JP2004175770A - Ketotifen and imidazoline-containing composition - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To improve the light stability of a composition containing ketotifen and an imidazoline derivative. <P>SOLUTION: To the composition containing the ketotifen or its salt and an imidazoline derivative represented by formula (1) or its salt, is added an amino acid represented by the formula (2) H<SB>2</SB>N-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-COOH (wherein Z is a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring; R<SP>1</SP>is a divalent group; R<SP>2</SP>is a substituent; (m) is 0 or 1, (n) is an integer of 1-6; (t) is an integer of 1-5) to increase the light stability of this composition. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【００２０】
［式中、Ｚは炭化水素環又は複素環を示し、Ｒ^１は、下記式（１ａ）、（１ｂ）又は（１ｃ）
−Ｒ^１ａ− （１ａ）
−（Ｒ^１ｂ）_ｓ−Ｎ（Ｒ^２ｂ）− （１ｂ）
−Ｒ^１ｃ−Ｏ− （１ｃ）
（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃは、アルキレン基を示し、Ｒ^２ｂは、水素原子又はアルキル基を示し、ｓは０又は１を示す）
で表される二価基を示し、Ｒ^２は置換基を示す。ｍは０又は１を示し、ｎは１〜６の整数を示す］
で表されるイミダゾリン化合物又はその塩と、下記式（２）
Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＯＯＨ （２）
（式中、ｔは１〜１０の整数を示す）
で表されるアミノ酸とを含有する安定化された組成物である。なお、ケトチフェン、イミダゾリン化合物の塩には、それぞれ、生理学的に許容される塩及び薬学上許容される塩（特に薬学上許容される塩）が含まれる。
【００２１】
前記式（１）において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃが、Ｃ_１−６アルキレン基を示し、Ｒ^２ｂが水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示し、置換基Ｒ^２がアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基から選択された少なくとも一種を示してもよい。また、Ｒ^１は直接結合、アルキレン基、イミノ基、アルキルイミノ基、又はオキシアルキレン基などであってもよい。このようなイミダゾリン化合物は、交感神経作用薬であってもよい。前記イミダゾリン化合物（１）としては、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、トラマゾリン、チマゾリン及びメチゾリンから選択された少なくとも一種などが挙げられる。
【００２２】
前記組成物において、前記アミノ酸の割合は、ケトチフェン類１重量部に対して、０．０１〜１０，０００重量部程度であってもよい。前記組成物は、さらに非イオン性界面活性剤、キレート剤及びソルビン酸又はその塩から選択された少なくとも一種を含有してもよい。
【００２３】
本発明の組成物は、ケトチフェン類及びイミダゾリン誘導体の薬理作用に基づいて種々の組成物として使用でき、水性組成物及び粘膜適用組成物、例えば、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、コンタクトレンズ用剤などであってもよい。なお、コンタクトレンズには、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズなどのあらゆるタイプのコンタクトレンズが含まれる。
【００２４】
また、本発明の組成物は、光安定性が改善されているので、光透過性の容器（例えば、ガラス又はプラスチック製の容器など）に収容するのに適している。
【００２５】
本発明には、ケトチフェン類と前記イミダゾリン誘導体とを含有する組成物に、前記アミノ酸を配合し、ケトチフェン類の光安定性を向上する方法も含まれる。
【００２６】
なお、本明細書中、「塩」とは薬理学的に又は生理学的に許容される塩を意味する。そして、ケトチフェン又はその塩、及び前記イミダゾリン化合物又はその塩は、水和物の形態で使用することができる。
【００２７】
【発明の実施の形態】
（ケトチフェン類）
ケトチフェン、すなわち、４，９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−１０Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−１０−オンは、公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００２８】
ケトチフェンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩が使用できる。このような塩としては、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など］などが例示できる。
【００２９】
ケトチフェン類のうち、有機酸塩、特にフマル酸ケトチフェンなどが好ましい。
【００３０】
ケトチフェン類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００３１】
（イミダゾリン誘導体）
前記式（１）において、環Ｚで表される炭化水素環としては、脂環族炭化水素環［シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロオクタン環などのシクロアルカン環（Ｃ_５−８シクロアルカン環、好ましくはＣ_５−６シクロアルカン環など）；シクロペンテン環、シクロヘキセン環などのシクロアルケン環（Ｃ_５−８シクロアルケン環、好ましくはＣ_５−６シクロアルケン環など）；テトラリン環、ジヒドロナフタレン環などの架橋環式炭化水素環（炭素数８〜１６程度のビシクロアルカン又はビシクロアルケン環、トリシクロアルカン又はトリシクロアルケン環など）など］；ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環などの芳香族環（Ｃ_６−１４芳香族環、好ましくはＣ_６−１０芳香族環など）などが挙げられる。また、炭化水素環には、縮合炭化水素環も含まれる。縮合炭化水素環としては、インダン環、インデン環、テトラリン環、ジヒドロナフタレン環、ナフタレン環、アセナフテン環、アントラセン環、フェナントレン環などの炭素数８〜２０（好ましくは炭素数８〜１４）程度の縮合炭化水素環などが挙げられる。
【００３２】
これらの炭化水素環のうち、少なくとも芳香族炭化水素環を含む炭化水素環、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環などの芳香族炭化水素環；シクロアルカン又はシクロアルケン環と芳香族環（特にベンゼン環）とが縮合した縮合炭化水素環（インダン環、インデン環、テトラリン環、ジヒドロナフタレン環など）などが好ましい。
【００３３】
前記式（１）において、環Ｚで表される複素環としては、ヘテロ原子として酸素、イオウ及び窒素原子から選択された少なくとも一種を含む複素環が挙げられる。このような複素環としては、５〜８員（好ましくは５又は６員）複素環、例えば、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ピランなどの酸素原子含有複素環；テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、チオフェン、チアピラン、ジチオラン、チアゾリンなどのイオウ原子含有複素環；ピロール、ピペリジン、ピリジンなどの窒素原子含有複素環などが挙げられる。また、複素環には、前記例示の複素環（５〜８員複素環など）と芳香族環（特に、ベンゼン環）とが縮合した縮合複素環、例えば、ベンゾチオフェン（チオナフテン）環、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン環なども含まれる。
【００３４】
これらの複素環のうち、少なくとも芳香族環を含む複素環、すなわち、縮合複素環、特に、イオウ原子含有５〜８員複素環とベンゼン環との縮合環などが好ましい。
【００３５】
式（１）において、Ｒ^２で表される置換基としては、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基から選択された少なくとも一種が挙げられる。前記アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基などのＣ_１−６アルキル基（特にＣ_１−４アルキル基）が例示できる。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基などのＣ_１−６アルコキシ基（特にＣ_１−４アルコキシ基）などが例示でき、エステル基としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ブチルカルボニルオキシ（バレリルオキシ）、ｔ−ブチルカルボニルオキシ（ピバロイルオキシ）基などのＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（特にＣ_１−４アルキル−カルボニルオキシ基）などが例示できる。
【００３６】
ｎは、好ましくは０〜５、さらに好ましくは０〜４の整数である。
【００３７】
置換基Ｒ^２は、環Ｚの２級炭素原子に置換していてもよく、３級炭素原子に置換していてもよい。また、Ｒ^２は、窒素原子含有複素環Ｚの窒素原子に置換していていもよい。特に、環Ｚは、３級炭素原子に置換基Ｒ^２を有するのが好ましい。
【００３８】
式（１）において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃで表されるアルキレン基としては、
メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン基などのＣ_１−６アルキレン基（好ましくはＣ_１−４アルキレン基、特にＣ_１−２アルキレン基など）が挙げられる。
【００３９】
Ｒ^２ｂで表されるアルキル基としては、前記置換基Ｒ^２の項で例示のアルキル基、特にＣ_１−４アルキル基（Ｃ_１−２アルキル基など）が挙げられる。好ましくはＲ^２ｂは水素原子である。
【００４０】
ｓは０又は１であればよく、好ましくは０である。
【００４１】
式（１）において、二価基Ｒ^１は、直接結合（すなわち、ｍが０である場合）、アルキレン基（すなわち、ｍが１で、二価基（１ａ）である場合）、イミノ基又はアルキルイミノ基（すなわち、ｍが１で、二価基（１ｂ）である場合）、オキシアルキレン基（すなわち、ｍが１で、二価基（１ｃ）である場合）が好ましく、特に、二価基Ｒ^１は直接結合又はアルキレン基であるのが好ましい。
【００４２】
Ｒ^１は、環Ｚの２級炭素原子、３級炭素原子又は複素環の窒素原子において、環Ｚと結合していてもよい。Ｒ^１は、特に、環Ｚの炭素原子において、環Ｚと結合しているのが好ましい。
【００４３】
このようなイミダゾリン化合物（１）としては、環Ｚが芳香族炭化水素環である化合物（オキシメタゾリン、キシロメタゾリンなどのＲ^１がアルキレン基である化合物；チマゾリンなどのＲ^１がオキシアルキレン基である化合物など）、環Ｚが縮合炭化水素環である化合物（テトラヒドロゾリンなどのＲ^１が直接結合である化合物；ナファゾリンなどのＲ^１がアルキレン基である化合物；トラマゾリンなどのＲ^１が二価基（１ｂ）（特にイミノ基又は置換イミノ基など）である化合物など）、環Ｚが縮合複素環である化合物（メチゾリンなどのＲ^１がアルキレン基である化合物など）などが挙げられる。
【００４４】
イミダゾリン化合物（１）は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩として使用できる。薬理学的又は生理学的に許容できる塩としては、例えば、ケトチフェンの塩の項で例示した各種塩が挙げられ、特に無機酸塩などが好ましい。
【００４５】
これらのイミダゾリン誘導体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。イミダゾリン誘導体のうち、特に、交感神経作用薬として機能する化合物又は塩を利用すると、本発明の効果を好適に発揮できる。なお、交感神経作用薬は、ケトチフェン又はその塩とともに配合すると有用な薬物である。このようなイミダゾリン誘導体としては、例えば、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、トラマゾリン、チマゾリン及びメチゾリンなど（好ましくは、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン及びメチゾリンなど）、並びにこれらの塩（塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリンなどの無機酸塩など）が挙げられる。イミダゾリン誘導体のうち、特に、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン及びこれらの塩が好ましい。
【００４６】
（式（２）で表されるアミノ酸）
ケトチフェン類を含む組成物（水性組成物、粘膜適用組成物）は、光安定性が低く、イミダゾリン誘導体を含む組成物（水性組成物、粘膜適用組成物）では、光安定性が高い。それに対し、イミダゾリン誘導体とケトチフェン類とを組み合わせると、ケトチフェン類の光安定性は、大きく低下する。このような系において、式（２）で表されるアミノ酸を添加すると、ケトチフェン類の光安定性を大きく向上させることができる。
【００４７】
前記式（２）において、係数ｔは１〜１０の整数であればよい。このようなアミノ酸としては、グリシン（ｔ＝１）、β−アラニン（ｔ＝２）、γ−アミノ酪酸（γ−アミノ−ｎ−ブタン酸）（ｔ＝３）、γ−アミノ吉草酸（５−アミノ−ｎ−ペンタン酸）（ｔ＝４）、ε−アミノカプロン酸（ｔ＝５）、７−アミノ−ｎ−ヘプタン酸（ｔ＝６）、８−アミノカプリル酸（ｔ＝７）、９−アミノペラルゴン酸（ｔ＝８）、１０−アミノカプリン酸（ｔ＝９）及び１１−アミノ−ｎ−ウンデカン酸（ｔ＝１０）などが挙げられる。
【００４８】
前記係数ｔは、通常、１〜８、好ましくは１〜５（例えば、１〜４）の整数である。前記アミノ酸のうち、特に、係数ｔが１〜５であるアミノ酸が好ましい。
【００４９】
前記アミノ酸は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００５０】
（各成分の割合）
ケトチフェン類の組成物中の割合は、剤型等に応じて、例えば、一日適用量（成人）として０．０１〜１５ｍｇ程度となるように適宜選択できる。例えば、ケトチフェン類の割合（濃度）は、安定化組成物全体に対して、０．０００１〜１０重量％（Ｗ／Ｗ％）、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｗ％、さらに好ましくは０．０００１〜１Ｗ／Ｗ％程度である。また、例えば、水性組成物又は粘膜適用組成物として用いる場合には、組成物全体に対して、０．０００１〜１Ｗ／Ｖ％（以下、特に言及しない限り「Ｗ／Ｖ％」を単に「％」で示す）、好ましくは０．００１〜１％、さらに好ましくは０．００１〜０．１％、特に０．０１〜０．１％程度である。
【００５１】
イミダゾリン誘導体の組成物中の割合は、イミダゾリン誘導体の種類や剤形等に応じて、一日の適用量（成人）として０．０００１〜１０ｍｇ程度となるように適宜選択できる。例えば、安定化組成物中のイミダゾリン誘導体の割合（濃度）は、組成物全体に対して、０．００００１〜１０Ｗ／Ｗ％程度の範囲から選択でき、好ましくは０．００００１〜５Ｗ／Ｗ％、さらに好ましくは０．０００１〜１Ｗ／Ｗ％程度である。例えば、水性組成物又は粘膜適用組成物では、組成物中のイミダゾリン誘導体の割合は、０．０００１〜１％程度の範囲から選択でき、通常、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．０００１〜０．１％、特に０．００１〜０．１％程度である。
【００５２】
イミダゾリン誘導体のケトチフェン類に対する割合は、通常、ケトチフェン類１重量部に対して、イミダゾリン誘導体０．０００１〜１，０００重量部（例えば、０．０００５〜５００重量部）、好ましくは０．００１〜１００重量部、さらに好ましくは０．０１〜１００重量部程度である。
【００５３】
アミノ酸の割合は、安定化組成物全体に対して、０．００１〜２０Ｗ／Ｗ％、好ましくは０．００１〜１０Ｗ／Ｗ％、さらに好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｗ％程度である。また、例えば、水性組成物又は粘膜適用組成物として用いる場合には、組成物全体に対して、０．００１〜１０％、好ましくは０．０１〜５％、さらに好ましくは０．１〜５％（例えば、２〜５％）程度である。
【００５４】
ケトチフェン類に対するアミノ酸の割合は、通常、ケトチフェン類１重量部に対して、アミノ酸０．０１〜１０，０００重量部（例えば、０．０５〜１０，０００重量部）、好ましくは０．１〜３，５００重量部（例えば、０．５〜１，０００重量部）、さらに好ましくは０．１〜１，０００重量部程度の範囲から選択できる。また、前記割合は、ケトチフェン類１重量部に対して、１〜２００重量部、好ましくは５〜１００重量部（例えば、１０〜８０重量部）、さらに好ましくは１５〜８０重量部程度であってもよい。
【００５５】
また、イミダゾリン誘導体に対するアミノ酸の割合は、通常、イミダゾリン誘導体１重量部に対して、アミノ酸０．０１〜１００，０００重量部（例えば、０．１〜５０，０００重量部）、好ましくは０．１〜５，０００重量部（例えば、１０〜５，０００、例えば、５０〜３，０００）程度の範囲から選択できる。
【００５６】
本発明の組成物は、さらに非イオン性界面活性剤、キレート剤、及びソルビン酸又はその塩から選択された少なくとも一種を含有してもよい。このような成分を組み合わせることにより、ケトチフェン類の光安定性をさらに改善することができる。
【００５７】
非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８、ポロキサミンなど）；モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ（６０）ヒマシ油、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油などのＰＯＥヒマシ油又は硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などが使用できる。なお、括弧内の数字は付加モル数（平均付加モル数）を示す。これらの非イオン性界面活性剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。前記非イオン性界面活性剤のうち、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油又は硬化ヒマシ油、及びポリオキシエチレンアルキルエーテルなどが好ましい。
【００５８】
非イオン性界面活性剤の割合（濃度）は、安定化組成物中、通常、０．００１〜１０Ｗ／Ｗ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｗ％程度である。また、水性組成物又は粘膜適用組成物では、前記割合は、組成物中、０．００１〜１％、好ましくは０．０１〜１％、さらに好ましくは０．０５〜１％程度である。
【００５９】
前記キレート剤としては、例えば、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸（ＨＩＤＡ）、クエン酸、酒石酸、コハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸などが例示できる。これらのキレート剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００６０】
なお、キレート剤は、薬理学的又は生理学的に許容される塩（例えば、前記ケトチフェン類の項で例示の塩など）としても使用できる。
【００６１】
前記キレート剤のうち、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸及びこれらの塩［エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（エデト酸ナトリウム）など］が好ましい。
【００６２】
キレート剤の割合（濃度）は、安定化組成物中、通常、０．０００１〜１０Ｗ／Ｗ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｗ％程度である。また、水性組成物又は粘膜適用組成物では、前記割合は、組成物中、０．０００１〜１％、好ましくは０．００１〜０．５％、さらに好ましくは０．００５〜０．３％程度である。
【００６３】
前記ソルビン酸の塩としては、前記ケトチフェン類の項で例示の塩などが挙げられる。特に、無機塩基との塩、例えば、ソルビン酸カリウムなどのソルビン酸アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩などが好ましい。ソルビン酸又はその塩は、単独で又は二種以上組合せて使用できる。
【００６４】
ソルビン酸又はその塩の割合（濃度）は、安定化組成物中、通常０．００００５〜１０Ｗ／Ｗ％、好ましくは０．０００１〜１０Ｗ／Ｗ％程度である。また、水性組成物又は粘膜適用組成物では、前記割合は、組成物中、０．００００５〜１０％（例えば、０．０００１〜１０％）、好ましくは０．０００５〜５％、さらに好ましくは０．００１〜５％程度である。
【００６５】
本発明では、特定のアミノ酸を添加することにより、特定のイミダゾリン誘導体を含有する場合であっても、イミダゾリン誘導体により、ケトチフェン類を含む組成物の光安定性が低下するのを防止できるだけでなく、ケトチフェン類の光安定性を大きく改善でき、しかも粘膜に適用しても刺激がほとんどない。そのため、本発明の組成物は、種々の担体（水性担体、親水性担体、油性担体や、液状担体、粉粒状担体など）と組み合わせて製剤化でき、非水性組成物であってもよい。特に、本発明の組成物は水性媒体中でも高い光安定性が得られるため、水性組成物として有用である。
【００６６】
本発明の組成物は、目的に応じて種々の形態、例えば、固形剤、半固形剤、液剤などの様々な剤形で提供することができる。例えば、固形剤（錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤など）、半固形剤［軟膏剤（硬軟膏剤、軟軟膏剤など）、クリーム剤など］、液剤［点眼剤、ローション剤、エキス剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤（用時調製型の注射剤を含む）、エアゾール剤、軟カプセル剤、ドリンク剤など］などの形態で利用できる。水性組成物であれば、例えば、液剤、軟膏剤、クリーム剤などの水性半固形剤であってもよい。さらに、本発明の組成物は、医薬組成物に限らず、洗浄液、コンタクトレンズ用剤、食品、化粧料などの非医薬組成物としても利用できる。
【００６７】
本発明の組成物は、水性組成物として有用である。このような水性組成物としては、例えば、外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液剤、点眼薬（点眼剤）、洗眼薬（洗眼剤）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューション）、点鼻薬（点鼻剤）、鼻洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳薬、化粧料などが挙げられる。
【００６８】
さらに、本発明の組成物は、刺激が全く又は殆どなく安全であることから、刺激を感じやすい口唇や粘膜（角膜及び結膜などの眼粘膜、口腔粘膜、鼻腔粘膜、咽頭部粘膜など）への適用に有用である。このような粘膜適用組成物としては、例えば、眼科用組成物［点眼薬（コンタクトレンズ装用中に使用できる点眼薬も含む）、コンタクトレンズ装着液、洗眼薬（コンタクトレンズ装用中にも使用できる洗眼薬を含む）、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューション）など］、耳鼻科用組成物（点鼻薬、点耳薬、鼻洗浄液など）、口腔用組成物（口腔咽頭薬、含嗽薬など）などが例示できる。なお、本明細書において、コンタクトレンズとは、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズも含む）、ソフトコンタクトレンズなどのあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。
【００６９】
さらには、特に、光に対する安定性が高いので、複数回に亘り投与する形態で包装され、かつ使用者が継続的に使用する組成物（特に水性組成物）、例えば、外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液剤、点眼薬、洗眼薬、点鼻薬、含嗽薬、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューション）などにも有用である。
【００７０】
本発明の組成物（水性組成物、粘膜適用組成物）は、光安定性などを損なわない限り、上記した成分のほかに、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、抗炎症薬成分、収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、解熱鎮痛薬成分、健胃薬成分、消化薬成分、潰瘍治療薬成分、抗菌薬又は殺菌薬成分、抗腫瘍薬成分、ホルモン類、タンパク質又はペプチド類、アミノ酸類、ビタミン類などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が例示できる。
【００７１】
充血除去成分：エピネフリン、エフェドリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン及びそれらの塩など。例えば、α−アドレナリン作動薬、例えば、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）、及びそれらの薬学的又は生理学的に許容される塩（例えば、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリンなどの無機酸塩；酒石酸水素エピネフリンなどの有機酸塩など）。
【００７２】
眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸ネオスチグミンなどの第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩など。
【００７３】
抗炎症薬成分：セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ベルベリン、グリチルリチン酸、リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、アズレンスルホン酸およびこれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸ナトリウムなど）など。
【００７４】
収斂薬成分：亜鉛及びそれらの塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛）など。
【００７５】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、及び薬理学的に許容される塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。
【００７６】
抗菌薬又は殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウムなど）など）、アクリノール、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム）及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンなど）、ビグアニド類（ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン又はその塩など）、ベルベリン又はその塩、塩化ポリドロニウム、Ｇｌｏｋｉｌｌ（商品名、ローディア社製、例えば、Ｇｌｏｋｉｌｌ ＰＱ）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ［オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド］、パラベン類（アミノ安息香酸メチル、アミノ安息香酸エチルなど）など。
【００７７】
ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＣ類［アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など］、その他のビタミン類［例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチンなど）など］。
【００７８】
アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、チロシン、システイン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、ジアミノモノカルボン酸（リシン、ヒドロキシリシン、アスパラギン、グルタミン、オルニチンなど）、モノアミノジカルボン酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）、ヒスチジン、グリシルグリシン、及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システインなど）など。
【００７９】
糖類：単糖類（例えば、グルコースなど）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトースなど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルランなど）、セルロース又はその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなど）、高分子糖類（例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸など）およびその薬理学的に許容される塩類（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなど）、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなど）など。
【００８０】
局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカインなど）など。
【００８１】
ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、及びそれらの塩など
その他の成分：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなど。
【００８２】
これらの成分の含有量は、製剤の種類、活性成分の種類などに応じて選択でき、例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。
【００８３】
より具体的には，本発明において好ましい水性組成物において、各成分の含有量は、例えば、以下の通りである。
【００８４】
充血除去成分（血管収縮剤又は交感神経興奮剤）：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．０００５〜０．３％、さらに好ましくは０．００１〜０．１％程度
眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．００１〜０．１％程度
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜５％程度
抗ヒスタミン薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％程度
殺菌薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜１０％程度
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．０００１〜０．５％程度
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％程度
糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％程度
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１％程度
高分子糖類又はその塩：例えば、０．０００１〜２％、好ましくは０．００１〜２％、さらに好ましくは０．０１〜２％（例えば、０．０１〜１％）程度
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜３％程度。
【００８５】
本発明の組成物は、必要に応じて、発明の効果を損なわない範囲で、製剤の形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を任意に選択し、併用して製剤化することが可能である。
【００８６】
例えば、固形製剤では、結合剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、賦形剤（ショ糖、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウムなど）などを使用できる。また、半固形剤では、製剤の種類に応じた基剤、例えば、軟膏基剤（例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステルなど）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ガム質など）、油性基剤（オリーブ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油、プロピレングリコールなど）などが利用できる。さらに、液剤では、基剤としての溶剤又は水、油性基剤、溶解補助剤、懸濁化剤又は乳化剤、等張化剤、緩衝剤などが使用できる。
【００８７】
また、これらの組成物には、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料などを添加してもよい。
【００８８】
以下に、本発明の一態様である水性組成物に用いる代表的な成分を例示するが、これらの成分に限定されるものではない。
【００８９】
糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトールなど、及びその薬理学的に許容される塩類など。
【００９０】
増粘剤：例えば、多糖類又はその誘導体（アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セラミド、セルロース又はその誘導体（セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなど）、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニル（メタ）アクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、及びその薬理学的に許容される塩類など。
【００９１】
界面活性剤：前記非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤、例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ（１０）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００９２】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、イオウ、リン酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜鉛などの担持体、銀亜鉛アルミノケイ酸塩、マーキュロクロム、チメロサール、ポビドンヨード、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クレゾール、クロロフェン、フェノール、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、塩化ポリドロニウム、Ｇｌｏｋｉｌｌ（商品名、ローディア社製、例えば、Ｇｌｏｋｉｌｌ ＰＱ）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ［オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド］など、及びその薬理学的に許容される塩類など。
【００９３】
ｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許容される塩類など。
【００９４】
等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、糖類（ブトウ糖，マンニトール，ソルビトールなど）など。
【００９５】
無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど。
【００９６】
さらに、必要に応じて香料又は清涼化剤（例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油など）などを加えることができる。
【００９７】
水性組成物（又は水性液剤）は、必要に応じて、生体に許容される範囲内のｐＨ及び／又は浸透圧に調節する必要がある。許容されるｐＨは、内服用ドリンクでは、通常、酸性〜中性（例えば、ｐＨ３．０〜７．５程度）であることが好ましい。外皮用組成物では、通常、ｐＨ２．０〜７．５程度の範囲から選択でき、皮膚に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３．０〜７．５、より好ましくは弱酸性〜中性（例えばｐＨ３．０〜６．５程度）であるのが好ましい。粘膜適用組成物では、例えば、点眼薬、洗眼薬の場合、通常、ｐＨ４．０〜７．５，好ましくはｐＨ４．５〜７．５，さらに好ましくはｐＨ４．５〜６．５程度であり、点鼻薬の場合、通常、ｐＨ３．０〜７．５、好ましくはｐＨ３．５〜７．５、さらに好ましくはｐＨ３．５〜６．５程度である。
【００９８】
浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。ｐＨや浸透圧の調節は、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤、等張化剤、塩類などを用いて行うことができる。
【００９９】
緩衝剤としては、公知のホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、グッド緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。「グッド緩衝剤」とは、緩衝能を有する双性イオン構造のアミノエタンスルホン酸誘導体及びアミノプロパンスルホン酸誘導体の総称であり、グッドらにより考案された緩衝剤である。このグッド緩衝剤としては、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳなどが挙げられる。前記ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸及びホウ酸塩の組み合わせなどが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸及びリン酸塩の組み合わせなどが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）などが挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の水性組成物中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、０．０００１〜１０．０％程度である。
【０１００】
本発明の組成物は、公知の方法により製造できる。固形製剤は、例えば、各成分を練合又は造粒し、必要により添加剤を添加して打錠することにより調製できる。半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを混合し、必要により、ろ過滅菌処理し、容器に充填することにより調製できる。より具体的には、水性組成物の点眼剤であれば、例えば、蒸留水又は精製水及び添加剤を用いてケトチフェン類とイミダゾリン誘導体とアミノ酸とを溶解させ、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。
【０１０１】
本発明の組成物は、光に対する安定性が高いとともに、長期間に亘り高い光安定性を維持できるので、光透過性の容器、ガラス又はプラスチック製の容器、特に、スクイズ性及び携帯性に優れるプラスチック製容器などに、繰り返し使用可能な形態で、包装又は収容できる。さらに、本発明の組成物では、プラスチック製容器などの光に対する透過性の高い容器に包装又は収容することができるので、容器の外部から異物混入を確実に判別でき、異物確認試験を容易に行うことができると共に、水性組成物（点眼薬、洗眼薬、注射剤、輸液、飲料、食品、化粧料などの水性製剤など）の工程管理及び品質管理を確実に行うことができる。
【０１０２】
前記組成物を収容できるプラスチック容器の樹脂としては、例えば、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）など）、セルロースアセテート類などが例示できる。好ましい樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂であり、特に好ましい樹脂は、ポリエステル系樹脂である。
【０１０３】
ポリエステル系樹脂としては、ジカルボン酸成分（フタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸成分など）とジオール成分とで構成された樹脂が使用できる。具体的には、芳香族ポリエステル系樹脂、例えば、ポリアルキレンテレフタレート［ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）などのポリＣ_２−４アルキレンテレフタレートなど］、ポリアルキレンナフタレート［ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンナフタレートなどのポリＣ_２−４アルキレンナフタレートなど］、ポリシクロアルキレンテレフタレート［ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）（ＰＣＴ）など］、ポリアリレート類（ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）とフタル酸類（フタル酸、テレフタル酸）とで構成された樹脂など）などのホモポリエステルが挙げられる。また、ポリエステル系樹脂には、前記ホモポリエステル単位を主成分（例えば、５０重量％以上）として含むコポリエステル、前記ホモポリエステルの共重合体（ＰＥＴとＰＣＴとの共重合体など）なども含まれる。なかでも、オレフィン系樹脂（ポリエチレンなど）、芳香族ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレートなど）、ポリカーボネート系樹脂が好ましい。
【０１０４】
ポリカーボネート系樹脂は、例えば、ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）をベースとする芳香族ポリカーボネートである。
【０１０５】
なお、プラスチック製容器は、コストパフォーマンス、強度、光透過性、ガス又は水蒸気バリア性（透湿性）などに実害が無い限り、ポリマーアロイ（ポリマーブレンドなど）であってもよい。好ましいポリマーアロイには、複数の合成樹脂のポリマーブレンド（ＰＥＴとＰＥＮとのポリマーブレンドなど）が含まれる。
【０１０６】
また、樹脂は、スクイズ性が良好で、繰り返しの押圧に対して耐久性を有する樹脂、透明性または半透明性の樹脂であることが好ましく、必要に応じて着色してもよい。そして、光の透過を阻害できる成分（紫外線吸収剤、赤外線吸収剤など）を樹脂に含有させたり、前記成分を含むコーティング剤を樹脂表面に塗布したりすることにより、本発明の効果と協働させて、さらに光安定性を向上させてもよい。
【０１０７】
本発明の方法では、ケトチフェン類とイミダゾリン誘導体とを含有する組成物（安定化組成物、水性組成物、粘膜適用組成物）に、特定のアミノ酸を配合し、ケトチフェン類の光安定性を向上する。すなわち、ケトチフェン類を含む組成物（特に、水性組成物）は、光安定性が低く、さらにケトチフェン類とイミダゾリン誘導体とを含有する組成物では、ケトチフェン類の光安定性が著しく低下する。従って、本発明の方法には、ケトチフェン類とイミダゾリン誘導体とを含有する組成物に、特定のアミノ酸を配合し、ケトチフェン類の光安定性を改善する方法、及びイミダゾリン誘導体に起因するケトチフェン類の光安定性の低下を防止する方法も含まれる。
【０１０８】
【発明の効果】
本発明では、ケトチフェン類と特定のイミダゾリン誘導体とを含有する組成物にさらに特定のアミノ酸を配合するので、ケトチフェン類と特定のイミダゾリン誘導体とを組み合わせた場合であっても、イミダゾリン誘導体によってケトチフェン類の光安定性が低下するのを防止することができる。また、イミダゾリン誘導体によって光安定性が低下するのを防止できるのみならず、ケトチフェン類の光安定性も改善できる。すなわち、ケトチフェン類を含有する組成物（水性組成物、粘膜適用組成物）、特に水性組成物であっても光に対する安定性を改善でき、長期間に亘り安定な組成物を得ることができる。光に対する安定性が改善されているだけでなく、粘膜に適用しても刺激のない安全な粘膜適用組成物を得ることができる。
【０１０９】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【０１１０】
調製例１〜２１
表１〜４に示す成分を、表に示す割合で精製水に溶解させて１００ｍｌとし、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤及びコンタクトレンズ用剤をそれぞれ調製した。なお、表中、濃塩化ベンザルコニウム５０とあるのは、日本薬局方に準拠したものを意味する。
【０１１１】
【表１】

【０１１２】
【表２】

【０１１３】
【表３】

【０１１４】
【表４】

【０１１５】
実施例１〜２８及び比較例１〜７
（１）試験液の調製
フマル酸ケトチフェン、塩酸ナファゾリン又は塩酸テトラヒドロゾリン及び表５及び６に示す特定のアミノ酸を、表に示す割合で精製水に溶解させて１００ｍｌとした各試験液を調製し、得られた試験液をそれぞれ無色透明のガラス瓶に充填し、密栓した。なお、用いたアミノ酸は、式ＮＨ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＯＯＨにおいて、ｔ＝１：グリシン、ｔ＝２：β−アラニン、ｔ＝３：γ−アミノ−ｎ−ブタン酸、ｔ＝４：５−アミノ−ｎ−ペンタン酸、及びｔ＝５：ε−アミノカプロン酸であった。
【０１１６】
比較例としてフマル酸ケトチフェンのみを含む試験液（コントロール、比較例１）、塩酸ナファゾリンのみを含む試験液（比較例２）又は塩酸テトラヒドロゾリンのみを含む試験液（比較例４）、及び特定アミノ酸を含まず、フマル酸ケトチフェンと塩酸ナファゾリン又は塩酸テトラヒドロゾリンとを含む試験液（比較例３及び５〜７）を実施例と同様にして調製した。
【０１１７】
（２）光安定化試験
各試験液について、以下の手順により、光に対する安定性の試験を行った。
【０１１８】
光安定性試験装置（「Ｌｉｇｈｔ−Ｔｒｏｎ ＬＴ−１２０ Ｄ３ＣＪ型」，ナガノ科学（株）製）を用い、得られた試験液に、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、５，０００ｌｕｘの光を照射し、試験液を積算照射量約２０万ｌｕｘ・ｈｒの光に曝光した。フマル酸ケトチフェンは光によって分解し、試験液が茶色に着色するため、光照射後の試験液を分光光度計（「Ｕ−３３００」，（株）日立製作所製）を用いて、吸光度法により４００ｎｍの吸光度を測定し、着色度合いを評価した。結果を表５及び６に示す。
【０１１９】
【表５】

【０１２０】
【表６】

【０１２１】
表において、フマル酸ケトチフェンのみを含有するコントロール（比較例１）は、光に対して不安定であり、光照射により強く着色した。そして、フマル酸ケトチフェンに、塩酸ナファゾリン又は塩酸テトラヒドロゾリンを添加すると、フマル酸ケトチフェンのみのコントロールと比較して、さらに強く着色し、光安定性が著しく低下することが見出された（比較例３及び５）。
【０１２２】
これに対し、実施例では、フマル酸ケトチフェンと塩酸ナファゾリン（又は塩酸テトラヒドロゾリン）とを含有する試験液に、特定アミノ酸を配合することによって、塩酸ナファゾリン（又は塩酸テトラヒドロゾリン）の存在下において認められる着色の増加が抑制されて、光安定性の低下を防止できた。また、実施例では、塩酸ナファゾリン（又は塩酸テトラヒドロゾリン）の併用による光安定性の低下を防止するのみならず、フマル酸ケトチフェン単独の場合（比較例１）での着色よりも有意に着色の度合いが低下しており、フマル酸ケトチフェンの光安定性が改善されていることも確認された。また、このような効果はｔの数が大きくなると高くなることが確認された。
【０１２３】
また、表から明らかなように、塩酸ナファゾリン又は塩酸テトラヒドロゾリンの濃度が異なっても、特定のアミノ酸（ε−アミノカプロン酸）の添加により、フマル酸ケトチフェンの光分解が抑制された。さらにアミノ酸の濃度を変更しても、各濃度において、フマル酸ケトチフェンの光分解が抑制された。
【０１２４】
実施例２９〜３６
フマル酸ケトチフェン、塩酸ナファゾリン、ε−アミノカプロン酸、及び表７に示す非イオン性界面活性剤又はソルビン酸カリウムを、表に示す割合で精製水に溶解させて１００ｍｌとした各試験液を調製し、得られた試験液をそれぞれ無色透明のガラス瓶に充填し、密栓した（実施例３０〜３３及び３５〜３６）。なお、表７中、Ｓ−１はポリソルベート８０、Ｓ−２はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、Ｓ−３はポロクサマー４０７を示す。
【０１２５】
得られた試験液を用いて、実施例１と同様に光安定性を評価した。なお、比較のため、非イオン性界面活性剤及びソルビン酸カリウムを含まず、フマル酸ケトチフェン、塩酸ナファゾリン及びε−アミノカプロン酸を前記実施例３０〜３３及び３５〜３６と同様の割合で含有する試験液を用いた結果も表７中に併記した（実施例２９及び３４）。
【０１２６】
【表７】

【０１２７】
表から明らかなように、ケトチフェン、イミダゾリン誘導体及び特定のアミノ酸を含有する試験液において、さらに非イオン性界面活性剤又はソルビン酸の塩を添加することにより、ケトチフェンの光分解がさらに抑制されることが明らかとなった。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a composition (for example, an aqueous composition, a composition for mucosal application, etc.) having improved stability to light over a long period of time even if it contains ketotifen or a salt thereof that is unstable to light. In particular, the present invention relates to a composition which can improve the photostability of ketotifen or a salt thereof even when the composition contains a specific imidazoline compound or a salt thereof.
[0002]
[Prior art]
Ketotifen or a salt thereof is widely used as an oral agent, an eye drop, and a nasal drop as an antiallergic agent. However, ketotifen or a salt thereof is unstable to light. In particular, since it becomes extremely unstable to light in an aqueous solution, it is an issue to secure stability in a production process and a market distribution process and long-term stability after opening, especially in an aqueous composition.
[0003]
Generally, as a means for stably holding a preparation containing a pharmacologically active substance which is unstable to light, a light-shielding means by a packaging material containing the preparation, for example, an auxiliary means for shielding a container containing the preparation from light. Light-shielding means such as a method of using a light-shielding bag incidentally and a method of using a brown container or an aluminum container as a container for accommodating the preparation are employed. However, in many cases, the user does not use the auxiliary light-shielding bag, and there is a high risk that the substance is decomposed by light in a manufacturing process in which containers and packaging materials cannot be used. Furthermore, in the production process of the aqueous composition, when an opaque or low-transparency container such as an aluminum container or a dark brown container is used, it is difficult to inspect foreign matter from the outside of the container after filling the container with the formulation. It becomes.
[0004]
Furthermore, it is almost impossible to use the preparation under light shielding when applying the preparation. In particular, when a topical agent is applied to the skin or mucous membrane after removing the drug from the container, the drug is usually exposed to light, and it is difficult to avoid the photolysis of the drug at the application site. Therefore, a method for improving the photostability of ketotifen or a salt thereof has been known.
[0005]
For example, JP-A-10-152439 discloses a pharmaceutical composition containing ketotifen fumarate and glycyrrhizic acid or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing ketotifen fumarate, a formulation aid and glycyrrhizic acid or a salt thereof. Discloses that the photostability of ketotifen fumarate is improved.
[0006]
JP-T-2002-510627 discloses an aqueous ophthalmic composition containing a pharmaceutically active ingredient such as ketotifen, retinoic acid, retinol, retinol acetate and salts thereof, and a polymer containing an antioxidant such as Irganox1330. It is disclosed that the composition is contacted, such as by being contained in a container of the material, to stabilize the composition (stabilize against heat, light, and / or oxygen exposure, etc.).
[0007]
By the way, ketotifen or a salt thereof has pharmacological actions such as suppression of release of chemical mediators and suppression of eosinophil activation in addition to antihistamine action, and is effective for antiallergic symptoms as eye drops and nasal drops. Is a drug. Further, in order to further improve the action, a compounding agent with an imidazoline compound such as naphazoline or tetrahydrozoline is also known.
[0008]
For example, JP-A-11-5750 discloses that eye drops containing a vasoconstrictor (such as naphazoline, tetrahydrozoline, or phenylephrine) and ketotifen or a salt thereof are excellent in the effect of reducing and eliminating hyperemia of the ocular mucosa. ing. Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-328437 discloses that a nasal drop for rhinitis containing a vasoconstrictor (such as naphazoline, tetrahydrozoline or a salt thereof) and ketotifen fumarate improves the effect of removing or reducing inflammatory symptoms of the nasal mucosa. Is disclosed.
[0009]
In addition, JP-A-2001-187728 discloses an ophthalmic composition containing an antiallergic agent (such as cromoglycic acid, tranist, and ketotifen), an antihistamine, a vasoconstrictor, and a terpenoid compound. It is described that there is no unpleasant irritation at the time of instillation, and that it has a rapid and strong antipruritic effect and an anti-hyperemic effect immediately after administration. In the examples of this document, antiallergic agents (ketotifen fumarate), antihistamine agents (chlorpheniramine maleate or diphenhydramine hydrochloride), vasoconstrictors (tetrahydrozoline hydrochloride or naphazoline hydrochloride), terpenoid compounds (dl-camphor, fennel oil, and An ophthalmic composition comprising rose oil or geraniol) as an essential component is disclosed. Further, it is disclosed that, in addition to the above essential components, amino acids (sodium L-aspartate or aminoethylsulfonic acid) and anti-inflammatory / astringent (ε-aminocaproic acid) may be contained as a pharmaceutically active ingredient. I have.
[0010]
JP-A-11-189533 discloses that an eye drop containing ketotifen or a salt thereof and a vitamin can eliminate or reduce hyperemia of the ocular mucosa. In the examples of this document, vasoconstrictors such as tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride or oxymetazoline hydrochloride, together with ketotifen fumarate, vitamins (B1, B2, B6, B12, E), and other active ingredients (antiallergic drugs) Eye drops including anticholinergics, anti-inflammatory drugs, etc.) are disclosed.
[0011]
As described above, a function containing ketotifen or a salt thereof and a composition containing ketotifen together with an imidazoline compound are known in view of an increase in the usefulness, and ketotifen or a salt thereof is known.However, ketotifen in a system combined with an imidazoline compound is known. No problems with light stability were known.
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
The inventors of the present invention have found that when ketotifen or a salt thereof is combined with a specific imidazoline compound, ketotifens have poor photostability and promote decomposition.
[0013]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a composition (aqueous composition or a composition for mucosal application) that can prevent a decrease in photostability of ketotifen or a salt thereof even when ketotifen or a salt thereof is combined with a specific imidazoline compound. To provide.
[0014]
Another object of the present invention is to not only prevent the imidazoline derivative from lowering the photostability of ketotifen or a salt thereof, but also improve the photostability of ketotifen or a salt thereof, and particularly, containing ketotifen or a salt thereof. An object of the present invention is to provide a stable composition for a long period of time even when the aqueous composition is stable.
[0015]
It is still another object of the present invention to provide a composition for mucosal application that not only has improved stability to light but also has no irritation when applied to mucous membranes.
[0016]
Another object of the present invention is to provide a method capable of improving the photostability of ketotifen or a salt thereof.
[0017]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have found that ketotifen or a salt thereof (hereinafter, may be simply referred to as ketotifens) may be a specific imidazoline compound or a salt thereof (hereinafter, simply referred to as an imidazoline derivative). When combined with ketotifens, the photostability of ketotifens is significantly lower than that of ketotifens alone. In such a system, when a specific amino acid is further added, the photostability of ketotifens by imidazoline derivatives is remarkable. The present inventors have found that a decrease can be prevented, and that the photostability of ketotifens can be improved to provide a stable composition for a long period of time, and the present invention has been completed.
[0018]
That is, the composition containing a ketotifen and an imidazoline compound of the present invention comprises ketotifen or a salt thereof and the following formula (1)
[0019]
Embedded image

[0020]
Wherein Z represents a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring; ¹ Is the following formula (1a), (1b) or (1c)
-R ^1a -(1a)
− (R ^1b ) _s −N (R ^2b )-(1b)
-R ^1c -O- (1c)
(Where R ^1a , R ^1b And R ^1c Represents an alkylene group; ^2b Represents a hydrogen atom or an alkyl group, and s represents 0 or 1.)
A divalent group represented by ² Represents a substituent. m represents 0 or 1, and n represents an integer of 1 to 6.]
And a salt thereof, and an imidazoline compound represented by the following formula (2):
H ₂ N- (CH ₂ ) _t -COOH (2)
(Wherein, t represents an integer of 1 to 10)
And a stabilized composition containing an amino acid represented by the formula: The salts of ketotifen and imidazoline compounds include physiologically acceptable salts and pharmaceutically acceptable salts (particularly, pharmaceutically acceptable salts).
[0021]
In the above formula (1), R ^1a , R ^1b And R ^1c But C _1-6 An alkylene group; ^2b Is a hydrogen atom or C _1-6 Represents an alkyl group, and has a substituent R ² May represent at least one selected from an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group and an ester group. Also, R ¹ May be a direct bond, an alkylene group, an imino group, an alkylimino group, an oxyalkylene group, or the like. Such an imidazoline compound may be a sympathomimetic. Examples of the imidazoline compound (1) include at least one selected from tetrahydrozoline, naphazoline, oxymetazoline, xylometazoline, tramazoline, timazoline, and methizolin.
[0022]
In the composition, the ratio of the amino acid may be about 0.01 to 10,000 parts by weight based on 1 part by weight of ketotifens. The composition may further contain at least one selected from a nonionic surfactant, a chelating agent, and sorbic acid or a salt thereof.
[0023]
The composition of the present invention can be used as various compositions based on the pharmacological action of ketotifens and imidazoline derivatives, and can be used for aqueous compositions and mucosal compositions, for example, eye drops, eyewashes, nasal drops, and contact lenses. And the like. The contact lenses include all types of contact lenses such as soft contact lenses, hard contact lenses, and oxygen-permeable hard contact lenses.
[0024]
Further, the composition of the present invention has an improved light stability, and thus is suitable for being contained in a light-transmissive container (for example, a glass or plastic container).
[0025]
The present invention also includes a method for improving the photostability of ketotifen by blending the amino acid with a composition containing ketotifen and the imidazoline derivative.
[0026]
In this specification, “salt” means a pharmacologically or physiologically acceptable salt. Ketotifen or a salt thereof, and the imidazoline compound or a salt thereof can be used in the form of a hydrate.
[0027]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
(Ketotifens)
Ketotifen, that is, 4,9-dihydro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -10H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10-one is a known compound, It may be synthesized by a known method or may be obtained as a commercial product.
[0028]
As a salt of ketotifen, a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable salt can be used. Examples of such salts include organic acid salts [eg, monocarboxylates (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylate (fumarate, maleate) Acid salts), oxycarboxylates (lactate, tartrate, citrate, succinate, malonate, etc.), organic sulfonates (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, etc.) Etc.), inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.), salts with organic bases (eg, methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, Salts with organic amines such as pyrrolidine, tripyridine and picoline), salts with inorganic bases [eg, ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), Alkaline earth metals (calcium, magnesium etc.) and salts with metals such as aluminum or the like].
[0029]
Among ketotifens, organic acid salts, particularly ketotifen fumarate, are preferred.
[0030]
Ketotifens can be used alone or in combination of two or more.
[0031]
(Imidazoline derivative)
In the above formula (1), the hydrocarbon ring represented by ring Z includes an alicyclic hydrocarbon ring [cycloalkane ring such as cyclopentane ring, cyclohexane ring, cyclooctane ring (C _5-8 A cycloalkane ring, preferably C _5-6 A cycloalkene ring such as a cyclopentene ring and a cyclohexene ring (C _5-8 A cycloalkene ring, preferably C _5-6 A cycloalkene ring); a crosslinked cyclic hydrocarbon ring such as a tetralin ring or a dihydronaphthalene ring (a bicycloalkane or bicycloalkene ring having about 8 to 16 carbon atoms, a tricycloalkane or a tricycloalkene ring), etc.]; a benzene ring And aromatic rings such as naphthalene ring and anthracene ring (C _6-14 Aromatic ring, preferably C _6-10 An aromatic ring). The hydrocarbon ring also includes a condensed hydrocarbon ring. Examples of the condensed hydrocarbon ring include a condensed hydrocarbon ring having about 8 to 20 (preferably 8 to 14) carbon atoms such as an indane ring, an indene ring, a tetralin ring, a dihydronaphthalene ring, a naphthalene ring, an acenaphthene ring, an anthracene ring, and a phenanthrene ring. And a hydrocarbon ring.
[0032]
Among these hydrocarbon rings, at least a hydrocarbon ring containing an aromatic hydrocarbon ring, for example, an aromatic hydrocarbon ring such as a benzene ring or a naphthalene ring; a cycloalkane or a cycloalkene ring and an aromatic ring (particularly a benzene ring) And a condensed hydrocarbon ring (such as an indane ring, an indene ring, a tetralin ring, and a dihydronaphthalene ring) in which is condensed with
[0033]
In the formula (1), examples of the heterocyclic ring represented by the ring Z include a heterocyclic ring containing at least one selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms as a hetero atom. As such a heterocyclic ring, a 5- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic ring, for example, an oxygen atom-containing heterocyclic ring such as dihydrofuran, dihydropyran, or pyran; tetrahydrothiophene, dihydrothiophene, thiophene, thiapiran, Heterocycles containing a sulfur atom such as dithiolane and thiazoline; heterocycles containing a nitrogen atom such as pyrrole, piperidine and pyridine. The heterocyclic ring includes a condensed heterocyclic ring obtained by condensing the above-described heterocyclic ring (eg, a 5- to 8-membered heterocyclic ring) and an aromatic ring (particularly, a benzene ring), for example, a benzothiophene (thionaphthene) ring, A 3-dihydrobenzothiophene ring and the like are also included.
[0034]
Among these heterocycles, a heterocycle containing at least an aromatic ring, that is, a condensed heterocycle, particularly, a condensed ring of a 5- to 8-membered heterocycle containing a sulfur atom and a benzene ring is preferable.
[0035]
In the formula (1), R ² Examples of the substituent represented by include at least one selected from an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, and an ester group. Examples of the alkyl group include C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and t-butyl. _1-6 Alkyl groups (especially C _1-4 Alkyl group). Examples of the alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and t-butoxy groups. _1-6 Alkoxy groups (especially C _1-4 And an ester group such as acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, butylcarbonyloxy (valeryloxy), and t-butylcarbonyloxy (pivaloyloxy) group. _1-6 An alkyl-carbonyloxy group (especially C _1-4 Alkyl-carbonyloxy group) and the like.
[0036]
n is preferably an integer of 0 to 5, more preferably 0 to 4.
[0037]
Substituent R ² May be substituted on the secondary carbon atom of the ring Z, or may be substituted on the tertiary carbon atom. Also, R ² May be substituted on the nitrogen atom of the nitrogen-containing heterocycle Z. In particular, ring Z has a substituent R at the tertiary carbon atom. ² It is preferred to have
[0038]
In the formula (1), R ^1a , R ^1b And R ^1c As the alkylene group represented by
C such as methylene, ethylene, propylene and trimethylene groups _1-6 An alkylene group (preferably C _1-4 Alkylene group, especially C _1-2 Alkylene group).
[0039]
R ^2b The alkyl group represented by the above-mentioned substituent R ² The alkyl groups exemplified in the above section, especially C _1-4 Alkyl group (C _1-2 Alkyl group). Preferably R ^2b Is a hydrogen atom.
[0040]
s may be 0 or 1, and is preferably 0.
[0041]
In the formula (1), the divalent group R ¹ Is a direct bond (ie, when m is 0), an alkylene group (ie, when m is 1 and a divalent group (1a)), an imino group or an alkylimino group (ie, when m is 1, A divalent group (1b)) and an oxyalkylene group (ie, when m is 1 and a divalent group (1c)) are preferable, and particularly, a divalent group R ¹ Is preferably a direct bond or an alkylene group.
[0042]
R ¹ May be bonded to the ring Z at a secondary carbon atom, a tertiary carbon atom or a nitrogen atom of the heterocyclic ring of the ring Z. R ¹ Is preferably bonded to ring Z at a carbon atom of ring Z.
[0043]
Examples of such an imidazoline compound (1) include compounds in which ring Z is an aromatic hydrocarbon ring (R such as oxymetazoline and xylomethazoline). ¹ Is an alkylene group; R such as timazoline ¹ A compound in which ring Z is a condensed hydrocarbon ring (such as a compound such as tetrahydrozoline) ¹ Is a direct bond; R such as naphazoline ¹ Is an alkylene group; R such as tramazoline ¹ Is a divalent group (1b) (especially an imino group or a substituted imino group, etc.), and a compound in which ring Z is a condensed heterocyclic ring (R such as methizolin) ¹ Is an alkylene group, etc.).
[0044]
The imidazoline compound (1) can be used as a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable salt. Examples of the pharmacologically or physiologically acceptable salt include the various salts exemplified in the section of the salt of ketotifen, and an inorganic acid salt is particularly preferable.
[0045]
These imidazoline derivatives can be used alone or in combination of two or more. Among the imidazoline derivatives, in particular, when a compound or salt that functions as a sympathomimetic is used, the effects of the present invention can be suitably exerted. The sympathomimetic is a useful drug when compounded with ketotifen or a salt thereof. Examples of such imidazoline derivatives include, for example, tetrahydrozoline, naphazoline, oxymetazoline, xylometazoline, tramazoline, timazoline, and methizolin (preferably, tetrahydrozoline, naphazoline, oxymetazoline, xylometazoline, and methizolin), and salts thereof (hydrochloric acid). Inorganic acid salts such as naphazoline, naphazoline nitrate, and tetrahydrozoline hydrochloride). Among the imidazoline derivatives, tetrahydrozoline, naphazoline and salts thereof are particularly preferable.
[0046]
(Amino acid represented by formula (2))
A composition containing a ketotifen (aqueous composition, a composition for mucosal application) has low light stability, and a composition containing an imidazoline derivative (aqueous composition, a composition for mucosal application) has high light stability. On the other hand, when an imidazoline derivative is combined with a ketotifen, the photostability of the ketotifen is significantly reduced. In such a system, when the amino acid represented by the formula (2) is added, the photostability of ketotifens can be greatly improved.
[0047]
In the equation (2), the coefficient t may be an integer of 1 to 10. Such amino acids include glycine (t = 1), β-alanine (t = 2), γ-aminobutyric acid (γ-amino-n-butanoic acid) (t = 3), and γ-aminovaleric acid (5 -Amino-n-pentanoic acid) (t = 4), ε-aminocaproic acid (t = 5), 7-amino-n-heptanoic acid (t = 6), 8-aminocaprylic acid (t = 7), 9 -Aminopelargonic acid (t = 8), 10-aminocapric acid (t = 9), 11-amino-n-undecanoic acid (t = 10) and the like.
[0048]
The coefficient t is usually an integer of 1 to 8, preferably 1 to 5 (for example, 1 to 4). Among the amino acids, amino acids having a coefficient t of 1 to 5 are particularly preferred.
[0049]
The amino acids can be used alone or in combination of two or more.
[0050]
(Ratio of each component)
The proportion of ketotifens in the composition can be appropriately selected depending on the dosage form and the like, for example, so that the daily application amount (adult) is about 0.01 to 15 mg. For example, the ratio (concentration) of ketotifens is 0.0001 to 10% by weight (W / W%), preferably 0.0001 to 5W / W%, and more preferably 0.1 to 10% by weight based on the whole stabilized composition. It is about 0001 to 1 W / W%. Further, for example, when used as an aqueous composition or a composition for mucosal application, 0.0001 to 1 W / V% (hereinafter, “W / V%” is simply referred to as “% "), Preferably about 0.001 to 1%, more preferably about 0.001 to 0.1%, particularly about 0.01 to 0.1%.
[0051]
The proportion of the imidazoline derivative in the composition can be appropriately selected depending on the type, dosage form, and the like of the imidazoline derivative so that the daily applied amount (adult) is about 0.0001 to 10 mg. For example, the ratio (concentration) of the imidazoline derivative in the stabilized composition can be selected from a range of about 0.00001 to 10 W / W%, preferably 0.00001 to 5 W / W%, based on the whole composition. More preferably, it is about 0.0001 to 1 W / W%. For example, in an aqueous composition or a composition for mucosal application, the proportion of the imidazoline derivative in the composition can be selected from the range of about 0.0001 to 1%, and is usually 0.0001 to 0.5%, preferably 0.1 to 0.5%. 0001-0.1%, especially about 0.001-0.1%.
[0052]
The ratio of the imidazoline derivative to the ketotifens is usually 0.0001 to 1,000 parts by weight (for example, 0.0005 to 500 parts by weight), preferably 0.001 to 100 parts by weight of the imidazoline derivative per 1 part by weight of the ketotifens. Parts by weight, more preferably about 0.01 to 100 parts by weight.
[0053]
The ratio of the amino acid is about 0.001 to 20 W / W%, preferably about 0.001 to 10 W / W%, and more preferably about 0.001 to 5 W / W%, based on the whole stabilized composition. When used as an aqueous composition or a composition for mucosal application, for example, 0.001 to 10%, preferably 0.01 to 5%, more preferably 0.1 to 5%, based on the whole composition. (For example, 2 to 5%).
[0054]
The ratio of the amino acid to the ketotifens is usually 0.01 to 10,000 parts by weight of the amino acid (for example, 0.05 to 10,000 parts by weight), preferably 0.1 to 3 parts by weight per 1 part by weight of the ketotifens. , 500 parts by weight (for example, 0.5 to 1,000 parts by weight), more preferably from about 0.1 to 1,000 parts by weight. The ratio is 1 to 200 parts by weight, preferably 5 to 100 parts by weight (for example, 10 to 80 parts by weight), more preferably about 15 to 80 parts by weight, based on 1 part by weight of ketotifen. Is also good.
[0055]
The ratio of the amino acid to the imidazoline derivative is usually 0.01 to 100,000 parts by weight of the amino acid (for example, 0.1 to 50,000 parts by weight), preferably 0.1 to 100 parts by weight, based on 1 part by weight of the imidazoline derivative. It can be selected from a range of about 5,000 to 5,000 parts by weight (for example, 10 to 5,000, for example, 50 to 3,000).
[0056]
The composition of the present invention may further contain at least one selected from a nonionic surfactant, a chelating agent, and sorbic acid or a salt thereof. By combining such components, the photostability of ketotifens can be further improved.
[0057]
Examples of the nonionic surfactant include polyoxyethylene (POE) -polyoxypropylene (POP) block copolymer (for example, poloxamer 407, poloxamer 235, poloxamer 188, poloxamine, etc.); POE (20) sorbitan monolaurate ( POE sorbitan fatty acid esters such as polysorbate 20), POE monooleate (20) sorbitan (polysorbate 80); POE castor oil such as POE (60) castor oil, POE (60) hydrogenated castor oil; or hardened castor oil; POE ( 9) POE alkyl ethers such as lauryl ether; POE (20) POP (4) POE / POP alkyl ethers such as cetyl ether; POE (10) POE alkyl phenyl ether such as nonyl phenyl ether Kind and the like can be used. The numbers in parentheses indicate the number of moles added (average number of moles added). These nonionic surfactants can be used alone or in combination of two or more. Among the nonionic surfactants, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil or hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene alkyl ether are preferable.
[0058]
The ratio (concentration) of the nonionic surfactant in the stabilized composition is usually about 0.001 to 10 W / W%, preferably about 0.001 to 5 W / W%. In the aqueous composition or the composition for mucosal application, the ratio is about 0.001 to 1%, preferably about 0.01 to 1%, more preferably about 0.05 to 1% in the composition.
[0059]
Examples of the chelating agent include edetic acid (ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA), ethylenediaminediacetic acid (EDDA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), N- (2-hydroxyethyl) ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), and N- ( Examples thereof include (2-hydroxyethyl) iminodiacetic acid (HIDA), citric acid, tartaric acid, succinic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, and 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid. These chelating agents can be used alone or in combination of two or more.
[0060]
Note that the chelating agent can also be used as a pharmacologically or physiologically acceptable salt (for example, the salts exemplified in the above-mentioned ketotifens).
[0061]
Among the above chelating agents, ethylenediaminetetraacetic acid, citric acid and salts thereof [disodium ethylenediaminetetraacetate, disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate (sodium edetate) and the like] are preferable.
[0062]
The ratio (concentration) of the chelating agent in the stabilized composition is usually about 0.0001 to 10 W / W%, preferably about 0.001 to 5 W / W%. In the aqueous composition or the composition for mucosal application, the ratio is about 0.0001 to 1%, preferably about 0.001 to 0.5%, more preferably about 0.005 to 0.3% in the composition. It is.
[0063]
Examples of the salt of sorbic acid include the salts exemplified in the section on the ketotifens. In particular, a salt with an inorganic base, for example, an alkali metal sorbate such as potassium sorbate or an alkaline earth metal salt is preferable. Sorbic acid or a salt thereof can be used alone or in combination of two or more.
[0064]
The ratio (concentration) of sorbic acid or a salt thereof is usually about 0.00005 to 10 W / W%, preferably about 0.0001 to 10 W / W% in the stabilized composition. In the aqueous composition or the composition for mucosal application, the ratio is 0.00005 to 10% (for example, 0.0001 to 10%), preferably 0.0005 to 5%, more preferably 0 in the composition. 0.001 to 5%.
[0065]
In the present invention, by adding a specific amino acid, even when a specific imidazoline derivative is contained, the imidazoline derivative can not only prevent a decrease in photostability of the composition containing ketotifens, but also The photostability of ketotifens can be greatly improved, and there is almost no irritation when applied to mucous membranes. Therefore, the composition of the present invention can be formulated in combination with various carriers (aqueous carrier, hydrophilic carrier, oily carrier, liquid carrier, powdery carrier and the like), and may be a non-aqueous composition. In particular, the composition of the present invention is useful as an aqueous composition because high light stability can be obtained even in an aqueous medium.
[0066]
The composition of the present invention can be provided in various forms depending on the purpose, for example, various dosage forms such as a solid preparation, a semi-solid preparation, and a liquid preparation. For example, solids (tablets, powders, granules, capsules, etc.), semi-solids [ointments (hard ointments, ointments, etc.), creams, etc.], liquids [eye drops, lotions, extracts, Suspensions, emulsions, syrups, injections (including injections prepared at the time of use), aerosols, soft capsules, drinks, etc.]. If it is an aqueous composition, for example, it may be an aqueous semisolid preparation such as a liquid preparation, an ointment preparation, and a cream preparation. Further, the composition of the present invention can be used not only as a pharmaceutical composition but also as a non-pharmaceutical composition such as a cleaning solution, a contact lens agent, food, and cosmetics.
[0067]
The compositions of the present invention are useful as aqueous compositions. Such aqueous compositions include, for example, ointments for dermis, creams for dermis, solutions for dermis, eye drops (eye drops), eyewashes (eyewash), eye ointments, contact lens mounting solutions, contact lens agents (Washing solution, preservative solution, sterilizing solution, multipurpose solution), nasal drops (nasal drops), nasal washings, oropharyngeal drugs, gargles, ear drops, cosmetics and the like.
[0068]
Furthermore, since the composition of the present invention is safe without any or almost no irritation, it is applied to lips and mucous membranes (such as ocular mucosa such as cornea and conjunctiva, oral mucosa, nasal mucosa, and pharyngeal mucosa) which are easily irritating. Useful for application. Examples of such a composition for mucosal application include, for example, ophthalmic compositions [eye drops (including eye drops that can be used while wearing contact lenses)], contact lens wearing solutions, eyewashes (eyewashes that can also be used while wearing contact lenses). Medicines), contact lens agents (washing solution, preservative solution, sterilizing solution, multi-purpose solution), etc., otolaryngological compositions (nasal drops, ear drops, nasal washings, etc.), oral compositions (oropharyngeal pharynx) Medicine, gargle, etc.). In the present specification, the contact lens includes all types of contact lenses such as a hard contact lens (including an oxygen-permeable hard contact lens) and a soft contact lens.
[0069]
Furthermore, since the composition is highly stable against light, it is packaged in a form to be administered a plurality of times, and is used continuously by the user (particularly an aqueous composition), for example, an ointment for dermis and an dermis It is also useful for creams, skin solutions, eye drops, eyewashes, nasal drops, gargles, contact lens agents (washing solution, preservative solution, sterilizing solution, multi-purpose solution) and the like.
[0070]
The composition of the present invention (aqueous composition, mucous membrane application composition) may be used in combination with various components (including a pharmacologically active component and a physiologically active component) in addition to the components described above, as long as light stability and the like are not impaired. May be contained. Types of such components are not particularly limited, for example, decongestant components, anti-inflammatory components, astringent components, antihistamine components or antiallergic components, antipyretic analgesic components, stomachic components, digestive components, Examples include ulcer therapeutic components, antibacterial or bactericidal components, antitumor components, hormones, proteins or peptides, amino acids, vitamins, and the like. Examples of suitable components in the present invention include the following components.
[0071]
Decongestant: epinephrine, ephedrine, phenylephrine, methylephedrine and salts thereof. For example, α-adrenergic agonists, for example, β-phenylethylamine derivatives (phenylephrine, epinephrine, ephedrine, methylephedrine, etc.), and pharmaceutically or physiologically acceptable salts thereof (eg, phenylephrine hydrochloride, epinephrine hydrochloride, hydrochloric acid hydrochloride) Inorganic acid salts such as ephedrine and methylephedrine hydrochloride; organic acid salts such as epinephrine bitartrate).
[0072]
Ocular muscle modulator component: a cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, for example, quaternary ammonium compounds such as neostigmine methyl sulfate and salts thereof.
[0073]
Anti-inflammatory drug components: celecoxib, rofecoxib, indomethacin, diclofenac, planoprofen, piroxicam, meloxicam, berberine, glycyrrhizic acid, lysozyme, methyl salicylate, allantoin, azulene sulphonate and these Chemically acceptable salts (eg, berberine chloride, berberine sulfate, diclofenac sodium, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, lysozyme chloride, sodium azulene sulfonate, etc.).
[0074]
Astringent components: zinc and their salts (eg, zinc sulfate, zinc lactate) and the like.
[0075]
Antihistamine or antiallergic component: For example, chlorpheniramine, diphenhydramine, iproheptin, emedastine, clemastine, azelastine, levocabastine, olopatadine, cromoglycic acid, tranilast, amlexanox, mequitazine, loratadineadinefineex Cetirizine, cetirizine, ibudilast, splatast, pemirolast, and pharmacologically acceptable salts (eg, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, iproheptin hydrochloride, emedastine fumarate, clemastine fumarate, azelastine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, Olopatadine hydrochloride, sodium cromoglycate, etc.).
[0076]
Antimicrobial or bactericide components: for example, sulfonamides (eg, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine, and pharmacologically acceptable salts (sulfamethoxazole sodium, sulfisomidine sodium) ), Acrinol, quaternary ammonium compounds (eg, benzalkonium, benzethonium, cetylpyridinium) and pharmacologically acceptable salts (benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide) ), Alkyl polyaminoethyl glycine, new quinolones (lomefloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin hydrochloride, etc.), biguanides (polyhexamethylene biguanide, Hexidine or a salt thereof), berberine or a salt thereof, polydronium chloride, Glokill (trade name, manufactured by Rhodia, for example, Glokill PQ), polydiallyldimethylammonium chloride, poly [oxyethylene (dimethyliminio) ethylene- (dimethyli) Minio) ethylene dichloride], parabens (methyl aminobenzoate, ethyl aminobenzoate, etc.).
[0077]
Vitamins: For example, vitamins A (eg, retinal, retinol, retinoic acid, carotene, dehydroretinal, lycopene and pharmaceutically acceptable salts thereof (eg, retinol acetate, retinol palmitate, etc.), vitamin B) Class [e.g., thiamine, thiamine disulfide, dicetiamine, octiamine, sicotiamine, bisibutiamine, bisbenthamine, prosultiamine, benfotiamine, fursultiamine, riboflavin, flavin adenine dinucleotide, pyridoxine, pyridoxal, hydroxocobalamin, Cyanocobalamin, methylcobalamin, deoxyadenocobalamin, folic acid, tetrahydrofolate, dihydrofolate, nicotinic acid, nicotinamide, nicotinic alcohol, pantothenic acid, Intenol, biotin, choline, inositol and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, riboflavin butyrate, flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, Pyridoxal calcium phosphate, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, calcium pantothenate, sodium pantothenate etc.), vitamin Cs [ascorbic acid and its derivatives, erythorbic acid and its derivatives and its pharmaceutically acceptable salts] (Eg, sodium ascorbate, sodium erythorbate, etc.)] and vitamin Ds [eg, ergocalciferol, cholecalciferol, hydroxycholecalcif] Rolls, dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxerol and pharmacologically acceptable salts thereof], vitamin Es (eg, tocopherol and its derivatives, ubiquinone derivatives and its pharmacologically acceptable salts (tocopherol acetate, Such as tocopherol nicotinate, tocopherol succinate, and tocopherol calcium succinate), and other vitamins [e.g., carnitine, ferulic acid, γ-oryzanol, orotic acid, rutin, eriocitrin, hesperidin and pharmacologically acceptable thereof. Salts (such as carnitine chloride).
[0078]
Amino acids: for example, leucine, isoleucine, valine, methionine, threonine, phenylalanine, tryptophan, serine, proline, hydroxyproline, tyrosine, cysteine, aminoethylsulfonic acid (taurine), diaminomonocarboxylic acid (lysine, hydroxylysine, asparagine, Glutamine, ornithine, etc.), monoaminodicarboxylic acids (aspartic acid, glutamic acid), histidine, glycylglycine, and pharmaceutically acceptable salts thereof (eg, potassium aspartate, magnesium aspartate, cysteine hydrochloride, etc.).
[0079]
Saccharides: monosaccharides (eg, glucose, etc.), disaccharides (eg, trehalose, lactose, fructose, etc.), oligosaccharides (eg, lactulose, raffinose, pullulan, etc.), cellulose or derivatives thereof (eg, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose) , Hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, etc.), high molecular weight saccharides (eg, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, etc.) and pharmaceutically acceptable salts thereof (eg, chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, etc.), sugars Alcohols (eg, mannitol, xylitol, sorbitol, etc.);
[0080]
Local anesthetic components: lidocaine, oxybuprocaine, dibucaine, procaine, ethyl aminobenzoate, meprilcaine, and salts thereof (such as lidocaine hydrochloride and oxybuprocaine hydrochloride).
[0081]
Steroid ingredients: hydrocortisone, prednisolone, and their salts
Other components: polyvinyl alcohol (completely or partially saponified), polyvinyl pyrrolidone, and the like.
[0082]
The content of these components can be selected according to the type of the preparation, the type of the active ingredient, and the like. For example, the content is in the range of about 0.0001 to 30%, preferably about 0.001 to 10% based on the whole preparation. You can choose.
[0083]
More specifically, in the aqueous composition preferable in the present invention, the content of each component is, for example, as follows.
[0084]
Decongestant component (vasoconstrictor or sympathetic stimulant): For example, about 0.0001 to 0.5%, preferably about 0.0005 to 0.3%, more preferably about 0.001 to 0.1%.
Ocular muscle modulator component: for example, 0.0001 to 0.5%, preferably about 0.001 to 0.1%
Anti-inflammatory component or astringent component: for example, 0.0001 to 10%, preferably about 0.0001 to 5%
Antihistamine component: for example, about 0.0001 to 10%, preferably about 0.001 to 5%
Fungicide component: for example, about 0.001 to 10%, preferably about 0.01 to 10%
Vitamins: for example, 0.0001 to 1%, preferably about 0.0001 to 0.5%
Amino acids: For example, 0.0001 to 10%, preferably about 0.001 to 3%
Saccharides: For example, about 0.0001 to 5%, preferably about 0.001 to 5%, and more preferably about 0.01 to 2%.
Cellulose or a derivative thereof or a salt thereof: for example, about 0.001 to 5%, preferably about 0.01 to 1%
High molecular saccharide or salt thereof: for example, about 0.0001 to 2%, preferably about 0.001 to 2%, more preferably about 0.01 to 2% (for example, about 0.01 to 1%).
Polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol: for example, about 0.001 to 10%, preferably about 0.001 to 5%, and more preferably about 0.01 to 3%.
[0085]
The composition of the present invention is, if necessary, arbitrarily selecting various components and additives used in pharmaceuticals, quasi-drugs, etc., depending on the form of the preparation, as long as the effects of the invention are not impaired. It can be formulated in combination.
[0086]
For example, in solid preparations, binders (hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), excipients (sucrose, lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous cellulose) For example, a silicic acid, a lubricant (eg, magnesium stearate), a disintegrant (eg, croscarmellose sodium), and the like can be used. In the case of semisolid preparations, bases corresponding to the type of preparation, for example, ointment bases (for example, hydrocarbon bases such as petrolatum, liquid paraffin and wax, cetanol, higher fatty acid esters, etc.), gel bases ( For example, carboxyvinyl polymers, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers, gums, etc., and oily bases (vegetable oils such as olive oil, soybean oil, sesame oil, cottonseed oil, propylene glycol, etc.) can be used. Further, in the liquid preparation, a solvent or water as a base, an oily base, a solubilizing agent, a suspending agent or an emulsifying agent, an isotonic agent, a buffering agent and the like can be used.
[0087]
Further, preservatives, antioxidants, sweeteners, sour agents, coloring agents, flavors, and the like may be added to these compositions as necessary.
[0088]
Hereinafter, typical components used for the aqueous composition of one embodiment of the present invention will be described, but the invention is not limited to these components.
[0089]
Saccharides: for example, glucose, fructose, galactose, mannose, ribose, ribulose, arabinose, xylose, lyxose, deoxyribose, maltose, trehalose, sucrose, cellobiose, lactose, pullulan, lactulose, raffinose, maltitol and the like, and pharmacological properties thereof And the salts that are acceptable.
[0090]
Thickeners: For example, polysaccharides or derivatives thereof (gum arabic, karaya gum, xanthan gum, carob gum, guar gum, guaiac fat, quince seed, dalman gum, tragacanth, benzoin gum, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, Carrageenan, gelatin, collagen, pectin, starch, polygalacturonic acid, chitin and its derivatives, chitosan and its derivatives, elastin, heparin, heparinoid, heparin sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate), ceramide, cellulose or derivatives thereof (Cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, carboxyethylcellulose, etc.), polyvinyl alcohol (completely or partially saponified), polyvinylpyrrolidone, macrogol, polyvinyl (meth) acrylate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethyleneimine, ribonucleic acid, deoxyribonucleic acid, and the like, and the like. Pharmacologically acceptable salts and the like.
[0091]
Surfactants: Surfactants other than the above-mentioned nonionic surfactants, for example, amphoteric surfactants such as glycine type such as alkyldiaminoethylglycine, betaine acetate type such as lauryldimethylaminoacetic acid betaine, and imidazoline type; POE ( 10) POE alkyl ether phosphates such as sodium lauryl ether phosphate and salts thereof, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroylmethylalanine, alkyl ether carboxylates, and N-acyl taurine salts such as sodium N-cocoylmethyl taurine; Anionic fields such as sulfonates such as sodium tetradecene sulfonate, alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, POE (3) POE alkyl ether sulfates such as sodium lauryl ether sulfate, and α-olefin sulfonate Active agent, alkyl amine salts, alkyl quaternary ammonium salt (benzalkonium chloride, benzethonium chloride), alkylpyridinium salts (cetylpyridinium chloride, such as cetyl pyridinium bromide) such as cationic surfactants, such as. The numbers in parentheses indicate the number of moles added.
[0092]
Preservatives, bactericides or antibacterial agents: for example, paraoxybenzoic acid esters (eg, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate), acrinol, methylrosaniline chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride , Cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, chlorhexidine, polyhexamethylene biguanide, alkyl polyaminoethyl glycine, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, chlorobutanol, isopropanol, ethanol, phenoxyethanol, sulfur, zirconium phosphate silver, zinc, zinc oxide, etc. Carrier, silver zinc aluminosilicate, mercurochrome, thimerosal, povidone iodine, dehydroacetic acid, chlorxylenol, crezo Chlorophen, phenol, resorcin, orthophenylphenol, isopropylmethylphenol, thymol, hinokitiol, sulfamine, lysozyme, lactoferrin, triclosan, 8-hydroxyquinoline, undecylenic acid, caprylic acid, propionic acid, benzoic acid, sorbic acid, sorbic acid, sorbin Potassium salt, sodium sorbate, triclocarban sorbate, halocarban, thiabendazole, polymyxin B, 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one, 2-methyl-4-isothiazolin-3-one, polylysine, Hydrogen peroxide, polydronium chloride, Glokill (trade name, manufactured by Rhodia, for example, Glokill PQ), polydiallyldimethylammonium chloride, poly [oxyethylene (diethylene Chiruiminio) ethylene - (dimethyliminio) ethylene dichloride], etc., and the like pharmacologically acceptable salts.
[0093]
pH adjusters: For example, inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, oxalic acid, gluconic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid) , Succinic acid, etc.), gluconolactone, ammonium acetate, inorganic bases (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.), organic bases (monoethanolamine, triethanol) Amines, diisopropanolamine, triisopropanolamine, etc.), borax, and pharmacologically acceptable salts thereof.
[0094]
Isotonic agents: for example, polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol, and sugars (such as sugar, mannitol, and sorbitol).
[0095]
Inorganic salts: For example, sodium chloride, potassium chloride, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium chloride, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium thiosulfate, sodium acetate and the like.
[0096]
Further, a fragrance or a cooling agent (for example, menthol, camphor, borneol, geraniol, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, peppermint oil, cauliflower oil, rose oil, peppermint oil, etc.) can be added as necessary. .
[0097]
The aqueous composition (or aqueous solution) needs to be adjusted to a pH and / or osmotic pressure within a range acceptable to a living body, if necessary. It is preferable that an acceptable pH is usually acidic to neutral (for example, about pH 3.0 to 7.5) for an oral drink. In the composition for the outer skin, it can be usually selected from a range of about pH 2.0 to 7.5, and preferably from pH 3.0 to 7.5, more preferably from the viewpoint of low irritation to the skin and good feeling of use on the skin. Is preferably weakly acidic to neutral (for example, about pH 3.0 to 6.5). In the composition for mucosal application, for example, in the case of eye drops and eyewashes, the pH is usually about 4.0 to 7.5, preferably about pH 4.5 to 7.5, and more preferably about pH 4.5 to 6.5, In the case of nasal drops, the pH is generally about pH 3.0 to 7.5, preferably about pH 3.5 to 7.5, and more preferably about pH 3.5 to 6.5.
[0098]
The osmotic pressure is about 100 to 1200 mOsm, preferably about 100 to 600 mOsm, particularly preferably about 150 to 400 mOsm, and the osmotic pressure ratio to physiological saline is usually 0.3 to 4.1, preferably 0.3 to 2. 1, particularly preferably about 0.5 to 1.4. Adjustment of pH and osmotic pressure can be performed using a buffer, the above-mentioned pH adjuster, an isotonic agent, salts, and the like.
[0099]
Examples of the buffer include known borate buffers, phosphate buffers, carbonate buffers, citrate buffers, acetate buffers, good buffers and the like. Preferred buffers are Good buffer, borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer and citrate buffer. Particularly preferred buffers are Good buffers, borate buffers or phosphate buffers. "Good buffering agent" is a generic term for aminoethanesulfonic acid derivatives and aminopropanesulfonic acid derivatives having a zwitterionic structure having a buffering ability, and is a buffering agent devised by Good et al. Examples of the good buffer include MES, MOPS, PIPES, HEPES, BES, TES and the like. Examples of the borate buffer include borates such as boric acid, alkali metal borate salts and alkaline earth metal borate salts, and combinations of boric acid and borates. Examples of the phosphate buffer include phosphates such as phosphoric acid, alkali metal phosphate and alkaline earth metal phosphate, and combinations of phosphoric acid and phosphate. Further, a borate or a phosphate hydrate may be used as the borate buffer or the phosphate buffer. More specifically, boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, etc.), phosphoric acid or a salt thereof (sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, etc.) , Carbonic acid or a salt thereof (such as sodium hydrogencarbonate and sodium carbonate). When a borate buffer or a phosphate buffer is used as the buffer, the concentration of these buffers in the aqueous composition of the present invention is, for example, about 0.0001 to 10.0%.
[0100]
The composition of the present invention can be produced by a known method. A solid preparation can be prepared, for example, by kneading or granulating the components, adding additives as necessary, and tableting. Semi-solid preparations and liquid preparations can be prepared by mixing the base and each component, sterilizing by filtration if necessary, and filling containers. More specifically, in the case of eye drops of an aqueous composition, for example, ketotifens, imidazoline derivatives, and amino acids are dissolved using distilled water or purified water and additives, and adjusted to a predetermined osmotic pressure and pH. It can be manufactured by filtering and sterilizing in an aseptic environment, and aseptically filling a container that has been washed and sterilized.
[0101]
Since the composition of the present invention has high light stability and can maintain high light stability for a long period of time, it is excellent in light-transmitting containers, glass or plastic containers, particularly excellent in squeezability and portability. It can be packaged or contained in a plastic container or the like in a form that can be used repeatedly. Furthermore, since the composition of the present invention can be packaged or housed in a container having high light transmittance such as a plastic container, it is possible to reliably discriminate foreign matter from the outside of the container, and to easily perform a foreign matter confirmation test. In addition to this, the process control and quality control of the aqueous composition (aqueous preparations such as eye drops, eyewashes, injections, infusions, beverages, foods, cosmetics, etc.) can be reliably performed.
[0102]
Examples of the resin of the plastic container capable of containing the composition include olefin resins (polyethylene, polypropylene, etc.), polyester resins, polyphenylene ether resins, polycarbonate resins, polysulfone resins, polyamide resins, and rigid vinyl chloride resins. And styrene resins (polystyrene, acrylonitrile-styrene copolymer (AS resin) and the like), cellulose acetates and the like. Preferred resins are polyethylene, polypropylene, polyester resins, and polycarbonate resins, and particularly preferred resins are polyester resins.
[0103]
As the polyester resin, a resin composed of a dicarboxylic acid component (such as an aromatic dicarboxylic acid component such as phthalic acid, terephthalic acid, and naphthalenedicarboxylic acid) and a diol component can be used. Specifically, aromatic polyester resins such as polyalkylene terephthalate [poly C such as polyethylene terephthalate (PET) and polybutylene terephthalate (PBT)] _2-4 Polyalkylene naphthalate [poly C such as polyethylene naphthalate (PEN), polybutylene naphthalate] _2-4 Alkylene naphthalate etc.], polycycloalkylene terephthalate [poly (1,4-cyclohexylene dimethylene terephthalate) (PCT) etc.], polyarylates (bisphenols (bisphenol-A etc.) and phthalic acids (phthalic acid, terephthalic acid) And the like). The polyester-based resin also includes a copolyester containing the homopolyester unit as a main component (for example, 50% by weight or more), a copolymer of the homopolyester (eg, a copolymer of PET and PCT), and the like. . Of these, olefin resins (eg, polyethylene), aromatic polyester resins (eg, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyarylate), and polycarbonate resins are preferred.
[0104]
The polycarbonate resin is, for example, an aromatic polycarbonate based on bisphenols (such as bisphenol-A).
[0105]
The plastic container may be a polymer alloy (such as a polymer blend) as long as there is no real harm to cost performance, strength, light transmittance, gas or water vapor barrier properties (moisture permeability), and the like. Preferred polymer alloys include a polymer blend of a plurality of synthetic resins, such as a polymer blend of PET and PEN.
[0106]
Further, the resin is preferably a resin having good squeezability and having durability against repeated pressing, a transparent or translucent resin, and may be colored as necessary. The effects of the present invention can be achieved by incorporating a component capable of inhibiting light transmission (such as an ultraviolet absorber or an infrared absorber) into the resin or applying a coating agent containing the component to the resin surface. In this case, the light stability may be further improved.
[0107]
In the method of the present invention, a specific amino acid is added to a composition (a stabilizing composition, an aqueous composition, or a composition for mucosal application) containing a ketotifen and an imidazoline derivative to improve the photostability of the ketotifen. . That is, a composition containing ketotifens (particularly, an aqueous composition) has low light stability, and a composition containing a ketotifen and an imidazoline derivative significantly reduces the light stability of ketotifens. Therefore, the method of the present invention includes a method for improving the photostability of ketotifens by adding a specific amino acid to a composition containing the ketotifens and the imidazoline derivative, and a method for improving the photostability of ketotifens due to the imidazoline derivative. A method for preventing a decrease in stability is also included.
[0108]
【The invention's effect】
In the present invention, since a specific amino acid is further added to a composition containing a ketotifen and a specific imidazoline derivative, even when the ketotifen and the specific imidazoline derivative are combined, the ketotifen derivative can be obtained by the imidazoline derivative. A decrease in light stability can be prevented. Further, not only can the imidazoline derivative be prevented from deteriorating photostability, but also the photostability of ketotifens can be improved. That is, the composition containing ketotifens (aqueous composition, composition for applying to mucous membrane), especially an aqueous composition, can improve the stability to light and can provide a stable composition for a long period of time. Not only the stability to light is improved, but also a safe mucosal composition that is not irritating even when applied to mucous membranes can be obtained.
[0109]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0110]
Preparation Examples 1-21
The components shown in Tables 1 to 4 were dissolved in purified water in the proportions shown in the table to make 100 ml, and eye drops, eyewashes, nasal drops, and contact lens preparations were prepared. In the table, the term “concentrated benzalkonium chloride 50” means a substance conforming to the Japanese Pharmacopoeia.
[0111]
[Table 1]

[0112]
[Table 2]

[0113]
[Table 3]

[0114]
[Table 4]

[0115]
Examples 1 to 28 and Comparative Examples 1 to 7
(1) Preparation of test solution
Ketotifen fumarate, naphazoline hydrochloride or tetrahydrozoline hydrochloride and the specific amino acids shown in Tables 5 and 6 were dissolved in purified water in the proportions shown in the tables to prepare test solutions of 100 ml each, and the obtained test solutions were each colorless. A transparent glass bottle was filled and sealed. The amino acid used was of the formula NH ₂ − (CH ₂ ) _t In -COOH, t = 1: glycine, t = 2: β-alanine, t = 3: γ-amino-n-butanoic acid, t = 4: 5-amino-n-pentanoic acid, and t = 5: ε. -Aminocaproic acid.
[0116]
As a comparative example, a test solution containing only ketotifen fumarate (control, comparative example 1), a test solution containing only naphazoline hydrochloride (comparative example 2) or a test solution containing only tetrahydrozoline hydrochloride (comparative example 4), and containing a specific amino acid First, test liquids containing ketotifen fumarate and naphazoline hydrochloride or tetrahydrozoline hydrochloride (Comparative Examples 3 and 5 to 7) were prepared in the same manner as in Examples.
[0117]
(2) Light stabilization test
Each test solution was tested for light stability according to the following procedure.
[0118]
Using a light stability test apparatus (“Light-Tron LT-120 D3CJ type”, manufactured by Nagano Scientific Co., Ltd.), the obtained test solution was subjected to 5,000 lux at room temperature 25 ° C. using a D65 fluorescent lamp as a light source. , And the test liquid was exposed to light having an integrated irradiation amount of about 200,000 lux · hr. Since ketotifen fumarate is decomposed by light and the test solution is colored brown, the test solution after light irradiation is 400 nm by an absorbance method using a spectrophotometer (“U-3300”, manufactured by Hitachi, Ltd.). Was measured and the degree of coloring was evaluated. The results are shown in Tables 5 and 6.
[0119]
[Table 5]

[0120]
[Table 6]

[0121]
In the table, the control containing only ketotifen fumarate (Comparative Example 1) was unstable to light and was strongly colored by light irradiation. Then, it was found that when naphazoline hydrochloride or tetrahydrozoline hydrochloride was added to ketotifen fumarate, the coloration was further intensified and the photostability was significantly reduced as compared with the control of ketotifen fumarate alone (Comparative Examples 3 and 5).
[0122]
On the other hand, in the examples, by adding a specific amino acid to a test solution containing ketotifen fumarate and naphazoline hydrochloride (or tetrahydrozoline hydrochloride), the coloring that is recognized in the presence of naphazoline hydrochloride (or tetrahydrozoline hydrochloride) is obtained. The increase was suppressed, and a decrease in photostability was prevented. In addition, in the examples, not only the decrease in photostability due to the combined use of naphazoline hydrochloride (or tetrahydrozoline hydrochloride) is prevented, but also the degree of coloring is significantly higher than that in the case of ketotifen fumarate alone (Comparative Example 1). It was also confirmed that the photostability of ketotifen fumarate was improved. It has also been confirmed that such an effect increases as the number of t increases.
[0123]
As is clear from the table, even when the concentrations of naphazoline hydrochloride or tetrahydrozoline hydrochloride were different, the photodecomposition of ketotifen fumarate was suppressed by the addition of a specific amino acid (ε-aminocaproic acid). Even when the amino acid concentration was changed, the photodecomposition of ketotifen fumarate was suppressed at each concentration.
[0124]
Examples 29 to 36
Ketotifen fumarate, naphazoline hydrochloride, ε-aminocaproic acid, and a nonionic surfactant or potassium sorbate shown in Table 7 were dissolved in purified water at a ratio shown in the table to prepare test solutions each having a volume of 100 ml. Each of the obtained test liquids was filled into a colorless and transparent glass bottle, and sealed (Examples 30 to 33 and 35 to 36). In Table 7, S-1 indicates polysorbate 80, S-2 indicates polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and S-3 indicates poloxamer 407.
[0125]
Light stability was evaluated in the same manner as in Example 1 using the obtained test liquid. For comparison, a test containing no nonionic surfactant and potassium sorbate but containing ketotifen fumarate, naphazoline hydrochloride and ε-aminocaproic acid in the same proportions as in Examples 30 to 33 and 35 to 36 described above. The results using the liquid are also shown in Table 7 (Examples 29 and 34).
[0126]
[Table 7]

[0127]
As is clear from the table, the photodecomposition of ketotifen is further suppressed by adding a nonionic surfactant or a salt of sorbic acid to a test solution containing a ketotifen, an imidazoline derivative and a specific amino acid. Became clear.

Claims (14)

Ketotifen or a salt thereof, and the following formula (1)

[Wherein, Z represents a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring, and R ¹ represents the following formula (1a), (1b) or (1c)
-R ^1a- (1a)
-(R ^1b ) _s -N (R ^2b )-(1b)
—R ^1c —O— (1c)
(Wherein, R ^1a , R ^1b and R ^1c represent an alkylene group, R ^2b represents a hydrogen atom or an alkyl group, and s represents 0 or 1)
And R ² represents a substituent. m represents 0 or 1, and n represents an integer of 0 to 6]
And a salt thereof, and an imidazoline compound represented by the following formula (2):
_{H 2 N- (CH 2) t} -COOH (2)
(Wherein, t represents an integer of 1 to 5)
A stabilized composition comprising an amino acid represented by the formula: An aqueous composition comprising ketotifen or a salt thereof, an imidazoline compound represented by the formula (1) according to claim 1 or a salt thereof, and an amino acid represented by the formula (2) according to claim 1. A composition for mucosal application comprising ketotifen or a salt thereof, an imidazoline compound represented by the formula (1) according to claim 1 or a salt thereof, and an amino acid represented by the formula (2) according to claim 1. The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein light stability is improved. In the formula (1), R ^1a , R ^1b and R ^1c represent a C _1-6 alkylene group, R ^2b represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, and the substituent R ² represents an alkyl group or a hydroxyl group. The composition according to any one of claims 1 to 3, which shows at least one selected from an alkoxy group and an ester group. 4. The composition according to claim 1, wherein in the formula (1), R ¹ is a direct bond, an alkylene group, an imino group, an alkylimino group, or an oxyalkylene group. 5. The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the imidazoline compound is a sympathomimetic. The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the imidazoline compound is at least one selected from tetrahydrozoline, naphazoline, oxymetazoline, xylometazoline, tramazoline, timazoline and methizolin. The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the imidazoline compound is at least one selected from tetrahydrozoline and naphazoline. The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the proportion of the amino acid is 0.01 to 10,000 parts by weight based on 1 part by weight of ketotifen or a salt thereof. The composition according to any one of claims 1 to 3, further comprising at least one selected from a nonionic surfactant, a chelating agent, and sorbic acid or a salt thereof. The composition according to any one of claims 1 to 3, which is contained in a light transmissive container. The composition according to any one of claims 1 to 3, which is an eye drop, an eye wash, a nasal drop, or a contact lens preparation. An amino acid represented by the formula (2) according to claim 1 is mixed with a composition containing ketotifen or a salt thereof and the imidazoline compound represented by the formula (1) according to claim 1 or a salt thereof, to obtain ketotifen. Or a method for improving the photostability of a salt thereof.