【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は経皮吸収貼付剤に関し、更に詳細には脳障害、皮膚障害、内臓等の組織障害等のフリーラジカルを原因とする種々の細胞・組織障害の改善に有効な経皮吸収貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体にとって、酸素はエネルギー産生、代謝等の生命の維持に必要不可欠なものであるが、この酸素はエネルギー産生系での反応、酵素反応、紫外線、放射線等による反応で酸素アニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキシラジカル等の活性酸素種（フリーラジカル）となる。この活性酸素種は殺菌作用や、食細胞が捕食した異物を分解する等の役割を有すると共に、生体に豊富に存在するオレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等の生体膜リン脂質を形成する不飽和脂肪酸の過酸化反応を促進し、過酸化脂質を形成する。この過酸化脂質は、上記活性酸素種と同様にアルコキシラジカルやヒドロキシラジカルの発生を惹起し、生体膜を攻撃し、膜障害および種々の有用酵素類の失活を招く。
【０００３】
一方、生体内には、例えばスーパーオキサイドディスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ；ＳＯＤ）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等の上記活性酸素種を還元・消去する酵素類や、α−トコフェロール（ビタミンＥ）を始めとする各種の抗酸化能を有するビタミン類等が存在しており、活性酸素種を原因とする障害から組織を防御し、生体機能を正常な状態に維持している。上記酵素類、ビタミン類等による組織の防御機能に何らかの理由により欠損が生じた場合、またはこれらの防御機能の能力を超える活性酸素種の発生や過酸化脂質の生成、蓄積が生じた場合、過酸化反応の連鎖反応的進行に伴い、種々の組織に対して重大な障害をもたらすことが知られている。
【０００４】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（一般名：エダラボン）は、虚血下の細胞内で発生し、細胞傷害を引き起こす主要因子であるヒドロキシラジカル、ペルオキシラジカル等のフリーラジカルを消去する作用を有する化合物（フリーラジカルスカベンジャー）として知られている。これまでこの化合物のフリーラジカル消去作用に着目し、種々の医薬品の開発が報告されている。具体的な医薬品としては、脳機能正常化剤（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制剤（特許文献２参照）、抗潰瘍剤（特許文献３参照）、血糖上昇抑制剤（特許文献４参照）、眼疾患用薬剤（特許文献５参照）、移植臓器保存剤（特許文献６参照）、急性腎不全治療・予防剤（特許文献７参照）、皮膚組織障害の予防・治療剤（特許文献８参照）、移植皮膚または移植組織の壊死防止剤（特許文献９参照）等が報告されている。
【０００５】
近年では、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する注射剤（点滴用水溶液）が市販され、脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善への有効性が認められている。
【０００６】
しかしながら、その一方で、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンには、急性腎不全等の腎機能障害、肝機能障害、黄疸、血小板減少、心疾患の悪化等の副作用の発現の可能性があり、腎機能障害等の障害を有する患者等では症状の悪化の例が、また高齢者では致命的な経過をたどる例が報告されている。この副作用発現の原因は明らかではないが、その原因の一つとして、点滴により静脈内に投与した３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの血中濃度が急激に上昇し、その結果として種々の副作用が発現することが考えられている。
【０００７】
また、上記注射剤は副作用の発現のみならず、注射自体が患者に対して苦痛を与えるものであり、加えて病院等の医療機関で投与を受ける必要もあり、患者にとって大きな負担を伴うものであった。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭６１−２６３９１７号公報
【特許文献２】
特開昭６２−１０８８１４号公報
【特許文献３】
特開平３−２１５４２５号公報
【特許文献４】
特開平３−２１５４２６号公報
【特許文献５】
特開平７−２５７６５号公報
【特許文献６】
特開平９−５２８０１号公報
【特許文献７】
特開平９−５２８３１号公報
【特許文献８】
特開平１０−２７９４８０号公報
【特許文献９】
特開平１１−７９９９１号公報
【０００９】
【本発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は投与直後の急激な血中濃度上昇に伴う種々の副作用の発現や、注射剤のような薬剤投与時の痛みがなく、かつ治療のために必要な量を持続的に投与可能な新たな３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する製剤の提供をその課題とするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを膏体組成物中に含有させた貼付剤を皮膚に貼付することにより、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを皮膚を通して徐々に持続的に効率よく吸収させることができること、特にその溶解剤と組み合わせることにより優れた薬効が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち本発明は、支持体に膏体層を設けてなる経皮吸収貼付剤において、該膏体層を形成する膏体組成物が、有効成分として３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩を含有することを特徴とする経皮吸収貼付剤を提供するものである。
【００１２】
また本発明は、膏体組成物が、更に、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩の溶解剤を含有する上記の経皮吸収貼付剤を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の経皮吸収貼付剤（以下、「本発明貼付剤」という）は、粘着剤等を含有する膏体組成物に３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩（以下、「３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等」という）を含有させ、これを膏体層として支持体上に形成せしめたものである。
【００１４】
本発明貼付剤の有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンは、公知の化合物であり、公知の合成法（例えば、特許文献１の合成例に記載された方法）により合成したもの等を使用することができる。また、本発明貼付剤においては３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと同様にこれの薬学的に許容されうる塩も使用することができる。この薬学的に許容されうる塩としては、例えば、特許文献１に記載されたもの等が挙げられる。具体的には、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンとの塩等が挙げられる。
【００１５】
本発明貼付剤における３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の配合量は、特に制約されないが、膏体組成物中に０．０１〜２０質量％程度であり、好ましくは０．１〜１０質量％である。
【００１６】
本発明で使用する３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンは、白色〜微白色の結晶または結晶性の粉末であり、膏体組成物中の粘着剤の種類によっては、これに対する溶解性も良好でない場合もある。この場合は、膏体層中では結晶状態で存在する。このことは、本発明貼付剤において特に問題とはならないが、製剤の均質性等を考慮し、膏体組成物に３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の溶解剤を含有させ、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等を膏体層中に溶解した状態で存在させることが好ましい。
【００１７】
上記の溶解剤としては、例えばピロリドン（特に２−ピロリドン）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン−５−カルボン酸等のピロリドン誘導体、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の２または３価のアルコール類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノール等の１価のアルコール類、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、セバシン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル類等の１種または２種以上を用いることができるが、特にＮ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の溶解性に優れ、粘着剤との相溶性も高い点で好適である。
【００１８】
溶解剤の配合量は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の溶解剤に対する溶解度や、膏体組成物の他の配合成分の種類によって異なり一概に規定することはできないが、膏体組成物全体に対し０．０１〜６０質量％の範囲内が適当であり、中でも好適な溶解剤であるＮ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン誘導体の配合量は、膏体組成物全体に対し好ましくは０．００５〜５５．０質量％、より好ましくは０．０５〜５０．０質量％である。また、ピロリドン誘導体の場合、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンに対する重量比が０．５〜５程度、特に１〜４程度が好ましい。０．５未満では十分な溶解性が得られない場合があり、５を超えてもそれ以上の効果の増大は認められない。
【００１９】
本発明貼付剤の膏体組成物に含有させる粘着剤としては、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤、含水性粘着剤等が挙げられる。本発明においては製造時のコスト、品質設計の容易さや、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の安定性等を考慮してゴム系粘着剤または含水性粘着剤を使用することが好ましい。
【００２０】
上記ゴム系粘着剤のエラストマーとしては、天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴムおよびポリイソブチレンから選ばれた少なくとも１種を使用することが好ましい。
【００２１】
このゴム系粘着剤を使用する場合、適度な粘着性を付与するために粘着付与剤を配合してもよい。該粘着付与剤としては、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等の石油系樹脂あるいはその水添樹脂、クマロン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等が挙げられ、これらは必要に応じて１種を単独で、あるいは２種以上を併用して使用することができる。
【００２２】
また、上記含水性粘着剤としては、水を加えることによって粘着性が発現する高分子化合物を挙げることができ、例えばゼラチン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリＮ−ビニルアセトアミド、ポリアクリル酸およびこれらの金属塩等の水溶性高分子、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール、酸化亜鉛、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル等の金属架橋剤が挙げられ、これら含水性粘着剤の少なくとも１種を使用することができる。
【００２３】
本発明貼付剤の膏体組成物中には、上記各成分に加え、公知の任意成分を加えることができる。この任意成分としては、例えばグリコール類、油脂類、極性溶剤等の吸収促進剤、例えばエデト酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ペンタエリスリチル−テトラキス−［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］等の酸化防止剤、例えば流動パラフィン、ひまし油、綿実油、パーム油、ヤシ油、ラノリン等の軟化剤、例えば有機酸、有機塩基、無機酸、無機塩基等のｐＨ調整剤、例えばカオリン、タルク、酸化亜鉛、ステアリン酸亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化鉄、酸化マグネシウム等の充填剤を挙げることができ、これらは必要に応じて適宜配合される。
【００２４】
一方、本発明貼付剤の支持体は、薬物の放出に影響しないものであれば伸縮性および非伸縮性のいずれのものも用いることができる。このような支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、織布および不織布等が挙げられる。
【００２５】
また、本発明貼付剤の膏体層は、剥離フィルムや剥離紙で被覆されていてもよく、これらの例としてはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、紙の上にシリコーンオイル等を塗布したものが挙げられる。
【００２６】
本発明貼付剤は公知の製造方法を利用して製造することができる。例えば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等およびその他の成分を含む膏体組成物をヘキサン、トルエン等の有機溶媒に完全に溶解させ、この溶解物を剥離シートもしくは剥離紙または支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を蒸発させて膏体層を形成した後、支持体または剥離シートもしくは剥離紙を貼り合わせることによって経皮吸収貼付剤を得る方法や、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等およびその他の成分を含む膏体組成物を加熱溶融させ、この溶融物を剥離シートもしくは剥離紙または支持体上に展延し、膏体層を形成した後、支持体または剥離シートもしくは剥離紙を貼り合わせることによって経皮吸収貼付剤を得る方法等によって製造することができる。
【００２７】
かくして得られた本発明貼付剤は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等を皮膚を通して徐々に持続的に効率よく吸収させることができるものである。従って、本発明の経皮吸収貼付剤は、急激な血中濃度上昇に伴う種々の副作用の発現を防ぎながら、脳障害、皮膚障害、内臓等の組織障害等、フリーラジカルが原因の種々の細胞・組織障害の治療、改善に使用することができる有用なものである。
【００２８】
【作用】
本発明貼付剤は、薬効成分を持続的に投与できるものであり、経口剤や注射剤を投与した場合に問題となる薬効成分による副作用の発現や生物学的利用率の低下等がない点で、非常に優れている。
【００２９】
また、もし副作用が発生した場合でも、貼付剤を除去することにより薬物の供給を直ちに中止することが可能であり、更に、家庭で簡単に使用でき、重複投与のおそれがない等の利点がある。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例および試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等になんら制約されるものではない。
【００３１】
実 施 例 １
経皮吸収貼付剤（１）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１）を得た。
【００３２】
（ 処 方 ）
【００３３】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に展延塗布後、熱風乾燥し、塗布面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて所望の大きさに切断し、経皮吸収貼付剤を得た。
【００３４】
実 施 例 ２
経皮吸収貼付剤（２）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２）を得た。
【００３５】
（ 処 方 ）
【００３６】
（ 製 法 ）
ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００３７】
実 施 例 ３
経皮吸収貼付剤（３）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品３）を得た。
【００３８】
（ 処 方 ）
【００３９】
（ 製 法 ）
ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと５−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００４０】
実 施 例 ４
経皮吸収貼付剤（４）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品４）を得た。
【００４１】
（ 処 方 ）
【００４２】
（ 製 法 ）
天然ゴム、テルペン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００４３】
実 施 例 ５
経皮吸収貼付剤（５）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品５）を得た。
【００４４】
（ 処 方 ）
【００４５】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ブチルゴム、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンおよびペンタエリスリチル−テトラキス−［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］を加熱混合した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、均一な融解物を得た。次にこの融解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に展延塗布後、塗布面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて所望の大きさに切断し、経皮吸収貼付剤を得た。
【００４６】
実 施 例 ６
経皮吸収貼付剤（６）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品６）を得た。
【００４７】
（ 処 方 ）
【００４８】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００４９】
実 施 例 ７
経皮吸収貼付剤（７）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品７）を得た。
【００５０】
（ 処 方 ）
【００５１】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと１−エチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００５２】
実 施 例 ８
経皮吸収貼付剤（８）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品８）を得た。
【００５３】
（ 処 方 ）
【００５４】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとグリセリンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００５５】
実 施 例 ９
経皮吸収貼付剤（９）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品９）を得た。
【００５６】
（ 処 方 ）
【００５７】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００５８】
実 施 例 １０
経皮吸収貼付剤（１０）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１０）を得た。
【００５９】
（ 処 方 ）
【００６０】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンのメタノール溶液を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００６１】
実 施 例 １１
経皮吸収貼付剤（１１）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１１）を得た。
【００６２】
（ 処 方 ）
【００６３】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００６４】
実 施 例 １２
経皮吸収貼付剤（１２）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１２）を得た。
【００６５】
（ 処 方 ）
【００６６】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００６７】
実 施 例 １３
経皮吸収貼付剤（１３）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１３）を得た。
【００６８】
（ 処 方 ）
【００６９】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００７０】
実 施 例 １４
経皮吸収貼付剤（１４）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１４）を得た。
【００７１】
（ 処 方 ）
【００７２】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと１，３−ブチレングリコールとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００７３】
実 施 例 １５
経皮吸収貼付剤（１５）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１５）を得た。
【００７４】
（ 処 方 ）
【００７５】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとポリエチレングリコール４００との混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００７６】
実 施 例 １６
経皮吸収貼付剤（１６）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１６）を得た。
【００７７】
（ 処 方 ）
【００７８】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００７９】
実 施 例 １７
経皮吸収貼付剤（１７）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１７）を得た。
【００８０】
（ 処 方 ）
【００８１】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００８２】
実 施 例 １８
経皮吸収貼付剤（１８）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１８）を得た。
【００８３】
（ 処 方 ）
【００８４】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００８５】
実 施 例 １９
経皮吸収貼付剤（１９）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１９）を得た。
【００８６】
（ 処 方 ）
【００８７】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００８８】
実 施 例 ２０
経皮吸収貼付剤（２０）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２０）を得た。
【００８９】
（ 処 方 ）
【００９０】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとアジピン酸ジイソプロピルとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００９１】
実 施 例 ２１
経皮吸収貼付剤（２１）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２１）を得た。
【００９２】
（ 処 方 ）
【００９３】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００９４】
実 施 例 ２２
経皮吸収貼付剤（２２）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２２）を得た。
【００９５】
（ 処 方 ）
【００９６】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００９７】
実 施 例 ２３
経皮吸収貼付剤（２３）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２３）を得た。
【００９８】
（ 処 方 ）
【００９９】
（ 製 法 ）
精製ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、Ｄ−ソルビトール液、濃グリセリン、酒石酸、カオリン、精製水を混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて所望の大きさに切断し、経皮吸収貼付剤を得た。
【０１００】
実 施 例 ２４
経皮吸収貼付剤（２４）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２４）を得た。
【０１０１】
（ 処 方 ）
【０１０２】
（ 製 法 ）
精製ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、Ｄ−ソルビトール液、濃グリセリン、酒石酸、カオリン、精製水を混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンのメタノール溶液を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例２３と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【０１０３】
実 施 例 ２５
経皮吸収貼付剤（２５）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２５）を得た。
【０１０４】
（ 処 方 ）
【０１０５】
（ 製 法 ）
精製ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、Ｄ−ソルビトール液、濃グリセリン、酒石酸、カオリン、精製水を混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例２３と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【０１０６】
試 験 例 １
皮膚透過試験（１）：
上記実施例で得られた本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品９、１３、１８および１９）の有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの皮膚透過性をヘアレスマウス摘出背部皮膚に各貼付剤を貼付し、これをインビトロ膜透過試験器に装着した後、レセプター液（リン酸緩衝液（ｐＨ７．４））を充填した。レセプター液中へ移行した３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの量を皮膚透過量として測定した。なお、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの定量はＨＰＬＣ法により行った。測定した結果を図１に示す。
【０１０７】
図１から明らかなように、本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品９、１３、１８および１９）は試験開始時より貼付時間（経過時間）に依存して皮膚透過量が増大し、貼付２４時間後まで持続的に経皮吸収されることが確認された。また、本発明の経皮吸収貼付剤は膏体組成物中の薬剤濃度に比例して皮膚透過量が増加することが明らかになった。
【０１０８】
試 験 例 ２
皮膚透過試験（２）：
上記実施例で得られた本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品１０、１３および１４）の有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの皮膚透過性をヘアレスマウス摘出背部皮膚を用いて検討した。ヘアレスマウス摘出背部皮膚に各貼付剤を貼付し、これをインビトロ膜透過試験器に装着した後、レセプター液（リン酸緩衝液（ｐＨ７．４））を充填した。レセプター液中へ移行した３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの量を皮膚透過量として測定した。なお、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの定量はＨＰＬＣ法により行った。測定した結果を図２に示す。
【０１０９】
図２から明らかなように、本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品１０、１３および１４）は試験開始時より貼付時間（経過時間）に依存して皮膚透過量が増大し、貼付２４時間後まで持続的に経皮吸収されることが確認された。また、経皮吸収貼付剤に溶解剤を含有する本発明品１３および１４の皮膚透過量は、溶解剤を含有しない本発明品１０よりも高く、本発明の経皮吸収貼付剤は溶解剤を加えることにより皮膚透過量が増加することが明らかになった。
【０１１０】
【発明の効果】
上述したとおり、本発明の経皮吸収貼付剤は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等を皮膚を通して徐々に持続的に効率よく吸収させることができ、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の急激な血中濃度の上昇に伴う種々の副作用の発現や、注射剤のような薬剤投与時の痛みを抑制することが可能である。
【０１１１】
従って、本発明の経皮吸収貼付剤は脳障害、皮膚障害、内臓等の組織障害等、フリーラジカルが原因の種々の細胞・組織障害の改善に極めて有用なものとなる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品９、１３、１８および１９）を用いた試験例１の皮膚透過試験における経過時間と３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの累積皮膚透過量との関係を示した図面である。
【図２】本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品１０、１３および１４）を用いた試験例２の皮膚透過試験における経過時間と３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの累積皮膚透過量との関係を示した図面である。
以 上[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a transdermal patch, and more particularly to a transdermal patch effective for improving various cell / tissue disorders caused by free radicals such as brain disorders, skin disorders, and tissue disorders such as internal organs. .
[0002]
[Prior art]
For living organisms, oxygen is indispensable for maintaining life such as energy production and metabolism, but this oxygen is generated by reactions in energy production systems, enzymatic reactions, ultraviolet rays, radiation, etc. , Active oxygen species (free radicals) such as hydroxy radicals. These reactive oxygen species have a bactericidal action and a role of decomposing foreign substances engulfed by phagocytes, and form biological membrane phospholipids such as oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, and arachidonic acid, which are abundant in living organisms. Promotes the peroxidation reaction of unsaturated fatty acids to form lipid peroxides. This lipid peroxide causes the generation of alkoxy radicals and hydroxyl radicals in the same manner as the active oxygen species, attacks biological membranes, and causes membrane damage and deactivation of various useful enzymes.
[0003]
On the other hand, in the living body, various enzymes including, for example, superoxide dismutase (SOD), catalase, glutathione peroxidase, etc., which reduce and eliminate the above active oxygen species, and α-tocopherol (vitamin E) Vitamins and the like having antioxidant ability are present, protect tissues from damage caused by reactive oxygen species, and maintain normal biological functions. If any of the above-mentioned enzymes, vitamins, etc. cause a defect in the protective function of the tissue for any reason, or if the generation of reactive oxygen species or the production or accumulation of lipid peroxide exceeding the capacity of these protective functions occurs, It is known that the chain reaction of the oxidation reaction causes serious damage to various tissues.
[0004]
3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (general name: edaravone) is a free radical such as a hydroxyl radical or a peroxy radical, which is a major factor that is generated in cells under ischemia and causes cell damage. It is known as a compound (free radical scavenger) having an action of eliminating s. Until now, attention has been paid to the free radical scavenging action of this compound, and development of various drugs has been reported. Specific drugs include a brain function normalizing agent (see Patent Document 1), a lipid peroxide production inhibitor (see Patent Document 2), an anti-ulcer agent (see Patent Document 3), and a blood glucose elevation inhibitor (Patent Document 4). ), Drugs for eye diseases (see Patent Document 5), preservatives for transplanted organs (see Patent Document 6), agents for treating and preventing acute renal failure (see Patent Document 7), agents for preventing and treating skin tissue disorders (see Patent Document 5) 8), an agent for preventing necrosis of transplanted skin or transplanted tissue (see Patent Document 9), and the like.
[0005]
In recent years, an injection (aqueous solution for infusion) containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one has been marketed, and it improves neurological symptoms, activities of daily living, and dysfunction associated with the acute phase of cerebral infarction. Effectiveness has been recognized.
[0006]
However, on the other hand, 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one has side effects such as renal dysfunction such as acute renal failure, hepatic dysfunction, jaundice, thrombocytopenia, and worsening of heart disease. It has been reported that there is a possibility that the symptom may develop and that the patient has impairment such as renal dysfunction, etc., in which the symptom worsens, and that the elderly follow a fatal course. Although the cause of this side effect is not clear, one of the causes is a rapid increase in the blood concentration of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one administered intravenously by infusion, As a result, it is considered that various side effects occur.
[0007]
In addition, the above-mentioned injections not only cause side effects, but also the injections themselves cause pain to the patient, and additionally require administration at a medical institution such as a hospital, which is a great burden for the patient. there were.
[0008]
[Patent Document 1]
JP-A-61-263917
[Patent Document 2]
JP-A-62-108814
[Patent Document 3]
JP-A-3-215425
[Patent Document 4]
JP-A-3-215426
[Patent Document 5]
JP-A-7-25765
[Patent Document 6]
JP-A-9-52801
[Patent Document 7]
JP-A-9-52831
[Patent Document 8]
JP-A-10-279480
[Patent Document 9]
JP-A-11-79991
[0009]
[Problems to be solved by the present invention]
Therefore, the present invention does not cause various side effects associated with a rapid increase in blood concentration immediately after administration, and does not cause pain at the time of administration of a drug such as an injection, and can continuously administer an amount necessary for treatment. It is an object of the present invention to provide a new preparation containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies and as a result, by applying a patch containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one in a plaster composition to the skin, The present inventors have found that methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one can be absorbed gradually and efficiently through the skin, and that excellent medicinal effects can be obtained particularly in combination with the dissolving agent. Completed.
[0011]
That is, the present invention relates to a transdermal patch comprising a plaster layer provided on a support, wherein the plaster composition forming the plaster layer comprises 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazoline- as an active ingredient. It is intended to provide a transdermal patch comprising 5-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0012]
The present invention also provides the above-mentioned transdermal patch, wherein the plaster composition further comprises a dissolving agent for 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Is provided.
[0013]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The transdermal patch of the present invention (hereinafter, referred to as "the patch of the present invention") is obtained by adding 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one or a pharmacological agent to a plaster composition containing an adhesive or the like. Contains an acceptable salt thereof (hereinafter referred to as "3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one or the like"), and this is formed on a support as a plaster layer.
[0014]
3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, which is an active ingredient of the patch of the present invention, is a known compound and has a known synthesis method (for example, a method described in a synthesis example of Patent Document 1). ) Can be used. In the patch of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as well as 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one. Examples of the pharmaceutically acceptable salt include those described in Patent Document 1. Specifically, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and phosphoric acid; methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, glycolic acid, glucuronic acid, maleic acid, fumaric acid Salts with organic acids such as oxalic acid, ascorbic acid, citric acid, salicylic acid, nicotinic acid and tartaric acid; salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as magnesium and calcium; Salts with amines such as tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, N-methylglucamine and L-glucamine Is mentioned.
[0015]
The amount of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and the like in the patch of the present invention is not particularly limited, but is about 0.01 to 20% by mass in the plaster composition, and is preferably 0.1 to 10% by mass.
[0016]
The 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one used in the present invention is a white to slightly white crystal or crystalline powder, and depending on the type of the adhesive in the plaster composition, In some cases is not good. In this case, it exists in a crystalline state in the plaster layer. Although this does not cause any particular problem in the patch of the present invention, a dissolving agent such as 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one is added to the plaster composition in consideration of the homogeneity of the preparation. It is preferable that 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and the like are present in the paste layer in a dissolved state.
[0017]
Examples of the solubilizer include pyrrolidone (particularly 2-pyrrolidone), N-methyl-2-pyrrolidone, 5-methyl-2-pyrrolidone, 1,5-dimethyl-2-pyrrolidone, 1-ethyl-2-pyrrolidone, Pyrrolidone derivatives such as 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid, di- or trihydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol and polyethylene glycol, methanol, ethanol, isopropanol, oleyl alcohol, 2-octyldodeca One or two or more of monohydric alcohols such as ethanol, fatty acid esters such as diisopropyl adipate, oleyl oleate, and diisopropyl sebacate can be used. In particular, N-methyl-2-pyrrolidone and the like can be used. The pyrrolidone derivative is 3-methyl-1-fe Excellent solubility of-2-pyrazoline-5-one or the like, the compatibility with the pressure-sensitive agents are also suitable in high points.
[0018]
The amount of the dissolving agent varies depending on the solubility in the dissolving agent such as 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and the type of the other components of the plaster composition, and cannot be specified unconditionally. However, the amount of the pyrrolidone derivative such as N-methyl-2-pyrrolidone, which is a suitable solubilizer, is suitably in the range of 0.01 to 60% by mass based on the whole plaster composition. It is preferably 0.005 to 55.0% by mass, more preferably 0.05 to 50.0% by mass, based on the whole product. In the case of a pyrrolidone derivative, the weight ratio to 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one is preferably about 0.5 to 5, particularly preferably about 1 to 4. If it is less than 0.5, sufficient solubility may not be obtained, and if it exceeds 5, no further increase in the effect is observed.
[0019]
Examples of the adhesive contained in the plaster composition of the patch of the present invention include a rubber-based adhesive, an acrylic-based adhesive, a silicone-based adhesive, and a water-containing adhesive. In the present invention, a rubber-based pressure-sensitive adhesive or a water-containing pressure-sensitive adhesive is used in consideration of production costs, ease of quality design, stability of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, and the like. Is preferred.
[0020]
As the elastomer of the rubber-based pressure-sensitive adhesive, it is preferable to use at least one selected from natural rubber, polyisoprene, styrene-isoprene-styrene block copolymer, butyl rubber, and polyisobutylene.
[0021]
When this rubber-based pressure-sensitive adhesive is used, a tackifier may be blended for imparting appropriate tackiness. Examples of the tackifier include a rosin resin, a terpene resin, a petroleum resin such as an alicyclic saturated hydrocarbon resin or a hydrogenated resin thereof, a cumarone resin, a phenol resin, a xylene resin, and the like. Can be used alone or in combination of two or more as necessary.
[0022]
Examples of the water-containing pressure-sensitive adhesive include polymer compounds that exhibit tackiness by adding water, such as gelatin, carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyN-vinylacetamide, and the like. Water-soluble polymers such as polyacrylic acid and metal salts thereof, polyhydric alcohols such as glycerin, sorbitol, polyethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol, zinc oxide, synthetic aluminum silicate, aluminum hydroxide gel, etc. And at least one of these water-containing pressure-sensitive adhesives can be used.
[0023]
In the plaster composition of the patch of the present invention, known optional components can be added in addition to the above components. Examples of the optional component include absorption promoters such as glycols, fats and oils, and polar solvents such as sodium edetate, dibutylhydroxytoluene, sodium hydrogen sulfite, and pentaerythrityl-tetrakis- [3- (3,5-di- t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate], for example, softening agents such as liquid paraffin, castor oil, cottonseed oil, palm oil, coconut oil, lanolin, etc., for example, organic acids, organic bases, inorganic acids, inorganic bases, etc. PH adjusters, for example, fillers such as kaolin, talc, zinc oxide, zinc stearate, aluminum oxide, titanium dioxide, silicon dioxide, iron oxide, magnesium oxide, and the like, and these can be appropriately added as necessary. You.
[0024]
On the other hand, as the support of the patch of the present invention, any of elastic and non-elastic materials can be used as long as it does not affect the release of the drug. As such a support, for example, a synthetic resin film or sheet such as polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene-vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyester, nylon, polyurethane or the like, a laminate thereof, a porous body, foamed Body, paper, woven and non-woven fabrics.
[0025]
Further, the plaster layer of the patch of the present invention may be coated with a release film or release paper, and examples thereof include films made of a polymer material such as polyethylene, polypropylene, and polyester, and paper. Coated with silicone oil or the like.
[0026]
The patch of the present invention can be produced by using a known production method. For example, a plaster composition containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one or the like and other components is completely dissolved in an organic solvent such as hexane, toluene, or the like, and the dissolved material is peeled or peeled. A method for obtaining a transdermal patch by spreading the composition on paper or a support, evaporating the solvent in the melt to form a plaster layer, and then laminating the support or a release sheet or release paper. , 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and the like and a paste composition containing other components are heated and melted, and the melt is spread on a release sheet or release paper or a support, After the plaster layer is formed, it can be produced by a method of obtaining a transdermal patch by laminating a support or a release sheet or release paper.
[0027]
The thus obtained patch of the present invention is capable of gradually and efficiently absorbing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and the like through the skin. Therefore, the transdermal patch of the present invention can prevent various types of cells caused by free radicals such as brain disorders, skin disorders, and tissue disorders such as internal organs while preventing the appearance of various side effects associated with a rapid increase in blood concentration. -It is useful that can be used for treatment and improvement of tissue disorders.
[0028]
[Action]
The patch of the present invention is capable of continuously administering a medicinal ingredient, and is free from the occurrence of side effects or a decrease in bioavailability due to the medicinal ingredient which becomes a problem when an oral preparation or an injection is administered. Is very good.
[0029]
In addition, even if side effects occur, it is possible to immediately stop the supply of the drug by removing the patch, and further, there is an advantage that it can be easily used at home and there is no danger of repeated administration. .
[0030]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to these Examples and the like.
[0031]
Example 1
Transdermal patch (1):
A transdermal patch (Product 1 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0032]
(Process)
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, an alicyclic saturated hydrocarbon resin and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl. A mixture with -2-pyrrolidone was added, and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Next, this melted material is spread-coated on a release film (made of polyester) using a doctor knife coating machine, dried with hot air, and a support (made of polyester) is stuck to the coated surface and cut into a desired size. Then, a transdermal patch was obtained.
[0034]
Example 2
Transdermal patch (2):
A transdermal patch (Product 2 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0035]
(Process)
[0036]
(Production method)
Polyisoprene, alicyclic saturated hydrocarbon resin and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0037]
Example 3
Transdermal patch (3):
A transdermal patch (Product 3 of the present invention) was obtained using the following formulation and production method.
[0038]
(Process)
[0039]
(Production method)
Polyisoprene, alicyclic saturated hydrocarbon resin and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and 5-methyl-2-pyrrolidone. Was added and mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0040]
Example 4
Transdermal patch (4):
A transdermal patch (Product 4 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0041]
(Process)
[0042]
(Production method)
After mixing and stirring natural rubber, terpene-based resin and liquid paraffin in toluene, a mixture of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone was added thereto, and further added. Mixing and stirring resulted in a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0043]
Example 5
Transdermal patch (5):
A transdermal patch (Product 5 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0044]
(Process)
[0045]
(Production method)
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, butyl rubber, alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid paraffin and pentaerythrityl-tetrakis- [3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) ) Propionate], followed by the addition of a mixture of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone to obtain a uniform melt. Next, this melt is spread and applied to a release film (made of polyester) using a doctor knife coating machine, and then a support (made of polyester) is attached to the coated surface and cut into a desired size. An absorbent patch was obtained.
[0046]
Example 6
Transdermal patch (6):
A transdermal patch (Product 6 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0047]
(Process)
[0048]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a rosin-based resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0049]
Example 7
Transdermal patch (7):
A transdermal patch (Product 7 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0050]
(Process)
[0051]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a rosin-based resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and 1-ethyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0052]
Example 8
Transdermal patch (8):
A transdermal patch (Product 8 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0053]
(Process)
[0054]
(Production method)
After mixing and stirring a styrene-isoprene-styrene block copolymer, a rosin resin and liquid paraffin in toluene, a mixture of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and glycerin was added thereto, The mixture was further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0055]
Example 9
Transdermal patch (9):
A transdermal patch (Product 9 of the present invention) was obtained using the following formulation and production method.
[0056]
(Process)
[0057]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0058]
Example 10
Transdermal patch (10):
A transdermal patch (Product 10 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0059]
(Process)
[0060]
(Production method)
After mixing and stirring the styrene-isoprene-styrene block copolymer, the terpene resin and the liquid paraffin in toluene, a methanol solution of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one was added thereto, and further mixed. Stir to obtain a homogeneous melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0061]
Example 11
Transdermal patch (11):
A transdermal patch (Product 11 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0062]
(Process)
[0063]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0064]
Example 12
Transdermal patch (12):
A transdermal patch (Product 12 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0065]
(Process)
[0066]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0067]
Example 13
Transdermal patch (13):
A transdermal patch (Product 13 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0068]
(Process)
[0069]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0070]
Example 14
Transdermal patch (14):
A transdermal patch (Product 14 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0071]
(Process)
[0072]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and 1,3-butylene glycol. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0073]
Example 15
Transdermal patch (15):
A transdermal patch (Product 15 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0074]
(Process)
[0075]
(Production method)
After mixing and stirring a styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene-based resin, and liquid paraffin in toluene, a mixture of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and polyethylene glycol 400 was added thereto. In addition, the mixture was further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0076]
Example 16
Transdermal patch (16):
A transdermal patch (Product 16 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0077]
(Process)
[0078]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0079]
Example 17
Transdermal patch (17):
A transdermal patch (Product 17 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0080]
(Process)
[0081]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0082]
Example 18
Transdermal patch (18):
A transdermal patch (Product 18 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0083]
(Process)
[0084]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0085]
Example 19
Transdermal patch (19):
A transdermal patch (Product 19 of the present invention) was obtained using the following formulation and production method.
[0086]
(Process)
[0087]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0088]
Example 20
Transdermal patch (20):
A transdermal patch (Product 20 of the present invention) was obtained using the following formulation and production method.
[0089]
(Process)
[0090]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then a mixture of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and diisopropyl adipate is added thereto. In addition, the mixture was further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0091]
Example 21
Transdermal patch (21):
A transdermal patch (Product 21 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0092]
(Process)
[0093]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0094]
Example 22
Transdermal patch (22):
A transdermal patch (Product 22 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0095]
(Process)
[0096]
(Production method)
A styrene-isoprene-styrene block copolymer, a terpene resin, and liquid paraffin are mixed and stirred in toluene, and then mixed with 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone. Was added and further mixed and stirred to obtain a uniform melt. Then, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 1.
[0097]
Example 23
Transdermal patch (23):
A transdermal patch (Product 23 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0098]
(Process)
[0099]
(Production method)
After mixing and stirring purified gelatin, sodium polyacrylate, sodium carboxymethylcellulose, dried aluminum hydroxide gel, D-sorbitol solution, concentrated glycerin, tartaric acid, kaolin and purified water, 3-methyl-1-phenyl-2- A mixture of pyrazolin-5-one and N-methyl-2-pyrrolidone was added, and further mixed and stirred to obtain a uniform solution. Next, this melted product is coated on a release film (made of polyester) using a doctor knife coating machine, and then a support (made of polyester) is attached to the coated surface and cut into a desired size. A patch was obtained.
[0100]
Example 24
Transdermal patch (24):
A transdermal patch (Product 24 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0101]
(Process)
[0102]
(Production method)
After mixing and stirring purified gelatin, sodium polyacrylate, sodium carboxymethylcellulose, dried aluminum hydroxide gel, D-sorbitol solution, concentrated glycerin, tartaric acid, kaolin and purified water, 3-methyl-1-phenyl-2- A methanol solution of pyrazolin-5-one was added, and further mixed and stirred to obtain a uniform dissolved substance. Thereafter, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 23.
[0103]
Example 25
Transdermal patch (25):
A transdermal patch (Product 25 of the present invention) was obtained using the following formulation and manufacturing method.
[0104]
(Process)
[0105]
(Production method)
After mixing and stirring purified gelatin, sodium polyacrylate, sodium carboxymethylcellulose, dried aluminum hydroxide gel, D-sorbitol solution, concentrated glycerin, tartaric acid, kaolin and purified water, 3-methyl-1-phenyl-2- A mixture of pyrazolin-5-one and pyrrolidone was added, and further mixed and stirred to obtain a uniform solution. Thereafter, a transdermal patch was obtained in the same manner as in Example 23.
[0106]
Test example 1
Skin permeation test (1):
Permeation of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, which is the active ingredient of the transdermal patch of the present invention (products 9, 13, 18, and 19 of the present invention) obtained in the above Examples, through the skin. Each patch was applied to the skin of the back of the extirpated hairless mouse, which was attached to an in vitro membrane permeation tester, and then filled with a receptor solution (phosphate buffer (pH 7.4)). The amount of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one that had migrated into the receptor solution was measured as skin permeation. In addition, the quantification of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one was performed by the HPLC method. FIG. 1 shows the measurement results.
[0107]
As is clear from FIG. 1, the percutaneously absorbable patches of the present invention (products of the present invention 9, 13, 18, and 19) have an increased amount of skin permeation depending on the application time (elapsed time) from the start of the test, It was confirmed that transdermal absorption was continued until 24 hours after application. In addition, it was revealed that the transdermal patch of the present invention increased the amount of skin permeation in proportion to the drug concentration in the plaster composition.
[0108]
Test example 2
Skin permeation test (2):
The skin permeability of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, which is the active ingredient of the transdermal patch of the present invention (products 10, 13, and 14 of the present invention) obtained in the above Examples, was measured. Hairless mice were examined using the excised back skin. Each patch was stuck to the skin from the back of the extirpated hairless mouse, attached to an in vitro membrane permeation tester, and then filled with a receptor solution (phosphate buffer (pH 7.4)). The amount of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one that had migrated into the receptor solution was measured as skin permeation. In addition, the quantification of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one was performed by the HPLC method. FIG. 2 shows the measurement results.
[0109]
As is clear from FIG. 2, the percutaneously absorbable patches of the present invention (products of the present invention 10, 13, and 14) have an increased skin permeation amount depending on the patch time (elapsed time) from the start of the test, and the patch 24 It was confirmed that percutaneous absorption was continued until after the time. In addition, the transdermal absorption patches of the present invention products 13 and 14 containing a solubilizer in the percutaneous absorption patch have a higher skin permeation amount than the present invention product 10 containing no solubilizer, and the transdermal absorption patch of the present invention uses a solubilizer. It was found that the addition increases the amount of permeation through the skin.
[0110]
【The invention's effect】
As described above, the transdermal patch of the present invention can gradually and efficiently absorb 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and the like through the skin. It is possible to suppress the occurrence of various side effects associated with a rapid increase in blood concentration of 1-phenyl-2-pyrazolin-5-one and the like, and to suppress pain when administering a drug such as an injection.
[0111]
Therefore, the transdermal patch of the present invention is extremely useful for improving various cell / tissue disorders caused by free radicals such as brain disorders, skin disorders, and tissue disorders such as internal organs.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the elapsed time and 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-in the skin permeation test of Test Example 1 using the transdermal patch of the present invention (Products 9, 13, 18, and 19 of the present invention). It is the figure which showed the relationship with the accumulated skin permeation amount of 5-one.
FIG. 2 shows the elapsed time and 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5 in the skin permeation test of Test Example 2 using the transdermal patch of the present invention (Products 10, 13, and 14 of the present invention). It is the figure which showed the relationship with the accumulated skin penetration amount of ON.
that's all