JP2004510732A - Combination particles for asthma treatment - Google Patents
Combination particles for asthma treatment Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004510732A JP2004510732A JP2002532203A JP2002532203A JP2004510732A JP 2004510732 A JP2004510732 A JP 2004510732A JP 2002532203 A JP2002532203 A JP 2002532203A JP 2002532203 A JP2002532203 A JP 2002532203A JP 2004510732 A JP2004510732 A JP 2004510732A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- particles
- agonist
- inhalation
- predetermined
- inhalable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 158
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 37
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 27
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 27
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 claims description 22
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims description 21
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 239000012717 electrostatic precipitator Substances 0.000 claims description 15
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 241000525154 Micrathena beta Species 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 4
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001046 rapid expansion of supercritical solution Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229940021597 salmeterol and fluticasone Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229940021598 formoterol and budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 1
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000002466 solution-enhanced dispersion by supercritical fluid Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
所定のかつ一定の比率のβ2−アゴニストとグルココルチコステロイド剤との組合せを個々の粒子に組み込んだ吸入粒子、その調製方法、およびその吸入粒子からなる薬学的組成物が開示されている。本粒子は、狭い粒子サイズ分布を有し、好ましくは、粗い表面を有する球状で結晶性の粒子の形態である。本粒子は喘息および他の呼吸器系疾患の治療にとくに有用である。Disclosed are inhalable particles incorporating a predetermined and fixed ratio of a combination of a β 2 -agonist and a glucocorticosteroid agent into individual particles, methods for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the inhaled particles. The particles have a narrow particle size distribution and are preferably in the form of spherical, crystalline particles having a rough surface. The particles are particularly useful for treating asthma and other respiratory diseases.
Description
【0001】
[技術分野]
本発明は、肺薬物輸送に適した吸入粒子および吸入組成物、ならびにそれらの製法に関する。とくに、本発明は、2つ以上の異なる活性成分の組合せを組み込んだ吸入粒子に関する。本発明の吸入粒子は、喘息およびその他の呼吸器系疾患の治療にとくに有用である。
【0002】
[発明の背景]
吸入は、喘息の治療における主たる投与経路になってきている。これは、肺への直接的な接近をもたらすほかに、気道を通って送達される薬物が速やかでかつ予測可能な作用の開始をもたらし、経口経路に比べて低投与量で済むからである。吸入薬物のための典型的な送達システムは、推進ガス中の微細な薬物粒子の懸濁液を含有する加圧式定量吸入器(pMDI)、および典型的にはラクトースのようなより粗大な賦形剤と混合されている乾燥粉末として微細な薬物粒子を含有する乾燥粉末吸入器(DPI)である。
【0003】
喘息は慢性の炎症性疾患であるとの認識から、最近、喘息の治療に進展が見られている。現在の喘息薬は、2つの範疇、すなわち抗炎症剤と気管支拡張剤とに分類できる。抗炎症剤は、喘息症状がいったん起きると、それを軽減するのではなく、むしろ炎症を抑制するのに使用される。抗炎症剤の欠点の1つは、作用開始が比較的遅いということである。したがって、患者は速やかな治療効果を認識しないことが多く、薬物治療を中止する傾向がある。これにより、炎症が抑制できなくなってしまいかねない。他方、気管支拡張剤は、急性の喘息症状を軽減するのに有効である。気管支拡張剤は、強い気管支拡張作用および速やかな作用開始を有する。
【0004】
抗炎症剤のとくに有利な群は、ベクロメタゾンおよびブデソニドなどの抗炎症性グルココルチコステロイド剤である。
【0005】
気管支拡張剤のとくに有利な群は、β2−アゴニストである。サルブタモールやテルブタリンのような、作用持続の短い、吸入されるβ2−アゴニストは、即時型症候性喘息(immediate symptomatic asthma)の治療に重要であり、一方、サルメテロール、ホルモテロールおよびプロカテロールのような、作用持続の長いβ2−アゴニストは中程度のまたは重度の喘息の治療に重要である。しかしながら、作用持続の長いβ2−アゴニストの有効性とともに、β2−アゴニストの定期的な使用の安全性についても近時議論が起きている。また、薬物の作用持続が短いという性質は、より頻繁な薬物投与を必要とし、このことは患者のコンプライアンスの問題を引き起こすことになりがちである。
【0006】
これらの問題を克服するために、気管支拡張剤と抗炎症性グルココルチコステロイド剤との組合わせからなる吸入組成物が提案されており、たとえば、欧州特許出願公開第0416950号明細書、同第0416951号明細書、国際公開第93/11773号パンフレットおよび同98/15280号パンフレットに記載されている。このような組合せには、サルメテロールとジプロピオン酸ベクロメタゾンとの組合せ、サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンとの組合せ、およびホルモテロールとブデソニドとの組合せなどがある。これらの特許公開公報には、2つの薬物の粉末と、任意には担体物質とをある比率で機械的に混合しそして得られる吸入粉末を吸入装置に入れる方法が記載されている。これら組合せを乾燥粉末吸入器で使用する場合には、各投与における薬物比率の一貫性が簡単には制御できない。各投与における薬物の比率は、薬物同士のあいだで、薬物と担体物質とのあいだで、および薬物と吸入装置の乾燥粉末容器とのあいだで、各薬物に存在している力(forces)に著しく依存している。現行の粉末製造方法、とくに従来法では、強く荷電し、それゆえ非常に凝集性のある乾燥粉末が生成することがよく知られている。このため、各投与における薬物の比率を一定に保つことは容易でない。投与に一貫性がないことは、とくに非常に作用の強い薬物が予期したよりもかなり多い量で送達される場合に、深刻な問題を生じかねない。
【0007】
1つまたはいくつかの薬物の溶液をスプレイドライすることにより吸入粒子を製造する方法が、米国特許第4,590,206号に開示されている。しかしながら、β2−アゴニストとグルココルチコステロイド剤との組合せを組み込んだ粒子は開示されていない。さらに、得られた粒子のサイズや形態は、吸入による肺送達には最適ではない。
【0008】
本発明の目的は、組合せ薬物の肺への送達に対して、従来の製品に比べてより適合した組成物を提供することである。
【0009】
[発明の要約]
所定のかつ一定の比率で、β2−アゴニストとグルココルチコステロイド剤との組合せを個々の粒子に組み込んだ、吸入により投与されるのにとくに適した吸入粒子を調製できることが見出された。本粒子の平均質量空気力学的直径は、典型的には約0.5〜10μmのあいだ、より典型的には約1〜5μmのあいだである。本粒子の空気力学的粒子サイズ分布は、典型的には約0.5〜10μmのあいだ、より典型的には約1〜5μmのあいだである。
【0010】
本発明の粒子における、β2−アゴニストのグルココルチコステロイド剤に対する所定のかつ一定のモル比は、約3:1から約1:3000まで、好ましくは約1:1から約1:1000までであり得る。β2−アゴニストのグルココルチコステロイド剤に対するモル比が約1:5から約1:100まで、とくに約1:10から約1:60までである粒子が、とくに有利であることが見出された。
【0011】
本粒子は、各投与において、薬物の比率を一定に保つことが可能であるので、吸入によりβ2−アゴニストとグルココルチコステロイド剤との組合せのより制御された送達をもたらす。本粒子は優れた分散性と安定性を示す。本粒子はまた、乾燥粉末吸入器用の組成物の調製にとくに適した、狭い空気力学的粒子サイズ分布を有する。さらに、エアゾールフロー反応法によるそれらの調製は簡単であり、かつ容易にスケールアップして高い生産率を得ることができる。
【0012】
ほかの側面において本発明は、β2−アゴニストとグルココルチコステロイド剤との組合せを個々の粒子に組み込んだ粒子からなる吸入組成物を提供する。本粒子は、1つ以上の薬学的に許容し得る添加剤、希釈剤または担体と一緒にして吸入組成物に製剤化できる。好ましくは、本組成物は乾燥吸入粉末の形態で供給される。
【0013】
さらに他の側面では、本発明はβ2−アゴニストとグルココルチコステロイド剤との組合せを組み込んだ粒子を調製する方法であって、
所定の比率でβ2−アゴニストおよびグルココルチコステロイド剤を含有する液体供給原料(liquid feed stock)を提供する工程;
該液体供給原料を噴霧して小滴を作製する工程;
該小滴をキャリアーガス中に浮遊させる工程;
該キャリアーガスとそこに浮遊した小滴を、所定の滞留時間および温度履歴の下で、加熱した管状フロー反応器(tube flow reactor)を通過させる工程;および
生成した粒子を回収する工程
からなる方法を提供するものである。
【0014】
[発明の詳細な説明]
β2−アゴニストとグルココルチコステロイド剤との様々な組合せを、本発明の粒子を調製するのに使用することができる。喘息および他の呼吸器系疾患の治療において吸入による肺送達に典型的に使用される組合せが、とりわけ好適である。β2−アゴニストの例としては、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、プロカテロール、サルメテロール、クレンブテロールなど、ならびにそれらの塩および水和物があげられる。抗炎症性グルココルチコステロイド剤の例としては、ベクロメタゾン、 ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルニソニドなど、ならびにそれらの塩および水和物があげられる。典型的な組合せとしては、フマル酸ホルモテロールとジプロピオン酸ベクロメタゾン、サルブタモールとジプロピオン酸ベクロメタゾン、フマル酸ホルモテロールとブデソニド、サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾン、およびサルメテロールとジプロピオン酸ベクロメタゾンがあげられる。
【0015】
本発明の粒子における、β2−アゴニストのグルココルチコステロイド剤に対するモル比は、広い範囲から選択できる。たとえば、そのモル比は、約3:1から約1:3000まで、好ましくは約1:1から約1:1000までであり得る。β2−アゴニストのグルココルチコステロイド剤に対するモル比が約1:5から約1:100まで、とくに約1:10から約1:60までである粒子が、とくに有利であることが見出された。
【0016】
粒子の平均質量空気力学的直径は、一般に約0.5〜10μmのあいだ、好ましくは約1〜5μmのあいだである。とくに、全体の98%より多くが5μm以下の直径を有する粒子であり、全体の約5%未満が0.5μm以下の直径を有する粒子であるのが好ましい。該粒子の空気力学的粒子サイズ分布が約0.5〜10μmのあいだ、より好ましくは約1〜5μmのあいだにあるのがとくに好ましい。
【0017】
粒子は結晶状態である場合、湿気吸着の傾向を少なくし安定性を増すので、とくに有利であることが見出された。活性成分の相対的結晶化度が90%以上、より好ましくは95%以上、もっとも好ましくは99%以上であるのがとくに好ましい。
【0018】
吸入粒子は本質的には球状の形態であるのが望ましい。球状形態は、粒子間の接触面積を少なくし、それにより、吸入時に粒子のエアゾール化と脱凝集を改善する。球状粒子の表面は粗いのが好ましい。粗い表面は粒子の有効分離距離を増大し、そのため、粒子のエアゾール化と脱凝集の性質を改善するので、粗い表面は有利である。
【0019】
所望により、この分野で知られている様々な添加剤を、活性成分と一緒に粒子中にさらに組み込むことができる。このような添加剤としては、たとえば、希釈剤、担体、安定化剤などがあげられる。好ましい固形の希釈剤または担体の例としては、ラクトース、デキストラン、マンニトールおよびグルコースがあげられ、ラクトースが好ましい。粒子中に組み込まれ得るこのような添加剤は、結晶形態であるのが好ましい。粒子の全重量の少なくとも約90重量%が結晶形態であるのがとくに好ましい。
【0020】
しかし、肺に到達する可能性のある活性成分以外の物質の量を少なくするために、活性成分は、粒子の全重量の少なくとも90重量%、好ましくは少なくとも95重量%、より好ましくは少なくとも99重量%であるのが望ましい。粒子は活性成分以外の物質を含まないのが最も好ましい。
【0021】
本発明の粒子は、1つ以上の薬学的に許容し得る添加剤、希釈剤または担体と一緒に吸入組成物に製剤化され得る。適当な固形の希釈剤または担体の例としては、ラクトース、デキストラン、マンニトールおよびグルコースがあげられ、ラクトースが好ましい。エアゾール担体の例としては、HFA(ハイドロフルオロアルカン)のような非クロロフルオロカーボンベースの担体があげられる。水性担体の使用も可能である。典型的な添加剤としては、可溶化剤、安定化剤、香料、着色剤および保存剤があげられる。
【0022】
本発明の粒子は、好ましくは、乾燥粉末組成物の形態で投与される。粒子はそれ自体、吸入により肺への薬物送達に使用することができ、たとえば粒子をカプセル、カートリッジ、ブリスタパック(blister packs)または乾燥粉末吸入器の貯蔵室に直接充填することができる。しかしながら、所望により、粒子を変更させていくつかの個々の粒子のゆるやかな凝集物を形成させ、この凝集物が吸入される空気の流れの中に分散するときに個々の粒子に分かれるようにすることができる。粒子はまた、乾燥吸入粉末に典型的に使用される薬学的に許容し得る担体物質または賦形剤と組合せることもできる。このような担体は単に充填剤として使用することができ、あるいは粉末の分散性を改善するために使用することもできる。たとえば、活性成分よりも大きな粒子サイズ、典型的には5〜100μmの範囲にある担体粒子、たとえばラクトースと一緒に本発明粒子を使用することができる。組成物が担体を含有する場合、活性成分の全量は、組成物の全重量をベースにして、典型的には約0.1〜50%(w/w)、好ましくは約1〜10%(w/w)である。かかる組成物は当該分野で既知の方法により調製できる。
【0023】
本発明の粒子は、加圧式定量吸入懸濁剤の形態で投与することもでき、ここでは、粒子が加圧されたエアゾール担体に懸濁され、加圧式定量吸入器(pMDI)を用いて送達される。
【0024】
本発明の粒子は、好ましくはエアゾールフロー反応法(エアゾール合成法)を用いて製造される。それは、望ましい粒子サイズ範囲を直接もたらす1段階連続方法である。この方法は様々な物質、たとえばセラミック粉末(米国特許第5,061,682号明細書)やジルコニア粉末(米国特許第4,999,182号明細書)を、高い操作温度で製造するのに使用されている。しかしながら、この方法は、著しく低い温度操作(300℃未満)を要する薬学的物質を製造するためには使用されていなかった。
【0025】
肺薬物送達用の吸入粒子の調製に普通に用いられている他の方法もまた、本発明の粒子の調製に適している可能性がある。このような方法としては、沈殿、結晶化、スプレイドライ、超臨界溶液の急速膨張(rapid expansion of supercritical solution)(RESS)、超臨界貧溶媒法(supercritical antisolvent method)(SAS)、ガス貧溶媒法(gas antisolvent method)(GAS)、超臨界流体による溶液強化分散(solution enhanced dispersion by supercritical fluids)(SEDS)などの超臨界流体技術(これらはすべて当業者によく知られている)などがあげられるが、これらに限定されない。しかしながら、エアゾールフロー反応法が好ましい方法である。
【0026】
エアゾールフロー反応法は、一般に(a)所定の比率で、β2−アゴニストおよびグルココルチコステロイド剤を含有する液体供給原料を提供する工程、(b)該液体供給原料を噴霧して小滴を作製する工程、(c)該小滴をキャリアーガスに浮遊させる工程、(d)該キャリアーガスとそこに浮遊した小滴を、所定の滞留時間および温度履歴の下で、加熱した管状フロー反応器を通過させる工程、および(e)生成した粒子を回収する工程からなる。
【0027】
前記方法は従来のスプレードライ法とは著しく異なっている。スプレードライでは、熱いガスが溶媒を留去するための熱源として使用される。スプレードライチャンバーは熱転換が生じるための場所としてのみ使用され、該チャンバー自体は加熱されない。冷たい供給原料と熱いガスとの間で熱交換が起きるにつれて、ガスの温度は変化してチャンバーを横断する。さらに、留去は大変速く、各小滴や生成粒子の温度履歴や滞留温度を適当に制御することが容易でない。結晶化も容易に制御することができず、したがって形成される粒子は通常アモルファスである。
【0028】
本方法において、小滴は、恒温に設定されたオーブン中に置かれている管状フロー反応器に供給される前に、キャリアーガスにすでに浮遊されている。キャリアーガスは、管状反応器中を、一定速度で、均一温度領域でかつ循環しない流れで、均等に流れる。このため、各小滴と生成粒子の温度履歴および滞留時間を適切に制御することができ、粒子の優れた均一性を確保することができる。したがって、本方法は、小滴サイズ分布の良好な制御をもたらし、それゆえ、典型的には約1〜5μmのあいだにある至適な空気力学的粒子サイズ分布を有する粒子が得られる。さらに、スプレイドライとは対照的に、本方法は本質的に粒子の完全な結晶化を可能とする。したがって、本方法は、粒子サイズおよびサイズ分布、形状、結晶性、多形相(polymorphic phase)、表面のあらさおよび化学純度などの、安定したかつ制御された粒子特性を生じさせることができる。
【0029】
工程(a)の液体供給原料は、各活性成分を適当な液体溶液、たとえば溶媒と混合することにより調製され得る。ついで、2つの液体供給原料を混合して溶液、懸濁液、分散液、ゲル、エマルジョン、スラリーなどを形成し、好ましくは、混合物中の成分の均一な分布を確かにするために均質である。また、1つの液体供給原料中に直接活性成分を混合することも可能である。溶液状態の液体供給原料が好ましい。
【0030】
水、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、ケトンなどを含む様々な溶媒が、液体供給原料を調製するために採用できるが、それらに限定されない。適当な溶媒の例としては、水、ヘキサン、パーフルオロヘキサン、エタノール、メタノール、アセトン、クロロホルム、塩化メチレンおよびこれらの組合せがあげられる。
【0031】
液体供給原料が溶液である場合、噴霧された液体供給原料の小滴から、所望の粒子サイズ、サイズ分布および薬物比率を有する均一な粒子が得られるように、活性成分は溶液中の溶媒に充分可溶でなければならない。溶解される全固形物は広い範囲の濃度で存在させることができ、典型的には、約0.1重量%〜約10重量%、たとえば約1重量%〜約5重量%である。固形物を比較的低濃度で含有する液体供給原料は、結果として、比較的小さい直径の粒子を生じることになる。各活性成分/溶媒の組合せのための好ましい液体供給原料濃度を見出すことは、当業者にとって通常の手順であると考えられる。通常、液体供給原料濃度はまず、使用されるアトマイザーおよびアトマイザー条件で最大の粒子サイズを得るように、最大溶解度で選択される。その結果から、使用されるアトマイザーおよびアトマイザー条件で所望の粒子サイズ範囲を得るために必要な液体供給原料濃度が概算できる。
【0032】
液体供給原料は、スプレイノズル(たとえば、2液ノズル)、超音波または空気支援噴霧器(ultrasonic or air assisted nebulizer)またはスピニングディスク(spinning disk)のような、当該分野でよく知られている適当なアトマイザー、好ましくは超音波噴霧器中で、噴霧して小滴を生成させる。この工程で使用される装置の例としては、オムロン(Omron)NE−U12およびRBI Pyrosol 7901の商標で販売されている超音波発生器があげられる。この工程で使用されるアトマイザーに課せられる特別の制限はないが、一定の組成でかつ特定のサイズ範囲の均一な小滴を生成させることができるアトマイザーを使用することが推奨される。このような装置は、制御された組成で、かつ乾燥粉末吸入に適した粒子サイズ範囲を有する乾燥粉末を生成させるのに適している。
【0033】
液体供給原料の小滴は、加熱した管状フロー反応器を通過する前に、キャリアーガス中に浮遊される。キャアリアーガスは、薬物分子と溶媒に対して不活性でなければならない。窒素ガスまたは他の不活性ガスを使用することが推奨される。キャリアーガスの温度は、典型的には周囲温度である。浮遊相中の小滴において均一な溶液濃度を維持するために、アトマイザーに入れる前に、液体供給原料と同じ溶媒を含有するボトルにキャリアーガスを通してバブリングするのが好ましい。
【0034】
小滴は、反応器に入れる際には、すでにキャリアーガス中に浮遊しているので(すなわち、小滴発生とフロー反応器とは分離している)、各小滴と生成粒子の温度履歴および滞留時間は、従来のスプレイドライ法におけるよりも、より良好に制御することができる。したがって、生成した粒子の優れた均一性と狭い粒子サイズ分布が保証される。
【0035】
キャリアーガス中に浮遊している小滴を、一定温度に保たれた管状フロー反応器を通過させる。キャリアーガスの温度および流速は、溶媒を留去し結晶化工程を完了させるように調節する。ついで、形成された粒子は、静電集塵器(electrostatic precipitator)、サイクロン、平面フィルター(たとえば、ナイロン)、または他の粒子回収装置を用いて回収する。
【0036】
エアゾールフロー反応器の条件は、狭い粒子サイズ分布と粗い表面を有する均質な組成の結晶性球状粒子が形成されるように選択するのが好ましい。粒子の適切な平均質量空気力学的直径は、約0.5〜10μmのあいだ、好ましくは約1〜5μmのあいだである。空気力学的粒子サイズ分布は、約0.5〜10μmのあいだ、とくに約1〜5μmのあいだにあるのが好ましい。
【0037】
一般に、加熱した管状フロー反応器から得られる粒子は、結晶形態である。有効成分の相対的結晶化度は、90%以上、より好ましくは95%以上、もっとも好ましくは99%以上であるのがとくに望ましい。好ましくは、エアゾールフロー反応器条件は、粒子中の全ての活性成分が結晶形態となるように選定される。相対的結晶化度は、X線粉末回折パターンに基づいて決定できる。相対的結晶化度の値は、既知の回折極大の広がり(broadening of the diffraction maxima)方法(FWHM−値)により評価できる。
【0038】
エアゾールフロー反応法は一般に、本質的に球状である粒子を生産する。すなわち、球状形態は、走査電子顕微鏡下で調べると、不変でありはっきりと見える。
【0039】
一般に、得られる球状粒子の表面は粗い。すなわち、走査電子顕微鏡下で調べると、粗さは粒子の表面全体に不変であり、はっきりと見え、そして粒子の最大径と最小径との比率は、一般に1.001〜1.5のあいだ、好ましくは1.002〜1.2のあいだ、より好ましくは1.01〜1.1のあいだである。
【0040】
所望により、この分野で知られている様々な添加剤を、活性成分と一緒に粒子中にさらに組み込ませることができる。このような添加剤としては、たとえば、希釈剤、担体、安定化剤などがあげられる。このような場合、添加剤は活性成分とともに、その工程の液体供給原料中に包含される。しかしながら、活性成分は、粒子の全重量の少なくとも90重量%、好ましくは少なくとも95重量%、より好ましくは少なくとも99重量%であるのが望ましい。粒子は活性成分以外の物質を含まないのが最も好ましい。
【0041】
粒子サイズは、アトマイザーの選択および液体供給原料濃度の選択により、期待される粒子サイズ範囲に制御できる。小滴サイズ修正装置(たとえば、インパクタ(impactor)もしくは仮想インパクタ、または粒子のサイズ選択的回収器、たとえばサイクロンを使用して)をフロー反応器の上流および/または下流に採用することも可能である。しかし、通常、これは必要としない。
【0042】
管状フロー反応器としては、とくに制限はないが、再循環している流れによる浮力影響と関連する損失を最小限にするために、水平型よりもむしろ垂直型配置のものを使用することが推奨される。層流(laminar flow)が好ましい。反応器の熱区域における均一な温度と流れの場を確実にするために、CFD(コンピュータ流体力学(Computational Fluid Dynamics))計算では、エアゾールは重力に逆らって流れるのが好ましいことを示している。他の方向への流れは、望ましくない反応器条件をもたらす傾向がある。反応器の管は、処理中反応器の壁温度を一定に維持するためにオーブン内に設置するのが好ましい。オーブンは、低い温度(300℃未満)で充分な温度制御(すなわち、±1℃以下)ができるものであれば、どのような種類のものでもよい。オーブン温度は、処理される原料が分解しないように設定される。選択されるオーブン温度は、典型的には約30〜300℃の範囲内であり、より典型的には約70〜200℃のあいだである。たとえば、ジプロピオン酸ベクロメタゾンとフマル酸ホルモテロールとの組合せに対しては、ジプロピオン酸ベクロメタゾンの融点が約210℃であり、フマル酸ホルモテロールの融点が約138℃であるので、組合せ粒子の生産に採用されるオーブン温度の範囲は、30〜110℃のあいだで、好ましくは70〜100℃のあいだで変動し得る。
【0043】
粒子回収には特別の制限は課せられないが、再凝集過程を防止するために加熱できるシステムを使用するのが推奨される。静電集塵器、サイクロンおよび/またはフィルターがこの目的のために使用できる。したがって、粒子回収システムおよびフロー反応器出口から粒子回収システムまでのラインは、再凝集過程が生じるのを防止するために、溶液の沸点より高い温度に加熱するのが好ましい、しかしながら、温度は、原料の分解を引き起こすほど高いものであってはならない。たとえば、エタノール中に溶解しているジプロピオン酸ベクロメタゾンとフマル酸ホルモテロールとの組合せに対しては、回収システムおよびラインの温度は、80〜100℃のあいだ、好ましくは80〜90℃のあいだの温度で一定に保持することができる。再凝集過程が生じるのをさらに防止するために、乾燥キャリアーガスを粒子回収システムへ流すことができる。キャリアーガスは、好ましくは、80〜90℃のあいだの温度に加熱される。
【0044】
得られる粒子は、個々の粒子中に、β2−アゴニストおよびグルココルチコステロイド剤の組合せを組み込んでいる。本明細書において、個々の粒子とは、凝集していない粒子を意味する。
【0045】
このような個々の(凝集していない)粒子はそれ自体、吸入による肺薬物送達によく適しており、または、これら粒子は適当な担体物質を混合することができる。
【0046】
以下の実験例により本発明をさらに説明するが、実験例は本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【0047】
実験
本発明にしたがって製造されたすべての組成物は、医薬製品に必要とされる内容および純度に対する厳格な基準を満たすものである。
【0048】
実施例1.ジプロピオン酸ベクロメタゾンとフマル酸ホルモテロールとの組合せを組み込んだ吸入粒子の調製
液体供給原料の調製
ジプロピオン酸ベクロメタゾンは抗炎症性グロココルチコステロイド剤であり、水には事実上不溶であり、アセトンおよびクロロホルムには自由に溶け、アルコールにはわずかに可溶である。それゆえ、溶媒はアセトン、クロロホルム、メタノール、エタノール、または他のアルコールであり得る。エタノールは安価でかつ容易に入手できるばかりでなく、無毒性であるため医薬品の製造に際し使用が推奨されているので、本実験では、エタノールを溶媒として使用した。
【0049】
ジプロピオン酸ベクロメタゾン液体供給原料は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粉末1gを室温にてエタノール(99.5%)40mlに溶解することにより調製した。
【0050】
フマル酸ホルモテロールは、β2−アゴニスト血管拡張剤であり、氷酢酸に自由に溶け、メタノールに可溶であり、エタノールにはわずかに可溶である。それゆえ、溶媒は氷酢酸、メタノールまたはエタノールであり得る。エタノールは安価でかつ容易に入手できるばかりでなく、無毒性であり医薬品の製造に際し使用が推奨されているので、本実験では、エタノールを溶媒として使用した。
【0051】
フマル酸ホルモテロール液体供給原料は、フマル酸ホルモテロール粉末1gを室温にてエタノール(99.5%)613mlに溶解することにより調製した。
【0052】
ついで、2つの液体供給原料を、混合物中のジプロピオン酸ベクロメタゾンとフマル酸ホルモテロールとの比率が、喘息治療に好ましい薬物比率である200:6(重量ベース)となるように混合した。
【0053】
エアゾール合成
図1aは粒子合成の実験的配置を示しており、図1bおよび1cは粒子分析に使用される任意の配置を示している。前記液体供給原料を、RBI Pyrosol 7901の商標で販売されている超音波アトマイザー(2)を用いて噴霧した。キャリアーガスに浮遊した生成小滴を加熱した管状フロー反応器(4)中を通過させた。キャリアーガスとして、窒素ガスを1.5 l/分の一定の流速で使用した。アトマイザーにおいて均一な溶液濃度を維持するために、キャリアーガスを、アトマイザーに入れる前に、飽和ビン(1)中でエタノールを通してバブリングした。オーブン(3)中に挿入された垂直の管を、小滴を乾燥させるために使用した。使用したオーブンは、温度変動が70および110℃の温度に対してそれぞれ±1および±2℃であるWTBビンダー(Binder)FD/FED400であった。管は、内径および加熱長がそれぞれ30および800mmで、ステンレススチール製のものであった。オーブン温度は100℃に設定した。選択された処理条件下で、加熱領域における最小粒子滞留時間はおおよそ12秒であった。CFD計算から、温度領域は均一であり、速度は充分出ており、加熱領域では還流していないことが示されている。
【0054】
ついで、生じた粒子を、高圧発生器(6)に接続した静電集塵器(ESP)(5)を用いて回収した。キャリアーガス、好ましくは窒素ガスを再凝集過程が生じるのを防止するために、ESPに流すことができる。排出ガスは、ESPから滴下ビン(dripping bottle)(7)を経由して出口(9)に誘導した。図2は、入口(16)および排出ガス用出口(19)を有するESPの概念図を示している。本ESPは管状のステンレススチール製の回収板(20)からなっており、該回収板の内径と長さはそれぞれ10および50cmであった。直径0.05mmのタングステン線が回収板の中心軸上に置かれており、16kVの高圧(18)をタングステン線と回収板とのあいだにかけた。高い電場によりタングステン線上にコロナ放電(17)が生じ、ガス分子が荷電した。ついで、ガスイオンが生成した。これらのイオンは、適用された電場の影響下で、タングステン線と回収板とのあいだの空間を横切って移動した。移動中、イオンはエアゾール粒子と衝突し、それにより粒子は荷電した。荷電した粒子はついでアースした表面電極の方へ移動した。粒子がアースした電極板にあたると、電荷を失い表面力によって電極板表面に付着した。したがって、回収した粒子は荷電していなかった。乾燥窒素ガスを22.5 l/分の流速でESP内に流し、ESP内の温度および管出口からESPまでのラインにおける温度を85℃の一定温度に維持して、有機蒸気および湿気の濃縮が起きるのを防止した。図1aの(8)で示されている濃縮粒子計測器(Condensation particle counter)(CPC)モデル3022をESPの効率を決めるために用いた。回収した粒子はついで、掻き擦ることによりESPの板表面から分離し、ついで湿気の浸透またはその他の汚染を回避するために、密封のガラスビンに入れた。
【0055】
特徴付け
i.粒子サイズ解析
図1bを参照するならば、粒子サイズ分布は、真空装置(13)に接続した電子式低圧インパクタ(12)(ELPI)により測定した。管状チューブに存在する粒子は、ELPIに入れる前に、1:10の希釈比で希釈器(10)入れて通過させた。排出ガス出口(11)は希釈器に取り付けた。温度勾配を最小化し、湿気濃縮を減少させるために、希釈器、希釈器へのラインおよび希釈器中へのガスラインに、溶液の露点の温度よりも高い温度に維持される加熱エレメントを積層した。図3aおよび3bは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン/フマル酸ホルモテロール粒子の重量測定で算出した全体サイズ分布について標準化したものと累積したものをそれぞれ表わす。目的の空気力学的粒子サイズ、すなわち約1〜5μmの範囲内の狭いサイズ分布が得られたことが示されている。
【0056】
ii.粒子結晶性
試料の結晶性をX線粉末回析(回析メーターD500、シーメンス(Siemens) GmbH、カールスルーエ(Karlsruhe)、ドイツ)により検討した。銅標的X線(波長0.1541nm)チューブを40kV×40mAの電力で操作した。
【0057】
X線粉末回析分析のために、粉末500mgを直径20mm、高さ約2mmの円柱状のサンプル台にのせた。
【0058】
粉末の相対的結晶化度は、図4に示されているX線粉末回析パターンに基づいて決定した。図4において、「A」は典型的なジプロピオン酸ベクロメタゾンを意味し、「B」は典型的なフマル酸ホルモテロールを意味し、「C」はジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)とフマル酸ホルモテロールとの組合せ(200:6)を意味する。ジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)とフマル酸ホルモテロールとの組合せの回析パターンは、純粋なBDPの回析パターンに非常に類似していることが認められる。したがって、フマル酸ホルモテロールは、部分的にまたは全体的にアモルファス状態である可能性がある。BDPについては、最大強度が非常に鋭く、バックグラウンド強度よりかなり上にきており、このことは粉末中のBDPがよく結晶化されていることを示している。決定されたBDPについての相対的結晶化度は100%であった。評価は、11.3°および18.4°に位置する回析極大の広がり(FWHM−値)を基礎とした。
【0059】
iii.粉末安定性
粉末中におけるBDPのフマル酸ホルモテロールに対する比率は、200:6(フマル酸ホルモテロールは約2.9%w/w)であった。XRDパターンからわかるように、粉末中のフマル酸ホルモテロールはアモルファス状態であろう。粉末中のホルモテロール濃度が小さいにもかかわらず、粉末が様々な条件で安定に維持されていることを保証するために安定性試験を実施することは望ましいことであった。安定性試験は、様々な相対湿度レベルにさらしたときの粉末の湿気吸着プロファイルを観察することによって実施した。図5から、本発明の混合粉末を様々な湿度レベルにさらしても安定であり、80%の相対湿度に24時間さらしたとき0.02%の最大重量増加があるだけであったことがわかる。
【0060】
iv.粒子形および表面構造
図1cを参照するならば、個々の粒子は粒子回収後、真空装置(15)に接続した穴の多いカーボンフィルムTEM格子(14)の表面に集められた。ついで、粒子の形態は、2kVの加速電圧で操作される電界放射低電圧走査電子顕微鏡(FE−SEM)を用いて画像化した。図6は粉末の走査電子顕微鏡画像(倍率×27000)である。粒子は、粗い表面を有する直径約2〜3μmの球状であることが示されている。
【0061】
v.化学分析
製品純度は、ダイオード配列検出器を備えたヒューレット−パッカード(Hewlett−Packard)HP1090液体クロマトグラフを用いて分析した。使用したカラムは、ヒューレット−パッカード ハイパーシル(Hypersil)ODS、5μm、100×2.1mmである。
【0062】
フマル酸ホルモテロールを分析するために、粉末を25mlの水−メタノール(25:75)の混合物に溶解した。ついで、試料を、ダイオード配列検出器(波長200nmおよび214ml)を備えた高速液体クロマトグラフを用いて分析し、定量分析は、4つの標準濃度を用いる外部標準法を用いて実施した。使用した溶離液は、0.01Mリン酸二水素アンモニウム(pH8とするためNH3を添加)(溶媒A)およびアセトニトリル(溶媒B)であり、2分間40%B、続いて5分間で100%Bまでにする勾配溶出とした。流速および注入量は、それぞれ0.4ml/分および5μlとし、オーブン温度は40℃に設定した。
【0063】
ジプロピオン酸ベクロメタゾンを分析するために、粉末を水−メタノール(25:75)の混合物25mlに溶解し、ついで水−メタノール(25:75)を用いて希釈した(1:50)。ついで、試料を、ダイオード配列検出器(波長241nm)を用い高速液体クロマトグラフで分析し、定量分析は外部標準法(4つの異なる標準濃度)を用いて実施した。使用した溶離液は、水(溶媒A)およびアセトニトリル(溶媒B)であり、2分間60%B、続いて5分間で100%Bまでにする勾配溶出とした。流速および注入量は、それぞれ0.4ml/分および8μlとし、オーブン温度は40℃に設定した。
【0064】
分析結果は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン97.1%およびフマル酸ホルモテロール2.9%であり、溶液原料の濃度と同じであることを示している。
【0065】
【0066】
実施例1の粒子およびラクトースの一部を混合器中に加える。粉末混合物を均質になるまで混合する。混合物を篩にかけて存在する粒子クラスターの数を少なくする。その後、ラクトースの残りを加え、粉末を均質になるまで再び混合する。粉末を、200回投与の供給用に、多回投与型粉末吸入器 Easylaler(オリオンコーポレーション(Orion Corporation)商標)の供給チャンバーに注入する。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1a、図1bおよび図1cは、本発明の方法で使用される装置の部分を示す概念図である。
【図2】
静電集塵器の概念図である。
【図3】
図3aおよび図3bは、本発明の薬物組合せの標準化されたおよび累積した質量サイズ分布を示す。
【図4】
本発明の組合せ粉末のXRDパターンを示す。
【図5】
様々な湿度レベルにさらされたときの本発明の組合せ粉末の湿気吸着プロファイルを示す。
【図6】
本発明の組合せ粉末の走査電子顕微鏡画像を表わす。[0001]
[Technical field]
The present invention relates to inhalable particles and compositions suitable for pulmonary drug delivery, and to methods of making them. In particular, the invention relates to inhalable particles incorporating a combination of two or more different active ingredients. The inhalable particles of the present invention are particularly useful for treating asthma and other respiratory diseases.
[0002]
[Background of the Invention]
Inhalation has become the main route of administration in the treatment of asthma. This is because, in addition to providing direct access to the lungs, the drug delivered through the respiratory tract provides a rapid and predictable onset of action, requiring lower doses compared to the oral route. A typical delivery system for inhaled drugs is a pressurized metered dose inhaler (pMDI) containing a suspension of fine drug particles in a propellant gas, and typically a coarser shaped such as lactose A dry powder inhaler (DPI) containing fine drug particles as a dry powder mixed with an agent.
[0003]
Recognition that asthma is a chronic inflammatory disease, progress has recently been made in the treatment of asthma. Current asthmatics can be divided into two categories: anti-inflammatory agents and bronchodilators. Anti-inflammatory agents are used to suppress inflammation, rather than relieve it, once asthma symptoms occur. One of the disadvantages of anti-inflammatory agents is that they have a relatively slow onset of action. Therefore, patients often do not recognize a prompt therapeutic effect and tend to discontinue drug treatment. As a result, inflammation may not be suppressed. On the other hand, bronchodilators are effective in reducing acute asthmatic symptoms. Bronchodilators have a strong bronchodilator effect and a rapid onset of action.
[0004]
A particularly advantageous group of anti-inflammatory agents are the anti-inflammatory glucocorticosteroids such as beclomethasone and budesonide.
[0005]
A particularly advantageous group of bronchodilators is β2-Is an agonist. Short-acting, inhaled beta, such as salbutamol or terbutaline2Agonists are important in the treatment of immediate symptomatic asthma, while long-acting β, such as salmeterol, formoterol and procaterol2-Agonists are important for the treatment of moderate or severe asthma. However, the long-acting β2-With the potency of the agonist,2-There has also been recent debate about the safety of regular use of agonists. Also, the short duration nature of the drug requires more frequent drug administration, which tends to cause patient compliance problems.
[0006]
In order to overcome these problems, inhalation compositions comprising a combination of a bronchodilator and an anti-inflammatory glucocorticosteroid have been proposed, for example,
[0007]
A method for producing inhalable particles by spray drying a solution of one or several drugs is disclosed in U.S. Pat. No. 4,590,206. However, β2-No particles incorporating a combination of agonist and glucocorticosteroid agent are disclosed. Furthermore, the size and morphology of the resulting particles is not optimal for pulmonary delivery by inhalation.
[0008]
It is an object of the present invention to provide a composition that is more suitable for pulmonary delivery of a combination drug than conventional products.
[0009]
[Summary of the Invention]
At a given and constant ratio, β2-It has been found that inhalable particles which are particularly suitable for administration by inhalation can be prepared which incorporate the combination of agonist and glucocorticosteroid into individual particles. The average mass aerodynamic diameter of the particles is typically between about 0.5-10 μm, more typically between about 1-5 μm. The aerodynamic particle size distribution of the particles is typically between about 0.5-10 μm, more typically between about 1-5 μm.
[0010]
Β in the particles of the present invention.2The predetermined and constant molar ratio of agonist to glucocorticosteroid agent can be from about 3: 1 to about 1: 3000, preferably from about 1: 1 to about 1: 1000. β2Particles having a molar ratio of agonist to glucocorticosteroid agent of from about 1: 5 to about 1: 100, especially from about 1:10 to about 1:60, have been found to be particularly advantageous.
[0011]
The present particles can maintain a constant drug ratio in each administration, so that β2-Provides for more controlled delivery of the combination of agonist and glucocorticosteroid agent. The particles exhibit excellent dispersibility and stability. The particles also have a narrow aerodynamic particle size distribution that is particularly suitable for preparing compositions for dry powder inhalers. Furthermore, their preparation by the aerosol flow reaction method is simple and can be easily scaled up to obtain high production rates.
[0012]
In another aspect, the present invention provides2-To provide an inhalation composition consisting of particles incorporating a combination of an agonist and a glucocorticosteroid agent into individual particles. The particles can be formulated into an inhalation composition together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers. Preferably, the composition is provided in the form of a dry inhalation powder.
[0013]
In yet another aspect, the present invention provides a2A method of preparing particles incorporating a combination of an agonist and a glucocorticosteroid agent,
Β at a given ratio2Providing a liquid feed stock containing the agonist and the glucocorticosteroid agent;
Spraying the liquid feed to produce droplets;
Suspending the droplets in a carrier gas;
Passing the carrier gas and the droplets suspended therein through a heated tube flow reactor under a predetermined residence time and temperature history; and
Step of collecting generated particles
A method comprising:
[0014]
[Detailed description of the invention]
β2-Various combinations of agonists and glucocorticosteroid agents can be used to prepare the particles of the invention. Particularly suitable are those combinations typically used for pulmonary delivery by inhalation in the treatment of asthma and other respiratory diseases. β2-Examples of agonists include salbutamol, formoterol, fenoterol, procaterol, salmeterol, clenbuterol and the like, and salts and hydrates thereof. Examples of anti-inflammatory glucocorticosteroids include beclomethasone, budesonide, fluticasone, mometasone, betamethasone, triamcinolone, flunisonide and the like, and salts and hydrates thereof. Typical combinations include formoterol fumarate and beclomethasone dipropionate, salbutamol and beclomethasone dipropionate, formoterol fumarate and budesonide, salmeterol and fluticasone propionate, and salmeterol and beclomethasone dipropionate.
[0015]
Β in the particles of the present invention.2The molar ratio of agonist to glucocorticosteroid agent can be selected from a wide range. For example, the molar ratio can be from about 3: 1 to about 1: 3000, preferably from about 1: 1 to about 1: 1000. β2Particles having a molar ratio of agonist to glucocorticosteroid agent of from about 1: 5 to about 1: 100, especially from about 1:10 to about 1:60, have been found to be particularly advantageous.
[0016]
The average mass aerodynamic diameter of the particles is generally between about 0.5 and 10 μm, preferably between about 1 and 5 μm. In particular, it is preferred that more than 98% of the particles are less than 5 μm in diameter and less than about 5% of the particles are less than 0.5 μm in diameter. It is particularly preferred that the aerodynamic particle size distribution of the particles be between about 0.5 and 10 μm, more preferably between about 1 and 5 μm.
[0017]
It has been found to be particularly advantageous when the particles are in the crystalline state, as they reduce the tendency for moisture adsorption and increase stability. It is particularly preferred that the relative crystallinity of the active ingredient is at least 90%, more preferably at least 95%, most preferably at least 99%.
[0018]
Desirably, the inhalable particles are in an essentially spherical form. The spherical morphology reduces the contact area between the particles, thereby improving aerosolization and disaggregation of the particles upon inhalation. The surface of the spherical particles is preferably rough. A rough surface is advantageous because a rough surface increases the effective separation distance of the particles, thereby improving the aerosolization and deagglomeration properties of the particles.
[0019]
If desired, various additives known in the art can be further incorporated into the particles together with the active ingredients. Such additives include, for example, diluents, carriers, stabilizers and the like. Examples of preferred solid diluents or carriers include lactose, dextran, mannitol and glucose, with lactose being preferred. Such additives that can be incorporated into the particles are preferably in crystalline form. It is particularly preferred that at least about 90% by weight of the total weight of the particles is in crystalline form.
[0020]
However, to reduce the amount of substances other than the active ingredient that can reach the lungs, the active ingredient should be at least 90%, preferably at least 95%, more preferably at least 99% by weight of the total weight of the particles. % Is desirable. Most preferably, the particles do not contain substances other than the active ingredient.
[0021]
The particles of the invention may be formulated in an inhalation composition together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers. Examples of suitable solid diluents or carriers include lactose, dextran, mannitol and glucose, with lactose being preferred. Examples of aerosol carriers include non-chlorofluorocarbon based carriers such as HFA (hydrofluoroalkane). The use of an aqueous carrier is also possible. Typical additives include solubilizers, stabilizers, fragrances, colorants and preservatives.
[0022]
The particles of the present invention are preferably administered in the form of a dry powder composition. The particles themselves can be used for drug delivery to the lungs by inhalation, for example, the particles can be filled directly into capsules, cartridges, blister packs or the reservoir of a dry powder inhaler. However, if desired, the particles can be modified to form loose agglomerates of several individual particles, which separate into individual particles as they disperse in the flow of inhaled air. be able to. The particles can also be combined with pharmaceutically acceptable carrier substances or excipients typically used in dry inhalable powders. Such carriers can be used solely as fillers or can be used to improve the dispersibility of the powder. For example, the particles of the present invention can be used with carrier particles that are larger than the active ingredient, typically in the range of 5-100 μm, such as lactose. When the composition contains a carrier, the total amount of active ingredients is typically about 0.1-50% (w / w), preferably about 1-10% (w / w), based on the total weight of the composition. w / w). Such compositions can be prepared by methods known in the art.
[0023]
The particles of the present invention can also be administered in the form of a pressurized metered dose inhalation suspension, wherein the particles are suspended in a pressurized aerosol carrier and delivered using a pressurized metered dose inhaler (pMDI). Is done.
[0024]
The particles of the present invention are preferably produced using an aerosol flow reaction method (aerosol synthesis method). It is a one-step continuous process that directly results in the desired particle size range. This method is used to produce various materials, such as ceramic powders (US Pat. No. 5,061,682) and zirconia powders (US Pat. No. 4,999,182) at elevated operating temperatures. Have been. However, this method has not been used to produce pharmaceutical substances that require significantly lower temperature operations (less than 300 ° C.).
[0025]
Other methods commonly used for preparing inhaled particles for pulmonary drug delivery may also be suitable for preparing particles of the present invention. Such methods include precipitation, crystallization, spray drying, rapid expansion of supercritical solution (RESS), supercritical antisolvent method (SAS), and gas poor solvent method. Supercritical fluid technologies such as (gas antisolvent method) (GAS), solution enhanced dispersion by supercritical fluids (SEDS), etc., all of which are well known to those skilled in the art. However, it is not limited to these. However, the aerosol flow reaction method is the preferred method.
[0026]
In the aerosol flow reaction method, generally, (a) β2Providing a liquid feedstock containing an agonist and a glucocorticosteroid agent, (b) spraying the liquid feedstock to produce droplets, and (c) suspending the droplets in a carrier gas. (D) passing the carrier gas and the droplets suspended therein through a heated tubular flow reactor under a predetermined residence time and temperature history; and (e) recovering the generated particles. Become.
[0027]
This method is significantly different from the conventional spray drying method. In spray drying, hot gas is used as a heat source to distill off the solvent. The spray-dry chamber is used only as a place for heat conversion to take place, and the chamber itself is not heated. As heat exchange occurs between the cold feed and the hot gas, the temperature of the gas changes and traverses the chamber. Further, the distillation is very fast, and it is not easy to appropriately control the temperature history and the retention temperature of each droplet or formed particle. Crystallization also cannot be easily controlled, and thus the particles formed are usually amorphous.
[0028]
In this method, the droplets are already suspended in a carrier gas before being fed to a tubular flow reactor which is placed in an oven set at a constant temperature. The carrier gas flows evenly through the tubular reactor at a constant rate, in a uniform temperature range and in a non-circulating flow. For this reason, the temperature history and residence time of each droplet and produced particles can be appropriately controlled, and excellent uniformity of the particles can be secured. Thus, the present method provides good control of the droplet size distribution, thus obtaining particles having an optimal aerodynamic particle size distribution, which is typically between about 1-5 μm. Furthermore, in contrast to spray drying, the method allows essentially complete crystallization of the particles. Thus, the method can produce stable and controlled particle properties such as particle size and size distribution, shape, crystallinity, polymorphic phase, surface roughness and chemical purity.
[0029]
The liquid feedstock of step (a) can be prepared by mixing each active ingredient with a suitable liquid solution, such as a solvent. The two liquid feedstocks are then mixed to form solutions, suspensions, dispersions, gels, emulsions, slurries, etc., which are preferably homogeneous to ensure uniform distribution of the components in the mixture . It is also possible to mix the active ingredients directly in one liquid feed. Liquid feedstocks in solution are preferred.
[0030]
Various solvents including, but not limited to, water, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ketones, and the like can be employed to prepare the liquid feedstock. Examples of suitable solvents include water, hexane, perfluorohexane, ethanol, methanol, acetone, chloroform, methylene chloride and combinations thereof.
[0031]
When the liquid feedstock is a solution, the active ingredient is sufficiently soluble in the solvent in the solution that droplets of the atomized liquid feedstock provide uniform particles having the desired particle size, size distribution and drug ratio. Must be soluble. The total solids dissolved can be present in a wide range of concentrations, typically from about 0.1% to about 10% by weight, such as from about 1% to about 5% by weight. Liquid feedstocks containing relatively low concentrations of solids will result in relatively small diameter particles. Finding a preferred liquid feed concentration for each active / solvent combination is considered a routine procedure for one skilled in the art. Typically, the liquid feedstock concentration is first selected at the maximum solubility to obtain the maximum particle size for the atomizer and atomizer conditions used. From the results, the liquid feedstock concentration required to obtain the desired particle size range for the atomizer and atomizer conditions used can be estimated.
[0032]
The liquid feed is supplied by a suitable atomizer well known in the art, such as a spray nozzle (eg, a two-part nozzle), an ultrasonic or air assisted nebulizer, or a spinning disk. The droplets are sprayed, preferably in an ultrasonic nebulizer. Examples of equipment used in this step include Omron NE-U12 and an ultrasonic generator sold under the trademark RBI Pyrosol 7901. Although there are no particular restrictions imposed on the atomizer used in this step, it is recommended to use an atomizer that is capable of producing uniform droplets of a constant composition and of a particular size range. Such a device is suitable for producing a dry powder having a controlled composition and a particle size range suitable for dry powder inhalation.
[0033]
The droplets of the liquid feed are suspended in a carrier gas before passing through a heated tubular flow reactor. Carrier gas must be inert to drug molecules and solvents. It is recommended to use nitrogen gas or other inert gas. The temperature of the carrier gas is typically ambient. In order to maintain a uniform solution concentration in the droplets in the floating phase, it is preferable to bubble the carrier gas through a bottle containing the same solvent as the liquid feed before entering the atomizer.
[0034]
Since the droplets are already suspended in the carrier gas when entering the reactor (ie, droplet generation and flow reactor are separated), the temperature history of each droplet and product particles and The residence time can be better controlled than in the conventional spray drying method. Thus, excellent uniformity and a narrow particle size distribution of the produced particles are guaranteed.
[0035]
Droplets suspended in the carrier gas are passed through a tubular flow reactor maintained at a constant temperature. The temperature and flow rate of the carrier gas are adjusted to distill off the solvent and complete the crystallization step. The formed particles are then collected using an electrostatic precipitator, a cyclone, a planar filter (eg, nylon), or other particle collection device.
[0036]
The conditions of the aerosol flow reactor are preferably selected such that a homogeneous composition of crystalline spherical particles having a narrow particle size distribution and a rough surface is formed. A suitable average mass aerodynamic diameter of the particles is between about 0.5 and 10 μm, preferably between about 1 and 5 μm. The aerodynamic particle size distribution is preferably between about 0.5 and 10 μm, in particular between about 1 and 5 μm.
[0037]
Generally, particles obtained from a heated tubular flow reactor are in crystalline form. It is particularly desirable that the relative crystallinity of the active ingredient be 90% or more, more preferably 95% or more, and most preferably 99% or more. Preferably, the aerosol flow reactor conditions are chosen such that all active ingredients in the particles are in crystalline form. The relative crystallinity can be determined based on the X-ray powder diffraction pattern. The value of the relative crystallinity can be evaluated by the known broadening of the diffraction maxima method (FWHM-value).
[0038]
Aerosol flow reaction methods generally produce particles that are essentially spherical. That is, the spherical morphology is unchanged and clearly visible when examined under a scanning electron microscope.
[0039]
Generally, the surface of the resulting spherical particles is rough. That is, when examined under a scanning electron microscope, the roughness is invariant over the surface of the particles and is clearly visible, and the ratio of the maximum and minimum diameters of the particles is generally between 1.001 and 1.5, Preferably it is between 1.002 and 1.2, more preferably between 1.01 and 1.1.
[0040]
If desired, various additives known in the art can be further incorporated into the particles together with the active ingredients. Such additives include, for example, diluents, carriers, stabilizers and the like. In such a case, the additive, together with the active ingredient, is included in the liquid feed of the process. However, it is desirable that the active ingredient be at least 90%, preferably at least 95%, more preferably at least 99% by weight of the total weight of the particles. Most preferably, the particles do not contain substances other than the active ingredient.
[0041]
Particle size can be controlled within the expected particle size range by selecting an atomizer and selecting a liquid feedstock concentration. Drop size modification devices (eg, using an impactor or virtual impactor, or a size-selective collector of particles, eg, a cyclone) can also be employed upstream and / or downstream of the flow reactor. . However, this is usually not required.
[0042]
Tubular flow reactors are not particularly limited, but it is recommended to use a vertical rather than horizontal arrangement to minimize buoyancy effects and associated losses due to recirculating flow. Is done. Laminar flow is preferred. To ensure a uniform temperature and flow field in the thermal zone of the reactor, CFD (Computational Fluid Dynamics) calculations indicate that the aerosol preferably flows against gravity. Flow in the other direction tends to result in undesirable reactor conditions. The reactor tubes are preferably installed in an oven to maintain a constant reactor wall temperature during processing. The oven may be of any type as long as it can provide sufficient temperature control (ie, ± 1 ° C. or less) at low temperatures (less than 300 ° C.). The oven temperature is set so that the raw materials to be processed do not decompose. The oven temperature selected is typically in the range of about 30-300C, and more typically between about 70-200C. For example, for the combination of beclomethasone dipropionate and formoterol fumarate, the melting point of beclomethasone dipropionate is about 210 ° C. and the melting point of formoterol fumarate is about 138 ° C. The range of oven temperatures employed can vary between 30-110 ° C, preferably between 70-100 ° C.
[0043]
There are no particular restrictions on particle recovery, but it is recommended to use a system that can be heated to prevent the re-agglomeration process. Electrostatic precipitators, cyclones and / or filters can be used for this purpose. Therefore, the particle collection system and the line from the flow reactor outlet to the particle collection system are preferably heated to a temperature above the boiling point of the solution to prevent the reagglomeration process from taking place, however, Must not be so high as to cause the decomposition of For example, for a combination of beclomethasone dipropionate and formoterol fumarate dissolved in ethanol, the temperature of the recovery system and line will be between 80 and 100 ° C, preferably between 80 and 90 ° C. Can be kept constant. To further prevent the re-agglomeration process from occurring, a dry carrier gas can be passed to the particle collection system. The carrier gas is preferably heated to a temperature between 80 and 90C.
[0044]
The resulting particles contain β in individual particles.2-Incorporating a combination of agonist and glucocorticosteroid agent. In the present specification, the individual particles mean particles that are not aggregated.
[0045]
Such individual (non-aggregated) particles are themselves well suited for pulmonary drug delivery by inhalation, or they can be mixed with a suitable carrier material.
[0046]
The following experimental examples further illustrate the present invention, but are not meant to limit the scope of the present invention.
[0047]
Experiment
All compositions made according to the present invention meet strict standards for the content and purity required for pharmaceutical products.
[0048]
Embodiment 1 FIG. Preparation of inhalable particles incorporating a combination of beclomethasone dipropionate and formoterol fumarate
Preparation of liquid feedstock
Beclomethasone dipropionate is an anti-inflammatory glucocorticosteroid, which is virtually insoluble in water, freely soluble in acetone and chloroform, and slightly soluble in alcohol. Therefore, the solvent can be acetone, chloroform, methanol, ethanol, or other alcohol. Ethanol was used as a solvent in this experiment because ethanol is not only cheap and readily available, but also non-toxic and is recommended for use in the manufacture of pharmaceuticals.
[0049]
The beclomethasone dipropionate liquid feed was prepared by dissolving 1 g of beclomethasone dipropionate powder in 40 ml of ethanol (99.5%) at room temperature.
[0050]
Formoterol fumarate2-Agonist vasodilator, freely soluble in glacial acetic acid, soluble in methanol, slightly soluble in ethanol. Therefore, the solvent can be glacial acetic acid, methanol or ethanol. In this experiment, ethanol was used as a solvent because ethanol is not only inexpensive and readily available, but also non-toxic and its use is recommended in the production of pharmaceuticals.
[0051]
A formoterol fumarate liquid feed was prepared by dissolving 1 g of formoterol fumarate powder in 613 ml of ethanol (99.5%) at room temperature.
[0052]
The two liquid feedstocks were then mixed such that the ratio of beclomethasone dipropionate to formoterol fumarate in the mixture was 200: 6 (weight basis), the preferred drug ratio for treating asthma.
[0053]
Aerosol synthesis
FIG. 1a shows an experimental setup for particle synthesis, and FIGS. 1b and 1c show an optional setup used for particle analysis. The liquid feed was sprayed using an ultrasonic atomizer (2) sold under the trademark RBI Pyrosol 7901. The resulting droplets suspended in the carrier gas were passed through a heated tubular flow reactor (4). Nitrogen gas was used as a carrier gas at a constant flow rate of 1.5 l / min. To maintain a uniform solution concentration in the atomizer, the carrier gas was bubbled through ethanol in a saturation bottle (1) before entering the atomizer. A vertical tube inserted into the oven (3) was used to dry the droplets. The oven used was a WTB Binder FD / FED400 with temperature fluctuations of ± 1 and ± 2 ° C. for temperatures of 70 and 110 ° C., respectively. The tubes were 30 and 800 mm in inner diameter and heated length, respectively, and were made of stainless steel. Oven temperature was set at 100 ° C. Under the selected processing conditions, the minimum particle residence time in the heating zone was approximately 12 seconds. CFD calculations show that the temperature region is uniform, the speed is high enough, and there is no reflux in the heating region.
[0054]
Next, the generated particles were collected using an electrostatic precipitator (ESP) (5) connected to a high-pressure generator (6). A carrier gas, preferably nitrogen gas, can be flowed through the ESP to prevent the reagglomeration process from occurring. Exhaust gas was directed from the ESP to the outlet (9) via a dropping bottle (7). FIG. 2 shows a schematic view of an ESP having an inlet (16) and an exhaust gas outlet (19). The ESP consisted of a tubular stainless steel collection plate (20), the inside diameter and length of which were 10 and 50 cm, respectively. A 0.05 mm diameter tungsten wire was placed on the center axis of the collection plate and a high voltage (18) of 16 kV was applied between the tungsten wire and the collection plate. The high electric field caused a corona discharge (17) on the tungsten wire, which charged the gas molecules. Subsequently, gas ions were generated. These ions migrated under the influence of the applied electric field across the space between the tungsten wire and the collection plate. During the transfer, the ions collided with the aerosol particles, thereby charging the particles. The charged particles then migrated to the grounded surface electrode. When the particles hit the grounded electrode plate, they lost charge and adhered to the surface of the electrode plate by surface force. Therefore, the recovered particles were not charged. Dry nitrogen gas is flowed into the ESP at a flow rate of 22.5 l / min, and the temperature in the ESP and the temperature in the line from the pipe outlet to the ESP are maintained at a constant temperature of 85 ° C. to reduce the concentration of organic vapor and moisture. Prevented getting up. A Condensation particle counter (CPC) model 3022, shown at (8) in FIG. 1a, was used to determine the efficiency of the ESP. The recovered particles were then separated from the plate surface of the ESP by scraping and then placed in a sealed glass bottle to avoid moisture penetration or other contamination.
[0055]
Characterization
i. Particle size analysis
Referring to FIG. 1b, the particle size distribution was measured by an electronic low pressure impactor (12) (ELPI) connected to a vacuum device (13). The particles present in the tubular tube were passed through a diluter (10) at a dilution ratio of 1:10 before entering the ELPI. The exhaust gas outlet (11) was attached to a diluter. To minimize the temperature gradient and reduce moisture concentration, the dilutor, the line to the dilutor and the gas line into the dilutor were laminated with heating elements that were maintained at a temperature above the dew point of the solution. . Figures 3a and 3b represent the normalized and cumulative total size distributions of beclomethasone dipropionate / formoterol fumarate particles calculated gravimetrically, respectively. It has been shown that the desired aerodynamic particle size, ie a narrow size distribution in the range of about 1-5 μm, was obtained.
[0056]
ii. Particle crystallinity
The crystallinity of the samples was examined by X-ray powder diffraction (diffraction meter D500, Siemens GmbH, Karlsruhe, Germany). A copper target X-ray (0.1541 nm wavelength) tube was operated at a power of 40 kV × 40 mA.
[0057]
For X-ray powder diffraction analysis, 500 mg of the powder was placed on a cylindrical sample table having a diameter of 20 mm and a height of about 2 mm.
[0058]
The relative crystallinity of the powder was determined based on the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. In FIG. 4, “A” means typical beclomethasone dipropionate, “B” means typical formoterol fumarate, and “C” means beclomethasone dipropionate (BDP) and formoterol fumarate. Means the combination (200: 6). It can be seen that the diffraction pattern of the combination of beclomethasone dipropionate (BDP) with formoterol fumarate is very similar to that of pure BDP. Thus, formoterol fumarate may be partially or wholly in an amorphous state. For BDP, the maximum intensity is very sharp and well above background intensity, indicating that the BDP in the powder is well crystallized. The determined relative crystallinity for BDP was 100%. The evaluation was based on the spread of the diffraction maximum located at 11.3 ° and 18.4 ° (FWHM-value).
[0059]
iii. Powder stability
The ratio of BDP to formoterol fumarate in the powder was 200: 6 (formoterol fumarate was about 2.9% w / w). As can be seen from the XRD pattern, the formoterol fumarate in the powder will be in an amorphous state. Despite the low formoterol concentration in the powder, it was desirable to perform stability tests to ensure that the powder remained stable under various conditions. Stability tests were performed by observing the moisture sorption profile of the powder when exposed to various relative humidity levels. From FIG. 5, it can be seen that the mixed powder of the present invention was stable when exposed to various humidity levels, with only a maximum weight gain of 0.02% when exposed to 80% relative humidity for 24 hours. .
[0060]
iv. Particle shape and surface structure
Referring to FIG. 1c, individual particles were collected after particle collection on the surface of a perforated carbon film TEM grid (14) connected to a vacuum device (15). The morphology of the particles was then imaged using a field emission low voltage scanning electron microscope (FE-SEM) operated at an acceleration voltage of 2 kV. FIG. 6 is a scanning electron microscope image (magnification × 27000) of the powder. The particles have been shown to be spherical with a rough surface and a diameter of about 2-3 μm.
[0061]
v. Chemical analysis
Product purity was analyzed using a Hewlett-Packard HP1090 liquid chromatograph equipped with a diode array detector. The column used is a Hewlett-Packard @Hypersil ODS, 5 μm, 100 × 2.1 mm.
[0062]
For analysis of formoterol fumarate, the powder was dissolved in 25 ml of a mixture of water-methanol (25:75). The samples were then analyzed using a high performance liquid chromatograph equipped with a diode array detector (wavelength 200 nm and 214 ml), and the quantitative analysis was performed using an external standard method using four standard concentrations. The eluent used was 0.01M ammonium dihydrogen phosphate (NH 8 to adjust to pH 8).3(Solvent A) and acetonitrile (solvent B) with a gradient elution of 40% B for 2 minutes followed by 100% B in 5 minutes. The flow rate and injection volume were 0.4 ml / min and 5 μl, respectively, and the oven temperature was set at 40 ° C.
[0063]
For analysis of beclomethasone dipropionate, the powder was dissolved in 25 ml of a water-methanol (25:75) mixture and then diluted (1:50) with water-methanol (25:75). The samples were then analyzed on a high performance liquid chromatograph using a diode array detector (wavelength 241 nm), and the quantitative analysis was performed using an external standard method (four different standard concentrations). The eluents used were water (solvent A) and acetonitrile (solvent B) with a gradient elution of 60% B for 2 minutes followed by 100% B in 5 minutes. The flow rate and injection volume were 0.4 ml / min and 8 μl, respectively, and the oven temperature was set at 40 ° C.
[0064]
The analytical results show that beclomethasone dipropionate 97.1% and formoterol fumarate 2.9% are the same as the concentration of the solution raw material.
[0065]
[0066]
Add the particles of Example 1 and a portion of the lactose into a mixer. Mix the powder mixture until homogeneous. The mixture is sieved to reduce the number of particle clusters present. Thereafter, the rest of the lactose is added and the powder is mixed again until homogeneous. The powder is injected into the delivery chamber of a multi-dose powder inhaler @Easylarer (Orion Corporation ™) for a 200 dose delivery.
[Brief description of the drawings]
FIG.
1a, 1b and 1c are conceptual diagrams showing parts of the device used in the method of the present invention.
FIG. 2
It is a conceptual diagram of an electrostatic precipitator.
FIG. 3
3a and 3b show the standardized and cumulative mass size distribution of a drug combination of the invention.
FIG. 4
1 shows an XRD pattern of the combination powder of the present invention.
FIG. 5
Figure 2 shows the moisture adsorption profile of the combination powder of the present invention when exposed to various humidity levels.
FIG. 6
1 shows a scanning electron microscope image of the combination powder of the present invention.
Claims (22)
所定の比率でβ2−アゴニストおよびグルココルチコステロイド剤を含有する液体供給原料を提供する工程;
該液体供給原料を噴霧して小滴を作製する工程;
該小滴をキャリアーガス中に浮遊させる工程;
該キャリアーガスとそこに浮遊した小滴を、所定の滞留時間および温度履歴の下で、加熱した管状フロー反応器を通過させる工程;および
生成した粒子を回収する工程
からなる方法。A method for preparing particles incorporating a combination of a β 2 -agonist and a glucocorticosteroid agent, comprising:
Providing a liquid feedstock containing a β 2 -agonist and a glucocorticosteroid agent in a predetermined ratio;
Spraying the liquid feed to produce droplets;
Suspending the droplets in a carrier gas;
Passing the carrier gas and droplets suspended therein through a heated tubular flow reactor under a predetermined residence time and temperature history; and collecting the produced particles.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI20002216 | 2000-10-06 | ||
FI20002216A FI20002216A0 (en) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Combination particles for asthma therapy |
PCT/FI2001/000864 WO2002028378A1 (en) | 2000-10-06 | 2001-10-05 | Combination particles for the treatment of asthma |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004510732A true JP2004510732A (en) | 2004-04-08 |
JP4768212B2 JP4768212B2 (en) | 2011-09-07 |
Family
ID=8559252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002532203A Expired - Lifetime JP4768212B2 (en) | 2000-10-06 | 2001-10-05 | Combined particles for asthma treatment |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7172752B2 (en) |
EP (1) | EP1322301B1 (en) |
JP (1) | JP4768212B2 (en) |
AT (1) | ATE284681T1 (en) |
AU (1) | AU2001293900A1 (en) |
CA (1) | CA2424621A1 (en) |
DE (1) | DE60107863T2 (en) |
FI (1) | FI20002216A0 (en) |
WO (1) | WO2002028378A1 (en) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009534333A (en) * | 2006-04-21 | 2009-09-24 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | Pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
JP2010524873A (en) * | 2007-04-19 | 2010-07-22 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | Use of a composition comprising formoterol and beclomethasone dipropionate for the prevention and / or treatment of asthma exacerbations |
JP2012067072A (en) * | 2010-09-23 | 2012-04-05 | Synmosa Biopharma Corp | Inhaling type pharmaceutical composition used for administration to asthma |
JP2016526023A (en) * | 2013-05-08 | 2016-09-01 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | STAT6 inhibitor |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI20002215A0 (en) * | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Combination Particles |
FI20011386A0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Orion Corp | Inhalation particles |
EP1921919B1 (en) | 2005-07-14 | 2012-04-04 | Lithera, Inc. | Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment |
CN103462943A (en) * | 2005-07-15 | 2013-12-25 | Map药物公司 | Multiple active pharmaceutical ingredients combined in discrete inhalation particles and formulations thereof |
GB0610090D0 (en) * | 2006-05-20 | 2006-06-28 | Price Robert | Particulate drug compositions and their uses |
WO2008048770A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Lipothera, Inc. | Methods, compositions, and formulations for the treatment of thyroid eye disease |
EP2022798A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Synthetic pulmonary surfactant peptides |
EP2080508A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug |
US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
BR112012017556A2 (en) * | 2010-01-15 | 2016-08-16 | Lithera Inc | freeze-dried pie formulations |
CN102416179B (en) | 2010-09-28 | 2014-05-07 | 益得生物科技股份有限公司 | Inhaled compound composition for asthma |
CN103269694A (en) | 2010-10-12 | 2013-08-28 | 西普拉有限公司 | Pharmaceutical composition |
KR20140025312A (en) | 2010-11-24 | 2014-03-04 | 리쎄라 인코오포레이티드 | Selective, lipophilic, and long-acting beta agonist monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging |
JOP20120023B1 (en) | 2011-02-04 | 2022-03-14 | Novartis Ag | Dry powder formulations of particles that contain two or more active ingredients for treating obstructive or inflammatory airways diseases |
MX2014011576A (en) | 2012-04-11 | 2014-11-21 | Cipla Ltd | Pharmaceutical composition comprising arformoterol and fluticasone furoate. |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6051257A (en) * | 1997-02-24 | 2000-04-18 | Superior Micropowders, Llc | Powder batch of pharmaceutically-active particles and methods for making same |
JP2000510478A (en) * | 1997-03-20 | 2000-08-15 | シェーリング コーポレイション | Preparation of powder aggregates |
JP2004500434A (en) * | 2000-04-18 | 2004-01-08 | グラクソ グループ リミテッド | Combination medicine containing salmeterol and budesonide |
JP2004500432A (en) * | 2000-04-18 | 2004-01-08 | グラクソ グループ リミテッド | Combination drug containing mometasone and salmeterol |
JP2004500430A (en) * | 2000-04-18 | 2004-01-08 | グラクソ グループ リミテッド | Pharmaceutical combination containing formoterol and budesonide |
JP2004500431A (en) * | 2000-04-18 | 2004-01-08 | グラクソ グループ リミテッド | Pharmaceutical composition comprising (R, R) -formoterol and rofleponide |
JP2004510731A (en) * | 2000-10-06 | 2004-04-08 | オリオン コーポレーション | Inhalable particles incorporating a combination of two or more active ingredients |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3268533D1 (en) | 1981-07-24 | 1986-02-27 | Fisons Plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
FR2624505A1 (en) * | 1987-12-11 | 1989-06-16 | Rhone Poulenc Chimie | STABILIZED ZIRCONIA, PROCESS FOR PREPARING THE SAME AND APPLICATION THEREOF IN CERAMIC COMPOSITIONS |
US5096629A (en) * | 1988-08-29 | 1992-03-17 | 501 Nippon Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing lipid powder for use in preparing liposomes and method for preparing liposomes |
IL95590A (en) | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions comprising salmeterol and fluticasone propionate |
AU644094B2 (en) | 1989-09-08 | 1993-12-02 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
US5061682A (en) | 1990-01-17 | 1991-10-29 | The Washington Technology Center | Ceramic precursor mixture and technique for converting the same to ceramic |
SE9302777D0 (en) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant |
DE69232462T2 (en) | 1991-12-18 | 2002-10-10 | Astrazeneca Ab, Soedertaelje | COMPOSITION CONTAINING FORMOTEROL AND BUDESONIDE |
GB9606677D0 (en) | 1996-03-29 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Process and device |
SE9603669D0 (en) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | New combination |
SE9700135D0 (en) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
GB9903759D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
IT1309592B1 (en) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | VEHICLE PARTICLES MODIFIED FOR USE IN THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS IN THE FORM OF POLYMERS FOR INHALATION AND |
FI20002217A (en) * | 1999-12-30 | 2001-07-01 | Orion Yhtymae Oyj | inhalation particles |
-
2000
- 2000-10-06 FI FI20002216A patent/FI20002216A0/en unknown
-
2001
- 2001-10-05 DE DE60107863T patent/DE60107863T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-05 US US10/398,381 patent/US7172752B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-05 EP EP01974368A patent/EP1322301B1/en not_active Revoked
- 2001-10-05 CA CA002424621A patent/CA2424621A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-05 AT AT01974368T patent/ATE284681T1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-05 JP JP2002532203A patent/JP4768212B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-05 AU AU2001293900A patent/AU2001293900A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-05 WO PCT/FI2001/000864 patent/WO2002028378A1/en active IP Right Grant
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6051257A (en) * | 1997-02-24 | 2000-04-18 | Superior Micropowders, Llc | Powder batch of pharmaceutically-active particles and methods for making same |
JP2000510478A (en) * | 1997-03-20 | 2000-08-15 | シェーリング コーポレイション | Preparation of powder aggregates |
JP2004500434A (en) * | 2000-04-18 | 2004-01-08 | グラクソ グループ リミテッド | Combination medicine containing salmeterol and budesonide |
JP2004500432A (en) * | 2000-04-18 | 2004-01-08 | グラクソ グループ リミテッド | Combination drug containing mometasone and salmeterol |
JP2004500430A (en) * | 2000-04-18 | 2004-01-08 | グラクソ グループ リミテッド | Pharmaceutical combination containing formoterol and budesonide |
JP2004500431A (en) * | 2000-04-18 | 2004-01-08 | グラクソ グループ リミテッド | Pharmaceutical composition comprising (R, R) -formoterol and rofleponide |
JP2004510731A (en) * | 2000-10-06 | 2004-04-08 | オリオン コーポレーション | Inhalable particles incorporating a combination of two or more active ingredients |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009534333A (en) * | 2006-04-21 | 2009-09-24 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | Pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
JP2010524873A (en) * | 2007-04-19 | 2010-07-22 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | Use of a composition comprising formoterol and beclomethasone dipropionate for the prevention and / or treatment of asthma exacerbations |
JP2012067072A (en) * | 2010-09-23 | 2012-04-05 | Synmosa Biopharma Corp | Inhaling type pharmaceutical composition used for administration to asthma |
JP2016526023A (en) * | 2013-05-08 | 2016-09-01 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | STAT6 inhibitor |
US10385080B2 (en) | 2013-05-08 | 2019-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | STAT6 inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60107863D1 (en) | 2005-01-20 |
DE60107863T2 (en) | 2005-12-15 |
US7172752B2 (en) | 2007-02-06 |
US20040052732A1 (en) | 2004-03-18 |
EP1322301A1 (en) | 2003-07-02 |
FI20002216A0 (en) | 2000-10-06 |
JP4768212B2 (en) | 2011-09-07 |
AU2001293900A1 (en) | 2002-04-15 |
ATE284681T1 (en) | 2005-01-15 |
CA2424621A1 (en) | 2002-04-11 |
EP1322301B1 (en) | 2004-12-15 |
WO2002028378A1 (en) | 2002-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4316873B2 (en) | Inhaled particles incorporating a combination of two or more active ingredients | |
JP4768212B2 (en) | Combined particles for asthma treatment | |
JP4728558B2 (en) | Method for producing nanoparticles | |
KR100951750B1 (en) | Spray drying methods and compositions thereof | |
KR20150135328A (en) | Tiotropium dry powders | |
JP5139615B2 (en) | Inhaled particles | |
CN108135851A (en) | Jet milled method | |
Saboti et al. | Novel budesonide particles for dry powder inhalation prepared using a microfluidic reactor coupled with ultrasonic spray freeze drying | |
Lobo et al. | SCF-engineered powders for delivery of budesonide from passive DPI devices | |
JP2017508776A (en) | Spray-dried solid-in-oil-in-water dispersions for inhalation of active pharmaceutical ingredients | |
WO2003002111A1 (en) | Inhalation particles | |
Venthoye | Characterisation of an amorphous dry powder aerosol system | |
CN116421585A (en) | Suspension budesonide inhalation aerosol and preparation method thereof | |
Shah et al. | OPTIMIZATION OF INHALATION PERFORMANCE AND DRUG RELEASE OF COMBINATION DRY POWDER FOR INHALATION BASED ON SELECTION OF EXCIPIENTS | |
Schueller | Effects of particle surface modifications on dry powder formulation performances | |
Liu | Influence of Operating Parameters and Formulation Additives on the Physical Properties, Surface Energetics and Aerosol Performance of Spray Dried Salbutamol Sulphate Powders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040921 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080617 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080912 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080922 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100402 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20100527 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101214 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110607 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110616 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4768212 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140624 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |