JP2003533525A - Ｍｍｐおよびｔｎｆ阻害活性を有するヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 癌、炎症、または自己免疫、感染または眼病の治療に用いるための、ＭＭＰおよびＴＮＦ阻害活性を有する式（Ｉ）の薬理活性化合物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 (技術分野) 本発明は、ヒドロキサム酸ならびにカルボン酸誘導体、および薬剤におけるこ
れらの使用に関する。

【０００２】 (背景技術) マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ
およびＴＮＦαコンベルターゼ(ＴＡＣＥ)を含むメタロプロテイナーゼ、および
これらの作用様式およびこれらのインヒビターおよびその臨床的効果が、WO-A-9
6/11209パンフレット、WO-A-97/12902パンフレットおよびWO-A-97/19075パンフ
レットに開示されており、その内容は本明細書中に引用により組み込まれている
。ＭＭＰインヒビターは、ＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳファミリーなどの他の
哺乳類のメタロプロテイナーゼの阻害にも有効であり得る。

【０００３】 結合組織の破壊に関与するメタロプロテイナーゼ、例えば、コラゲナーゼ、ス
トロメリシンおよびゼラチナーゼ等の活性を阻害する能力を有する化合物が、イ
ンビトロおよびインビボの両方でＴＮＦαの放出を阻害することが知られている
。Gearing et al(1994), Nature 370:555-557; McGeehan et al (1994), Nature
370:558-561; GB-A-2268934; およびWO-A-93/20047を参照されたい。これらの
文献に報告されている全てのインヒビターは、WO-A-95/23790パンフレットに記
載されているイミダゾール置換化合物の場合のように、ヒドロキサム酸亜鉛結合
基を有している。ＭＭＰおよび／またはＴＮＦαを阻害するその他の化合物は、
WO-A-95/13289パンフレット、WO-A-96/11209パンフレット、WO-A-96/035687パン
フレット、WO-A-96/035711パンフレット、WO-A-96/035712パンフレットおよびWO
-A-96/035714パンフレットに開示されている。

【０００４】 (発明の概要) 本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−Ｔ
Ｓ酵素のインヒビターである式（Ｉ）の新規化合物であって、それらの酵素によ
り媒介される疾患および／またはＴＮＦα媒介疾患、これらには退行性疾患およ
びある種の癌が含まれる、の治療に有用であるものを包含する。

【０００５】 本発明の第一の態様による新規化合物は、式（Ｉ）：

【化３】 （Ｒ^１はＯＨまたはＮＨＯＨ； Ｒ^２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル（そのいずれもＲ^６、Ｗお
よびＷＲ^６から選択される１またはそれ以上の置換基で置換してよい）；および
、 Ｒ^３はＨまたはアルキル； またはＲ^２、Ｒ^３およびそれらが結合している炭素原子は共に、炭素環式環ま
たは複素環式環（いずれも、Ｒ^６、ＷおよびＷＲ^６から選択される１またはそれ
以上の置換基で置換してよい）を示す； Ｒ^４はアルキル、シクロアルキル、ＯＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＣＯＲ^１０、Ｓ（
Ｏ）_ｑＲ^１０、ここでｑは０、１または２、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮまたはＳ（Ｏ
）_ｑＮＲ^７Ｒ^８；２つのＲ^４置換基は同じ炭素原子に結合してＣ（Ｒ^４）_２を形
成してよく、各Ｒ^４は同一または異なっていてよく、または、Ｃ（Ｒ^４）_２はＣ
＝Ｏを示してよい； Ｒ^５はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
、ＣＦ_３、ＯＲ^９、ＣＯＲ^１０、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１０、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＣＯＮＲ^７ Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｑＮＲ^７Ｒ^８、ハロゲン、ＮＲ^１０Ｒ^１１またはＣＮ、または２
つの隣接するＲ^５置換基は結合して複素環式環を形成してよい； Ｒ^６はＯＲ^９、ＣＯＲ^１０、ＣＯ_２Ｒ^１５、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^１０Ｒ^１１ 、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１０、Ｓ（Ｏ）_ｑＮＲ^７Ｒ^８、＝Ｏ、＝ＮＯＲ^１０、スクシンイ
ミドまたは基

【化４】 ； Ｒ^７およびＲ^８は同一または異なっていてよく、それぞれＨ、アルキル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
またはＲ^７ならびにＲ^８およびそれらが結合している窒素はともに複素環式環を
示す； Ｒ^９はＨ、アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ^１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルま
たはシクロアルキルアルキル；および、 Ｒ^１１はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、ＣＯＲ^１２、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１２また
はＳ（Ｏ）_ｑＮＲ^７Ｒ^８；または、 Ｒ^１０ならびにＲ^１１およびそれらが結合している窒素は共に複素環式環を示
す； Ｒ^１２はＯＲ^９またはＲ^１３； Ｒ^１３はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
ロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは
シクロアルキルアルキル； Ｒ^１４はＨ、アルキルまたはシクロアルキル； Ｒ^１５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリ
ールアルキル； Ｘは結合（即ち不在）、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−、−Ｎ（Ｒ^{１ １} ）−、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｒ^１６）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｑＣ（Ｒ^１６）_２−、−
Ｃ（Ｒ^１６）_２Ｎ（Ｒ^１１）−、−Ｃ（Ｒ^１６）_２Ｓ（Ｏ）_ｑ−、−Ｃ（Ｒ^１６ ）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^１６）−、−Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^{１ １} ）−、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯ−または−ＣＯＮ（Ｒ^１１）−；およびＣ（Ｒ^１６ ）_２中のＲ^１６基は、同一でも異なっていてもよい； Ｙは、結合(即ち、不在)、-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)_ｑ-、-Ｎ(Ｒ^１１)-、-Ｎ(
Ｒ^１１)Ｃ(Ｒ^１６)_２-、-Ｓ(Ｏ)_ｑＣ(Ｒ^１６)_２-、-Ｃ(Ｒ^１６)_２Ｎ(Ｒ^１１)-、
-Ｃ(Ｒ^１６)_２Ｓ(Ｏ)_ｑ-、-Ｃ(Ｒ^１６)＝Ｎ-、-Ｎ＝Ｃ(Ｒ^１６)-、-Ｎ(Ｒ^１１)
ＳＯ_２-、-ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^１１)-、-Ｎ(Ｒ^１１)ＣＯ-または-ＣＯＮ(Ｒ^１１)-;およ
び、Ｃ(Ｒ^１６)_２中のＲ^１６基は、同一でも異なっていてもよい。; Ｒ^１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＣＯＲ^{１ ０} 、 Ｓ(Ｏ)_ｑＲ^１０、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮまたはＳ(Ｏ)_ｑＮＲ^７Ｒ^８; Ｒ^１７は、Ｈまたはアルキル; Ｗは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたは
ヘテロシクロアルキル; ----は、単結合または二重結合を示す; 各ｋおよびｍは、独立に０、１、２または３; ｎは０、１または２;および、 ｐは０、１または２、ただし、ｎ＋ｐは３を超えない。）により表され、また
は、その塩、溶媒和化合物、水和物、Ｎ−オキシド、保護アミノ、保護カルボキ
シまたは保護ヒドロキサム酸誘導体である。

【０００６】 (発明の記述) 本発明による化合物は、１またはそれ以上の不斉置換炭素原子を含み得ること
が分かる。式（Ｉ）の化合物中における１またはそれ以上のこれらの不斉中心の
存在により立体異性体が生じ得、各場合において、本発明は、エナンチオマーな
らびにジアステレオマーおよびそのラセミ体混合物を含む混合物を含む全てのそ
のような立体異性体に及ぶことが理解されるべきである。 本発明による化合物はオキシムを含んでよいことがさらに分かるであろう。こ
のオキシムは幾何異性体を生じ得、各場合において、本発明は全てのそのような
異性体およびそれらの混合物に及ぶことを理解すべきである。

【０００７】 本明細書に、単独または組み合わせて用いられるように、「アルキル」なる用
語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどを含む１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖アルキル部分をいう。 「アルケニル」なる用語は、２〜６の炭素原子を有し、かつそれに加えて１つ
の二重結合を有する、該当する場合にはＥまたはＺいずれかの立体化学の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル部分をいう。アルケニルなる用語には、例えば、ビニル、１
−プロペニル、１−および２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニルなどが含
まれる。

【０００８】 「アルキニル」なる用語は、２〜６の炭素原子を有し、かつそれに加えて一つ
の三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル部分をいう。アルキニルなる用語
は、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、１−メチル
−２−ブチニルなどが含まれる。 シクロアルキルまたは炭素環なる用語は、あらゆる有効な位置でベンゾ縮合し
ていてよい３〜１０の炭素原子を有する非芳香族環式または多環式の、飽和また
は部分的に飽和した環系をいう。つまり、シクロアルキルには、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、
シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、ビシクロ[２．２．１]へプタニル、ビ
シクロ[２．２．１]へプテニル、シクロペンテニル、インダニルなどが含まれる
。

【０００９】 ヘテロシクロまたは複素環式環なる用語は、３〜１０員の飽和または部分的に
飽和した単環、または飽和もしくは部分的に飽和した多環式炭化水素環系をいい
、ここで、環系の原子の１またはそれ以上は、窒素、酸素または硫黄（またはＮ
−オキシド、スルホキシド、スルホンなどのその酸化体）から選択される炭素以
外の元素である。例には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、
ピペリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモ
ロホリニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキル−ピペラジニル、ホモピペラジニル、
オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ベン
ゾジオキソール、[２,３−ジヒドロ]ベンゾフリル、[３,４−ジヒドロ]ベンゾピ
ラニル；１,２,３,４テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４テトラヒドロキノリ
ニル、８−オキサビシクロ[３．２．１]オクタン、インドリニル、イソインドリ
ニルなどが含まれる。 アリールは、６〜１０の炭素原子を含み、および単環または２の縮合環いずれ
かを含む炭素環式基を示す。つまり、アリールには、例えば、フェニルおよびナ
フチルが含まれる。

【００１０】 ヘテロアリールは、環系の１またはそれ以上の原子が、窒素、酸素または硫黄
（またはＮ−オキシドなどのその酸化体）から選択される炭素以外の元素である
、５〜１０員の芳香族単環式環または多環式炭化水素環系をいう。一般には、ヘ
テロアリール基は例えば、単環式環基または二環式縮合環へテロアリール基であ
ってよい。単環式へテロアリール基には、例えば、酸素、硫黄または窒素原子か
ら選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリ
ール基が含まれる。二環式へテロアリール基には、例えば、酸素、硫黄または窒
素原子から選択される１、２またはそれ以上のヘテロ原子を含む８〜１０員の縮
合環へテロアリール基が含まれる。

【００１１】 ヘテロアリールなる用語には、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダ
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾ
リル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−オキサジ
アゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,
４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル
、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリア
ジニル、１,２,３−トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリ
アゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[１,２
−ａ]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリ
ル、ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド
[３,４−ｂ]ピリジル、ピリド[３,２−ｂ]ピリジル、ピリド[４,３−ｂ]−ピリ
ジル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、テトラゾリルなどが含まれ
る。

【００１２】 アリールアルキルには、アリールおよびアルキルが前記のものであるアリール
−アルキル基が含まれる。ヘテロアリールアルキルには、ヘテロアリールアルキ
ル基が含まれ、シクロアルキルアルキルにはシクロアルキル−アルキル基が含ま
れ、およびヘテロシクロアルキルには、ヘテロシクロ−アルキル基が含まれ、こ
こで、全ての基は前記のものである。 「ハロゲン」なる用語には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が含まれる。 「ベンゾ縮合」なる用語は、定義した環系と結合を共有するベンゼン環の付加
を意味する。

【００１３】 「置換していてよい」なる用語は、あらゆる有効な位置（複数）で１またはそ
れ以上の特定の基により置換してよいことを意味する。 「保護アミノ」、「保護カルボキシ」および「保護ヒドロキサム酸」なる用語
は、当該分野の専門家に周知の方法で保護することができるアミノ基、カルボキ
シル基およびヒドロキサム酸基を意味する。例えば、アミノ基は、ベンジルオキ
シカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、２,２,２−トリクロロエトキシ
カルボニル基、アセチル基などにより保護することができ、フタルイミド基など
の形態であってよい。カルボキシル基は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert
−ブチルエステルなどの容易に分解できるエステルの形態で保護することができ
る。ヒドロキサム酸は、ＮまたはＯ−置換誘導体、Ｏ−ベンジルまたはＯ−tert
−ブチルジメチルシリルなどとして保護してよい。

【００１４】 式（Ｉ）の化合物の塩には、医薬上許容される塩、例えば、無機酸または有機
酸から誘導した酸付加塩、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ｐ−トルエン
スルホネート、ホスフェート、スルフェート、ペルクロレート、アセテート、ト
リフルオロアセテート、プロピオネート、シトレート、マロネート、スクシネー
ト、ラクテート、オキサレート、タートレートおよびベンゾエートなどが含まれ
る。

【００１５】 塩は塩基と形成してもよい、そのような塩には、無機塩基または有機塩基から
誘導する塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩などのアルカリ金属塩、
およびモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩
などの有機アミン塩が含まれる。

【００１６】 本発明の化合物における「保護カルボキシル」基がエステル化したカルボキシ
ル基である場合、式ＣＯ_２Ｒ、ここで、Ｒはエチル、ベンジル、フェネチル、フ
ェニルプロピル、αまたはβ−ナフチル、２,４−ジメチルフェニル、４−tert
−ブチルフェニル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−（ベンジルオキシ）ベ
ンジル、１−（ベンジルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシ
プロピル、２,４,６−トリメチルベンジルオキシメチルまたはピバロイルメチル
基であってよい、の代謝上不安定なエステルであってよい。

【００１７】 本発明の好ましい化合物は、式中、以下のいずれか１つ若しくはそれ以上が当
てはまるものである。; 本発明の化合物の一つのグループは、Ｒ^１がＮＨＯＨである式（Ｉ）を有する
。 式（Ｉ）の化合物の好ましいグループにおいて、Ｒ^２は特にイソプロピルまた
はイソブチル、特にイソプロピルである。

【００１８】 式（Ｉ）の化合物の他の好ましいグループは、Ｒ^２が置換したアルキル基、特
に、置換したメチル、エチル、またはプロピルであるものである。このタイプの
化合物におけるＲ^２は、好ましくはＲ^６により置換し、ここで、Ｒ^６は特にＣＯ_２ Ｒ^１５、特にＣＯ_２Ｈ、ＣＯＲＮ^７Ｒ^８、ＮＲ^１０Ｒ^１１、スクシンイミドま
たは基

【化５】 である。

【００１９】 このタイプの化合物において、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８は特にＣＯＮ（Ｈ）_２、ＣＯＮ
（Ｈ）アルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２であり、またはＲ^７およびＲ^８は結合し
て複素環式環を形成する。このタイプの化合物において、ＮＲ^１０Ｒ^１１は特に
Ｎ（Ｈ）ＣＯＲ^１２またはＮ（アルキル）ＣＯＲ^１２であり、特に好ましくはＲ^１２ がアルキルであるものである。本発明の化合物中、各Ｒ^１７は特にメチルで
ある。

【００２０】 本発明の化合物のさらに好ましいグループは、Ｒ^２が置換されていてよいシク
ロアルキルまたはヘテロシクロ基、特に置換されていよいヘテロシクロ基である
式（Ｉ）を有するものである。このタイプの化合物において、Ｒ^２は特にアゼチ
ジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリルまた
はテトラヒドロピラニル、特に置換されていてよいピペリジニルである。ここで
、このタイプの置換される化合物は特にＲ^６、ここで特にＲ^６はＣＯ_２Ｒ^１５で
ある、により置換されていてよい。Ｒ^１５は特にアリールアルキルまたはヘテロ
アリールアルキル、好ましくはアリールアルキル、特にベンジルであってよい。

【００２１】 本発明の化合物において、Ｒ^３は特に水素原子であってよい。 本発明の化合物の一グループは、Ｒ^２、Ｒ^３およびそれらが結合している炭素
原子が共に、置換されていてよい炭素環式環または複素環式環である式（Ｉ）を
有する。このグループにおいて特に好ましい化合物は、ＣＲ^２Ｒ^３がシクロアル
キルまたは複素環式環、特にＣ_３−７シクロアルキル基、特にシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、およびＣ_３−７ヘテロ
シクロ基、特にアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒド
ロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルであるものである。このタイプの
化合物において、ＣＲ^２Ｒ^３は特にシクロブチル、シクロペンチル、シクロへキ
シルまたはテトラヒドロピラニル、特にテトラヒドロピラニルである。 本発明の化合物の他のグループにおいて、Ｙは好ましくは結合である。このタ
イプの化合物において、Ｘは特にＮ（Ｒ^１１）、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｑである。特
に好ましくは、ＸがＮＨ、ＯまたはＳであるものである。

【００２２】 本発明の化合物において、ｋは好ましくは０である。 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^５は、存在する場合には、好ましくは、ＣＦ_３ 、ＯＲ^９、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＯＮ^７Ｎ^８である。Ｒ^５は特に、
ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ
ＣＨ_３、ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。Ｒ^５が存
在する場合の化合物において、ｍは好ましくは１または２、特に１である。---- は、二重結合を示す。

【００２３】 化合物の特に好ましいグループは、一般式（１ａ）：

【化６】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ、Ｙ、ｋおよびｍは、既に記載したもの
であり、およびｎ’は０または１である）を有する。このタイプの化合物におい
て、ｎ’は好ましくは１である。本発明の特に好ましい化合物は、： Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-(１,３,４,９-テトラヒドロ-β-カルボリン-２-
スルホニルメチル)-ブチルアミド; ２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[４,５]フロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-スルホ
ニルメチル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド; Ｎ-ヒドロキシ-２-(６-メトキシ-１,３,４,９-テトラヒドロ-β-カルボリン-
２-スルホニルメチル)-３-メチルブチルアミド; (１,３,４,９-テトラヒドロ-β-カルボリン-２-スルホニルメチル)-テトラヒ
ドロ-ピラン-４-カルボン酸ヒドロキサミド; (Ｒ)-２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[４,５]チエノ[２,３-ｃ]ピリジン-２-
スルホニルメチル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-ブチルアミド; ４-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[４,５]チエノ[２,３-ｃ]ピリジン-２-スル
ホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-４-カルボン酸ヒドロキサミド; ４-[１-ヒドロキシカルバモイル-２-(１,３,４,９-テトラヒドロ-β-カルボリ
ン-２-スルホニル)-エチル]-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル、 およびその塩、溶媒和化合物、水和物、Ｎ−オキシド、保護アミノ、保護カルボ
キシ、保護ヒドロキサム酸誘導体である。

【００２４】 一般式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知のいずれかの適当な方法により、お
よび／または以下の方法により調製し得る。 式（Ｉ）の特定の立体異性体を所望する場合、本明細書に開示する合成法は、
適当なホモキラルの出発物質を用いて行ってよく、および／または異性体は、常
套の分割法（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて混合物から分割し得る。

【００２５】 本発明による化合物は、以下の方法により調製し得る。以下の記載および式に
おいて、種々の基Ｒおよび他の変異体は、他を示す場合を除いて、前記のもので
ある。アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基などの官能基が前記の種々の
化合物に存在し、保持することが望まれるものは、あらゆる反応が開始する前に
保護形態にある必要があり得る。そのような場合、保護基の除去は、特定反応に
おける最終段階であってよい。そのような官能基に関して適当な保護基は、当該
分野の専門家に明らかであろう。詳細については、Greene et al, "Protective
Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience(1999)を参照されたい。 つまり、例えば、本発明の化合物は、以下の経路により調製し得る。

【００２６】

【化７】

【００２７】 式（ＩＶ）の化合物（ここでＷは、例えばメトキシ、エトキシまたはter-ブト
キシなどのアルコキシ基、または例えば４−（Ｒ）−ベンジル−オキサゾリジン
−２−オンなどのキラル補助基である）は、文献にて周知の方法により、例えば
、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中におけるトリエチルアミンなどのアミ
ン塩基の存在下、室温での、スルホニルクロライド（ＩＩ）とアミン（ＩＩＩ）
との反応により調製する。

【００２８】 一般式（ＩＩ）の化合物は公知であり、または文献、例えばWO-A-99/24399パ
ンフレットを参照されたい、において公知の、またはこれ以下に実施例にて示す
方法を用いて、当該分野の専門家により作成されてよい。一般式（ＩＩＩ）の化
合物は、市場入手可能であるか、またはそれらは、文献にて公知の方法を用いて
、または当該分野の専門家に公知のあらゆる方法により作成し得る。

【００２９】 一般式（Ｉ）のカルボン酸は、式（ＩＶ）の適当に保護したカルボン酸の脱保
護により調製し得る。例えば、Ｗがアルコキシ基、例えばエトキシである場合、
水酸化リチウム水溶液などの塩基を用いてよく、別法として、Ｗがtert−ブチル
基である場合、トリフルオロ酢酸を用いてよく、または４−（Ｒ）−ベンジル−
オキサゾリジン−２−オンなどのキラル補助基の場合、水酸化リチウム／過酸化
水素を用いてよい。以下の実施例に記載するもののような適当な溶媒および温度
条件を用いてよい。

【００３０】 式（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物のインターコンバーションにより
調製してもよい。つまり、例えば一般式（Ｉ）のヒドロキサム酸は、文献にて周
知の条件を用いて調製し得る。例えば、式（Ｉ）の酸の、塩化オキサリルを不活
性溶媒（例えばジクロロメタンなど）中で用いる処置により、中間体の酸クロラ
イドを得、これは単離してもしなくてもよく、次いで、ヒドロキシルアミンと、
室温などの適当な温度にて反応させて、所望のヒドロキサム酸（Ｉ）を得る。別
法として、式（Ｉ）の酸はインサイチュで、例えば１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドなどのジイミドを、有利
にはＮ−ヒドロキシ化合物、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの触
媒の存在下、適当な条件を用いて、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中−１
５℃にて用いた後、tert−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミンなどの適当
に保護したヒドロキシルアミンを添加し、次いで室温で温めることにより活性化
し得る。保護基を適当な条件、例えば水またはテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドおよび酢酸をテトラヒドロフラン中０℃にて用いるなどの適当な条件を用
いて除去してよく、式（Ｉ）の所望のヒドロキサム酸が得られる。同様に、Ｘま
たはＹが、例えば２,２,２−トリクロロエチルエステル基などにより適当に保護
したＮ原子である式（Ｉ）の化合物は、例えば水酸化ナトリウムのメタノール溶
液を用いて脱保護してよく、ＸまたはＹがＮＨである式（Ｉ）の化合物を得る。

【００３１】 同様に、あらゆる適当な式の中間体は、同じ式の他の化合物のインターコンバ
ーションにより調製し得る。 得られた最終生成物または中間体のあらゆる混合物は、構成成分の物理化学的
差異に基づいて、公知の方法で、純粋な最終生成物または中間体に、例えばクロ
マトグラフィー、蒸留、分別結晶化、または状況により適当もしくは可能な場合
に、塩の形成により分離することができる。

【００３２】 本発明による化合物は、ストロメリシン、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ、Ａ
ＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳ酵素に対してインビトロ阻害活性を示す。本発明に
よる化合物は、インビトロで、例えばα−ＡＰＰ、ＡＣＥ、ＴＧＦ−α、ＴＮＦ
−α、Ｆａｓリガンド、セレクチン、ＴＮＦＲ−Ｉ、ＴＮＦＲ−ＩＩ、ＣＤ３０
、Ｉｌ−６Ｒ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ１６−Ｉ、ＣＤ１６−ＩＩ、葉酸レセ
プター、ＣＤ２３、またはＩＬ−１ＲＩＩにより媒介されることが公知の膜脱落
現象のインビトロ阻害も示し得る。

【００３３】 化合物の活性および選択性は、適当な酵素阻害試験、例えばWO-A-98/05635パ
ンフレットの実施例Ａ−Ｍに開示されているものなどを用いることにより、WO-A
-99/24399パンフレットに記載されているＣＤ２３脱落の阻害に関するアッセイ
により、またはWO-A-00/56704パンフレットに記載されているＴＮＦ ＲＩ脱落
のアッセイにより決定し得る。

【００３４】 本発明はさらに、メタロプロテイナーゼに原因を帰することができる疾患また
は病気に罹患している（ヒト、および／または乳製品、肉、または毛皮工業にお
いて、またはペットとして飼育した哺乳動物を含む）患者の治療法にも関する。

【００３５】 従って、式（Ｉ）の化合物は、骨関節症およびリューマチ性関節炎の治療、お
よび所定の転移腫瘍細胞系統に見出されるようなこれらのマトリックスメタロプ
ロテイナーゼの過剰発現から生じる病気または疾患の治療にとりわけ用いられる
ことができる。 前記のように、式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦおよびＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはＡ
ＤＡＭ−ＴＳ酵素のインヒビターとして活性であるがゆえに、ヒト医薬または獣
医薬に有用である。従って、他の態様において、本発明は、 ＴＮＦ、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳ酵素により媒介される、哺乳
動物、特にヒトにおける病気または疾患の処置（これは、治療または予防を意味
する）に関する方法であって、哺乳動物に有効量の前記式（Ｉ）の化合物または
医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法；および、 特に、ＴＮＦ、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳ酵素により媒介される
病気または疾患の処置（これは、治療または予防を意味する）における、ヒト医
薬または獣医薬における使用のための式（Ｉ）の化合物；および、 ＴＮＦ、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳ酵素により媒介される病気ま
たは疾患の処置（処置は、治療または予防を意味する）のための薬剤の調製にお
ける式（Ｉ）の化合物の使用 に関する。

【００３６】 前記の病気または疾患には、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、心血管障害およ
び組織破壊が関与する病気が含まれる。適当な病気には、リューマチ性関節炎、
骨関節炎、骨粗鬆症、神経変性、アルツハイマー病、卒中、脈管炎、クローン病
、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、歯周炎、歯肉炎、および骨再吸収などの組織破
壊が関与するもの、出血、凝固(coagulation)、急性相応答、カへキシーおよび
食欲不振、急性感染、細菌感染、ＨＩＶ感染、熱、ショック状態、移植片対宿主
反応、皮膚疾患、創生治癒、乾癬、アトピー性皮膚炎、表皮水疱症、腫瘍成長、
脈管形成、および二次転移による侵入、眼病、網膜症、角膜潰瘍、再潅流障害、
片頭痛、髄膜炎、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アナフィラキシー、
再狭窄、鬱血性心不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、エンドスクレロ
ーシス(endosclerosis)、アスピリン−非依存性抗血栓症、全身エリテマトーデ
ス、および固形臓器移植が含まれる。

【００３７】 式（Ｉ）の化合物は、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、加齢による黄斑変性およ
び癌誘導性骨再吸収の治療にも有用であり得る。さらに、それらは、嚢胞性繊維
症、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、気腫、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支
炎（ＢＯＯＰ）、突発性肺繊維症（ＰＩＦ）、びまん性肺胞領域障害、肺ランゲ
ルハンス細胞グラニュラマトーシス(granulamatosis)、肺リンパ脈管平滑筋腫症
(ＬＡＭ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される肺疾患の治療に
用いることができる。

【００３８】 本発明の化合物は、特に、炎症性疾患、自己免疫疾患、および癌の治療に有用
である。すなわち、例えば、化合物は移植片対宿主反応、乾癬、アトピー性皮膚
炎、鼻炎、湿疹、全身性エリテマトーデス、固体臓器移植、嚢胞性繊維症、リュ
ーマチ性関節炎、骨関節症、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化
症、歯周炎、骨再吸収、細菌感染、表皮水疱症、腫瘍成長、脈管形成、眼病、網
膜症、喘息、気腫、気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療（予
防を含む）に有用であり得る。

【００３９】 前記の全病気および疾患の治療のために、式（Ｉ）の化合物は、経口、局所、
非経口で、吸入スプレーにより、または非毒性医薬許容キャリア、アジュバント
およびビヒクルを含む単位投与製剤にて直腸投与により投与し得る。本明細書中
に用いられる非経口なる用語には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内
注射、または注入法が含まれる。 硝子体内、溝下(subtenons)、結膜下、眼周囲および眼球後などにての眼への
注入を用いてよく、および眼内徐放装置およびインプラントを用いてよい。マウ
ス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの恒温動物の処置に加えて、
本発明の化合物は、ヒトの治療に有効である。

【００４０】 活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば錠剤、トローチ
、糖錠、水性または油性懸濁剤、分散粉末または顆粒、エマルジョン、硬質若し
くは軟質カプセル、またはシロップ若しくはエリキシルなどの形態であってよい
。経口使用に意図する組成物は、医薬組成物の製造に関して当該分野で公知のい
ずれかの方法により調製すればよく、およびそのような組成物は、医薬上好まし
く、かつ味付けをした製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色料および保
存料から選択される１またはそれ以上の剤を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に
適した非毒性医薬許容賦形剤と共に活性成分を含む。これらの賦形剤は例えば、
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナト
リウムなどの不活性希釈剤；顆粒剤(granulating)および崩壊剤、例えばコーン
スターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチンまたはアカシ
ア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタル
クであってよい。錠剤はコートしてもしなくてもよく、または胃腸管での崩壊お
よび吸収を遅延させて、それにより長期間に渡る長期活性を提供するための公知
技術によりコートしてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリ
セリルジステアレートなどの時間遅延物質を用いてよい。それらは、ＵＳ−Ａ−
４２５６１０８、ＵＳ−Ａ−４１６６４５２およびＵＳ−Ａ−４２６５８７４に
記載されている技術によりコートして、制御放出のための浸透圧(osmotic)治療
用錠剤を形成してもよい。

【００４１】 経口使用のための製剤は、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウ
ム、燐酸カルシウムまたはカオリンと共に混合した硬質ゼラチンカプセルとして
、または活性成分が水または、例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたは
オリーブオイルなどのオイル媒質と共に混合した軟質ゼラチンカプセルとして提
供してもよい。

【００４２】 水性の懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含む
。そのような賦形剤は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネート
ポリビニル-ピロリドン、トラガカントおよびアカシアゴムなどの懸濁剤である
。;分散剤または湿潤剤は、例えばレシチンのような天然に生じるリン脂質、ま
たは、例えばポリオキシエチレンステアレートのような、アルキレンオキシドの
脂肪酸との縮合生成物、または、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールの
ような、エチレンオキシドの脂肪族長鎖アルコールとの縮合生成物または、ポリ
オキシエチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステ
ルとのような、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチ
レンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの
縮合生成物であってもよい。水性の懸濁剤は、例えばエチル、またはｎ-プロピ
ル、ｐ-ヒドロキシベンゾエートなどの１または１以上の保存剤、１または１以
上の着色剤、１または１以上の風味剤および、スクロースまたはサッカリンのよ
うな１または１以上の甘味剤を含んでいてもよい。

【００４３】 油性の懸濁液は、例えば落花生油、オリーブオイル、ごま油またはココナッツ
オイルなどの植物油、または液体パラフィンのようなミネラルオイルに活性成分
を懸濁することにより作ることができる。油性の懸濁液は、例えば蜜蝋、硬質パ
ラフィンまたはセチルアルコールなどの濃化剤を含んでいてもよい。前に挙げた
ような甘味剤および風味剤は、味のよい経口調剤を提供するのに添加してもよい
。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存するこ
とができる。

【００４４】 水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、活性成分
を分散または浸潤剤、懸濁剤および１または１以上の保存剤と混合して提供する
。適当な分散または浸潤剤および懸濁剤が例示され、例えば甘味、風味および着
色剤が存在してもよい。

【００４５】 発明の医薬組成物は、オイル-イン-ウォーター エマルジョンの形であっても
よい。油相は、例えばオリーブオイルまたは落花生油などの植物油、または例え
ば液体パラフィンなどのミネラルオイル、またはこれらの混合物であってもよい
。適当な乳化剤は、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム
、例えばダイズのレジチンなどの天然リン脂質、例えばソルビタンモノオレエー
トなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エ
ステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、該
部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。エマルジョン
は甘味および風味剤を含んでもよい。

【００４６】 シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはスクロールなどの甘味剤を用いて作ることができる。そのよ
うな製剤は、粘滑剤、保存剤および風味および着色剤を含んでいてもよい。医薬
組成物は、無菌注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形であってもよい。この懸
濁剤は、公知技術に従い、これらの適当な分散剤または湿潤剤および前に記載し
た懸濁剤を用いて調剤することができる。無菌性の注射可能な調剤は、例えば１
,３-ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口投与許容性希釈剤または溶
媒中の無菌注射溶液または懸濁液中にあってもよい。許容されるビヒクルおよび
溶媒の中で、使用することができるのは、水、リンガー溶液および塩化ナトリウ
ム等張溶液である。加えて、無菌性の不揮発オイルが溶媒または懸濁溶媒として
常套的に用いられる。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む
あらゆる低刺激の不揮発オイルを使用することができる。加えて、オレイン酸の
ような脂肪酸を注射可能な製剤において使用できることを見出した。

【００４７】 本発明の化合物は、薬物の直腸投与のための坐薬の形で投与することもできる
。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体
であり、それゆえ直腸で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合す
ることにより調製することができる。そのような物質はココアバターおよびポリ
エチレングリコールである。

【００４８】 局所使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、溶液また
は懸濁液などが用いられる。本明細書の目的のためには、局所適用は口の洗浄お
よびうがいを含む。 局所の眼への投与のために、式（Ｉ）の化合物を含む医薬上許容される溶液、
懸濁液またはゲルを用いてよい。溶液および懸濁液は硝子体内またはイントラカ
メラル(intra cameral)使用に適合させてもよい。

【００４９】 体重１ｋｇあたり一日につき約０.０５ｍｇから約１４０ｍｇのオーダーの投
与レベルが前に示した疾患の治療に有用である(患者一人あたり一日につき約２.
５ｍｇから約７ｇ)。例えば、炎症は体重１ｋｇあたり一日につき約０.０１から
５０ｍｇの化合物の投与により有効に治療することができる(患者一人あたり一
日につき約０.５ｍｇから約３.５ｍｇ)。

【００５０】 単位投与製剤を作るためにキャリア物質と組み合わせることができる活性成分
の量は、治療する宿主および投与の個々の様式により変化するであろう。例えば
、ヒトの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９５％で変化させ
てもよい。投与製剤型は一般的に、約１ｍｇから約５００ｍｇの間で活性成分を
含む。

【００５１】 しかしながら、いずれかの特別な患者に固有の投与レベルは、用いられる特定
の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性、投与の摂取時間、投与のル
ート、排泄の割合、薬物の組み合わせおよび治療を行っている特定の疾患の重篤
度を含むさまざまな要因に依存する。

【００５２】 次の実施例は本発明を説明する。 実施例中、次の省略が用いられる。 ｈ＝時間 ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー

【００５３】中間体１ １,３,４,９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボン酸tert
−ブチルエステル １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール（５．０ｇ
）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（６．３ｇ）およびトリエチルアミン（４
．０ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を窒素下、室温にて３０分間攪
拌した。混合物を塩水（１００ｍｌ）の注ぎ、次いでジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させて（Ｍｇ
ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（７．６８ｇ、９７％）をオフホ
ワイトの固体として得た。 Ｒ_ｆ０．５４（ジクロロメタン中５％のメタノール）

【００５４】中間体２ ３,４−ジヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−２,９−ジカルボン酸２−
tert−ブチルエステル−９−（２,２,２−トリクロロ−エチル）エステル １,３,４,９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボン酸−tert−ブチ
ルエステル（７．６８ｇ）、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメート（５
８ｍｌ）、水酸化ナトリウム（２．８ｇ）およびテトラブチルアンモニウムヨー
ダイド（触媒量）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を窒素下、室温にて５時
間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、次いで水（１５
０ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）
、溶媒を減圧下で除去した。残存物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ_２、ジ
クロロメタン中１％のメタノール）、標題化合物（３．５３ｇ、２８％）を黄色
の泡として得た。 Ｒ_ｆ０．６０（ジクロロメタン中２．５％のメタノール）

【００５５】中間体３ １,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−カルボン酸２,２
,２−トリクロロ−エチルエステル ３,４−ジヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−２,９−ジカルボン酸２−tert−ブ
チルエステル９−（２,２,２−トリクロロ−エチル）エステル（３．５３ｇ）、
およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）を、室温
にて１．５時間攪拌した。混合物を６ＮのＮａＯＨ溶液（７０ｍｌ）およびジク
ロロメタン（５０ｍｌ）の間に分配した。ジクロロメタンを水（５０ｍｌ）で洗
浄し、次いで乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（
２．２５ｇ、８１％）を黄色固体として得た。 Ｒ_ｆ０．３０（ジクロロメタン中１０％のメタノール）

【００５６】中間体４ ４−ベンゼンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジ
ルエステル トリエチルアミン（１７ｍｌ）をベンジル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカ
ルボキシレート（２８．８３ｇ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）に、０℃
にて添加し、１５分間攪拌した。ベンゼンスルホニルクロライド（１４ｍｌ）を
添加し、反応液を室温にて４８時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗
浄し、次いで乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濾過および蒸発させた。残
存物をクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ_２、ヘキサン中２０％の酢酸エ
チル〜ヘキサン中３０％の酢酸エチル）、標題化合物（３１．８８ｇ、７７％）
を白色結晶固体として得た。 Ｒ_ｆ０．６２（ジクロロメタン中５％のメタノール）

【００５７】中間体５ ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−マ
ロン酸 金属ナトリウム（３．２ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に窒素雰囲気下室温に
て溶解した。ジエチルマロネート（５６．４ｍｌ）のエタノール溶液（５０ｍｌ
）を滴下し、次いで４−ベンゼンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン
酸ベンジルエステル（３１．８８ｇ）のエタノール溶液（５０ｍｌ）をさらに滴
下した。混合液を加熱して１６時間還流し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残
存物を水（１００ｍｌ）とジエチルエーテル（１００ｍｌ）の間に分配し、次い
で水相を追加のジエチルエーテル（６０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を１
０％クエン酸溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄
した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および濾過後、溶媒を減圧下で除去して黄色の液体
が残った。この粗ジエステルの半分をメタノール（１５０ｍｌ）および水（５０
ｍｌ）に取り、溶解した。リチウムヒドロキシドモノヒドレート（１８．１４ｇ
）をゆっくりと添加し、反応液を室温にて１６時間攪拌し、次いでメタノールを
減圧下で除去した。水相をジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で洗浄し、クエン
酸にてｐＨ＝３へと酸性化し、次いで酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機相を水（２×４０ｍｌ）および塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濾過および蒸発させ、標題化合物（８．２９ｇ
、５６％）を白色結晶固体として得た。 Ｒ_ｆ０．４７（ジクロロメタン中５％のメタノール）

【００５８】中間体６ ４−（１−カルボキシ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベン
ジルエステル ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−マロン酸（
１８．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）およびモルホリン（４．９
５ｍｌ）に溶解し、次いで酢酸（６．４３ｍｌ）を添加し、白色沈殿の形成を得
た。ホルムアルデヒド（４．９５ｍｇ）を添加し、沈殿を消滅させ、混合物を過
熱して４時間還流した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加
し、次いで混合物を水（３×６０ｍｌ）で抽出した。水相をクエン酸にてｐＨ＝
３へと酸性化し、次いでジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を水（４０ｍｌ）および塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濾過および溶媒を除去して、標題化合物（１６．６５
ｇ）を約１０％の酸出発物質を含む混合物として得た。 Ｒ_ｆ０．５（ジクロロメタン中５％のメタノール）

【００５９】中間体７ ４−（２−アセチルスルファニル−１−カルボキシ−エチル）−ピペ
リジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ４−（１−カルボキシ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テル（１５．６ｇ）をチオ酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、ついで加熱して３時間還
流した。チオ酢酸を減圧下で蒸発させ、次いで１：１ヘキサン−ジクロロメタン
（４×３０ｍｌ）と共沸し、標題化合物（２０．３２ｇ、９５％）を橙色オイル
として得た。 Ｒ_ｆ０．２８（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）

【００６０】中間体８ ４−（２−アセチルスルファニル−１−tert−ブトキシカルボニル−
エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 硫酸（１．１５ｍｌ）をゆっくりと４−（２−アセチルスルファニル−１−カ
ルボキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２０．３
２ｇ）のジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）に添加した。混合物をアセトン／ドラ
イアイス浴中で冷却し、冷イソブチレン（６０ｍｌ）を添加した。混合液をパル
高圧装置に移し、一晩攪拌し、次いで水（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶
液（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）およ
び濾過後、溶媒を減圧下で除去して、残存物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ_２、ヘキサン中２０％の酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１１．２２ｇ、
６０％）を橙色のオイルとして得た。 Ｒ_ｆ０．２５（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）

【００６１】中間体９ ４−（１−tert−ブトキシカルボニル−２−クロロスルホニル−エチ
ル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ジクロロメタン溶液（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中の４−（２−アセチ
ルスルファニル−１−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−１−
カルボン酸ベンジルエステル（１．０１ｇ）を、氷中で冷却した。塩素ガス（５
００ｍｇ）を溶液に１０分間通気し、次いで混合物に窒素ガスを流した。混合物
を水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ
、減圧下で濾過および溶媒を除去して、標題化合物（９２０ｍｇ、８６％）を無
色のオイルとして得た。 Ｒ_ｆ０．４８（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）

【００６２】中間体１０ ４−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチル
エステル リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベン
ゼン中２．０Ｍ溶液の１０．９ｍｌ）をテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
メチルエステル（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン攪拌溶液（５０ｍｌ）に、
０℃窒素雰囲気下で添加した。混合液を３０分間攪拌した後、ジヨードメタン（
２．５１ｍｌ）を滴下した。室温へと温めながら攪拌をさらに１時間継続した。
反応液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、次いでジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機相を水（２×２０ｍｌ）、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）、水（２
０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、減圧下で
濾過および蒸発させて、黄色オイルを得、これを３：１ヘキサン／ジエチルエー
テルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色のオ
イル（３．１１ｇ、５３％）として得た。 Ｒ_ｆ０．２６（３：１ヘキサン／ジエチルエーテル）

【００６３】中間体１１ ４−アセチルスルファニルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カ
ルボン酸メチルエステル ４−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（
３．０５ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に室温にて溶解し、
カリウムチオアセテート（１．４７ｇ）を添加した。混合液を１８時間攪拌し、
次いで水（５０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×２５ｍｌ）で抽出した
。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２０ｍｌ）および塩水（２
０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで蒸発させて、標題
化合物を黄色固体（２．４２、９７％）として得た。 Ｒ_ｆ０．４４（１：１ヘキサン／ジエチルエーテル）

【００６４】中間体１２ ４−クロロスルホニルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボ
ン酸メチルエステル 酢酸水溶液（１００ｍｌ水中５ｍｌ）中の４−アセチルスルファニルメチル−
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（４．６ｇ）の懸濁液を
、氷浴中で冷却しながら攪拌した。塩素ガスを２０分間通気し、次いでジクロロ
メタン（５０ｍｌ）を添加して懸濁を溶解し、次いで窒素ガスをさらに１５分間
通気し続けた。混合液を分離し、次いで水層をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機層を氷冷水（２×５０ｍｌ）および塩水（４０ｍｌ）で洗
浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濾過および蒸発させて、標題化合物
を白色結晶固体（４．９ｇ、９５％）として得た。 Ｒ_ｆ０．６３（ジエチルエーテル）

【００６５】中間体１３ ４−（Ｒ）−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジ
ン−２−オン Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２Ｍ、５０ｍｌ）を４−（Ｒ）−ベンジルオ
キサゾリジン−２−オン（１７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に−７８℃にて添
加し、懸濁液を３０分間攪拌し、次いでイソバレリルクロライド（１２ｇ）を滴
下した。溶液を３０分間攪拌し、室温へと温め、次いで飽和アンモニウムクロラ
イド（２００ｍｌ）を添加した。混合液を真空中で蒸発させ、ジエチルエーテル
（２×１００ｍｌ）で抽出し、溶媒を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ_４）および蒸発させて、標題化合物を無色の固体（２５．０ｇ、９５％）とし
て得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５４（１：１ジエチルエーテル／へキサン）

【００６６】中間体１４ ４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−３
−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン チタニウムテトラクロライド（１８ｍｌ）を４−（Ｒ）−ベンジル−３−（３
−メチルブタノイル）オキサゾリジン−２−オン（４１．５ｇ）のジクロロメタ
ン溶液（３００ｍｌ）に０℃にて添加した。ジイソプロピルエチルアミン（２８
ｍｌ）を滴下し、次いで生じた紫色の懸濁液を３０分間攪拌し、次いでトリオキ
サン（１１．２ｇ）の溶液を添加し、チタニウムテトラヒドロクロライド（１８
ｍｌ）を添加し、次いで混合液を２時間攪拌したが、この間、溶液は紫色から琥
珀色に変化した。アンモニウムクロライド（４００ｍｌの飽和水溶液）を添加し
、混合液を１０分間攪拌し、次いで相を分離し、有機層を水および飽和塩水で洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させて、標題化合物を無色の固体（
４５）として得た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ０．３４（１：１ジエチルエーテル／へキサン）

【００６７】中間体１５ ４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−ヨードメチル−３−メチルブチ
リル）オキサゾリジン−２−オン ヨウ素（４２ｇ）、トリフェニルホスフィン（４７ｇ）およびイミダゾール（
１２ｇ）を４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−３−
メチルブタノイル）オキサゾリジン−２−オン（４５ｇ）のトルエン溶液（４０
０ｍｌ）に添加し、混合液を８０℃へと１時間加熱し、次いで冷却して、水およ
び飽和塩水で洗浄した。溶媒を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させて、残
存物をジエチルエーテル−へキサン１：１にて溶離させつつシリカ（２００ｇ）
を通して濾過し、標題化合物を黄色粘性オイル（５６．４ｇ）として得た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ０．６０（１：１へキサン−ジエチルエーテル）

【００６８】中間体１６ ４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−アセチルチオメチル−
３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン カリウムチオアセテート（１９ｇ）を４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−ヨー
ドメチル−３−メチルブタノイル）オキサゾリジン−２−オン（５６ｇ）のＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍｌ）に添加し、混合液を３時間室温に
て攪拌し、次いで水（６００ｍｌ）に注いだ。混合物をジエチルエーテル（２×
５００ｍｌ）で抽出し、有機溶媒を水および飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ ＳＯ_４）および蒸発させて、標題化合物を淡琥珀色のオイル（４８．６ｇ）と
して得た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ０．４３（１：１ジエチルエーテル／へキサン）

【００６９】中間体１７ ４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−クロロスルホニルメチ
ル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン ジクロロメタン溶液（５００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）中の４−（Ｒ）−
ベンジル−３−（２−（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−メチルブチリル）オキ
サゾリジン−２−オン（４２．５ｇ）の溶液を氷中で冷却し、激しく攪拌しなが
ら１時間懸濁液に塩素を通気し、次いでＴＬＣにより反応の進行を測定した。出
発物質が所望の生成物に完全に変換したとき、反応混合液に窒素を１０分間流し
、次いで相を分離した。有機層を冷水（２×３００ｍｌ）水および飽和塩水で洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させて、標題化合物を淡黄色粘性オ
イル（４２ｇ）として得た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ０．３７（１：１ジエチルエーテル／へキサン）

【００７０】中間体１８ ２−（６−メトキシ−１,３,４,９−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン−２−スルホニルメチル）−３−メチル酪酸tert−ブチルエステル ２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸tert−ブチルエステル（ＷＯ９
９／２４３９９）（４７０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を６−メト
キシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール（３５
０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍｌ）のジクロロメタン溶液（１０
ｍｌ）に室温にて窒素下添加した。混合液を２０分間攪拌した後、乾燥状態まで
蒸発させ、残存物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ_２、１：１へプタン−酢
酸エチル）、標題化合物（４８７ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。 Ｒ_ｆ０．５９（１：１ヘプタン−酢酸エチル）

【００７１】 以下の化合物を同様の方法で調製した。中間体１９ ２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]フロ[２,３−ｃ]ピ
リジン−２−スルホニルメチル）−３−メチル酪酸tert−ブチルエステル １,２,３,４−テトラヒドロベンゾ[４,５]フロ[２,３−ｃ]ピリジン（３５０
ｍｇ）から、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２：１へプタン−酢酸エチル）に
より、標題化合物（６１０ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。 Ｒ_ｆ０．７８（１：１ヘプタン−酢酸エチル）

【００７２】中間体２０ ２−（４−メトキシカルボニル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル
メタンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−カル
ボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル ４−クロロスルホニルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチル
エステル（０．３２ｍｇ）および１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン
−９−カルボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル（０．５０ｇ）から、
クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、へプタン中３３％酢酸エチル次いでヘプタン中
５０％酢酸エチル）により、標題化合物（５５６ｍｇ、６９％）を白色固体とし
て得た。 Ｒ_ｆ０．３０（ヘプタン中５０％の酢酸エチル）

【００７３】中間体２１ ２−（２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）−２−tert−ブトキシカルボニル−エタンスルホニル]−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン−９−カルボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエス
テル ４−（１−tert−ブトキシカルボニル−２−クロロスルホニル−エチル）−ピ
ペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６４０ｍｇ）および３,４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−β−カルボリン−２,９−ジカルボン酸２−tert−ブチルエチルエ
ステル９−（２,２,２−トリクロロ−エチル）エステル（５００ｍｇ）から、ク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２：１ヘプタン−酢酸エチル）により、標題化合
物（６０８ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。 Ｒ_ｆ０．２６（２：１ヘプタン−酢酸エチル）

【００７４】中間体２２ ４−（Ｒ）−ベンジル−３−[２−（Ｒ）−（３,４−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−２−スルホニルメチル]−３−
メチル−ブタノイル]−オキサゾリジン−２−オン ４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メ
チルブリリル）オキサゾリジン−２−オン（３７０ｍｇ）を、１,２,３,４−テ
トラヒドロ−ベンゾ−[４,５]チエノ[２,３−ｃ]ピリジンヒドロクロライド（２
３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍｌ）のジクロロメタン溶液（２
０ｍｌ）に添加し、次いで反応液を室温にて１８時間攪拌した。混合液を水（３
０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、減圧下
で濾過および蒸発させ、標題化合物（１８０ｍｇ）を粗形態で得た。 Ｒ_ｆ０．７５（ジエチルエーテル）

【００７５】実施例１ ３−メチル−２−（１,３,４,９−テトラヒドロ−β−カルボリン−
２−スルホニルメチル）−酪酸 ２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸tert−ブチルエステル（２７１
ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を、１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ
−ピリド[３,４−ｂ]インドール（１７２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．
４２ｍｌ）のジクロロメタン混合溶液（１０ｍｌ）に室温にて添加した。混合液
を２時間攪拌後、トリフルオロ酢酸（２．４ｍｌ）を添加し、さらに２時間攪拌
し続けた。混合液を乾燥状態へと蒸発させ、残存物を１Ｍの水酸化ナトリウム水
溶液（１５ｍｌ）とジエチルエーテル（１５ｍｌ）の間に分配した。有機相を１
Ｍの水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）で抽出した。合わせた水相をｐＨ＝５へと１
０％クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機相を水（２×１０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（Ｍｇ
ＳＯ_４）、減圧下で濾過および蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０
：１ジクロロメタン−メタノール）により、標題化合物（６６ｍｇ、１９％）を
白色の泡として得た。 Ｒ_ｆ０．４５（１０：１ジクロロメタン−メタノール）

【００７６】実施例２ ２−（６−メトキシ−１,３,４,９−テトラヒドロ−β−カルボリン
−２−スルホニルメチル）−３−メチル−酪酸 トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、２−（６−メトキシ−１,３,４,９−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニルメチル）−３−メチル−酪酸tert−ブ
チルエステル（２３７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に室温にて窒素
下で添加した。混合液を２時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。残存物を１Ｍ
の水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）とジエチルエーテル（１５ｍｌ）の間に
分配した。有機相を１Ｍの水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）で抽出した。合わせた
水相をｐＨ＝５へと１０％クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機相を水（２×１０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濾過および溶媒を蒸発させ、クロマト
グラフィー（ＳｉＯ_２、２０：１ジクロロメタン−メタノール）により、標題化
合物（１２８ｍｇ、６２％）を白色の泡として得た。 Ｒ_ｆ０．５６（ジクロロメタン中１０％のメタノール） ＭＳ（Ｍ＋１）３８１

【００７７】 以下の化合物を同様の方法で調製した。実施例３ ２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]フロ[２,３−ｃ]ピリ
ジン−２−スルホニルメチル）−３−メチル−酪酸 ２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]フロ[２,３−ｃ]ピリジン−２
−スルホニルメチル）−３−メチル−酪酸tert−ブチルエステル（６１０ｍｇ）
から、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール中２．５％のジクロロメタン
）により、標題化合物（３０８ｍｇ、５８％）を白色の泡として得た。 Ｒ_ｆ０．５８（ジクロロメタン中５％のメタノール） ＭＳ（Ｍ＋１）３５２（Ｍ−１）３５０

【００７８】実施例４ ２−[２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル
）−２−カルボキシ−エタンスルホニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−９−カルボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル ２−[２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−t
ertブトキシカルボニル−エタンスルホニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−β
−カルボリン−９−カルボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル（６００
ｍｇ）から、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン中２．５％のメタ
ノール）により、標題化合物（５３０ｍｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。 Ｒ_ｆ０．２８（ジクロロメタン中５％のメタノール）¹ HNMR (400MHz, d⁶ DMSO): 8.3 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.5-7.3 (7H, m), 5.3
(2H,s), 5.15 (2H,s), 4.8 (2H,dd), 4.1 (2H br d), 3.65 (2H, m), 3.6-3.35
(3H, m), 2.9-2.7 (4H, m), 1.9 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.6 (1H, m), 1.3-1.
1 (2H, m)

【００７９】実施例５ ４−（１,３,４,９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニ
ルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍ
ｌ）中の２−（４−メトキシカルボニル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタ
ンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−カルボン
酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル（５５６ｍｇ）およびリチウムヒドロ
キシドモノヒドレート（２０６ｍｇ）を加熱して８時間還流した。反応液を室温
にて一晩置き、次いでさらに４時間還流した。混合液を減圧下で蒸発させ、次い
で残存物を水（２５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。
水溶液を５％クエン酸溶液でｐＨ＝４へと酸性化し、次いでジクロロメタン（２
×４０ｍｌ）で抽出した後、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた
抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２９９
ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。 Ｒ_ｆ０．２２（ジクロロメタン中５％のメタノール）¹ HNMR (400MHz, d⁶ DMSO): 12.85 (1H, br s), 10.9 (1H, br s), 7.4 (1H,d),
7.3 (1H,d), 7.05 (1H, t), 6.95 (1H, t), 4.45 (2H, br s), 3.75 (2H, m), 3
.4 (4H, m), 3.35 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.0 (2H, m), 1.7 (2H, m)

【００８０】実施例６ ２−（Ｒ）−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３
−ｃ]ピリジン−２−スルホニルメチル）−３−メチル−酪酸 過酸化水素（３０％水溶液、０．１５ｍｌ）を、４−（Ｒ）−ベンジル−３−
[２−（Ｒ）−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３−ｃ]ピリ
ジン−２−スルホニルメチル）−３−メチル−ブタノイル]−オキサゾリジン−
２−オン（１８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に０℃にて添加し
た後、リチウムヒドロキシドモノヒドレート（３０ｍｇ）の水溶液（３ｍｌ）を
添加した。反応液を１６時間攪拌した後、ゆっくりと室温まで温めた。亜硫酸ナ
トリウム（２００ｍｇ）水溶液（５ｍｌ）を添加し、次いで混合液を減圧下で蒸
発させた。残存物の水溶液をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、クエン酸
溶液で酸性化し、次いで酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出
物を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濾過およ
び蒸発させて、標題化合物（１１０ｍｇ）を粗形態で得た。 Ｒ_ｆ０．５５（酢酸エチル）

【００８１】実施例７ ４−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３−ｃ]ピ
リジン−２−スルホニルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 ４−クロロスルホニルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチル
エステル（５２０ｍｇ）を、１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ[４,５]チエノ[
２,３−ｃ]ピリジンヒドロクロライド（４５０ｍｇ）のおよびトリエチルアミン
（１．０ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に添加した。混合液を室
温にて１８時間攪拌した後、水（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）およびリチウ
ムヒドロキシドモノヒドレート（４００ｍｇ）を添加し、次いで反応液を加熱し
て３時間還流した。混合液を減圧下で蒸発させ、残存物の水溶液をジエチルエー
テル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、１Ｍの塩酸で酸性化し、次いで濾過により沈殿
を集め、標題化合物（２００ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。 Ｒ_ｆ０．６２（酢酸エチル）

【００８２】実施例８ ２−[２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル
）−２−ヒドロキシカルバモイル−エタンスルホニル]−１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−β―カルボリン−９−カルボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル オキサリルクロライド（０．１ｍｌ）を、２−[２−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−カルボキシ−エタンスルホニル]−１,
２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−カルボン酸２,２,２−トリクロ
ロエチルエステル（５３０ｍｇ）のジクロロメタン懸濁液（１０ｍｌ）に窒素下
で添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（数滴、触媒量）を添加し、反応液
を室温にて１時間攪拌した。混合液を減圧下で蒸発させ、残存物をテトラヒドロ
フラン（１５ｍｌ）に懸濁した。ヒドロキシルアミン水溶液（５０重量％溶液、
１．５ｍｌ）を添加し、反応液を４５分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
存物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン中２．５％メタノール）
により精製し、標題化合物（１４７ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。 Ｒ_ｆ０．３１（ジクロロメタン中５％メタノール）

【００８３】実施例９ Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１,３,４,９−テトラヒドロ−
β−カルボリン−２−スルホニルメチル）ブチルアミド オキサリルクロライド（０．２ｍｌ）を、３−メチル−２−（１,３,４,９−
テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニルメチル）酪酸（６６ｍｇ）のジ
クロロメタン中のスラリー（１０ｍｌ）に窒素下、室温にて添加した。Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２滴）を添加し、混合液を１時間攪拌した。溶媒を減圧
下で除去し、残存物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。５０％のヒ
ドロキシルアミン水溶液（０．２ｍｌ）を添加し、混合液を１時間攪拌した。反
応混合液を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機層を水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジク
ロロメタン中１０％メタノール）にかけ、標題化合物（４１ｍｇ、５９％）をオ
フホワイトの固体として得た。 Ｒ_ｆ０．５３（ジクロロメタン中１０％メタノール） ＭＳ３６５（Ｍ^＋）

【００８４】 以下の化合物を同様の方法で調製した。実施例１０ ２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]フロ[２,３−ｃ]ピ
リジン−２−スルホニルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド ２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]フロ[２,３−ｃ]ピリジン−２
−スルホニルメチル）−３−メチル酪酸（２７９ｍｇ）から、標題化合物（２３
２ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。 Ｒ_ｆ０．５０（ジクロロメタン中５％メタノール） ＭＳ３６６（Ｍ^＋）

【００８５】実施例１１ （１,３,４,９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニル
メチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキサミド ４−（１,３,４,９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニルメチル
）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（２９６ｍｇ）から、２５ｃｍ×２
１．４ｍｍ Phenomenex Luna C18(2)(5u)カラム、および１５〜６５％のアセト
ニトリルの勾配条件下、トリフルオロ酢酸水溶液（０．０５％ｖ／ｖ）およびア
セトンの移動相を用いる逆相分取ＨＰＬＣによる精製により調製した。標題化合
物（７７ｍｇ、２５％）を白色固体としてＨＰＬＣ分析により＞９９％の純度に
て得た。 Ｒ_ｆ０．３６（ジクロロメタン中１０％メタノール） ＭＳ３９２（Ｍ−１）

【００８６】実施例１２ ２−（Ｒ）−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,
３−ｃ]ピリジン−２−スルホニルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブ
チルアミド ２−（Ｒ）−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３−ｃ]ピ
リジン−２−スルホニルメチル）−３−メチル−酪酸（１００ｍｇ）から調製し
、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン中６％メタノール）により、
標題化合物（３５ｍｇ、３４％）をベージュ色の固体として得た。 Ｒ_ｆ０．４４（ジクロロメタン中６％メタノール） ＭＳ３８３（Ｍ^＋）

【００８７】実施例１３ ４−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３−ｃ]
ピリジン−２−スルホニルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒ
ドロキサミド ４−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−
２−スルホニルメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（２００ｍｇ）か
ら調製し、標題化合物（８５ｍｇ、４１％）をベージュ色の固体として得た。 Ｒ_ｆ０．３５（ジクロロメタン中６％メタノール） ＭＳ４１０（Ｍ^＋）

【００８８】実施例１４ Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１,３,４,９−テトラヒド
ロ−β−カルボリン−２−スルホニルメチル）−３−メチルブチルアミド １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロ
ライド（１０４ｍｇ）を、２−（６−メトキシ−１,３,４,９−テトラヒドロ−
β−カルボリン−２−スルホニルメチル）−３−メチル酪酸（１７２ｍｇ）のジ
クロロメタン（１０ｍｌ）中のスラリーに添加した。混合液を５分間攪拌した後
、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（８０ｍｇ）を添加し
、さらに１．５時間攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン
（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残存物をジクロロメタン（１０
ｍｌ）に溶解し、エーテル（２．５ｍｌ）中１．０Ｎの塩酸を添加した。混合液
を室温で２時間攪拌した。減圧下で蒸発させ、残存物をクロマトグラフィーにか
け（ＳｉＯ_２，ジクロロメタン中５％メタノール）、標題化合物（３７ｍｇ、２
１％）を淡橙色の固体として得た。 Ｒ_ｆ０．４３（ジクロロメタン中１０％メタノール） ＭＳ３９５（Ｍ^＋）

【００８９】実施例１５ ４−[１−ヒドロキシカルバモイル−２−（１,３,４,９−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン−２−スルホニル）−エチル]−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ベンジルエステル ２−[２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−
ヒドロキシカルバモイル−エタンスルホニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−β
−カルボリン−９−カルボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル（１３５
ｍｇ）およびメタノール中０．１Ｎの水酸化ナトリウム（４．２ｍｌ）を室温に
て３．５時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残存物をジクロロメタン
（２０ｍｌ）と５％クエン酸溶液（５ｍｌ）の間に分別した。水相をジクロロメ
タン中１０％のメタノール（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（２
×３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（８２ｍｇ、８０％）
を白色固体として得た。 Ｒ_ｆ０．３０（ジクロロメタン中１０％メタノール） ＭＳ５４１（Ｍ＋１）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 491/048 Ｃ０７Ｄ 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベリティ・マーガレット・サビン イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン タ・パーク、セルテック・アール・アン ド・ディ・リミテッド (72)発明者 ロバート・ジョン・ワトソン イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン タ・パーク、セルテック・アール・アン ド・ディ・リミテッド (72)発明者 ヘイゼル・ジョーン・ダイク イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン タ・パーク、セルテック・アール・アン ド・ディ・リミテッド (72)発明者 アンドリュー・シャープ イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン タ・パーク、セルテック・アール・アン ド・ディ・リミテッド (72)発明者 リチャード・ジョン・ダベンポート イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン タ・パーク、セルテック・アール・アン ド・ディ・リミテッド (72)発明者 デイビッド・アラン・オーウェン イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン タ・パーク、セルテック・アール・アン ド・ディ・リミテッド (72)発明者 アンドリュー・ダグラス・バクスター イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン タ・パーク、セルテック・アール・アン ド・ディ・リミテッド Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB07 CC16 EE01 FF01 GG01 HH01 4C065 AA05 AA18 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ09 KK01 LL01 PP01 PP07 PP13 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC01 CC21 DD13 EE13 FF06 HH13 JJ06 LL01 4C086 AA01 AA03 CB05 CB22 CB26 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZB07 ZB11 ZB26 ZB32

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ^１はＯＨまたはＮＨＯＨ； Ｒ^２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル
   、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
   アルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル（いずれもＲ^６、Ｗおよび
   ＷＲ^６から選択される１またはそれ以上の置換基で置換してよい）；および、 Ｒ^３はＨまたはアルキル； または、Ｒ^２、Ｒ^３およびそれらが結合している炭素原子は共に、炭素環式環
   または複素環式環（いずれも、Ｒ^６、ＷおよびＷＲ^６から選択される１またはそ
   れ以上の置換基で置換してよい）を示す； Ｒ^４はアルキル、シクロアルキル、ＯＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＣＯＲ^１０、Ｓ（
   Ｏ）_ｑＲ^１０、ここでｑは０、１または２、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮまたはＳ（Ｏ
   ）_ｑＮＲ^７Ｒ^８；２つのＲ^４置換基は同じ炭素原子に結合してＣ（Ｒ^４）_２を形
   成してよく、各Ｒ^４は同一または異なっていてよく、または、Ｃ（Ｒ^４）_２はＣ
   ＝Ｏを示してよい； Ｒ^５はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
   、ＣＦ_３、ＯＲ^９、ＣＯＲ^１０、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１０、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＣＯＮＲ^７ Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｑＮＲ^７Ｒ^８、ハロゲン、ＮＲ^１０Ｒ^１１またはＣＮ、または２
   つの隣接するＲ^５置換基は結合して複素環式環を形成してよい； Ｒ^６はＯＲ^９、ＣＯＲ^１０、ＣＯ_２Ｒ^１５、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^１０Ｒ^１１ 、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１０、Ｓ（Ｏ）_ｑＮＲ^７Ｒ^８、＝Ｏ、＝ＮＯＲ^１０、スクシンイ
   ミドまたは基： 【化２】 ； Ｒ^７およびＲ^８は同一または異なっていてよく、それぞれＨ、アルキル、シク
   ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘ
   テロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
   または、 Ｒ^７ならびにＲ^８およびそれらが結合している窒素は共に複素環式環を示す； Ｒ^９はＨ、アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、シクロアルキル、アリー
   ル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
   ル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ^１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
   シクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルま
   たはシクロアルキルアルキル；および、 Ｒ^１１はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
   シクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、
   シクロアルキルアルキル、ＣＯＲ^１２、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１２また
   はＳ（Ｏ）_ｑＮＲ^７Ｒ^８；または、 Ｒ^１０ならびにＲ^１１およびそれらが結合している窒素は共に複素環式環を示
   す； Ｒ^１２はＯＲ^９またはＲ^１３； Ｒ^１３はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
   ロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは
   シクロアルキルアルキル； Ｒ^１４はＨ、アルキルまたはシクロアルキル； Ｒ^１５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリ
   ールアルキル； Ｘは結合（即ち不在）、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−、−Ｎ（Ｒ^{１ １} ）−、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｒ^１６）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｑＣ（Ｒ^１６）_２−、−
   Ｃ（Ｒ^１６）_２Ｎ（Ｒ^１１）−、−Ｃ（Ｒ^１６）_２Ｓ（Ｏ）_ｑ−、−Ｃ（Ｒ^１６ ）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^１６）−、−Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^{１ １} ）−、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯ−または−ＣＯＮ（Ｒ^１１）−；およびＣ（Ｒ^１６ ）_２中のＲ^１６基は、同一でも異なっていてもよい； Ｙは、結合(即ち、不在)、-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)_ｑ-、-Ｎ(Ｒ^１１)-、-Ｎ(
   Ｒ^１１)Ｃ(Ｒ^１６)_２-、-Ｓ(Ｏ)_ｑＣ(Ｒ^１６)_２-、-Ｃ(Ｒ^１６)_２Ｎ(Ｒ^１１)-、
   -Ｃ(Ｒ^１６)_２Ｓ(Ｏ)_ｑ-、-Ｃ(Ｒ^１６)＝Ｎ-、-Ｎ＝Ｃ(Ｒ^１６)-、-Ｎ(Ｒ^１１)
   ＳＯ_２-、-ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^１１)-、-Ｎ(Ｒ^１１)ＣＯ-または-ＣＯＮ(Ｒ^１１)-;およ
   び、Ｃ(Ｒ^１６)_２中のＲ^１６基は、同一でも異なっていてもよい。; Ｒ^１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＣＯＲ^{１ ０} 、 Ｓ(Ｏ)_ｑＲ^１０、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮまたはＳ(Ｏ)_ｑＮＲ^７Ｒ^８; Ｒ^１７は、Ｈまたはアルキル; Ｗは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
   ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたは
   ヘテロシクロアルキル; ----は、単結合または二重結合を示す; 各ｋおよびｍは、独立に０、１、２または３; ｎは０、１または２;および、 ｐは０、１または２、ただし、ｎ＋ｐは３を超えない。）の化合物、またはそ
   の塩、溶媒和化合物、水和物、Ｎ−オキシド、保護アミノ、保護カルボキシまた
   は保護ヒドロキサム酸誘導体。
2. 【請求項２】 Ｒ^１がＮＨＯＨである、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ｐが１;Ｒ^４がアルキル、シクロアルキル、ＯＲ^９、ＣＯ_２
   Ｒ^１４、ＣＯＲ^１０、Ｓ(Ｏ)_ｑＲ^１０、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮまたはＳ(Ｏ)_ｑＮ
   Ｒ^７Ｒ^８;または、Ｃ(Ｒ^４)_２がＣ＝Ｏであってよく;Ｒ^６が、スクシンイミドま
   たは該基ではなく;Ｒ^６がＣＯ_２Ｒ^１５の時には、Ｒ^１５はＨ、アルキルまたは
   シクロアルキル;およびｎが１または２である、請求項１または請求項２の化合
   物。
4. 【請求項４】 ３-メチル-２-(１,３,４,９-テトラヒドロ-β-カルボリン-
   ２-スルホニルメチル)酪酸、 ２-(６-メトキシ-１,３,４,９-テトラヒドロ-β-カルボリン-２-スルホニルメ
   チル)-３-メチル酪酸、 ２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[４,５]フロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-スルホ
   ニルメチル)-３-メチル酪酸、 Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-(１,３,４,９-テトラヒドロ-β-カルボリン-２-
   スルホニルメチル)-ブチルアミド、 ２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[４,５]フロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-スルホ
   ニルメチル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド、および、 Ｎ-ヒドロキシ-２-(６-メトキシ-１,３,４,９-テトラヒドロ-β-カルボリン-
   ２-スルホニルメチル)-３-メチルブチルアミドから選択される、請求項１または
   請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 ２-[２-(１-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-４-イル)
   -２-カルボキシエタンスルホニル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-β-カルボリン-
   ９-カルボン酸２,２,２-トリクロロエチルエステル、 ４-(１,３,４,９-テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニルメチル)-テ
   トラヒドロピラン-４-カルボン酸、 ２-(Ｒ)-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[４,５]チエノ[２,３-c]ピリジン-２-
   スルホニルメチル)-３-メチル酪酸、 ４-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[４,５]チエノ[２,３-c]ピリジン-２-スルホ
   ニルメチル)-テトラヒドロピラン-４-カルボン酸、 ２-[２-(１-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-４-イル)-２-ヒドロキシ
   カルバモイルエタンスルホニル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-β-カルボリン-９-
   カルボン酸２,２,２-トリクロロエチルエステル、 (１,３,４,９-テトラヒドロ-β-カルボリン-２-スルホニルメチル)テトラヒド
   ロピラン-４-カルボン酸ヒドロキサミド、 ２-(Ｒ)-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[４,５]チエノ[２,３-c]ピリジン-２-
   スルホニルメチル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチルブチルアミド、 ４-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[４,５]チエノ[２,３-c]ピリジン-２-スルホ
   ニルメチル)-テトラヒドロピラン-４-カルボン酸 ヒドロキサミド、および、 ４-[１-ヒドロキシカルバモイル-２-(１,３,４,９-テトラヒドロ-β-カルボリ
   ン-２-スルホニル)エチル]-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル から選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】 前記請求項いずれかに記載の化合物および医薬上許容される
   希釈剤またはキャリアを含む、治療における使用のための医薬組成物。
7. 【請求項７】 癌、炎症または自己免疫疾患、感染症または眼病の治療のた
   めの医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。