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JP2003531894A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としてのビフェニルブチル酸誘導体 - Google Patents

マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としてのビフェニルブチル酸誘導体

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JP2003531894A
JP2003531894A JP2001580874A JP2001580874A JP2003531894A JP 2003531894 A JP2003531894 A JP 2003531894A JP 2001580874 A JP2001580874 A JP 2001580874A JP 2001580874 A JP2001580874 A JP 2001580874A JP 2003531894 A JP2003531894 A JP 2003531894A
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JP
Japan
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compound
oxo
acid
hydrogen
butyl ester
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JP2001580874A
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English (en)
Inventor
パーク，ヤン−ユン
リュー，チューン−ホー
ヨー，イ−ウク
チャエ，ミョンーユン
パエク，サンーヒュン
キム，ユン−チュル
リー，ヨウン−ウック
ミン，ヒ−ユン
バエ，ハエ−ユン
オー，ユ−ジェン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
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Original Assignee
Samsung Electronics Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 本発明はマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤として有用な、新規ビフェニルブチル酸誘導体、その異性体、その薬学的に許容される塩およびこれらの製造方法を提供する。本発明のビフェニルブチル酸誘導体化合物は、in vitroにおいて、ＭＭＰの活性を選択的に阻害し、ＭＭＰの過剰発現および過度な活性化によって誘発される各種疾病の予防および治療に有用に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はビフェニルブチル酸誘導体に関する。さらに詳しくは、マトリックス
メタロプロテアーゼ阻害剤として有用な、下記の一般式(I)で示される新規なビ
フェニルブチル酸誘導体、その薬学的に許容される塩およびこれらの製造方法に
関する。
【０００２】
【化１０】
【０００３】
【従来の技術】
マトリックスメタロプロテアーゼ(matrix metalloproteinase、 以下'ＭＭＰ'
と称する)は活性部位に亜鉛(Ｚｎ２＋)を含有する、カルシウム(Ｃａ２＋)依存
性のプロテアーゼである。現在までストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチ
ナーゼのファミリーなど約１８種が当該分野で公知である。ＭＭＰは生物学的条
件下で様々な細胞外マトリックス成分、すなわちコラーゲン、ラミニン、プロテ
オグリカン、ピブロネクチン、エラスチン、ゼラチンなどを分解し、関節組織、
骨組織、結合組織の成長および組織の再構築を引き起こす。ＭＭＰはＴＩＭＰ(t
issue inhibitor of metalloproteinase)という天然阻害剤と共に、不活性の前
駆体酵素の形態で分泌され、その後細胞の外部で活性化される。
【０００４】 一方、ＭＭＰ阻害剤はＭＭＰの過発現および過度な活性化により誘発される各
種疾病の予防および治療に有用である。前記疾病の例としては、リューマチ、骨
関節炎、非正常骨吸収症、骨多孔症、歯周炎、癇疾性腎炎、動脈硬化症、肺気腫
、肝硬変、角膜損傷、腫瘍細胞の転移、侵入、または成長、自己免疫疾患、血管
遊走、または白血球の浸潤により発病する疾病、動脈血化が挙げられる(参照: B
eeley et al．、Curr．Opin．Ther．Patents、4(1):7-16、1994)。例えば、合成
されたＭＭＰ阻害剤が、卵巣癌のネズミモデルにおいて基底膜再構築阻害作用と
共に、生体内(in vivo)で抗癌効果があることが報告された(参照: Cancer Res．
、53:2087、1993)。特に、癌細胞成長に必須の血管新生(angiogenesis)段階にお
いて、前記ＭＭＰ酵素のうちＭＭＰ-２とＭＭＰ-９は不可欠な役割を果たすこと
が知られており(参照: Biochim．Biophys．Acta、695、1983)、またＭＭＰ酵素
のうちＭＭＰ-１とＭＭＰ-３はリューマチ性関節炎患者の滑膜(synovium)と軟骨
(cartilage)において、正常値より極めて高い濃度で認められ、該ＭＭＰ-１/Ｍ
ＭＰ-３が関節炎の進行に重要な役割を果たすことが知られている(参照: Arthri
tis Rheum．、35:35-42、1992)ことを考慮すれば、ＭＭＰ-１/ＭＭＰ-２に対す
る選択性が関節痛などの副作用軽減に重要な役割を果たすものと考えられる。従
って、最近の研究は選択的な阻害剤の開発に集中しており、このようなＭＭＰ阻
害剤が多面的に設計および合成されている(参照: J．Enzyme Inhibitor、2:1-22
、1987; Current Medicinal Chemistry、2:743-762、1995; Progress in Medici
nal Chemistry、29:271-334、1992; Exp．Opin．Ther．Patents、5:1287-1296、
1995; Drug Discovery Today、1:16-26、1996; Chem．Rev．99:2735-2776、1999
; Drugs of the Future 2000、25(6)、551-557; Exp．Opin．Invest．Drugs、20
00、2167-2177)。
【０００５】 ＭＭＰに対する阻害活性を有する幾つかの化合物が知られている。一般的に、
それらは、その活性部位でＭＭＰ酵素の亜鉛イオンに配位する亜鉛結合グループ
(zinc binding group、ＺＢＧ)を有している。このようなＺＢＧとしては、ヒド
ロキサム酸(hydroxamic acid)、カルボキシル酸、ホスホリン酸、ホスフィン酸
、チオールなどが知られている(参照: WO 92/09564; WO 95/04033; WO 00/04030
； WO 00/43404；WO 95/13289; WO 96/11209; WO 95/09834; WO 95/09620; WO 0
0/40577; WO 00/40600; WO 98/03166； Chem．Rev．、99:2735-2776、1999)。特
に、多種のコハク酸誘導体が基質の骨格に基づいてぺプチド類似阻害剤として合
成された(参照: WO 99/25693; WO 90/05719; WO 94/02446; WO 95/09841; WO 95
/19956; WO 95/19957; WO 95/19961; WO 96/06074; WO 96/16931; WO 98/43959;
WO 98/24759; WO 98/30551; WO 98/30541; WO 97/32846; WO 99/01428; EP 897
908; WO 98/38179; JP 95-002797; WO 99/18074; WO 99/19296; EP 641323)。こ
のようなぺプチド類似阻害剤はＺＢＧとしてヒドロキサム酸を有し、ＭＭＰに対
する広いスペクトル(broad spectrum)を示している。しかし、一部ぺプチド類似
阻害剤は、臨床試験において副作用として関節痛症が現れることが知られている
(参照: Current Pharmaceutical Design、5:787-819、1999; Current Opinion i
n Drug Discovery & Development、3:353-361、2000)。また、前記ぺプチド類似
阻害剤は、経口吸収率が低い、ＭＭＰ-１/ＭＭＰ-２の選択性も低いといった問
題点も有している(参照: Drugs of the Future、21(12):1215-1220、19 96)。
【０００６】 １９９４年、非ペプチド性阻害剤画開発され、前記ぺプチド類似阻害剤が有す
る問題点を解決した。これらは前記ぺプチド類似阻害剤とは化学構造が全く異な
り、下記のような簡単なスルフォニルアミノ酸誘導体で示される(参照: USP 5、
506、242; J．Med．Chem．、40:2525-2532、1997)。
【０００７】
【化１１】 スルホンアミド誘導体ＭＭＰ阻害剤の低分子は、in vitroにおいてＭＭＰ酵素
活性阻害作用を示し、前記ペプチド類似体阻害剤に比べて様々な長所があると考
えられ、多様なスルホンアミド阻害剤が合成され、報告された(参照: WO 98/503
48; WO 97/20824; WO 00/09485; WO 99/58531; WO 99/51572; WO 99/52889; WO
99/52910; WO 99/37625; WO 98/32748; WO 99/18076; WO 99/06410; WO 99/0767
5; WO 98/27069; WO 97/22587; EP 979816; EP 895988; EP 878467; EP 1041072
)。in vitroで酵素活性、選択性および薬物動態プロファイルの改良を目的とし
て、酵素のＳ１'サブサイトに結合する前記スルホンアミド阻害剤のＰ１'部分を
変換することにより、新規なスルホンアミド誘導体が考案され、合成された。
【０００８】 前記スルホンアミド阻害剤はin vitroで比較的高いＭＭＰ活性抑制効果を有す
るが、従来のぺプチド類似体阻害剤に比べてＭＭＰ-１/ＭＭＰ-２への選択性は
高くない。それらのなかには、臨床試験で関節痛の副作用が報告されているもの
もある(参照: Current Pharmaceutical Design、5:787-819、1999; Current Opi
nion in Drug Discovery & Development、3:353-361、2000; Exp．Opin．Invest
．Drugs、9:2159-2165、2000; SCRIP、2467:19、1999; Drugs of the Future、2
4(1):16-21、1999)。また、ＺＢＧとしてヒドロキサム酸を有するスルホンアミ
ド阻害剤は、ＺＢＧとしてカルボキシル酸を有するスルホンアミド阻害剤に比べ
て一般に極めて強力なin vitro阻害活性を示すが、in vivoにおける吸収度およ
び代謝安定性(metabolic stability)が低いため、経口用として使用するには限
界がある(参照: J．Med．Chem．、41:640-649、1988; Investigational New Dru
gs、 16:303-313、1999; Exp．Opin．Ther．Patents、10:111-115、2000; WO 00
/63194; WO 00/27808; WO 99/18079; USP 6、117、869)。
【０００９】 前述した問題点を解決するために、選択性を高めた他の非ペプチド性阻害剤と
して下記のようなブチル酸基を含む３-オキソ-３-ビフェニルブチル酸(3-oxo-3-
biphenylbutyric acid)の誘導体が見出された(参照: WO 96/15096)。
【００１０】
【化１２】 前記阻害剤は、ぺプチド類似コハク酸誘導体やスルホニルアミノ酸誘導体に比
べてin vitro でのＭＭＰ阻害活性は大幅に劣るが、ＭＭＰ-１/ＭＭＰ-２の選択
性は非常に高く、臨床実験でも関節痛などの副作用はほとんど認められなかった
(参照: Drugs of the Future、24(1):16-21、1999)。前記阻害剤の問題点を解決
するため、ＭＭＰ阻害剤として多様なビフェニルブチル酸誘導体が考案され、報
告された(参照: USP 5、789、434; USP 5、854、277; USP 5、859、047; USP 5
、861、427; USP 5、861、428; USP 5、874、473; USP 5、886、022; USP 5、88
6、024; USP 5、886、043)。
【００１１】 また、下記の構造式を有する、別なブチル酸誘導体も報告されたが、そのＭＭ
Ｐ阻害活性は大幅に劣っていた(参照: WO 98/09940; WO 98/06711)。
【００１２】
【化１３】 こうした事情より、ＭＭＰ阻害活性とＭＭＰ-１/ＭＭＰ-２への選択性を高め
て、副作用を軽減した代体化合物を開発することが強く望まれていた。
【００１３】
【発明が解決すべき課題および解決手段】 本発明者らは、ＭＭＰ阻害活性とＭＭＰ-１/ＭＭＰ-２への選択性を高めて副
作用を軽減した新規化合物を開発すべく鋭意研究した結果、新たに合成されたビ
フェニルブチル酸誘導体がin vitroでＭＭＰ活性を選択的に阻害することを見出
した。
【００１４】 すなわち、本発明の主な目的は、ＭＭＰ活性を阻害するビフェニルブチル酸誘
導体を提供することである。
【００１５】 本発明の他の目的は、前記誘導体の製造方法を提供することである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記の一般式(I)で示されるＭＭＰの作用を阻害するビフェニルブ
チル酸誘導体化合物、その異性体およびこれらの薬学的に許容される塩ならびに
該物質の製造方法を提供する。
【００１７】
【化１４】 式中、Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−
ＯＣＦ３、-ＯＣＨ２Ｆ、
【化１５】 -ＯＲ４、-ＳＲ４、-Ｓ(Ｏ)Ｒ４または-Ｓ(Ｏ)２であり（ただし、Ｒ４およびＲ４ ａ は同じでも異なっていてもよく、アルキル、アリル、アリルアルキル、ヘテ
ロアリルまたはシクロアルキルである）; Ｒ２およびＲ３は同じでも異なっていてもよく、水素、アルキル、アリル、アリ
ルアルキル、ヘテロアリルまたはシクロアルキルであり；および ｎは１または２である。
【００１８】 前記式中で、Ｒ２とＲ３は互いに炭素、窒素、酸素または硫黄で連結されてＣ５−６ の環を形成することができ、下記の構造を含む。
【００１９】
【化１６】 式中、Ｒ８は水素、アルキル、アリル、アリルアルキル、ヘテロアリル、または
シクロアルキルであり;および Ｘは０またはＳである。 また、Ｒ３が水素の場合、Ｒ２は下記の構造式で表される置換基をさらに含んで
いてもよい:
【化１７】 式中、Ｒ５は水素、アルキル、アリル、アリルアルキル、ヘテロアリル、ヒドロ
キシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリルチオアルキ
ル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリルスル
フィニルアルキル、アリルスルホニルアルキルまたはシクロアルキルであり； および、Ｒ６およびＲ７は同じでも異なっていてもよく、水素、アルキル、アリ
ル、アリルアルキル、ヘテロアリルまたはシクロアルキルである。
【００２０】 Ｒ３が水素ではない場合、前記式(I)のＲ３とＲ５は炭素、窒素、酸素または硫
黄で連結されてＣ５−６の環を形成でき、次式；
【化１８】 で示される部分は、下記の構造を有する。
【００２１】
【化１９】 式中、Ｒ６およびＲ７は前記のとおりであり; Ｒ９は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリルオキシ、チオールまたはアルキル
チオであり; Ｒ１０はオキソ、ヒドロキシアミンまたはヒドラゾーンであり; Ｒ１１およびＲ１２は水素またはＣ１−６の低級アルキルであり； および、ＹはＣＨ２、０またはＳである。
【００２２】 また、前記Ｒ６とＲ７は炭素、窒素、酸素または硫黄で連結されてＣ５−６の環
を形成でき、具体的には下記の構造を含む。
【００２３】
【化２０】 式中、Ｒ８およびＸは前記のとおりである。
【００２４】 特に言及しない限り、前記ビフェニルブチル酸誘導体化合物の全ての異性体は
本発明の範囲に含むまれる。
【００２５】 本発明の薬学的に許容される塩には、酸付加塩、水和塩が含まれる。本発明の
一般式(I)の化合物は対応する塩に転換させうるが、アルカリ金属の塩(ナトリウ
ム、カリウムなど)、アルカリ土金属の塩(カルシウム、マグネシウムなど)、ア
ンモニウム塩、薬学的有機アミンの非毒性塩および水溶性塩が望ましい。本発明
の一般式(I)の化合物は無機酸の塩(塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ素化水素塩、硫酸
塩、燐酸塩、窒酸塩など)、有機酸の塩(アセテート、ラクテート、タルタレート
、オキサレート、フマレート、グルクロネートなど)など対応する酸付加塩に転
換させ得るが、非毒性塩および水溶性塩が望ましい。本発明の一般式(I)の化合
物およびその塩は、当該分野で公知の方法により対応する水和物にも転換させう
る。
【００２６】 一般式(I)の化合物を製造するための２つの製法を、以下の工程により示す。
まず、前記化合物は次の工程１により製造しうる。
【００２７】製法１：
【化２１】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記したとおりである。
【００２８】第１工程:ｔ-ブチルエステル(IV)の合成： 化合物(II)と化合物(III)を反応させｔ-ブチルエステル(IV)を得る: ここで、
化合物(II)は市販のものを用いても、公知の方法により製造してもよく、化合物
(III)は公知の方法を一部修正して製造できる(参照: B．S．Furniss、et al．、
VOGEL's Textbook of Practical Organic Chemistry、5th ed．、pp942-943、19
88; WO 96/15096)。
【００２９】第２工程:化合物(V)の合成： 前記t-ブチルエステル(IV)を脱保護基し、ブチルエステル基のない化合物(V)
を得る。この際、脱保護基反応はＴＦＡまたは無水ＨＣｌを使用して行うことが
望ましい。
【００３０】第３工程:化合物(VI)の合成： 前記化合物(V)をアミン化合物と縮合し、ジエチルエステル基を有する化合物(
VI)を得る。この際、アミン化合物は前に定義したＲ２およびＲ３基を含み、ア
ミン化合物との縮合は酸クロライド(acid chloride)法、活性エステル(active e
ster)法、混合無水物(mixed anhydride)法などの種々の方法で行える。
【００３１】第４工程:化合物(I)の合成 前記化合物(VI)のジエチルエステル基をカルボキシル酸に加水分解させ、これ
を脱炭酸し、化合物(I)を製造する。
【００３２】 前記一般式(I)の化合物は次の製法２にしたがって製造することもできる。
【００３３】製法２:
【化２２】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記したとおりである。
【００３４】第１工程:t-ブチルエステル(IV)の合成 化合物(II)と化合物(III)を反応させ、t-ブチルエステル(IV)を得る：ここで
、化合物(II)は市販のものを購入しても、公知の方法により製造してもよく、化
合物(III)は公知の方法を一部修正して製造することができる(参照: B．S．Furn
iss、et al．、VOGEL's Textbook of Practical Organic Chemistry、5th ed．
、pp942-943、1988; WO 96/15096)。
【００３５】第２工程:化合物(VII)の合成 前記t-ブチルエステル(IV)中のエチルエステル１つを加水分解してカルボキシ
ル基とし、これを脱炭酸して化合物(VII)を得る：ここで、加水分解は塩基存在
下で、脱炭酸反応は有機溶媒の存在下で行われ、該塩基は、特に制限するもので
はないが、１当量のKOH/EtOHを使用することが望ましく、有機溶媒は１、４-ジ
オキサンを使用することが望ましい。
【００３６】 第３工程:化合物(VIII)の合成： 前記化合物(VII)を脱保護基し、ブチルエステル基のない化合物(VIII)を得る:
ここで、脱保護基反応はＴＦＡまたは無水ＨＣｌを使用して行うことが望ましい
。
【００３７】第４工程:化合物(IX)の合成 前記化合物(VII)とアミン化合物を縮合して、エチルエステル基を有する化合
物(IX)を得る:ここで、アミン化合物は前に定義されたＲ２およびＲ３基を含み
、アミンの縮合方法は酸クロライド(acid chloride)法、活性エステル(active e
ster)法、混合無水物(mixed anhydride)法などの種々の方法で行えるが、活性エ
ステル法を使用することが最も望ましい。 第５工程:化合物(I)の合成 前記化合物(IV)のエチルエステル基を加水分解してカルボキシル基とし、化合
物(I)を製造する(参照: WO 96/15096)。
【００３８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら
の実施例により限定されるものではない。
【００３９】実施例１: 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草酸 t-ブチル
エステル(IV、R１=H)の製造 １００ｍｌフラスコにＮａＨ(95%、505mg、20．0mmol)と高純度ＴＨＦ(１５ｍ
Ｌ)を入れ-１０℃まで冷却した。これに、ＴＨＦ(１０mL)に溶解したジエチルt-
ブトキシカルボニルメチルマロン酸(III、4．9g、18．17mmol)をゆっくりと加え
、３０分間室温で撹拌した。これにTHF(15mL)に溶解させた4-フェニル-α-ブロ
モアセトフェノン(II、R１=H、5g、18．17mmol)をゆっくりと加え、室温で1時間
半撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液(30mL)とエチル酢酸(30mL)で抽出した。有機層
を水(10mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を入れて５分間撹拌した後、濾過および減
圧蒸溜して表題化合物(8．65g、95%)を製造した。
【００４０】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 1.38(s, 9H), 3.39(s, 2H), 3.97(s
, 2H), 4.24(q, 4H), 7.45(m, 3H), 7.61(d, 2H), 7.69(d, 2H), 8.04(d, 2H) 実施例２: 5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草
酸 t-ブチルエステル(IV、R１=OMe)の製造 4-(4'-メトキシフェニル)-α-ブロモアセトフェノン(II、R１=OMe)を使用する
こと以外は、実施例１と同様の方法で表題化合物を製造した。
【００４１】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 1.38(s, 9H), 3.21(s, 2H), 3.86(s
, 3H), 3.94(s, 2H), 4.24(q, 4H), 7.0(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8
.02(d, 2H) 実施例３: 5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草酸
t-ブチルエステル(IV、R１=Br)の製造 4-(4'-ブロモフェニル)-α-ブロモアセトフェノン(II、R１=Br)を使用するこ
と以外ば、実施例１と同様の方法で表題化合物を製造した。
【００４２】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 1.39(s, 9H), 3.21(s, 2H), 3.95(s
, 2H), 4.24(q, 4H), 7.48(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.04(d, 2H)実施例４: 5-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草酸
t-ブチルエステル(IV、R１=Cl)の製造 4-(4'-クロロフェニル)-α-ブロモアセトフェノン(II、R１=Cl)を使用するこ
と以外は、実施例１と同様の方法で表題化合物を製造した。
【００４３】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.25(t, 6H), 1.39(s, 9H), 3.21(s, 2H), 3.95(s
, 2H), 4.24(q, 4H), 7.44(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.06(d, 2H)実施例５: 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草酸(V、R１=H)
の製造 5-(ビフェｒニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草酸 t-ブ
チルエステル(IV、R１=H、1．5g、3．2mmol)をメチレンクロライド(20mL)に分散
させた後、ＴＦＡ(2mL)を入れて室温で２４時間撹拌してからＭＣを減圧除去し
た。これに、エチル酢酸(20mL)を入れ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液をゆっくりと加え、
１０分間撹拌してから水で抽出した。これに１Ｎ ＨＣｌ溶液(30mL)を入れエチ
ル酢酸で抽出した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸溜して表題化合物(1
．2g、91%)を製造した。
【００４４】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 3.39(s, 2H), 3.97(s, 2H), 4.24(q
, 4H), 7.45(m, 3H), 7.61(d, 2H), 7.69(d, 2H), 8.04(d, 2H)実施例６: 5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草
酸(V、R１=OMe)の製造 5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉
草酸 t-ブチルエステル(IV、R１=OMe)を使用することを除けば、実施例５と同様
な方法で表題化合物を製造した。
【００４５】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 3.21(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.94(s
, 2H), 4.24(q, 4H), 7.0(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.02(d, 2H)実施例７: 5-(4'-ブロモビフェニルl-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草酸
(V、R１=Br)の製造 5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草
酸 t-ブチルエステル(IV、R１=Br)を使用すること以外は、実施例５と同様の方
法で表題化合物を製造した。
【００４６】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 3.21(s, 2H), 3.95(s, 2H), 4.24(q
, 4H), 7.48(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.04(d, 2H)実施例８: N-フェニル-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草
酸アミド(VI、R１=H)の製造 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草酸(V、R１=
H、0．5g、1．2mmol)、ＥＤＣ(0．23g、1．2mmol)およびＨＯＢｔ(0．16g、1．2
mmol)をＭＣ(5mL)に溶解させた後、０℃に冷却した。これにＴＥＡ(170mL、1．2
mmol)を入れて１０分間撹拌した後、アニリン(122mL、1．3mmol)を入れて室温で
２時間半再び撹拌した。これに１Ｎ ＨＣｌ溶液を入れてＭＣで抽出した後、無
水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸溜し、カラムクロマトグラフィ(Hx/EA=4/1)
で精製して、表題化合物(0．365g、62%)を製造した。
【００４７】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 3.32(s, 2H), 4.05(s, 2H), 4.24(q
, 4H), 7.07(t, 1H), 7.26(m, 1H), 7.45(m, 5H), 7.65(m, 5H), 8.04(d, 2H) 実施例９: N-シクロプロピル-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニ
ル吉草酸(VI、R１=H)の製造 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草酸(V、R１=
H)とシクロプロピルアミンを使用すること以外は、実施例８と同様の方法で表題
化合物を製造した。
【００４８】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.41(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.62(m, 1H), 3.08(s
, 2H), 4.00(s, 2H), 4.24(q, 4H), 5.9(s, 1H), 7.45(m, 3H), 7.61(d, 2H), 7
.69(d, 2H), 8.04(d, 2H)実施例１０: N-(α-メチルベンジル)-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシ
カルボニル吉草酸アミド(VI、R１=H)の製造(VI) 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草酸(V、R１=
H)とα-メチルベンジルアミンを使用すること以外は、実施例８と同様の方法で
表題化合物を製造した。
【００４９】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 1.41(d, 3H), 3.17(d, 2H), 3.97(d
, 2H), 4.21(q, 4H), 5.0(m, 1H), 5.95(d, 1H), 7.19(m, 5H), 7.46(m, 3H), 7
.61(d, 2H), 7.67(d, 2H), 8.04(d, 2H)実施例１１: N-phenyl-5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボ
ニル吉草酸アミド(VI、R１=OMe)の製造 5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉
草酸(V、R１=OMe)とアニリンを使用すること以外は、実施例８と同様の方法で表
題化合物を製造した。
【００５０】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 3.34(s, 2H), 3.86(s, 3H), 4.04(s
, 2H), 4.24(q, 4H), 7.0(d, 2H), 7.05(t, 1H), 7.26(t, 2H), 7.44(d, 2H), 7
.54(d, 2H), 7.62(d, 2H), 8.02(d, 2H) 実施例１２: N-[1、5-ジオキソ-5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-3、3-ジエトキシカルボ
ニルペンタン-1-イル]-4-メチルピペラジン(VI、R１=OMe)の製造(VI) 5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉
草酸(V、R１=OMe)とＮ-メチルピペラジンを使用すること以外は、実施例８と同
様の方法で表題化合物を製造した。
【００５１】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 2.30(s, 3H), 2.34(br, 4H), 3.35(
s, 2H), 3.55(br, 4H), 3.86(s, 3H), 4.10(s, 2H), 4.24(q, 4H), 7.0(d, 2H),
7.58(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.02(d, 2H)実施例１３: N-[1、5-ジオキソ-5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-3、3-ジエトキシカルボニ
ルペンタン-1-イル]ピペラジン(VI、R１=Br)の製造 5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草
酸(V、 R１=Br)とピペリジンを使用すること以外は、実施例８と同様の方法で
表題化合物を製造した。
【００５２】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 2.85(Br, 4H), 3.37(s, 2H), 3.64(
br, 4H), 4.00(s, 2H), 4.26(q, 4H), 7.48(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.66(d, 2H)
, 8.04(d, 2H)実施例１４: N-[1、5-ジオキソ-5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-3、3-ジエトキシカルボニ
ルペンタン-1-イル]-4-ベンゾピペラジン(VI、R１=Br)の製造 N-ベンゾピペラジン(参照：Kondo、K．et al、J．Chem．Soc、Perkin Trans 1
、1998、2973-2974)と5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエト
キシカルボニル吉草酸(V、R１=Br)を使用すること以外は、実施例８と同様の方
法で表題化合物を製造した。
【００５３】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 3.18(s, 2H), 3.54(br, 4H), 3.75(
br, 4H), 4.00(s, 2H), 4.24(q, 4H), 7.40(m, 4H), 7.42(d, 2H), 7.62(m, 4H)
, 7.86(d, 1H), 8.02(d, 2H)実施例１５: 1、5-ジオキソ-1-(1-フェニルカルバモイル-1-エチルアミノ)-5-(4'-ブロモビフ
ェニル-4-イル)-3、3-ジエトキシカルボニルペンタン(VI、R１=Br)の製造 5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草
酸(V、R１=Br、140mg、0．285mmol)、ＥＤＣ(60mg、0．313mmol)およびＨＯＢｔ
(42．4mg、 0．313mmol)をＭＣ(5mL)に溶解させ、０℃に冷却した。これにＴＥ
Ａ(44．3mL、0．313mmol)を加え１０分間撹拌した後、L-Ala-CONH-Ph(56mg、0．
342mmol)を加えて室温で１２時間撹拌した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて
ＭＣで抽出した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸溜し、カラムクロマト
グラフィ(ＣＨＣｌ３/MeOH=19/1、v/v)で精製して表題化合物(１２０mg、６９％
)を製造した。
【００５４】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 6H), 1.43(d, 3H), 3.06(d, 1H), 3.17(d
, 1H), 3.94(s, 2H), 4.23(q, 4H), 4.60(m, 1H), 6.15(d, 1H), 7.07(t, 1H),
7.27(m, 1H), 7.45(d, 2H), 7.58(m, 6H), 7.97(d, 2H), 8.60(s, 1H)実施例１６: N-フェニル-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-カルボキシ吉草酸アミド(I、R
１=H)の製造 N-フェニル-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉
草酸アミド(VI、R１=H、0．36g、0．74mmol)をエタノール(１０mL)に溶解させた
後、１Ｎ ＮａＯＨ(1．55mL、1．55mmol)を入れて室温で２時間撹拌した。エタ
ノールを減圧除去した後、水を加えてエチル酢酸で洗浄した。次いで、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液で酸性化してエチル酢酸で抽出した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、
減圧蒸溜した。得られた物質を１、４-ジオキサン(dioxane、10mL)に溶解させた
後、３時間加熱還流させて溶媒を減圧除去した。残渣をＭＣ/ＭｅＯＨ溶液(19/1
、v/v)とヘキサンで再結晶させて表題化合物(0．17g、60%)を製造した。
【００５５】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.76(dd, 1H), 2.90(dd, 1H), 3.42(dd, 1H), 3.4
9(m, 1H), 3.58(dd, 1H), 7.10(t, 1H), 7.26(m, 1H), 7.45(m, 5H), 7.65(m, 5
H), 8.07(d, 2H) 実施例１７: N-シクロプロピル-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-カルボキシル吉草酸アミ
ド(I、R１=H)の製造 N-シクロプロピル-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボ
ニル吉草酸アミド (VI、 R１=H)を使用すること以外は、実施例１６と同様の方
法で表題化合物を製造した。
【００５６】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.47(m, 2H), 0.73(m, 2H), 2.48(dd, 1H), 2.68(
m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.54(dd, 1H), 7.40(m, 3H), 7.61(d, 2H), 7.69(d, 2H)
, 8.02(d, 2H)実施例１８: N-(α-メチルベンジル)-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-カルボキシル吉草
酸(I、R１=H)の製造 N-(α-メチルベンジル)-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカ
ルボニル吉草酸アミド(VI、R１=H)を使用すること以外は、実施例１６と同様の
方法で表題化合物を製造した。
【００５７】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.44(d, 3H), 2.48(dd, 1H), 2.68(m, 2H), 3.39(
m, 2H), 3.54(dd, 1H), 4.98(m, 1H), 7.40(m, 3H), 7.61(d, 2H), 7.69(d, 2H)
, 8.02(d, 2H) 実施例１９: N-フェニル-5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-カルボキシル吉草
酸(I、R１=OMe)の製造 N-フェニル-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉
草酸アミド(VI、R１=OMe)を使用すること以外は、実施例１６と同様の方法で表
題化合物を製造した。
【００５８】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.70(dd, 1H), 2.91(dd, 1H), 3.40(dd, 1H), 3.4
9(m, 1H), 3.55(dd, 1H), 3.84(s, 3H), 6.98(d, 2H), 7.06(t, 1H), 7.30(m, 2
H), 7.50(m, 4H), 7.62(d, 2H), 8.01(d, 2H) 実施例２０: N-[1、5-ジオキソ-5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-3-カルボキシペンタン-1
-イル]-4-メチルピペラジン(I、R１=OMe)の製造(VI) N-[1、5-ジオキソ-5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-3、3-ジエトキシカル
ボニルペンタン-1-イル]-4-メチルピペラジン(VI、R１=OMe)を使用すること以外
は、実施例１６と同様の方法で表題化合物を製造した。
【００５９】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.20(s, 3H), 2.45(s, 1H), 2.65(m, 4H), 2.82(d
d, 1H), 3.28(dd, 1H), 3.39(br, 4H), 3.65(dd, 1H), 3.84(s, 3H), 4.13(m, 1
H), 6.98(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.62(d, 2H), 8.00(d, 2H) 実施例２１: N-フェニル-5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-カルボキシル吉草酸(
I、R１=OMe)の製造(I) N-フェニル-5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカル
ボニル吉草酸アミド(VI、R１=Br)を使用すること以外は、実施例１６と同様の方
法で表題化合物を製造した。
【００６０】 1H NMR(300MHz, CDCl3+DMSO): δ2.73(dd, 1H), 2.89(dd, 1H), 3.33(dd, 2H)
, 3.55(m, 1H), 7.05(t, 1H), 7.28(t, 2H), 7.52(m, 6H), 7.65(d, 2H), 8.04(
d, 2H)実施例２２: N-[1、5-ジオキソ-5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-3-カルボキシルペンタン-1
-イル]ピペラジン(I、R１=Br)の製造 N-[1、5-ジオキソ-5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-3、3-ジエトキシカルボ
ニルペンタン-1-イル]ピペラジン(VI、R１=Br)を使用すること以外は、実施例１
６と同様の方法で表題化合物を製造した。
【００６１】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.85(Br, 4H), 3.37(m, 2H), 3.64(br, 4H), 4.00
(m, 2H), 4.13(m, 1H), 7.48(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.66(d, 2H), 8.04(d, 2H)実施例２３: N-[1、5-ジオキソ-5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-3-カルボキシルペンタン-1
-イル]-4-ベンジルピペラジン(I、R１=Br) N-[1、5-ジオキソ-5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-3、3-ジエトキシカルボ
ニルペンタン-1-イル]-4-ベンゾイルピペラジン(VI、R１=Br)を使用すること以
外は、実施例１６と同様の方法で表題化合物を製造した。
【００６２】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.59(dd, 1H), 2.86(br, 4H), 3.10(dd, 1H), 3.4
2(dd, 2H), 3.62(Br, 4H), 3.80(m, 1H), 7.40(m, 4H), 7.42(d, 2H), 7.62(m,
4H), 7.86(d, 1H), 8.02(d, 2H)実施例２４: 1、5-ジオキソ-1-(1-フェニルカルバモイル-1-エチルアミノ)-5-(4'-ブロモビフ
ェニル-4-イル)-3-カルボキシルペンタン(I、R１=Br)の製造 1、5-ジオキソ-1-(1-フェニルカルバモイル-1-エチルアミノ)-5-(4'-ブロモビ
フェニル-4-イル)-3、3-ジエトキシカルボニルペンタン(VI、R１=Br、120mg、0
．197mmol)をエタノール(5mL)に溶解させた後、１Ｎ ＮａＯＨ(1mL、1mmol)を加
えて室温で５時間撹拌した。次いで、エタノールを減圧除去した後、水を加えて
エチル酢酸で洗浄した。これを１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化してエチル酢酸で抽出
した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸溜した。得られた物質を1、4-ジ
オキサン(dioxane、10mL)に溶解させて２時間加熱還流させた後、溶媒を減圧除
去した。得られた物質をＭＣ/ＭｅＯＨ溶液(19/1、v/v)とヘキサンで再結晶して
表題化合物(64mg、60%)を製造した。
【００６３】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.43(d, 3H), 3.06(d, 1H), 3.17(d, 1H), 3.40(d
d, 1H), 3.53(m, 3H), 4.56(m, 1H), 6.15(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.27(m, 1H), 7.45(d, 2H), 7.58(m, 6H), 7.97(d, 2H), 8.60(s, 1H)実施例２５: 5-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸 t-ブ
チルエステル(VII、R１=Cl)の製造 5-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草
酸 t-ブチルエステル(IV、R１=Cl、5．26g、10．46mmol)を溶解させたエタノー
ル(30mL)に、ＫＯＨ(85%、0．72g、11．0mmol)を溶解させたエタノール(30mL)を
ゆっくりと加えた。反応混合物は室温で6時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化
してエチル酢酸で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸溜した。得られ
た物質を1、4-ジオキサン(10mL)に溶解させ、3時間加熱還流し、溶媒を減圧除去
して表題化合物(3．51g、78%)を製造した。
【００６４】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 3H), 1.45(s, 9H), 2.66(ddd, 2H), 3.24
(dd, 1H), 3.45(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 4.16(q, 2H), 7.42(d, 2H), 7.55(d, 2
H), 7.65(m, 2H), 8.03(d, 2H)実施例２６: 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸t-ブチルエステ
ル(VII、R１=H)の製造 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草酸 t-ブチ
ルエステル(IV、R１=H)を使用すること以外は、実施例２５と同様の方法で表題
化合物を製造した。
【００６５】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 3H), 1.45(s, 9H), 2.66(ddd, 2H), 3.2
4(dd, 1H), 3.45(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 4.16(q, 2H), 7.45(m, 3H), 7.61(d,
2H), 7.69(d, 2H), 8.04(d, 2H)実施例２７: 5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸 t-ブ
チルエステル(VII、R１=Br)の製造 5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3、3-ジエトキシカルボニル吉草
酸 t-ブチルエステル(IV、R１=Br)を使用すること以外は、実施例２５と同様の
方法で表題化合物を製造した。
【００６６】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 3H), 1.45(s, 9H), 2.66(ddd, 2H), 3.24
(dd, 1H), 3.45(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 4.16(q, 2H), 7.48(d, 2H), 7.60(d, 2
H), 7.65(d, 2H), 8.04(d, 2H)実施例２８: 5-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII
、R１=Cl)の製造 5-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸 t-
ブチルエステル(VII、R１=Cl、3．51g、8．14mmol)をＭＣ(50mL)に分散させた後
、ＴＦＡ(7．4mL)加え、室温で２４時間撹拌した。ＭＣを減圧除去してエチル酢
酸(20mL)を入れた後、１Ｎ ＮａＯＨ溶液をゆっくりと加え、１０分間撹拌した
後水で抽出した。これに１Ｎ ＨＣｌ溶液(30mL)を加え、エチル酢酸で抽出した
後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸溜した。この残渣をＣＨＣｌ３とヘキ
サンで再結晶して表題化合物(2．7g、88%)を製造した。
【００６７】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 3H), 2.84(ddd, 2H), 3.30(dd, 1H), 3.4
8(m, 1H), 3.57(dd, 1H), 4.18(q, 2H), 7.42(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.65(m, 2
H),8.03(d, 2H) 実施例２９: 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸 (VIII、R１=H)
の製造 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸 t-ブチルエス
テル((VII、R１=H)を使用すること以外は、実施例２８と同様の方法で表題化合
物を製造した。
【００６８】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 3H), 2.84(ddd, 2H), 3.30(dd, 1H), 3.4
8(m,1H), 3.57(dd, 1H), 4.18(q, 2H), 7.45(m, 3H), 7.61(d, 2H), 7.69(d, 2H
),8.04(d, 2H)実施例３０: 5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII
、R１=Br)の製造 5-(4'-ブロモビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸 t-
ブチルエステル((VII、R１=Br)を使用すること以外は、実施例２８と同様の方法
で表題化合物を製造した。
【００６９】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 3H), 2.84(ddd, 2H), 3.30(dd, 1H), 3.4
8(m, 1H), 3.57(dd, 1H), 4.18(q, 2H), 7.48(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.65(d, 2
H),8.04(d, 2H) 実施例３１: N-(3-シアノフェニル)-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル
吉草酸アミド(IX、R１=H)の製造 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII、R１=H
、 50mg、0．147mmol)をＴＨＦ(3mL)に溶解させ、０℃に冷却した。これにＮ-メ
チルモルフォリン(35mL、0．323mmol)およびエチルクロロフォーメート(16mL、0
．162mmol)を加えて３０分間撹拌した後、３-アミノベンズニトリルを溶解させ
たＴＨＦ(1mL)を加え、室温で３時間半撹拌し、濾過後、減圧蒸溜した。これを
クロロホルムで稀釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、１０％ＮａＨＣＯ３溶液および水で
順次洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸溜して表題化合物(55．5
mg、86%)を製造した。
【００７０】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.22(t, 3H), 2.74(dd, 1H), 3.01(dd, 1H), 3.54
(m, 3H), 4.22(q, 2H), 7.42(m, 4H), 7.65(m, 5H), 8.01(m, 3H), 8.20(s, 1H)実施例３２: N-(3-アセチルフェニル)-5-[(ビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-エトキシカルボ
ニル吉草酸アミド(IX、R１=H)の製造(IV) 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸((VIII、R１=H
)および３-アミノアセトフェノンを使用することを除けば、実施例３１と同様な
方法で表題化合物を製造した。
【００７１】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.23(t, 3H), 2.59(s, 3H), 2.80(dd, 1H), 3.00(
dd, 1H), 3.56(m, 3H), 4.20(q, 2H), 7.40(m, 4H), 7.60(m, 5H), 8.03(m, 3H)
, 8.20(s, 1H)実施例３３: N-(3-アセチルフェニル)-5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-エト
キシカルボニル吉草酸(IX、R１=Cl)の製造 5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(V
III、R１=Cl)および３-アミノアセトフェノンを使用すること以外は、実施例３
１と同様の方法で表題化合物を製造した。
【００７２】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 3H), 2.60(s, 3H), 2.80(dd, 1H), 2.94(
dd, 1H), 3.56(m, 3H), 4.20(q, 2H), 7.44(m, 3H), 7.54(d, 2H), 7.66(m, 3H)
, 7.82(s, 1H), 8.04(m, 3H)実施例３４: N-(2-クロロフェニル)-5-[(ビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-エトキシカルボニ
ル吉草酸(IX、R１=H)の製造 5-(-[(ビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII、R
１=H)および２-クロロアニリンを使用すること以外は、実施例３１と同様の方法
で表題化合物を製造した。
【００７３】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(t, 3H), 2.88(dd, 1H), 3.03(dd, 1H), 3.48
~3.66(m, 3H), 4.24(q, 2H), 7.05(t, 1H), 7.43(m, 4H), 7.62(d, 2H), 7.70(d
, 2H), 7.90(s, 1H), 8.06(d, 2H), 8.30(s, 1H)実施例３５: N-(3-クロロフェニル)-5-[(ビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-エトキシカルボニ
ル吉草酸アミド(IX、R１=H)の製造 5-[(ビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII、R１=
H)および３-クロロアニリンを使用すること以外は、実施例３１と同様の方法で
表題化合物を製造した。
【００７４】 1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ1.24(t, 3H), 2.88(dd, 1H), 3.03(dd, 1H), 3.
48~3.66(m, 3H), 4.24(q, 2H), 7.23(d, 2H), 7.42(m, 3H), 7.48(d, 2H), 7.62
(d, 2H), 7.69(d, 2H), 8.04(d, 2H) 実施例３６: N-(4-クロロフェニル)-5-[(ビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-エトキシカルボニ
ル吉草酸アミド(IX、R１=H)の製造(IX) 5-[(ビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII、R１=
H)および４-クロロアニリンを使用すること以外は、実施例３１と同様の方法で
表題化合物を製造した。
【００７５】 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ1.24(t, 3H), 2.76(dd, 1H), 2.90(dd, 1H), 3.
53(m, 3H), 4.20(q, 2H), 7.06(d, 2H), 7.21(t, 1H), 7.44(m, 4H), 7.62(d, 2
H), 7.68(d, 2H), 8.04(d, 2H)実施例３７: N-[3-(N、N-ジエチルカルバモイル)フェニル]-5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル
)]-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸アミド(IX、R１=Cl)の製造(IX) 5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(V
III、R１=Cl)および3-(N、N-ジエチルカルバモイル)アニリンを使用すること以
外は、実施例３１と同様の方法で表題化合物を製造した。
【００７６】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.11(t, 3H), 1.23(t, 6H), 2.73(dd, 1H), 2.90(
dd, 1H), 3.26(br, 2H), 3.52(m, 5H), 4.22(q, 2H), 7.08(d, 1H), 7.32(t, 1H
), 7.44(d, 2H), 7.54(m, 3H), 7.65(d, 2H), 7.80(s, 1H), 8.03(d, 2H)実施例３８: N-[3-(N-フェニルカルボニル)フェニル]-5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル)]-5-
オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸アミド(IX、R１=Cl)の製造 5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(V
III、R１=Cl)および3-(N-フェニルカルバモイル)アニリンを使用すること以外は
、実施例３１と同様の方法で表題化合物を製造した。
【００７７】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.17(t, 3H), 2.85(dd, 1H), 3.10(dd, 1H), 3.56
(d, 2H), 3.65(m, 1H), 4.15(q, 2H), 7.15(t, 1H), 7.34(m, 4H), 7.50(d, 3H)
, 7.61(d, 3H), 7.75(d, 3H), 8.00(d, 2H), 8.35(s, 1H), 8.50(s, 1H) 実施例３９: (L)-1、5-ジオキソ-1-(1-フェニルカルバモイル-1-エチルアミノ)-5-(ビフェニ
ル-4-イル)-3-エトキシカルボニルペンタン(IX、R１=H)の製造 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII、R１=H
、100mg、0．29mmol)をＴＨＦ(5mL)に溶解させ、０℃で冷却した。次いで、Ｎ-
メチルモルフォリン(70mL、0．65mmol)およびエチルクロロフォーメート(31mL、
0．32mmol)を加えて３０分間撹拌した。これにL-Ala-CONH-Ph(参照：Kruse、C．
H．et al、J．Org．Chem．50：2792、1985； Fink、C．A．et al、Bioorg．Med
．Chem．Lett．、9:195-200、1999)を溶解させたＴＨＦ(1mL)を加えて室温で３
時間半撹拌した後、濾過し、減圧蒸溜した。これをクロロホルムで稀釈し、１Ｎ
ＨＣｌ溶液、１０％ＮａＨＣＯ３溶液および水で順次洗浄した後、無水ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥、濾過、減圧蒸溜して表題化合物(105mg、73%)を製造した。
【００７８】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.20(dt, 3H), 1.47(dd, 3H), 2.55(ddd, 1H), 2.
75(ddd, 1H), 3.48(m, 3H), 4.14(m, 2H), 4.63(m, 1H), 6.15(dd, 1H), 7.07(t
, 1H), 7.27(m, 1H), 7.45(m, 3H), 7.58(m, 6H), 7.97(t, 2H), 8.40-8.60(d,
1H)実施例４０: (D)-1、5-ジオキソ-1-(1-フェニルカルバモイル-1-エチルアミノ)-5-(ビフェニ
ル-4-イル)-3-エトキシカルボニルペンタン(IX、R１=H)の製造 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸とD-Ala-CONH-
Phを使用すること以外は、実施例３９と同様の方法で表題化合物(105mg、73%)を
製造した。
【００７９】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.20(dt, 3H), 1.47(dd, 3H), 2.55(ddd, 1H), 2.
75(ddd, 1H), 3.48(m, 3H), 4.14(m, 2H), 4.63(m, 1H), 6.15(dd, 1H), 7.07(t
, 1H), 7.27(m, 1H), 7.45(m, 3H), 7.58(m, 6H), 7.97(t, 2H), 8.40-8.60(d,
1H)実施例４１: 1、5-ジオキソ-1-[1-(o-クロロフェニル)カルバモイル-1-エチルアミノ]-5-(ビ
フェニル-4-イル)-3-エトキシカルボニルペンタン(IX、R１=H)の製造(IX) 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII、R１=H)
とL-Ala-CONH-o-ClPhを使用すること以外は、実施例３９と同様な方法で表題化
合物を製造した。
【００８０】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.20(dt, 3H), 1.47(dd, 3H), 2.55(ddd, 1H), 2.
75(ddd, 1H), 3.48(m, 3H), 4.14(m, 2H), 4.63(m, 1H), 6.15(dd, 1H), 7.07(t
, 1H), 7.27(m, 1H), 7.45(m, 3H), 7.58(m, 6H), 7.70(d, 2H), 7.97(t, 2H),
8.60(d, 1H)実施例４２: 1、5-ジオキソ-1-[1-(m-クロロフェニル)カルバモイル-1-エチルアミノ]-5-(ビ
フェニル-4-イル)-3-エトキシカルボニルペンタン(IX、R１=H)の製造(IX) 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII、 Ｒ１=
H)とL-Ala-CONH-m-ClPhを使用すること以外は、実施例３９と同様の方法で表題
化合物を製造した。
【００８１】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.20(dt, 3H), 1.47(dd, 3H), 2.55(ddd, 1H), 2.
75(ddd, 1H), 3.48(m, 3H), 4.14(m, 2H), 4.63(m, 1H), 6.15(dd, 1H), 7.07(t
, 1H), 7.30(t, 2H), 7.45(m, 3H), 7.58(m, 4H), 7.68(d, 2H), 7.97(t, 2H),
8.60(d, 1H)実施例４３: 1、5-ジオキソ-1-[1-(p-クロロフェニル)カルバモイル-1-エチルアミノ]-5-(ビ
フェニル-4-イル)-3-エトキシカルバニルペンタン(IX、R１=H)の製造(IX) 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII、R１=H)
とL-Ala-CONH-p-ClPhを使用すること以外は、実施例３９と同様の方法で表題化
合物を製造した。
【００８２】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.20(dt, 3H), 1.47(dd, 3H), 2.55(ddd, 1H), 2.
75(ddd, 1H), 3.48(m, 3H), 4.14(m, 2H), 4.63(m, 1H), 6.15(dd, 1H), 7.08(t
, 1H), 7.29(t, 2H), 7.45(m, 3H), 7.58(m, 4H), 7.70(d, 2H), 7.97(t, 2H),
8.60(d, 1H)実施例４４: N-{1、5-ジオキソ-5-[(ビフェニル-4-イル)]-3-エトキシカルボニルペンタン-1-
イル}-2-(N-フェニルカルバモイル)ピロリジン(IX、R１=H)の製造 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII、R１=H)
とL-Pro-CONH-Phを使用すること以外は、実施例３９と同様の方法で表題化合物
を製造した。
【００８３】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.17(t, 3H), 1.90(m, 1H), 2.06(m, 1H), 2.58(b
r, 2H), 2.70-3.00(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.70(m, 1H), 4.15(m,
2H), 4.78(m, 1H), 7.05(t, 1H), 7.27(m, 2H), 7.45(m, 3H), 7.58(m, 5H), 8
.03(d, 2H), 9.2-9.4(d, 1H) 実施例４５: 1、5-ジオキソ-1-[1-フェニルカルバモイル-2-フェニル-1-エチルアミノ]-5-(ビ
フェニル-4-イル)-3-エトキシカルボニルペンタン(IX、R１=H)の製造 5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VIII、R１=H)
とL-Phe-CONH-Phを使用すること以外は、実施例３９と同様の方法で表題化合物
を製造した。
【００８４】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.17(dt, 3H), 2.38-2.55(ddd, 1H), 2.70(ddd, 1
H), 3.20(m, 2H), 3.45(m, 3H), 4.13(dq, 2H), 4.75-4.90(dq, 1H), 6.10-6.3
0(dd, 1H), 7.08(t, 1H), 7.24(m, 6H), 7.42(m, 4H), 7.63(m, 5H), 8.00(d, 2
H), 7.90 & 8.30(d, 1H)実施例４６: N-{1、5-ジオキソ-5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル)]-3-エトキシカルボニルペ
ンタン-1-イル}-2-(N-フェニルカルバモイル)ピロリジン(IX、R１=H)の製造 5-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VII
I、 R１=Cl)とL-Pro-CONH-Phを使用すること以外は、実施例３９と同様の方法で
表題化合物を製造した。
【００８５】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.20(t, 3H), 1.90(m, 1H), 2.06(m, 1H), 2.58(b
r, 2H), 2.70-3.00(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.70(m, 1H), 4.15(m,
2H), 4.78(m, 1H), 7.05(t, 1H), 7.27(m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.58(m, 5H), 8
.03(d, 2H), 9.2-9.4(d, 1H) 実施例４７: 1、5-ジオキソ-1-[1-フェニルカルバモイル-2-フェニル-1-エチルアミノ]-5-(4'
-クロロビフェニル-4-イル)-3-エトキシカルボニルペンタン(IX、R１=Cl)の製造 5-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニル吉草酸(VII
I、R１=Cl)とL-Phe-CONH-Phを使用すること以外は、実施例３９と同様の方法で
表題化合物を製造した。
【００８６】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.17(dt, 3H), 2.38-2.55(ddd, 1H), 2.70(ddd, 1
H), 3.20(m, 2H), 3.45(m, 3H), 4.13(dq, 2H), 4.75-4.90(dq, 1H), 6.10-6.30
(dd, 1H), 7.07(t, 1H), 7.26(m, 6H), 7.45(m, 3H), 7.56(m, 5H), 7.99(d, 2H
), 7.90 & 8.30(d, 1H)実施例４８: N-(3-シアノフェニル)-5-[(ビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-カルボキシル吉草
酸アミド(I、R１=H)の製造 N-(3-シアノフェニル)-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニ
ル吉草酸アミド(IX、R１=H、11．8mg、0．0268mmol)をエタノール(2mL)に溶解さ
せた後、１Ｎ ＮａＯＨ(0．5 mL)を加えて室温で１時間半撹拌し、水を加えて
エチル酢酸で洗浄した。得られた物質を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＭＣで抽
出して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、得られた物質を濾過、減圧蒸溜し
、ＣＨＣｌ３/ＭｅＯＨ溶液(19/1、v/v)とヘキサンで再結晶して表題化合物(10
．4mg、94%)を製造した。 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.74(dd, 1H), 3.01(dd, 1H), 3.54(m, 3H), 7.42
(m, 4H), 7.65(m, 5H), 8.01(m, 3H), 8.20(s, 1H)実施例４９: N-(3-アセチルフェニル)-5-[(ビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-カルボキシ吉草
酸アミド(I、R１=H)の製造 N-(3-アセチルフェニル)-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボ
ニル吉草酸アミド(IX、R１=H)を使用すること以外は、実施例４８と同様の方法
で表題化合物を製造した。
【００８７】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.59(s, 3H), 2.80(dd, 1H), 3.00(dd, 1H), 3.56
(m, 3H), 7.40(m, 4H), 7.60(m, 5H), 8.03(m, 3H), 8.20(s, 1H)実施例５０: N-(3-アセチルフェニル)-5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-カル
ボキシル吉草酸アミド(I、R１=H)の製造 N-(3-アセチルフェニル)-5-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エト
キシカルボニル吉草酸アミド(IX、R１=H)を使用すること以外は、実施例４８と
同様の方法で表題化合物を製造した。
【００８８】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.60(s, 3H), 2.80(dd, 1H), 2.94(dd, 1H), 3.56
(m, 3H), 7.44(m, 3H), 7.54(d, 2H), 7.66(m, 3H), 7.82(s, 1H), 8.04(m, 3H)実施例５1: N-(3-クロロフェニル)-5-[(ビフェニル-4-イル)]-5-オキソ-3-カルボキシル吉草
酸アミド(I、R１=H)の製造 N-(3-クロロフェニル)-5-(ビフェニル-4-イル)-5-オキソ-3-エトキシカルボニ
ル吉草酸アミド(IX、R１=H)を使用すること以外は、実施例４８と同様の方法で
表題化合物を製造した。
【００８９】 1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ2.88(dd, 1H), 3.03(dd, 1H), 3.48-3.66(m, 3H
), 7.23(d, 2H), 7.42(m, 3H), 7.48(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.69(d, 2H), 8.04
(d, 2H)実施例５２: 1、5-ジオキソ-1-(1-フェニルカルバモイル-1-エチルアミノ)-5-(ビフェニル-4-
イル)-3-カルボキシペンタン(I、R１=H)の製造 1、5-ジオキソ-1-(1-フェニルカルバモイル-1-エチルアミノ)-5-(ビフェニル-
4-イル)-3-エトキシカルボニルペンタン(IX、R１=H、105mg、0．215mmol)をエタ
ノール(5mL)に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ(1mL、1mmol)を加え、室温で９０分間撹
拌した後、水を加えてエチル酢酸で洗浄した。得られた物質を１Ｎ ＨＣｌ溶液
で酸性化し、ＭＣで抽出後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸溜した。この
残渣をＣＨＣｌ３/ＭｅＯＨ溶液(19/1、v/v)とヘキサンで再結晶して表題化合物
８８ｍｇ(８９％)を製造した。
【００９０】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.47(dd, 3H), 2.55(ddd, 1H), 2.75(ddd, 1H), 3
.48(m, 3H), 4.63(m, 1H), 6.15(dd, 1H), 7.07(t, 1H), 7.27(m, 1H), 7.45(m,
3H), 7.58(m, 6H), 7.97(t, 2H), 8.40-8.60(d, 1H)実施例５３: N-{1、5-ジオキソ-5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル)]-3-カルボキシルペンタン
-1-イル}-3-(N-フェニルカルバモイル)-1、2、3、4-テトラヒドロイソキノリン(
I、R１=Cl)の製造 N-{1、5-ジオキソ-5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル)]-3-エトキシカルボニル
ペンタン-1-イル}-3-(N-フェニルカルバモイル)-1、2、3、4-テトラヒドロイソ
キノリン(IX、R１=Cl)を使用すること以外は、実施例５２と同様の方法で表題化
合物を製造した。
【００９１】 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.70-3.20(m, 2H), 3.38-3.57(m, 4H), 4.11(m, 1
H), 4.66(m, 2H), 5.33(d, 1H), 6.92(t, 1H), 7.15(m, 4H), 7.45(m, 7H), 7.9
3(d, 2H), 8.66(m, 1H)実施例５４: in vitroにおけるゼラチナーゼＡ(ＭＭＰ-２)阻害 本試験は、蛍光合成ぺプチド基質(7-メトキシクマリン-4-アセチル-プロリン-
ロイシン-グリシン-ロイシン-β-(2、4-ジニトロフェニルアミノ)アラニン-アラ
ニン-アルギニン-NH２、Sigma Chem．Co．、U．S．A．)をゼラチナーゼＡ(ベー
リンガー・マンハイム cat# 1782916、ヒト繊維肉腫細胞由来)で切断して生成さ
れる蛍光物質(7-methoxycoumarin-4-acetyl-Pro-Leu-Gly)の蛍光強度を測定する
ことにより行った。
【００９２】 蛍光合成基質を用いた酵素反応は、９６ウェルプレートに被験化合物とＴＮＢ
Ｃ緩衝溶液(25mM Tris-HCl、pH 7．5、0．1M NaCl、0．01% Brij-35、5mM CaCl
２)、酵素反応直前に１ｍＭのＡＰＭＡ(aminophenylmercuric acetate)で３７℃
で３０分間活性化したゼラチナーゼＡ(ウェル内最終濃度: 4．17nM)および基質
である蛍光合成ぺプチド(ウェル内最終濃度:9．15uM)を入れ、３７℃で３０分間
反応させた後、蛍光分析器を用いて、励起波長３２８ｎｍ、発光波長３９３ｎｍ
で蛍光強度を測定した。阻害率(％)は次の式から計算した。
【００９３】
【数１】 式中、 Ａは阻害剤を入れたものの反応前蛍光強度であり； Ｂは反応後の蛍光強度であり； Ｃは阻害剤を入れないものの反応前蛍光強度；および、 Ｄは反応後蛍光強度である。
【００９４】実施例５５: in vitroにおけるゼラチナーゼＢ(ＭＭＰ-９)阻害 ゼラチナーゼＢ(ＭＭＰ−９、Boehringer Mannheim cat# 1758896、from huma
n blood)を使用し、ゼラチナーゼＢの濃度(ウェル内最終濃度: 2．715nM)および
基質である蛍光合成ペプチドの濃度(ウェル内最終濃度: 4．575uM)が異なること
以外は、実施例５４と同様の方法でin vitroにおけるゼラチナーゼＢ(ＭＭＰ-９
)の阻害率を測定した。
【００９５】実施例５６: in vitro におけるコラゲナーゼ(ＭＭＰ-１)抑制 コラゲナーゼ(AngioLab社製)を使用し、コラゲナーゼの濃度(ウェル内最終濃
度: 7．25nM)が異なること以外は、実施例５４と同様の方法で in vitro におけ
るコラゲナーゼ(ＭＭＰ-１)の阻害率を測定した。
【００９６】
【化２３】
【表１】
【化２４】
【表２】
【化２５】
【表３】
【００９７】
【発明の効果】
以上、明確に説明および実証したとおり、本発明はＭＭＰの作用を阻害する新
規なビフェニルブチル酸誘導体化合物、その異性体およびこれらの薬学的に許容
される塩ならびに該化合物の製造方法を提供するものである。本発明のビフェニ
ルブチル酸誘導体化合物はin vitro条件下でＭＭＰの活性を選択的に阻害するた
め、該ビフェニルブチル酸誘導体を有効成分として含むＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰ
の過剰発現および過度な活性化により誘発される各種疾病の予防および治療に有
用に用いられる。
【００９８】 本発明の好ましい態様を、実例として開示したが、当業者であれば、付随の特
許請求の範囲に記載した本発明の範囲と趣旨を超えない限りにおいて、様々な改
変、付加、置換が可能であることは理解できるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/16 1/16 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 19/02 19/02 19/08 19/08 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/04 35/04 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 237/04 237/04 Ｚ Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 217/26 217/26 295/18 295/18 Ａ Ｚ 317/50 317/50 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヨー，イ−ウク 大韓民国 305−390 タエヨン，ユソン− グ，ヨンミン−ドン，エキスポ アパート メント，506−1501 (72)発明者 チャエ，ミョンーユン 大韓民国 305−390 タエヨン，ユソン− グ，ヨンミン−ドン，セジョン アパート メント，110−304 (72)発明者 パエク，サンーヒュン 大韓民国 305−390 タエヨン，ユソン− グ，ヨンミン−ドン，セジョン アパート メント，111−902 (72)発明者 キム，ユン−チュル 大韓民国 305−390 タエヨン，ユソン− グ，ヨンミン−ドン，セジョン アパート メント，111−501 (72)発明者 リー，ヨウン−ウック 大韓民国 305−390 タエヨン，ユソン− グ，ヨンミン−ドン，セジョン アパート メント，101−701 (72)発明者 ミン，ヒ−ユン 大韓民国 305−390 タエヨン，ユソン− グ，ヨンミン−ドン，セジョン アパート メント，101−1304 (72)発明者 バエ，ハエ−ユン 大韓民国 305−390 タエヨン，ユソン− グ，ヨンミン−ドン，セジョン アパート メント，111−607 (72)発明者 オー，ユ−ジェン 大韓民国 305−390 タエヨン，ユソン− グ，ヨンミン−ドン，エキスポ アパート メント，306−403 Ｆターム(参考） 4C034 AN03 4C069 AA16 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA13 BC30 BC50 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA45 ZA59 ZA67 ZA75 ZA81 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 GA13 GA22 GA31 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA45 ZA59 ZA67 ZA75 ZA81 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 4H006 AA01 AA02 AB22 AB23 AB26 AC53 AC80 BJ50 BR30 BT12 BV36 BV50

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式(Ｉ) で示される化合物、その異性体またはこ
    れらの薬学的に許容される塩: 【化１】 式中、Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−
    ＯＣＦ３、-ＯＣＨ２Ｆ、 【化２】 -ＯＲ４、-ＳＲ４、-Ｓ(Ｏ)Ｒ４または-Ｓ(Ｏ)２であり(ただし、Ｒ４およびＲ
    ４ ａは同じでも異なっていてもよく、アルキル、アリル、アリルアルキル、ヘテ
    ロアリルまたはシクロアルキルである); Ｒ２およびＲ３は同じでも異なっていてもよく、水素、アルキル、アリル、アリ
    ルアルキル、ヘテロアリルまたはシクロアルキルであり;および ｎは１または２である。
  2. 【請求項２】 前記Ｒ２とＲ３が炭素、窒素、酸素または硫黄で連結され、
    下記のＣ5-6環化合物を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、
    その異性体またはこれらの薬学的に許容される塩: 【化３】 式中、Ｒ８は水素、アルキル、アリル、アリルアルキル、ヘテロアリル、または
    シクロアルキルであり; および Ｘは０またはＳである。
  3. 【請求項３】 前記Ｒ２が下記の一般式で示される置換基をさらに含むこと
    を特徴とする、請求項１に記載の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許
    容される塩: 【化４】 式中、Ｒ５は水素、アルキル、アリル、アリルアルキル、ヘテロアリル、ヒドロ
    キシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリルチオアルキ
    ル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリルスル
    フィニルアルキル、アリルスルホニルアルキルまたはシクロアルキルであり；お
    よび Ｒ６およびＲ７は同じでも異なっていてもよく、水素、アルキル、アリル、アリ
    ルアルキル、ヘテロアリルまたはシクロアルキルである。
  4. 【請求項４】 前記Ｒ３が水素の場合にＲ２は請求項３と同一の置換基を有
    し、前記Ｒ３が水素でない場合にＲ３とＲ５は炭素、窒素、酸素または硫黄で連
    結されてＣ５−６の環を形成し、次式： 【化５】 で示される部分は、下記の構造を有することを特徴とする、請求項３に記載の化
    合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容される塩: 【化６】 式中、Ｒ６およびＲ７は請求項３記載のとおりであり； Ｒ９は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリルオキシ、チオルまたはアルキルチ
    オであり； Ｒ１０はオキソ、ヒドロキシアミンまたはヒドラゾーンであり； Ｒ１１およびＲ１２は、水素またはＣ１−６の低級アルキルであり；および ＹはＣＨ２、ＯまたはＳである。
  5. 【請求項５】 前記Ｒ６とＲ７が炭素、窒素、酸素または硫黄で連結され、
    下記の環式化合物を形成することを特徴とする、請求項３または４に記載の化合
    物、その異性体またはこれらの薬学的に許容される塩。 【化７】 式中、Ｒ８およびＸは前記したとおりである。
  6. 【請求項６】 マトリックスメタロプロテアーゼの阻害活性を示すことを特
    徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはこれ
    らの薬学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 以下の工程を含む、一般式（I）で示される化合物の製造方
    法。 i) 化合物(II)と(III)を反応させてt-ブチルエステル(IV)を得る工程； ii) 上記t-ブチルエステル(IV)の脱保護基し、ブチルエステル基のない化合物(V
    )を得る工程； iii) 上記化合物(V)をアミン化合物と縮合し、ジエチルエステル基を有する化合
    物(VI)を得る工程；および、 iv) 上記化合物(VI)のジエチルエステル基を加水分解してカルボキシル基とし、
    これを脱炭酸して、一般式(I)の化合物を製造する工程： 【化８】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義したとおりである。
  8. 【請求項８】 以下の工程を含む、一般式（I）で示される化合物の製造方
    法。 i) 化合物(II)と(III)を反応させてt-ブチルエステル(IV)を得る工程； ii) 上記t-ブチルエステル(IV)中のエチルエステルの１つを加水分解してカルボ
    キシル基とし、これを脱炭酸して、化合物(VII)を得る工程； iii) 上記化合物(VII)を脱保護基し、ブチルエステル基のない化合物(VIII)を得
    る工程； iv) 上記化合物(VIII)をアミン化合物と縮合し、エチルエステル基を含む化合物
    (IX)を得る工程；および、 v) 上記化合物(IX)のエチルエステル基を加水分解してカルボキシル基として、
    一般式(I)の化合物を製造する工程: 【化９】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義したとおりである。
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