JP2004161650A

JP2004161650A - W/o/w type emulsion

Info

Publication number: JP2004161650A
Application number: JP2002328119A
Authority: JP
Inventors: Toru Nagahama; 徹長濱; Taku Mizutani; 卓水谷
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-11-12
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2004-06-10

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a preparation which has the properties of a W/O/W type emulsion and does not have a disadvantage. <P>SOLUTION: This W/O/W type dry emulsion is prepared by drying a W/O/W type emulsion containing a nonvolatile oil component as an oil component, a polyglycerol fatty acid ester having an HLB value of ≤10 or a sugar fatty acid ester having an HLB value of ≤10 as an emulsifier, and containing one or two water-soluble polymers selected from polyvinyl alcohol and xanthan gum in the outer water phases. Since the dry emulsion capable of being redispersed in water to reproduce the W/O/W type emulsion can thereby be provided, a dry syrup capable of simultaneously administering a medicine having an unpleasant flavor or a water-soluble medicine and a lipophilic medicine can be provided. Further, the W/O/W type dry emulsion can be applied to a stomatic-dissolvable medicine not giving an unpleasant flavor, even when redispersed in water in a mouth. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションに関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションは、水溶性薬物と脂溶性薬物を同時に配合でき、薬物の不快風味のマスキングや有効成分の安定化など利用価値が高いことから近年注目されている。
【０００３】
しかし、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションは、一般的に内水相のリークにより安定性が悪いことが多く、エマルションの安定性向上のために種々の技術が知られている（例えば特許文献１、特許文献２など）。
【０００４】
従来、油相に高分子を溶解させた揮発性の有機溶媒を用い、一時的にＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを形成させ、凍結乾燥などにより粉末製剤、マイクロカプセルなどを製造する方法は知られている（例えば特許文献３〜特許文献５など）。
【０００５】
しかし、それらはＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを乾燥し、その後に再分散してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの形態を得るものではない。
【特許文献１】
特開昭５８−１４３８３１号公報
【特許文献２】
特開平４−１００５３６号公報
【特許文献３】
特開昭６０−１００５１６号公報
【特許文献４】
特開昭６３−４１４１６号公報
【特許文献５】
特開昭５２−１２５６１５号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
一般的に嚥下能力が弱い小児、老人などは固形製剤が飲みにくいことから薬剤を投与する際には液剤が好ましい。しかし、液剤は携帯性が悪く、ビンなどに封入すると重くかさばるため、輸送や保管に難点があった。そこで、その様な難点を回避するために用時調製のドライシロップ剤や口中溶解剤などが用いられることも多いが、風味の悪い薬物や性質が異なる複数の薬物を同時に配合することは困難であった。
【０００７】
本発明は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの性質を持ち、かつ、難点を無くした製剤の提供を目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するため種々検討を行った結果、特定の油成分および乳化剤を用い、外水相にある種の水溶性高分子を配合したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを乾燥して得られる製剤は、水に再分散するとＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを再現し、水溶性薬物の封入率も高く維持した状態を保つことから、従来のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの難点を解消できることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、油成分として不揮発性の油成分、乳化剤としてＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルを用い、外水相にポリビニルアルコールおよびキサンタンガムから選ばれる１種または２種の水溶性高分子を配合したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを乾燥してなるＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明で不揮発性の油成分とは乾燥により揮発しない油成分を用いることができるが、動植物油、硬化動植物油、分別動植物油などの油性成分を適宜用いることができる。これらの油成分は、目的とするエマルションに望まれる特性により、硬化あるいは分別して用いることができ、また２種以上の成分を配合して用いることもできる。また、本発明では油相に脂溶性の薬剤を配合することもできる。
【００１１】
本発明で用いる乳化剤としては、ＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルのいずれも使用することができるが、不飽和脂肪酸エステルが好ましく、炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸エステルがさらに好ましく、炭素数１６〜２２のヒドロキシ不飽和脂肪酸がよりさらに好ましい。
【００１２】
それらの中でも特に好ましい乳化剤としてはポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルがあげられる。本発明で特に好ましいポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルとしては、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ペンタグリセリン縮合リシノレイン酸エステルおよびデカグリセリン縮合リシノレイン酸エステルがあげられる。これらは１種または２種以上を使用することができる。これらの親油性乳化剤の添加量は、油相全体の０．１〜７０質量％程度である。
【００１３】
本発明では液状のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを乾燥することによりドライエマルションを得ることができる。その際の乾燥方法としてはエマルションの形態を保持する点から凍結乾燥または噴霧乾燥が好ましい。
【００１４】
本発明において、乾燥後においても、水溶性薬物の封入率を維持し、再分散性を高めるには、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの外水相にポリビニルアルコールまたはキサンタンガムを配合する必要がある。
【００１５】
本発明において、外水相のポリビニルアルコールまたはキサンタンガムの配合量はＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション全体の０．１〜１０質量％となる量が好ましい。０．１質量％未満であると封入率の維持が難しく、１０質量％より多く配合しても効果に差が見られないからである。
【００１６】
本発明では外水相にさらに糖を添加することで、より一層封入率を高めることができる。糖としてはトレハロース、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、マルチトール、ソルビトールなどがあげられるが、特にトレハロースまたはショ糖が好ましい。糖の外水相への配合量としては、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション全体の０．１〜２０質量％が好ましく、１〜１５質量％がさらに好ましい。
【００１７】
本発明において、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション中のＷ／Ｏエマルション濃度は、０．１〜３０質量％が好ましい。
【００１８】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションは以下の様に製造することができる。初めに、油性成分と親油性乳化剤などの油相を容器に入れ、これを例えば真空乳化機のような攪拌機にセットし、攪拌しながら５０〜９０℃程度で加熱溶解させ均一にする。次に水溶性の封入対象物質および任意の添加物を含む所定量の水相を徐々に添加し、液温を５０〜９０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製する。このＷ／Ｏ型エマルションは、１０〜５００ｎｍ程度の平均水相粒子径を有するように製造されていることが望ましい。
【００１９】
さらにこのＷ／Ｏ型エマルションを所定量の水溶性高分子を含有する外水相に分散させることにより、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションを製造することができる。
【００２０】
このＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの製造方法としては、高圧ホモジナイザー法、高速攪拌法、超音波乳化法、膜乳化法などの一般的な方法を用いることができる。ここで、このＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを調製する際には、必要に応じて熱を加えることができる。このＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションは、２００〜２００００ｎｍ程度の平均粒子径を有するように製造されていることが望ましい。
【００２１】
その様にして得られたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションは凍結乾燥または噴霧乾燥することにより粉末状のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションにすることができる。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例および試験例により、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２３】
製造例１
［Ｗ／Ｏ型エマルションの調製］
酢酸トコフェロール５５ｇおよびポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル１１ｇを７０〜８０℃に加温し、均一に混合溶解した。そこに精製水３３．８３ｇに溶解したシアノコバラミン（ＶＢ１２）０．１７ｇを攪拌しながら徐々に添加し、液温を７０〜８０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化した。その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。
【００２４】
動的光散乱式粒度分布測定装置により、このＷ／Ｏ型エマルションの平均粒子径を測定した結果、１７８．１ｎｍであった。
【００２５】
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの調製］
２．０質量％のポリビニルアルコールおよび２０質量％のショ糖を配合した水溶液１６０ｇに、先に得られたＷ／Ｏ型エマルション４０ｇをホモジナイザーで攪拌しながら添加し、粒子径の比較的大きいＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを得た。その後、多孔質膜を通過させることにより、平均粒子径が、６１１．５ｎｍのＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを得た。このときのＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定を行った。なお、このときのＶＢ１２の封入率は９９．１％であった。
【００２６】
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションの調製］
Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションに表１に示した各種水溶性高分子およびショ糖を含む水溶液を添加し、−８０℃で約１２時間凍結させた後、１０^−１〜１０^−４ｍｍＨｇで約１２時間真空乾燥し、表１に示した実施例および比較例のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションを得た。
【００２７】
試験例１
製造例１で得られた各種ドライエマルションに精製水を添加した。再分散液の分散状態の目視観察を行い分離していないものについて再分散後のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの平均粒子径とＶＢ１２の封入率の測定を行った。なお、粒子径の測定はレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置を用いた。
【００２８】
また、ＶＢ１２のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション中への封入率は次式より算出した。
【００２９】
封入率（％）＝（Ｗｉ−Ｗｏ）／Ｗｉ×１００
Ｗｉ：Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション中の封入対象物質量
Ｗｏ：外水相中の封入対象物質量
外水相中のＶＢ１２質量は、遠心分離によりＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを分離除去した後、ＨＰＬＣ法により測定した。
【００３０】
【表１】

【００３１】
製造例２
製造例１と同様にしてＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを製造した。外水相に配合する水溶性高分子としてポリビニルアルコールを用い、表２に示したように配合するポリビニルアルコールの濃度、糖の種類および濃度が異なる種々のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションを製造した。
【００３２】
試験例２
製造例２で得られたＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションを試験例１と同様にして評価した。結果を表２に示した。
【００３３】
【表２】

【００３４】
【発明の効果】
本発明により、水に再分散することによりＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを再現することができるドライエマルションの提供が可能になったので、不快風味を有する薬物や水溶性薬物と脂溶性薬物を同時に投与できるドライシロップの提供が可能になった。また、口中の水分により再分散しても不快風味を感じない口中溶解剤などにも応用可能である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a W / O / W dry emulsion.
[0002]
[Prior art]
W / O / W emulsions have attracted attention in recent years because they can simultaneously combine a water-soluble drug and a fat-soluble drug, and have high utility values such as masking of unpleasant flavor of the drug and stabilization of active ingredients.
[0003]
However, W / O / W emulsions generally have poor stability due to leakage of an internal water phase, and various techniques are known for improving the stability of the emulsion (for example, Patent Document 1, Patent Document 2 etc.).
[0004]
Conventionally, a method is known in which a volatile organic solvent in which a polymer is dissolved in an oil phase is used to temporarily form a W / O / W emulsion, and then freeze-dried to produce a powder formulation, microcapsule, or the like. (For example, Patent Documents 3 to 5).
[0005]
However, they do not dry the W / O / W emulsion and then redisperse to obtain the form of the W / O / W emulsion.
[Patent Document 1]
JP-A-58-143831 [Patent Document 2]
JP-A-4-100536 [Patent Document 3]
JP-A-60-100516 [Patent Document 4]
JP-A-63-41416 [Patent Document 5]
JP-A-52-125615
[Problems to be solved by the invention]
Generally, a liquid preparation is preferable when administering a drug because a solid preparation is difficult to swallow for a child or an elderly person having a weak swallowing ability. However, liquids have poor portability, and are bulky and bulky when sealed in bottles and the like, which poses difficulties in transportation and storage. In order to avoid such difficulties, dry syrups or dissolving agents in the mouth are often used at the time of use.However, it is difficult to simultaneously combine unpleasant drugs or drugs having different properties. Was.
[0007]
An object of the present invention is to provide a preparation having the properties of a W / O / W emulsion and eliminating the disadvantages.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted various studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, using a specific oil component and an emulsifier, drying a W / O / W emulsion containing a certain water-soluble polymer in an external aqueous phase. The formulation obtained by redispersion in water reproduces a W / O / W emulsion and maintains a state in which the encapsulation rate of a water-soluble drug is maintained at a high level, which is a disadvantage of the conventional W / O / W emulsion. And found that the present invention was completed.
[0009]
That is, the present invention uses a non-volatile oil component as an oil component, a polyglycerin fatty acid ester having an HLB value of 10 or less or a sucrose fatty acid ester having an HLB value of 10 or less as an emulsifier, and uses polyvinyl alcohol and xanthan gum for the outer aqueous phase. A W / O / W type dry emulsion obtained by drying a W / O / W type emulsion containing one or two selected water-soluble polymers.
[0010]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present invention, the non-volatile oil component may be an oil component that does not volatilize upon drying, but an oil component such as animal or vegetable oil, hardened animal or vegetable oil, or fractionated animal or vegetable oil may be used as appropriate. These oil components can be hardened or separated depending on the properties desired for the intended emulsion, or two or more components can be used in combination. In the present invention, a fat-soluble drug can be added to the oil phase.
[0011]
As the emulsifier used in the present invention, any of a polyglycerin fatty acid ester having an HLB value of 10 or less and a sucrose fatty acid ester having an HLB value of 10 or less can be used. 22 unsaturated fatty acid esters are more preferred, and hydroxyunsaturated fatty acids having 16 to 22 carbon atoms are even more preferred.
[0012]
Among them, particularly preferred emulsifiers include polyglycerin condensed ricinoleate. Particularly preferred polyglycerin condensed ricinoleate in the present invention include tetraglycerin condensed ricinoleate, hexaglycerin condensed ricinoleate, pentaglycerin condensed ricinoleate and decaglycerin condensed ricinoleate. One or more of these can be used. The addition amount of these lipophilic emulsifiers is about 0.1 to 70% by mass of the whole oil phase.
[0013]
In the present invention, a dry emulsion can be obtained by drying a liquid W / O / W emulsion. As a drying method at that time, freeze drying or spray drying is preferable from the viewpoint of maintaining the form of the emulsion.
[0014]
In the present invention, in order to maintain the encapsulation rate of the water-soluble drug even after drying and to enhance the redispersibility, it is necessary to mix polyvinyl alcohol or xanthan gum in the external aqueous phase of the W / O / W emulsion.
[0015]
In the present invention, the amount of polyvinyl alcohol or xanthan gum in the outer aqueous phase is preferably 0.1 to 10% by mass of the whole W / O / W emulsion. If the amount is less than 0.1% by mass, it is difficult to maintain the encapsulation rate, and even if the amount is more than 10% by mass, there is no difference in the effect.
[0016]
In the present invention, the encapsulation rate can be further increased by adding sugar to the external aqueous phase. Examples of the sugar include trehalose, sucrose, glucose, fructose, lactose, maltitol, sorbitol, and the like. Trehalose or sucrose is particularly preferred. The amount of the sugar to be added to the outer aqueous phase is preferably 0.1 to 20% by mass, more preferably 1 to 15% by mass of the whole W / O / W emulsion.
[0017]
In the present invention, the W / O emulsion concentration in the W / O / W emulsion is preferably from 0.1 to 30% by mass.
[0018]
The W / O / W type dry emulsion of the present invention can be produced as follows. First, an oil component and an oil phase such as a lipophilic emulsifier are put into a container, and this is set in a stirrer such as a vacuum emulsifier, and is heated and dissolved at about 50 to 90 ° C. while stirring to make it uniform. Next, a predetermined amount of an aqueous phase containing a water-soluble substance to be encapsulated and any additives is gradually added, and the mixture is stirred and emulsified while keeping the liquid temperature constant at about 50 to 90 ° C. Stir for a certain period of time while cooling to prepare a W / O emulsion. This W / O emulsion is desirably manufactured so as to have an average aqueous phase particle diameter of about 10 to 500 nm.
[0019]
Further, by dispersing the W / O emulsion in an external aqueous phase containing a predetermined amount of a water-soluble polymer, a W / O / W emulsion can be produced.
[0020]
As a method for producing the W / O / W emulsion, general methods such as a high-pressure homogenizer method, a high-speed stirring method, an ultrasonic emulsification method, and a film emulsification method can be used. Here, when preparing this W / O / W emulsion, heat can be applied as necessary. This W / O / W emulsion is desirably manufactured to have an average particle diameter of about 200 to 20,000 nm.
[0021]
The W / O / W-type emulsion thus obtained can be made into a powdery W / O / W-type dry emulsion by freeze-drying or spray-drying.
[0022]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples.
[0023]
Production Example 1
[Preparation of W / O emulsion]
55 g of tocopherol acetate and 11 g of polyglycerin condensed ricinoleate were heated to 70 to 80 ° C. and uniformly mixed and dissolved. 0.17 g of cyanocobalamin (VB12) dissolved in 33.83 g of purified water was gradually added thereto with stirring, and the mixture was emulsified with stirring while keeping the liquid temperature constant at about 70 to 80 ° C. Thereafter, the mixture was stirred for a certain period of time while cooling to 20 to 40 ° C. to obtain a W / O emulsion.
[0024]
The average particle diameter of the W / O emulsion was 178.1 nm as measured by a dynamic light scattering particle size distribution analyzer.
[0025]
[Preparation of W / O / W emulsion]
To 160 g of an aqueous solution containing 2.0% by mass of polyvinyl alcohol and 20% by mass of sucrose, 40 g of the W / O emulsion obtained above was added with stirring with a homogenizer, and the W / O emulsion having a relatively large particle size was added. An O / W emulsion was obtained. Thereafter, by passing through a porous membrane, a W / O / W emulsion having an average particle diameter of 611.5 nm was obtained. The average particle diameter of the W / O / W emulsion at this time was measured by a laser diffraction / scattering type particle size distribution analyzer. At this time, the encapsulation rate of VB12 was 99.1%.
[0026]
[Preparation of W / O / W type dry emulsion]
An aqueous solution containing various water-soluble polymers and sucrose shown in Table 1 was added to the W / O / W type emulsion, frozen at −80 ° C. for about 12 hours, and then added at about 10 ⁻¹ to 10 ⁻⁴ mmHg. After vacuum drying for 12 hours, W / O / W type dry emulsions of Examples and Comparative Examples shown in Table 1 were obtained.
[0027]
Test example 1
Purified water was added to the various dry emulsions obtained in Production Example 1. The dispersed state of the redispersed liquid was visually observed, and the average particle diameter of the W / O / W type emulsion after redispersion and the encapsulation rate of VB12 were measured for those that were not separated. The particle size was measured using a laser diffraction / scattering particle size distribution analyzer.
[0028]
The encapsulation rate of VB12 in the W / O / W emulsion was calculated by the following equation.
[0029]
Encapsulation rate (%) = (Wi-Wo) / Wi × 100
Wi: the amount of the substance to be encapsulated in the W / O / W emulsion Wo: the amount of the substance to be encapsulated in the external aqueous phase The mass of VB12 in the external aqueous phase is obtained by separating and removing the W / O / W emulsion by centrifugation. And the HPLC method.
[0030]
[Table 1]

[0031]
Production Example 2
A W / O / W emulsion was produced in the same manner as in Production Example 1. As shown in Table 2, various W / O / W dry emulsions were prepared using polyvinyl alcohol as the water-soluble polymer to be mixed in the outer aqueous phase, with different concentrations of polyvinyl alcohol, different kinds of sugars, and different concentrations. .
[0032]
Test example 2
The W / O / W type dry emulsion obtained in Production Example 2 was evaluated in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in Table 2.
[0033]
[Table 2]

[0034]
【The invention's effect】
According to the present invention, it has become possible to provide a dry emulsion capable of reproducing a W / O / W emulsion by redispersing in water, so that a drug having an unpleasant flavor, a water-soluble drug and a fat-soluble drug can be simultaneously used. It has become possible to provide dry syrup that can be administered. Further, the present invention can be applied to a solubilizer in the mouth which does not feel unpleasant taste even when redispersed by the water in the mouth.

Claims

A non-volatile oil component is used as an oil component, and a polyglycerin fatty acid ester having an HLB value of 10 or less or a sucrose fatty acid ester having an HLB value of 10 or less is used as an emulsifier. A W / O / W type dry emulsion obtained by drying a W / O / W type emulsion containing a water-soluble polymer.

The W / O / W type dry emulsion according to claim 1, wherein a saccharide is further added to the outer aqueous phase.

The W / O / W type dry emulsion according to claim 1, wherein the amount of the saccharide is 0.1 to 20% by mass of the whole W / O / W type emulsion.

The W / O / W dry emulsion according to claim 2, wherein the saccharide to be blended is one or two selected from trehalose and sucrose.

The W / O / W type dry according to claim 1, wherein the blending amount of the polyglycerin fatty acid ester having an HLB value of 10 or less or the sucrose fatty acid ester having an HLB value of 10 or less is 0.1 to 70% by mass of the whole oil phase. Emulsion.

The W / O / W type dry emulsion according to claim 1, wherein the polyglycerin fatty acid ester having an HLB value of 10 or less or the sucrose fatty acid ester having an HLB value of 10 or less is an unsaturated fatty acid ester.

The W / O / W type dry emulsion according to claim 5, wherein the polyglycerin fatty acid ester having an HLB value of 10 or less is a polyglycerin condensed ricinoleate.

The polyglycerin fatty acid ester having an HLB value of 10 or less is one or more selected from tetraglycerin-condensed ricinoleate, hexaglycerin-condensed ricinoleate, pentaglycerin-condensed ricinoleate, and decaglycerin-condensed ricinoleate. Item 6. A W / O / W type dry emulsion according to item 5.

The W / O / W type dry emulsion according to claim 1, wherein the drying method of the emulsion is freeze drying or spray drying.