JP2004224714A - Method for producing isoxazolidine-3-thione derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for profitably producing an isoxazolidine-3-thione derivative which is used as an important intermediate for isoxazoline derivatives exhibiting excellent herbicidal activities. <P>SOLUTION: This method for producing an isoxazolidine-3-thione derivative represented by general formula (4) (R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each identically or differently a 1 to 10C alkyl or the like; R<SP>3</SP>and R<SP>4</SP>are each identically or differently H, a halogen or the like) is characterized by reacting an oxetanone derivative represented by general formula (1) with hydroxylamine or a hydroxylamine salt, cyclizing the produced hydroxamic acid derivative with an acid or Lewis acid to produce the isoxazolidin-3-one derivative, and then reacting the isoxazolidin-3-one derivative with a thiocarbonylation agent. The method for producing an isoxazolidine-3-thione derivative represented by general formula (4) is also characterized by reacting a 3-chloro-4,5-dihydroxyisoxazole derivative with a sulfur compound. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

【０００５】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【０００６】
で表される新規物質であるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の、工業的生産にも適する製造方法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した。その結果、オキセタノン誘導体を出発物質とした、新規化合物であるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の新規合成法、及び３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体を出発物質とした新規化合物であるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の新規合成法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、［１］乃至［４］の発明を提供することにより、上記課題を解決したものである。
【０００９】
［１］一般式（１）
【００１０】
【化１０】

【００１１】
（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、［Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルフィニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、水酸基、シアノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ）カルボニル基、〔置換されていてもよい〕ベンジルオキシ基、〔置換されていてもよい〕フェノキシ基若しくは〔置換されていてもよい〕フェニル基で置換されていてもよい］Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基を示し、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、［同一若しくは相異なる１〜３個の、ハロゲン原子、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい］Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を示す。）
【００１２】
で表される化合物を、ヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミンの塩と反応させ（工程１）、生成する一般式（２）
【００１３】
【化１１】

【００１４】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【００１５】
で表されるヒドロキサム酸誘導体を、酸又はルイス酸と反応させて環化することにより（工程２）生成する、一般式（３）
【００１６】
【化１２】

【００１７】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【００１８】
で表されるイソオキサゾリジン−３−オン誘導体とし、次いでチオカルボニル化剤と反応させること（工程３）を特徴とする、一般式（４）
【００１９】
【化１３】

【００２０】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【００２１】
で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法。
【００２２】
［２］一般式（５）
【００２３】
【化１４】

【００２４】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【００２５】
で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体を硫黄化合物と反応させる（工程４）ことを特徴とする、一般式（４）
【００２６】
【化１５】

【００２７】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【００２８】
で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法。
【００２９】
［３］［１］〜［２］項に記載のイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の有用な製造中間体である、一般式（２）
【００３０】
【化１６】

【００３１】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【００３２】
で表されるヒドロキサム酸誘導体。
【００３３】
［４］［１］〜［２］項に記載の、一般式（４）
【００３４】
【化１７】

【００３５】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【００３６】
で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体。
【００３７】
次に、本明細書において、用いられる用語の定義を以下に示す。
【００３８】
「Ｃ１〜Ｃ１０」等の記載は、この場合、これに続く置換基の炭素数が１乃至１０であることを示す。
【００３９】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００４０】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基とは、特に限定しない限り、炭素数が１〜１０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基、ヘプチル基、又はオクチル基等を挙げることができる。
【００４１】
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基とは、炭素数が３〜８のシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００４２】
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基とは、炭素数が３〜８のシクロアルキル基により置換された炭素数１〜３のアルキル基を示し、例えばシクロプロピルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１−シクロプロピルプロピル基、２−シクロプロピルプロピル基、３−シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、又はシクロヘキシルメチル基等を挙げることができる。
【００４３】
Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基とは、特に限定しない限り、同一又は異なった１〜９のハロゲン原子で置換されている炭素数が１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、又はペンタフルオロエチル基等を挙げることができる。
【００４４】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とは、アルキル部分が上記の意味である（アルキル）−Ｏ−基を示し、例えばメトキシ基又はエトキシ基等を挙げることができる。
【００４５】
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルフィニル基及び（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル基とは、アルキル部分が上記の意味である（アルキル）−Ｓ−基、（アルキル）−ＳＯ−基、（アルキル）−ＳＯ_２−基を示し、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ基としては例えばメチルチオ基、エチルチオ基等を、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルフィニル基としては例えばメチルスルフィニル基等を、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル基としては例えばメチルスルホニル基又はエチルスルホニル基等を、それぞれ挙げることができる。
【００４６】
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基及びジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基とは、アルキル部分が上記の意味である（アルキル）−ＮＨ−基、（アルキル）_２Ｎ−基を示し、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基としては例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等を、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基としては例えばジメチルアミノ基等を、それぞれ挙げることができる。
【００４７】
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基とは、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ部分が上記の意味である（アルキル）−ＣＯ−基、（アルキルチオ）−ＣＯ−基、（アルコキシ）−ＣＯ−基、（アルキルアミノ）−ＣＯ−基、（ジアルキルアミノ）−ＣＯ−基を示し、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基としては例えばアセチル基等を、（Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ）カルボニル基としては例えばメチルチオカルボニル基等を、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基としては例えばエトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基等を、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基としては例えばメチルアミノカルボニル基等を、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基としては例えばジメチルアミノカルボニル基等を、それぞれ挙げることができる。
【００４８】
（置換されていてもよい）ベンジルオキシ基とは、フェニル環上及び／又はベンジル位に、同一又は異なった１〜７個の、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基等の置換基を有するか又は無置換のベンジルオキシ基を挙げることができる。
【００４９】
（置換されていてもよい）フェノキシ基とは、フェニル環上に、同一又は異なった１〜５個の、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基等の置換基を有するか又は無置換のフェノキシ基を挙げることができる。
【００５０】
（置換されていてもよい）フェニル基とは、フェニル環上に、同一又は異なった１〜５個の、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基等の置換基を有するか又は無置換のフェニル基を挙げることができる。
【００５１】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、例えば下記の反応条件に従って実施することができる。
【００５２】
まず、［１］の本発明方法について、工程順に説明する。
【００５３】
（工程１）
【００５４】
【化１８】

【００５５】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示し、ＨＸは酸を示し、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＸはヒドロキシルアミンの酸による塩を示す。）
【００５６】
工程１では一般式（１）で表されるオキセタノン誘導体を、塩基性物質の存在下または非存在下、溶媒中または無溶媒中、ヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミンの塩と反応させることにより、一般式（２）で表されるヒドロキサム酸誘導体を得ることができる。
【００５７】
工程１の反応温度は０℃〜１００℃あるいは溶媒の沸点の間、好ましくは０℃〜室温の間を例示でき、反応時間は１０分〜３日間、好ましくは１〜２４時間の範囲を例示できる。
【００５８】
工程１で原料として使用する、一般式（１）で表されるオキセタノン誘導体は、例えばジャ−ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊｏｒｕｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）１９５４年，７６巻，４８６頁記載の方法によって、下記スキームの通り、一般式（７）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を反応させることにより製造できる化合物であり、具体的には例えば４，４−ジメチル−オキセタン−２−オンを挙げることができる。
【００５９】
【化１９】

【００６０】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【００６１】
当反応においてはヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの酸による塩を用いる。ヒドロキシルアミンの塩としては、塩酸塩に代表されるハロゲン化水素酸塩や硫酸塩等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸塩に代表されるＣ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、２，４−ジクロロベンゼンスルホン酸塩に代表される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンで置換されていても良いベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸塩類を包含する有機酸の塩が使用できる。ヒドロキシルアミンの塩を用いる場合は、塩酸塩等のハロゲン化水素酸塩が好ましい。ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの塩はそのまま用いても良いし、水溶液として用いても良い。
【００６２】
ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの塩の使用モル比は、一般式（１）で表されるオキセタノン誘導体に対して１〜１０モル、好ましくは１〜２モルの範囲を例示できる。
【００６３】
当反応において用いうる塩基性物質としては、例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類；ピリジン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩類；酢酸ナトリウムやギ酸カリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩類；或いはナトリウムメトキシド又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコ−ル金属塩類が挙げられる。
【００６４】
該塩基性物質の使用量は、一般式（１）で表されるオキセタノン誘導体１モルに対して、０〜１０モル、好ましくは０〜２モルの範囲を例示できる。
【００６５】
当反応に用いうる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；水；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；或いはこれらの混合物が挙げられる。
【００６６】
該溶媒の使用量は一般式（１）で表されるオキセタノン誘導体１モルに対して、０〜１０ｍｌ、好ましくは０〜２ｌの範囲を例示できる。
【００６７】
（工程２）
【００６８】
【化２０】

【００６９】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【００７０】
工程２では、一般式（２）で表されるヒドロキサム酸誘導体を、溶媒中または無溶媒中、酸又はルイス酸と反応させることにより、一般式（３）で表されるイソオキサゾリジン−３−オン誘導体を得ることができる。
【００７１】
工程２の反応温度は０℃〜１００℃あるいは溶媒の沸点の間、好ましくは室温〜５０℃の間を例示でき、反応時間は１分〜２４時間、好ましくは１０分〜１０時間の範囲を例示できる。
【００７２】
当反応において使用する酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類や、メタンスルホン酸に代表されるＣ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，４−ジクロロベンゼンスルホン酸に代表される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンで置換されていても良いベンゼンスルホン酸等のスルホン酸類を包含する有機酸を例示でき、ルイス酸としては、例えば三フッ化ホウ素（エーテル錯体やテトラヒドロフラン錯体となっているものを含む。）、塩化アルミニウム、四塩化チタン等を例示できる。
【００７３】
該酸の使用量としては、一般式（２）で表されるヒドロキサム酸誘導体に対して、０．１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルの範囲を例示できる。
【００７４】
当反応に用いうる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；或いはこれらの混合物が挙げられる。
【００７５】
該溶媒の使用量は一般式（２）で表されるヒドロキサム酸誘導体１モルに対して、０〜１０ｌ、好ましくは０〜２ｌの範囲を例示できる。
【００７６】
（工程３）
【００７７】
【化２１】

【００７８】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【００７９】
一般式（３）で表されるイソオキサゾリジン−３−オン誘導体を、溶媒中または無溶媒中、チオカルボニル化剤と反応させることにより、一般式（４）で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体を得ることができる。
【００８０】
工程３の反応温度は−３０℃〜１００℃あるいは溶媒の沸点の間、好ましくは０℃〜５０℃の間を例示でき、反応時間は１分〜２４時間、好ましくは１０分〜５時間の範囲を例示できる。
【００８１】
当反応におけるチオカルボニル化剤としては、五硫化二リンなどの硫化リンに代表される無機硫黄化合物；ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）に代表される有機硫黄化合物等を例示できる。
【００８２】
当反応に供されるチオカルボニル化剤の使用量は、一般式（３）で表されるイソオキサゾリジン−３−オン誘導体に対して、１〜１０モル、好ましくは１〜２モルの範囲を例示できる。
【００８３】
当反応に用いうる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ピリジン、トリエチルアミンなどのアミン類、或いはこれらの混合物が挙げられる。
【００８４】
該溶媒の使用量は一般式（３）で表されるイソオキサゾリジン−３−オン誘導体１モルに対して、０．１〜１０ｌ、好ましくは０．５〜２ｌの範囲を例示できる。
【００８５】
反応終了後、後処理として、反応液を塩基処理及び／又は酸処理を行うことにより、目的物をより純度良く取り出せる場合がある。ここで塩基処理に用いる塩基としては例えば水酸化ナトリウムに代表される水酸化アルカリ金属を例示でき、又、酸処理に用いる酸としては、例えば塩酸に代表されるハロゲン化水素酸や、硫酸等の鉱酸を例示できる。
【００８６】
続いて、［２］の本発明の製造方法について説明する。
【００８７】
（工程４）
【００８８】
【化２２】

【００８９】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ意味を示す。）
【００９０】
本発明［２］の方法（即ち、工程４）では、一般式（５）で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体を、溶媒中または無溶媒中、硫黄化合物と反応させることにより、一般式（４）で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体を得ることができる。
【００９１】
工程４の反応温度は−３０℃〜１００℃あるいは溶媒の沸点の間、好ましくは０℃〜５０℃の間であり、反応時間は１分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間である。
【００９２】
本発明［２］の方法（即ち、工程４）で原料として使用する、一般式（５）で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体は、例えばＷＯ０１／０１２６１３およびＷＯ０２／０６２７７０記載の方法に従って製造できる化合物であり、具体的には、例えば３−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキサゾリンを挙げることができ、
【００９３】
当反応における硫黄化合物としては、例えば、五硫化二リン等の硫化リン、水硫化ナトリウム等の水硫化アルカリ金属、硫化ナトリウム等の硫化アルカリ金属に代表される無機硫黄化合物；ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）、チオウレアなどに代表される有機硫黄化合物が挙げられる。
【００９４】
当反応に供される硫黄化合物の量は、一般式（５）で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体に対して、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの範囲を例示できる。
【００９５】
当反応に用いうる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ピリジン、トリエチルアミンなどのアミン類、或いはこれらの混合物が挙げられる。
【００９６】
該溶媒の使用量は、一般式（５）で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体１モルに対して、０．１〜１０ｍｌ、好ましくは０．５〜２ｌの範囲を例示できる。
【００９７】
当反応は、上記溶媒の他に例えば水等を用いることによって、お互いに均一にならない溶媒を用いた二相系で反応を行ってもよく、その場合、テトラブチルアンモニウムブロマイドあるいはベンジルトリエチルアンモニウムクロライドに代表される四級アンモニウム塩、テトラフェニルホスホニウムブロミドに代表される四級ホスホニウム塩、１８−クラウン−６に代表されるクラウンエ−テル類を包含する、相間移動触媒を用いてもよい。
【００９８】
該相間移動触媒の使用量は、一般式（５）で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体１モルに対して、１モル以下、好ましくは０．００１〜０．２モルの範囲を例示できる。
【００９９】
反応終了後、反応液を、塩基処理及び／又は酸処理を行うことにより、目的物を簡便に、純度良く取り出すことも可能である。ここで塩基処理に用いる塩基としては例えば水酸化ナトリウムに代表される水酸化アルカリ金属を例示でき、又、酸処理に用いる酸としては、例えば塩酸に代表されるハロゲン化水素酸や、硫酸等の鉱酸を例示できる。
【０１００】
次に、一般式（２）又は一般式（４）で表される、［３］、［４］の本発明化合物の代表的な化合物例を（表１）〜（表６）に記載する。しかしながら、本発明化合物はこれらに限定解釈されるものではない。
【０１０１】
本明細書における表中の次の表記は、それぞれ下記の通り該当する基を表す。
【０１０２】
Ｍｅ ：メチル基、
Ｅｔ ：エチル基、
Ｐｒ ：ｎ−プロピル基、
Ｐｒ−ｉ ：イソプロピル基、
Ｐｒ−ｃ ：シクロプロピル基、
Ｂｕ−ｔ ：ｔｅｒｔ−ブチル基、
Ｈｅｘ−ｃ：シクロへキシル基、
Ｐｈ ：フェニル基、
Ｐｈ（２−Ｃｌ）：２−クロロフェニル基
【０１０３】
【表１】

【０１０４】
【表２】

【０１０５】
【表３】

【０１０６】
【表４】

【０１０７】
【表５】

【０１０８】
【表６】

【０１０９】
本発明の一般式（４）で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等に代表される水酸化アルカリ金属等の塩基を作用させることにより、農医薬の製造において有用な２−イソオキサゾリン−３−チオ−ル誘導体の塩（例えばアルカリ金属塩等）に容易に導くことができる。
【０１１０】
【実施例】
実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定解釈されるものではない。
【０１１１】
＜実施例１＞５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オンの合成（工程１，２）
氷冷下、４，４−ジメチル−オキセタン−２−オン１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０％ヒドロキシルアミン水溶液３．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）に滴下し、室温下２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。濃硫酸３ｍｌを滴下し室温で７時間攪拌した後、反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オン０．６３ｇ（収率５５％）を得た。融点８５〜８８℃
【０１１２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）； １．４５（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｓ）
【０１１３】
５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオンの合成（工程３）
５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オン１．０ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液１０ｍｌに五硫化二リン１．９３ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を加え室温で４０分攪拌した。水酸化ナトリウム０．７ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍｌを加え、５分間攪拌し、不溶物をろ過した。有機層を除き、得られた水層を２Ｍ塩酸で酸性とした。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し目的物の５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオン０．５６ｇ（収率４９％）を得た。融点４３〜４６℃。
【０１１４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）；１．４２（６Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｓ）
【０１１５】
＜実施例２＞３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチロヒドロキサム酸の合成（工程１）
４，４−ジメチル−オキセタン−２−オン１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．７０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウムの混合物をＴＨＦ１０ｍｌ中、室温で１５時間撹拌した。無機物をろ過した後、減圧で濃縮し目的物の３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチロヒドロキサム酸１．４５ｇ（収率１００％、純度９２％）を粘稠液体として得た。得られた３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチロヒドロキサム酸は、実施例１と同様にして５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオンまで誘導できた。
【０１１６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＤＭＳＯ−ｄ_６＝１：１，δ）；１．２３（６Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｓ），４．５０（３Ｈ，ｂｓ）
【０１１７】
＜実施例３＞５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オンの合成（工程２）
３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチロヒドロキサム酸１．４５ｇ（１０ｍｍｏｌ、純度９２％）に濃硫酸５ｍｌを加え、室温下、３０分撹拌した。氷１０ｇを加え、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３に調整した。酢酸エチルで抽出した後酢酸エチルを濃縮して得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物の５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オン０．７２ｇ（収率６３％）を無色結晶として得た。融点８５〜８８℃。得られた５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オンは、実施例１と同様にして５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオンまで誘導できた。
【０１１８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）；１．４５（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｓ）
【０１１９】
＜実施例４＞５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオンの合成（工程４）
五硫化二リン１．６７ｇ（７．５１ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液３ｍｌに３−クロル−５，５−ジメチル−２−イソオキサゾリン０．５０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加え、水酸化ナトリウム０．４５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の水溶液６ｍｌを静かに加えて、二層のまま穏やかに室温で２時間攪拌した。不溶物をろ過後、抽出した水層を２Ｍ塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し目的物の５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオン０．３７ｇ（収率７５％）を得た。融点４３〜４６℃。
【０１２０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）；１．４２（６Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｓ）[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a novel substance, an isoxazolidine-3-thione derivative, which is useful as an intermediate for producing agrochemicals.
[0002]
[Prior art]
The present invention provides a novel method for producing an isoxazolidine-3-thione derivative, which is a novel substance. Not known to
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a compound of the general formula (4) useful as an intermediate for the production of agrochemicals:
[0004]
Embedded image

[0005]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0006]
The present invention also provides a method for producing an isoxazolidine-3-thione derivative, which is a novel substance represented by the following formula, which is suitable for industrial production.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems. As a result, a new method for synthesizing a novel compound isoxazolidin-3-thione derivative using an oxetanone derivative as a starting material, and a novel compound isoxazolidine-3 using a 3-chloro-2-isoxazoline derivative as a starting material -A novel method for synthesizing a thione derivative was found, and the present invention was completed.
[0008]
That is, the present invention has solved the above-mentioned problems by providing the inventions of [1] to [4].
[0009]
[1] General formula (1)
[0010]
Embedded image

[0011]
(Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each may be a [C3-C8 cycloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a (C1-C6 alkyl) carbonyl group, a (C1-C6 alkyl) thio group, a (C1 -C6 alkyl) sulfinyl group, (C1-C6 alkyl) sulfonyl group, (C1-C6 alkyl) amino group, di (C1-C6 alkyl) amino group, hydroxyl group, cyano group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, C1-C6 alkyl) aminocarbonyl group, di (C1-C6 alkyl) aminocarbonyl group, (C1-C6 alkylthio) carbonyl group, [optionally substituted] benzyloxy group, [optionally substituted] phenoxy A C1 to C10 alkyl group, a C1 to C4 alkyl group, or a C1 to C4 Alkyl group, C3 -C8 cycloalkyl group, or a C3 -C8 cycloalkyl C1~C3 alkyl group, ^{R 3} and ^{R 4} are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, [the same or different 1 to 3 Which may be substituted with a halogen atom, a C3-C8 cycloalkyl group or a C1-C6 alkoxy group], which represents a C1-C10 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, or a C3-C8 cycloalkyl group.)
[0012]
Is reacted with hydroxylamine or a salt of hydroxylamine (step 1) to form a general formula (2)
[0013]
Embedded image

[0014]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0015]
Is produced by reacting a hydroxamic acid derivative represented by the formula with an acid or a Lewis acid to cyclize (step 2);
[0016]
Embedded image

[0017]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0018]
Wherein the isoxazolidin-3-one derivative represented by the following formula (4) is then reacted with a thiocarbonylating agent (step 3):
[0019]
Embedded image

[0020]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0021]
A method for producing an isoxazolidine-3-thione derivative represented by the formula:
[0022]
[2] General formula (5)
[0023]
Embedded image

[0024]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0025]
Reacting a 3-chloro-2-isoxazoline derivative represented by the following formula with a sulfur compound (Step 4), characterized by the general formula (4)
[0026]
Embedded image

[0027]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0028]
A method for producing an isoxazolidine-3-thione derivative represented by the formula:
[0029]
[3] General formula (2), which is a useful intermediate for producing the isoxazolidine-3-thione derivative according to [1] or [2].
[0030]
Embedded image

[0031]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0032]
A hydroxamic acid derivative represented by the formula:
[0033]
[4] The general formula (4) described in [1] to [2].
[0034]
Embedded image

[0035]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0036]
An isoxazolidine-3-thione derivative represented by the formula:
[0037]
Next, definitions of terms used in the present specification are shown below.
[0038]
In this case, description such as "C1 to C10" indicates that the number of carbon atoms of the subsequent substituent is 1 to 10.
[0039]
The halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
[0040]
The C1 to C10 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms unless particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group. Group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 3,3-dimethylbutyl group, heptyl group, octyl group, etc. Can be mentioned.
[0041]
The C3-C8 cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
[0042]
The C3 to C8 cycloalkyl C1 to C3 alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted by a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropylmethyl group and a 1-cyclopropylethyl group. , 2-cyclopropylethyl group, 1-cyclopropylpropyl group, 2-cyclopropylpropyl group, 3-cyclopropylpropyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, and the like.
[0043]
The C1 to C4 haloalkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and substituted by the same or different 1 to 9 halogen atoms, unless otherwise specified. Chloromethyl group, bromomethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, and pentafluoroethyl group.
[0044]
The C1 to C6 alkoxy group indicates a (alkyl) -O- group in which the alkyl portion has the above-mentioned meaning, and examples thereof include a methoxy group and an ethoxy group.
[0045]
The (C1-C6 alkyl) thio group, the (C1-C6 alkyl) sulfinyl group and the (C1-C6 alkyl) sulfonyl group refer to the (alkyl) -S- group and the (alkyl) -SO in which the alkyl portion has the above-mentioned meaning. - group, (alkyl) -SO ₂ - a indicates the group, (C1 -C6 alkyl), for example a methylthio group as a thio group, an ethylthio group, etc. Examples of (C1 -C6 alkyl) sulfinyl groups such as methylsulfinyl group, Examples of the (C1-C6 alkyl) sulfonyl group include a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group.
[0046]
The (C1 -C6 alkyl) amino group and di (C1 -C6 alkyl) amino group, the alkyl moiety is the meaning of the (alkyl) -NH- group, a _(alkyl) 2 N-group, (C1 to Examples of the C6 alkyl) amino group include a methylamino group and an ethylamino group, and examples of the di (C1-C6 alkyl) amino group include a dimethylamino group.
[0047]
(C1-C6 alkyl) carbonyl group, (C1-C6 alkylthio) carbonyl group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, (C1-C6 alkyl) aminocarbonyl group and di (C1-C6 alkyl) aminocarbonyl group are (Alkyl) -CO-, (alkylthio) -CO-, (alkoxy) -CO-, (alkylamino) -CO- groups wherein the alkyl, alkylthio, alkoxy, alkylamino or dialkylamino moieties are as defined above. , A (dialkylamino) -CO- group, wherein the (C1-C6 alkyl) carbonyl group includes, for example, an acetyl group, and the (C1-C6 alkylthio) carbonyl group includes, for example, a methylthiocarbonyl group; ) As the carbonyl group, for example, ethoxycarbonyl group, methoxy A carbonyl group or the like, as the (C1 -C6 alkyl) aminocarbonyl groups such as methylaminocarbonyl group or the like, as the di (C1 -C6 alkyl) aminocarbonyl group such as dimethylamino group or the like, can be exemplified respectively.
[0048]
The (optionally substituted) benzyloxy group means the same or different 1 to 7 halogen atoms, C1 to C6 alkyl groups or C1 to C6 alkoxy groups on the phenyl ring and / or at the benzyl position. Examples thereof include a substituted or unsubstituted benzyloxy group.
[0049]
The (optionally substituted) phenoxy group means that the phenyl ring has 1 to 5 identical or different substituents such as a halogen atom, a C1 to C6 alkyl group or a C1 to C6 alkoxy group, or An unsubstituted phenoxy group can be mentioned.
[0050]
The (optionally substituted) phenyl group has 1 to 5 identical or different substituents such as a halogen atom, a C1 to C6 alkyl group or a C1 to C6 alkoxy group on the phenyl ring, or An unsubstituted phenyl group can be mentioned.
[0051]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The production method of the present invention can be carried out, for example, under the following reaction conditions.
[0052]
First, the method [1] of the present invention will be described in the order of steps.
[0053]
(Step 1)
[0054]
Embedded image

[0055]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above, HX represents an acid, and NH ₂ OH · HX represents a salt of hydroxylamine with an acid.)
[0056]
In step 1, the oxetanone derivative represented by the general formula (1) is reacted with hydroxylamine or a salt of hydroxylamine in a solvent or in the absence of a basic substance in the presence or absence of a basic substance, thereby obtaining a compound represented by the general formula ( The hydroxamic acid derivative represented by 2) can be obtained.
[0057]
The reaction temperature in Step 1 can be exemplified in the range of 0 ° C. to 100 ° C. or between the boiling points of the solvents, preferably in the range of 0 ° C. to room temperature, and the reaction time can be exemplified in the range of 10 minutes to 3 days, preferably 1 to 24 hours. .
[0058]
The oxetanone derivative represented by the general formula (1) used as a raw material in the step 1 is, for example, Journal of the American Chemical Society, 1974, Vol. 76, According to the method described on page 486, it is a compound which can be produced by reacting a compound represented by the general formula (7) with a compound represented by the general formula (8) as shown in the following scheme. , 4-dimethyl-oxetan-2-one.
[0059]
Embedded image

[0060]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0061]
In this reaction, hydroxylamine or a salt of hydroxylamine with an acid is used. Examples of hydroxylamine salts include salts of mineral acids such as hydrohalides and sulfates represented by hydrochlorides; C1 to C6 alkylsulfonates represented by methanesulfonate; paratoluenesulfonates; Use is made of salts of organic acids including sulfonates such as benzenesulfonate and benzenesulfonate which may be substituted with C1-C6 alkyl or halogen, such as benzenesulfonate and 2,4-dichlorobenzenesulfonate. it can. When a hydroxylamine salt is used, a hydrohalide such as a hydrochloride is preferred. Hydroxylamine or a salt of hydroxylamine may be used as it is, or may be used as an aqueous solution.
[0062]
The molar ratio of the hydroxylamine or the salt of the hydroxylamine to be used is, for example, in the range of 1 to 10 mol, preferably 1 to 2 mol, based on the oxetanone derivative represented by the general formula (1).
[0063]
Examples of the basic substance that can be used in this reaction include metal hydrides such as sodium hydride; alkali metal amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide; pyridine, triethylamine or 1,8-diazabicyclo [5.4.0]. Organic bases such as -7-undecene; hydroxides of alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; hydroxides of alkaline earth metals such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; sodium carbonate and potassium carbonate Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate; alkali metal carboxylate salts such as sodium acetate and potassium formate; or alcohols such as sodium methoxide or potassium tert-butoxide Metal salts.
[0064]
The amount of the basic substance to be used is, for example, in the range of 0 to 10 mol, preferably 0 to 2 mol, per 1 mol of the oxetanone derivative represented by the general formula (1).
[0065]
Examples of the solvent that can be used in this reaction include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, diisopropyl ether, and tert-butyl methyl ether; alcohols such as methanol and ethanol; water; dichloroethane, carbon tetrachloride, and chlorobenzene. Or halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidinone; sulfur such as dimethylsulfoxide (DMSO) or sulfolane Compounds; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; nitriles such as acetonitrile; and mixtures thereof.
[0066]
The amount of the solvent to be used is, for example, 1 to 10 ml, preferably 0 to 2 l, per 1 mol of the oxetanone derivative represented by the general formula (1).
[0067]
(Step 2)
[0068]
Embedded image

[0069]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0070]
In the step 2, the hydroxamic acid derivative represented by the general formula (2) is reacted with an acid or a Lewis acid in a solvent or without a solvent, whereby the isoxazolidine-3-one represented by the general formula (3) is reacted. Derivatives can be obtained.
[0071]
The reaction temperature of Step 2 can be exemplified by 0 ° C to 100 ° C or between the boiling points of the solvents, preferably between room temperature and 50 ° C, and the reaction time is exemplified by the range of 1 minute to 24 hours, preferably 10 minutes to 10 hours. it can.
[0072]
Examples of the acid used in this reaction include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid; C1 to C6 alkylsulfonic acids represented by methanesulfonic acid; p-toluenesulfonic acid; Acids, organic acids including sulfonic acids such as benzenesulfonic acid which may be substituted with C1-C6 alkyl or halogen, typified by 2,4-dichlorobenzenesulfonic acid. Examples of Lewis acids include Examples thereof include boron trifluoride (including those in an ether complex and a tetrahydrofuran complex), aluminum chloride, titanium tetrachloride and the like.
[0073]
The amount of the acid to be used is, for example, in the range of 0.1 to 100 mol, preferably 1 to 10 mol, based on the hydroxamic acid derivative represented by the general formula (2).
[0074]
Examples of the solvent that can be used in this reaction include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, diisopropyl ether, and tert-butyl methyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, and dichlorobenzene. Amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidinone; sulfur compounds such as dimethylsulfoxide (DMSO) or sulfolane; aromatics such as benzene, toluene or xylene Group hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; nitriles such as acetonitrile; and mixtures thereof.
[0075]
The amount of the solvent to be used is, for example, in the range of 0 to 10 l, preferably 0 to 2 l, per 1 mol of the hydroxamic acid derivative represented by the general formula (2).
[0076]
(Step 3)
[0077]
Embedded image

[0078]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0079]
By reacting the isoxazolidine-3-one derivative represented by the general formula (3) with a thiocarbonylating agent in a solvent or without a solvent, the isoxazolidin-3-thione represented by the general formula (4) is obtained. Derivatives can be obtained.
[0080]
The reaction temperature in Step 3 can be exemplified at -30 ° C to 100 ° C or between the boiling points of the solvents, preferably at 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time ranges from 1 minute to 24 hours, preferably from 10 minutes to 5 hours. Can be exemplified.
[0081]
Examples of the thiocarbonylating agent in the reaction include an inorganic sulfur compound represented by phosphorus sulfide such as diphosphorus pentasulfide; an organic sulfur compound represented by Lawesson's reagent.
[0082]
The amount of the thiocarbonylating agent used in this reaction is, for example, in the range of 1 to 10 mol, preferably 1 to 2 mol, based on the isoxazolidine-3-one derivative represented by the general formula (3). it can.
[0083]
Examples of the solvent that can be used in this reaction include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, diisopropyl ether, and tert-butyl methyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, and dichlorobenzene. Amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidinone; sulfur compounds such as dimethylsulfoxide (DMSO) or sulfolane; aromatics such as benzene, toluene or xylene Group hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; nitriles such as acetonitrile; amines such as pyridine and triethylamine; and mixtures thereof.
[0084]
The amount of the solvent to be used is in the range of 0.1 to 10 l, preferably 0.5 to 2 l, per 1 mol of the isoxazolidin-3-one derivative represented by the general formula (3).
[0085]
After completion of the reaction, by subjecting the reaction solution to a base treatment and / or an acid treatment as a post-treatment, the target substance may be taken out with higher purity in some cases. Here, examples of the base used for the base treatment include alkali metal hydroxides represented by sodium hydroxide, and examples of the acid used for the acid treatment include hydrohalic acids represented by hydrochloric acid and sulfuric acid. Mineral acids can be exemplified.
[0086]
Subsequently, the manufacturing method of the present invention [2] will be described.
[0087]
(Step 4)
[0088]
Embedded image

[0089]
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
[0090]
In the method of the present invention [2] (that is, step 4), the 3-chloro-2-isoxazoline derivative represented by the general formula (5) is reacted with a sulfur compound in a solvent or without a solvent, An isoxazolidine-3-thione derivative represented by the general formula (4) can be obtained.
[0091]
The reaction temperature in Step 4 is -30C to 100C or between the boiling points of the solvents, preferably 0C to 50C, and the reaction time is 1 minute to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
[0092]
The 3-chloro-2-isoxazoline derivative represented by the general formula (5) to be used as a raw material in the method of the present invention [2] (that is, step 4) is, for example, a method described in WO01 / 012613 and WO02 / 062770. And specific examples include 3-chloro-5,5-dimethyl-2-oxazoline,
[0093]
Examples of the sulfur compound in the reaction include inorganic sulfur compounds represented by phosphorus sulfide such as diphosphorus pentasulfide, alkali metal sulfide such as sodium hydrosulfide, and alkali metal sulfide such as sodium sulfide; Lawesson's reagent organic compounds such as thiourea and the like.
[0094]
The amount of the sulfur compound to be subjected to the reaction can be in the range of 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, based on the 3-chloro-2-isoxazoline derivative represented by the general formula (5). .
[0095]
Examples of the solvent that can be used in this reaction include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, diisopropyl ether, and tert-butyl methyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, and dichlorobenzene. Amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidinone; sulfur compounds such as dimethylsulfoxide (DMSO) or sulfolane; aromatics such as benzene, toluene or xylene Group hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; nitriles such as acetonitrile; amines such as pyridine and triethylamine; and mixtures thereof.
[0096]
The amount of the solvent to be used is, for example, 0.1 to 10 ml, preferably 0.5 to 2 l, per 1 mol of the 3-chloro-2-isoxazoline derivative represented by the general formula (5).
[0097]
This reaction may be carried out in a two-phase system using a solvent that is not mutually homogeneous, for example, by using water or the like in addition to the above solvent, in which case, tetrabutylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride may be used. A phase transfer catalyst including a quaternary ammonium salt represented by, a quaternary phosphonium salt represented by tetraphenylphosphonium bromide, and a crown ether represented by 18-crown-6 may be used.
[0098]
The amount of the phase transfer catalyst to be used is 1 mol or less, preferably 0.001 to 0.2 mol, per 1 mol of the 3-chloro-2-isoxazoline derivative represented by the general formula (5). Can be illustrated.
[0099]
After completion of the reaction, the reaction solution is subjected to a base treatment and / or an acid treatment, so that the desired product can be easily removed with high purity. Here, examples of the base used for the base treatment include alkali metal hydroxides represented by sodium hydroxide, and examples of the acid used for the acid treatment include hydrohalic acids represented by hydrochloric acid and sulfuric acid. Mineral acids can be exemplified.
[0100]
Next, typical examples of the compounds of the present invention of [3] and [4] represented by the general formula (2) or (4) are described in (Table 1) to (Table 6). However, the compounds of the present invention are not to be construed as being limited thereto.
[0101]
The following notation in the table in this specification represents the corresponding group as follows, respectively.
[0102]
Me: methyl group,
Et: ethyl group,
Pr: n-propyl group,
Pr-i: isopropyl group,
Pr-c: cyclopropyl group,
Bu-t: tert-butyl group,
Hex-c: cyclohexyl group,
Ph: phenyl group,
Ph (2-Cl): 2-chlorophenyl group
[Table 1]

[0104]
[Table 2]

[0105]
[Table 3]

[0106]
[Table 4]

[0107]
[Table 5]

[0108]
[Table 6]

[0109]
The isoxazolidine-3-thione derivative represented by the general formula (4) of the present invention can be used for agricultural and pharmaceutical products by allowing a base such as an alkali metal hydroxide represented by, for example, sodium hydroxide and potassium hydroxide to act. A salt of a 2-isoxazoline-3-thiol derivative (for example, an alkali metal salt) useful in the production can be easily led.
[0110]
【Example】
The present invention will be described specifically with reference to examples, but the present invention is not construed as being limited to these examples.
[0111]
<Example 1> Synthesis of 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-one (Steps 1 and 2)
Under ice-cooling, 1.0 g (10 mmol) of 4,4-dimethyl-oxetan-2-one was added dropwise to 3.3 g (50 mmol) of a 50% aqueous solution of hydroxylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. After 3 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1), and 0.63 g of 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-one (yield 55). %). 85-88 ° C
[0112]
¹ H-NMR (CDCl ₃ ); 1.45 (6H, s), 2.57 (2H, s)
[0113]
Synthesis of 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-thione (Step 3)
1.93 g (8.7 mmol) of diphosphorus pentasulfide was added to 10 ml of a chloroform solution of 1.0 g (8.7 mmol) of 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-one, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. 10 ml of an aqueous solution of 0.7 g (17.5 mmol) of sodium hydroxide was added, the mixture was stirred for 5 minutes, and insolubles were filtered. The organic layer was removed, and the resulting aqueous layer was acidified with 2M hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) gave 0.56 g (49% yield) of 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-thione as a target product. 43-46 ° C.
[0114]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ); 1.42 (6H, s), 2.54 (2H, s)
[0115]
Example 2 Synthesis of 3-hydroxy-3-methyl-butyrohydroxamic acid (Step 1)
A mixture of 1.0 g (10 mmol) of 4,4-dimethyl-oxetan-2-one, 0.70 g (10 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and sodium acetate was stirred in 10 ml of THF at room temperature for 15 hours. After the inorganic substance was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.45 g (yield 100%, purity 92%) of the target product, 3-hydroxy-3-methyl-butyrohydroxamic acid, as a viscous liquid. The obtained 3-hydroxy-3-methyl-butyrohydroxamic acid could be derived up to 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-thione in the same manner as in Example 1.
[0116]
_{^{1 H-NMR (CDCl 3 /}} DMSO-d 6 = 1: 1, δ); 1.23 (6H, s), 2.22 (2H, s), 4.50 (3H, bs)
[0117]
Example 3 Synthesis of 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-one (Step 2)
5 ml of concentrated sulfuric acid was added to 1.45 g (10 mmol, purity 92%) of 3-hydroxy-3-methyl-butyrohydroxamic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 10 g of ice was added, and the pH was adjusted to 3 with a 50% aqueous sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl acetate, the crude product obtained by concentrating the ethyl acetate was purified by silica gel column chromatography, and 0.72 g of the desired product, 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-one (63% yield) ) Was obtained as colorless crystals. 85-88 ° C. The obtained 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-one could be derived up to 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-thione in the same manner as in Example 1.
[0118]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ); 1.45 (6H, s), 2.57 (2H, s)
[0119]
<Example 4> Synthesis of 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-thione (Step 4)
To 3 ml of a chloroform suspension of 1.67 g (7.51 mmol) of diphosphorus pentasulfide, 0.50 g (3.7 mmol) of 3-chloro-5,5-dimethyl-2-isoxazoline was added, and 0.45 g of sodium hydroxide was added. 6 ml of an aqueous solution (11.2 mmol) was gently added, and the mixture was gently stirred at room temperature for 2 hours while maintaining two layers. After filtration of insolubles, the extracted aqueous layer was acidified with 2M hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) gave 0.37 g (yield 75%) of the target product, 5,5-dimethyl-isoxazolidin-3-thione. 43-46 ° C.
[0120]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ); 1.42 (6H, s), 2.54 (2H, s)

Claims (4)

General formula (1)

(Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each may be a [C3-C8 cycloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a (C1-C6 alkyl) carbonyl group, a (C1-C6 alkyl) thio group, a (C1 -C6 alkyl) sulfinyl group, (C1-C6 alkyl) sulfonyl group, (C1-C6 alkyl) amino group, di (C1-C6 alkyl) amino group, hydroxyl group, cyano group, (C1-C6 alkoxy) carbonyl group, C1-C6 alkyl) aminocarbonyl group, di (C1-C6 alkyl) aminocarbonyl group, (C1-C6 alkylthio) carbonyl group, [optionally substituted] benzyloxy group, [optionally substituted] phenoxy A C1 to C10 alkyl group, a C1 to C4 alkyl group, or a C1 to C4 Alkyl group, C3 -C8 cycloalkyl group, or a C3 -C8 cycloalkyl C1~C3 alkyl group, ^{R 3} and ^{R 4} are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, [the same or different 1 to 3 Which may be substituted with a halogen atom, a C3-C8 cycloalkyl group or a C1-C6 alkoxy group], which represents a C1-C10 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, or a C3-C8 cycloalkyl group.)
Is reacted with hydroxylamine or a salt of hydroxylamine to form an oxetanone derivative represented by the general formula (2):

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
Which is produced by reacting a hydroxamic acid derivative represented by the formula with an acid or a Lewis acid to cyclize the derivative.

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
Wherein the isoxazolidin-3-one derivative represented by the following formula is reacted with a thiocarbonylating agent.

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
A method for producing an isoxazolidine-3-thione derivative represented by the formula: General formula (5)

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
Wherein the 3-chloro-2-isoxazoline derivative represented by the formula is reacted with a sulfur compound.

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
A method for producing an isoxazolidine-3-thione derivative represented by the formula: General formula (2)

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
A hydroxamic acid derivative represented by the formula: General formula (4)

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
An isoxazolidine-3-thione derivative represented by the formula: