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性血管炎）；
好酸球増多・筋肉痛、好酸球筋膜炎；
皮膚または組織の白血球浸潤を伴った癌；
を含む。望ましくない炎症性反応が阻害されるべき他の疾病または症状は、これらに限られないが、再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、血液学的悪性疾患、サイトカイン誘発型毒性（例えば、感染性ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて治療することができる。ケモカイン受容体機能の阻害剤を用いて治療され得るヒトまたは他の類の感染疾患または症状には、これらに限らないが、ＨＩＶが含まれる。
【０２０２】
ケモカイン受容体機能の活性化剤を用いて治療され得るヒトまたは他の類の感染疾患または症状には、これらに限られないが、ＡＩＤＳまたは他のウイルス感染のような免疫不全症候群であるもの、放射線治療、化学療法、自己免疫疾患治療または薬物療法（例えば、副腎皮質ステロイド療法）を受けるものの疾患または症状（これらが免疫抑制を引き起こす）のような免疫抑制；
受容体機能における先天性欠乏症または他の原因による免疫抑制；
寄生による疾患のような感染疾患で、これらに限られないが、線虫（回虫）のような蠕虫感染を含む疾患；
（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鈎虫症、糞線虫症、旋毛虫症、糸状虫症）；
吸虫 （住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫、嚢虫症）；
内臓内虫、内臓内幼虫による偏頭痛（例えばトキソカラ属）、好酸球胃腸炎 （例えば、アニサキス属、フォカネマ属（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ ｓｐ．））、皮膚性幼虫（ブラジル鉤虫症、イヌ鉤虫症）による偏頭痛；
を含む。本発明の化合物は従って、広く様々な炎症性、感染症および免疫調節性の障害および疾患の予防および治療に有用である。また、もしケモカイン受容体の内部移行の誘発、または細胞遊走の誤った指示となる哺乳類における化合物の送達を通じて、細胞の受容体発現の喪失を引き起こす十分な量の化合物の送達が意図されるなら、上述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療は、ケモカイン受容体の機能の活性化剤も意図され得る。
【０２０３】
別の観点から、本発明は、受容体と結合するＧタンパクの、推定上の特定のアゴニストまたはアンタゴニストを評価するのに用いてもよい。本発明は、ケモカイン受容体活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイの調製および遂行に、これらの化合物の使用を意図している。さらに、本発明の化合物は、他の化合物のケモカイン受容体への結合部位を実施または決定するのに有用である（例えば、拮抗的な阻害、または化合物への公知の活性と未知の活性と比較するアッセイでの参考として）。新たなアッセイまたはプロトコールを開発する場合は、本発明に従った化合物を、その有効性を試験するのに用いることができる。特にかかる化合物は、市販用キット、例えば上述の疾病を含む医薬の研究用で提供してもよい。本発明の化合物は、ケモカイン受容体の、推定上の特定の調節剤の評価にも有用である。また、ケモカイン受容体であると考えられていない受容体と結合するＧタンパクの特異性を試験するのに、本発明の化合物を用いることができ、これらは結合しない化合物の例としてか、または相互作用の特定の部位を定める助けとなるこれらのレセプターにおいて、活性を有する化合物の構造変異体として供給される。
【０２０４】
喘息およびアレルギー性疾患はもとより、関節リュウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患および上述したような症状を含む炎症性、感染性および免疫調節性障害・疾患の、予防および治療のための併用療法は、本発明の化合物と、かかる利用として知られている他の化合物の組合せで説明される。例えば、炎症の治療または予防において、本発明の化合物は、抗炎症剤または鎮痛剤、例えば、アヘンアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１のようなインターロイキン阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤と連結して、また例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、サンリンダック（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、インターフェロンアルファなどの化合物と共に用いてもよい。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウムのような賦活剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデソキシ−エフェドリンのようなうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンのような鎮咳薬；利尿剤；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤と共に投与してもよい。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用となる疾患または症状の治療／予防／抑制または改善に用いられる他の薬剤との組合わせに用いてもよい。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続して、共通して使用される経路および量で投与してもよい。本発明の化合物が１またはそれ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合は、本発明の化合物に添加して、かかる他の薬剤を含む医薬組成物であることが好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に添加して、１またはそれ以上の他の活性成分も含むようなものが含まれる。本発明の化合物と組合わしてもよい他の活性成分の例は、別々にまたは同一医薬組成物で投与される場合にも、以下のものが含まれる。ただし、これらに限定されない。（ａ）セレクチン、ＩＣＡＭおよびＶＬＡ−４のようなインテグリンアンタゴニスト；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンのようなステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型の免疫抑制剤のような免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキシクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェンピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどのような抗ヒスタミン剤（Ｈ_１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）β_２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテラール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０２，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロウトン、ＢＡＹ−１００５）のような非ステロイド抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベンキサプロフェン（ｂｅｎｘａｐｒｏｆｅｎ）、バクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびジメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸エステル（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）のような非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼ タイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコトン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコールのようなコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）のような抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロン（インターフェロン アルファ−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロン アルファ−Ｎ３、インターフェロン ベータ−１ａ、インターフェロン ベータ１ｂ、インターフェロン ガンマ−１ｂ）の製剤；（ｍ）エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビンのような抗ウイルス化合物；（ｏ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラックのようなその他の化合物、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンのような代謝拮抗剤、および細胞毒性癌化学療法剤。本発明の化合物の別の活性成分に対する重量比は変更してよいが、それぞれの成分の有効用量に依ることとなる。一般には、それぞれの有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組合わされる場合、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般的に前記の範囲内であるが、それぞれの場合、各活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【０２０５】
本化合物は治療上の有効量で哺乳類に投与される。「治療上の有効量」とは、式Ｉの化合物が哺乳類に、単独または別の治療剤と組合せて投与される場合、血栓塞栓性疾患の症状または病気の進行を、防ぎまたは改善する効果がある量を意味する。
【０２０６】
製剤および剤形
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性または限時開放剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、 懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような経口投与剤で、投与され得る。該化合物はまた、静脈内（大量瞬時投与または点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内、そして製剤技術分野の当業者によく知られた剤形に使われるすべてで投与してもよい。該化合物は単独でも投与できるが、通常は選択された投与経路および標準的な薬学的経験に基づいて、選択される医薬的担体と共に投与される。
【０２０７】
本発明の化合物の投与計画は、もちろん特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような公知のファクター（すなわち、受療者の種、年齢、性別、健康状態、医療上の状態および体重；症状の種類および範囲；併用している治療の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および目的の効果）に基づいて変化する。医師または獣医は、血栓塞栓性障害の進行を防ぎ、押し止め、停止する薬剤の有効量を決定し、処方できる。
【０２０８】
一般的な手引きによれば、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、効果を示すには、体重あたり約０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重あたり１日約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１．０から２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内投与として最も好ましい用量は、定速の点滴で約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回での用量として投与してもよく、または１日の全量としての用量で、１日２、３、または４回に分けて投与してもよい。
【０２０９】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内投与器具の局所の使用での鼻腔内投与形態で、または経皮パッチを用いる経皮経路で投与できる。経皮輸送システムの形態で投与される場合、製剤の投与は、もちろん投与計画の間、間欠的というよりむしろ連続的である。
【０２１０】
該化合物は、投与形態（すなわち、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）に関して相当に選択される適当な医薬的な希釈剤、賦形剤、またはキャリアー（これらは医薬的なキャリア−として本明細書の引例を集合的に構成する）との混合物で投与されるのが典型的であり、従来の医薬的実施と一致したものである。
【０２１１】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与においては、活性主薬成分は、経口の、無毒性の、医薬的に許容される不活性な担体、例えば、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと化合することができ、また液剤の形態での経口投与においては、経口の主薬成分は、あらゆる経口の、無毒性の、医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと化合することができる。さらに、望みならまたは必要なら、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も混合物に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはβ−乳糖のような天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然または人工のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。本製剤に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限られないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンゴムなどが含まれる。
【０２１２】
本発明の化合物は、小さな単層の小胞、大きな単層の小胞、および複層の小胞のようなリポソーム輸送システムの形態でも投与される。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成される。
【０２１３】
本発明の化合物は、目標を定めることができる薬剤の担体として、可溶なポリマーと結合していてもよい。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラギン酸アミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物には、薬剤のコントロールされた放出を行うのに有用な生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性ブロック共重合体と結合してもよい。
【０２１４】
投与に適した製剤（医薬組成物）には、製剤単位あたり、約１ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の全重量の約０．５〜９５％の量が存在する。
【０２１５】
ゼラチンカプセルには活性成分と粉末の担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が錠剤を成形するのに使うことができる。錠剤およびカプセル剤のいずれも、一定時間薬剤を継続した放出を提供できる徐放製剤として製造することができる。打錠した錠剤は、好まざる味をマスクし、大気から錠剤を保護するために糖衣またはフイルムコートすることができ、消化管で選択的に崩壊する腸用のコートをすることができる。
【０２１６】
経口投与液剤は、患者に受け入れやすくするために、着色料および香料を含むことができる。
【０２１７】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース水溶液（ブドウ糖液）および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤を含み、必要なら緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組合わせて、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡナトリウムも用いることができる。さらに、非経口溶液には、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。
【０２１８】
適当な医薬的担体は、レミントンの薬化学［Ｒｅｍｉｎｃｒｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ］に記載されており、本分野で標準的な参考書である。
【０２１９】
本発明の化合物の投与に対し典型的で有用な医薬剤形は、以下に記述できる。
【０２２０】
カプセル剤
標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末化した活性成分（１００ミリグラム）、乳糖（１５０ミリグラム）、セルロース（５０ミリグラム）、およびステアリン酸マグネシウム（６ミリグラム）を充填することで、大量の単位のカプセルを調製することができる。
【０２２１】
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような植物油中の活性成分の混合物を用意し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、活性成分１００ミリグラムを含む軟ゼラチンカプセルが形成される。
【０２２２】
錠剤
錠剤は、製剤の成分単位が活性成分（１００ミリグラム）、コロイド状の二酸化ケイ素（０．２ミリグラム）、ステアリン酸マグネシウム（５ミリグラム）、微晶質のセルロース（２７５ミリグラム）、デンプン（１１ミリグラム）および乳糖（９８．８ミリグラム）であるように、常法で調製できる。適当なコーティングは、味をよくすることまたは吸収を遅らせるのに適用してもよい。
【０２２３】
注射剤
注射による投与に適した非経口剤の構成は、活性成分（重量比１．５％）をプロピレングリコール（重量比１０％）および水の混液中攪拌して、調製できる。該溶液は塩化ナトリウムで等張とし、滅菌しなければならない。
【０２２４】
懸濁剤
水溶性の懸濁剤は、５ｍＬあたり微細化した活性成分（１００ｍｇ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２００ｍｇ）、安息香酸ナトリウム（５ｍｇ）、ソルビトール溶液（１．０ｇ）、Ｕ．Ｓ．Ｐ．およびバニリン（０．０２５ｍＬ）を含むよう経口投与用に調製することができる。
【０２２５】
本発明の化合物を他の抗凝血剤と組合せる場合、例えば一日あたりの用量は、患者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物が約０．１から１００ミリグラムであり、もう一方の抗凝血剤が約１から７．５ミリグラムでよい。錠剤の製剤形では、本発明の化合物が一般的に、製剤単位あたり約５から１０ミリグラムの量で存在し、もう一方の抗凝血剤が製剤単位あたり約１から５ミリグラムの量で存在してよい。
【０２２６】
上述のもう一方の治療薬を２以上、式Ｉの化合物と合わせて投与する場合、一般的に典型的な一日あたりの用量および典型的な製剤形における各成分の量は、単独で投与する場合の薬剤の通常の用量と比較して、合剤で投与する場合の治療薬の相加または相乗効果の観点から、減らしてもよい。
【０２２７】
特に、合剤を単一の製剤単位で提供する場合、組合わされた活性成分の間で化学的相互作用をする可能性がある。この理由から、式Ｉの化合物およびもう一方の治療薬を単一製剤単位で組合わせる場合、活性成分は単一製剤単位で組合わされているが、活性成分間の物理的な接触は最小限（すなわち減らす）になるよう製剤化される。例えば、一方の活性成分は腸溶性のコートをする。活性成分の一つを腸溶性にコートすることで、組合わされた活性成分の間の接触を最小限にすることを可能にするばかりでなく、これらの成分のうち一つの放出を胃腸管内において制御することが可能となる（たとえば、これらの成分の一つは胃では放出されないが、腸で放出される）。活性成分の一つを胃腸管を通して徐放性の効果があり、組合わされた活性成分の間で物理的な接触も最小限にするような物質でコートしてもよい。さらに、徐放性成分は、付加的に腸溶性のコートをして、該成分の放出を腸でのみ起こさせることができる。さらに別のアプローチでは、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を徐放性および／または腸溶性ポリマーでコートし、もう一方の成分を低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該技術分野で公知の適当な他の物質のようなポリマーでコートすることも含まれる。ポリマーコートは、他の成分との相互作用に付加的なバリアーを形成するのに用いられる。
【０２２８】
本発明の合剤での成分間の接触を最小限にする他の方法と同様に、単一の製剤形で投与するか、別々の形態で同一の方法で同時でないように投与するかどうかについては、本発明の開示をもってすれば当業者に自明である。
【０２２９】
当業者に明らかなように、本発明の非常に多くの修正や変更は上述の技術から考えて可能である。従って、書き添えた請求項の範囲内において、本発明は特に本明細書で記述された以外の別の方法で実行してもよい。[0001]
(Technical field)
The present invention is broadly applicable to modulators of chemokine receptor activity, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treating or preventing inflammatory diseases (eg, asthma, allergic diseases, etc.), And a method of using the same as an agent for treating or preventing an autoimmune disease (eg, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, etc.).
[0002]
(Background technology)
Chemokines are chemotactic cytokines with a molecular weight of 6-15 kDa, which attract and activate macrophages, T and B lymphocytes, eosinophils, basophils and neutrophils, among other cell types. It is released by a wide variety of cells (reviewed in Luster, etc. [reviewed in Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) and Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)]. There are two major classes of chemokines, CXC and CC, which are classified according to whether the first two cysteines of the amino acid sequence are separated by a single amino acid (CXC) or adjacent (CC). CXC chemokines include, for example, interleukin-8 (IL-8), neutropin activating protein-2 (NAP-2), and melanoma growth stimulating activating protein (MGSA), and are native for neutropin and T lymphocytes. While chemotactic, the CC chemokines include, for example, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, monocyte chemotactic proteins (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, and MCP-5). ) And eotaxin (-1, -2, and -3) and are chemotactic for macrophages, T lymphocytes, eosinophils, dendritic cells, and basophils, among other cell types . There are also chemokines lymphactactin-1 (lymphotoactin-1), lymphactactin-2 (lymphotoactin-2) (both are C chemokines), and fractalkine (CXXXC chemokine), which are classified into any of the major chemokine subfamilies. Not done.
[0003]
Chemokines bind to specific cell surface receptors belonging to a G protein-coupled seven transmembrane domain protein called "chemokine receptors" (reviewed in Horuk, Trends Pharm. Sci. , 15, 159-165 (1994)]. Chemokine receptors transmit intracellular signals through associated trimeric G proteins by binding cognate ligands. As a result, among other reactions, the intracellular calcium concentration increases rapidly, changes the cell shape, increases the expression of cell adhesion molecules, degranulates, and promotes cell migration. There are at least 10 human chemokine receptors that bind or react with CC chemokines in the following characteristic pattern: CCR-1 (or “CKR-1” or “CC-CKR-1”) [MIP-1α , MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barratch et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)]); CCR-2A and CCR-2B (or "CKR-2A" / "CKR-2B" or "CC-CKR-2A" / "CC-CKR-2B") [MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo et al., [Charo et al., Proc. USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)]); CCR-3 (or "CKR-3" or "CKR-3"). CC-CKR-3 ") [eotaxin-1, eotaxin-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadier et al., [Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494]. (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)]; CCR-4 (or "CKR-4" or "CC-CKR-4") [TARC, MIP-1α]. , RANTES, MCP-1] (Power et al. [Power et al. , J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)]); CCR-5 (or "CKR-5" or "CKR-5"). CC-CKR-5 ") [MIP-1α, RANTES, MIP-1β] (Sanson et al. [Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3337 (1996)]); CCR-6 (or“ CKR ”). -6 "or" CC-CKR-6 ") [LARC] (Baba et al. [Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)]); CCR-7 (or" CKR-7 "or" CC-CKR-7 ") [ELC] (Yoshi et al. [Yos ie et al. , J. et al. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)]); CCR-8 (or "CKR-8" or "CC-CKR-8") [I-309, TARC, MIP-1β] (Napolitano et al. [Napolitano et al. , J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)]); and CCR-10 (or "CKR-10"). Or "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al., DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)).
[0004]
In addition to mammalian chemokine receptors, mammalian cytomegalovirus, herpes virus and poxvirus have also been shown to express proteins with chemokine receptor binding properties in infected cells (reviewed by Well et al. [Reviewed by Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997)]. Human CC chemokines, such as RANTES and MCP-3, can cause rapid calcium mobilization via these virally encoded receptors. Receptor expression can tolerate infection by disrupting normal immune system surveillance and response to infection. In addition, human chemokine receptors, such as CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 and CCR8, can function as co-receptors, for example, for infection of mammalian cells caused by microorganisms with human immunodeficiency virus (HIV).
[0005]
Chemokine receptors are implicated as important mediators of inflammation, infection and immune dysregulation and diseases, including asthma and allergic diseases, and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and atherosclerosis. For example, the chemokine receptor CCR-3 plays a central role in attracting eosinophils to sites of allergic inflammation and subsequently activating these cells. Chemokine ligands to CCR-3 induce a rapid increase in intracellular calcium concentration, increased expression of cell adhesion molecules, cell degranulation, and eosinophil migration. Thus, agents that modulate chemokine receptors are useful for such disorders and diseases. In addition, agents that modulate chemokine receptors are also useful for infections, for example, by blocking cellularly expressed CCR3 infection by HIV, or to prevent the treatment of immune cell responses by viruses such as cytomegalovirus. Is also useful.
[0006]
The technology has been accumulating over the past several decades for substituted piperidines and pyrrolidines. These compounds have been implicated in the treatment of various disorders.
[0007]
Spiro-substituted azacyclo compounds useful as modulators of chemokine receptors:
Embedded image

[Wherein, R₁Is C_1-6Alkyl, optionally -NR⁶CONHR⁷(Where R⁶And R⁷May also be phenyl substituted with hydroxy, alkyl, cyano, halo and haloalkyl), which is disclosed in WO 98/25604. Such spiro compounds are not within the scope of the present invention.
[0008]
WO 95/13069 includes piperidine, pyrrolidine, and the general formula:
Embedded image

Wherein A is a substituted alkyl or a Z-substituted alkyl, and Z = NR_6aOr O) are disclosed. Compounds of this type are said to enhance the release of growth hormone in humans and animals.
[0009]
Pyrrolobenzoxazine derivatives as 5-hydroxytryptamine (5-HT) agonists and antagonists:
Embedded image

Wherein A is lower alkylene and R⁴May be phenyl optionally substituted with halogen) is disclosed in WO 93/06108.
[0010]
1,4-dihydropyridine containing piperidinyl or tetrahydropyridinyl bonded to the 3-position of the 4-phenyl ring:
Embedded image

(Where B is NH, NR¹, O, or a bond;⁷Neuropeptide Y (NPY) antagonists, which may be substituted phenyl, benzyl, phenethyl and analogs thereof, are disclosed in US Pat. No. 5,668,151.
[0011]
These reference compounds are readily structurally categorized by the functional nature of the urea, the linking chain, or any of the possible substitutions of the present invention. The prior art does not disclose or suggest creative combinations of these structural fragments embodying the novel piperidine and pyrrolidine, which have activity on the chemokine receptor.
[0012]
(Summary of the Invention)
An object of the present invention is to provide a novel CCR-3 agonist or antagonist, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
[0013]
Another object of the invention is a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of at least one of the compounds of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof. It is to provide.
[0014]
Another object of the invention is to administer a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof to a host in need of treatment. It is to provide a method for treating diseases and allergic disorders.
[0015]
Another object of the invention is to provide novel N-ureidoalkylpiperidines for use in therapy.
[0016]
Another object of the present invention is to provide the use of a novel N-ureidoalkylpiperidine for the manufacture of a medicament for treating allergic disorders.
[0017]
In another aspect, the present invention provides novel N-ureidoalkyl-piperidines for use in therapy.
[0018]
In another aspect, the present invention provides the use of a novel N-ureidoalkyl-piperidine for the manufacture of a medicament for treating an allergic disorder.
[0019]
These and other objects, as will become apparent from the detailed description below, are given by formula (I):
Embedded image

(Where E, Z, M, J, K, L, Q, R¹, R², R³, And R⁴(Discussed below) or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof has been achieved by the inventors' discovery that they are effective modulators of chemokine activity.
[0020]
(Disclosure of the Invention)
[1] In a first aspect, the present invention provides a compound of formula (I):
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[Where,
M is absent or CH₂, CHR⁵, CHR^Thirteen, CR^ThirteenR^Thirteen, And CR⁵R^ThirteenSelected from;
Q is CH₂, CHR⁵, CHR^Thirteen, CR^ThirteenR^Thirteen, And CR⁵R^ThirteenSelected from;
J, K and L are independently CH₂, CHR⁵, CHR⁶, CR⁶R⁶And CR⁵R⁶Selected from;
However, 1) at least one of J, K and L is R⁵Including
2) When M does not exist, J is CH₂, CHR⁵, CHR^Thirteen, And CR⁵R^ThirteenSelected from;
Z is O, S, NR^1a, CHCN, CHNO₂, And C (CN)₂Selected from; R^1aIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, CONR^1bR^1b, OR^1b, CN, NO₂And (CH₂) Selected from w-phenyl;
R^1bIs independently H, C_1-3Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
E is
Embedded image

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Ring A is C_3-6A carbocyclic residue, provided that C in ring A_3-6Carbocyclic residues are not phenyl;
R¹And R²Is independently H, C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, and C_3-8Selected from alkynyl;
R³Is 0-5 R^3gC substituted with_1-10Alkyl, 0-5 R^3gC substituted with_3-10Alkenyl, and 0-5 R^3gC substituted with_3-10Selected from alkynyl;
R^3gAre each independently Cl, Br, I, F, NO₂, CN, NR^3aR^{3a '}, OH, O (CHR ')_rR^3d, SH, C (O) H, S (CHR ')_rR^3d, C (O) OH, C (O) (CHR ')_rR^3b, C (O) NR^3aR^{3a '}, OC (O) NR^3aR^{3a '}, NR^3aC (O) OR^3d, NR^3fC (O) (CHR ')_rR^3b, C (O) O (CHR ')_rR^3d, OC (O) (CHR ')_rR^3b, C (= NR^3f) NR^3aR^{3a '}, NHC (= NR^3f) NR^3fR^3f, S (O)_p(CHR ')_rR^3b, S (O)₂ NR^3aR^{3a '}, NR^3fS (O)₂(CHR ')_rR^3b, 0-5 R^FifteenC substituted with_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^FifteenSelected from a 5 to 10 membered heterocyclic system substituted with^3gIs a carbocyclic residue or a heterocyclic system, R³Is a carbocyclic residue or other R which is not a heterocyclic system^3gAt least one of:
R^3aAnd R^{3a '}Are H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^3e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^3e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^3bAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-3 R^3e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^3e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^3dAre C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, methyl, CF₃, 0-3 R^3eC substituted with_2-6Alkyl, 0-3 R^3e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^3e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^3eAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rS (O)_pC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^3fR^3f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^3fAre H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R⁴Is absent, binds to nitrogen to form an N-oxide, or_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_qC (O) R^4b, (CH₂)_qC (O) NR^4aR^{4a '}, (CH₂)_qC (O) OR^4b, And 0-3 R^4c(CH₂)_r-C_3-10Selected from carbocyclic residues;
R^4aAnd R^{4a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R^4bAre H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, C_3-8Selected from alkynyl, and phenyl;
R^4cIs C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^4aR^{4a '}, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
Or R⁴Is R⁷, R⁹, R¹¹Or R¹⁴Together with 0-3 R^aForming a 5-, 6- or 7-membered piperidinium spiro ring or pyrrolidinium spiro ring substituted with:
R⁵Is 0-5 R¹⁶(CR^{5 '}R^{5 "})_t-C_3-100 to 3 R containing a carbocyclic residue and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S¹⁶(CR^{5 '}R^{5 "})_tSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^{5 '}And R^{5 "}Are H and C respectively_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R⁶Are each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, (CF₂)_rCF₃, CN, (CH₂)_rNR^6aR^{6a '}, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOR^6b, (CH₂)_rSH, (CH₂)_rSR^6b, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^6b, (CH₂)_rC (O) NR^6aR^{6a '}, (CH₂)_rNR^6dC (O) R^6a, (CH₂)_rC (O) OR^6b, (CH₂)_rOC (O) R^6b, (CH₂)_rS (O)_pR^6b, (CH₂)_rS (O)₂NR^6aR^{6a '}, (CH₂)_rNR^6dS (O)₂R^6b, And 0-3 R^6c(CH₂)_tSelected from phenyl;
R^6aAnd R^{6a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^6cSelected from phenyl substituted with
R^6bAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^6cSelected from phenyl substituted with
R^6cAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, and (CH₂)_rNR^6dR^6dSelected from;
R^6dAre H and C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
However, if any of J, K or L is CR⁶R⁶And R⁶Is bonded to the carbon bonded through the heteroatom, the other R⁶Does not attach to the carbon attached through the heteroatom;
R⁷Is H, C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qSH, (CH₂)_qOR^7d, (CH₂)_qSR^7d, (CH₂)_qNR^7aR^{7a '}, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^7b, (CH₂)_rC (O) NR^7aR^{7a '}, (CH₂)_qOC (O) NR^7aR^{7a '}, (CH₂)_qNR^7aC (O) OR^7b, (CH₂)_qNR^7aC (O) R^7a, (CH₂)_qNR^7aC (O) H, (CH₂)_rC (O) OR^7b, (CH₂)_qOC (O) R^7b, (CH₂)_qS (O)_pR^7b, (CH₂)_qS (O)₂NR^7aR^{7a '}, (CH₂)_qNR^7aS (O)₂R^7b, C_1-6Haloalkyl, 0-3 R^7c(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^7c(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^7aAnd R^{7a '}Are H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, 0-5 R^7e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^7e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
Or R^7aAnd R^{7a '}Is NR together with the attached N^7g, O, and S may be combined to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 2 heteroatoms selected from S and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle. ;
R^7bAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-2 R^7e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^7e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^7cAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^7fR^7f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOC_1-4Alkyl, (CH₂)_rSC_1-4Alkyl, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^7b, (CH₂)_rC (O) NR^7fR^7f, (CH₂)_rNR^7fC (O) R^7a, (CH₂)_rC (O) OC_1-4Alkyl, (CH₂)_rOC (O) R^7b, (CH₂)_rC (= NR^7f) NR^7fR^7f, (CH₂)_rS (O)_pR^7b, (CH₂)_rNHC (= NR^7f) NR^7fR^7f, (CH₂)_rS (O)₂NR^7fR^7f, (CH₂)_rNR^7fS (O)₂R^7b, And 0-3 R^7e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^7dIs methyl, CF₃, 0-3 R^7eC substituted with_2-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, and 0-3 R^7cC substituted with_3-10Selected from carbocyclic residues;
R^7eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^7fR^7f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^7fAre H and C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R^7gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^7f, C (O) OR^7f, And SO₂R^7fSelected from;
R⁸Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^8a(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^8aAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^7fR^7f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^8bIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, OH, CN, and (CH₂)_rSelected from phenyl;
Or R⁷And R⁸Is combined with C_3-7Cycloalkyl, = O or = NR^8bForm
R⁹Is H, C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, F, Cl, Br, I, NO₂, CN, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qSH, (CH₂)_qOR^9d, (CH₂)_qSR^9d, (CH₂)_rNR^9aR^{9a '}, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^9b, (CH₂)_rC (O) NR^9aR^{9a '}, (CH₂)_rNR^9aC (O) R^9a, (CH₂)_rNR^9aC (O) H, (CH₂)_rOC (O) NR^9aR^{9a '}, (CH₂)_rNR^9aC (O) OR^9b, (CH₂)_rNR^9aC (O) NHR^9a, (CH₂)_rC (O) OR^9b, (CH₂)_rOC (O) R^9b, (CH₂)_rS (O)_pR^9b, (CH₂)_rS (O)₂NR^9aR^{9a '}, (CH₂)_rNR^9aS (O)₂R^9b, C_1-6Haloalkyl, 0-5 R^9c(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^9c(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^9aAnd R^{9a '}Are H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^9e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^9e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
Or R^9aAnd R^{9a '}Is NR together with the attached N^9g, O, and S may be combined to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 2 heteroatoms selected from S and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle. ;
R^9bAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-2 R^9e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^9e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^9cAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^9fR^9f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOC_1-4Alkyl, (CH₂)_rSC_1-4Alkyl, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^9b, (CH₂)_rC (O) NR^9fR^9f, (CH₂)_rNR^9fC (O) R^9a, (CH₂)_rC (O) OC_1-4Alkyl, (CH₂)_rOC (O) R^9b, (CH₂)_rC (= NR^9f) NR^9fR^9f, (CH₂)_rS (O)_pR^9b, (CH₂)_rNHC (= NR^9f) NR^9fR^9f, (CH₂)_rS (O)₂NR^9fR^9f, (CH₂)_rNR^9fS (O)₂R^9b, And 0-3 R^9e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^9dAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Alkenyl, C_3-6Alkynyl, 0-3 R^9cC substituted with_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^9cSelected from a 5-6 membered heterocyclic system substituted with:
R^9eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^9fR^9f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^9fAre H and C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R^9gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^9f, C (O) OR^9f, And SO₂R^9fSelected from;
R¹⁰Is H, C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, F, Cl, Br, I, NO₂, CN, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOR^10d, (CH₂)_rSR^10d, (CH₂)_rNR^10aR^{10a '}, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^10b, (CH₂)_rC (O) NR^10aR^{10a '}, (CH₂)_rNR^10aC (O) R^10a, (CH₂)_rNR^10aC (O) H, (CH₂)_rC (O) OR^10b, (CH₂)_rOC (O) R^10b, (CH₂)_rOC (O) NR^10aR^{10a '}, (CH₂)_rNR^10aC (O) OR^10b, (CH₂)_rS (O)_pR^10b, (CH₂)_rS (O)₂NR^10aR^{10a '}, (CH₂)_rNR^10aS (O)₂R^10b, C_1-6Haloalkyl, 0-5 R^10c(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^10c(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^10aAnd R^{10a '}Are H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^10e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^10e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
Or R^10aAnd R^{10a '}Is NR together with the attached N^10g, O, and S may be combined to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 2 heteroatoms selected from S and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle. ;
R^10bAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-2 R^10e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^10e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^10cAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^10fR^10f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOC_1-4Alkyl, (CH₂)_rSC_1-4Alkyl, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^10b, (CH₂)_rC (O) NR^10fR^10f, (CH₂)_rNR^10fC (O) R^10a, (CH₂)_rC (O) OC_1-4Alkyl, (CH₂)_rOC (O) R^10b, (CH₂)_rC (= NR^10f) NR^10fR^10f, (CH₂)_rS (O)_pR^10b, (CH₂)_rNHC (= NR^10f) NR^10fR^10f, (CH₂)_rS (O)₂NR^10fR^10f, (CH₂)_rNR^10fS (O)₂R^10b, And 0-3 R^10e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^10dAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Alkenyl, C_3-6Alkynyl, 0-3 R^10cC substituted with_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^10cSelected from a 5-6 membered heterocyclic system substituted with:
R^10eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^10fR^10f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^10fAre H and C respectively_1-5Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R^10gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^10f, C (O) OR^10h, And SO₂R^10hSelected from;
R^10hAre each C_1-5Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
Or R⁹And R¹⁰Is combined with = O, C_3-10Carbocycle, 5-6 membered lactone or lactam, or O, S and NR^10gForming a 4- to 6-membered saturated heterocycle containing 1-2 heteroatoms selected from and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle;
Where R⁹Or R¹⁰Is attached to a carbon attached through a halogen, cyano, nitro, or heteroatom;⁹Or R¹⁰Does not bind to a carbon attached through a heteroatom;
R¹¹Is H, C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qSH, (CH₂)_qOR^11d, (CH₂)_qSR^11d, (CH₂)_qNR^11aR^{11a '}, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^11b, (CH₂)_rC (O) NR^11aR^{11a '}, (CH₂)_qNR^11aC (O) R^11a, (CH₂)_qOC (O) NR^11aR^{11a '}, (CH₂)_qNR^11aC (O) R^11b, (CH₂)_qNR^11aC (O) NHR^11a, (CH₂)_rC (O) OR^11b, (CH₂)_qOC (O) R^11b, (CH₂)_qS (O)_pR^11b, (CH₂)_qS (O)₂NR^11aR^{11a '}, (CH₂)_qNR^11aS (O)₂R^11b, C_1-6Haloalkyl, 0-5 R^11c(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^11c(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^11aAnd R^{11a '}Are H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^11e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^11e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
Or R^11aAnd R^{11a '}Is NR together with the attached N^11g, O, and S may be combined to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 2 heteroatoms selected from S and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle. ;
R^11bAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-2 R^11e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^11e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^11cAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^11fR^11f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOC_1-4Alkyl, (CH₂)_rSC_1-4Alkyl, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^11b, (CH₂)_rC (O) NR^11fR^11f, (CH₂)_rNR^11fC (O) R^11a, (CH₂)_rC (O) OC_1-4Alkyl, (CH₂)_rOC (O) R^11b, (CH₂)_rC (= NR^11f) NR^11fR^11f, (CH₂)_rNHC (= NR^11f) NR^11fR^11f, (CH₂)_rS (O)_pR^11b, (CH₂)_rS (O)₂NR^11fR^11f, (CH₂)_rNR^11fS (O)₂R^11b, And 0-3 R^11e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^11dIs methyl, CF₃, 0-3 R^11eC substituted with_2-6Alkyl, C_3-6Alkenyl, C_3-6Alkynyl, and 0-3 R^11cC substituted with_3-10Selected from carbocyclic residues;
R^11eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^11fR^11f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^11fAre H and C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R^11gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^11f, C (O) OR^11h, And SO₂R^11hSelected from;
R^11hAre each C_1-5Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R¹²Are each C_1-6Alkyl, (CH₂)_qOH, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^12a(CH₂)_tSelected from phenyl;
R^12aAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^9fR^9f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
Or R¹¹And R¹²Is combined with C_3-10Carbocycle, 5-6 membered lactone or lactam, or O, S and NR^11gForming a 4- to 6-membered saturated heterocycle containing 1-2 heteroatoms selected from and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle;
R^ThirteenAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, (CF₂)_wCF₃, (CH₂)_qNR^13aR^{13a '}, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qOR^13b, (CH₂)_qSH, (CH₂)_qSR^13b, (CH₂)_wC (O) OH, (CH₂)_wC (O) R^13b, (CH₂)_wC (O) NR^13aR^{13a '}, (CH₂)_qNR^13dC (O) R^13a, (CH₂)_wC (O) OR^13b, (CH₂)_qOC (O) R^13b, (CH₂)_wS (O)_pR^13b, (CH₂)_wS (O)₂NR^13aR^{13a '}, (CH₂)_qNR^13dS (O)₂R^13b, And 0-3 R^13c(CH₂)_w-Selected from phenyl;
R^13aAnd R^{13a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^13cSelected from phenyl substituted with
R^13bAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^13cSelected from phenyl substituted with
R^13cAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, and (CH₂)_rNR^13dR^13dSelected from;
R^13dAre H and C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R¹⁴Are H and C respectively_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, NO₂, CN, (CHR ')_rNR^14aR^14a, (CHR ')_rOH, (CHR ')_rO (CHR ')_rR^14d, (CHR ')_rSH, (CHR ')_rC (O) H, (CHR ')_rS (CHR ')_rR^14d, (CHR ')_rC (O) OH, (CHR ')_rC (O) (CHR ')_rR^14b, (CHR ')_rC (O) NR^14aR^{14a '}, (CHR ')_rNR^14fC (O) (CHR ')_rR^14b, (CHR ')_rC (O) O (CHR ')_rR^14d, (CHR ')_rOC (O) (CHR ')_rR^14b, (CHR ')_rC (= NR^14f) NR^14aR^{14a '}, (CHR ')_rNHC (= NR^14f) NR^14fR^14f, (CHR ')_rS (O)_p(CHR ')_rR^14b, (CHR ')_rS (O)₂NR^14aR^{14a '}, (CHR ')_rNR^14fS (O)₂(CHR ')_rR^14b, C_1-6Haloalkyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkenyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkynyl, 0-3 R^14e(CHR ')_rPhenyl and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^14e(CH₂)_rOr two R on adjacent atoms in ring A;¹⁴The substituent is bonded to contain 0 to 2 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S^14eForming a 5-6 membered heterocyclic system substituted with:
R 'is H, C, respectively._1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, and R^14e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^14aAnd R^{14a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^14e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^14e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^14bAre each C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-3 R^14e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^14e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^14dAre each C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, methyl, CF₃, 0-3 R^14eC substituted with_2-6Alkyl, 0-3 R^14e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^14e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^14eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^14fR^14f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^14fAre H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
Or R¹⁴Is R⁴To form a 5-, 6-, or 7-membered piperidinium spiro ring or pyrrolidinium spiro ring fused to ring A, wherein the spiro ring is 0-3 R^aIs replaced by;
R^aAre each C_1-4Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^bR^b, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOR^c, (CH₂)_rSH, (CH₂)_rSR^c, (CH₂)_rC (O) R^b, (CH₂)_rC (O) NR^bR^b, (CH₂)_rNR^bC (O) R^b, (CH₂)_rC (O) OR^b, (CH₂)_rOC (O) R^c, (CH₂)_rCH (= NR^b) NR^bR^b, (CH₂)_rNHC (= NR^b) NR^bR^b, (CH₂)_rS (O)_pR^c, (CH₂)_rS (O)₂NR^bR^b, (CH₂)_rNR^bS (O)₂R^c, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^bAre H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R^cIs C_1-6Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R^FifteenAre each C_1-8Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, NO₂, CN, (CHR ')_rNR^15aR^{15a '}, (CHR ')_rOH, (CHR ')_rO (CHR ')_rR^15d, (CHR ')_rSH, (CHR ')_rC (O) H, (CHR ')_rS (CHR ')_rR^15d, (CHR ')_rC (O) OH, (CHR ')_rC (O) (CHR ')_rR^15b, (CHR ')_rC (O) NR^15aR^{15a '}, (CHR ')_rNR^15fC (O) (CHR ')_rR^15b, (CHR ')_rNR^15fC (O) NR^15fR^15f, (CHR ')_rC (O) O (CHR ')_rR^15d, (CHR ')_rOC (O) (CHR ')_rR^15b, (CHR ')_rOC (O) NR^15aR^{15a '}, (CHR ')_rNR^15aC (O) OR^15b, (CHR ')_rC (= NR^15f) NR^15aR^{15a '}, (CHR ')_rNHC (= NR^15f) NR^15fR^15f, (CHR ')_rS (O)_p(CHR ')_rR^15b, (CHR ')_rS (O)₂NR^15aR^{15a '}, (CHR ')_rNR^15fS (O)₂(CHR ')_rR^15b, C_1-6Haloalkyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkenyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkynyl, 0-3 R^15e(CHR ')_rPhenyl and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^15e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^15aAnd R^{15a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^15e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^15e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
Or R^15aAnd R^{15a '}Is NR together with the attached N^15g, O, and S may be combined to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 2 heteroatoms selected from S and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle. ;
R^15bAre each C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-3 R^15e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^15e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^15dAre each C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, methyl, CF₃, 0-3 R^15eC substituted with_2-6Alkyl, 0-3 R^15e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^15e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^15eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^15fR^15f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^15fAre H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R^15gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^15f, C (O) OR^15h, And SO₂R^15hSelected from;
R^15hAre each C_1-6Alkyl and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R¹⁶Are each C_1-8Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, NO₂, CN, (CHR ')_rNR^16aR^{16a '}, (CHR ')_rOH, (CHR ')_rO (CHR ')_rR^16d, (CHR ')_rSH, (CHR ')_rC (O) H, (CHR ')_rS (CHR ')_rR^16d, (CHR ')_rC (O) OH, (CHR ')_rC (O) (CHR ')_rR^16b, (CHR ')_rC (O) NR^16aR^{16a '}, (CHR ')_rNR^16fC (O) (CHR ')_rR^16b, (CHR ')_rC (O) O (CHR ')_rR^16d, (CHR ')_rOC (O) (CHR ')_rR^16b, (CHR ')_rC (= NR^16f) NR^16aR^{16a '}, (CHR ')_rNHC (= NR^16f) NR^16fR^16f, (CHR ')_rS (O)_p(CHR ')_rR^16b, (CHR ')_rS (O)₂NR^16aR^{16a '}, (CHR ')_rNR^16fS (O)₂(CHR ')_rR^16b, C_1-6Haloalkyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkenyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkynyl, and 0-3 R^16e(CHR ')_rSelected from phenyl;
R^16aAnd R^{16a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^16e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^16e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^16bAre each C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-3 R^16e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^16e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^16dAre each C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, methyl, CF₃, 0-3 R^16eC substituted with_2-6Alkyl, 0-3 R^16e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^16e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^16eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^16fR^16f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^16fAre H and C respectively_1-5Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
g is selected from 0, 1, 2, 3, and 4;
t is selected from 1 and 2;
w is selected from 0 and 1;
r is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;
q is selected from 1, 2, 3, 4, and 5; and
p is selected from 0, 1, and 2]
Or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The compounds of formula (I) do not include the compounds disclosed in US patent application Ser. No. 09 / 466,442, filed Dec. 17, 1999.
[0021]
[2] In another aspect, the present invention provides a compound of the formula (I), wherein Z is O, S, NCN, NCONH₂, CHNO₂And C (CN)₂Selected from;
E is
Embedded image

Selected from;
R⁴Is not present, binds to nitrogen to form an N-oxide, or_1-8Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^4c(CH₂)_r-Selected from phenyl;
R^4cAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^4aR^{4a '}, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
Or R⁴Is R⁷, R⁹Or R¹⁴Together with 0-3 R^aForming a 5-, 6- or 7-membered piperidinium spiro ring substituted with:
R¹And R²Are independently H and C_1-4Selected from alkyl;
R⁶Are C_1-4Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, (CF₂)_rCF₃, CN, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOR^6b, (CH₂)_rC (O) R^6b, (CH₂)_rC (O) NR^6aR^{6a '}, (CH₂)_rNR^6dC (O) R^6a, And 0-3 R^6c(CH₂)_tSelected from phenyl;
R^6aAnd R^{6a '}Are H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^6cSelected from phenyl substituted with
R^6bAre C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^6cSelected from phenyl substituted with
R^6cAre C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, and (CH₂)_rNR^6dR^6dSelected from;
R^6dAre H, C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R⁷Is H, C_1-3Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qOR^7d, (CH₂)_qNR^7aR^7a’, (CH₂)_rC (O) R^7b, (CH₂)_rC (O) NR^7aR^7a’, (CH₂)_qNR^7aC (O) R^7a, (CH₂)_qOC (O) NR^7aR^7a’, (CH₂)_qNR^7aC (O) OR^7b, C_1-6Haloalkyl, 0-2 R^7c(CH₂)_r-Selected from phenyl;
R^7aAnd R^7a’Is H, C respectively_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, 0-3 R^7e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^7bAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, 0-3 R^7e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^7cAre C_1-4Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^7fR^7f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOC_1-4Alkyl, (CH₂)_rC (O) R^7b, (CH₂)_rC (O) NR^7fR^7f, (CH₂)_rNR^7fC (O) R^7a, (CH₂)_rS (O)_pR^7b, (CH₂)_rS (O)₂NR^7fR^7f, (CH₂)_rNR^7fS (O)₂R^7b, And 0-2 R^7e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^7dAre C_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, 0-3 R^7e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^7eAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^7fR^7f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^7fAre H, C respectively_1-5Alkyl and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R⁸Is H, or R⁷Combined with C_3-7Cycloalkyl, = O or = NR^8bForm;
R¹¹Is H, C_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qOR^11d, (CH₂)_qNR^11aR^11a’, (CH₂)_rC (O) R^11b, (CH₂)_rC (O) NR^11aR^11a’, (CH₂)_qNR^11aC (O) R^11a, (CH₂)_qOC (O) NR^11aR^11a’, (CH₂)_qNR^11aC (O) OR^11a, C_1-6Haloalkyl, 0-2 R^11c(CH₂)_rPhenyl and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^Fifteen(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^11aAnd R^11a’Is H, C respectively_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, 0-3 R^11e(CH₂)_r-Selected from phenyl;
Or R^11aAnd R^11a′ Is NR with N attached^11g, O and S, may be linked to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 2 heteroatoms selected from O and S, and may be optionally fused to a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring;
R^11bAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, 0-3 R^11e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^11cAre C_1-4Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_r-C_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^11fR^11f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOC_1-4Alkyl, (CH₂)_rC (O) R^11b, (CH₂)_rC (O) NR^11fR^11f, (CH₂)_rNR^11fC (O) R^11a, (CH₂)_rS (O)_pR^11b, (CH₂)_rS (O)₂NR^11fR^11f, (CH₂)_rNR^11fS (O)₂R^11b, And 0-2 R^11e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^11dAre each 0 to 3 R^11eC substituted with_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^11eAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^11fR^11f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^11fAre H, C respectively_1-5Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R^11gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^11f, C (O) OR^11f, And SO₂R^11fSelected from;
R¹²Is H;
Or R¹¹And R¹²Combine to form C_3-10Cycloalkyl, 5-6 membered lactone or lactam, or O, S and NR^11gForming a 4- to 6-membered saturated heterocycle containing from 1 to 2 heteroatoms selected from and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle;
R^ThirteenAre C_1-4Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂) NR^13aR^{13a '}, (CH₂) OH, (CH₂) OR^13b, (CH₂)_wC (O) R^13b, (CH₂)_wC (O) NR^13aR^{13a '}, (CH₂) NR^13dC (O) R^13a, (CH₂)_wS (O)₂NR^13aR^{13a '}, (CH₂) NR^13dS (O)₂R^13b, And 0-3 R^13c(CH₂)_w-Selected from phenyl;
R^13aAnd R^{13a '}Are H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^13cSelected from phenyl substituted with
R^13bAre C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^13cSelected from phenyl substituted with
R^13cAre C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, (CH₂)_rOH, and (CH₂)_rNR^13dR^13dSelected from;
R^13dAre H, C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
q is selected from 1, 2, and 3; and
r is selected from 0, 1, 2, and 3;
A new compound is provided.
[0022]
[3] In another aspect, the present invention provides a compound of the formula (I) wherein ring A is
Embedded image

Selected from;
R⁵Is 0-5 R¹⁶(CR^{5 '}H)_t-Phenyl; and 0-3 R¹⁶(CR^{5 '}H)_t-Heterocyclic systems (heterocyclic systems are pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl , Isothiadiazolyl, isoxazolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl).
A new compound is provided.
[0023]
[4] In another aspect, the present invention provides a compound of formula (Ii):
Embedded image

Indicated by
R¹⁶Are C_1-8Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, CF₃, Cl, Br, I, F, (CH₂)_rNR^16aR^{16a '}, NO₂, CN, OH, (CH₂)_rOR^16d, (CH₂)_rC (O) R^16b, (CH₂)_rC (O) NR^16aR^{16a '}, (CH₂)_rNR^16fC (O) R^16b, (CH₂)_rS (O)_pR^16b, (CH₂)_rS (O)₂NR^16aR^{16a '}, (CH₂)_rNR^16fS (O)₂R^16b, And 0-3 R^16e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^16aAnd R^{16a '}Are H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^16e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^16bAre H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^16e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^16dAre C_1-6Selected from alkyl and phenyl;
R^16eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, OH, and (CH₂)_rOC_1-5Selected from alkyl; and
R^16fAre respectively H and C_1-5Selected from alkyl
A new compound is provided.
[0024]
[5] In another aspect, the present invention provides a compound of formula (I-ii):
Embedded image

Indicated by
R¹⁶Are C_1-8Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, CF₃, Cl, Br, I, F, (CH₂)_rNR^16aR^{16a '}, NO₂, CN, OH, (CH₂)_rOR^16d, (CH₂)_rC (O) R^16b, (CH₂)_rC (O) NR^16aR^{16a '}, (CH₂)_rNR^16fC (O) R^16b, (CH₂)_rS (O)_pR^16b, (CH₂)_rS (O)₂NR^16aR^{16a '}, (CH₂)_rNR^16fS (O)₂R^16b, And 0-3 R^16e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^16aAnd R^{16a '}Are H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^16e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^16bAre H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^16e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^16dAre C_1-6Selected from alkyl and phenyl;
R^16eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, OH, and (CH₂)_rOC_1-5Selected from alkyl; and
R^16fAre respectively H and C_1-5Selected from alkyl
A new compound is provided.
[0025]
[6] In another aspect, the present invention provides a compound of the formula (Ii)⁵Is 0 to 3 R¹⁶CH substituted with₂Phenyl;
R⁹Is H, C_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, F, Cl, CN, (CH₂)_rOH, (CH₂) ROR^9d, (CH₂)_rNR^9aR^{9a '}, (CH₂)_rOC (O) NHR^9a, 0-5 R^9e(CH₂)_rPhenyl, and 0 to 2 R^9e(CH₂)_r-Selected from heterocycle systems, wherein the heterocycle system is selected from pyridyl, thiophenyl, furanyl, oxazolyl and thiazolyl;
R^9aAnd R^{9a '}Are H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^9e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^9dAre C_1-6Selected from alkyl and phenyl;
R^9eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, OH and (CH₂)_rOC_1-5Selected from alkyl;
R¹⁰Is H, C_1-5Alkyl, OH and CH₂Selected from OH;
R^10gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^10f, C (O) OR^10fAnd SO₂R^10fSelected from;
Or R⁹And R¹⁰Combine to form = O, C_3-10A cycloalkyl, a 5- or 6-membered lactone or lactam, or one or two heteroatoms selected from O, S and N and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle 4 Form a 6-membered saturated heterocycle, provided that R⁹And R¹⁰Is halogen, cyano, nitro, or is attached to the carbon attached through a heteroatom, R⁹And R¹⁰The other does not bind to a carbon that is attached via a heteroatom;
R¹¹Is H, C_1-8Alkyl, 0-5 R^11e(CH₂)_rPhenyl, and 0 to 2 R^11e(CH₂)_r-Selected from heterocycle systems, wherein the heterocycle system is pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, Selected from indolyl, indolinyl, isoindolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl;
R^11eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, OH and (CH₂)_rOC_1-5Selected from alkyl;
R^11gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^11f, C (O) OR^11fAnd SO₂R^11fSelected from;
R¹²Is H;
Or R¹¹And R¹²Combine to form C_3-10Cycloalkyl, 5-6 membered lactone or lactam, or O, S and NR^11gForming a 4- to 6-membered saturated heterocycle containing from 1 to 2 heteroatoms selected from and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle;
R¹⁴Are C_1-8Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, CF₃, Cl, Br, I, F, (CH₂)_rNR^14aR^{14a '}, NO₂, CN, OH, (CH₂)_rOR^14d, (CH₂)_rC (O) R^14b, (CH₂)_rC (O) NR^14aR^{14a '}, (CH₂)_rNR^14fC (O) R^14b, (CH₂)_rS (O)_pR^14b, (CH₂)_rS (O)₂NR^14aR^{14a '}, (CH₂)_rNR^14fS (O)₂R^14b, 0-3 R^14e(CH₂)_rPhenyl and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^15e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic ring system, or two R¹⁴The substituents, when taken together, contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and have 0 to 2 R^{Fifteen e}To form a 5-6 membered heterocyclic system substituted with:
R^14aAnd R^{14a '}Are H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, 0-3 R^14e(CH₂)_rPhenyl and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^15e(CH₂)_rSelected from a -5 to 6 membered heterocyclic system;
R^14bAre H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^14e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^14dAre C_1-6Selected from alkyl and phenyl;
R^14eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, OH and (CH₂)_rOC_1-5Selected from alkyl;
R^14fAre respectively H and C_1-5Selected from alkyl; and
r is selected from 0, 1 and 2;
A new compound is provided.
[0026]
[7] In another embodiment, in the formula (I-ii), R⁵Is 0 to 3 R¹⁶CH substituted with₂Phenyl;
R⁹Is H, C_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, F, Cl, CN, (CH₂)_rOH, (CH₂) ROR^9d, (CH₂)_rNR^9aR^{9a '}, (CH₂)_rOC (O) NHR^9a, 0-5 R^9e(CH₂)_rPhenyl, and 0 to 2 R^9e(CH₂)_r-Selected from heterocycle systems, wherein the heterocycle system is selected from pyridyl, thiophenyl, furanyl, oxazolyl and thiazolyl;
R^9aAnd R^{9a '}Are H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^9e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^9dAre C_1-6Selected from alkyl and phenyl;
R^9eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, OH and (CH₂)_rOC_1-5Selected from alkyl;
R¹⁰Is H, C_1-8Alkyl, OH and CH₂Selected from OH;
R^10gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^10f, C (O) OR^10fAnd SO₂R^10fSelected from;
Or R⁹And R¹⁰Combine to form = O, C_3-10Cycloalkyl, 5-6 membered lactone or lactam, or O, S and NR^10gForming a 4- to 6-membered saturated heterocycle containing 1-2 heteroatoms selected from and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle, provided that R⁹And R¹⁰Is halogen, cyano, nitro, or is attached to the carbon attached through a heteroatom, R⁹And R¹⁰The other does not bind to a carbon that is attached via a heteroatom;
R¹¹Is H, C_1-8Alkyl, 0-5 R^11e(CH₂)_rPhenyl, and 0 to 2 R^11e(CH₂)_r-Selected from heterocycle systems, wherein the heterocycle system is pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, Selected from indolyl, indolinyl, isoindolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl;
R^11eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, OH and (CH₂)_rOC_1-5Selected from alkyl;
R^11gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^11f, C (O) OR^11fAnd SO₂R^11fSelected from;
R¹²Is H;
Or R¹¹And R¹²Combine to form C_3-10Cycloalkyl, 5-6 membered lactone or lactam, or O, S and NR^11gForming a 4- to 6-membered saturated heterocycle containing from 1 to 2 heteroatoms selected from and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle;
R¹⁴Are C_1-8Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, CF₃, Cl, Br, I, F, (CH₂)_rNR^14aR^{14a '}, NO₂, CN, OH, (CH₂)_rOR^14d, (CH₂)_rC (O) R^14b, (CH₂)_rC (O) NR^14aR^{14a '}, (CH₂)_rNR^14fC (O) R^14b, (CH₂)_rS (O)_pR^14b, (CH₂)_rS (O)₂NR^14aR^{14a '}, (CH₂)_rNR^14fS (O)₂R^14b, 0-3 R^14e(CH₂)_rPhenyl and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^15e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic ring system, or two R¹⁴The substituents, when taken together, contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and have 0 to 2 R^15eTo form a 5-6 membered heterocyclic system substituted with:
R^14aAnd R^{14a '}Are H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^14e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^14bAre H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^14e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^14dAre C_1-6Selected from alkyl and phenyl;
R^14eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, OH and (CH₂)_rOC_1-5Selected from alkyl;
R^14fAre respectively H and C_1-5Selected from alkyl; and
r is selected from 0, 1 and 2;
A new compound is provided.
[0027]
[8] In another embodiment, the present invention provides a compound of the formula (Ii), wherein J is CH₂And CHR⁵Selected from;
K is CH₂And CHR⁵Selected from;
L is CH₂And CHR⁵Selected from;
R³Is 0 to 3 R^3gC substituted with_1-10Alkyl, 0-3 R^3gC substituted with_3-10Alkenyl, and 0-3 R^3gC substituted with_3-10Selected from alkynyl;
R^3gAre Cl, Br, I, F, NO₂, CN, NR^3aR^3a’, OH, O (CHR’)_rR^3d, SH, C (O) H, S (CHR ')_rR^3d, C (O) OH, C (O) (CHR ')_rR^3b, C (O) NR^3aR^3a’, NR^3fC (O) (CHR ')_rR^3b, C (O) O (CHR ')_rR^3d, OC (O) (CHR ')_rR^3b, (CH₂)_rOC (O) NR^3aR^3a’, (CH₂)_qNR^3aC (O) OR^3a, S (O)_p(CHR ')_rR^3b, S (O)₂NR^3aR^3a’, NR^3fS (O)₂(CHR ')_rR^3b, 0-3 R^FifteenAnd 0 to 3 R^FifteenWherein the heterocyclic system is pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinolinyl , Isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isothiadiazolyl, isoxazolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl Where R^3gIs a carbocyclic residue or a heterocyclic system;³Is other carbocyclic residue or other R which is not a heterocyclic system^3gHaving at least one of the following:
R^3aAnd R^3a’Is H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-3 R^3e(CH₂)_r-Selected from phenyl;
R^3bAre C_1-6Alkyl, and 0-3 R^3e(CH₂)_r-Selected from phenyl;
R^3dAre C_1-6Alkyl and 0-3 R^3eSelected from phenyl substituted with
R^3eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Selected from alkyl, OH,
R^3fAre H, C respectively_1-5Selected from alkyl;
R^FifteenAre C_1-8Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, CF₃, Cl, Br, I, F, (CH₂)_rNR^15aR^{15a '}, NO₂, CN, OH, (CH₂)_rOR^15d, (CH₂)_rC (O) R^15b, (CH₂)_rC (O) NR^15aR^{15a '}, (CH₂)_rNR^15fC (O) R^15b, (CH₂)_rOC (O) NR^15aR^{15a '}, (CH₂)_qNR^15aC (O) OR^15a, (CH₂)_rS (O)_pR^15b, (CH₂)_rS (O)₂NR^15aR^{15a '}, (CH₂)_rNR^15fS (O)₂R^15b, 0-3 R^15e(CH₂)_rPhenyl, and 0-3 R^FifteenWherein the heterocyclic system is pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinolinyl, From isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isothiadiazolyl, isoxazolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl Selected;
R^15aAnd R^{15a '}Are H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^15e(CH₂)_r-Selected from phenyl;
Or R^15aAnd R^{15a '}Is morpholine, piperidine, or optionally R^15gForms a piperazine ring which may be substituted with
R^15bAre H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^15e(CH₂)_r-Selected from phenyl;
R^15dAre C_1-6Selected from alkyl and phenyl;
R^15eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, OH, and (CH₂)_rOC_1-5Alkyl; and
R^15fAre H, C respectively_1-5Selected from alkyl,
A new compound is provided.
[0028]
[9] In another aspect, the present invention provides a compound of the formula (I-ii), wherein K is CH₂And CHR⁵Selected from;
L is CH₂And CHR⁵Selected from;
R³Is 0 to 3 R^3gC substituted with_1-10Alkyl, 0-3 R^3gC substituted with_3-10Alkenyl, and 0-3 R^3gC substituted with_3-10Selected from alkynyl;
R^3gAre Cl, Br, I, F, NO₂, CN, NR^3aR^3a’, OH, O (CHR’)_rR^3d, SH, C (O) H, S (CHR ')_rR^3d, C (O) OH, C (O) (CHR ')_rR^3b, C (O) NR^3aR^3a’, NR^3fC (O) (CHR ')_rR^3b, C (O) O (CHR ')_rR^3d, OC (O) (CHR ')_rR^3b, (CH₂)_rOC (O) NR^3aR^3a’, (CH₂)_qNR^3aC (O) OR^3a, S (O)_p(CHR ')_rR^3b, S (O)₂NR^3aR^3a’, NR^3fS (O)₂(CHR ')_rR^3b, 0-3 R^FifteenAnd 0 to 3 R^FifteenWherein the heterocyclic system is pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinolinyl , Isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isothiadiazolyl, isoxazolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl Where R^3gIs a carbocyclic residue or a heterocyclic system;³Is other carbocyclic residue or other R which is not a heterocyclic system^3gHaving at least one of the following:
R^3aAnd R^3a’Is H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-3 R^3e(CH₂)_r-Selected from phenyl;
R^3bAre C_1-6Alkyl, and 0-3 R^3e(CH₂)_r-Selected from phenyl;
R^3dAre C_1-6Alkyl and 0-3 R^3eSelected from phenyl substituted with
R^3eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Selected from alkyl, OH,
R^3fAre H, C respectively_1-5Selected from alkyl;
R^FifteenAre C_1-8Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, CF₃, Cl, Br, I, F, (CH₂)_rNR^15aR^{15a '}, NO₂, CN, OH, (CH₂)_rOR^15d, (CH₂)_rC (O) R^15b, (CH₂)_rC (O) NR^15aR^{15a '}, (CH₂)_rNR^15fC (O) R^15b, (CH₂)_rOC (O) NR^15aR^{15a '}, (CH₂)_qNR^15aC (O) OR^15a, (CH₂)_rS (O)_pR^15b, (CH₂)_rS (O)₂NR^15aR^{15a '}, (CH₂)_rNR^15fS (O)₂R^15b, 0-3 R^15e(CH₂)_rPhenyl, and 0-3 R^FifteenWherein the heterocyclic system is pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinolinyl, From isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isothiadiazolyl, isoxazolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl Selected;
R^15aAnd R^{15a '}Are H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^15e(CH₂)_r-Selected from phenyl;
Or R^15aAnd R^{15a '}Is morpholine, piperidine, or optionally R^15gForms a piperazine ring which may be substituted with
R^15bAre H, C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^15e(CH₂)_r-Selected from phenyl;
R^15dAre C_1-6Selected from alkyl and phenyl;
R^15eAre C_1-6Alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, OH, and (CH₂)_rOC_1-5Alkyl; and
R^15fAre respectively H and C_1-5Selected from alkyl,
A new compound is provided.
[0029]
[10] In another aspect, the present invention provides a compound of the formula (Ii), wherein E is
Embedded image

Z is selected from O and N (CN);
R³Is C_3-8Alkyl, where C_3-8The alkyl is selected from methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, methylpentyl, dimethylpentyl and trimethylpentyl, and 0 to 2 R^3gReplaced with;
R^3gAre C (O) OR^3b, OR^3b, OH, OC (O) H, NHC (O) R^3b, CN, NR^3aR^{3a '}, And phenyl;
R^3aAnd R^{3a '}Are each selected from H and methyl;
R^3bAre each selected from H, methyl, ethyl, propyl and phenyl; and
R¹⁶Is selected from F, Cl, Br and I
A new compound is provided.
[0030]
[11] In another aspect, the present invention provides a compound of the formula (I-ii), wherein E is
Embedded image

Z is selected from O and N (CN);
R³Is C_3-8Alkyl, where C_3-8The alkyl is selected from methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, methylpentyl, dimethylpentyl and trimethylpentyl, and 0 to 2 R^3gReplaced with;
R^3gAre C (O) OR^3b, OR^3b, OH, OC (O) H, NHC (O) R^3b, CN, NR^3aR^{3a '}, And phenyl;
R^3aAnd R^{3a '}Are each selected from H and methyl;
R^3bAre each selected from H, methyl, ethyl, propyl and phenyl; and
R¹⁶Is selected from F, Cl, Br and I
A new compound is provided.
[0031]
[12] In another aspect, the compound of formula (I) provides a novel compound of formula (I) selected from:
N- (t-butyl) -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea;
N- (i-propyl) -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea;
N- (ethoxycarbonylmethyl) -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea;
N-[(1R, S) -1- (methoxycarbonyl) -2-methyl-propyl] -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl ) Piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea,
N-[(1S) -1- (methoxycarbonyl) -2-phenylethyl] -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] Methyl] cyclohexyl] -urea,
N- [2,4,4-trimethyl-2-pentyl] -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -Urea,
N-[(1S) -2-hydroxy-1-phenylethyl] -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl -Urea,
2-({[(1R, 2S) -2-{[(3S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidinyl] methyl} cyclohexyl) amino {carbonyl} amino) acetamide;
N- (2-methoxyethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea;
N- (2-ethoxyethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea;
N "-cyano-N- (ethoxycarbonylmethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -guanidine;
2-{[((1R, 2S) -2-{[(3S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidinyl] methyl} cyclohexyl) amino] [(2-methoxyethyl) amino] methylene} malonnitrile,
N "-cyano-N- (2-phenoxyethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -guanidine ,
N "-cyano-N- (2-methoxyethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -guanidine ,
N- (2-dimethylaminoethyl) -N '-{(1R, 2S) -2-[(3S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidine-1-carbonyl] cyclohexyl} -urea; and
N "-cyano-N- (2-ethoxyethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -guanidine .
[0032]
In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.
[0033]
In another aspect, the invention provides a method of modulating chemokine receptor activity comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
[0034]
In a fifth aspect, the present invention provides a method for treating or preventing an inflammatory disease, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.
[0035]
In a fifth aspect, the present invention provides a method of treating or preventing asthma comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.
[0036]
In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.
[0037]
In another aspect, the present invention is a method of modulating chemokine receptor activity, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.
[0038]
In a preferred embodiment, the present invention provides a method of modulating chemokine receptor activity comprising contacting a CCR3 receptor with an effective inhibitory amount of a compound of the present invention.
[0039]
In another aspect, the invention provides a method for treating an inflammatory disease, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
[0040]
In another aspect, the invention relates to asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, inflammatory bowel disease, idiopathic pulmonary fibrosis, pemphigus, parasitic infection, allergic colitis, eczema, conjunctivitis, transplantation, Familial eosinophilia, eosinophil cellulitis, eosinophilic pneumonia, eosinophilic fasciitis, eosinophilic gastroenteritis, drug-induced eosinophilia, HIV infection, cystic fibrosis, Churg It is intended to provide a method for treating or preventing a disease selected from Strauss syndrome, lymphoma, Hodgkin's disease, and colon cancer.
[0041]
In a preferred embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing a disease selected from asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis and inflammatory bowel disease.
[0042]
In a further preferred embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing a disease, wherein the disease is asthma.
[0043]
In a further preferred embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing a disease, wherein the disease is allergic rhinitis.
[0044]
In a further preferred embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing a disease, wherein the disease is atopic dermatitis.
[0045]
In a further preferred embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing a disease, wherein the disease is inflammatory bowel disease.
[0046]
In another aspect, K is CHR⁵Or CR⁶R⁵It is.
[0047]
In another aspect, L is CHR⁵Or CR⁶R⁵It is.
[0048]
(Definition)
The compounds described herein may have asymmetric centers. Compounds of the invention containing an asymmetrically substituted atom may be isolated as optically active or racemic forms. Techniques for preparing optically active forms are well known, for example, by resolution of racemates or by synthesis from optically active starting materials. Many geometric isomers of olefins, C = N double bonds, and analogs may also be present in the compounds described herein, and all such stable isomers are contemplated in the present invention. I have. The cis and trans geometric isomers of the compounds of the present invention have been described and may be isolated as a mixture of isomers or as resolved isomers. All chiral, diastereomeric, racemic and all geometric isomers of the structure are intended, even if the specific stereochemistry or isomer is not explicitly indicated.
[0049]
As used herein, the term "substituted" refers to any one or more hydrogens on a specified atom that are replaced with a selected functional group from the indicated group, resulting in the specified atom Does not exceed the normal valency of and is prepared to be a stable compound by substitution. If the substituent is keto (ie, = 0), then two hydrogens on an atom are replaced.
[0050]
Any symbol (eg, R^aWhen) occurs more than one time in any constituent or formula for the compound, the definition in each instance is independent of the definition at all other instances. Thus, for example, a group having 0 to 2 R^aWhen it is shown that the group is substituted with^aAnd in each case R^aIs R^aIndependently selected from the definition of Also, combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
[0051]
Where a bond to a substituent is shown crossing a bond that connects two atoms on a ring, such substituent may be bonded to any atom on the ring. Where a substituent is described without specifying the atom through which the substituent is attached to the residue of the compound of the indicated formula, such substituent is attached through any atom of such substituent May be. Combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
[0052]
As used herein, "C_1-8`` Alkyl '' is meant to include both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms, examples of which include, but are not limited to, Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, and hexyl. C<sub>1-8</sub>Alkyl is C<sub>1</sub>, C<sub>2</sub>, C<sub>3</sub>, C<sub>4</sub>, C<sub>5</sub>, C<sub>6</sub>, C<sub>7</sub>, And C<sub>8</sub>It is meant to include an alkyl group. "Alkenyl" means a hydrocarbon chain in either a straight or branched configuration comprising one or more unsaturated carbon-carbon bonds at any stable point on the chain. And ethenyl, propenyl and the like. "Alkynyl" means a hydrocarbon chain in either a straight or branched configuration comprising one or more unsaturated triple carbon-carbon bonds at any stable point on the chain. This means, for example, ethynyl, propynyl and the like. "C<sub>3-6</sub>`` Cycloalkyl '' is meant to include saturated ring groups having the specified number of carbon atoms in the ring, including monocyclic, bicyclic, or polycyclic systems, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and C₇In the case of cycloalkyl, cycloheptyl is exemplified. C_3-6Cycloalkyl is C₃, C₄, C₅, And C₆It is meant to include a cycloalkyl group.
[0053]
As used herein, “halo” or “halogen” refers to fluoro, chloro, bromo, and iodo. "Haloalkyl" means to include both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups, for example, CF₃Has one or more halogens (e.g., -C_vF_w, Where v = 1 to 3 and w = 1 to (2v + 1)).
[0054]
Compounds of formula I can also be quaternized by standard techniques, such as alkylation of piperidine or pyrrolidine with alkyl halides to give quaternary piperidinium salt products of formula I. Such quaternary piperidinium salts include a counter ion. As used herein, "counterion" is used to represent a small, negatively charged entity such as chloride, bromide, hydroxide, acetate, sulfate, and the like.
[0055]
As used herein, the term "piperidinium spiro ring or pyrrolidinium spiro ring" refers to a stable spiro ring system in which two rings form a quaternary nitrogen at the ring junction. ing.
[0056]
As used herein, the term “5- to 6-membered ketal” refers to 2,2-disubstituted-1,3-dioxolan or 2,2-disubstituted-1,3-dioxane and derivatives thereof. Is what you do.
[0057]
“Carbocycle” or “carbocyclic residue” as used herein refers to any stable 3, 4, 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic ring, or 7, 8, 9, 10, , 11, 12, or 13 membered bicyclic or tricyclic ring, any of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic. Examples of such carbocycles include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, cyclooctyl, [3.3.0] bicyclooctane, [4.3.0] bicyclononane , [4.4.0] bicyclodecane (decalin), [2.2.2] bicyclooctane, fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, adamantyl, or tetrahydronaphthyl (tetralin).
[0058]
As used herein, the term “heterocycle” or “heterocycle system” refers to a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic, or a 7, 8, 9, or 10 membered bicyclic Means a heterocyclic ring, which is saturated, partially unsaturated or unsaturated (aromatic), independently selected from carbon atoms and groups consisting of N, NH, O and S Consists of 1, 2, 3, or 4 heteroatoms, meaning that any of the above heterocyclic rings includes any of the bicyclic groups fused to the benzene ring. The nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized. A heterocyclic ring may have a structure attached to any heteroatom or carbon atom, resulting in a stable structure. The heterocyclic rings described herein may be substituted on carbon or on a nitrogen atom if the resulting compound is stable. If specifically stated, the nitrogen on the heterocycle may optionally be quaternized. When the total number of S and O on the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are preferably not adjacent to each other. As used herein, the term "aromatic heterocyclic ring system" means a stable 5-7 membered monocyclic or bicyclic, or 7-10 membered bicyclic heterocyclic aromatic ring; Means that it consists of carbon atoms and 1-4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S.
[0059]
Examples of heterocycles include, but are not limited to, 1H-indazole, 2-pyrrolidonyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-carbazole, 4H-quinolizinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, acridinyl, azosinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzoiso Xazolyl, benzoisothiazolyl, benzimidazolonyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, β-carbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2 , 3 b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinazolyl, isoquinolinazolyl, isoquinolinyl, isoquinolinolyl Naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl Ruperimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, fenalsazinyl, phenazinyl, Thiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, pteridinyl, prenyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridothiazole, pyridothiazole , Pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolidinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, carbolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4 Thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3 Includes 4-triazolyl, tetrazolyl, and xanthenyl. Suitable heterocycles include, but are not limited to, pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiaphenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl , Isoidyl, piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl. Further, for example, a condensed ring containing the above hetero ring and a spiro compound are also included.
[0060]
The phrase "pharmaceutically acceptable" refers to excessive toxicities, irritations, allergic reactions, or other problems or complications when used in human and animal tissues under the scope of sound medical evaluation. It is used herein to indicate those compounds, substances, compositions, and / or formulations that are symptomatic and balanced with a reasonable benefit / risk ratio.
[0061]
As used herein, "pharmaceutically acceptable salt" refers to a derivative of a disclosed compound, the parent compound of which is modified by forming an acidic or basic salt thereof. It is. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of basic residues such as amines, alkali or organic salts of acid residues such as carboxylic acids, and the like. Its analogs are included. The pharmaceutically acceptable salts include the existing non-toxic salts or the quaternary ammonium salts of the parent compound formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. For example, such existing non-toxic salts include salts obtained from inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid. Lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluene Salts obtained from organic acids such as sulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfuric acid, oxalic acid and isethionic acid are included.
[0062]
The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound that contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared in water or in organic solvents or in mixtures of the two solvents (typically in non-aqueous systems such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile). It is prepared by reacting the free acid or base form of the compound with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid. A list of suitable salts can be found in Remington's Books and the like [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418], and these disclosures form the citation of this specification.
[0063]
Since prodrugs are known to enhance many desirable attributes of the pharmaceutical arts (eg, stability, bioavailability, industrialization, etc.), the compounds of the invention may be delivered in the form of a prodrug. Accordingly, the present invention is meant to cover prodrugs of the presently claimed compounds, methods of delivering the same, and compositions containing the same. "Prodrug" is meant to include a covalently bonded carrier that releases the active parent drug of the invention in vivo when such prodrug is administered to a mammalian subject. Prodrugs of the invention are prepared by modifying a functional group on a compound, such as a modification that results in the parent compound being cleaved, either by routine manipulation or in vivo. A prodrug is a compound in which the hydroxy, amino, or sulfhydryl group contained in the compound is bound to any group, and when the prodrug of the present invention is administered to a mammalian subject, it is cleaved to free hydroxy, free amino, Or a compound of the present invention, each forming a free sulfhydryl group. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of the alcohol and amine functions in the compounds of the present invention.
[0064]
By "stable compound" and "stable structure" is meant to indicate a compound that is sufficiently robust to withstand isolation and purification from the reaction mixture to a useful degree and formulation into a potent therapeutic agent. I do.
[0065]
(Synthesis)
Compounds of formula I can be prepared using the reactions and techniques described below. The reaction is performed in a solvent appropriate to the reagents and materials employed and suitable for the effective transformation. As will be appreciated by those skilled in organic synthesis, the functional groups present on the molecule should be consistent with the transformations presented. This sometimes requires the judgment of changing the order of the synthetic process or selecting one particular process scheme over another in order to obtain the compounds of interest of the present invention. Recognizing that another important consideration in planning any synthetic process in the field is the judicious choice of protecting groups used to protect the reactive functional groups present in the compounds described in this invention. That is being done. An authoritative statement that has many alternatives for skilled practitioners is Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
[0066]
In general, the compounds described in the scope of this specification can be synthesized by the route described in Scheme 1. Suitably substituted pyrrolidine (n = 0) or piperidine (n = 1)1Is an N-protected alkyl halide (halide = Cl, Br, I), mesylate, tosylate or triflate, with or without a base or acid scavenger.2(Wherein, within the scope of this specification, E may be in the final synthesized form with suitable protecting groups understood by those skilled in the art, or later in the final form by methods well known to those skilled in the art. Amines protected with piperidinylalkyl or pyrrolidinylalkyl which are alkylated by3Generate If the halide is not I, KI can also be added to facilitate substitution, if the solvent is appropriate, especially under conditions such as alcohol, 2-butanone, DMF or DMSO. The displacement reaction can take place at room temperature to the perfusion temperature of the solvent. The protecting group is subsequently removed and the amine4Is obtained. Protecting groups include phthalimides, which can be removed by hydrazine, in reactions known to those skilled in the art; bis, which can be removed with either TFA or HCl dissolved in a suitable solvent, in any manner known to those skilled in the art. -Boc; a nitro group that can be reduced to give an amine under conditions known to those skilled in the art, instead of an amine; 2,4-dimethylpyrrole (Breukerman et al. [SP Breukelman, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, 2801]); N-1,1,4,4-tetramethyl-disilylazacyclopentane (STABASE) (Juric et al. [S. Djuric, J. Venit. , And P. Magnus Tet. Lett 1981, 22, 1787]) and the like. It includes a protective group of. Isocyanate or isothiocyanate5The reaction with (Z = O, S) is urea or thiourea6Generate chloroformates or chlorothioformates such as o-, p-nitrophenyl chloroformate or phenyl chloroformate (or their thiocarbonyl equivalents)7Reaction with (Z = O, S) followed by amine9Reaction with the corresponding urea or thiourea6Generate Similarly, carbamate8(X = H, or 2- or 4-NO₂) And disubstituted amines10With trisubstituted urea or thiourea12Generate Amine4And N, N-disubstituted carbamoyl chloride11(Or its thiocarbonyl equivalent) to give the corresponding N, N-disubstituted urea or thiourea12Generate Amine4Can also undergo reductive amination and use conditions known to those skilled in the art and the conditions of the following Abdel-Masid et al. [Abdel-Magid, A .; F. , Et al. Tet. Lett. 1990, 31, (39) 5595-5598].ThirteenCan also be generated. This secondary amine is subsequently reacted with an isocyanate or isothiocyanate to form a trisubstituted urea.14Or react with carbamoyl chloride to form a tetrasubstituted ureaFifteenCan be generated.
Reaction formula 1
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[0067]
Amine4Can also be converted to isocyanate, isothiocyanate, carbamoyl chloride or its thiocarbonyl equivalent (isocyanate: Nowakowski et al. [Nowakowski, JJ Prakt. Chem / Chem-Ztg 1996, 338 (7), 667-671; Knoelker, H.-J. et al., Angew. Chem. 1995, 107 (22), 2746-2749; Nowick, JS et al., J. Org. Chem. 1996, 61 (11), 3929. Staz, HA; Benz, W .; Angew Chem 1961, 73], isothiocyanate: Strekovski et al. [Strekowski L. et al., J. Heterocycl. Chem. 1996, 33 (6), 1685-1688; Kutzhy, Petal., Synlett. 1997, (3), 289-290], carbamoyl chloride: Hinze et al., Hintze, F .; Hoppe, D .; Synthesis (1992) 12, 1216-1218], thiocarbamoyl chloride: Reid et al. [Reed, W .; Hillenbrand, H .; Oertel, G .; Justus Liebigs Ann Chem 1954, 590] Not shown in Reaction Scheme 1). And these isocyanates, isothiocyanates, carbamoyl chlorides or thiocarbamoyl chlorides are represented by R²R³Reacts with NH to form a di- or tri-substituted urea or thiourea12Is obtained. Another urea-forming reaction includes carbonyldiimidazole (CDI) (Romine et al. [Romine, JL; Martin, SW; Meanwell, NA; Eperson, JR; Synthesis] 1994 (8), 846-850])4Followed by an intermediate imidazolide9Reaction, or the reverse procedure (9+ CDI followed by4) Is included. Activation of the imidazolide intermediate also promotes the formation of urea bodies (Bailey et al., [Bailey, RA, et al., Tet. Lett. 1998, 39, 6267-6270]).Thirteenand10Can also be used with CDI. The urea formation reaction is carried out in a non-hydroxyl inert solvent such as THF, toluene, DMF or the like at a temperature from room temperature to the perfusion temperature of the solvent. If necessary, carbonate, bicarbonate, triethylamine, DBU, Hünig base ( An acid scavenger or base such as Hunig's base), DMAP, etc. can be used.
[0068]
Substituted pyrrolidine and piperidine1Can be obtained from commercial sources or prepared as shown in the example in Scheme 2. N-benzylpiperid-3-one available for purchase16Can be debenzylated and protected at the BOC group using reactions known to those skilled in the art. Using a reaction known to those skilled in the art with a subsequent Wittig reaction followed by reduction and deprotection, piperidine20Generate Substituted pyrrolidines can be prepared by similar reaction procedures. Other isomers and analogs of the piperidine ring can be prepared by similar reaction procedures. The chiral pyrrolidine compound / piperidine compound can be obtained by using a chiral catalyst (Parthal et al., [Parshall, GW Homogeneous Catalyst, John Wiley and Sons, New York: 1980, pp. 43-45; Coll. Hegedus, L.S. Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, Mills Valley, CA, 1980, p.18Can be synthesized by an asymmetric hydrogenation reaction of
Reaction formula 2
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[0069]
The cyanoguanidine compound (Z = N-CN) is described in Atwar et al. [K. S. Atwal, et al. ] And references contained therein [J. Med. Chem. (1998) 41, 217-275]. Nitroethylene analogue (Z = C-NO₂) Is described by Moimus et al. [F. See Moimas, et al. Synthesis 1985, 509-510] and the references therein. Malononitrile analog (Z = C (CN)₂) Is described in Sassho et al. [S. Sasho, et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 572-579].
[0070]
Guanidine (Z = NR^1a) Can be synthesized by the method outlined in Scheme 3. Compound21(Wherein Z = S) is methylated to give methylisothiourea22Is obtained. Substituted guanidine in the substitution reaction of SMe group using amine23(See King et al. [H. King and IM Tonkin J. Chem. Soc. 1946, 1063] and references in the literature). Alternatively, triethanolamine and H₂Thiourea with amines in the presence of "lac sulfur" which promotes the removal of S21Guanidine substituted in the reaction23(K. Ramadas, Tet. Lett. 1996, 37, 5161) and citations to this reference. Finally, carbon imidoyl dichloride24Or25Followed by a series of substitution reactions with an amine to give the corresponding substituted guanidine23(S. Nagarajan, et al., Syn. Comm. 1992, 22, 1191-8] and references to the literature). In a similar manner, the carbon imidoyl dichloride compound, R²-N = C (Cl)₂(Not shown in Scheme 3) and R³-N = C (Cl)₂(Not shown) also reacts sequentially with amines to form di- and trisubstituted guanidines.23Is obtained.
Reaction formula 3
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[0071]
As shown in Reaction Scheme 4, a method for introducing a substituent into the bonding chain E is based on the method of Kesnay et al. [A. Chesney et al. Syn. Comm. 1990, 20 (20), 3167-3180]. Pyrrolidine or piperidine1Michael Reaction Receptor26Intermediate that can be reacted next in the same pot by Michael reaction with27Is obtained. For example, alcohols28Which can be prepared by standard methods known to those skilled in the art.29Can be synthesized. Some methods include mesylation or tosylation followed by NaN₃Substitution, followed by reduction, the amine29Are obtained. Alternatively, as shown in Reaction Scheme 4, the reaction with diphenylphosphoryl azide, followed by reduction of the azide, leads to amine29Is included.
Reaction formula 4
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[0072]
The mesyl or tosyl form may also be NH 3₃, BOC₂It is also substituted by other nucleophiles such as N-, potassium phthalimide and, if necessary, subsequently deprotected to give the amine29Can be obtained. Finally29Is urea or thiourea in the manner described in Reaction Scheme 1.30Or by the methods described above. Similarly, aldehyde27Is a lithium reagent or Grignard reagent31Reacts with the alcohol adduct32Is obtained. This adduct also28To30Urea or thiourea in the same manner as described to convert to34Can be converted to
[0073]
As shown in Reaction Scheme 5, the intermediate36Was increased by the Wittig reaction (A. Chesney, et al. Syn. Comm. 1990, 20 (20), 3167-3180),37Can be obtained. This adduct can be catalytically reduced or otherwise known to those skilled in the art,38Can be obtained. In the alkylation reaction,39Followed by saponification and Curtius rearrangement (Capson et al. [TL Capson and CD Polter, Tet. Lett., (1984) 25, 3515-3518]), followed by reduction of the benzyl protecting group. , Amine40Can be obtained and further synthesized as described above in Scheme 1 and as described elsewhere herein to produce the compounds of the present invention. Α, β-unsaturated esters of dialkyllithium cuprates, organocopper, or copper-catalyzed Grignard37(G. H. Posner, "An Introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents", J. Wiley, New York, 1980, 1930; Organic, React.)41And the subsequent conversion as described above gives the amine43And can be synthesized into compounds of the present invention as further described above.37Enolate ion obtained by addition of cuprate to42(See review by Taylor et al. [RJK Taylor, Synthesis 1985, 364]). Similarly, another analog of the two-carbon enrichment is described by A. Chesney et al.36Reported in36With the enolate anion to give the aldol condensation product42(Where R¹²= OH). The OH groups can undergo synthetic transformations known to those skilled in the art and those detailed below. Chiral auxiliaries can also be used to introduce stereoselectivity and enantioselectivity in the aldol condensation in a manner known to those skilled in the art.
Reaction formula 5
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Examples of such methods are described in Evans et al. A. Evans, et al. , J. et al. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127; A. Evans, J.A. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737; A. Evans, J.A. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2476; A. Evans. et al. , J. et al. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6757; A. Evans, J.A. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6395; A. Evans, J.A. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4346; G. FIG. Myers, et al. , J. et al. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496. ] Has been touched. Also, by attaching a chiral auxiliary to the ester first,38Or41R to¹²X (where X is a leaving group as described in Scheme 1) can also be performed (see Evans, supra, Evans, Myers and Mauricio de L. Vanderlei, J. Am. et al., Synth. Comum. 1998, 28, 3047.]).
[0074]
α, β-unsaturated ester37Reaction of korei of (Reaction formula 6) with dimethyloxosulfonium methylide (Korey et al. [EJ Corey and M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1345]). Propane is formed, which compound subsequently undergoes a Curtius rearrangement, followed by a compound of the invention, wherein R⁹R¹⁰The carbon containing¹¹R¹²And a carbon-containing bond with a cyclopropane ring). In addition, compounds48Performs the same reaction as above,50You can also get this50Can be further synthesized into a compound of the present invention as described above. Compound48Is the reaction formula 11To2In an inert solvent, under the conditions as described for the alkylation reaction of bromide47Pyrrolidine / piperidine1May be synthesized by an alkylation reaction of
[0075]
An alternative method of synthesizing compounds within the scope of this specification is shown in Scheme 7. Amine1Acrylonitrile51Reaction (as described in Lofos et al. [I. Roufos in J. Med. Chem. 1996, 39, 1515-1520]), followed by Raney nickel hydrogenation,53Which can be synthesized into the compounds of the present invention as described above.
Reaction formula 6
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[0076]
In Reaction Schemes 4, 5, and 6, it is noted that although used as a Michael reaction acceptor, there is no geminal substitution reaction on the α-carbon of the electron withdrawing group. In other words, in Reaction Scheme 4, R⁹R to the geminal of¹⁰And R in Reaction Scheme 5⁹R on one of the geminals¹⁰But R in Reaction Scheme 7⁹R to the geminal of¹⁰There is no. Geminal displacement reaction is a Michael reaction receptor26,35,and51Epoxide and pyrrolidine or piperidine1To give the corresponding alcohol form (for the amine form which reacts with the epoxide of the Michael reaction acceptor, see Charvillon et al. [Charvillon, FB; Amouroux, R .; Tet. Lett. 1996, 37, 5103-5106; Chong, JM; Sharless, KB; J Org Chem 1985, 50, 1560]). These alcohol forms can be subsequently purified by those skilled in the art, for example, by tosylation and cuprate substitution of the alcohol (Hanesian, S .; Thavonekham, B .; DeHoff, B .; J Org. Chem. 1989, 54, 5831]), and other substitution reactions detailed below.¹⁰Can be synthesized.
Reaction formula 7
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[0077]
A further use of epoxides to synthesize compounds of the present invention is shown in Scheme 8. Pyrrole or piperidine1Epoxide of54With protected amino alcohol55Is obtained. This reaction is represented by R⁷And R⁸Is H, but is not limited to this, but occurs frequently in exceptional cases. The reaction is carried out in an inert solvent at room temperature to the perfusion temperature of the solvent.54And the protecting group for the nitrogen atom include BOC and CBZ. However, it is not limited to these. The hydroxyl group can be appropriately protected with various protecting groups known to those skilled in the art.
Reaction formula 8
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In the deprotection reaction of the nitrogen by a method known to those skilled in the art,56This compound can be synthesized into the compound of the present invention by the method described above. R⁹= H, for example, by PCC (Corey et al. [Corey EJ and Suggs, JW, Tet. Lett. 1975, 31, 2647-2650]), or Dess-Martin periodate (des) [Dess, DB and Martin, JC, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156]), and the ketone is oxidized.57Which can be treated with an organometallic reagent, such as an alkyl or aryl lithium, Grignard, or zinc reagent, and CeCl₃(T. Imamoto, et al., Tet. Lett. 1985, 26, 4763-4766; T. Imamoto, et al., Tet. Lett. 1984, 25, 4233-4236). ), A nucleophilic 1,2 addition reaction in an aprotic solvent such as ether, dioxane or THF to give an alcohol58Can be obtained. The hydroxyl group can be appropriately protected with various protecting groups known to those skilled in the art. With the deprotection of the nitrogen56Which can ultimately be synthesized as described above into the compounds of the present invention. Structural formula54Are disclosed in the method of Delaria et al. [Dellaria, et al. J Med Chem 1987, 30 (11), 2137, and Lly, et al. J Org Chem 1987, 52 (8), 1487. ], It may be enantioselectively synthesized from the starting amino acid.
[0078]
Reaction formula 8 ketone57Is a reaction known to those skilled in the art, but is subjected to a Wittig reaction followed by a reduction reaction of a double bond to give a substituted product such as alkyl, arylalkyl, heterocyclic-alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, etc. Is obtained at that position. The Wittig reagent may contain a functional group and reduce the double bond to provide the following functionalities: esters (Buddrus et al. [Budrus, J. Angew Chem., 1968, 80]), Nitriles (Cativiera et al. [Cativiela, C. et al., Tetrahedron 1996, 52 (16), 5881-5888]), ketones (Stoke et al. [Stork, G. et al., J Am Chem Soc 1996, 118 (43), 10660-10661]), aldehydes and methoxymethyl (Bertram, G. et al., Tetrahedron Lett 1996, 37 (44), 7955-7958]), γ-butyrolactone (Vidari et al.). Literature Vidari, G. et al., Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7 (10), 3009-3020], carboxylic acid (Svoboda, J. et al., Collect Czech Chem. 19, Comb. , 1509-1519]), ethers (Hamada et al. [Hamada, Y. et al., Tetrahedron Lett 1984, 25 (47), 5413]), alcohols (after hydrogenation and deprotection reactions, Shonauer et al.). [Schonauer, K .; Zbiral, E .; Tetrahedron Lett 1983, 24 (6), 573]), amines (Maccellar et al. [Marxer, A .; Leutert, T. Helv Chim Acta, 1978, 61]), etc .: All of these can form various functionalities at the same position by further transformation reactions known to those skilled in the art.
[0079]
In Reaction Scheme 9, R⁹Summarizes substitution chemistry and subsequent syntheses that can be used to synthesize groups. In Reaction Scheme 9, the alcohol55Or58Is converted to tosylated, mesylated, triflated, or halogen by methods known to those skilled in the art,59Can be generated. (However, all of the following reactions in this section55Or58Wherein OH is (CH₂)_rOH), and these carbon analogs may also have substituents on the methylene group. ) For example, the hydroxyl group is CBr₄And Ph₃It can be converted to bromide with P (Takano et al., Takano, S. Heterocycles 1991, 32, 1587). Other methods of converting alcohols to bromide, chloride, or iodide are described in Lalock et al. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp. 354-360]. Compound59Can also be substituted with various nucleophiles, including but not limited to azide, cyano, malonate, cuprate, potassium thioacetate, thiol, amine, etc. as shown in Scheme 9 (to those skilled in the art). All known nucleophilic substitution reactions). Substitution reactions with nitriles give similar products with one carbon increase. Nitrile60Is reduced with DIBAL to form an aldehyde61Can be obtained. This aldehyde is, for example, NaBH₄Reduced with alcohol62This alcohol can also be reduced to alcohol55Or58S described in_NAll of the disubstitution reactions can be performed. alcohol62Is alcohol55Or58Is an analog of 1-carbon enrichment. Thus, alcohol62Using the compound55Or58And converting it to a leaving group X, reacting it with NaCN or KCN to form a nitrile form, followed by DIBAL reduction to an aldehyde form, followed by NaBH to an alcohol form₄It is believed that the reduction results in a similar compound with two carbons. This alcohol can be activated as described above to continue the same SN2 substitution reaction indefinitely, resulting in a similar carbon-enriched product such as 3, 4, 5,. it can. aldehyde61Also reacts with lithium or Grignard reagents,61aWhich can also undergo the substitution reaction described above. Oxidation by a method known to those skilled in the art61bIs obtained. Malonate is substituted by malonate.63This compound is saponified, decarboxylated, and a carboxylic acid of a similar product which has been carbon-carbon-enriched.64Is obtained. ester65(A. Hassner and V. Alexianian, Tet. Lett, 1978, 46, 4475-8]) and reduction with LAH to give alcohols.68This alcohol is an alcohol55Or58All the substitution reactions described in can be performed. The alcohol is DAST (diethylaminosulfur trifluoride) and the corresponding fluoride70(Middleton, WJ; Bingham, EM; Org. Synth. 1988, VI, pg. 835). Sulfide71Is the corresponding sulfoxide by sodium metaperiodate oxidation (Leonard et al. [NJ Leonard, CR Johnson J. Org. Chem. 1962, 27, 282-4]).72(P = 1) and sulfone with Oxone (registered trademark) (Castro et al. [A. Castro, TA Spencer J. Org. Chem. 1992, 57, 3496-9]).72(P = 2). Sulfone72Describes the method of Hang et al. [H. -C. Huang, E .; et al. , Tet. Lett. (1994) 35, 7201-7204] (In this method, first treated with a base, followed by reaction with a trialkylborane to give a sulfinate, which is reacted with hydroxyamine-O-sulfonic acid to give Corresponding to the corresponding sulfonamide73Can be converted to An alternative to sulfonamides involves the reaction of amines with sulfonyl chlorides (Hirgetag et al. [G. Hiltagag and A. Martini, Preparative Organic Chemistry, New York: John Wiley, 72, 1979). ). The sulfonyl chloride (not shown in Reaction Scheme 9) has the corresponding sulfide71(In the reaction formula 9, R^9dＨH), from thioacetate-substituted, hydrolyzed products｝, disulfides, or isothiouronium salts, by simple reaction with chlorine in water. An isothiouronium salt may be a corresponding halide, mesylate or tosylate.59Alternatively, the compound may be synthesized via a reaction with thiourea (instead of a description of the synthesis of sulfonyl chloride, refer to the literature of Hirtagag et al. [G. Hiltagag and A. Martini, ibid., P. 670]). carboxylic acid64The amide is prepared via standard coupling methods or acid chloride by Schotten-Baumann chemistry.66Or amides of Weinreb (66: In the reaction formula 9, R^9a= OMe, R^{9a '}= Me) (Nam et al. [S. Nahm and SM Weinreb, Tet. Lett., 1981, 22, 3815-3818]), and LAH (Narm et al. [S. Nahm and S.W. M. Weinreb, ibid.))67(In Reaction Scheme 9, R^9b= H) or ketone by reaction with Grignard reagent67(Nam et al. [S. Nahm and SM Weinreb, ibid.]). Aldehydes from the amide reduction of Weinreb.67Is NaBH₄Can be reduced to alcohol. Aldehyde or ketone67(Or61Or even more61b) Can be suitably carried out by a Wittig reaction as described above, followed by a hydrogenation reaction with an olefin catalyst. This Wittig method uses an appropriate carbocyclic or heterocyclic Wittig reagent (Honer-Emmons reagent) to generate R⁹Is a method for synthesizing a system substituted with a carbocyclic ring and a heterocyclic ring. Of course, the Wittig reaction is R⁹For the synthesis of alkenes, and also for other functionalities. ester65Are based on the method of Weinreb (Basha et al. [A. Basha, M. Lipton, and S. M. Weinreb, Tet. Lett. 1977, 48, 4171-74; J. I. Levin, E. Turos, S. A .; M. Weinreb, Syn. Comm. 1982, 12, 989-993]66Is also converted to alcohol68Can be prepared by methods known to those skilled in the art, for example, NaH followed by alkyl iodide or Mitsunobu chemistry [Mitsunobu, O .; Synthesis, 1981, 1-28].69Can be converted to alcohol55Or58,62Or68Is acylated with methods known to those skilled in the art, for example, in Schotten-Baumann conditions with acid chloride or in anhydride with a base such as pyridine,78Can be obtained. Halide, mesylate, tosylate or triflate59Is substituted with an azide in a manner known to those skilled in the art,74Can be obtained. The amine is optionally reductively aminated and acylated to give75Or react with ethyl formate (usually refluxed ethyl formate) to formamide75Is obtained. Amine74Also optionally performs reductive amination followed by reaction with a sulfonyl chloride (eg, under Schotten-Baumann conditions as described above),76Can be obtained. This same method, nitrile60Amine which is the product of reduction of60aMay be used. Tosylate59Performs a displacement reaction with cuprate,77(Hanessian, S .; Thabonekham, B .; DeHoff, B .; J Org. Chem. 1989, 54, 5831). aldehyde61Alternatively, the enriched analog can be reacted with a carbon anion or a heterocyclic group of an aryl (phenyl, naphthalene, etc.) to give an aryl alcohol or a heterocyclic alcohol. CeCl if necessary₃(T. Imamoto, et al., Tet. Lett. 1985, 26, 4763-4766; T. Imamoto, et al., Tet. Lett. 1984, 25, 4233-4236). ]). This alcohol is Et₃Reduction with SiH and TFA [J. Org. Chem. 1969, 34, 4; Org. Chem. 1987, 52, 2226] (see the description of aryl and heterocyclic anions in Schemes 20 to 22). These aryl and heterocyclic anions are59(Or a carbon analog thereof),⁹Is also an aryl or heterocyclic group. Compound59Or its carbon analog is alkylated by an alkyne anion to form R⁹(See L. Larock et al., RC Larock, Comprehensive Organic Transformations, New York, 1989, VCH Publishers, p. 297). In addition, carboxaldehyde61Alternatively, the carbon analog can undergo 1,2-addition with an alkyne anion (Johnson et al. [Johnson, AW The Chemistry of Acetylenic Compounds. V. 1. "Acethylenic Alcohols," Edwards). and Co., London (1946)]. Nitro group is bromide with sodium nitrite in DMF59(Or a carbon analog thereof) (Stile et al. [JK Stille and ED Vessel J. Org. Chem. 1960, 25, 478-490]) or iodide59Or the reaction of silver nitrite with its carbon analog [Org. Syntheses34, 37-39].
Reaction formula 9
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[0080]
If the anion is pyrrolidine / piperidine using LDA or n-BuLi, etc.1The anion reacts with the α, β-unsaturated ester in a suitable non-hydroxylic solvent such as THF, ether, dioxane and the like in a Michael-type manner (1,4-addition). , Yielding the intermediate enolate, which is, as shown in Scheme 10, an electrophile (R⁹X) (X is as described in Reaction Formula 1) (Uyehara, T .; Asao, N .; Yamamoto, Y .; J Chem Soc, Chem Commun 1987, 1410).
Reaction formula 9 (continued)
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R⁹Is understood to be either in final form or in the form of a suitably protected precursor. The electrophile can be a carbon-substrate electrophile, such as CH 2₂There are formaldehydes, aldehydes or ketones that can introduce OH groups, which are also similar alcohols enriched with one carbon, ethylene oxide (or other epoxides), which is -CH₂CH₂OH to give a similar alcohol with 2 carbons), alkyl halides, etc., all of which can be⁹Can be synthesized into Electrophiles are also available from MCPBA, Davis reagent (Davis et al. [Davis, FA; Haque, MS; J Org Chem 1986, 51 (21), 4083; Davis, FA; Vishwasharma, L. C .; Billmers, JM; Finn, J .; J Org Chem 1984, 49, 3241]) or MoO.₅(Martin et al. [Martin, T. et al., J Org Chem 1996, 61 (18), 6450-6453]), which can introduce an OH group. These hydroxyl groups can be subjected to the substitution reaction described above in Reaction Scheme 9 or, when the substitution reaction described in Reaction Scheme 9 is performed, protected with an appropriate protecting group and deprotected in a later step. You can do it. Further, these OH groups can also undergo a substitution reaction with a heterocycle as described in Reaction Schemes 19 to 22 to introduce an N- or C-substituted heterocycle at this position. ester80Is a wine rev amide82(Nahm et al. [S. Nahm and SM Weinreb, Tet. Lett., 1981, 22, 3815-3818]) and amides of Weinreb.82Is1Of α, β-unsaturated Weinreb via the Michael-type addition of83Can be synthesized into Subsequent reaction with Grignard reagent85Is generated. This ketone is1And α, β-unsaturated ketone84Therefore, the compound can be directly synthesized in one step using the same method. This ketone is LAH, NaBH₄Or by reducing with another reducing agent, alcohol86May be generated. Otherwise ketone85With an organolithium or Grignard reagent to give a tertiary alcohol87Can be obtained. Otherwise, ester form80Is LiBH directly₄Or by reducing with LAH, primary alcohol88Can be obtained.
Reaction formula 10
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alcohol86,87,and88Are all converted to tosylations, mesylations, triflates or halogens in the manner described above, and are provided with azides, diphenylphosphoryl azides (DEAD and Ph₃(With or without P), substituted with an amine nucleophile such as phthalimide, as described above (and as known to those skilled in the art), for example, in the azide form After reduction, the corresponding amine is obtained in the phthalimide form after deprotection with hydrazine. These can then be synthesized into compounds of the invention as described above. Ketone85The imine89Which reacts with a Grignard reagent or a lithium reagent to form a protected amine90Which can be deprotected and synthesized into compounds of the present invention as described above. Protecting groups include benzyl and substituted benzyl that can be removed by hydrogenation reactions, and include cyanoethyl and the like that can be removed with aqueous bases. R in Reaction Scheme 10^7-12Takes the final or precursor form, it being understood that the precursor can be synthesized into the final form in a manner known to those skilled in the art.
[0081]
The magnesium amide of an amine is an α, β-unsaturated ester (where the substituents at the β-position of the unsaturated ester are linked together to form a cyclopentane ring;⁷And R⁸Are joined together, and-(CH₂)₄Compounds marked-79(Kobayashi et al., Kobayashi, K. et al., Bull Chem Soc Jpn, 1997, 70 (7), 1697-1699). Thus, pyrrolidine or piperidine1Cycloalkylidine esters of79As shown in Reaction Scheme 10, R⁷And R⁸Which together form a cycloalkyl ring80Is obtained. In the subsequent synthesis, R⁷And R⁸Can be combined to form a cycloalkyl ring of the present invention.
[0082]
Structural formula95aCan also be synthesized from the epoxy alcohol shown in Reaction Scheme 11. Allyl alcohol91Is VO (acac)₂Either stereoselectively using catalysts (see Evans review [Evans: Chem. Rev. 1993, 93, 1307]) or enantioselectively (Sharpless: J. Am. Chem. Soc.). 1987, 109, 5765]).92Can be obtained. Alcohol using zinc azide triphenylphosphine (Yoshida et al. [Yoshida, AJ Org. Chem. 57, 1992, 1321-1322]) or diphenylphosphoryl azide, and DEAD, and triphenylphosphine. S_NIn a disubstitution reaction (Site et al. [Saito, A. et al., Tet. Lett. 1997, 38 (22), 3955-3958]), azido alcohol was used.93Is obtained. Hydrogenation reaction with Pd catalyst, amino alcohol94Is obtained. This is called BOC in situ or in the next step.₂It can be protected with O to introduce a BOC protecting group, or protected with CBZ-Cl and a base to introduce a CBZ group or other protecting group. Alternatively, the amino group can be reacted with an isocyanate, isothiocyanate, carbamoyl chloride, or any of the reagents described in Scheme 195And generate this1To give the compounds of the invention.
Reaction formula 11
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[0083]
In some cases, amines1Is activated with a Lewis acid to open the epoxide ring (Fujiwara, M .; Imada, M .; Baba, A .; Matsuda, H .; Tetrahedron Lett 1989, 30, 739; Caron Sharpless, KB; J Org Chem 1985, 50, 1557]), or1Can be deprotonated to give, for example, lithium amide (Gorzynski-Smith et al. [Gorzynski-Smith, J .; Synthesis 1984 (8), 629]), MgBr amide (Carre et al. [Carre, M.C .; Caubere, P .; Tetrahedron Lett 1985, 26, 3107]) or aluminum amide (Oberman et al. [Overman, LE; Flippin, LA; Tetrahedron Lett 1981, 22, 1992]. 195]).
[0084]
Quaternary salts of pyrrolidine and piperidine (wherein R⁴Is present as a substituent) is an alkylating agent such as iodomethane, methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide, ethyl or methyl bromoacetate, bromoacetonitrile, allyl iodide, allyl bromide, benzyl bromide, THF , DMF, DMSO, and the like, and can be easily reacted with the amine at room temperature to the perfusion temperature of the solvent to synthesize. Spiro quaternary salts are synthesized in a similar manner, the only difference being that the alkylating agent is located within the molecule, as shown in Scheme 12. As is known to those skilled in the art, the functional group must not be in final form but must be in a precursor or protected form so that it can be cyclized to a quaternary ammonium salt, Synthesized into final form. For example, the compound104NR on the rightmost phenyl ring of¹(C = Z) NR²R³The group is present as a precursor to the nitro group for easy manipulation until a quaternary salt is formed. Subsequent reduction and NR¹(C = Z) NR²R³In the formation of groups, the product105Is obtained. The leaving group represented by X in Reaction Scheme 12 is the same as X represented by Reaction Scheme 1. However, it is not limited to these. N-oxides of pyrrolidine and piperidine can be prepared according to the method of Deaddy et al. [L. W. Deady, Syn. Comm. 1977, 7, 509-514]. This simply requires the reaction of pyrrolidine or piperidine with MCPBA in an inert solvent such as, for example, methylene chloride.
Reaction formula 12
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[0085]
Polysubstituted pyrrolidines and piperidines can be synthesized by the methods outlined in Scheme 13. Via enolate using LDA or potassium hexamethyldisilazane106Monoalkylation, or first106To an enamine, or an alkyl such as iodomethane, benzyl bromide, etc. in THF, ether, dioxane, benzene, or a suitable non-hydroxylic solvent at −78 ° C. to room temperature using another base. The reaction is carried out using an agent (wherein X can be as defined in Scheme 1),107Is obtained. The product can subsequently be re-alkylated under thermodynamic or kinetic conditions, followed by two or more alkylations, if necessary,107Tri- and tetra-substituted analogs of can be produced. Under thermodynamic or kinetic conditions, regioselectively alkylated products are obtained (House's book on articles on thermodynamic vs. kinetic alkylation [H. House Modern Synthetic Reactions, W. et al. A. Benjamin, Inc. (Menlo Park, CA: 1972) chapter 9]).
Reaction formula 13
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Reaction formula 14
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Compounds following Wittig olefination108Get. Hydrogenation reactions (Asymmetric hydrogenation reactions can be selected here. Parshall et al., Parshall, GW Homogeneous Catalysis, John Wiley and Sons, New York: 1980, pp. 43-45; Colm. P., Hegedus, L. S. Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry, University of Science Sciences, Mills, Ply.109Which resolves the relative and / or absolute isomers in this step or in subsequent synthetic steps, either by crystallization, chromatography techniques, or other methods known to those skilled in the art. be able to. Amine109Can then be synthesized into compounds of the present invention by the method described previously (Scheme 1). Intermediate containing carbonyl of Reaction Scheme 13107Can also be reduced to methylene analogs by Wolf-Kishner reduction and modifications thereof, or other methods known to those skilled in the art. The carbonyl group can be reduced to an OH group,⁶The reaction can be carried out in the same manner as in the synthesis reaction of the group. The piperidine or pyrrolidine can be deprotected and synthesized into the compound of the present invention by the method described above. Thus, pyrrolidines or piperidines containing mono-, di-, tri-, or tetraalkylated carbonyls can be synthesized, and the corresponding -CH4's can be synthesized using Wolf-Kishner reduction or other methods.₂-Can be reduced to analogs;
[0086]
An alternative method for the synthesis of geminal substituted pyrrolidines and piperidines is shown in Scheme 14. As will be appreciated by those skilled in the art, certain steps in the schemes may be rearranged. Also, geminal substitution reactions can be shown at only one position on the piperidine ring, but a similar transformation is that both piperidine and pyrrolidine can occur on other carbon atoms. Therefore, 3-carbethoxypiperidine110Can be reacted with a base such as LDA, KHMDS, LHDMS or the like in a solvent such as Boc-protected THF, ether, dioxane at -78 ° C to room temperature using an alkylating agent R⁶Alkylating with X [X is halide (halide = Cl, Br, I), mesylate, tosylate or triflate]112Is obtained. For example, reduction using DIBAL and, if necessary, Swan oxidation (SL Huang, K. Omura, D. Swern J. Org. Chem. 1976, 41, 3329-32). Oxidation can then be carried out to give the aldehyde113Is obtained. Wittig olefination reaction (114), Followed by deprotection to give compounds of the invention as described above.115Is obtained. Wittig adduct114In the reduction reaction116And deprotection117Which can also be synthesized into the compounds of the present invention as described above. Aldehyde body113With alkyl lithium or Grignard reagents118And if R^{5 *}(R^{5 *}Is R⁵Or its precursor) can be aromatic, if catalytically or Et.₃Reduction with SiH / TFA (J. Org. Chem. 1969, 34, 4; J. Org. Chem. 1987, 52, 2226)119Is obtained. If R^{5 *}If OH is not aromatic then OH can be obtained by the method of Barton [Barton, D .; H. R. Jaszberenyi, J .; C. Tet. Lett. 1989, 30, 2619 and references in the literature]. Upon tosylation, the alcohol may also be displaced by a dialkyllithium cuprate (not explicitly shown; Hanesian, S .; Thavonekham, B .; DeHoff, B .; J Org. Chem. 1989, 54, 5831]). If necessary, deprotection allows synthesis of the compound of the present invention as described above.120Is obtained.
Reaction formula 15
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[0087]
Alkylation of alkyl, arylalkyl, allyl, propargyl, etc., and alkylation of various other electrophiles acting on the pyrrolidinyl and / or piperidinyl alpha carbon (from the nitrogen atom on the ring to the alpha position). The method is described by the work of Peter Beak et al., As shown in Scheme 15. As will be appreciated by those skilled in the art, R⁵And R^ThirteenThe groups are either in their precursor, protected or final form. R⁵Only one group is piperidine / pyrrolidine121It has been shown that can be substituted for However, as will be appreciated by those skilled in the art, it is possible that there may be additional functionality on the ring either in the precursor, protected or final form. Thus, lithiation using an alkyllithium reagent such as n-BuLi or s-BuLi as described, followed by R⁵X or R^ThirteenX (X is the same as defined in Reaction Scheme 1;⁵And R^ThirteenIs monoalkylated piperidine / pyrrolidine by quenching with an electrophilic species such as a precursor, protected or final form)122Is obtained. The alkylation reaction involves stereoselection if sparteine is included as a source of chirality (Beek et al. [P. Beak and WKK Lee J. Org. Chem. 1990, 55, 2578-2580]). (P. Beak, et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3231-3239] or enantioselective. In the alkylation step, as shown in Reaction Scheme 15, the α-position can be subjected to di-, tri- and tetra-substitution three or less or more times.
[0088]
R⁹And R¹⁰Form a cyclic 3, 4, 5, 6, or 7-membered ring can be synthesized by the method disclosed in Reaction Scheme 16. These same methods involve the sequential alkylation of malonic ester derivatives to provide R⁹Is R¹⁰It is also used to synthesize a geminal substituted compound different from. Of course, this equation is¹⁰May be used to synthesize a compound of H. For example, a malonic ester in which cyclohexyl is condensed can be prepared by adding I (CH) with diethyl malonate using NaH / DMF.₂)₄CH = CCO₂CH₃(Desmaele, D .; Louvet, J.-M .; Tet Lett 1994, 35 (16), 2549-2552]), or can be synthesized by double Michael addition. (Reddy, DB, et al., Org. Prep. Proced. Int. 24 (1992) 1, 21-26, Downes, A.M .; Gill, NS; Lions. J. Am Chem]) or alkylation followed by a second intramolecular alkylation using an iodoaldehyde form (Suami, T .; Tadano, K .; Kameda, Y. Iimura, Y .; Chem Lett 1984, 1919]), Or an alkylation followed by a second intramolecular alkylation using an alkyl dihalide (Kohns et al. [Kohnz, H .; Dull, B .; Mullen, K .; Angew Chem 1989, 101 (10), 1375). ]).
Reaction formula 16
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[0089]
Subsequent mono-saponification reaction (Palai et al. [Pallai, PV, Richman, S., Struthers, RS, Goodman, M. Int. J. Peptide Protein Res. 1983, 21, 84-92; M. Goodman Int. J. Peptide Protein Res. 19831, 17, 72-88]), standard pyrrolidine / piperidine.1In the binding reaction with128Is obtained. With borane reduction129And subsequent reduction with LAH130Which is then amine131Then, it is converted to the compound of the present invention by the method described above. ester129Is converted to Wainreb amide,80As described in¹¹And R¹²Compounds of the present invention that introduce a substituent can also be synthesized.
[0090]
In reaction formula 17, R⁹And R¹⁰Describe another synthesis of compounds that together form a cycloalkyl group. Amino alcohol132Are known in the literature (for CAS registration numbers: n = 0, 1, 2, and 3, respectively, 45434-02-4, 2041-56-7, 2239-31-8, and 2041-57-8). These compounds are readily protected using BOC groups (or CBZ or any other compatible protecting group) in a known manner known to those skilled in the art,133Is obtained. The alcohol is then activated by conversion to a halide or either mesylate, tosylate or triflate in a manner known to those skilled in the art and as described above to give pyrrolidine / piperidine under the conditions described in Scheme 1.1And alkylate135Can be obtained. Amine in subsequent deprotection reaction136Which can be synthesized into the compounds of the present invention as described above. Of course, alcohol133Is oxidized to an aldehyde form, and CeCl₃Then with or without R^{7 Or 8}MgBr or R^{7 Or 8}Li reacts with the corresponding alcohol133(Wherein -CH₂Instead of OH, -CHR^{7 Or 8}OH) is obtained. This oxidative 1,2-addition reaction is repeated to obtain a tertiary alcohol. The alcohol is then tosylated, mesylated, triflated, or converted to Cl, Br, or I, in a manner known to those skilled in the art,134And then pyrrolidine / piperidine1With135Can be obtained. In the subsequent deprotection136Which can be synthesized into compounds of the present invention as described above.
Reaction formula 17
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[0091]
R¹¹R¹²Scheme 18 shows the method for introducing a cycloalkyl group. Purchasable compounds137Protection of nitrogen by methods known to those skilled in the art.138(The protecting group is BOC, CBZ, or other compatible protecting group). Esterification by any of a number of methods known to those skilled in the art (eg, the method of Hassner et al. [A. Hassner and V. Alexian, Tet. Lett, 1978, 46, 4475-8]) followed by DIBAL (or another method). As a method, for example, LiBH₄Reduction of alcohols with aldehydes, followed by reduction with Swan oxidation (see above), yields aldehydes139Is obtained. The Wittig reaction, followed by an enriched analog reaction via the hydrolysis of vinyl ether, yields an aldehyde141Is obtained. Reductive amination (Abedel-Magid et al. [Abdel-Magid, AF, et al. Tet. Lett. 1990, 31, (39) 5595-5598]).142And subsequent deprotection gives the amine143This compound can be synthesized into the compound of the present invention by the method described above. Of course, aldehyde139Is CeCl₃Then with or without R^{9 Or 10}MgBr or R^{9 Or 10}Reaction with Li gives an alcohol form, which can be oxidized to a ketone form. The Wittig 1 enrichment analog of this ketone body, followed by hydrolysis, as described above,141(Wherein -CH₂CHO is R^{9 Or 10}(-CHR^{9 Or 10}CHO)) is obtained.
Reaction formula 18
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aldehyde141(-CH₂CHO) or the monosubstituted analog synthesized above (-CHR^{9 Or 10}CHO) is R^{9 Or 10}X (where X is defined in Scheme 1) is alkylated to form R at the α-position of the aldehyde group.⁹And R¹⁰Compounds containing one or both substituents141Can be obtained. The alkylation reaction can be carried out at -78 ° C to room temperature in an inert solvent such as ether or THF, in particular in a base using LDA or lithium bistrimethylsilylamide. aldehyde141(-CH₂CHO) or the substituted analogs synthesized above (i.e., -CHR⁹R¹⁰CHO)1And reductive amination, followed by synthesis into the compound of the present invention. aldehyde141(-CH₂CHO) or the substituted analogs synthesized above (i.e., -CHR⁹R¹⁰CHO) is R^{7 Or 8}MgBr or R^{7 Or 8}1,2-addition with Li gives the corresponding alcohol -CH₂CHR^{7 Or 8}OH or -CHR⁹R¹⁰CHR^{7 Or 8}OH is obtained. The alcohol can then be tosylated, mesylated, triflated, or converted to Cl, Br, or I to give pyrrolidine / piperidine in a manner known to those skilled in the art.1And the compound of the invention can be obtained after subsequent deprotection and synthesis. Alternatively, alcohol -CH₂CHR^{7 Or 8}OH or -CR⁹R¹⁰CHR^{7 Or 8}OH oxidizes to a ketone body (ie, Swan oxidation, as described above),1And reductive amination, followed by synthesis into the compound of the present invention. Alternatively, alcohol -CH₂CHR^{7 Or 8}OH or -CR⁹R¹⁰CHR^{7 Or 8}OH is oxidized to a ketone body (ie, Swan oxidation, cited above) and again R^{7 Or 8}MgBr or R^{7 Or 8}Li reacts with the corresponding alcohol -CH₂CR⁷R⁸OH or -CR⁹R¹⁰CR⁷R⁸OH can be obtained. If the ketone easily enolizes, CeCl₃May be used with a Grignard or lithium reagent. The alcohol can be tosylated, mesylated, triflated, or converted to Cl, Br, or I, again in a manner known to those skilled in the art, to give pyrrolidine / piperidine.1And the compound of the invention can be obtained after subsequent deprotection and synthesis. Thus, R⁷, R⁸, R⁹, And R¹⁰Each of the groups is a compound141,142and143And, of course, the compound of the present invention can also be introduced by the above-mentioned method.
[0092]
R⁵The method for synthesizing the N-substituted heterocycle in is shown in Reaction Scheme 19. The heterocycle can be deprotonated with NaH or another base known to those skilled in the art in a solvent such as DMF, THF, or another suitable non-hydroxylic solvent to give piperidine or pyrrolidine.143At room temperature to the perfusion temperature of the solvent. With deprotection and synthetic methods as described above, R⁵Is a compound containing an N-substituted heterocycle. If the nitrogen atom of the heterocycle is sufficiently nucleophilic, then use THF, DMF, or methyl ethyl ketone as the solvent, especially₂CO₃, KHCO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃An acid remover such as can be used instead of NaH. In this case, a hydroxyl-based solvent such as methanol or ethanol may be used from room temperature to the perfusion temperature of the solvent. Compound143Are available, like the other regioisomers, for example from commercially available 4-hydroxymethylpiperidine, 2-, 3-, and 4-carboethoxypiperidine, L- or D-proline ethyl ester, and are And from 1-benzyl-5-oxo-3-pyrrolidine-carboxylic acid methyl ester in a manner known in the art and as previously described herein.
Reaction formula 19
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[0093]
R⁵The method for synthesizing the C-substituted heterocycle in is shown in Reaction Scheme 20. Many heterocycles, such as the heterocycle shown in Scheme 20, are metallized with strong bases such as, but not limited to, LDA, n-BuLi, sec-BuLi, t-BuLi, and An anionic species is obtained. These anions are also generated by a halogen-metal exchange reaction using n-BuLi or other alkyllithium reagents. These reactions can be carried out at -78 ° C to room temperature in a solvent such as THF, ether, dioxane, DME, and benzene.
Reaction formula 20
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For a review of these metallations and halogen-metal exchange reactions, see the literature [Organometallics in Organic Synthesis, FMC Corp. , Lithium Division, 1993, pp. 17-39; Lithium Link, FMC Corp. , Spring 1993, pp. 2-17; n-Butyllithium in Organic Synthesis, Lithium Corp. of America, 1982, p. 8-16; Heinisch, T.W. Langer, P .; Lukavsky, J.M. Het. Chem. 1997, 34, 17-19]. The anion is then143Or a pyrrolidine or piperidine quenched with its regioisomer and substituted with the corresponding C-alkylated heterocycle145Can be obtained.
Reaction formula 21
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[0094]
An alternative method of synthesizing methylpyrrolidine or piperidine substituted with a C-substituted heterocycle is shown in Scheme 21. Protected aldehyde body146Can be combined with an anion of a heterocycle (formed as described above) and an inert solvent such as THF, ether, dioxane, DME, benzene at -78 ° C to room temperature in CeCl.₃Reacts with or without the addition of carbinol147Is obtained. In the hydrogenation reaction under the catalysis of the alcohol, the corresponding methylene compound145Is obtained. Other reduction methods include those known to those skilled in the art, in particular, Et.₃SiH / TFA [J. Org. Chem. 1969, 34, 4; Org. Chem. 1987, 52, 2226]. As will be appreciated by those skilled in the art, the aldehyde group may be, for example, a compound as described in Scheme 21146In place of position 4 of the piperidine in It can be appreciated that other heterocycles may be used in place of the heterocycle shown in Schemes 20 and 21.
[0095]
Methyl-substituted heterocyclic anions may also be Boc-protected piperidone or pyrrolidone (148) To form an alcohol as shown in Reaction Scheme 22149(See above review of metallization as a reference). PtO₂And piperidine and pyrrolidine150(Peterson and C. Casey, J. Org. Chem. 1964, 29, 2325-9). These can subsequently be turned into the compounds according to the invention as described above. As will be appreciated by those skilled in the art, the carbonyl group may be, for example, a compound as described in Scheme 22148Can be located at other positions in place of piperidine at position 4. It can be appreciated that other heterocycles may be used in place of the heterocycle shown in Scheme 22.
Reaction formula 22
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[0096]
Also, with or without TMEDA, halogen-metal exchange or orthometallation using n- or s- or t-BuLi in a non-hydroxyl solvent such as THF or ether (Snixus et al. [Snieckus et al. , V. Chem. Rev. 1990, 90, 879-933]) to produce aryl (phenyl, naphthyl, etc.) anions, and these anions are compounds143,146,and148And subsequent synthesis affords compounds of the present invention in the manner described in Schemes 19-22.
[0097]
Another method for preparing a C-substituted heterocycle is shown in Scheme 23. Protected piperidone148Performs a Wittig reaction with a heterocyclic phosphorus ylide,151Is obtained. In a hydrogenation reaction with a noble metal catalyst such as Pd in an alcoholic solvent, a suitably active transition metal catalyst (see Partial and Coleman references, asymmetric hydrogenation, cited above) can be used.152Which can be synthesized into the compounds of the invention in the manner described further above. As will be appreciated by those skilled in the art, the carbonyl group may be, for example, a compound as described in Scheme 23.148Can be located at other positions in place of piperidine at position 4. It can be appreciated that other heterocycles may be used in place of the heterocycle shown in Scheme 23.
Reaction formula 23
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[0098]
Amine9,10And isocyanate or isothiocyanate5The synthesis of the amine compound which is a precursor of is described below. For example, 3-nitrobenzene boric acid (153Reaction Scheme 24) is commercially available and has a wide variety of substituted aryl iodides or bromides (aryl such as phenyl and naphthalene), heterocycles, alkyls and alkenyls (Moreno-manas, M. , Et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 2396]) or alkyne and Suzuki coupling (Suzuki et al. [Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419]). be able to. It can also bind to triflates such as aryls, heterocycles and the like (Fu et al. [Fu, J.-m, Sneekus, V. Tet. Lett. 1990, 31, 1665-1668]). In either of the above reactions, carbonyl insertion can be performed in the presence of a stream of carbon monoxide (Ishiyama et al. [Ishiyama, et al., Tet. Lett. 1993, 34, 7595]). Compounds containing these nitro groups (155and157) Is followed by catalytic hydrogenation or Zn / CaCl₂The compound can be reduced to the corresponding amine form by any of a number of chemical methods, such as (Sawicki, EJ Org Chem 1956, 21). Carbonyl insertion compound (158) Is also the reduction of the carbonyl group by the method already described (NaBH₄Or Et₃CHH or CH by SiH, TFA, etc.)₂Either of the linking chains can be formed. These amines are then converted to isocyanates in the following manner:5(Nowakowski, J. J. Pract Chem / Chem-Ztg 1996, 338 (7), 667-671; Knoelker, H.-J. et al., Angew Chem 1995). Nowick, JSS et al., J Org Chem 1996, 61 (11), 3929-3934; Staab, HA; Benz, W .; Angew Chem 1961, 73]); Isothiocyanate by the method of5(Strekowski L. et al., J Heterocycl Chem 1996, 33 (6), 1685-1688; Kutzchy, Pet al., Synlett 1997, (3), 289-2). Carbamoyl chloride11Conversion to(156Or158Is R²(Hintze, F .; Hoppe, D .; Synthesis (1992) 12, 1216-1218]); thiocarbamoyl chloride11Conversion to(156Or158Is R²(Reed, W .; Hillenbrand, H .; Oertel, G .; Justus Liebigs Ann Chem 1954, 590]); or9Or10(156Or158Is R²Simply after reductive amination with a group) and synthesized into compounds of the present invention in the manner described in Scheme 1.
Reaction formula 24
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[0099]
Similarly, protected aminobromobenzene or triflate, or protected aminobromoheterocycle or triflate159(Reaction Scheme 25) is an aryl boric acid or a boric acid on a heterocycle (160) And Suzuki coupling. Bromides or triflates similar to these159Also stannanes on aryl, vinyl or heterocycles163(Echavarren, A.M., Stille, KKJ. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5478-5486). Bromide or triflate159Also other aryl or heterocyclic bromides164(Negishi E. Accts. Chem. Res. 1982, 15, 340; M. Sletzinger, et al., Tet. Lett. 1985, 26, 2951). Deprotection of the amino group affords an amine, which is linked to form a urea form as described above and in Scheme 1 and other Z-containing linking chains. Examples of the amino-protecting group include phthalimide, 2,4-dimethylpyrrole (Breukerman et al. [SP Breukelman, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, 2801]), N-1. , 1,4,4-Tetramethyldisilyl-azacyclopentane (STABASE) (Julick et al. [S. Djuric, J. Venit, and P. Magnus Tet. Lett 1981, 22, 1787]) and those skilled in the art. Other known are included.
Reaction formula 25
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[0100]
R⁷And R⁸Together = NR^8bCan be synthesized by the method of Reaction Scheme 25a. Nitrile using CuCl catalystaWith1In the reaction of^8bAn amide wherein H is Hb(Rooselett, G .; Capdevielelle, P .; Maumy, M .; Tetrahedron Lett. 1993, 34 (40), 6395-6398). It should be noted that the urea moiety may be in the final form or a precursor form that can subsequently be synthesized into a compound of the invention (eg, a protected nitrogen atom; as described above, P is STABASE, bis-BOC, etc.). ). CompoundbIs pyrrolidine / piperidine1And iminoyl chloridecSynthesized by the reaction of^8bIs not Hb(Povazanec, F., et al., JJ Heterocycl. Chem., 1992, 29, 6, 1507-1512). Iminoyl chloride is PCl₅Or CCl₄/ PPh₃(Duncia, JV et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 2395-2400). Also, the urea sites may be formed in a final or precursor form.
Reaction formula 25a
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[0101]
Many amines are available for purchase,9,10Can be used as isocyanate or isothiocyanate5Can be used as a precursor. For non-commercial amines, there are many synthetic methods known to those skilled in the art. For example, aldehydes and ketones can be converted to O-benzyl oxime and subsequently reduced with LAH to form amines (Yamazaki et al. [Yamazaki, S .; Ukaji, Y .; Navasaka, K .; Bull Chem Soc Jpn 1986, 59, 525]). Ketone bodies and trifluoromethyl ketone are TiCl₄Followed by NaCNBH₃To give an amine form (Barney et al., Barney, CL, Huber, EW, McCarthy, JR Tet. Lett. 1990, 31, 5547). -5550]). Aldehyde form and ketone form are, as described above, Na (AcO)₃Reductive amination with BH gives an amine form (Abdel-Magid, AF, et al. Tet. Lett. 1990, 31 (39) 5595-5598). Amine compounds can also be synthesized from OH groups on aromatic and heterocycles (eg, phenol) by smile rearrangement (Weidner et al., [Weidner, JJ, Pete, NPJ. Het. Chem., 1997, 34, 1857-1860]). Azide and nitrile substitution, such as halides, tosylate, mesylate, triflate, etc., followed by treatment with LAH or other types or methods of reduction gives the amine form. Sodium diformylamide (Inling et al. [Yinglin, H., Hongwen, H. Synthesis 1989 122]), potassium phthalimide, and the bis-Boc-amine anion are all known to those skilled in the art, i.e., halides, tosylate. , Mesylate, etc., followed by standard deprotection to give the amine form. Other methods of synthesizing more complex amines include the Pictet-Spengler reaction, the imine / immonium ion Diels-Alder reaction (Larsen et al., Larsen, SD; Grieco, PA. J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 1768-69; Grieco, PA, et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 3658-3662; Cabral, J. Laszlo, P. Tet. Lett., 1989, 30, 7237-7238]), reduction of amides (for example, using LAH or diborane), and organometallic addition reaction of imines (Bocomum et al. [Bocomum, A. et al., J. Chem. Soc. . Comm. 1993, include 1542-4]) and all other methods known to those skilled in the art.
[0102]
A compound containing an alcohol side chain at the α-position of the nitrogen of the piperidine / pyrrolidine ring can be synthesized as shown in Reaction Scheme 25b. Although only the case of piperidine is illustrated, it is understood by those skilled in the art that α-substituted pyrrolidine can be synthesized by a similar route. It is also understood that suitable substituents may be present on the piperidine / pyrrolidine ring. 4-benzylpiperidine196Is protected with a BOC group. BOC-piperidine197Followed the method of Beak et al. [P. Beak and W.M. -K. Lee, J.M. Org. Chem. 1990, 55, 2578-2580, and references therein, metallized, quenched with aldehyde and alcohol198Is obtained. The metalation reaction can also be performed enantioselectively using sparteine (Beek et al., P. Peak, ST Kerrick, S. Wu, J. Chu J. Am. Chem. Soc. 1994). , 116, 3231-3239]). The alcohol is deprotonated with NaH to give the carbamate198aTo give structural assignments of the erythro and threo isomers. Deprotection with base, amino alcohol199Is obtained. Subsequent N-alkylation gives phthalimidoalkylpiperidine201Is obtained. As is well known, the alkyl chain need not necessarily be n-propyl, n-propyl being selected only for practical purposes. Deprotection of the phthalimide group with hydrazine leads to amine202Is obtained. Finally, the urea is reacted with the isocyanate or with any of the conditions described in Scheme 1.203Is obtained. If isocyanate is used, the isocyanate is added twice to form urea-carbamate204Is obtained.
Reaction formula 25b
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[0103]
Z is N-CN, CHNO₂, And C (CN)₂Can be synthesized by the method shown in Reaction Scheme 25c. Therefore, the amine208Is nitrile malonate207In a neat or inert solvent at room temperature to the perfusion temperature of the solvent or the melting point of the solid / solid mixture to give malonic nitrile206Is obtained. This is also followed by the amine205And the reaction under the same conditions as specified in the preamble,209Is obtained. Similarly, in a similar reaction procedure,212and215製造 Z = C (CN)₂For example, in the case of Tracksler et al. [P. Traxler, et al. , J. et al. Med. Chem. (1997),40, 3601-3616]; when Z = N-CN, Atwar et al. [K. S. Atwal, J .; Med. Chem. (1998)41, 271]; Z = CHNO₂In the case of Hoffman et al. [Hoffman, et al. , J. et al. Med. Chem. (1983)26, 140-144].
Reaction formula 25c
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[0104]
R¹¹And R¹²Are linked to form a cycloalkyl compound, which can be synthesized by the method shown in Reaction Scheme 25d. As is well known, in the case of the cyclopropyl shown in Scheme 25d, it was merely selected to show as an example,216Alternatively, other protected amino acids may be used. Thus, BOC-1-aminocyclopropane-carboxylic acid216Is coupled to (S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidine using a conventional amide forming reagent such as BOP, HBTU or HATU, and tert-1-{[(3S) -3- (4 -Fluorobenzyl) piperidinyl] carbonyl} cyclopropylcarbamate (217) Is obtained. Thereafter, the amide form was reacted with BH in THF at room temperature.₃Reduction to the corresponding amine with a reducing agent such as (but not limited to), followed by removal of the BOC protecting group with TFA, neutralization, and free amine218Is obtained. The free amine is then condensed with an isocyanate or carbamate to give the desired urea219Is obtained.
Reaction formula 25d
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[0105]
(Example)
The compounds of the present invention and their methods of synthesis can be further understood in the following examples. These examples are intended to be illustrative, but not limiting, of the present invention.
[0106]
Example 1
Part A: Synthesis of 4-benzyl-1- (3-N-phthalimido-n-prop-1-yl) piperidine
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4-benzylpiperidine (8.0 g, 45.6 mmol, 1 eq), N- (3-bromopropyl) -phthalimide (13.5 g, 50.2 mmol, 1.1 eq), potassium iodide (7. 6 g, 45.6 mmol, 1 eq) and potassium carbonate (2.6 g, 91.3 mmol, 2 eq) were heated to reflux in 2-butanone (125 mL). The reaction was completed after 5 hours, the inorganic solid was filtered off, ethyl acetate was added and the organic layer was rinsed twice with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an amber oil. The oil was purified by flash chromatography using 100% ethyl acetate to remove impurities followed by chloroform / methanol (8: 2) to give the product as a pale amber oil (3.67 g). ).
NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 8.00-7.80 (m, 2H); 7.80-7.60 (m, 2H); 7.35-7.10 (m, 3H); 7.08 (d, 2H, J). 3.76 (t, 2H, J = 7 Hz); 2.83 (d, 2H, J = 10 Hz); 2.45-2.30 (m, 4H); 1.95- 1.30 (m, 7H); 1.20-0.90 (m, 2H).
[0107]
Part B: Synthesis of 4-benzyl-1- (3-amino-n-prop-1-yl) piperidine
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4-Benzyl-1- (3-N-phthalimido-n-prop-1-yl) piperidine (13.72 g, 37.9 mmol, 1 equivalent) is dissolved in ethanol (200 mL), and anhydrous hydrazine at 25 ° C. under a nitrogen atmosphere. (2.38 mL, 75.7 mmol, 2 eq) was added. Thereafter, the reaction solution was heated to reflux until a white precipitate was formed. The reaction was completed after refluxing for 4 hours, and the solid was filtered off. The solvent was evaporated under reduced pressure to give an oil which was again rotary evaporated from toluene to remove excess hydrazine. The resulting oil was stirred in ether. The insoluble material was filtered off and the solvent was then distilled off under reduced pressure to give an amber product (5.55 g).
NMR (300 MHz, CDC1₃) 7.40-7.21 (m, 2H); 7.21-7.05 (m, 3H); 2.92 (d, 2H, J = 10 Hz); 2.73 (t, 2H, J = 7 Hz); 2.53 (d, 2H, J = 7 Hz); 2.40-2.20 (m, 2H); 1.84 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); .75-1.10 (m, 9H).
[0108]
Part C: N- (3-cyanophenyl) -N '-[3- [4- (phenylmethyl) -1-piperidinyl] propyl] urea
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4-Benzyl-1- (3-amino-n-prop-1-yl) piperidine (300 mg, 1.29 mmol, 1 equivalent) was dissolved in THF, and 3-cyanophenyl isocyanate (186 mg, 1 .29 mmol, 1 equivalent). After 30 minutes, TLC indicates the completion of the reaction. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified on silica gel [100% ethyl acetate to chloroform / methanol (8: 2)] to give an amber oily product (437 mg).
NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 9.90-9.50 (m, 1H); 9.32 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.59 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.43 (T, 1H, J = 7 Hz); 7.40-7.24 (m, 3H); 7.24-7.10 (m, 3H); 6.68 (t, 1H, J = 7 Hz) 3.50-3.25 (m, 2H); 3.25-3.07 (m, 2H); 3.07-2.90 (m, 2H); 2.90-2.60 (m, 2H); 2.60-2.40 (m, 2H); 2.00-1.60 (m, 5H); 1.60-1.30 (m, 2H).
[0109]
Example 2
Part A: Synthesis of 4-benzyl-1-carbomethoxymethyl-1- [3- (3-cyanophenylaminocarbonylamino) prop-1-yl] piperidinium bromide
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4-Benzyl-1- [3- (3-cyanophenylaminocarbonylamino) prop-1-yl] piperidine (50 mg, 0.133 mmol, 1 equivalent) was dissolved in acetone, and methyl bromoacetate (25 ° C., nitrogen atmosphere) was added. 13 μL, 0.133 mmol, 1 equivalent). After 16 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel [100% ethyl acetate to chloroform / methanol (8: 2)] to obtain a white solid product (50 mg).
NMR (300 MHz, CD₃0D) [delta] 8.00-7.80 (m, 1H); 7.65-7.45 (m, 1H); 7.45-7.33 (m, 1H); 7.33-7.05 ( 4.50-4.25 (m, 2H); 4.00-3.60 (m, 5H); 3.50-3.20 (m, 6H); 2.70-2. 50 (m, 2H); 2.10-1.60 (m, 7H).
[0110]
Example 3
Part A: Synthesis of 1- (t-butoxycarbonyl) -3-piperidone
Embedded image

To a dark yellow solution of l-benzyl-3-piperidone hydrochloride (3.00 g, 1.33 mmol, 1 eq.) in methanol (100 mL) was added 10% by weight of activated carbon (600 mg) under a stream of nitrogen. Palladium (dry substrate) was added. The resulting black suspension was deoxygenated with alternating evacuation, flushed with nitrogen (3 times), followed by alternating evacuation, and flushed with hydrogen (3 times). The reaction suspension was then shaken vigorously under a 55 psi hydrogen atmosphere. After 12 hours, the suspension was gravity filtered and the resulting filtrate was concentrated in vacuo to give crude 3-piperidone as a viscous light green oil. This oil was immediately treated with tetrahydrofuran (150 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (4.73 g, 21.7 mmol, 0.98 eq). Saturated aqueous sodium bicarbonate (25 mL) was added to completely dissolve the oil, giving a pale yellow suspension. After stirring vigorously for 2 hours, the white suspension was poured into aqueous hydrochloric acid (1N, 100 mL) and separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (70 mL, 3 times), and the combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL), dried over sodium sulfate, and filtered. The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1- (t-butoxycarbonyl) -3-piperidone as a white oily solid (3.79 g, 86%).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃), Δ: 3.94 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.41 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.92 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
[0111]
Part B: Synthesis of 1 ', 3- (2H) -dehydro-3-benzyl-1- (t-butoxycarbonyl) piperidine
Embedded image

In a 100 mL flame-dried flask containing sodium hydride (60 wt%, dispersed in mineral oil; 601 mg, 15.0 mmol, 2.3 eq) and 1,2-dimethoxyethane (20 mL), diethyl benzylphosphonate (3. 42 g, 3.13 mL, 15.0 mmol, 2.3 eq) were added dropwise over 5 minutes. After 10 minutes, 1- (t-butoxycarbonyl) -3-piperidone was added in one portion to the pale yellow suspension. The flask was fitted with a perfusion cooler and the resulting yellow-gray suspension was heated under perfusion conditions for 2 hours. The reaction was cooled to 23 ° C. and poured into aqueous hydrochloric acid (0.20 N, 100 mL) and diethyl ether (75 mL). The layers were separated and the aqueous layer was basified to pH 9 with saturated aqueous sodium bicarbonate. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (75 mL, 4 times), and the combined organic layers were dried over sodium sulfate. Filtration, concentration under reduced pressure and purification of the resulting residue by flash column chromatography (5% ethyl acetate / hexane) gave, as a clear oil, the desired olefin (410 mg, 23%) and the corresponding ethoxycarbamate (550 mg, 34%). %). Ethoxycarbamate was removed by the next step of flash column chromatography.
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.30 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 6 Hz) ), 2.51 (t, 2H, J = 5 Hz), 1.61 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
MS (CI), m⁺/ Z: (M + H)⁺ = 274,
[(M + H)⁺-(-C (O) OC (CH₃)₃)] 174.
[0112]
Part C: Synthesis of 1- (t-butoxycarbonyl) -3-benzylpiperidine
Embedded image

To a methanol solution (100 mL) of the product containing impurities obtained in the previous step (410 mg, 1.50 mmol) was added 10% by weight of activated carbon (200 mg) palladium (dry substrate) under a nitrogen stream. The resulting black suspension was deoxygenated with alternating evacuation, flushed with nitrogen (3 times), followed by alternating evacuation, and flushed with hydrogen (3 times). The reaction suspension was then shaken vigorously under a 55 psi hydrogen atmosphere. After 12 hours, the suspension was subjected to gravity filtration, and the resulting filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow residue. The residue was purified by flash column chromatography to give 1- (t-butoxycarbonyl) -3-benzyl-piperidine as a clear oil (407 mg, 99%).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃), Δ: 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 2.75 (br m, 1H), 2.51 (m, 3H), 1.70 (br.m, 2H), 1.64 (br.m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.34 (br.m, 1H), 1.09 (br.m, 1H) 1H).
MS (CI), m⁺/ Z: (M⁺ +1) 276
[(M + H)⁺-(-C (O) OC (CH₃)₃)] = 176.
[0113]
Part D: 3-benzylpiperidine hydrochloride
Embedded image

To a methanol solution (5 mL) of 1- (t-butoxycarbonyl) -3-benzylpiperidine (400 mg, 1.45 mmol) was added a solution of hydrogen chloride in dioxane (4 M, 15 mL). The resulting yellow solution was stirred for 1 hour and the reaction was concentrated under reduced pressure to give 3-benzylpiperidine hydrochloride as an amorphous solid (308 mg, 100%).
¹H NMR (300 MHz, CD₃0D), δ: 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 3.29 (br.d, 1H, J = 12 Hz), 3.20 (br.d, 1H, J). = 12 Hz), 2.87 (br.t, 1H, J = 12 Hz), 2.67 (m, 1H), 2.60 (d, 2H, J = 7 Hz), 2.08 (m, 1H) 1.70-1.87 (m, 3H), 1.26 (m, 1H). MS (CI), m⁺/ Z: (M + H)⁺ = 176.
[0114]
Part E: Synthesis of N- (3-methoxyphenyl) -N '-[3- [3-[(phenyl) methyl] -1-piperidinyl] propyl] urea
Embedded image

The above compound was synthesized in a similar manner as performed in Example 1, Part C.
¹H NMR (300 MHz, CD₃0D), δ: 7.29-7.13 (m, 4H); 7.07 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.02 (m, 1H); 6.78 (d, 1H, J). 6.60 (d, 1H, J = 9 Hz); 3.77 (s, 3H); 3.30 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.53- 2.32 (m, 4H); 1.85-1.55 (m, 7H); 1.44-0.78 (m, 2H).
MS (ESI), m⁺/ Z: (M + H)⁺ = 382.
[0115]
Example 4
Part A: Synthesis of a, a'-dibromo-3-nitro-o-xylene
Embedded image

3-Nitro-o-xylene (10.0 g, 66.14 mmol, 1.00 eq), N-bromosuccinimide (24.14 g, 135.6 mmol, 2.05 eq), and benzoyl peroxide (0. (8 g, 3.30 mmol, 0.5 equiv.) Was heated to reflux in carbon tetrachloride (200 mL) under a nitrogen atmosphere. Two days later, the reaction solution was worked up and washed with water (100 mL, three times). The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo to give an amber oil. The oil was purified by flash chromatography (8 cm × 20 cm quartz column, eluting with 7.5% acetic acid / hexane) to give the product as a viscous solid (4.46 g).
NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.88 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8 Hz), 4.86 (s, 2H), 4.69 (s, 2H).
[0116]
Part B: Synthesis of 1,3-dihydro-4 '-[4-fluorophenylmethyl] -4-nitro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperidinium] bromide
Embedded image

4-fluorobenzylpiperidine (0.94 g, 4.86 mmol, 1.0 equiv), a, a'-dibromo-3-nitro-o-xylene (1.50 g, 4.86 mmol, 1.0 equiv) and Sodium carbonate (2.57 g, 24.3 mmol, 5.0 equiv) was combined with THF (20 mL) and stirred at 25 ° C. under a nitrogen atmosphere. While stirring, a white solid precipitate formed from the reaction mixture. After 22 hours, the reaction was worked up and the solids were filtered off and rinsed with THF. The solid was dissolved in methanol and applied to a 3.5 cm x 5 cm quartz column with a silica plug. The product was eluted with 20% methanol / chloroform to give a white foam (1.04 g).
NMR (300 MHz, CD₃0D) δ 8.27 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.23 (m, 2H) ), 7.01 (dd, 2H, J = 8 Hz, 8 Hz), 5.38-5.37 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 5H) ).
[0117]
Part C: Synthesis of 4-amino-1,3-dihydro-4 ′-[4-fluorophenylmethyl] -spiro [2H-isoindole-2,1′-piperidinium] bromide
Embedded image

1,3-dihydro-4 '-[4-fluorophenylmethyl] -4-nitro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperidinium] bromide (1.03 g, 2.46 mmol, 1.0 equivalent) , Zinc (5.32 g, 81.5 mmol, 33.0 equiv) and calcium chloride (0.18 g, 1.60 mmol, 0.65 equiv) in a 78% ethanol / water solution (25 mL) under a nitrogen atmosphere Refluxed. After 5 hours, the reaction was worked up, filtered through Celite®, and the cake was rinsed with methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a mixture of water and an amber oil. The mixture was dissolved in 2-propanol (50 mL) and concentrated under reduced pressure to remove excess water. The resulting yellow foam was dissolved in methanol and applied to a 3.5 cm x 5 cm quartz column with a silica plug. The product was eluted with 20% methanol / chloroform to give a yellow foam (0.81 g).
NMR (300 MHz, DMSO) [delta] 7.27-7.05 (m, 5H), 6.61-6.53 (m, 2H), 5.43-5.41 (m, 2H), 4.80 (Bs, 1H), 4.74 (bs, 2H), 4.63 (bs, 1H), 3.62-3.43 (m, 4H), 2.60 (bd, 2H, J = 7 Hz) , 1.98-1.59 (m, 5H).
[0118]
Part D: N- [1,3-dihydro-4 '-[4-fluorophenylmethyl] spiro [2H-isoindole-2,1' − Synthesis of piperidinium-4-yl] -N'-4-fluorophenylurea bromide
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4-Amino-1,3-dihydro-4 '-[4-fluorophenylmethyl] spiro [2H-isoindole-2, l'-piperidinium] bromide (0.33 g, 0.84 mmol, 1.0 equivalent) , And 4-fluorophenylisocyanate (0.23 g, 1.69 mmol, 2.0 equivalents) were combined in DMF (3 mL) and stirred under a nitrogen atmosphere at 25 ° C. After 22 hours, the reaction was worked up, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol, and the mixture was applied to a 3.5 cm × 5 cm quartz column with a plug of silica. The product was eluted with 10% methanol / chloroform to give a yellow foam (65 mg).
NMR (300 MHz, DMSO) [delta] 9.18 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H) ), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 5H), 4.94 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.63-. 3.45 (m, 4H), 2.61 (bd, J = 7 Hz), 1.91-1.62 (m, 5H).
[0119]
Example 5
Part A: Synthesis of 4-benzyl-1- (3-hydroxy-3-phenyl-prop-1-yl) piperidine
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In a flame-dried three-necked flask containing a stir bar under a nitrogen atmosphere, 4-benzylpiperidine (5.00 mL, 28 mmol, 1 equivalent), DBU (42 μL, 0.28 mmol, 0.01 equivalent), and THF ( 100 mL), mix and add CCl₄/ CO₂Cooled to -15 ° C using a (solid) bath. Acrolein (1.87 mL, 28 mmol, 1 eq) was then added slowly by syringe for 10 minutes while maintaining the temperature at -15 ° C. After 0.5 h at −15 ° C., phenylmagnesium chloride (2.0 M, 14.0 mL, 28 mmol, 1 eq) was added slowly via syringe and the contents were slowly warmed to room temperature and then stirred for 48 h. The reaction was worked up and 0.1N sodium hydroxide and ethyl acetate (200 mL each) were added. The viscous magnesium salt was suction filtered using fiberglass filter paper. The layers were separated and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (200 mL, twice). The organic layers were combined, washed with brine (200 mL, 1 time), dried (MgSO 4).₄), And the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an amber oil (7.39 g). Purification by flash chromatography (100% ethyl acetate) gave an orange oil (2.48 g).
NMR (CDC1₃) Δ 7.40-7.10 (m, 10H); 4.93 (dd, 1H, J = 3.7 Hz); 3.12-2.96 (m, 2H); 2.68-2. 46 (m, 4H); 2.01 (td, 1H, J = 2, 10 Hz); 1.86-1.26 (m, 8H).
ESI MS detection (M + H)⁺ = 310.
[0120]
Part B: 4-benzyl − 1- (3-azido-3-phenylprop-1-yl ) Synthesis of piperidine
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Product from Part A (209 mg, 0.675 mmol, 1 equiv), DBU (123 mg, 0.810 mmol, 1.2 equiv), diphenylphosphoryl azide (0.175 mL, 0.810 mmol, 1.2 equiv), and Toluene (1.0 mL) was mixed, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Thereafter, the reaction solution was worked up, ethyl acetate (50 mL) was added, washed with water (25 mL, 3 times), washed with brine (25 mL, 1 time), and dried (MgSO 4).₄) And the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an amber oil (277 mg). Purification by flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 1) gave the product as an oil (84 mg).
NMR (CDC1₃) Δ 7.41-7.09 (m, 10H); 4.56 (t, 1H, J = 7 Hz); 3.83 (m, 2H); 2.52 (d, 2H, J = 7). 2.32 (t, 2H, J = 7 Hz); 2.30-1.77 (m, 5H); 2.59 (m, 2H); 1.98 (m, 1H); 39-1.26 (m, 4H).
IR (neat) 2095 cm^-1.
[0121]
Part C: Synthesis of 4-benzyl-1- (3-amino-3-phenylprop-1-yl) piperidine
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The compound from Part B (100 mg), 10% Pd on carbon (120 mg), and methanol (100 mL) were carefully combined in a flask under a nitrogen atmosphere. The contents were then sprayed with hydrogen (1 atm) from a spray tube at room temperature for 0.5 hours. The contents were filtered through Celite (registered trademark), and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a product (70 mg).
NMR (CDC1₃) (Main peak only) δ 3.94 (t, 1H, J = 7 Hz).
NH₄-CI MS detection (M + H)⁺ = 309.
[0122]
Part D: N- (3-cyanophenyl) -N '-[3- [4- (phenylmethyl) -1-piperidinyl] -1-phenylpropyl] urea
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The compound from Part C (57 mg, 0.185 mmol, 1 eq) was mixed with 3-cyanophenyl isocyanate (26.6 mg, 0.185 mmol, 1 eq) in THF (1 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere at room temperature. Stirred overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate = 3: 1 to 1: 1, and 100% ethyl acetate) to give a yellow oil (44.3 mg).
NMR (CDC1₃7.55 (s, 1H); 7.52 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.42 (s, 1H); 7.30-7.17 (m, 8H); 7.12 (M, 3H); 4.82 (m, 1H); 2.97-2.80 (m, 3H); 2.52 (d, 2H, J = 7 Hz); 2.35 (m, 2H) 2.05-1.85 (m, 4H); 1.81-1.60 (m, 2H); 1.54 (m, 1H); 1.25 (m, 1H).
ESI MS detection (M + H)⁺ = 453.
[0123]
Example 6
Part A: Synthesis of 2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-3-butene
Embedded image

1.6 M n-butyllithium (17.5 mL, 0.028 mol) at −78 ° C. in a stirred solution of methyltriphenylphosphonium bromide (10.72 g, 0.03 mol) suspended in dry tetrahydrofuran (100 mL). Was added dropwise, and the reaction mixture was stirred at -78 to -20 ° C for 0.5 hour. Then N-Cbz-phenylalaninal (5.67 g, 0.02 mol) dissolved in dry tetrahydrofuran (50 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Saturated NH₄After adding Cl water (50 mL), the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and brine. Na₂SO₄And evaporated to give an oily residue. The crude product was purified by silica gel column chromatography (elution with ethyl acetate / hexane = 5: 95) to obtain pure 2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-3-butene.
[0124]
Part B: Synthesis of 2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-3,4-epoxy-butane
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To a stirred solution of 2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-3-butene (1.43 g, 5.08 mmol) in methylene chloride (20 mL) was added 3-chloroperbenzoic acid (2.19 g, 60%). , 7.62 mmol) was added in several portions and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 hours. After addition of ethyl acetate (60 mL), the mixture was washed with sat.₃Wash with water and brine and separate the organic layer with Na₂SO₄And dried. Evaporation of the solvent gave an oily residue. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: hexane = 2: 8) to obtain pure 2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-3,4-epoxy-butane.
[0125]
Part C: 2-benzyloxycarbonylamino − 4- [4- ( Synthesis of 4-fluorophenyl) methyl-1-piperidinyl] -1-phenyl-butan-3-ol
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4- (4-fluorophenyl) methyl-piperidine (0.515 g, 2.314 mmol) and 2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-3,4-epoxy-butane (0.688 g, 2.314 mmol) (5 mL) was stirred at 100 ° C. for 4 hours and cooled to room temperature. After addition of ethyl acetate (30 mL), the mixture was washed with water (twice) and brine. Organic solution with Na₂SO₄And evaporated to give an oily residue. Purification through a plug of silica gel (eluted with ethyl acetate) gave a purified product.
[0126]
Part D: Synthesis of 2-amino-4- [4- (4-fluorophenyl) methyl-1-piperidinyl] -1-phenyl-butan-3-ol
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The above product was dissolved in ethanol (10 mL) and 10% Pd on carbon (0.1 g) was added. The reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 8 hours and filtered through celite. Evaporation of the solvent gave the title compound as a solid (0.662 g).
[0127]
Part E: N- (3-cyanophenyl) -N '-[1-benzyl-2-hydroxy-3- [4- (4-fluorophenylmethyl ) Synthesis of -l-piperidinyl] propyl] urea
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To a solution of 2-amino-4- [4- (4-fluorophenyl) methyl-1-piperidinyl] -1-phenyl-butan-3-ol (50 mg, 0.14 mmol) in dry THF (2.5 mL) was added: 3-Cyanophenyl isocyanate (20.2 mg, 0.14 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The solvent was then evaporated off to give an oily residue. It was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate) to obtain the purified title compound as an amorphous solid.
MS (ES +) C₃₀H₃₃FN₄0₂As: 501.
[0128]
The following examples were synthesized by the methods described above in Schemes 1-25, Examples 1-6 and / or by methods known to those skilled in the art.
[Table 1]

[Table 2]

[Table 3]

[Table 4]

[Table 5]

[Table 6]

[0129]
Example 6a
N- (1- {2- (3S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidinyl) methyl} cyclopropyl) -N '-[3- (1-methyl-1H-tetraazol-5-yl) phenyl] Urea
Part A: Synthesis of tert-1-{[(3S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidinyl] carbonyl} cyclopropylcarbamate
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DMF solution of (S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidine (100 mg, 0.517 mmol) and Boc-1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid (109.3 mg, 0.543 mmol) cooled with ice water HATU reagent (204 mg, 0.543 mmol) was added to (2.2 mL), and Hunig's base (0.142 mL, 0.815 mmol) was added. The resulting mixture was then warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate (25 mL). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine. After that, the organic layer is₄, Concentrated and used directly in the next step.
Mass spectrum (ES), 377.2 (M + H);
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃): Δ 7.15-7.10 (m, 2H), 6.98 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.26-4 .18 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.61-2.48 (m, 3H), 1.82-1.67 (M, 3H), 1.43 (S, 9H), 1.28-1.13 (m, 3H), 0.97 (bs, 1H).
[0130]
Part B: Synthesis of 1-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinylmethyl] cyclopropanamine
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To a solution of tert-1-{[(3S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidinyl] carbonyl} cyclopropylcarbamate (5.2 g, 13.8 mmol) in THF (40 mL) was added BH₃-A THF solution (40 mL, 1.0 M) was added dropwise. The resulting solution was stirred at room temperature for another 4.5 hours. The reaction mixture was then concentrated and treated with 50% TFA in methylene chloride (52 mL) for 1 hour at room temperature. The solvent of the reaction mixture was distilled off. The resulting residue was suspended in water and extracted with diethyl ether (25mL, 3 times). Thereafter, the aqueous layer was neutralized to pH 9 to 10 with 1 N sodium hydroxide, and extracted with a large amount of ether (25 mL, 6 times). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated to give 1-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinylmethyl] cyclopropanamine.
Mass spectrum (ES), 263.3 (M + H);
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃): Δ (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 29 (d, 1H, J = 12.5 HZ), 2.13 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 1.89-1.63 (m, 8H), 0.96-0.91 (M, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.32-0.30 (m, 2H).
The resulting material was 95% or more pure and was used immediately in the next step without further purification.
[0131]
Part C: N- (1- {2- (3S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidinyl) methyl} cyclopropyl) -N '-[3- (1-methyl-1H-tetraazol-5-yl ) Phenyl] urea synthesis
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To a solution of 1-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinylmethyl] cyclopropanamine (102 mg, 0.3893 mmol) in acetonitrile (1.55 mL) was added 3- (1-methyl- Phenyl lH-tetraazol-5-yl) phenylcarbamate (126 mg, 0.4285 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and the solvent was evaporated. The residue was immediately purified on silica gel (methylene chloride and 10% methanol / ethyl acetate solution) to give a white solid (162 mg, 90% yield).
Mass spectrum (ES), 464.2 (M + H);
¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): δ 8.03 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.21- 7.16 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.76-3. 70 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.18- 2.05 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.15-0.98 (m, 4H).
[0132]
The following compounds in Table 1a can be synthesized by the method described in Example 6a and other methods described herein and / or known to those skilled in the art.
[Table 7]

[Table 8]

[0133]
Example 6b
N- [3-[(3S) -3-[(4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] propyl] -N '-[4- (1-methyl- 1 H-tetrazol-5-yl) phenyl] -urea
Part A: Synthesis of N-methyl-4-nitro-benzamide
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4-Nitrobenzoyl chloride (7.00 g, 38 mmol, 1 equiv) was dissolved in THF (50 mL) and a solution of methylamine in THF (2.0 M, 41.5 mL, 83 mmol, 2.2 equiv) was added at 0 ° C. . After 3 hours, the reaction mixture was worked up, ethyl acetate was added, and the mixture was rinsed with 1N sodium hydroxide (3 times) and brine (1 time). Organic layer MgSO₄To give an off-white solid as product with the exclusion of solvent (2.25 g).
NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 8.80 (m, 1H), 8.33 (d, 2H, J = 7 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 7 Hz). 2.86 (d, 3H, J = 7 Hz).
[0134]
Part B: l-methyl-5 ( Synthesis of 4-nitrophenyl) -1H-tetrazole
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N-methyl-4-nitro-benzamide (2.25 g, 12.5 mmol, 1 equivalent) and PCl₅(2.60 g, 12.5 mmol, 1 equivalent) was melted using a small vacuum connected to a NaOH trap and with a safety shield. Melting occurred at 100 ° C. After heating at 130 ° C. for 1 hour, purification was performed by Kugelrohr distillation (0.1 mmHg, 130 ° C.). (Note: This compound is not known to be explosive.) A solution of iminoyl chloride (12.5 mmol, 1 eq) in DMF (10 mL) was added to NaN₃Was added to a DMF solution (10 mL) at 25 ° C. and stirred overnight. The reaction was worked up by adding ethyl acetate and rinsed three times with water. Organic layer MgSO₄After removing the solvent and purifying on silica gel (hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 100% ethyl acetate), a yellow solid was obtained. 1.21 g of a yellow solid was obtained as the product.
NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 8.46 (d, 2H, J = 7 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.27 (S, 3H).
[0135]
Part C: 4- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) -phenylamido Synthesis
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1-methyl-5- (4-nitrophenyl) -1H-tetrazole (470 mg), 20% Pd (OH)₂(94 mg) and a mixture of methanol / ethyl acetate (1: 1) (25 mL) were hydrogenated at 50 psi for 1 hour. The reaction solution was filtered with a fiberglass filter paper under a nitrogen atmosphere. The solvent was removed from the filtrate to give a yellow solid as the product (383 mg).
Mass spectrum detection 176 (M + H).
NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.57 (d, 2H, J = 7 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.14 (s, 3H), 4.03 (M, 2H).
[0136]
Part D: Synthesis of [4- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -carbamic acid phenyl ester
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4- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) -phenylamine (190 mg, 1.08 mmol, 1 equivalent) and triethylamine (0.14 mL, 1.08 mmol, 1 equivalent) were dissolved in THF (10 mL), The temperature was adjusted to 0 ° C. in a nitrogen atmosphere. A solution (5 mL) containing phenyl chloroformate (0.14 mL, 1.08 mmol, 1 equivalent) was added dropwise with a dropping funnel. After 16 hours the reaction was worked up, added ethyl acetate and rinsed three times with water. The organic layer was dried over MgSO4, removed the solvent, and purified on silica gel (hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 100% ethyl acetate) to give a yellow solid. The white solid obtained as the product was 93 mg.
Mass spectrum, 296 (M + H).
NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 10.65 (s, 2H), 7.86 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.44 (t, 2H, J = 7) Hz), 7.28 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.18 (s, 3H).
[0137]
Part E: N- [3-[(3S) -3-[(4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] propyl] -N '-[4- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) phenyl] -Synthesis of urea
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To a stirred solution of 3-[(3S) -3-[(4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] propylamine (25 mg, 0.1 mmol, 1 equivalent) in dry acetonitrile (1 mL) was added [4- (1-methyl- 1H-Tetrazol-5-yl) -phenyl] -carbamic acid phenyl ester (32.5 mg, 0.1 mmol, 1.1 equivalents) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated in vacuo to give a pale yellow oil. The oil was purified by radial chromatography (eluted with a mixture of methylene chloride: methanol = 19: 1) to give a white solid. This solid was dissolved in methylene chloride and treated with a 1 M solution of hydrogen chloride in ether (0.1 mL, 1 equivalent). The mixture was stirred for 30 minutes and concentrated under reduced pressure to give a white solid. This solid was dissolved in a mixture of acetonitrile: water = 1: 1 and freeze-dried to obtain a white solid as a product (26 mg).
NMR (300 MHz, CD₃0D) δ 7.72 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.01 (dd, 2H, J = 8, 17 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.40-3.11 (m, 4H), 2.89-2 .81 (m, 1H), 2.73-2.59 (m, 3H), 2.10-1.70 (m, 7H), 1.43-1.34 (m, 1H).
MS (ESI +) 452 (M-Cl).
The following examples were synthesized by the methods described above in Schemes 1-25, Examples 1-6 and / or by methods known to those skilled in the art.
[0138]
[Table 9]

[Table 10]

[Table 11]

[0139]
Compounds of the present invention wherein E comprises ring A can be synthesized in a number of ways well known to those skilled in organic synthesis. As shown in Reaction Scheme 26, 4-benzylpiperidine is165[2-Nitro-benzyl bromide (X = Br, R¹⁴= H)] to give an N-benzyl compound166Is obtained.166The nitro group is then reduced in a catalytic hydrogenation reaction to give the corresponding aniline.167Is obtained. The aniline is a carbamate with phenyl chloroformate168Can be converted to Carbamate168Then reacts with various amines to produce urea169Is obtained. Alternatively, aniline167Reacts with the appropriate isocyanate to directly169Can be obtained. Saturated ring analogs can also be used. For example, 4-benzylpiperidine is a urea mesylate185The corresponding cyclohexyl derivative alkylated by (Scheme 30)186Can be obtained.
[0140]
As shown in Reaction Scheme 27, 4-benzylpiperidine is also phenacyl bromide.170N-alkylation with nitroketone171Can be obtained.171The nitro group is then reduced by catalytic hydrogenation to give the corresponding aniline.172Can be obtained. Aniline172Reacts with a suitable isocyanate to form a ketone urea173Can be obtained.173The ketone is NaBH₄Reduced with alcohol174Can be obtained.
[0141]
Alternatively, epoxide175(R¹⁴= H) is opened with 4-benzylpiperidine to give the corresponding nitrobenzyl alcohol, which is hydrogenated to aniline alcohol176Is obtained. Aniline176Is treated with various isocyanates, urea alcohol174Is obtained.
[0142]
4-benzylpiperidine can also be 3-cyanobenzylbromide (177, N-alkylation to give the cyano analog178Is obtained. The cyano group is reduced with Raney nickel to give the corresponding benzylamine179Is obtained.179Urea180Is obtained.
[0143]
As shown in Reaction Scheme 29, the treatment of 3-cyanoaniline with phenyl isocyanate182Is obtained.182Cyano group is imidate with HCl / ethanol183Is converted to The amidine is then reacted with 4-benzylpiperidine in ethanol.184Is obtained.
[0144]
Analogues of saturated rings can also be synthesized in an analogous manner as outlined in Schemes 30 and 31. For example, 4-benzylpiperidine is a urea mesylate185Alkylated by (Reaction Scheme 29) to give the corresponding cyclohexyl derivative186Can be obtained. Alternatively, enantiomerically pure amino alcohol187[J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5502-5503 and references therein, to protect the N-Cbz alcohol188Is obtained. Aldehyde by swan oxidation of the alcohol189Is obtained. Cyclohexylmethyl-1-piperidinyl analog upon reductive amination with piperidine analog190Can be obtained. The Cbz group is removed by catalytic hydrogenation and free amine191Which is treated with phenyl isocyanate to give the desired urea analog192Can be obtained. Some examples using these synthetic methods are listed in Table 3a and Table 3.1.
Reaction formula 26
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Reaction formula 27
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Reaction formula 28
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Reaction formula 29
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Reaction formula 30
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Reaction formula 31
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Reaction formula 31a
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[0145]
The following examples were synthesized using the methods outlined in Schemes 26-31a. These examples are meant to be examples of the present invention and are not limiting.
[0146]
Example 218
N- [1- (phenylmethyl) 4-piperidinyl] -N '-[2-[[4- (phenylmethyl) -1-piperidinyl] -methyl] phenyl] urea
A solution of 4-benzylpiperidine (1.75 g, 10 mmol) in DMF (25 mL) was added to 2-nitrobenzyl bromide (2.16 g, 10 mmol) and K₂CO₃(1.38 g, 10 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed successively with water and brine, and the organic solvent was removed under reduced pressure on a rotary evaporator to give a yellow oil.166(R in Reaction Scheme 26¹⁴= H).
[0147]
The oil was redissolved in ethyl acetate (50 mL), treated with 10% Pd / C and hydrogenated at 50 psi hydrogen for 40 minutes at room temperature. The reaction was then filtered and the solvent was removed under reduced pressure to afford aniline as a white solid.167Got. The aniline was purified by chromatography (MPLC, 40% ethyl acetate / hexane, silica gel) to give aniline as a white solid.167Was obtained (2.0 g).
[0148]
Aniline167(1.2 g, 4.3 mmol) in THF₃Treated with N (1.0 g, 10 mmol) and cooled to 0 ° C. in an ice bath. Phenyl chloroformate (0.71 g, 4.5 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saline, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain phenylcarbamate as an off-white solid.168Got. The crude product was used without further purification.
[0149]
Phenyl carbamate168(0.2 g, 0.5 mmol) in DMF was treated with 4-amino-1-benzylpiperidine (95 mg, 0.5 mmol) and K₂CO₃(138 mg, 1 mmol) and the reaction mixture was heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by chromatography (MPLC, 0 to 25% methanol / ethyl acetate, silica gel) to obtain the target compound as a white solid (200 mg).
ESI MS: (M + H)⁺= 497.
[0150]
Example 219
N- (2,5-difluorophenyl-N '-[2-[[4- (phenylmethyl) -1-piperidinyl] -methyl] phenyl] urea
Aniline167(In Reaction Scheme 26, R¹⁴= H) (140 mg, 0.5 mmol) in THF is treated with 2,5-difluoroisocyanate (80 mg, 0.5 mmol) at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography (MPLC, 20% ethyl acetate / hexane, silica gel) to obtain the desired urea compound as a white solid.
ESI MS: (M + H)⁺ = 436.
[0151]
Example 220
N- (2,5-difluorophenyl) -N '-[[3-[[4- (phenylmethyl) -1-piperidinyl] methyl] phenyl] methyl] urea
A solution of 4-benzylpiperidine (1.75 g, 10 mmol) in DMF (25 mL) was added to 3-cyanobenzylbromide.177(1.96 g, 10 mmol) and K₂CO₃(2.76 g, 20 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed successively with water and brine, and the organic solvent was removed under reduced pressure on a rotary evaporator to give a yellow oil.178(Reaction formula 28) was obtained.
[0152]
The crude product was added to a suspension of Raney nickel (2.0 g) in ethanol (saturated with ammonia gas).178(Reaction formula 28) (1.45 g, 5 mmol) was added and hydrogenated at 50 psi for 3 days. The reaction was then filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to afford the amine as a yellow oil.179Got. Amine179A solution of (200 mg, 0.68 mmol) in THF is treated with 2,5-difluoroisocyanate (115 mg, 0.74 mmol) at room temperature for 1 hour. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is washed with 1N NaOH and water to obtain the desired urea compound as a white solid.
ESI MS: (M + H)⁺ = 450.
[0153]
Example 221
N- (2,5-difluorophenyl) -N '-[2-[[4- (phenylmethyl) -1-piperidinyl] acetyl] phenyl] urea
2-bromo-2'-nitro-acetophenone170To an ice-cooled DMF solution of (2.4 g, 10 mmol) is added 4-benzylpiperidine (1.75 g, 10 mmol) and stirred for 30 minutes. The reaction solution is₂CO₃(1.38 g, 10 mmol) of ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed several times with water. The resulting crude nitroketone171Is treated with 10% Pd / C and hydrogenated with 50 psi of hydrogen at room temperature for 40 minutes. The reaction was then filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by chromatography (MPLC, 30% ethyl acetate / hexane, silica gel) to give aniline as a tan / brown solid.172Was obtained (1.8 g).
[0154]
Aniline172(Reaction Formula 27) A THF solution of (310 mg, 1.0 mmol) is treated with 2,5-difluoroisocyanate (160 mg, 1.0 mmol) at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography (MPLC, 20% ethyl acetate / hexane, silica gel) to give the target urea-ketone as a white solid.173(420 mg).
ESI MS: (M + H)⁺ = 464.
[0155]
Example 222
N- (2,5-difluorophenyl) -N '-[2- [2- [4- (phenylmethyl) -1-piperidinyl] -1-hydroxyethyl] phenyl] urea
Urea-ketone173(260 mg, 0.56 mmol) in methanol for 1 hour at room temperature.₄(400 mg, 11 mmol). The solvent is removed under reduced pressure, the residue is treated with 1N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure.174Get.
ESI MS: (M + H)⁺ = 466.
[0156]
Example 223
N- [3- [imino- [4- (phenylmethyl) -1-piperidinyl] methyl] phenyl] -N'-phenylurea
A solution of 3-cyanoaniline (3.54 g, 30 mmol) in THF was treated with phenyl isocyanate (3.58 g, 30 mmol) at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was triturated with hexane to give urea as a white solid.182(Reaction formula 29) is obtained (7 g). Urea182(1.0 g, 4.2 mmol) is dissolved in ethyl acetate, cooled with ice, and hydrogen chloride is bubbled for 20 minutes. The reaction is left at room temperature for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to give imidate as a white solid.183(1.1 g). The crude imidate (0.5 g, 1.8 mmol) is dissolved in ethanol and treated with 4-benzyl-piperidine (1.8 g, 10 mmol) at room temperature for 2 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography (MPLC, 0-30% methanol / ethyl acetate, silica gel) to give the desired amidine as a white solid.184(Reaction formula 29) was obtained (200 mg).
ESI MS: (M + H)⁺ = 413.
[0157]
Example 416
N- (3-methoxyphenyl) -N '-[(lR, 2S) -2-[[(4-phenylmethyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] urea
Step a: (R, R) amino alcohol187[J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5502-5503 and references in the literature] (1.9 g, 14.7 mmol) in methylene chloride (50 mL) was added to Na solution.₂CO₃(2.4 g, 28.9 mmol) in water (50 mL) is added. With stirring, benzyl chloroformate (2.51 g, 14.7 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Separate the organic layer and wash with water and brine. The solution was concentrated on a rotary evaporator and the residue was purified by silica gel chromatography (30% ethyl acetate / hexane) to give a white solid188(3.1 g, 12 mmol).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.40-7.29 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.71 (bd, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.53-3.28 (m, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.90-1.09 (m, 8H).
MS AP⁺ (M + H)⁺ = 264.3 (100%)
[0158]
Step b: DMSO (2.52 g, 30 mmol) in methylene chloride (50 mL) is cooled to -78 <0> C. To this solution, oxalic acid chloride (1.81 g, 14 mmol) is added dropwise and the resulting solution is stirred for another 10 minutes. Then alcohol188(2.5 g, 9.5 mmol) in methylene chloride (70 mL) is added from a dropping funnel and stirred for 10 minutes. Then triethylamine (5.0 g, 50 mmol) is added and the reaction is warmed to room temperature. Dilute the reaction with water and wash the organic layer with water, 1N hydrochloric acid and brine. Organic layer₂SO₄, Filtered and concentrated to give the aldehyde as a white solid.189(2.5 g, 9.5 mmol).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 9.59 (d, 3.6 Hz, 1 H), 7.38-7.28 (m, 5 H), 5.07 (m, 2 H), 4.69 (m, 1 H) , 3.84 (m, 21 H), 2.19-2.11 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 3 H), 1.54-1.17 (m, 4H).
[0159]
Step c: aldehyde189(2.0 g, 7.7 mmol) and a methylene chloride solution (80 mL) of 4- (4-fluorophenylmethyl) piperidine hydrochloride (1.8 g, 7.8 mmol) were added to sodium triacetoxyborohydride (3.23 g). , 15 mmol) and acetic acid (1 mL) and stirred at room temperature overnight. The resulting solution was diluted with methylene chloride and washed with 1N sodium hydroxide, water, and brine. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (50% ethyl acetate / hexane to 100% ethyl acetate) to give an oil.190(3.0 g, 6.8 mmol).
[0160]
Step d:190A solution of (3.0 g, 6.8 mmol) in methanol was treated with 10% Pd / C (1.5 g) and hydrogenated at 50 psi in a Parr apparatus overnight. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator to give the amine as an oil.191Was obtained (1.8 g, 5.9 mmol).
[0161]
Step e: amine191A solution of (200 mg, 0.67 mmol) in THF is treated with 3-methoxyphenyl isocyanate (110 mg, 0.75 mmol) and the mixture is stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off on a rotary evaporator, and the residue was purified by silica gel chromatography (50% ethyl acetate / hexane to 100% ethyl acetate) to give urea as a solid.192(250 mg).
MS ESI: (M + H)⁺ 454.4 (100%),
HRMS (M + H)⁺ = 454.2875.
[0162]
Example 415
N- (3-acetylphenyl) -N '-[(lR, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] urea
Step a: (R, R) amino alcohol187[J. Org. Chem. 1996, 61, 5557-5563; Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5502-5503] (9.5 g, 73.8 mmol) in methylene chloride (200 mL) was added to Na solution.₂CO₃(15 g, 141 mmol) in water (200 mL) is added. With stirring, benzyl chloroformate (12.6 g, 73.8 mmol) is added slowly and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Separate the organic layer and wash with water and brine. The organic solvent is distilled off on a rotary evaporator to give a white solid. The solid was recrystallized from hexane to give a white solid as alcohol188(Reaction formula 31a) is obtained (16.3 g, 62 mmol).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.40-7.29 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.71 (bd, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.53-3.28 (m, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.90-1.09 (m, 8H).
MS AP⁺ (M + H)⁺ = 264.3 (100%)
[0163]
Step b: DMSO (36 g, 430 mmol) in methylene chloride (200 mL) is cooled to -78 <0> C. To this solution, oxalic acid chloride (27.41 g, 216 mmol) is added dropwise and the resulting solution is stirred for another 10 minutes. Then alcohol188(38 g, 144 mmol) in methylene chloride (150 mL) is added from a dropping funnel and stirred for 10 minutes. Then triethylamine (58 g, 570 mmol) is added and the solution is stirred for 20 minutes, the ice bath is removed and stirred for another 30 minutes. The reaction solution is diluted with water, the organic layer is separated, and washed with water, 1N hydrochloric acid and brine. Organic layer₂SO₄, Filtered and concentrated to give the aldehyde as a white solid.189(38 g). The solid was recrystallized from hexane to give the aldehyde as white needles.189(19.7 g). An additional 11 g was obtained in the second crystal.
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 9.59 (d, 3.6 Hz, 1 H), 7.38-7.28 (m, 5 H), 5.07 (m, 2 H), 4.69 (m, 1 H) , 3.84 (m, 21H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 3 H), 1.54-1.17 (m, 4H).
[0164]
Step c: aldehyde189(19.6 g, 75 mmol) and a solution of (3S) -3- (4-fluorophenylmethyl) piperidine (14.5 g, 75 mmol) in dichloroethane (400 mL) were treated with sodium triacetoxyborohydride (32 g, 152 mmol). And stirred overnight at room temperature. The resulting solution was slowly poured into a stirred mixture of ice / water / 1N sodium hydroxide and stirred for 20 minutes. The organic layer was separated and washed with water and brine. MgSO 4 solution₄And the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by basic alumina chromatography (50% ethyl acetate / hexane) to give a mixture of (15%) cis and trans isomers.193Was obtained (32.1 g, 73 mmol).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.79 (bs, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 6.95-6.84 (m, 4H), 5.08 (m, 2H), 3.71 (m, 1 H, cis isomer), 3.06 (m, 1 H, trans isomer), 2.80 (m, 1 H), 2.55-2.36 (m, 2 H ), 2.30 (dd, J = 9 Hz, J = 13 Hz, 1 H, trans isomer), 2.05 (dd, J = 2 Hz, J = 13 Hz, 1 H, trans isomer), 1.81-0.90 (m, 16H).
[0165]
Step d:193(32 g, 73 mmol) in methanol was treated with 10% Pd / C (8 g) and hydrogenated in a Parr apparatus at 50 psi overnight. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator to give the amine as an oil.194(20 g, 65 mmol). Used without further purification.
[0166]
Step e: amine194A solution of (10 g, 32.8 mmol) in THF is treated with 3-acetylphenyl isocyanate (5.3 g, 32.8 mmol) and the mixture is stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off with a rotary evaporator, and the residue was subjected to silica gel chromatography (NH₄OH / methanol / methylene chloride = 0.5: 4.5: 95) to give urea as a solid.195(Example 415) Is obtained (11 g). In addition, cis isomer (Example 416a) Was also obtained (2 g).Example 415The urea form was further purified by a second silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane / triethylamine = 40: 60: 1) and finally recrystallized from ether to obtain a crystalline solid.
115-117 ° C,
[Α]_D ²⁵ = +16.8 degrees (CH₃0H, c = 0.23 g / dL).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.86 (m, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 2H), 6.25 (s, 1 H), 3.21 (dt, J = 3 Hz, 11 Hz, 1 H), 3.00-2.97 (m, 1 H), 2.66-2.56 (m, 1 H), 2 .61 (s, 3H), 2.44-2.32 (m, 4H), 2.06 (dd, J = 2 Hz, J = 13 Hz, 1H), 1.80-0.86 (M, 15H).
MS ESI: (M + H)⁺ = 466.3 (100%).
Elemental analysis (C₂₈H₃₆N₃0₂F) Calculated: C, 72.23; H 7.70; N, 9.02.
Experimental value: C, 72.33; H, 7.91; N, 9.00.
[0167]
Example 415a
N- (3-acetylphenyl) -N '-[(lR, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] urea hydrochloride
Example 415(15 g, 32 mmol) in THF (300 mL) was cooled in an ice bath and treated dropwise with a 1 M hydrogen chloride / ether solution (36 mL). The resulting solution was stirred for 30 minutes and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was triturated with ether and the resulting white solid was dried under high vacuum overnight to give the hydrochloride salt (16 g). 58-60 ° C.
[Α]_D ²⁵ = +20.0 degrees (CH₃0H, c = 0.23 g / dL).
¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) Δ 9.61 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.51- 7.49 (m, 1 H), 7.39-7.34 (m, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.09-7.04 (m, 2 H ), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.47-3.31 (m, 4 H), 3.11 (m, 1 H), 2.98-2.82 (m , 2H), 2.67-2.62 (dd, J = 5 Hz, J = 13 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.52 (s, 3 H), 2.39 (dd, J = 8 Hz, J = 13 Hz, 1 H), 2.16-2.06 (m, 2 H), 1.84-1.556 (m, 7 H) , 1.30-1.00 (m, 4H).
Elemental analysis (C₂₈H₃₇N₃0₂FCl ・ H₂O ・ THF_0.25 )
Calculated: C, 64.73; H 7.68; N, 7.81.
Experimental value: C, 64.89; H, 7.41; N, 7.81.
[0168]
Example 415b
N- (3-acetylphenyl) -N '-[(lR, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] urea benzenesulfonate
Benzenesulfonic acid monohydrate (1.06 g, 6 mmol) was removed by azeotropic removal of water with benzene (twice), and the dried acid solution was prepared in Example.415(2.81 g, 6 mmol) in a toluene solution (40 mL). The solvent was distilled off under reduced pressure (twice), and the resulting residue was recrystallized from toluene (twice) and dried under high vacuum overnight to obtain a benzenesulfonic acid salt as a white solid (2.77 g). .
157-159 ° C.
[Α]_D ²⁵ = +16.9 degrees (CH₃0H, c = 0.23 g / dL).
Elemental analysis (C₃₄H₄₂N₃0₅FS) Calculated: C, 65.47; H 6.80; N, 6.75; S, 5.14.
Experimental: C, 65.48; H, 6.80; N, 6.70; S, 5.35.
[0169]
The compounds in Table 3a and Table 3.1 were synthesized by the methods described in Schemes 26-31A, the other examples and the methods mentioned herein, and methods known to those skilled in the art.
[Table 12]

[Table 13]

[Table 14]

[Table 15]

[Table 16]

[Table 17]

[Table 18]

[Table 19]

[Table 20]

[Table 21]

[Table 22]

[Table 23]

[Table 24]

[Table 25]

[Table 26]

[Table 27]

[Table 28]

[Table 29]

[Table 30]

[Table 31]

[Table 32]

[Table 33]

[Table 34]

[Table 35]

[Table 36]

[Table 37]

[Table 38]

[Table 39]

[0170]
Example 318
Embedded image

Part A: Synthesis of It-Butyloxycarbonyl-4-benzylpiperidine
4-Benzylpiperidine (10.0 g, 57.1 mmol, 1.0 equiv) was dissolved in THF (100 mL) under a nitrogen atmosphere and subsequently cooled to 0 ° C. Di-tert-butyl dicarbonate (11.21 g, 51.3 mmol, 0.9 eq) was dissolved in THF (50 mL) and added dropwise. Gas evolved. After gas generation was completed, the ice bath was removed. After 20 hours, THF was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and rinsed with 1N aqueous citric acid (3 times) and brine (1 time). The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed to obtain a colorless oil as a product (15.4 g, yield 97.9%).
NMR (300 MHz, CDC1₃) 7.35-7.17 (m, 3H); 7.14 (d, 2H, J = 7 Hz); 4.20-3.90 (m, 2H); 2.75-2.55 ( 2.54 (d, 2H, J = 7 Hz); 1.70-1.50 (m, 3H); 1.46 (s, 9H); 1.20-1.00 (m , 2H).
[0171]
Embedded image

Part B: Synthesis of erythro- and threo-cis-4-benzyl-1-t-butoxycarbonyl-α-ethylpiperidinemethanol
1-t-Butyloxycarbonyl-4-benzylpiperidine (5.0 g, 18.2 mmol, 1.0 equivalent) was dissolved in ether at 25 ° C under a nitrogen atmosphere, and cooled to -78 ° C. N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (TMEDA) (3.29 mL, 21.8 mmol, 1.2 equiv) was added, followed by sec-butyllithium (16.76 mL, 21.8 mmol, 1. 2 eq.) Was added dropwise. The reaction was warmed, stirred at -30 ° C for 30 minutes, and cooled again to -78 ° C. After cooling propionaldehyde (1.31 mL, 20.0 mmol, 1.1 eq) was added neat. The reaction was warmed to −30 ° C., immediately quenched with 10 mL of water, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with ether. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oil. This was purified by flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 4: 1 to 1: 1).Isomer A0.68 g (yield 11.2%) of a colorless oil asIsomer BAs a result, 0.91 g of a colorless oily substance (15.0% yield) was obtained.
Isomer A: NMR (300 MHz, CDC1₃6.) δ 7.40-7.25 (m, 2H); 7.21 (d, 1H, J = 7 Hz); 16 (d, 2H, J = 7 Hz); 3.60-3.30 (m, 2H); 2.56 (d, 2HJ = 7 Hz); 1.90-1.00 (m, 7H) 1.46 (s, 9H); 1.00-0.70 (m, 5H).
Isomer B: NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.30-7.23 (m, 2H); 7.20 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.14 (d, 2H, J = 7 Hz.); 3.60-3. 20 (m, 2H); 2.60-2.40 (m, 2H); 1.90-1.00 (m, 9H); 1.44 (s, 9H); 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).
[0172]
Embedded image

Part C: 4α, 6α, 7α-4-benzyl-7-ethyl- 8 Determination of isomer B via cyclization to -oxa-1-azabicyclo [4.3.0] nonan-9-one
Isomer B (60 mg, 0.18 mmol, 1 eq) was dissolved in DMF at 25 ° C. under a nitrogen atmosphere, and sodium hydride (7.9 mg, 0.198 mmol, 1 eq) was added. After 20 hours, water (2 mL) was added, followed by ethyl acetate. Separated. The aqueous layer was extracted twice more with ethyl acetate. The organic layers were combined and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oil, which was purified on silica gel (hexane / ethyl acetate = 9: 1 to 1: 1). 30 mg (64% yield) was obtained. The structure of the product O. E confirmed.
NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.40-7.20 (m, 3H); 7.16 (d, 2H, J = 7 Hz); 4.45-4.25 (m, 1H); 4.00-3.80 ( 3.65-3.45 (m, 1H); 2.95-2.70 (m, 1H); 2.65-2.45 (m, 2H); 1.85-1. 40 (m, 4H); 1.40-1.00 (m, 6H).
[0173]
Embedded image

Part D: Synthesis of erythro-cis-4-benzyl-α-ethylpiperidinemethanol
Erythro-cis-4-benzyl-1-t-butoxycarbonyl-α-ethylpiperidinemethanol (isomer B from part B) (815 mg, 2.44 mmol, 1 eq) was added at 25 ° C. under a nitrogen atmosphere to ethanol (8 mL). ). Sodium hydroxide (391 mg, 9.78 mmol, 4 eq) was added and the reaction mixture was heated at reflux for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oil. Water was added, followed by ethyl acetate. Separated. The aqueous layer was extracted twice more with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oil (390 mg, yield: 68%).
NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.35-7.20 (m, 2H); 7.23-7.00 (m, 3H); 3.75-3.65 (m, 1H); 3.20-3.00 (m 2.90-2.40 (m, 4H); 1.70-1.50 (m, 2H); 1.50-1.30 (m, 1H); 1.20-0.80 (M, 5H).
[0174]
Embedded image

Part E: Synthesis of erythro-cis-4-benzyl-α-ethyl-1- (3-N-phthalimido-n-prop-1-yl) piperidinemethanol
Erythro-cis-4-benzyl-α-ethylpiperidinemethanol (195 mg, 0.84 mmol, 1 equivalent), N- (3-bromopropyl) phthalimide (224 mg, 0.84 mmol, 1 equivalent), potassium iodide (139 mg, 0.84 mmol, 1 equivalent) and potassium carbonate (231 mg, 0.84 mmol, 1 equivalent) were heated under reflux in 2-butanone (10 mL) for 3 hours. The reaction was worked up and the inorganic solids were filtered off. The solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain an oil. Purification was performed by flash chromatography (100% ethyl acetate, followed by chloroform / methanol = 4: 1). 200 mg (57% yield) were obtained.
NMR (300 MHz, CDC1₃7.8-7.80 (m, 2H); 7.80-7.65 (m, 2H); 7.35-7.00 (m, 5H); 3.90-3.60 (m) 3.20-2.90 (m, 2H); 2.65-2.30 (m, 3H); 2.20-2.00 (m, 2H); 2.00-1.75. (M, 2H); 1.70-1.40 (m, 4H); 1.35-0.90 (m, 3H); 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).
[0175]
Embedded image

Part F: Erythro-cis-1- (3-amino-n-prop-1-yl )- Synthesis of 4-benzyl-α-ethylpiperidinemethanol
Erythro-cis-4-benzyl-α-ethyl-1- (3-N-phthalimido-n-prop-1-yl) piperidinemethanol (200 mg, 0.48 mmol, 1 equivalent) was added at 25 ° C. under a nitrogen atmosphere at 25 ° C. Dissolved in ethanol (5 mL). Anhydrous hydrazine (0.03 mL, 0.95 mmol, 2 eq) was added and the reaction was refluxed for 3 hours. During this time, a white precipitate (phthalhydrazide) was formed. After cooling, the solid was collected by filtration. The solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain an oil, which was stirred in ether. The triturated solid was collected by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain an oil (120 mg, yield: 87%).
NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.27 (t, 2H, J = 7 Hz); 7.17 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.13 (d, 2H, J = 7 Hz); 3.70-3. 30 (m, 2H); 3.20-3.00 (m, 2H); 3.00-2.70 (m, 2H); 2.70-2. 2.30-2.10 (m, 1H); 2.10-1.90 (m, 2H); 1.90-1.40 (m, 5H); 1.40- 1.00 (m, 3H); 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).
[0176]
Embedded image

Part G: Erythro-cis-1- [3- (3-acetylphenylaminocarbonylamino) -n-prop-1-yl] -4-benzyl-α-ethylpiperidinemethanol and erythro-cis-1- [3- Synthesis of (3-acetylphenylaminocarbonylamino) -n-prop-1-yl] -2- [1- (3-acetylphenylaminocarbonyloxy) -n-prop-1-yl) -4-benzylpiperidine
Erythro-cis-1- (3-amino-n-prop-1-yl) -4-benzyl-α-ethylpiperidinemethanol (120 mg, 0.41 mmol, 1 equivalent) was added under a nitrogen atmosphere at 25 ° C. in THF (5 mL). ) And 3-acetylphenylisocyanate was added neat. One hour later, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oil. Purification was performed by flash chromatography (100% ethyl acetate to chloroform / methanol = 4: 1). The monoadduct (product A) was isolated along with the diadduct (product B). Product A was 81 mg (43% yield) as an oil. Product B was 43 mg as an oil.
Product A: NMR (300 MHz, CDC1₃7.) δ 7.86 (bs, 1H); 7.73 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.60 (s, 1H); 7.56 (d, 1H, J = 7 Hz); 40-7.15 (m, 4H); 7.12 (d, 2H, J = 7 Hz); 6.30-6.05 (m, 1H); 4.00-3.80 (m, 1H). 3.50-3.30 (m, 1H); 3.30-2.90 (m, 5H); 2.60-2.40 (m, 2H); 2.57 (s, 3H); 2.30-1.90 (m, 1H); 2.10-1.90 (m, 2H); 1.80-1.40 (m, 5H); 1.30-1.05 (m, 2H) 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).
Product B: NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 10.80-10.60 (m, 1H); 8.20-8.00 (m, 1H); 7.91 (bs, 1H); 7.80-7.18 (m, 9H); 7.11 (d, 2H, J = 7 Hz); 6.20-6.00 (m, 1H); 5.20-5.00 (m, 1H); 3.50-3.00 (m, 1H) 2.57 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 2.55-2.00 (m, 5H); 2.00-1.00 (m, 10H); 1.00 -0.80 (m, 3H)
The product A was separated into enantiomers using a Chiralpak AD column manufactured by Daicel (eluted with 0.1% diethylamine / methanol).
(-)-Isomer [α]_D ²⁵ (C = 0.300 g / dL, methanol) = -14.9 degrees.
(+)-Isomer [α]_D ²⁵ (C = 0.290 g / dL, methanol) = + 20.2 degrees.
[0177]
The following compounds could be synthesized by the method described above.
[Table 40]

[Table 41]

[0178]
Example 332
Part A: Synthesis of N-Cyano-N'-3-methoxyphenylcarbamidic acid phenyl ester
Embedded image

m-Anisidine (4.56 mL, 4.06 mmol, 1 equivalent) and diphenylcyanocarbonimidate (967 mg, 4.06 mmol, 1 equivalent) were mixed, and heated to reflux in acetonitrile for 1 hour with a nitrogen stream. A solid precipitated. The reaction was worked up and the solid was filtered off. 580 mg were obtained as the product.
Melting point: 170.0-171.0 ° C,
NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 8.70-8.50 (m, 1H); 7.43 (t, 2H, J = 7 Hz); 7.40-7.20 (m, 2H); 7.14 (d, 2H, J = 7 Hz); 7.00-6.80 (m, 2H); 6.80-6.70 (m, 1H); 3.80 (s, 3H).
[0179]
Part B: N "-cyano-N'- ( Synthesis of 3- [4- (4-fluorobenzyl) piperidine] propyl-N- (3-methoxyphenyl) guanidine
Embedded image

3- (4- (4-Fluorophenylmethyl) piperidin-1-yl) propylamine (synthesized in the same manner as the des-fluoro compound described above) (53 mg, 0.20 mmol, 1 equivalent) and formation from Part A (50 mg, 0.20 mmol, 1 equivalent) and heated to reflux in 2-propanol for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The solvent was removed from the reaction solution, and the residue was purified on silica gel (100% ethyl acetate, followed by chloroform / methanol = 8: 2). An off-white solid (55 mg) was obtained as the product.
NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.33 (t, 1H, J = 7 Hz); 7.10-6.90 (m, 4H); 6.90-6.80 (m, 3H); 3.83 (s, 3H) 3.50-3.35 (m, 2H); 2.90-2.70 (m, 2H); 1.50-1.20 (m, 3H).
Mass spectrum detection 424 (M + H).
[0180]
Example 334
Part A: Synthesis of [(methylthio) (3-acetylphenylamino)] methylenepropanedinitrile
Embedded image

[Bis (methylthio) methylene] propanedinitrile (3.00 g, 17.6 mmol, 1 equivalent) and 3′-amino-acetophenone (2.38 g, 17.6 mmol, 1 equivalent) are mixed together under a nitrogen atmosphere for 16 hours. The mixture was heated under reflux in ethanol. Upon cooling to 25 ° C., a solid precipitated. The solid was collected by filtration. A tan solid was obtained (1.86 g).
Melting point: 165.0-166.5C,
NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 10.66 (m, 1H); 7.90-7.80 (m, 2H); 7.60-7.50 (m, 2H); 2.60 (s, 3H); 2.54 ( s, 3H).
[0181]
Part B: Synthesis of 2-[(3-acetylanilino) ({3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidinyl] propyl} amino) methylene] malononitrile
Embedded image

3- (4- (4-fluorophenylmethyl) piperidin-1-yl) propylamine (49 mg, 0.194 mmol, 1 equivalent) andPart A(50 mg, 0.194 mmol, 1 eq.) And then stirred overnight under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off from the reaction solution, and the residue was purified with chloroform / methanol. A white amorphous solid was obtained (17 mg).
NMR (300 MHz, CDC1₃) 7.82 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.73 (s, 1H); 7.51 (t, 1H, J = 7 Hz); 7.34 (d, 1H, J = 7). 7.10-6.80 (m, 4H); 3.28 (m, 2H); 2.62 (s, 3H); 2.64-2.40 (m, 2H); 2.40 -2.15 (m, 2H); 2.05-1.70 (m, 2H); 1.70-1.35 (m, 3H); 1.20-0.80 (m, 2H).
Mass spectrum detection 460 (M + H).
[0182]
Example 335
Part A: N- [1- ( Synthesis of methylthio) -2-nitroethenyl] -3-acetylbenzeneamine
Embedded image

A neat mixture of 1,1-bismethylthio-2-nitroethylene (6.5 g, 38.5 mmol, 10 equiv) and 3-aminoacetophenone (0.5 g, 3.85 mmol, 1 equiv) was dissolved together and Heated to 140 ° C. for hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then subjected to flash chromatography (eluted with 50% ethyl acetate / hexane) to give a yellow powder as the product (0.63 g, 65% yield).
NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 11.82 (bs, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.65 ( s, 3H), 2.41 (s, 3H).
[0183]
Part B: 1- (3-{[(E) -1-(−- [4- ( Synthesis of 4-fluorobenzyl) -1-piperidinyl] propyl {amino) -2-nitroethylenyl] amino {phenyl) ethanone
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To a suspension of N- [1- (methylthio) -2-nitroethenyl] -3-acetylbenzeneamine (0.30 g, 1.19 mmol, 1.00 equivalent) in methanol (20 mL) was added 3- (4-fluorobenzyl). ) Piperidin-1-yl) propylamine (0.31 g, 1.25 mmol, 1.05 eq) was added and the mixture was stirred at room temperature. After 3 days, a colorless solution was obtained. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to flash chromatography (eluted with 10% methanol / chloroform) to obtain an orange glass as a product (0.38 g, yield: 70%).
NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 10.51 (bs, 1H), 7.92 (d, 1H, j = 8 Hz), 7.72 (bs, 1H), 7.54 (dd, 1H, j = 8 Hz, 8 Hz) , 7.35 (bd, 1H), 6.90-6.88 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 3.54 (bs, 2H), 2.92-2.84 (m , 2H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 4H), 1.55-1.50 (m, 3H), 0. 88-0.85 (m, 2H).
MS (ESI) detection (M + H)⁺ = 455.
[0184]
The following compounds can be synthesized by the methods described above.
[Table 42]

[Table 43]

[Table 44]

[0185]
The following examples were synthesized by the methods outlined in Schemes 31a and 25c.
[0186]
Example 606
N- [2,4,4-trimethyl-2-pentyl] -N '-[(lR, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -Urea
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Amine194(See also Reaction Scheme 31a, Example 415, Step d). A solution of (6 mg, 0.02 mmol) in THF (1 mL) was added at room temperature for 1 hour at 2,4,4-trimethyl-2-pentyl isocyanate (3 μL, 0 .03 mmol). PS-trisamine (33 mg, 0.15 mmol, Argonaut Technology) was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was filtered, the resulting polymer was washed with methylene chloride, and the filtrates were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was further subjected to HPLC [VYDAC C18 packed column (10 mm, 22 × 250 mm), UV detection at 214 nm, acetonitrile-H₂O-TFA (90: 10: 0.1 to 10: 90: 0.1), flow rate 15 mL / min] to give the urea product as a solid (5.6 mg).
¹1 H NMR (300 MHz, DMDO-D₆) 8.33 (bs, 1H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.75-6.72 (d, 1H, J = 7 Hz, 1H), 5.75- 5.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H) 1H), 2.75 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (bs, 1H), 1.90-1. 55 (m, 10H), 1.22 (s, 6H), 1.20-1.05 (m, 6H), 0.92 (s, 9H).
MS ESI: (M + H)⁺ = 460
[0187]
Example 607
N-[(1S) -2-hydroxy-1-phenylethyl] -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl ] -Urea
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Part A: Synthesis of phenyl (lR) -2-hydroxy-1-phenylethylcarbamate
Embedded image

Phenyl chloroformate was added to a mixture of R-(-)-2-phenylglycinol (137.2 mg, 1.0 mmol) and polyvinyl-pyridine (250 mg, manufactured by Aldrich, 25% cross-linked) in THF (3 mL). (188 μL, 1.5 mmol) was added. The reaction mixture was mixed overnight at room temperature. To this mixture was added PS-trisamine (500 mg, 2 mmol) and the reaction was mixed for an additional 3 hours. The reaction mixture was then filtered and the volatiles evaporated to give the title compound.
MS ESI: (M + H)⁺ = 258.
This compound is used for the next step without purification.
[0188]
Part B: N-[(lR) -2-hydroxy-1-phenylethyl] -N '-(lR, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl ) Synthesis of piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea
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Amine194(See also Scheme 31a, Example 415, Step d) (6 mg, 0.02 mmol) and the product from Part A (25.8 mg, 0.1 mmol, about 5 equiv) and then stirred overnight. PS-Trisamine (44 mg, 0.2 mmol, Argonaut Technology) was added and stirred for 8 hours. The reaction mixture was filtered, the resulting polymer was washed with methylene chloride, and the filtrates were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to HPLC [VYDAC C18 packed column (10 mm, 22 × 250 mm), UV detection at 214 nm, acetonitrile-H₂O-TFA (90: 10: 0.1 to 10: 90: 0.1), flow rate 15 mL / min], and urea as a solid607Got.
MS ESI: (M + H)⁺ = 468.
[0189]
Example 615
N " -Cyano-N- (2-ethoxyethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -guanidine
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Part A: Synthesis of N-Cyano-N'-3-ethoxyethylcarbamidic acid phenyl ester
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2-Ethoxyethylamine (0.315 mL, 3 mmol, 1 equiv) and diphenylcyanocarbonimidate (715 mg, 3 mmol, 1 equiv) were combined and heated to reflux in acetonitrile overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to flash chromatography (eluted with 50% ethyl acetate / hexane) to give the product as a white solid (467mg).
MS ESI: (M + H)⁺ = 234.
[0190]
Part B: N "-cyano-N- (2-ethoxyethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl ) Synthesis of piperidinyl] methyl] cyclohexyl] guanidine
Amine194(Scheme 31a) (15 mg, 0.05 mmol) and the product from Part A (117 mg, 0.5 mmol, 10 eq) were mixed and then stirred overnight. The solvent was removed from the reaction solution, and the residue was purified by silica gel (100% ethyl acetate, and then ethyl acetate / methanol = 9: 1). The product was further purified by HPLC [VYDAC C18 packed column (10 mm, 22 × 250 mm), UV detection at 214 nm, acetonitrile-H₂O-TFA (90: 10: 0.1 to 10: 90: 0.1), flow rate 15 mL / min] to give the purified product as a white solid (13.6 mg).
¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 3.62-3.35 (m, 11H), 3.15 (m, 1H), 3.10- 2.8 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 3H), 2.10-2.65 (m, 8H), 1.45-1.10 (m, 5H) ), 1.10 (t, J = 8 Hz, 3H).
MS ESI: (M + H)⁺ = 444.
[0191]
The following compounds can be synthesized by the methods described above.
[Table 45]

[0192]
The following table contains representative examples of the present invention, which can be synthesized by the methods described above, or by methods known to those skilled in the art. Each compound number in each table means that it corresponds to each structural formula at the head of the table. For example, compound number 1 in Table 4 means that it corresponds to each compound of formulas 1a-44.
[Table 46]

[Table 47]

[Table 48]

[Table 49]

[Table 50]

[Table 51]

[Table 52]

[Table 53]

[Table 54]

[Table 55]

[Table 56]

[Table 57]

[Table 58]

[Table 59]

[Table 60]

[Table 61]

[Table 62]

[Table 63]

[Table 64]

[Table 65]

[Table 66]

[Table 67]

[Table 68]

[Table 69]

[Table 70]

[Table 71]

[Table 72]

[Table 73]

[Table 74]

[Table 75]

[Table 76]

[Table 77]

[Table 78]

[Table 79]

[Table 80]

[Table 81]

[Table 82]

[Table 83]

[Table 84]

[Table 85]

[Table 86]

[Table 87]

[Table 88]

[Table 89]

[Table 90]

[Table 91]

[Table 92]

[Table 93]

[Table 94]

[Table 95]

[Table 96]

[Table 97]

[Table 98]

[Table 99]

[Table 100]

[Table 101]

[Table 102]

[Table 103]

[Table 104]

[Table 105]

[Table 106]

[Table 107]

[Table 108]

[Table 109]

[Table 110]

[Table 111]

[Table 112]

[Table 113]

[Table 114]

[Table 115]

[Table 116]

[Table 117]

[Table 118]

[Table 119]

[Table 120]

[Table 121]

[Table 122]

[Table 123]

[Table 124]

[Table 125]

[Table 126]

[Table 127]

[Table 128]

[0193]
(Usefulness)
The utility of the compounds according to the invention as modulators of chemokine receptor activity is described by Ponas et al. [Ponath et al. , J. et al. Exp. Med. , 183, 2437-2448 (1996) and Uguccioni et al. , J. et al. Clin. Invest. , 100, 1137-1143 (1997)], and are described by methodologies known in the art, such as, for example, CCR-2 and CCR-3 ligand binding. Cell lines expressing the receptor of interest include those that naturally express a chemokine receptor, such as EOL-3 or THP-1, or HL-treated with butyric acid, eg, with the presence of interleukin-5. 60 or AML14.3D10 cells, including those induced to express the chemokine receptor by a chemical addition or protein reagent, or to induce expression of a recombinant chemokine receptor such as CHO or HEK-293. Cells. Eventually, blood or tissue cells, such as Hansel et al. [Hansel et al. , J. et al. Immunol. Methods, 145, 105-110 (1991)], and human eosinophils in peripheral blood isolated using methods such as those described in U.S. Pat. In particular, compounds of the present invention have binding activity to the CCR-3 receptor in the aforementioned assays. As used herein, “activity” refers to an IC at a concentration of 10 μM or less as measured by the aforementioned assay.₅₀Is a compound showing These results demonstrate the intrinsic activity of the compound as a chemokine receptor activity modulator. A general conjugation protocol is shown below.
[0194]
CCR3 Receptor Binding Protocol
Millipore filter plates (# MABVN1250) are treated with protamine (5 μg / ml, pH 7.2) in phosphate buffered saline for 10 minutes at room temperature. The plate is washed three times with phosphate buffered saline and incubated with phosphate buffered saline for 30 minutes at room temperature. To bind, 50 μl of binding buffer (0.5% bovine serum albumin in RPMI 1640 medium, 20 mM HEPES buffer and 5 mM magnesium chloride), with or without test concentrations of compound present at known concentrations,¹²⁵50 μl of I-labeled human eotaxin (final concentration will be 150 pM radioligand), and a total of 5 × 10⁵With 50 μl of a cell suspension in binding buffer containing Cells used in such binding assays include, for example, Daugherty et al. (1996)], a cell line transfected with a gene expressing CCR3 as reported by Hansel et al. (1991)], or isolated human eosinophils, or Tiffany et al. [Tiffany et al. AML14.3D10 cell line after differentiation with butyric acid as reported by (1998) The mixture of compound, cells and radioligand is incubated for 30 minutes at room temperature. Vacuum enabled, wash three times with binding buffer with 0.5 M NaCl, remove the plastic rim from the plate, air dry the plate, stamp the wall and count CPM. Is calculated using the total counts obtained without any competing compound or chemokine ligand, and the background binding obtained by adding 100 nM eotaxin to the test compound.
[0195]
The utility of the compounds according to the invention as inhibitors of eosinophil migration or as cell lines expressing chemokine receptors is described in Bacon et al. [Bacon et al. , Brit. J. Pharmacol. , 95, 966-974 (1988)], and are described by methodologies known in the art, such as the chemotaxis assay. In particular, the compounds of the present invention have inhibitory activity on eosinophil migration in the assays described above. As used herein, “activity” refers to an IC at a concentration of 10 μM or less as measured by the aforementioned assay.₅₀Is a compound showing These results demonstrate the intrinsic activity of the compound as a chemokine receptor activity modulator. The protocol for the human eosinophil chemotaxis assay is shown below.
[0196]
Human eosinophil chemotaxis assay
A Neuroprobe MBA96 96-well chemotaxis chamber equipped with a NeuroProbe polyvinylpyrrolidone-free polycarbonate PFD 55 micron filter in place is warmed in a 37 ° C. incubator prior to the assay. Hansel et al. (1991)] and isolated human eosinophils, isolated according to a method as disclosed in⁶ Suspend cells / ml in RPMI 1640 containing 0.1% bovine serum albumin and warm in a 37 ° C. incubator prior to assay. A solution of human eotaxin at 20 nM in RPMI 1640 containing 0.1% bovine serum albumin is warmed in a 37 ° C. incubator prior to the assay. The eosinophil suspension and a 20 nM eotaxin solution, with or without a dilution of the test compound (twice the final concentration of interest), in a pre-warmed RPMI 1640 containing 0.1% bovine serum albumin And mix 1: 1. These mixtures are warmed in a 37 ° C. incubator prior to the assay. The filters are separated from the pre-warmed Neuroprobe chemotactic chamber and the eotaxin / compound mixture is applied to a polyfiltronics MPC 96-well plate located at the bottom of the Neuroprobe chemotactic chamber. Approximate volume is 370 microliters and is convex after dispensing. Place the filter on a 96-well plate and attach a rubber gasket to the bottom of the upper chamber and assemble the chamber. Add a 200 μl volume of the cell suspension / compound mixture to the appropriate hole in the upper chamber. The upper chamber was covered with a plate sealer and the assembled unit was placed in a 37 ° C. incubator for 45 minutes. After incubation, remove the plate sealer and aspirate any remaining cell suspension. The chamber is removed and the non-migrated cells are flushed with a weak vapor of phosphate buffered saline taken from the injection bottle, while the filter is held to the side at a 90 degree angle, and then the filter is wiped with a rubber trap squeegee. The filters are completely dried and completely soaked in Wright-Giemsa stain for 30-45 minutes. The filter is rinsed with distilled water for 7 minutes, quickly rinsed once with water and dried. The migrated cells are counted under a microscope.
[0197]
Mammalian chemokine receptors provide targets for interfering with and activating mammalian (eg, human) immune cell functions. Compounds that inhibit or activate chemokine receptor function are particularly useful for modulating immune cell function for therapeutic purposes. Accordingly, the present invention is directed to a wide variety of inflammatory, infectious and immunoregulatory disorders and diseases, including asthma and allergic diseases, infections by pathogenic microorganisms (including viruses by definition), as well as rheumatoid arthritis and It shows compounds that are useful for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases such as atherosclerosis.
[0198]
For example, a compound that inhibits one or more functions of a mammalian chemokine receptor (eg, a human chemokine receptor) can be administered to inhibit (ie, attenuate or prevent) an inflammatory or infectious disease. Is also good. As a result, one or more inflammatory processes are inhibited, such as leukocyte transmigration, adherence, chemotaxis, exocytosis (eg, exocytosis of enzymes, histamine) or inflammatory mediator release. For example, eosinophil infiltration into inflammatory sites (eg, in asthma or allergic rhinitis) can be inhibited according to the present methods. In particular, the compounds of the Examples described below have activity in the above-described assays to block the migration of cells expressing the CCR-3 receptor using appropriate chemokines. As used herein, “activity” refers to a concentration of IC of 10 μM or less as measured by the above-described assay.₅₀Is a compound showing These results also indicate the essential activity of the compound as a chemokine receptor activity modulator.
[0199]
Similarly, the compounds that activate one or more functions of a mammalian chemokine receptor (eg, a human chemokine) may produce an immune or inflammatory response, such as leukocyte transmigration, adhesion, chemotaxis, exocytosis ( For example, it is administered to stimulate (induce or enhance) the release of an enzyme, histamine (exocytosis) or inflammatory mediator, resulting in a beneficial stimulation of the progression of inflammation. For example, eosinophils can be replenished to resist parasitic infections. Also, if the delivery of a sufficient amount of the compound to cause loss of cellular receptor expression is intended, either through induction of chemokine receptor internalization, or through delivery of the compound in a mammal, which would misdirect cell migration. For the treatment of the above-mentioned inflammatory, allergic and autoimmune diseases, it may also be contemplated that the compounds of the invention activate one or more functions of the mammalian chemokine receptor.
[0200]
In addition to primates, such as humans, various other mammals can also be treated according to the methods of the present invention. For example, mammals include, but are not limited to, cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, guinea pigs, animals of the rat or other bovine genus, sheep, equids, canines, cats Family of animals, rodents or rodents can be treated. However, the method may be performed on other classes, such as birds. The subject to be treated in the above manner is a mammal, male or female, and in need of modulation of chemokine receptor activity. As used herein, "modulation" is meant to encompass antagonism, agonism, partial antagonism, and / or partial agonism.
[0201]
Human or other types of diseases or conditions that can be treated with inhibitors of chemokine receptor function include, but are not limited to, asthma, allergic rhinitis, irritable lung disease, irritable pneumonia, eosinophils Cellulitis (eg, Well Syndrome), Eosinophil Pneumonia (eg, Leffler Syndrome, Chronic Eosinophil Pneumonia), Eosinophilic Fasciitis (eg, Schulman Syndrome), Delayed Type Hypersensitivity, Interstitial Lung Disease Respiratory allergies such as (ILD) (eg, idiopathic pulmonary fibrosis, or ILD associated with rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, ankylosing spondylitis, systemic sclerosis, Sjogren's syndrome, polymyositis or dermatomyositis) Inflammatory or allergic diseases and conditions, including sexual diseases;
Systemic anaphylaxis or hypersensitivity reaction, drug allergy (eg, penicillin, cephalosporin), eosinophilia / myalgia syndrome due to ingestion of tryptophan containing impurities, insect bite allergy;
Autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, myasthenia gravis, juvenile onset diabetes;
Glomerulonephritis, autoimmune thyroiditis, Behcet's disease;
Graft rejection, including allograft rejection or graft-versus-host disease (eg, in transplantation);
Inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis;
Spondyloarthropathy;
Scleroderma;
Psoriasis (including T-cell mediated psoriasis) and inflammatory skin diseases such as dermatitis, eczema, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, urticaria;
Vasculitis (eg, necrotic, dermal, and irritable vasculitis);
Eosinophilia / muscle pain, eosinophil fasciitis;
Cancer with leukocyte infiltration of skin or tissue;
including. Other diseases or conditions in which unwanted inflammatory responses should be inhibited include, but are not limited to, reperfusion injury, atherosclerosis, hematological malignancies, cytokine-induced toxicity (eg, infectious shock) , Endotoxin shock), polymyositis, dermatomyositis. Human or other types of infectious diseases or conditions that can be treated with inhibitors of chemokine receptor function include, but are not limited to, HIV.
[0202]
Human or other types of infectious diseases or conditions that can be treated with activators of chemokine receptor function include, but are not limited to, those that are immunodeficiency syndromes such as AIDS or other viral infections, Immunosuppression, such as a disease or condition that causes radiation therapy, chemotherapy, autoimmune disease treatment or drug therapy (eg, corticosteroid therapy), but which causes immunosuppression;
Immunosuppression due to birth defects or other causes in receptor function;
Infectious diseases, such as diseases caused by parasitism, including but not limited to helminth infections such as nematodes (roundworms);
(Trichinosis, pinworm, ascariasis, hookworm, nematode, trichinosis, filariasis);
Fluke (schistosomiasis, liver fluke), tapeworm (tapeworm) (hymenoptosis, tapeworm, cysticercosis);
Migraine due to visceral worms, visceral larvae (eg, Toxocara spp.), Eosinophil gastroenteritis (eg, Anisakis genus, Phocanema sp.), Ectopic larvae (Brazil hookworm, Canine hookworm) headache;
including. The compounds of the present invention are therefore useful for the prevention and treatment of a wide variety of inflammatory, infectious and immunomodulatory disorders and diseases. Also, if the delivery of a sufficient amount of the compound to cause loss of cellular receptor expression is intended, either through induction of chemokine receptor internalization, or through delivery of the compound in a mammal, which would misdirect cell migration. Treatment of the inflammatory, allergic and autoimmune diseases described above may also envision activators of chemokine receptor function.
[0203]
In another aspect, the invention may be used to evaluate a putative specific agonist or antagonist of a G protein that binds to a receptor. The present invention contemplates the use of these compounds in the preparation and performance of screening assays for compounds that modulate chemokine receptor activity. In addition, the compounds of the present invention are useful for effecting or determining the binding site of another compound to a chemokine receptor (eg, antagonistic inhibition, or comparing a known activity to a compound with an unknown activity). As a reference in the assay). When developing new assays or protocols, the compounds according to the invention can be used to test their effectiveness. In particular, such compounds may be provided in commercial kits, for example, for the study of medicaments containing the above-mentioned diseases. The compounds of the invention are also useful for the evaluation of putative specific modulators of chemokine receptors. Also, the compounds of the present invention can be used to test the specificity of G proteins that bind to receptors that are not believed to be chemokine receptors, either as examples of non-binding compounds or At these receptors that help define a specific site of action, they are provided as structural variants of active compounds.
[0204]
For the prevention and treatment of inflammatory, infectious and immunoregulatory disorders and diseases, including asthma and allergic diseases, as well as autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and atherosclerosis and the symptoms described above. Combination therapy is illustrated by the combination of a compound of the present invention with other compounds known for such use. For example, in treating or preventing inflammation, compounds of the present invention may be used as anti-inflammatory or analgesic agents, eg, opiate agonists, lipoxygenase inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors, interleukin inhibitors such as interleukin-1, tumors Linked to a necrosis factor inhibitor, an NMDA antagonist, a nitric oxide inhibitor or a nitric oxide synthesis inhibitor, a non-steroidal anti-inflammatory agent, a phosphodiesterase inhibitor, or a cytokine-suppressing anti-inflammatory agent, and also includes, for example, acetaminophen, aspirin , Codeine, fentanyl, ibuprofen, indomethacin, ketorolac, morphine, naproxen, phenacetin, piroxicam, steroid analgesic, sufentanil, sunlindac, interferon alfa, etc. It may be used in conjunction with. Similarly, the compounds may be analgesics; caffeine, H2-antagonists, simethicone, activators such as aluminum or magnesium hydroxide; phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudophedrine, oxymetazoline, epinephrine, naphazoline. Decongestants such as xylometazoline, propylhexedrine or levodesoxy-ephedrine; antitussives such as codeine, hydrocodone, caramifen, carbetapentane or dextramethorphan; diuretics; sedative or non-sedated antihistamines. Good. Similarly, the compounds of the present invention may be used in combination with other agents used for the treatment / prevention / suppression or amelioration of the diseases or conditions for which the compounds of the present invention are useful. Such other drugs may be administered, by a route and in an amount commonly used, contemporaneously or sequentially with a compound of the present invention. When a compound of the present invention is used contemporaneously with one or more other drugs, it is preferable that the compound be a pharmaceutical composition containing such other drugs in addition to the compound of the present invention. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention include those that also contain one or more other active ingredients, in addition to a compound of the present invention. Examples of other active ingredients that may be combined with the compounds of the present invention include the following, whether administered separately or in the same pharmaceutical composition. However, it is not limited to these. (A) integrin antagonists such as selectin, ICAM and VLA-4; (b) steroids such as beclomethasone, methylprednisolone, betamethasone, prednisone, dexamethasone and hydrocortisone; (c) cyclosporine, tacrolimus, rapamycin and other FK-506. Immunosuppressants such as immunosuppressants of the type: (d) bromopheniramine, chloropheniramine, dexchlorochloropheniramine, triprolidine, clemastine, diphenhydramine, difenpyralin, tripelamine, hydroxyzine, metzirazine, promethazine, Trimeprazine, azatazine, cyproheptadine, antazoline, pheniramine, pyrilamine, astemizole, terfenadine, loratadine, cetirizine, fexo Enajin, antihistamines such as descarboethoxyloratadine (H₁-Histamine antagonist); (e) β₂-Agonists (terbutaline, metaproterenol, fenoterol, isoetalin, albuteral, bitolterol and pirbuterol), theophylline, cromolyn sodium, atropine, ipratropium bromide, leukotriene antagonists (zafirlukast, montelukast, pranlukast, irukast, pobilkast, SKB-102) 203), non-steroidal anti-asthmatics such as leukotriene biosynthesis inhibitors (zileuton, BAY-1005); (f) propionic acid derivatives (aluminoprofen, benzoxaprofen, bucloxic acid), Carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, i Ndoprofen, ketoprofen, miloprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, thiaprofenic acid, and tioxaprofen), acetic acid derivatives (indomethacin, acemethasin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozic acid ( fenclozic acid), fenthiazac, flofenac, ibfenac, isoxepak, oxpinac, sulindac, thiopinac, tolmetin, didomethacin and dimepirac), fenamic acid derivatives (flufenamic acid, meclofenamic acid, mefenamic acid, niflumic acid and tolfenic acid derivatives) (Diflunisal and flufenisal), oxicam (isoxicam, Non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) such as roxicum, sudoxicam and tenoxicam), salicylates (acetylsalicylic acid, sulfasalazine) and pyrazolones (apazone, bezpiperylone, feprazone, mofebutazone, oxyfenbutazone, phenylbutazone); (G) cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors; (h) phosphodiesterase type IV (PDE-IV) inhibitors; (i) other antagonists of chemokine receptors; (j) HMG-CoA reductase inhibitors ( Lovastatin, simvastatin and pravastatin, fluvastatin, atorvastatin and other statins), sequestering agents (cholestyramine and colestipol), nicotonic acid, fenofi Burinic acid derivatives (gemfibrozil, clofibrate, fenofibrate and benzafibrate) and cholesterol-lowering agents such as probucol; (k) insulin, sulfonylurea, biguanide (metformin), α-glucosidase inhibitor (acarbose) and glitazone ( Antidiabetic drugs such as troglitazone and pioglitazone); (l) preparations of interferons (interferon alpha-2a, interferon-2B, interferon alpha-N3, interferon beta-1a, interferon beta 1b, interferon gamma-1b); (m) Antiviral like efavirenz, nevirapine, indinavir, ganciclovir, lamivudine, famciclovir, and zalcitabine Compounds: (o) Other compounds such as 5-aminosalicylic acid and its prodrugs, antimetabolites such as azathioprine and 6-mercaptopurine, and cytotoxic cancer chemotherapeutics. The weight ratio of the compound of the present invention to the other active ingredients may be varied but will depend on the effective dose of each ingredient. Generally, an effective dose of each will be used. Thus, for example, when a compound of the present invention is combined with an NSAID, the weight ratio of the compound of the present invention to the NSAID will generally be from about 1000: 1 to about 1: 1000, preferably from about 200: 1 to about 1: 200. Range. Combinations of a compound of the present invention and other active ingredients will generally also be within the aforementioned range, but in each case, an effective dose of each active ingredient should be used.
[0205]
The compounds are administered to a mammal in a therapeutically effective amount. A "therapeutically effective amount" refers to an effect that prevents or ameliorates the symptoms or progression of a thromboembolic disorder when the compound of Formula I is administered to a mammal, alone or in combination with another therapeutic agent. Means a certain amount.
[0206]
Formulations and dosage forms
The compounds of the present invention may be administered orally in tablets, capsules (each containing a sustained release or timed release agent), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups, and emulsions. In a dosage form, it can be administered. The compounds may also be administered intravenously (bolus injection or infusion), intraperitoneal, subcutaneous, or intramuscular, and in all of the forms used in the dosage forms well known to those skilled in the formulation arts. The compounds can be administered alone, but will usually be administered with a selected pharmaceutical carrier, based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical experience.
[0207]
The dosage regimen for the compounds of the present invention will, of course, depend on known factors such as the pharmacodynamic properties of the particular agent, and the mechanism and route of administration (ie, the species, age, sex, health, Conditions and weight; type and extent of symptoms; type of concurrent therapy; frequency of treatment; route of administration; kidney and liver function of the patient; and the desired effect). A physician or veterinarian can determine and prescribe the effective amount of the drug that prevents, counters, or arrests the progress of the thromboembolic disorder.
[0208]
According to general guidance, the daily oral dose of each active ingredient should be about 0.001 to 1000 mg / kg body weight, preferably about 0.01 to 100 mg / body weight per day, to be effective. / Kg, most preferably in the range of about 1.0 to 20 mg / kg / day. Most preferred doses for intravenous administration range from about 1 to about 10 mg / kg / min for a constant rate infusion. The compounds of the present invention may be administered as a single daily dose, or may be administered in two, three, or four daily doses in a total daily dose.
[0209]
The compounds of the present invention can be administered in intranasal form for topical use with a suitable intranasal device, or by the transdermal route using transdermal patches. When administered in the form of a transdermal delivery system, the dosage administration will, of course, be continuous rather than intermittent throughout the dosage regimen.
[0210]
The compound may be selected from suitable pharmaceutical diluents, excipients, or carriers that are substantially selected for the dosage form (ie, oral tablet, capsule, elixir, syrup, etc.) (Collectively constitutes the reference herein), in a manner consistent with conventional pharmaceutical practice.
[0211]
For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component can be an oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose. , Can be combined with magnesium stearate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, sorbitol, etc., and for oral administration in the form of a liquid, the oral active ingredient can be any oral, non-toxic, It can be combined with a chemically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water and the like. In addition, if desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrating agents, and coloring agents can also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or β-lactose, corn sweeteners, natural or artificial gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, waxes and the like. Is included. Lubricants used in this formulation include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like. Disintegrators include, without limitation, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
[0212]
The compounds of the present invention are also administered in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles, and multilamellar vesicles. Liposomes are formed from various phospholipids, such as cholesterol, stearylamine, or phosphatidylcholine.
[0213]
The compounds of the present invention may be linked to soluble polymers as targetable drug carriers. Such polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide-phenol, polyhydroxyethyl aspartic amide phenol, or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. In addition, the compounds of the present invention include biodegradable polymers useful in providing controlled release of the drug, such as polyacetic acid, polyglycolic acid, copolymers of polyacetic acid and polyglycolic acid, polyepsilon caprolactone. , Polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphiphilic block copolymers of hydrogels.
[0214]
Formulations (pharmaceutical compositions) suitable for administration may contain from about 1 milligram to about 100 milligrams of active ingredient per dosage unit. In these pharmaceutical compositions the active ingredient will ordinarily be present in an amount of about 0.5-95% of the total weight of the composition.
[0215]
Gelatin capsules may contain the active ingredient and powdered carriers, such as lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, and the like. Similar diluents can be used to form tablets. Both tablets and capsules can be manufactured as sustained release products to provide for continuous release of medication over a period of time. Tablets can be sugar coated or film coated to mask unwanted taste and protect the tablets from the atmosphere, and can be enteric coated to selectively disintegrate in the gastrointestinal tract.
[0216]
Oral solutions may contain coloring and flavoring to increase patient acceptance.
[0217]
In general, water, a suitable oil, saline, aqueous dextrose solution (dextrose solution) and related sugar solutions, and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol are suitable carriers for parenteral solutions. Solutions for parenteral administration preferably contain a water-soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizing agents, and if necessary, buffers. Antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite or ascorbic acid, alone or in combination, are suitable stabilizers. Also, citric acid and its salts, and sodium EDTA can be used. In addition, parenteral solutions can contain preservatives, such as benzalkonium chloride, methyl or propylparaben, and chlorobutanol.
[0218]
Suitable pharmaceutical carriers areRemington's medicinal chemistry[Remincrton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company] is a standard reference book in this field.
[0219]
Typical and useful pharmaceutical dosage forms for administration of the compounds of the present invention can be described below.
[0220]
Capsule
Filling each of the standard two-piece hard gelatin capsules with the powdered active ingredient (100 milligrams), lactose (150 milligrams), cellulose (50 milligrams), and magnesium stearate (6 milligrams) provides high volume Of capsules can be prepared.
[0221]
Soft gelatin capsule
A mixture of the active ingredients in a vegetable oil such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil is prepared and injected into the gelatin using a positive displacement pump to form a soft gelatin capsule containing 100 milligrams of the active ingredient.
[0222]
tablet
Tablets consist of active ingredient (100 milligrams), colloidal silicon dioxide (0.2 milligrams), magnesium stearate (5 milligrams), microcrystalline cellulose (275 milligrams), starch (11 milligrams). And lactose (98.8 milligrams). Appropriate coatings may be applied to improve palatability or delay absorption.
[0223]
Injection
A parenteral formulation suitable for administration by injection can be prepared by stirring an active ingredient (1.5% by weight) in a mixture of propylene glycol (10% by weight) and water. The solution must be made isotonic with sodium chloride and sterilized.
[0224]
Suspension
The water-soluble suspension includes finely divided active ingredient (100 mg), sodium carboxymethylcellulose (200 mg), sodium benzoate (5 mg), sorbitol solution (1.0 g), U.S.P. S. P. And can be prepared for oral administration to contain vanillin (0.025 mL).
[0225]
When a compound of the present invention is combined with another anticoagulant, for example, a daily dose may be from about 0.1 to 100 milligrams of the compound of Formula I per kilogram of the patient's body weight, with the other anticoagulant being used. The clotting agent may be about 1 to 7.5 milligrams. In tablet dosage form, the compound of the invention is generally present in an amount of about 5 to 10 milligrams per dosage unit, and the other anticoagulant is present in an amount of about 1 to 5 milligrams per dosage unit. May be.
[0226]
When two or more of the other therapeutic agents described above are administered in combination with a compound of Formula I, generally the typical daily dose and the amount of each component in the typical formulation will be administered alone It may be reduced in view of the additive or synergistic effect of the therapeutic agent when administered in combination as compared to the normal dose of the agent in that case.
[0227]
In particular, when the combination is provided in a single dosage unit, there is the potential for a chemical interaction between the combined active ingredients. For this reason, when a compound of Formula I and another therapeutic agent are combined in a single dosage unit, the active ingredients are combined in a single dosage unit, but physical contact between the active ingredients is minimal ( That is, it is formulated to be reduced. For example, one active ingredient has an enteric coat. Enteric coating of one of the active ingredients not only allows for minimal contact between the combined active ingredients, but also controls the release of one of these ingredients in the gastrointestinal tract (Eg, one of these components is not released in the stomach but is released in the intestine). One of the active ingredients may be coated with a material that has a sustained release effect through the gastrointestinal tract and that also minimizes physical contact between the combined active ingredients. In addition, sustained release components can additionally be provided with an enteric coating, to cause release of the component only in the intestine. In yet another approach, to further separate the active ingredients, one ingredient is coated with a sustained release and / or enteric polymer and the other ingredient is a low viscosity grade of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or the art. Coating with a polymer, such as other suitable materials known in the art, is also included. Polymer coats are used to form additional barriers for interaction with other components.
[0228]
As with other methods of minimizing contact between components in the combination of the present invention, whether to administer in a single dosage form or in separate forms and not simultaneously in the same manner Is obvious to those skilled in the art with the disclosure of the present invention.
[0229]
As will be apparent to those skilled in the art, numerous modifications and variations of the present invention are possible in light of the above teachings. Therefore, within the scope of the appended claims, the invention may be practiced otherwise than as specifically described herein.

Claims (19)

Formula (I):

[Where,
M is absent or CH₂, CHR⁵, CHR^Thirteen, CR^ThirteenR^Thirteen, And CR⁵R^ThirteenSelected from;
Q is CH₂, CHR⁵, CHR^Thirteen, CR^ThirteenR^Thirteen, And CR⁵R^ThirteenSelected from;
J, K and L are independently CH₂, CHR⁵, CHR⁶, CR⁶R⁶And CR⁵R⁶Selected from;
However, 1) at least one of J, K and L is R⁵Including
2) When M does not exist, J is CH₂, CHR⁵, CHR^Thirteen, And CR⁵R^ThirteenSelected from;
Z is O, S, NR^1a, CHCN, CHNO₂, And C (CN)₂Selected from;
R^1aIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, CONR^1bR^1b, OR^1b, CN, NO₂And (CH₂) Selected from w-phenyl;
R^1bIs independently H, C_1-3Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
E is

Ring A is C_3-6A carbocyclic residue, provided that C in ring A_3-6Carbocyclic residues are not phenyl;
R¹And R²Is independently H, C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, and C_3-8Selected from alkynyl;
R³Is 0-5 R^3gC substituted with_1-10Alkyl, 0-5 R^3gC substituted with_3-10Alkenyl, and 0-5 R^3gC substituted with_3-10Selected from alkynyl;
R^3gAre each independently Cl, Br, I, F, NO₂, CN, NR^3aR^{3a '}, OH, O (CHR ')_rR^3d, SH, C (O) H, S (CHR ')_rR^3d, C (O) OH, C (O) (CHR ')_rR^3b, C (O) NR^3aR^{3a '}, OC (O) NR^3aR^{3a '}, NR^3aC (O) OR^3d, NR^3fC (O) (CHR ')_rR^3b, C (O) O (CHR ')_rR^3d, OC (O) (CHR ')_rR^3b, C (= NR^3f) NR^3aR^{3a '}, NHC (= NR^3f) NR^3fR^3f, S (O)_p(CHR ')_rR^3b, S (O)₂ NR^3aR^{3a '}, NR^3fS (O)₂(CHR ')_rR^3b, 0-5 R^FifteenC substituted with_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^FifteenSelected from a 5 to 10 membered heterocyclic system substituted with^3gIs a carbocyclic residue or a heterocyclic system, R³Is a carbocyclic residue or other R which is not a heterocyclic system^3gAt least one of:
R^3aAnd R^{3a '}Are H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^3e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^3e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^3bAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-3 R^3e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^3e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^3dAre C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, methyl, CF₃, 0-3 R^3eC substituted with_2-6Alkyl, 0-3 R^3e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^3e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^3eAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rS (O)_pC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^3fR^3f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^3fAre H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R⁴Is absent, binds to nitrogen to form an N-oxide, or_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_qC (O) R^4b, (CH₂)_qC (O) NR^4aR^{4a '}, (CH₂)_qC (O) OR^4b, And 0-3 R^4c(CH₂)_r-C_3-10Selected from carbocyclic residues;
R^4aAnd R^{4a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R^4bAre H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, C_3-8Selected from alkynyl, and phenyl;
R^4cIs C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^4aR^{4a '}, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
Or R⁴Is R⁷, R⁹, R¹¹Or R¹⁴Together with 0-3 R^aForming a 5-, 6- or 7-membered piperidinium spiro ring or pyrrolidinium spiro ring substituted with:
R⁵Is 0-5 R¹⁶(CR^{5 '}R^{5 "})_t-C_3-100 to 3 R containing a carbocyclic residue and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S¹⁶(CR^{5 '}R^{5 "})_tSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^{5 '}And R^{5 "}Are H and C respectively_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R⁶Are each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, (CF₂)_rCF₃, CN, (CH₂)_rNR^6aR^{6a '}, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOR^6b, (CH₂)_rSH, (CH₂)_rSR^6b, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^6b, (CH₂)_rC (O) NR^6aR^{6a '}, (CH₂)_rNR^6dC (O) R^6a, (CH₂)_rC (O) OR^6b, (CH₂)_rOC (O) R^6b, (CH₂)_rS (O)_pR^6b, (CH₂)_rS (O)₂NR^6aR^{6a '}, (CH₂)_rNR^6dS (O)₂R^6b, And 0-3 R^6c(CH₂)_tSelected from phenyl;
R^6aAnd R^{6a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^6cSelected from phenyl substituted with
R^6bAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^6cSelected from phenyl substituted with
R^6cAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, and (CH₂)_rNR^6dR^6dSelected from;
R^6dAre H and C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
However, if any of J, K or L is CR⁶R⁶And R⁶Is bonded to the carbon bonded through the heteroatom, the other R⁶Does not attach to the carbon attached through the heteroatom;
R⁷Is H, C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qSH, (CH₂)_qOR^7d, (CH₂)_qSR^7d, (CH₂)_qNR^7aR^{7a '}, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^7b, (CH₂)_rC (O) NR^7aR^{7a '}, (CH₂)_qOC (O) NR^7aR^{7a '}, (CH₂)_qNR^7aC (O) OR^7b, (CH₂)_qNR^7aC (O) R^7a, (CH₂)_qNR^7aC (O) H, (CH₂)_rC (O) OR^7b, (CH₂)_qOC (O) R^7b, (CH₂)_qS (O)_pR^7b, (CH₂)_qS (O)₂NR^7aR^{7a '}, (CH₂)_qNR^7aS (O)₂R^7b, C_1-6Haloalkyl, 0-3 R^7c(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^7c(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^7aAnd R^{7a '}Are H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, 0-5 R^7e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^7e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
Or R^7aAnd R^{7a '}Is NR together with the attached N^7g, O, and S may be combined to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 2 heteroatoms selected from S and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle. ;
R^7bAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-2 R^7e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^7e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^7cAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^7fR^7f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOC_1-4Alkyl, (CH₂)_rSC_1-4Alkyl, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^7b, (CH₂)_rC (O) NR^7fR^7f, (CH₂)_rNR^7fC (O) R^7a, (CH₂)_rC (O) OC_1-4Alkyl, (CH₂)_rOC (O) R^7b, (CH₂)_rC (= NR^7f) NR^7fR^7f, (CH₂)_rS (O)_pR^7b, (CH₂)_rNHC (= NR^7f) NR^7fR^7f, (CH₂)_rS (O)₂NR^7fR^7f, (CH₂)_rNR^7fS (O)₂R^7b, And 0-3 R^7e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^7dIs methyl, CF₃, 0-3 R^7eC substituted with_2-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, and 0-3 R^7cC substituted with_3-10Selected from carbocyclic residues;
R^7eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^7fR^7f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^7fAre H and C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R^7gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^7f, C (O) OR^7f, And SO₂R^7fSelected from;
R⁸Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^8a(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^8aAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^7fR^7f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^8bIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, OH, CN, and (CH₂)_rSelected from phenyl;
Or R⁷And R⁸Is combined with C_3-7Cycloalkyl, = O or = NR^8bForm
R⁹Is H, C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, F, Cl, Br, I, NO₂, CN, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qSH, (CH₂)_qOR^9d, (CH₂)_qSR^9d, (CH₂)_rNR^9aR^{9a '}, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^9b, (CH₂)_rC (O) NR^9aR^{9a '}, (CH₂)_rNR^9aC (O) R^9a, (CH₂)_rNR^9aC (O) H, (CH₂)_rOC (O) NR^9aR^{9a '}, (CH₂)_rNR^9aC (O) OR^9b, (CH₂)_rNR^9aC (O) NHR^9a, (CH₂)_rC (O) OR^9b, (CH₂)_rOC (O) R^9b, (CH₂)_rS (O)_pR^9b, (CH₂)_rS (O)₂NR^9aR^{9a '}, (CH₂)_rNR^9aS (O)₂R^9b, C_1-6Haloalkyl, 0-5 R^9c(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^9c(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^9aAnd R^{9a '}Are H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^9e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^9e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
Or R^9aAnd R^{9a '}Is NR together with the attached N^9g, O, and S may be combined to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 2 heteroatoms selected from S and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle. ;
R^9bAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-2 R^9e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^9e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^9cAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^9fR^9f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOC_1-4Alkyl, (CH₂)_rSC_1-4Alkyl, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^9b, (CH₂)_rC (O) NR^9fR^9f, (CH₂)_rNR^9fC (O) R^9a, (CH₂)_rC (O) OC_1-4Alkyl, (CH₂)_rOC (O) R^9b, (CH₂)_rC (= NR^9f) NR^9fR^9f, (CH₂)_rS (O)_pR^9b, (CH₂)_rNHC (= NR^9f) NR^9fR^9f, (CH₂)_rS (O)₂NR^9fR^9f, (CH₂)_rNR^9fS (O)₂R^9b, And 0-3 R^9e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^9dAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Alkenyl, C_3-6Alkynyl, 0-3 R^9cC substituted with_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^9cSelected from a 5-6 membered heterocyclic system substituted with:
R^9eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^9fR^9f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^9fAre H and C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R^9gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^9f, C (O) OR^9f, And SO₂R^9fSelected from;
R¹⁰Is H, C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, F, Cl, Br, I, NO₂, CN, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOR^10d, (CH₂)_rSR^10d, (CH₂)_rNR^10aR^{10a '}, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^10b, (CH₂)_rC (O) NR^10aR^{10a '}, (CH₂)_rNR^10aC (O) R^10a, (CH₂)_rNR^10aC (O) H, (CH₂)_rC (O) OR^10b, (CH₂)_rOC (O) R^10b, (CH₂)_rOC (O) NR^10aR^{10a '}, (CH₂)_rNR^10aC (O) OR^10b, (CH₂)_rS (O)_pR^10b, (CH₂)_rS (O)₂NR^10aR^{10a '}, (CH₂)_rNR^10aS (O)₂R^10b, C_1-6Haloalkyl, 0-5 R^10c(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^10c(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^10aAnd R^{10a '}Are H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^10e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^10e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
Or R^10aAnd R^{10a '}Is NR together with the attached N^10g, O, and S may be combined to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 2 heteroatoms selected from S and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle. ;
R^10bAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-2 R^10e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^10e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^10cAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^10fR^10f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOC_1-4Alkyl, (CH₂)_rSC_1-4Alkyl, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^10b, (CH₂)_rC (O) NR^10fR^10f, (CH₂)_rNR^10fC (O) R^10a, (CH₂)_rC (O) OC_1-4Alkyl, (CH₂)_rOC (O) R^10b, (CH₂)_rC (= NR^10f) NR^10fR^10f, (CH₂)_rS (O)_pR^10b, (CH₂)_rNHC (= NR^10f) NR^10fR^10f, (CH₂)_rS (O)₂NR^10fR^10f, (CH₂)_rNR^10fS (O)₂R^10b, And 0-3 R^10e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^10dAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Alkenyl, C_3-6Alkynyl, 0-3 R^10cC substituted with_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^10cSelected from a 5-6 membered heterocyclic system substituted with:
R^10eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^10fR^10f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^10fAre H and C respectively_1-5Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R^10gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^10f, C (O) OR^10h, And SO₂R^10hSelected from;
R^10hAre each C_1-5Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
Or R⁹And R¹⁰Is combined with = O, C_3-10Carbocycle, 5-6 membered lactone or lactam, or O, S and NR^10gForming a 4- to 6-membered saturated heterocycle containing 1-2 heteroatoms selected from and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle;
Where R⁹Or R¹⁰Is attached to a carbon attached through a halogen, cyano, nitro, or heteroatom;⁹Or R¹⁰Does not bind to a carbon attached through a heteroatom;
R¹¹Is H, C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qSH, (CH₂)_qOR^11d, (CH₂)_qSR^11d, (CH₂)_qNR^11aR^{11a '}, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^11b, (CH₂)_rC (O) NR^11aR^{11a '}, (CH₂)_qNR^11aC (O) R^11a, (CH₂)_qOC (O) NR^11aR^{11a '}, (CH₂)_qNR^11aC (O) R^11b, (CH₂)_qNR^11aC (O) NHR^11a, (CH₂)_rC (O) OR^11b, (CH₂)_qOC (O) R^11b, (CH₂)_qS (O)_pR^11b, (CH₂)_qS (O)₂NR^11aR^{11a '}, (CH₂)_qNR^11aS (O)₂R^11b, C_1-6Haloalkyl, 0-5 R^11c(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^11c(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^11aAnd R^{11a '}Are H and C, respectively._1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^11e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^11e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
Or R^11aAnd R^{11a '}Is NR together with the attached N^11g, O, and S may be combined to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 2 heteroatoms selected from S and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle. ;
R^11bAre C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-2 R^11e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^11e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^11cAre C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^11fR^11f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOC_1-4Alkyl, (CH₂)_rSC_1-4Alkyl, (CH₂)_rC (O) OH, (CH₂)_rC (O) R^11b, (CH₂)_rC (O) NR^11fR^11f, (CH₂)_rNR^11fC (O) R^11a, (CH₂)_rC (O) OC_1-4Alkyl, (CH₂)_rOC (O) R^11b, (CH₂)_rC (= NR^11f) NR^11fR^11f, (CH₂)_rNHC (= NR^11f) NR^11fR^11f, (CH₂)_rS (O)_pR^11b, (CH₂)_rS (O)₂NR^11fR^11f, (CH₂)_rNR^11fS (O)₂R^11b, And 0-3 R^11e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^11dIs methyl, CF₃, 0-3 R^11eC substituted with_2-6Alkyl, C_3-6Alkenyl, C_3-6Alkynyl, and 0-3 R^11cC substituted with_3-10Selected from carbocyclic residues;
R^11eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^11fR^11f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^11fAre H and C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R^11gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^11f, C (O) OR^11h, And SO₂R^11hSelected from;
R^11hAre each C_1-5Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R¹²Are each C_1-6Alkyl, (CH₂)_qOH, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^12a(CH₂)_tSelected from phenyl;
R^12aAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^9fR^9f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
Or R¹¹And R¹²Is combined with C_3-10Carbocycle, 5-6 membered lactone or lactam, or O, S and NR^11gForming a 4- to 6-membered saturated heterocycle containing 1-2 heteroatoms selected from and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle;
R^ThirteenAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, (CF₂)_wCF₃, (CH₂)_qNR^13aR^{13a '}, (CH₂)_qOH, (CH₂)_qOR^13b, (CH₂)_qSH, (CH₂)_qSR^13b, (CH₂)_wC (O) OH, (CH₂)_wC (O) R^13b, (CH₂)_wC (O) NR^13aR^{13a '}, (CH₂)_qNR^13dC (O) R^13a, (CH₂)_wC (O) OR^13b, (CH₂)_qOC (O) R^13b, (CH₂)_wS (O)_pR^13b, (CH₂)_wS (O)₂NR^13aR^{13a '}, (CH₂)_qNR^13dS (O)₂R^13b, And 0-3 R^13c(CH₂)_w-Selected from phenyl;
R^13aAnd R^{13a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^13cSelected from phenyl substituted with
R^13bAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, and 0-3 R^13cSelected from phenyl substituted with
R^13cAre each C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, and (CH₂)_rNR^13dR^13dSelected from;
R^13dAre H and C respectively_1-6Alkyl, and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R¹⁴Are H and C respectively_1-6Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, NO₂, CN, (CHR ')_rNR^14aR^14a, (CHR ')_rOH, (CHR ')_rO (CHR ')_rR^14d, (CHR ')_rSH, (CHR ')_rC (O) H, (CHR ')_rS (CHR ')_rR^14d, (CHR ')_rC (O) OH, (CHR ')_rC (O) (CHR ')_rR^14b, (CHR ')_rC (O) NR^14aR^{14a '}, (CHR ')_rNR^14fC (O) (CHR ')_rR^14b, (CHR ')_rC (O) O (CHR ')_rR^14d, (CHR ')_rOC (O) (CHR ')_rR^14b, (CHR ')_rC (= NR^14f) NR^14aR^{14a '}, (CHR ')_rNHC (= NR^14f) NR^14fR^14f, (CHR ')_rS (O)_p(CHR ')_rR^14b, (CHR ')_rS (O)₂NR^14aR^{14a '}, (CHR ')_rNR^14fS (O)₂(CHR ')_rR^14b, C_1-6Haloalkyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkenyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkynyl, 0-3 R^14e(CHR ')_rPhenyl and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^14e(CH₂)_rOr two R on adjacent atoms in ring A;¹⁴The substituent is bonded to contain 0 to 2 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S^14eForming a 5-6 membered heterocyclic system substituted with:
R 'is H, C, respectively._1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, and R^14e(CH₂)_rSelected from phenyl;
R^14aAnd R^{14a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^14e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^14e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^14bAre each C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-3 R^14e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^14e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^14dAre each C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, methyl, CF₃, 0-3 R^14eC substituted with_2-6Alkyl, 0-3 R^14e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^14e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^14eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^14fR^14f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^14fAre H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
Or R¹⁴Is R⁴To form a 5-, 6-, or 7-membered piperidinium spiro ring or pyrrolidinium spiro ring fused to ring A, wherein the spiro ring is 0-3 R^aIs replaced by;
R^aAre each C_1-4Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^bR^b, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rOR^c, (CH₂)_rSH, (CH₂)_rSR^c, (CH₂)_rC (O) R^b, (CH₂)_rC (O) NR^bR^b, (CH₂)_rNR^bC (O) R^b, (CH₂)_rC (O) OR^b, (CH₂)_rOC (O) R^c, (CH₂)_rCH (= NR^b) NR^bR^b, (CH₂)_rNHC (= NR^b) NR^bR^b, (CH₂)_rS (O)_pR^c, (CH₂)_rS (O)₂NR^bR^b, (CH₂)_rNR^bS (O)₂R^c, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^bAre H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R^cIs C_1-6Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R^FifteenAre each C_1-8Alkyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, NO₂, CN, (CHR ')_rNR^15aR^{15a '}, (CHR ')_rOH, (CHR ')_rO (CHR ')_rR^15d, (CHR ')_rSH, (CHR ')_rC (O) H, (CHR ')_rS (CHR ')_rR^15d, (CHR ')_rC (O) OH, (CHR ')_rC (O) (CHR ')_rR^15b, (CHR ')_rC (O) NR^15aR^{15a '}, (CHR ')_rNR^15fC (O) (CHR ')_rR^15b, (CHR ')_rNR^15fC (O) NR^15fR^15f, (CHR ')_rC (O) O (CHR ')_rR^15d, (CHR ')_rOC (O) (CHR ')_rR^15b, (CHR ')_rOC (O) NR^15aR^{15a '}, (CHR ')_rNR^15aC (O) OR^15b, (CHR ')_rC (= NR^15f) NR^15aR^{15a '}, (CHR ')_rNHC (= NR^15f) NR^15fR^15f, (CHR ')_rS (O)_p(CHR ')_rR^15b, (CHR ')_rS (O)₂NR^15aR^{15a '}, (CHR ')_rNR^15fS (O)₂(CHR ')_rR^15b, C_1-6Haloalkyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkenyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkynyl, 0-3 R^15e(CHR ')_rPhenyl and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^15e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^15aAnd R^{15a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^15e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^15e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
Or R^15aAnd R^{15a '}Is NR together with the attached N^15g, O, and S may be combined to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 2 heteroatoms selected from S and optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle. ;
R^15bAre each C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-3 R^15e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^15e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^15dAre each C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, methyl, CF₃, 0-3 R^15eC substituted with_2-6Alkyl, 0-3 R^15e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^15e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^15eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^15fR^15f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^15fAre H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
R^15gIs H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, (CH₂)_rPhenyl, C (O) R^15f, C (O) OR^15h, And SO₂R^15hSelected from;
R^15hAre each C_1-6Alkyl and C_3-6Selected from cycloalkyl;
R¹⁶Are each C_1-8Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, Br, I, F, NO₂, CN, (CHR ')_rNR^16aR^{16a '}, (CHR ')_rOH, (CHR ')_rO (CHR ')_rR^16d, (CHR ')_rSH, (CHR ')_rC (O) H, (CHR ')_rS (CHR ')_rR^16d, (CHR ')_rC (O) OH, (CHR ')_rC (O) (CHR ')_rR^16b, (CHR ')_rC (O) NR^16aR^{16a '}, (CHR ')_rNR^16fC (O) (CHR ')_rR^16b, (CHR ')_rC (O) O (CHR ')_rR^16d, (CHR ')_rOC (O) (CHR ')_rR^16b, (CHR ')_rC (= NR^16f) NR^16aR^{16a '}, (CHR ')_rNHC (= NR^16f) NR^16fR^16f, (CHR ')_rS (O)_p(CHR ')_rR^16b, (CHR ')_rS (O)₂NR^16aR^{16a '}, (CHR ')_rNR^16fS (O)₂(CHR ')_rR^16b, C_1-6Haloalkyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkenyl, C substituted with 0-3 R '_2-8Alkynyl, and 0-3 R^16e(CHR ')_rSelected from phenyl;
R^16aAnd R^{16a '}Are H and C respectively_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-5 R^16e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^16e(CH₂)_rSelected from a -5 to 10 membered heterocyclic system;
R^16bAre each C_1-6Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, 0-3 R^16e(CH₂)_r-C_3-6A carbocyclic residue and 0 to 2 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^16e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^16dAre each C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, methyl, CF₃, 0-3 R^16eC substituted with_2-6Alkyl, 0-3 R^16e(CH₂)_r-C_3-10A carbocyclic residue and 0 to 3 R containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S^16e(CH₂)_rSelected from a -5-6 membered heterocyclic system;
R^16eAre each C_1-6Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl, (CH₂)_rC_3-6Cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOC_1-5Alkyl, OH, SH, (CH₂)_rSC_1-5Alkyl, (CH₂)_rNR^16fR^16f, And (CH₂)_rSelected from phenyl;
R^16fAre H and C respectively_1-5Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, and phenyl;
g is selected from 0, 1, 2, 3, and 4;
t is selected from 1 and 2;
w is selected from 0 and 1;
r is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;
q is selected from 1, 2, 3, 4, and 5; and
p is selected from 0, 1, and 2]
Or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Z is selected _O, S, NCN, from NCONH _2, CHNO 2 and C _{(CN) 2;}
E is

Selected from;
Or R ⁴ is absent, or combine to form a N- oxide to nitrogen or _{C 1-8 alkyl,} and substituted with _{(CH 2) r C 3-6} cycloalkyl, and 0-3 ^{R 4c} (CH ₂ ) _r -phenyl;
R ^4c are _{each, C 1-6 alkyl, C 3-8 alkenyl, C 3-8 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, Cl, F, Br, I} , CN, NO 2, (CF 2) r CF 3 , _{(CH 2) r OC 1-5 alkyl,} selected _{(CH 2) r OH, (} CH 2) r SC 1-5 ^{_{alkyl, (CH 2) r NR 4a}} R 4a ', and the _{(CH 2) r} phenyl Done;
Or R ⁴ together with R ⁷ , R ⁹ or R ¹⁴ form a 5-, 6- or 7-membered piperidinium spiro ring substituted with 0-3 ^Ra ;
R ¹ and R ² are independently selected from H and C _1-4 alkyl;
R ⁶ is C _1-4 alkyl, C _2-8 alkenyl, C _2-8 alkynyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, (CF ₂ ) _r CF ₃ , CN, (CH ₂ ) _r OH, (CH ₂ ) _r OR ^6b , (CH ₂ ) _r C (O) R ^6b , (CH ₂ ) _r C (O) NR ^6a R ^{6a ′} , (CH ₂ ) _r NR ^6d C (O) R ^6a and substituted with 0-3 ^{R 6c} _{(CH 2)} is selected from _t-phenyl;
R ^6a and R ^{6a ′} are each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and phenyl substituted with 0 to 3 R ^6c ;
R ^6b is each selected from C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and phenyl substituted with 0-3 R ^6c ;
R ^6c is C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl, _{(CH 2)} r _OH, is selected from _(CH 2) _{r SC 1-5} alkyl, and _{^{(CH 2) r NR 6d R}} 6d;
R ^6d is each selected from H, C _1-6 alkyl, and C _3-6 cycloalkyl;
R ⁷ is _{H, C 1-3 alkyl, (CH 2) r C 3-6 cycloalkyl, (CH 2) q OH,} (CH 2) q OR 7d, (CH 2) q NR 7a R 7a ', ( _{^{CH 2) r C (O)}} R 7b, (CH 2) r C (O) NR 7a R 7a ', (CH 2) q NR 7a C (O) R 7a, (CH 2) q OC (O) NR is selected from phenyl _{^{- 7a R 7a ', (CH}} 2) q NR 7a C (O) OR 7b, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-2 ^{_R 7c} _{(CH 2) r;}
R ^7a and ^{R 7a} 'are each, _{H, C 1-6} alkyl _is selected from _{(CH 2) r C 3-6} cycloalkyl, substituted with 0-3 ^{_R 7e} _{(CH 2) r} phenyl;
R ^7b is each substituted with C _1-6 alkyl, C _3-8 alkenyl, C _3-8 alkynyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, 0-3 R ^7e (CH ₂ ). selected from _r- phenyl;
R ^7c is each C _1-4 alkyl, C _2-8 alkenyl, C _2-8 alkynyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF ₂ ) _r CF _{3 ^{, NO 2, CN, (CH}} 2) r NR 7f R 7f, (CH 2) r OH, (CH 2) r OC 1-4 ^{_{alkyl, (CH 2) r C (}} O) R 7b, (CH 2) _{^{r C (O) NR 7f R}} 7f, (CH 2) r NR 7f C (O) R 7a, (CH 2) r S (O) p R 7b, (CH 2) r S (O) 2 NR 7f R ^7f, it is selected from _{^{(CH 2) r NR 7f S}} (O) 2 R 7b, and substituted with 0-2 ^{_R 7e} _{(CH 2) r} phenyl;
R ^7d is each selected from C _1-6 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^7e ;
R ^7e is each C _1-6 alkyl, C _2-8 alkenyl, C _2-8 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , _{(CH 2) r OC 1-5 alkyl, OH, SH, (CH 2} ) r SC 1-5 alkyl _is selected from _{^{(CH 2) r NR 7f R}} 7f , and, _{(CH 2) r} phenyl;
R ^7f is each selected from H, C _1-5 alkyl and C _3-6 cycloalkyl;
R ⁸ is H or is combined with R ⁷ to form C _3-7 cycloalkyl, _ＯO or ＮＲNR ^8b ;
R ¹¹ is H, C _1-6 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, (CH ₂ ) _q OH, (CH ₂ ) _q OR ^11d , (CH ₂ ) _q NR ^11a R ^11a ′, ( CH ₂ ) _r C (O) R ^11b , (CH ₂ ) _r C (O) NR ^11a R ^11a ′, (CH ₂ ) _q NR ^11a C (O) R ^11a , (CH ₂ ) _q OC (O) NR ^11a R ^11a _', from _{^{(CH 2) q NR 11a C}} (O) oR 11a, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-2 ^{_R 11c} _{(CH 2) r} phenyl, and N, O and S It is selected from substituted with 0-3 ^{R 15} comprises 1-4 heteroatoms selected _{(CH 2)} r _-5~10 membered heterocyclic ring system;
R ^11a and R ^11a ′ are each selected from H, C _1-6 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, (CH ₂ ) _r -phenyl substituted with 0 to 3 R ^11e. ;
Alternatively, R ^11a and R ^11a ′ are linked together with N to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1-2 heteroatoms selected from NR ^11g , O and S, and optionally May be fused with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle;
R ^11b is each substituted with C _1-6 alkyl, C _2-8 alkenyl, C _2-8 alkynyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, 0 to 3 R ^11e (CH ₂ ). selected from _r- phenyl;
R ^11c is each C _1-4 alkyl, C _2-8 alkenyl, C _2-8 alkynyl, (CH ₂ ) _r —C _3-6 cycloalkyl, Cl, Br, I, F, (CF ₂ ) _r CF ₃ , NO ₂ , CN, (CH ₂ ) _r NR ^11f R ^11f , (CH ₂ ) _r OH, (CH ₂ ) _r OC _1-4 alkyl, (CH ₂ ) _r C (O) R ^11b , (CH ₂₎ ) _R C (O) NR ^11f R ^11f , (CH ₂ ) _r NR ^11f C (O) R ^11a , (CH ₂ ) _r S (O) _p R ^11b , (CH ₂ ) _r S (O) ₂ NR ^11f R ^11f , selected from (CH ₂ ) _r NR ^11f S (O) ₂ R ^11b , and (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0 to 2 R ^11e ;
R ^11d is each selected from C _1-6 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^11e ;
R ^11e is C _1-6 alkyl, C _2-8 alkenyl, C _2-8 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF _{3, respectively.} , _{(CH 2) r OC 1-5 alkyl, OH, SH, (CH 2} ) r SC 1-5 alkyl _is selected from _{^{(CH 2) r NR 11f R}} 11f , and, _{(CH 2) r} phenyl;
R ^11f is each selected from H, C _1-5 alkyl, and C _3-6 cycloalkyl;
R ^11g is selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, (CH ₂ ) _r phenyl, C (O) R ^11f , C (O) OR ^11f , and SO ₂ R ^11f ;
R ¹² is H;
Alternatively, R ¹¹ and R ¹² combine to contain 1-2 heteroatoms selected from C _3-10 cycloalkyl, 5-6 membered lactone or lactam, or O, S and NR ^11g and optionally Forming a 4- to 6-membered saturated hetero ring which may be condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic hetero ring;
R ¹³ is each C _1-4 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, (CH ₂ ) NR ^13a R ^{13a ′} , (CH ₂ ) OH, (CH ₂ ) OR ^13b , (CH ₂ ) _w C (O) R ^13b , (CH ₂ ) _w C (O) NR ^13a R ^{13a ′} , (CH ₂ ) NR ^13d C (O) R ^13a , (CH ₂ ) _w S (O) ₂ NR ^13a R ^{13a ′} , (CH ₂₎ ) Selected from NR ^13d S (O) ₂ R ^13b , and (CH ₂ ) _w -phenyl substituted with 0 to 3 R ^13c ;
R ^13a and R ^{13a ′} are each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and phenyl substituted with 0 to 3 R ^13c ;
R ^13b is each selected from C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and phenyl substituted with 0-3 R ^13c ;
R ^13c is each C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl, Selected from (CH ₂ ) _r OH, and (CH ₂ ) _r NR ^13d R ^13d ;
R ^13d is each selected from H, C _1-6 alkyl, and C _3-6 cycloalkyl;
q is selected from 1, 2, and 3; and r is selected from 0, 1, 2, and 3;
A compound according to claim 1. Ring A is

Selected from;
R ⁵ is substituted with 0-5 _{^{R 16 (CR 5 'H)}} t - phenyl; and substituted with 0-3 _{^{R 16 (CR 5' H)}} t - heterocyclic system ( Heterocyclic systems include pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isothiadiazolyl, Isoxazolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl).
The compound according to claim 1. Formula (Ii):

Indicated by
R ¹⁶ is C _1-8 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, CF ₃ , Cl, Br, I, F, (CH ₂ ) _r NR ^16a R ^{16a ′} , NO ₂ , CN, OH, (CH ₂ ) _r OR ^16d , (CH ₂ ) _r C (O) R ^16b , (CH ₂ ) _r C (O) NR ^16a R ^{16a ′} , (CH ₂ ) _r NR ^16f C (O) R ^16b , (CH ₂ ) _r S (O) _p R ^16b , (CH ₂ ) _r S (O) ₂ NR ^16a R ^{16a ′} , (CH ₂ ) _r NR ^16f S (O) ₂ R ^16b , and 0 to 3 Selected from (CH ₂ ) _r phenyl substituted with R ^16e of
R ^16a and R ^{16a ′} are each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^16e ;
R ^16b is each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^16e ;
R ^16d is each selected from C _1-6 alkyl and phenyl;
R ^16e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , OH, and (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl; and ^4. The compound according to claims 1 to 3, wherein ^R16f is each selected from H and _C1-5alkyl . Formula (I-ii):

Indicated by
R ¹⁶ is C _1-8 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, CF ₃ , Cl, Br, I, F, (CH ₂ ) _r NR ^16a R ^{16a ′} , NO ₂ , CN, OH, (CH ₂ ) _r OR ^16d , (CH ₂ ) _r C (O) R ^16b , (CH ₂ ) _r C (O) NR ^16a R ^{16a ′} , (CH ₂ ) _r NR ^16f C (O) R ^16b , (CH ₂ ) _r S (O) _p R ^16b , (CH ₂ ) _r S (O) ₂ NR ^16a R ^{16a ′} , (CH ₂ ) _r NR ^16f S (O) ₂ R ^16b , and 0 to 3 Selected from (CH ₂ ) _r phenyl substituted with R ^16e of
R ^16a and R ^{16a ′} are each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^16e ;
R ^16b is each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^16e ;
R ^16d is each selected from C _1-6 alkyl and phenyl;
R ^16e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , OH, and (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl; and ^4. The compound according to claims 1 to 3, wherein ^R16f is each selected from H and _C1-5alkyl . CH ₂ phenyl R ⁵ is substituted with 0-3 ^{R 16;}
R ⁹ is H, C _1-6 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, F, Cl, CN, (CH ₂ ) _r OH, (CH ₂ ) rOR ^{9 d} , (CH ₂ ) _r NR ^{9 a} R ^{9a ′} , (CH ₂ ) _r OC (O) NHR ^9a , (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-5 R ^9e , and (CH ₂ ) substituted with 0-2 R ^9e selected from the _r -heterocyclic system, wherein the heterocyclic system is selected from pyridyl, thiophenyl, furanyl, oxazolyl and thiazolyl;
R ^9a and R ^{9a ′} are each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^9e ;
R ^9d is each selected from C _1-6 alkyl and phenyl;
R ^9e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , OH and (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl;
R ¹⁰ is selected from H, C _1-5 alkyl, OH and CH ₂ OH;
R ^10g is selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, (CH ₂ ) _r phenyl, C (O) R ^10f , C (O) OR ^10f and SO ₂ R ^10f ;
Or, R ⁹ and R ¹⁰ combine to include ＝ O, C _3-10 cycloalkyl, a 5-6 membered lactone or lactam, or 1-2 heteroatoms selected from O, S and N And optionally forms a 4- to 6-membered saturated heterocycle which may be condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle, provided that any of R ⁹ and R ¹⁰ is halogen, cyano, nitro Or the other of R ⁹ and R ¹⁰ does not bond to the carbon bonded through a heteroatom when bonded to a carbon bonded through a heteroatom;
R ¹¹ is H, C _1-8 alkyl, (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-5 R ^11e , and (CH ₂ ) _r -heterocyclic system substituted with 0-2 R ^11e Wherein the heterocyclic system is pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, Selected from isoindolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl;
R ^11e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , OH and (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl;
R ^11g is selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, (CH ₂ ) _r phenyl, C (O) R ^11f , C (O) OR ^11f and SO ₂ R ^11f ;
R ¹² is H;
Alternatively, R ¹¹ and R ¹² combine to contain 1-2 heteroatoms selected from C _3-10 cycloalkyl, 5-6 membered lactone or lactam, or O, S and NR ^11g and optionally Forming a 4- to 6-membered saturated hetero ring which may be condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic hetero ring;
R ¹⁴ is C _1-8 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, CF ₃ , Cl, Br, I, F, (CH ₂ ) _r NR ^14a R ^{14a ′} , NO ₂ , CN, _{^{OH, (CH 2) r OR}} 14d, (CH 2) r C (O) R 14b, (CH 2) r C (O) NR 14a R 14a ', (CH 2) r NR 14f C (O) R 14b ^{_{, (CH 2) r S (}} O) p R 14b, (CH 2) r S (O) 2 NR 14a R 14a ', (CH 2) r NR 14f S (O) 2 R 14b, 0~3 amino substituted with _R ^14e _{(CH 2) r} phenyl, and N, substituted with 1-4 comprise heteroatoms 0-2 ^{R 15e} is selected from O and S _{(CH 2)} r -5 Or a ring A selected from a 10-membered heterocyclic system Two ^{R 14} substituents on adjacent atoms, together combined and, N, 5 to 6 membered substituted with 0-2 ^{R 15e} includes 1-3 heteroatoms selected from O and S Forming a heterocyclic system;
R ^14a and R ^{14a ′} are each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^14e , and N, O and S It is selected from 0-2 substituted with ^{R 15e} _{(CH 2)} r ^-5~6 membered heterocyclic system containing 1-4 heteroatoms;
R ^14b is each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^14e ;
R ^14d is each selected from C _1-6 alkyl and phenyl;
R ^14e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , OH and (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl;
^5. The compound according to claims 1-4, wherein ^R14f is each selected from H and _C1-5 alkyl; and r is selected from 0, 1 and 2. CH ₂ phenyl R ⁵ is substituted with 0-3 ^{R 16;}
R ⁹ is H, C _1-6 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, F, Cl, CN, (CH ₂ ) _r OH, (CH ₂ ) rOR ^{9 d} , (CH ₂ ) _r NR ^{9 a} R ^{9a ′} , (CH ₂ ) _r OC (O) NHR ^9a , (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-5 R ^9e , and (CH ₂ ) substituted with 0-2 R ^9e selected from the _r -heterocyclic system, wherein the heterocyclic system is selected from pyridyl, thiophenyl, furanyl, oxazolyl and thiazolyl;
R ^9a and R ^{9a ′} are each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^9e ;
R ^9d is each selected from C _1-6 alkyl and phenyl;
R ^9e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , OH and (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl;
R ¹⁰ is selected from H, C _1-8 alkyl, OH and CH ₂ OH;
R ^10g is selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, (CH ₂ ) _r phenyl, C (O) R ^10f , C (O) OR ^10f and SO ₂ R ^10f ;
Or, R ⁹ and R ¹⁰ combine to form 1-2 heteroatoms selected from ＝ O, C _3-10 cycloalkyl, 5-6 membered lactone or lactam, or O, S and NR ^{10 g.} Forms a 4- to 6-membered saturated heterocyclic ring which may be optionally condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring, provided that any one of R ⁹ and R ¹⁰ is halogen, cyano, or nitro Or when bonded to a carbon bonded through a heteroatom, the other of R ⁹ and R ¹⁰ is not bonded to a carbon bonded through a heteroatom;
R ¹¹ is H, C _1-8 alkyl, (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-5 R ^11e , and (CH ₂ ) _r -heterocyclic system substituted with 0-2 R ^11e Wherein the heterocyclic system is pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, Selected from isoindolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl;
R ^11e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , OH and (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl;
R ^11g is selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, (CH ₂ ) _r phenyl, C (O) R ^11f , C (O) OR ^11f and SO ₂ R ^11f ;
R ¹² is H;
Alternatively, R ¹¹ and R ¹² combine to contain 1-2 heteroatoms selected from C _3-10 cycloalkyl, 5-6 membered lactone or laclactam, or O, S and NR ^11g and optionally Forming a 4- to 6-membered saturated hetero ring which may be condensed with a benzene ring or a 6-membered aromatic hetero ring;
R ¹⁴ is C _1-8 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, CF ₃ , Cl, Br, I, F, (CH ₂ ) _r NR ^14a R ^{14a ′} , NO ₂ , CN, _{^{OH, (CH 2) r OR}} 14d, (CH 2) r C (O) R 14b, (CH 2) r C (O) NR 14a R 14a ', (CH 2) r NR 14f C (O) R 14b ^{_{, (CH 2) r S (}} O) p R 14b, (CH 2) r S (O) 2 NR 14a R 14a ', (CH 2) r NR 14f S (O) 2 R 14b, 0~3 amino substituted with _R ^14e _{(CH 2) r} phenyl, and N, substituted with 1-4 comprise heteroatoms 0-2 ^{R 15e} is selected from O and S _{(CH 2)} r -5 Or a ring A selected from a 10-membered heterocyclic system Two ^{R 14} substituents on adjacent atoms, together combined and, N, 5 to 6 membered substituted with 0-2 ^{R 15e} includes 1-3 heteroatoms selected from O and S Forming a heterocyclic system;
R ^14a and R ^{14a ′} are each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^14e ;
R ^14b is each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and (CH ₂ ) _r phenyl substituted with 0-3 R ^14e ;
R ^14d is each selected from C _1-6 alkyl and phenyl;
R ^14e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , OH and (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl;
R ^14f are each selected from H and _{C 1-5} alkyl; and r is selected from 0, 1 and 2, the compounds according to claims 1-3 or 5. J is selected from CH ₂ and CHR ⁵ ;
K is selected from CH ₂ and CHR ⁵ ;
L is selected from CH ₂ and CHR ⁵ ;
_{C 1-10} alkyl R ³ is substituted with 0-3 ^{R 3 g,} 0-3 _{C 3-10} alkenyl substituted with ^{R 3 g,} and 0-3 ^{R 3 g} C substituted with Selected from _3-10 alkynyls;
R ^3g is Cl, Br, I, F, NO ₂ , CN, NR ^3a R ^3a ′, OH, O (CHR ′) _r R ^3d , SH, C (O) H, S (CHR ′) _r R ^{3d, C (O) OH,} C (O) (CHR ') r R 3b, C (O) NR 3a R 3a', NR 3f C (O) (CHR ') r R 3b, C (O) O ( CHR ′) _r R ^3d , OC (O) (CHR ′) _r R ^3b , (CH ₂ ) _r OC (O) NR ^3a R ^3a ′, (CH ₂ ) _q NR ^3a C (O) OR ^3a , S ( O) _p (CHR ′) _r R ^3b , S (O) ₂ NR ^3a R ^3a ′, NR ^3f S (O) ₂ (CHR ′) _r R ^3b , phenyl substituted with 0 to 3 R ¹⁵ , and it is selected from heterocyclic systems which are substituted with 0-3 R ^15, wherein heterocycle systems are pyridinyl Thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isothiadiazolyl, isoxazolyl, piperidinyl, pyrazolyl, Selected from 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl, provided that when R ^3g is a carbocyclic residue or heterocyclic system, R ^{3 Has} at least one of the other R ^3g that is not a carbocyclic residue or a heterocyclic system;
R ^3a and R ^3a ′ are each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-8 alkenyl, C _3-8 alkynyl, (CH ₂ ) _r -phenyl substituted with 0-3 R ^3e. ;
R ^3b is each selected from C _1-6 alkyl, and (CH ₂ ) _r -phenyl substituted with 0-3 R ^3e ;
R ^3d is each selected from C _1-6 alkyl and phenyl substituted with 0-3 R ^3e ;
R ^3e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl, OH;
R ^3f is each selected from H, C _1-5 alkyl;
R ¹⁵ is a C _1-8 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, CF ₃ , Cl, Br, I, F, (CH ₂ ) _r NR ^15a R ^{15a ′} , NO ₂ , CN, _{^{OH, (CH 2) r OR}} 15d, (CH 2) r C (O) R 15b, (CH 2) r C (O) NR 15a R 15a ', (CH 2) r NR 15f C (O) R 15b ^{_{, (CH 2) r OC (}} O) NR 15a R 15a ', (CH 2) q NR 15a C (O) OR 15a, (CH 2) r S (O) p R 15b, (CH 2) r S ( _{^{O) 2 NR 15a R 15a '}} , (CH 2) r NR 15f S (O) 2 R 15b, substituted with 0-3 ^{_R 15e} _{(CH 2) r} phenyl, and 0-3 ^{R 15} Selected from heterocyclic systems substituted with Here, the heterocyclic system includes pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isothidolyl. Selected from asiazolyl, isoxazolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl;
R ^15a and ^{R 15a 'are} each, _{H, C 1-6} alkyl _substituted with _{C 3-6} cycloalkyl, and 0-3 ^{_R 15e} _{(CH 2) r} - is selected from phenyl;
Or, R ^15a and R ^{15a ′} together with the attached N form a morpholine, piperidine, or a piperazine ring optionally substituted with R ^{15 g} ;
R ^15b is each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and (CH ₂ ) _r -phenyl substituted with 0-3 R ^15e ;
R ^15d is each selected from C _1-6 alkyl and phenyl;
R ^15e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , OH, and (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl; A compound according to claims 1 to 4 or 6, wherein and R ^15f are each selected from H, C _1-5 alkyl. K is selected from CH ₂ and CHR ⁵ ;
L is selected from CH ₂ and CHR ⁵ ;
_{C 1-10} alkyl R ³ is substituted with 0-3 ^{R 3 g,} 0-3 _{C 3-10} alkenyl substituted with ^{R 3 g,} and 0-3 ^{R 3 g} C substituted with Selected from _3-10 alkynyls;
R ^3g is Cl, Br, I, F, NO ₂ , CN, NR ^3a R ^3a ′, OH, O (CHR ′) _r R ^3d , SH, C (O) H, S (CHR ′) _r R ^{3d, C (O) OH,} C (O) (CHR ') r R 3b, C (O) NR 3a R 3a', NR 3f C (O) (CHR ') r R 3b, C (O) O ( CHR ′) _r R ^3d , OC (O) (CHR ′) _r R ^3b , (CH ₂ ) _r OC (O) NR ^3a R ^3a ′, (CH ₂ ) _q NR ^3a C (O) OR ^3a , S ( O) _p (CHR ′) _r R ^3b , S (O) ₂ NR ^3a R ^3a ′, NR ^3f S (O) ₂ (CHR ′) _r R ^3b , phenyl substituted with 0 to 3 R ¹⁵ , and it is selected from heterocyclic systems which are substituted with 0-3 R ^15, wherein heterocycle systems are pyridinyl Thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isothiadiazolyl, isoxazolyl, piperidinyl, pyrazolyl, Selected from 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl, provided that when R ^3g is a carbocyclic residue or heterocyclic system, R ^{3 Has} at least one of the other R ^3g that is not a carbocyclic residue or a heterocyclic system;
R ^3a and R ^3a ′ are each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-8 alkenyl, C _3-8 alkynyl, (CH ₂ ) _r -phenyl substituted with 0-3 R ^3e. ;
R ^3b is each selected from C _1-6 alkyl, and (CH ₂ ) _r -phenyl substituted with 0-3 R ^3e ;
R ^3d is each selected from C _1-6 alkyl and phenyl substituted with 0-3 R ^3e ;
R ^3e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl, OH;
R ^3f is each selected from H, C _1-5 alkyl;
R ¹⁵ is a C _1-8 alkyl, (CH ₂ ) _r C _3-6 cycloalkyl, CF ₃ , Cl, Br, I, F, (CH ₂ ) _r NR ^15a R ^{15a ′} , NO ₂ , CN, _{^{OH, (CH 2) r OR}} 15d, (CH 2) r C (O) R 15b, (CH 2) r C (O) NR 15a R 15a ', (CH 2) r NR 15f C (O) R 15b ^{_{, (CH 2) r OC (}} O) NR 15a R 15a ', (CH 2) q NR 15a C (O) OR 15a, (CH 2) r S (O) p R 15b, (CH 2) r S ( _{^{O) 2 NR 15a R 15a '}} , (CH 2) r NR 15f S (O) 2 R 15b, substituted with 0-3 ^{_R 15e} _{(CH 2) r} phenyl, and 0-3 ^{R 15} Selected from heterocyclic systems substituted with Here, the heterocyclic system includes pyridinyl, thiophenyl, furanyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isothidolyl. Selected from asiazolyl, isoxazolyl, piperidinyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl;
R ^15a and ^{R 15a 'are} each, _{H, C 1-6} alkyl _substituted with _{C 3-6} cycloalkyl, and 0-3 ^{_R 15e} _{(CH 2) r} - is selected from phenyl;
Or, R ^15a and R ^{15a ′} together with the attached N form a morpholine, piperidine, or a piperazine ring optionally substituted with R ^{15 g} ;
R ^15b is each selected from H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, and (CH ₂ ) _r -phenyl substituted with 0-3 R ^15e ;
R ^15d is each selected from C _1-6 alkyl and phenyl;
R ^15e is each selected from C _1-6 alkyl, Cl, F, Br, I, CN, NO ₂ , (CF ₂ ) _r CF ₃ , OH, and (CH ₂ ) _r OC _1-5 alkyl; The compound according to claim 1, wherein R and R ^15f are each selected from H, and C _1-5 alkyl. E is

Z is selected from O and N (CN);
R ³ is selected from C _3-8 alkyl, wherein C _3-8 alkyl is methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, methylpentyl, dimethylpentyl and trimethyl Selected from pentyl and substituted with 0 to 2 R ^3g ;
R ^3g is each selected from C (O) OR ^3b , OR ^3b , OH, OC (O) H, NHC (O) R ^3b , CN, NR ^3a R ^{3a ′} , and phenyl;
R ^3a and R ^{3a ′} are each selected from H and methyl;
R ^3b are each, H, methyl, ethyl, is selected from propyl and phenyl; and ^{R 16} is F, Cl, A compound according to claim 1～4,6 or 8 is selected from Br and I. E is

Z is selected from O and N (CN);
R ³ is selected from C _3-8 alkyl, wherein C _3-8 alkyl is methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, methylpentyl, dimethylpentyl and trimethyl Selected from pentyl and substituted with 0 to 2 R ^3g ;
R ^3g is each selected from C (O) OR ^3b , OR ^3b , OH, OC (O) H, NHC (O) R ^3b , CN, NR ^3a R ^{3a ′} , and phenyl;
R ^3a and R ^{3a ′} are each selected from H and methyl;
10. The compound according to claim 1, wherein R ^3b is each selected from H, methyl, ethyl, propyl and phenyl; and R ¹⁶ is selected from F, Cl, Br and I. A compound of formula (I) of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
N- (t-butyl) -N ′-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea;
N- (i-propyl) -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea;
N- (ethoxycarbonylmethyl) -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea;
N-[(1R, S) -1- (methoxycarbonyl) -2-methyl-propyl] -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl ) Piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea,
N-[(1S) -1- (methoxycarbonyl) -2-phenylethyl] -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] Methyl] cyclohexyl] -urea,
N- [2,4,4-trimethyl-2-pentyl] -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -Urea,
N-[(1S) -2-hydroxy-1-phenylethyl] -N '-[(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl -Urea,
2-({[(1R, 2S) -2-{[(3S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidinyl] methyl} cyclohexyl) amino {carbonyl} amino) acetamide;
N- (2-methoxyethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea;
N- (2-ethoxyethyl) -N ′-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -urea;
N ″ -cyano-N- (ethoxycarbonylmethyl) -N ′-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -guanidine;
2-{[((1R, 2S) -2-{[(3S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidinyl] methyl} cyclohexyl) amino] [(2-methoxyethyl) amino] methylene} malonnitrile,
N "-cyano-N- (2-phenoxyethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -guanidine ,
N "-cyano-N- (2-methoxyethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl] piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -guanidine ,
N- (2-dimethylaminoethyl) -N ′-{(1R, 2S) -2-[(3S) -3- (4-fluorobenzyl) piperidine-1-carbonyl] cyclohexyl} -urea; and N ″ -Cyano-N- (2-ethoxyethyl) -N '-(1R, 2S) -2-[[(3S) -3- (4-fluorophenyl) methyl) piperidinyl] methyl] cyclohexyl] -guanidine. 13. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claims 1-12. 13. A method of modulating chemokine receptor activity, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to claims 1-12. A method for regulating chemokine receptor activity, comprising contacting a CCR3 receptor with an effective inhibitory amount of a compound according to claims 1 to 12. A method for treating or preventing an inflammatory disease, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 to a patient in need of treatment. 13. A method for treating or preventing asthma comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to claims 1-12. A method for treating or preventing an inflammatory disease, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 12 to a patient in need of such treatment, wherein the inflammatory disease is asthma, allergic rhinitis, atopic skin. Inflammation, inflammatory bowel disease, idiopathic pulmonary fibrosis, pemphigus, parasitic infection, allergic colitis, eczema, conjunctivitis, transplantation, familial eosinophilia, eosinophil cellulitis, eosinophils A method selected from pneumonia, eosinophilic fasciitis, eosinophilic gastroenteritis, drug-induced eosinophilia, HIV infection, cystic fibrosis, Churg-Strauss syndrome, lymphoma, Hodgkin's disease, and colon cancer. 19. The method according to claim 18, for treating or preventing a disease selected from asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis and inflammatory bowel disease.