JP2003531869A - シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シクロデキストリンおよび治療有効量のグリコペプチド抗生物質またはこれらの塩を含む薬学的組成物が開示される。また、このような薬学的組成物を投与することによる、哺乳動物における細菌性疾患の処置方法が開示される。例えば、本発明の薬学的組成物は、哺乳動物に投与したときに、脂質化グリコペプチド抗生物質の組織蓄積を減少する。また、本発明の薬学的組成物は、哺乳動物に投与したときに、脂質化グリコペプチド抗生物質によって生じる腎毒性を減少する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の優先権） 本出願は、２０００年５月２日に出願された米国仮出願番号６０／２０１，１
７８；および全て２０００年６月２２日に出願された米国仮出願番号６０／２１
３，４１５；同６０／２１３，４１０；同６０／２１３，４１７；同６０／２１
３，１４６；同６０／２１３，４２８；および２０００年８月１８日に出願され
た米国仮出願番号６０／２２６，７２７（これらの出願は、本明細書中でその全
体が参考として援用される）に対する優先権を主張する。

【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、シクロデキストリンおよび治療的有効量のグリコペプチド抗生物質
を含む新規の薬学的組成物に関する。本発明はまた、このような薬学的組成物を
使用して、哺乳動物における細菌性疾患を処置するための方法に関する。

【０００３】 （技術水準） グリコペプチド抗生物質およびその脂質化誘導体は、当該分野で周知である（
Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、Ｒ．Ｎａｇａｒａｊａｎ
編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４）を参
照のこと）。これらのグリコペプチド化合物は、哺乳動物における広範な種々の
細菌性疾患を処置するために非常に有効な抗生物質である。しかし、哺乳動物に
投与される場合、いくつかのグリコペプチド抗生物質は、所望されない特性（例
えば、過剰な組織蓄積、腎毒性、ヒスタミン放出（レッドマン症候群（Ｒｅｄ
Ｍａｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ））および脈管刺激）を示す。従って、これらの所望
されない特性を減少させるグリコペプチド抗生物質の新規の薬学的組成物につい
ての必要性が存在する。

【０００４】 （発明の要旨） 本発明は、シクロデキストリンおよび治療的有効量のグリコペプチド抗生物質
を含む新規の薬学的組成物を提供する。驚くべきことに、哺乳動物に投与される
場合、本発明の薬学的組成物は、シクロデキストリンを含まない薬学的組成物と
比較して、以下の特性の１以上を示す：（ａ）グリコペプチド抗生物質の組織蓄
積の減少、（ｂ）腎毒性の減少、（ｃ）ヒスタミン放出（レッドマン症候群）の
減少および（ｄ）脈管刺激の減少。

【０００５】 グリコペプチドの所望されない効果（例えば、腎毒性）を減少させることによ
って、シクロデキストリンと組み合わせたグリコペプチドの投与は、グリコペプ
チドについての治療ウインドウを増大させ、そしてより多い投与量を可能にする
。

【０００６】 従って、この組成物の局面の１つにおいて、本発明は、シクロデキストリンお
よび治療的有効量のグリコペプチド抗生物質、またはその薬学的に受容可能な塩
を含む薬学的組成物に関する。この好ましい組成物は、凍結乾燥粉末または滅菌
粉末の形態であり得る。

【０００７】 この組成物の別の局面において、本発明は、シクロデキストリン水溶液および
治療的有効量のグリコペプチド抗生物質、またはその薬学的に受容可能な塩を含
む薬学的組成物に関する。

【０００８】 別の好ましい実施形態において、この薬学的組成物は、以下を含む： （ａ）治療的有効量のグリコペプチド抗生物質、またはその薬学的に受容可能
な塩； （ｂ）１〜４０重量％のシクロデキストリン；および （ｃ）６０〜９９重量％の水（但し、組成物中の成分は合計１００重量％であ
る）。

【０００９】 好ましくは、本発明の薬学的組成物に使用されるシクロデキストリンは、ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シク
ロデキストリンである。より好ましくは、このシクロデキストリンは、ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンである。好ましくは、このシクロデキスト
リンは、この処方物の約９０重量％まで、そして代表的には約１〜４０重量％；
好ましくは、約５〜３５重量％；より好ましくは、約１０〜３０重量％を構成す
る。

【００１０】 好ましくは、本発明の薬学的組成物中に使用されるグリコペプチド抗生物質は
、脂質化グリコペプチド抗生物質である。好ましくは、このグリコペプチド抗生
物質は、治療的有効量でこの薬学的組成物中に存在する。

【００１１】 好ましい実施形態において、本発明において使用されるグリコペプチド抗生物
質は、式Ｉの化合物：

【００１２】

【化３】 あるいはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグであり、こ
こで： Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−Ｒ^ａ −Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘからなる群より選択されるか；またはＲ^１は、−Ｒ^ａ−
Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ −（Ｚ）_ｘで必要に応じて置換されたサッカリド基であり； Ｒ^２は、水素、または−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆも
しくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで必要に応じて置換されたサッカ
リド基であり； Ｒ^３は、−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｏ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＮＲ^ｃ −Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＮＲ^ｃＲ^ｅ、もしくは−Ｏ−Ｒ^ｅであるか；
またはＲ^３は、１以上のホスホノ基を含む窒素結合置換基、酸素結合置換基もし
くは硫黄結合置換基であり； Ｒ^４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、およ
び−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ −Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで必要に応じて置換されたサッカリド基からなる群より
選択され； Ｒ^５は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ Ｒ^ｅ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−
Ｒ^ｘ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｘ、および１以上のホス
ホノ基を含む置換基からなる群より選択され； Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄおよび
−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで必要に応じて置換されたサッカリド基か
らなる群より選択されるか、またはＲ^５およびＲ^６は連結されて、これらが結合
する原子と共に−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで必要に応じて置換された
複素環式環を形成し得； Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄか
らなる群より選択され； Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
る群より選択され； Ｒ^９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
る群より選択され； Ｒ^１０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から
なる群より選択されるか；またはＲ^８およびＲ^１０は、連結されて−Ａｒ^１−Ｏ
−Ａｒ^２−を形成し、ここで、Ａｒ^１およびＡｒ^２は、独立してアリーレンまた
はヘテロアリーレンであり； Ｒ^１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から
なる群より選択されるか、またはＲ^１０およびＲ^１１は連結されて、これらが結
合する炭素原子および窒素原子と共に複素環式環を形成し； Ｒ^１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ
（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃおよび−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘからなる群より選択され
るか、またはＲ^１１およびＲ^１２は連結されて、これらが結合する窒素原子と共
に複素環式環を形成し； Ｒ^１３は、水素または−ＯＲ^１４からなる群より選択され； Ｒ^１４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄおよびサッカリド基から選択され； 各Ｒ^ａは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、
アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され； 各Ｒ^ｂは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アル
ケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群より独立して選択さ
れ、但し、Ｒ^ｂは、Ｚが水素である場合には共有結合ではない； 各Ｒ^ｃは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−
Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄからなる群より独立して選択され； 各Ｒ^ｄは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル
、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群
より独立して選択され； Ｒ^ｅは、サッカリド基であり； 各Ｒ^ｆは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロ
アルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式
であり； Ｒ^ｘは、Ｎ結合アミノサッカリドまたはＮ結合複素環式であり、 Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、水素または塩素から独立して選択され； 各Ｙは、酸素、硫黄、

【００１３】

【化４】 からなる群より独立して選択され； 各Ｚは、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリー
ルおよび複素環式から独立して選択され； ｎは、０、１または２であり；そして ｘは、１または２である。

【００１４】 好ましくは、Ｒ^１は、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆま
たは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）で必要に応じて置換されたサッカリド
基である。より好ましくは、Ｒ^１は、

【００１５】

【化５】 でサッカリド窒素上で置換されたアミノサッカリド基である。より好ましくは、
Ｒ^１はまた、４−（４−クロロフェニル）ベンジルまたは４−（４−クロロベン
ジルオキシ）ベンジルでサッカリド窒素上で置換されたアミノサッカリド基であ
り得る。

【００１６】 より好ましくは、Ｒ^１は、以下の式のサッカリド基であって：

【００１７】

【化６】 ここで、Ｒ^１５は、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆもしく
は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘであって；そしてＲ^１６は、水素また
はメチルである。

【００１８】 好ましくは、Ｒ^１５は、

【００１９】

【化７】 である。好ましくは、Ｒ^１５はまた、４−（４−クロロフェニル）ベンジルまた
は４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジルであり得る。

【００２０】 好ましくは、Ｒ^２は、水素である。

【００２１】 好ましくは、Ｒ^３は、−ＯＲ^ｃ；−ＮＲ^ｃＲ^ｃである。より好ましくは、Ｒ^３ は、

【００２２】

【化８】 である。なおより好ましくは、Ｒ^３は、−ＯＨである。

【００２３】 好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ｄから選択される。より好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７は、各々水素であ
る。

【００２４】 好ましくは、Ｒ^５は、水素、−ＣＨ_２−ＮＨＲ^ｃ、−ＣＨ_２−ＮＲ^ｃＲ^ｅ、−
ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、または１つもしくは２つのホスホノ
基を含む置換基である。Ｒ^５が、ホスホノ含有置換基である場合、Ｒ^５は、好ま
しくは、式−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の基であり、ここでＲ^ａ は、本明細書中に定義される通りである。この式において、Ｒ^ａは、好ましくは
アルキレン基である。特に好ましいＲ^５置換基としては、Ｎ−（ホスホノメチル
）アミノメチル；Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ホスホノエチル）アミノメチル；
Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（２−ホスホノエチル）アミノメチル；Ｎ，Ｎ−ビ
ス（ホスホノメチル）−アミノメチル；Ｎ−（３−ホスホノプロピル）アミノメ
チルなどが挙げられる。

【００２５】 好ましくは、Ｒ^５が、ホスホノ含有置換基でない場合、Ｒ^５は、水素、−ＣＨ_２ −ＮＨＲ^ｃ、−ＣＨ_２−ＮＲ^ｃＲ^ｅまたは−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−
（Ｚ）_ｘである。Ｒ^５はまた、好ましくは、

【００２６】

【化９】 であり得る。より好ましくは、Ｒ^５は、水素である。

【００２７】 好ましくは、Ｒ^８は、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ベンジル
、４−ヒドロキシフェニルまたは３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルである。

【００２８】 好ましくは、Ｒ^９は、水素またはアルキルである。

【００２９】 好ましくは、Ｒ^１０は、アルキルまたは置換アルキルである。さらに好ましく
は、Ｒ^１０は、天然に存在するアミノ酸の側鎖（例えば、イソブチル）である。

【００３０】 好ましくは、Ｒ^１１は、水素またはアルキルである。

【００３１】 好ましくは、Ｒ^１２は、水素、アルキル、置換アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ である。Ｒ^１２はまた、好ましくは、水素；−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；−ＣＨ_２−［Ｃ
Ｈ（ＯＨ）］_５ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ ＮＨ_２；−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３；−ＣＨ_２−（２−ピリジル）；−Ｃ
Ｈ_２−［ＣＨ（ＯＨ）］_４ＣＯＯＨ；−ＣＨ_２−（３−カルボキシフェニル）；
（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２；−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ；−Ｃ（
Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３；Ｅ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_３ＣＨ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３；または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【００３２】 好ましくは、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれクロロである。

【００３３】 好ましくは、Ｘ^３は、水素である。

【００３４】 好ましくは、各Ｙは、以下からなる群から独立して選択される：酸素、硫黄、
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲ^Ｃ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）−、−
ＯＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ^ＣＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^Ｃ）Ｏ−、−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ^Ｃ）ＮＲ^Ｃ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｃ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｃ ）ＮＲ^Ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^Ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−および−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−。さらに好ましく
は、Ｙは、酸素、硫黄または−ＮＲ^Ｃ−である。

【００３５】 好ましくは、ｎは、０または１であり、そしてさらに好ましくは、ｎは、１で
ある。

【００３６】 本発明における使用のためのグリコペプチド抗生物質の別の好ましい群は式Ｉ
Ｉ：

【００３７】

【化１０】 の抗生物質あるいはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグ
であり、 ここで： Ｒ^１９は、水素であり； Ｒ^２０は、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、または−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘであり；そして Ｒ^ａ、Ｙ、Ｒ^ｂ、Ｚ、ｘ、Ｒ^ｆ、Ｒ^３、およびＲ^５は、本明細書中に記載される
いずれかの値または好ましい値を有する。

【００３８】 好ましくは、Ｒ^２０は、以下：

【００３９】

【化１１】 である。好ましくは、Ｒ^２０はまた、４−（４−クロロフェニル）ベンジルまた
は４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジルであり得る。

【００４０】 本発明における使用のためのグリコペプチド抗生物質のなお別の好ましい群は
、グリコペプチド抗生物質Ａ８２８４６Ｂ（クロロオリエンチシン Ａ（ｃｈｌ
ｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｃｉｎ Ａ）またはＬＹ２６４８２６としても公知である
）の誘導体である。例えば、Ｒ．Ｎａｇａｒａｊａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．、１９８８、５４、９８３−９８６；およびＮ．Ｔｓｕｊｉら、Ｊ．Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔ．、１９８８、４１、８１９−８２２を参照のこと。このグリコペプチ
ドの構造は、Ａ８２８４６Ｂが、さらなるアミノ糖（すなわち、式Ｉ中のＲ^２位
に結合する４−エピ−バンコサミン）を含み、そして式Ｉ中のＲ^１位に結合する
ジサッカリド部分においてバンコサミンの代わりに４−エピ−バンコサミンをさ
らに含むことを除けば、バンコマイシンに類似する。例えば、この化合物の好ま
しい群は、Ａ８２８４６ＢのＮ−アルキル化誘導体；またはそれの薬学的に受容
可能なキャリアである。例えば、好ましい化合物は、ジサッカリド部分の４−エ
ピ−バンコサミンのアミノ基に４−（４−クロロフェニル）ベンジル基または４
−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル基が結合したＡ８２８４６Ｂの誘導体
である。

【００４１】 本発明の薬学的組成物は、細菌疾患を処置するために非常に有効である。従っ
て、この方法の局面の１つにおいて、本発明はまた、哺乳動物における細菌疾患
を処置する方法に関し、この方法は、シクロデキストリンおよび治療有効量のグ
リコペプチド抗生物質、またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を
哺乳動物に投与する工程を包含する。本方法は、本明細書中に記載される薬学的
組成物のためのそれぞれの好ましい実施形態を含む。

【００４２】 別の本発明の局面において、本発明は、哺乳動物に投与した場合、グリコペプ
チド抗生物質の組織蓄積を減少する方法に関し、この方法は、シクロデキストリ
ンおよび治療有効量のグリコペプチド抗生物質、またはその薬学的に受容可能な
塩を含む薬学的組成物中のグリコペプチド抗生物質を哺乳動物に投与する工程を
包含する。

【００４３】 本発明はまた、哺乳動物に投与した場合、グリコペプチド抗生物質によって生
じる腎毒性を減少するための方法に関し、この方法は、シクロデキストリンおよ
び治療有効量のグリコペプチド抗生物質、またはその薬学的に受容可能な塩を含
む薬学的組成物中のグリコペプチド抗生物質を哺乳動物に投与する工程を包含す
る。

【００４４】 本発明はまた、哺乳動物に投与した場合、グリコペプチド抗生物質によって生
じるヒスタミン放出を減少するための方法に関し、この方法は、シクロデキスト
リンおよび治療有効量のグリコペプチド抗生物質、またはその薬学的に受容可能
な塩を含む薬学的組成物中のグリコペプチド抗生物質を哺乳動物に投与する工程
を包含する。

【００４５】 本発明はまた、哺乳動物に投与した場合、グリコペプチド抗生物質によって生
じる血管刺激を減少するための方法に関し、この方法は、シクロデキストリンお
よび治療有効量のグリコペプチド抗生物質、またはその薬学的に受容可能な塩を
含む薬学的組成物中のグリコペプチド抗生物質を哺乳動物に投与する工程を包含
する。

【００４６】 １つの実施形態に従って、本発明の上記される方法は、シクロデキストリン水
溶液および治療有効量のグリコペプチド抗生物質を含む薬学的組成物中のグリコ
ペプチドを哺乳動物に投与することによって実施され得る。

【００４７】 好ましくは、本発明の方法に従って、シクロデキストリン対グリコペプチドの
重量比は、約０．５：１〜２０：１の範囲であり、そしてさらに好ましくは、約
１：１〜約１０：１の範囲である。

【００４８】 （発明の詳細な説明） 本発明は、新規の薬学的組成物およびこのような組成物を使用して哺乳動物に
おける細菌疾患を処置する方法に関する。本発明の化合物、組成物および方法を
記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。

【００４９】 （定義） 用語「アルキル」は、好ましくは、１〜４０個の炭素原子、さらに好ましくは
、１〜１０個の炭素原子、そしてなおさらに好ましくは、１〜６個の炭素原子を
有するモノラジカル分枝飽和炭化水素鎖または非分枝飽和炭化水素鎖をいう。こ
の用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ
−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例
示される。

【００５０】 用語「置換アルキル」は、以下からなる群から選択される、１〜８個の置換基
、好ましくは、１〜５個の置換基、そしてさらに好ましくは、１〜３個の置換基
を有する、上で定義されるようなアルキル基をいう：アルコキシ、置換アルコキ
シ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアル
ケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノア
シル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、
ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリル
オキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオ
アルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール
、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、
アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ
−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換ア
ルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_３Ｈ、グアニド、および−ＳＯ_２−ヘテロ
アリール。

【００５１】 用語「アルキレン」は、好ましくは、１〜４０個の炭素原子、好ましくは、１
〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するジラジカル
分枝飽和炭化水素鎖または非分枝飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチレン
（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン異性体（例えば、
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などのような基によ
って例示される。

【００５２】 用語「置換アルキレン」は、以下からなる群から選択される、１〜５個の置換
基そして好ましくは、１〜３個の置換基を有する、上記されるアルキレン基をい
う：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、
アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル
、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル
、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、
チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒド
ロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換ア
ルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−
ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリール。
さらに、このような置換アルキレン基としては、アルキレン基における２つの置
換基が縮合して、アルキレン基に縮合した、１つ以上のシクロアルキル、置換シ
クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、複素環式
またはヘテロアリール基を形成するアルキレン基が挙げられる。好ましくは、こ
のような縮合基は、１〜３個の縮合環状構造を含む。さらに、用語置換アルキレ
ンとしては、１〜５個のアルキレン炭素原子が、酸素、硫黄または−ＮＲ−で置
換されたアルキレン基が挙げられ、ここでＲは、水素またはアルキルである。置
換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（
−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ_２ＣＨ
（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−）、エトキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−
）などである。

【００５３】 用語「アルカリール」は、−アルキレン−アリール基および−置換アルキレン
−アリール基をいい、ここで、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、
本明細書中に定義される。このようなアルカリル基は、ベンジル、フェネチルな
どによって例示される。

【００５４】 用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基、アルケニル−Ｏ−基、シクロアル
キル−Ｏ−基、シクロアルケニル−Ｏ−基およびアルキニル−Ｏ−基をいい、こ
こでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルキニ
ルは、本明細書中に定義される通りである。好ましいアルコキシ基は、アルキル
−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ
、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。

【００５５】 用語「置換アルコキシ」は、置換アルキル−Ｏ−基、置換アルケニル−Ｏ−基
、置換シクロアルキル−Ｏ−基、置換シクロアルケニル−Ｏ−基および置換アル
キニル−Ｏ−基をいい、ここで置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアル
キル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書中に定義される
通りである。

【００５６】 用語「アルキルアルコキシ」は、−アルキレン−Ｏ−アルキル基、アルキレン
−Ｏ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｏ−アルキル基および置換アルキレン
−Ｏ−置換アルキル基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンお
よび置換アルキレンは、本明細書中に定義される通りである。好ましくは、アル
キルアルコキシ基は、アルキレン−Ｏ−アルキルであり、例として、メチレンメ
トキシ（−ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、エチレンメトキシ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、
ｎ−プロピレン−イソ−プロポキシ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２ ）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３）などが挙げられ
る。

【００５７】 用語「アルキルチオアルコキシ」は、−アルキレン−Ｓ−アルキル基、アルキ
レン−Ｓ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｓ−アルキル基および置換アルキ
レン−Ｓ−置換アルキル基をいい、ここでアルキル、置換アルキル、アルキレン
および置換アルキレンは、本明細書中に定義される通りである。好ましいアルキ
ルチオアルコキシ基は、アルキレン−Ｓ−アルキルであり、そして例としては、
メチレンチオメトキシ（−ＣＨ_２ＳＣＨ_３）、エチレンチオメトキシ（−ＣＨ_２ ＣＨ_２ＳＣＨ_３）、ｎ−プロピレン−イソ−チオプロポキシ（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２）、メチレン−ｔ−チオブトキシ（−ＣＨ_２ＳＣ（ＣＨ_３ ）_３）などが挙げられる。

【００５８】 用語「アルケニル」は、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、さらに好ましく
は、２〜１０個の炭素原子、そしてなおさらに好ましくは、２〜６個の炭素原子
を有し、そして少なくとも１つおよび好ましくは、１〜６部位のビニル不飽和を
有する、モノラジカルの、分枝不飽和炭化水素基または非分枝不飽和炭化水素基
をいう。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、ｎ−プ
ロペニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２ ）などが挙げられる。

【００５９】 用語「置換アルケニル」は、以下からなる群から選択される、１〜５個の置換
基そして好ましくは、１〜３個の置換基を有する、上記されるようなアルケニル
基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオ
キシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノ
アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チ
オヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリ
ール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘ
テロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−ア
ルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、
−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−Ｓ
Ｏ_２−ヘテロアリール。

【００６０】 用語「アルケニレン」は、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、さらに好まし
くは、２〜１０個の炭素原子、そしてなおさらに好ましくは、２〜６個の炭素原
子を有し、そして少なくとも１つおよび好ましくは、１〜６部位のビニル不飽和
を有する、ジラジカルの、分枝不飽和炭化水素基または非分枝不飽和炭化水素基
をいう。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例
えば、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−）などの基によって
例示される。

【００６１】 用語「置換アルケニレン」は、以下からなる群から選択される１〜５個の置換
基そして好ましくは、１〜３個の置換基を有する、上記されるようなアルケニレ
ン基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミ
ノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシ
アルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロ
オキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリール
オキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキ
シ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ
−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アル
キル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロア
リール。さらに、このような置換アルケニレン基としては、アルケニレン基にお
ける２つの置換基が縮合して、アルケニレン基に縮合した、１つ以上のシクロア
ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリ
ール、複素環式またはヘテロアリール基を形成するアルケニレン基が挙げられる
。

【００６２】 用語「アルキニル」は、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、さらに好ましく
は、２〜２０個の炭素原子、そしてなおさらに好ましくは、２〜６個の炭素原子
を有し、そして少なくとも１つおよび好ましくは、１〜６部位のアセチレン（三
重結合）不飽和を有する、モノラジカルの不飽和炭化水素をいう。好ましいアル
キニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ
）などが挙げられる。

【００６３】 用語「置換アルキニル」は、以下からなる群から選択される、１〜５個の置換
基、そして好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記されるようなアルキニル
基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオ
キシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノ
アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシア
ルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオ
キシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオ
キシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ
、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−
置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキ
ル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリ
ール。

【００６４】 用語「アルキニレン」は、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、さらに好まし
くは、２〜１０個の炭素原子、そしてなおさらに好ましくは、２〜６個の炭素原
子を有し、そして少なくとも１つ、および好ましくは１〜６部位のアセチレン（
三重結合）不飽和を有する、ジラジカル不飽和炭化水素をいう。好ましいアルキ
ニレン基としては、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ_２Ｃ≡
Ｃ−）などが挙げられる。

【００６５】 用語「置換アルキニレン」は、以下からなる群から選択される、１〜５個の置
換基、そして好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記されるようなアルキニ
レン基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシア
ミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ
、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式
、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ
−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリー
ル、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび
−ＳＯ_２−ヘテロアリール。

【００６６】 用語「アシル」は、基ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−
Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、
シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール
−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−および複素環式−Ｃ（Ｏ）−をいい
、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シ
クロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複
素環式は本明細書中に定義される通りである。

【００６７】 用語「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを
いい、ここで、それぞれのＲは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、複素環式であるか、または両方のＲ基が結合して複素環
式基（例えば、モルホリノ）を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリ
ール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中に定義される通りである。

【００６８】 用語「アミノアシル」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、それぞれのＲ
は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、また
は複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリー
ルおよび複素環式は、本明細書中に定義される通りである。

【００６９】 用語「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−
ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲをいい、ここで、それぞれのＲは、独立して水素、アルキル、
置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここで、ア
ルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書
中に定義される通りである。

【００７０】 用語「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および複素環式−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シ
クロアルキルアリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中に定義さ
れる通りである。

【００７１】 用語「アリール」は、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合（融合）
した環を有する６〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式をいい、ここで、
少なくとも１つの環が芳香族（例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、
フルオレニル、またはアントリル（ａｎｔｈｒｙｌ））である。好ましいアリー
ルとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。

【００７２】 アリール置換についての定義によって他に制限されない限り、このようなアリ
ール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好
ましくは１〜３個の置換基で置換され得る：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオー
ル、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換ア
ルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、
アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジ
ド、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール
、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ
、オキシアシルアミノ、スルホンアミド、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ
−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アル
キル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリー
ル、およびトリハロメチル。好ましいアリール置換基としては、アルキル、アル
コキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げ
られる。

【００７３】 用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−をいい、ここでアリール基は、
上記で定義される通りであり、また上記で定義される必要に応じて置換されたア
リール基を含む。

【００７４】 用語「アリーレン」は、上記で定義されるアリール（置換アリールを含む）由
来のジラジカルをいい、そしてこれは１，２−フェニレン、１，３−フェニレン
、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどによって例示される。

【００７５】 用語「アミノ」は、基−ＮＨ_２をいう。

【００７６】 用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲをいい、ここで、それぞれのＲは、独立し
て水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アル
ケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式からなる群か
ら選択され、ただし両方のＲが水素であることはない。

【００７７】 「アミノ酸」は、Ｄ、ＬまたはＤＬ形態の天然に存在するアミノ酸（例えば、
Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、
Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、
Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）のいずれかをいう。天然に存在するア
ミノ酸の側鎖は当該分野で周知であり、例えば、水素（例えば、グリシンにおけ
るように）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、
プロリンにおけるように）、置換アルキル（例えば、スレオニン、セリン、メチ
オニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミ
ン、アルギニンおよびリジンにおけるように）、アルカリール（例えば、フェニ
ルアラニンおよびトリプトファンにおけるように）、置換アリールアルキル（例
えば、チロシンにおけるように）、ならびにヘテロアリールアルキル（例えば、
ヒスチジンにおけるように）が挙げられる。

【００７８】 用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨをいう。

【００７９】 糖ペプチドに関連する場合、用語「Ｃ末端」は、当該分野で周知である。例え
ば、式Ｉの糖ペプチドについて、Ｃ末端は基Ｒ^３によって置換されている位置で
ある。

【００８０】 用語「ジカルボキシ置換アルキル」は、２つのカルボキシ基で置換されている
アルキル基をいう。この用語としては、例示の目的で、−ＣＨ_２（ＣＯＯＨ）Ｃ
Ｈ_２ＣＯＯＨおよび−ＣＨ_２（ＣＯＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨが挙げられる。

【００８１】 用語「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」は、基「−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シク
ロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アル
ケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル」
および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」をいい、ここで、アルキル、置換アル
キル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、および置換アルキニルアルキニルは、本明細書中に定義される通りで
ある。

【００８２】 用語「シクロアルキル」は、単一の環式環または複数の縮合環を有する３〜２
０個の炭素原子の環式アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基としては
、例示の目的として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
オクチルなどの単一環構造、またはアダマンタニルなどの複数環構造が挙げられ
る。

【００８３】 用語「置換シクロアルキル」は、以下からなる群から選択される１〜５個の置
換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基をいう：アルコキ
シ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル
、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換
アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シ
アノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアル
キル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキ
シ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキ
シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、
ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置
換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル
、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、および−ＳＯ_２−ヘテロアリ
ール。

【００８４】 用語「シクロアルケニル」は、単一の環式環および少なくとも１点の内部不飽
和を有する４〜２０個の炭素原子の環式アルケニル基をいう。適切なシクロアル
ケニル基の例としては、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−
エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。

【００８５】 用語「置換シクロアルケニル」は、以下からなる群から選択される１〜５個の
置換基、そして好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基をいう
：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロ
アルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ア
ミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、
アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カル
ボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ
シクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、ア
リールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシク
ロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、
−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ −アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、および−ＳＯ_２−
ヘテロアリール。

【００８６】 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨー
ドをいう。

【００８７】 「ハロアルキル」は、本明細書中で定義される１〜４個のハロ基によって置換
される、本明細書中で定義されるアルキルをいい、これらのハロ基は、同じであ
っても異なっていても良い。代表的なハロアルキル基としては、例示の目的で、
トリフルオロメチル、３−フルオロドテシル、１２，１２，１２−トリフルオロ
ドデシル、２−ブロモオクチル、３−ブロモ−６−クロロヘプチルなどが挙げら
れる。

【００８８】 用語「ヘテロアリール」は、１〜１５個の炭素原子および少なくとも１つの環
（１つよりも多くの環が存在する場合）の中に１〜４個の酸素、窒素、およびイ
オウから選択されるヘテロ原子がある芳香族基をいう。

【００８９】 ヘテロアリール置換についての定義によって他に制限されない限り、このよう
なヘテロアリール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１〜５個
の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換され得る：アシルオキシ、ヒドロ
キシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケ
ニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、
置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリール
オキシ、アジド、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノ
アシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チ
オアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置
換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル
、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、
およびトリハロメチル。好ましいアリール置換基としては、アルキル、アルコキ
シ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられ
る。このようなヘテロアリール基は、単一環（例えば、ピリジルまたはフリル（
ｆｕｒｙｌ））、あるいは複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾ
チエニル）を有し得る。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル
およびフリルが挙げられる。

【００９０】 「ヘテロアリールアルキル」は、（ヘテロアリール）アルキル−をいい、ここ
で、ヘテロアリールおよびアルキルは本明細書中で定義した通りである。代表的
な例としては、２−ピリジルメチルなどが挙げられる。

【００９１】 用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−をいう。

【００９２】 用語「ヘテロアリーレン」は、上記で定義されるヘテロアリール（置換ヘテロ
アリールを含む）由来のジラジカル基をいい、これは、基２，６−ピリジレン、
２，４−ピリジレン、１，２−キノリニレン（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、
１，８−キノリニレン、１，４−ベンゾフラニレン、２，５−ピリジニレン（ｐ
ｙｒｉｄｎｙｌｅｎｅ）、２，５−インドレニルなどが例示される。

【００９３】 用語「複素環」または「複素環式」は、１〜４０個の炭素原子および１〜１０
個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子（窒素、イオウ、リン、およ
び／、または酸素から選択される）を環の中に有する、単一環または複数縮合環
を有する、モノラジカルの飽和もしくは不飽和基をいう。

【００９４】 複素環式置換基についての定義によって他に制限されない限り、このような複
素環式基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、
好ましくは１〜３個の置換基で置換される：アルコキシ、置換アルコキシ、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、
アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、ア
ミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、
チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキ
シ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキ
シアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリー
ル、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、
−ＳＯ_２−アリール、オキソ（＝Ｏ）、および−ＳＯ_２−ヘテロアリール。この
ような複素環式基は、単一環または複数の縮合環を有し得る。好ましい複素環式
としては、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。

【００９５】 窒素複素環および窒素複素環式の例としては、以下が挙げられるがこれらに限
定されない：ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾー
ル、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリ
ジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カ
ルボリン、フェナントリジン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅ）、アクリジン、
フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキ
サジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、な
らびにＮ−アルコキシ−窒素含有複素環。

【００９６】 複素環式の別のクラスは、「クラウン化合物」として公知であり、これは、式
［−（ＣＨ_２−）_ａＡ−］の１つ以上の繰り返し単位を有する複素環式化合物の
特定のクラスをいい、ここで、ａは、２以上であり、そしてＡは、それぞれ別々
の出現でＯ、Ｎ、ＳまたはＰであり得る。クラウン化合物の例としては、例示の
みの目的で、［−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−］_３、［−（（ＣＨ_２）_２−Ｏ）_４−（
（ＣＨ_２）_２−ＮＨ）_２］などが挙げられる。代表的に、このようなクラウン化
合物は、４〜１０個のヘテロ原子および８〜４０個の炭素原子を有し得る。

【００９７】 用語「ヘテロシクロオキシ」は、基複素環式−Ｏ−をいう。

【００９８】 用語「チオヘテロシクロオキシ」は、基複素環式−Ｓ−をいう。

【００９９】 用語「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」は、基−ＯＣ
（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで、それぞれのＲは、独立して水素、アルキル、置換
アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここで、アルキ
ル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は本明細書中に定
義される通りである。

【０１００】 用語「ホスホノ」は、−ＰＯ_３Ｈ_２−をいう。

【０１０１】 用語「プロドラッグ」は、当該分野で十分理解されており、そして哺乳動物系
において、本発明の薬学的に活性な化合物に転換される化合物を含む。例えば、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、
１９８０、第１６巻、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａ
ｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，６１および４２４を参照のこと。

【０１０２】 用語「サッカリド基」は、酸化、還元または置換されたサッカリドモノラジカ
ルをいい、これはこのサッカリド部分の任意の原子を介して（好ましくはアグリ
コン炭素原子を介して）糖ペプチドもしくは他の化合物に共有結合している。こ
の用語は、アミノ含有サッカリド基を含む。代表的なサッカリドとしては、例示
の目的として、ヘキソース（例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キ
シロース、Ｄ−ガラクトース、バンコサミン、３−デスメチルバンコサミン、３
−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン（ａｃｏｓａｍｉ
ｎｅ）、アクチノサミン（ａｃｔｉｎｏｓａｍｉｎｅ）、ダウノサミン（ｄａｕ
ｎｏｓａｍｉｎｅ、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン（ｒｉｓｔｏｓａｍ
ｉｎｅ）、Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｄ−グルクロン酸、
Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアル
酸、イズロン酸、Ｌ−フコースなど）；ペントース（例えば、Ｄ−リボースまた
はＤ−アラビノース）；ケトース（例えば、Ｄ−リブロースまたはＤ−フルクト
ースなど）；ジサッカリド（例えば、２−Ｏ−（α−Ｌ−バンコサミル）−β−
Ｄ−グリコピラノース、２−Ｏ−（３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミニル）
−β−Ｄ−グルコピラノース、スクロース、ラクトース、またはマルトースなど
）；誘導体（例えば、アセタール、アミン、アシル化、硫酸化およびリン酸化さ
れた糖）；２〜１０個のサッカリド単位を有するオリゴサッカリドが挙げられる
。この定義の目的として、これらのサッカリドを、慣習的な３文字命名法を使用
して参照し、そしてこれらのサッカリドは、開いた形態か、またはそれらのピラ
ノース形態かのいずれかであり得る。

【０１０３】 用語「アミノ含有サッカリド基」または「アミノサッカリド」は、アミノ置換
基を有するサッカリドをいう。代表的なアミノ含有サッカリドとしては、Ｌ−バ
ンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エ
ピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダ
ウノサミン、リストサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。

【０１０４】 用語「スピロ結合シクロアルキル基」は、両方の環に共通の１つの炭素原子を
介して別の環に結合するシクロアルキル基をいう。

【０１０５】 所定の化合物に関する場合、用語「立体異性体」は、当該分野で十分理解され
ており、そして同じ分子式を有する別の化合物をいい、ここで、別の化合物を構
成する原子は、空間においてその原子が配向する方向と異なるが、ここで、別の
化合物におけるこの原子は、どの原子が他のどの原子に結合するかという点に関
して、所定の化合物における原子に似ている（例えば、エナンチオマー、ジアス
テレオマー、または幾何異性体）。例えば、ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＢｏｙｄｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３、第４版、Ａｌｌｙｎ ａｎ
ｄ Ｂａｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ、１２３頁を参照のこと。

【０１０６】 用語「スルホンアミド」は、式−ＳＯ_２ＮＲＲの基をいい、ここで、それぞれ
のＲは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールま
たは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリ
ールおよび複素環式は、本明細書中に定義される通りである。

【０１０７】 用語「チオール」は、基−ＳＨをいう。

【０１０８】 用語「チオアルコキシ」は、基−Ｓ−アルキルをいう。

【０１０９】 用語「置換チオアルコキシ」は、基−Ｓ−置換アルキルをいう。

【０１１０】 用語「チオアリールオキシ」は、基アリール−Ｓ−をいい、ここで、アリール
基は、上記で定義した通りであり、また上記で定義したように必要に応じて置換
されるアリール基を含む。

【０１１１】 用語「チオヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｓ−をいい、ここ
で、ヘテロアリール基は上記で定義される通りであり、また上記で定義したよう
に必要に応じて置換されるアリール基を含む。

【０１１２】 用語「チオエーテル誘導体」は、本発明の糖ペプチド化合物をいうために使用
される場合、チオエーテル（−Ｓ−）、スルホキシド（−ＳＯ−）およびスルホ
ン（−ＳＯ_２−）を含む。

【０１１３】 １つ以上の置換基を含む上記の任意の基に関して、このような基は、立体的に
現実性がないか、および／または合成的に実現不可能な、いずれの置換または置
換型を含まないことが当然理解される。さらに、本発明の化合物は、これらの化
合物の置換から生じる全ての立体化学異性体を含む。

【０１１４】 「シクロデキストリン」とは、アミロースにおけると同様に、α結合によって
１、４位に結合した６個以上のα−Ｄ−グルコピラノースユニットを含有する環
状分子のことをいう。β−シクロデキストリンまたはシクロヘパトアミロースは
、７個のα−Ｄ−グルコピラノースユニットを含有する。本明細書中で使用され
る場合、用語「シクロデキストリン」はまた、シクロデキストリン誘導体（例え
ば、ヒドロキシプロピルおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリンなど）
をも含む。このような誘導体は、例えば、米国特許第４，７２７，０６４号およ
び同第５，３７６，６４５号に記載される。さらに、ヒドロプロピル−β−シク
ロデキストリンおよびスルホブチル−β−シクロデキストリンは、市販されてい
る。１つの好ましいシクロデキストリンは、ＦＴＩＲで測定して約４．１〜５．
１の置換の程度を有するヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである。こ
のようなシクロデキストリンは、Ｃｅｒｅｓｔａｒ（Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｉｎｄｉ
ａｎａ，ＵＳＡ）から、Ｃａｖｉｔｒｏｎ^ＴＭ８２００３の名称で入手可能であ
る。

【０１１５】 用語「水性シクロデキストリンキャリアー」とは、シクロデキストリンおよび
水を含む水性シクロデキストリン溶液のことをいう。

【０１１６】 「グリコペプチド」とは、必要に応じて糖類基で置換された多環ペプチドコア
（例えば、バンコマイシン）によって特徴付けられるオリゴペプチド（例えば、
ヘプタペプチド」抗生物質のことをいう。この定義に含まれるグリコペプチドの
例は、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．ＲａｏおよびＬｏｕｉｓｅ Ｗ．Ｃｒａｎｄａｌｌ
による「Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｏｃｃ
ｕｒｒｅｎｃｅ，ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」（「Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈ
ｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第６３巻、Ｒａｍａｋ
ｒｉｓｈｎａｎ Ｎａｇａｒａｊａｎ編、Ｍａｒｃａｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ
．出版）に見出され得る。グリコペプチドのさらなる例は、米国特許第４，６３
９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，４９７，８０２号；同第４
，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，８４０，６８４号；
同第５，８４３，８８９号；ＥＰ０８０２１９９；ＥＰ０８０１０７５；ＥＰ０
６６７３５３；ＷＯ９７／２８８１２；ＷＯ９７／３８７０２；ＷＯ９８／５２
５８９；ＷＯ９８／５２５９２；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１
９９６、１１８、１３１０７−１３１０８；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
，１９９７、１１９，１２０４１−１２０４７；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，４５７３−４５９０に開示される。代表的なグ
リコペプチドには、Ａ４７７、Ａ３５５１２、Ａ４０９２６、Ａ４１０３０、Ａ
４２８６７、Ａ４７９３４、Ａ８０４０７、Ａ８２８４６、Ａ８３８５０、Ａ８
４５７５、ＡＢ−６５、アクタプラニン（Ａｃｔａｐｌａｎｉｎ）、アクチノイ
ジン（Ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ）、アルダシン（Ａｒｄａｃｉｎ）、アボパルシン
（Ａｖｏｐａｒｃｉｎ）、アズレオマイシン（Ａｚｕｒｅｏｍｙｃｉｎ）、バル
ヒマイシン（Ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ）、クロロオリエンチエイン（Ｃｈｌｏｒｏ
ｏｒｉｅｎｔｉｅｉｎ）、クロロポリスポリン（Ｃｈｌｏｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒ
ｉｎ）、デカプラニン（Ｄｅｃａｐｌａｎｉｎ）、Ｎ−デメチルバンコマイシン
（Ｎ−ｄｅｍｅｔｈｙｌｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、エレモマイシン（Ｅｒｅｍｏ
ｍｙｃｉｎ）、ガラカルジン（Ｇａｌａｃａｒｄｉｎ）、ヘルベカルジン（Ｈｅ
ｌｖｅｃａｒｄｉｎ）、イズペプチン（Ｉｚｕｐｅｐｔｉｎ）、キブデリン（Ｋ
ｉｂｄｅｌｉｎ）、ＬＬ−ＡＭ３７４、マンノペプチン（Ｍａｎｎｏｐｅｐｔｉ
ｎ）、ＭＭ４５２８９、ＭＭ４７７５６、ＭＭ４７７６１、ＭＭ４９７２１、Ｍ
Ｍ４７７６６、ＭＭ５５２６０、ＭＭ５５２６６、ＭＭ５５２７０、ＭＭ５６５
９７、ＭＭ５６５９８、ＯＡ−７６５３、オレンチシン（Ｏｒｅｎｔｉｃｉｎ）
、パルボジシン（Ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ）、リストセチン（Ｒｉｓｔｏｃｅｔｉ
ｎ）、リストマイシン（Ｒｉｓｔｏｍｙｃｉｎ）、シンモニシン（Ｓｙｎｍｏｎ
ｉｃｉｎ）、テイコプラニン（Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、ＵＫ−６８５９７、
ＵＫ−６９５４２、ＵＫ−７２０５１、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ
）などとして同定されるものが含まれる。本明細書において使用される用語「グ
リコペプチド」または「グリコペプチド抗生物質」はまた、糖部分が存在しない
（すなわち、グリコペプチドのアグリコンシリーズ）上記のグリコペプチドの一
般的なクラスを含むことが意図される。例えば、バンコマイシン上のフェノール
に付加された二糖類部分の穏やかな加水分解による除去は、バンコマイシンアグ
リコンを与える。また用語「グリコペプチド抗生物質」の範囲内に含まれるもの
は、上記のグリコペプチドの一般的なクラスの合成誘導体（アルキル化およびア
シル化誘導体を含む）である。さらに、この用語の範囲内には、さらなる糖鎖残
基（特に、アミノグリコシド）を、バンコサミンと同様にさらに付加したグリコ
ペプチドがある。

【０１１７】 用語「脂質化グリコペプチド」とは、具体的には、脂質置換基を含有するよう
に合成により改変されたグリコペプチド抗生物質のことをいう。本明細書中で使
用される場合、用語「脂質置換基」とは、５個以上の炭素原子、好ましくは、１
０個〜４０個の炭素原子を含有する任意の置換基のことをいう。この脂質置換基
は、必要に応じて、ハロ、酸素、窒素、硫黄、およびリン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏ
ｕｓ）から選択される１〜６個の異種原子を含有し得る。脂質化グリコペプチド
抗生物質は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，８４０，６８４号
；同第５，８４３，８８９号；同第５，９１６，８７３号；同第５，９１９，７
５６号；同第５，９５２，３１０号；同第５，９７７，０６２号；同第５，９７
７，０６３号；ＥＰ６６７，３５３、ＷＯ９８／５２５８９、ＷＯ９９／５６７
６０、ＷＯ００／０４０４４、ＷＯ００／３９１５６を参照のこと（これらの開
示は、その全体が本明細書中で参考として援用される）。

【０１１８】 「バンコマイシン」とは、以下の式を有するグリコペプチド抗生物質のことを
いう。

【０１１９】

【化１２】 バンコマイシン誘導体を記載する場合、用語「Ｎ^ｖａｎ−」は、置換基が、バン
コマイシンのバンコサミン部分のアミノ基に共有結合していることを示す。同様
に、用語「Ｎ^ｌｅｕ−」は、置換基がバンコマイシンのロイシン部分のアミノ基
に共有結合していることを示す。

【０１２０】 「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記載される事象または状
況は、起こってもよいし起こらなくてもよいこと、およびその記載は、その事象
または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例
えば、「必要に応じて置換された」とは、基が、記載された置換基で置換されて
いても良いし置換されていなくても良いことを意味する。

【０１２１】 本明細書中で使用される場合、用語「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」
または「不活性希釈液」とは、それが溶媒または希釈液として使用される反応条
件下で、本質的に不活性な溶媒または希釈液を意味する。不活性溶媒または希釈
液として使用され得る材料の代表的な例は、例として、ベンゼン、トルエン、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「
ＤＭＦ」）、クロロホルム（「ＣＨＣｌ_３」）、塩化メチレン（またはジクロロ
メタンすなわち「ＣＨ_２Ｃｌ_２」）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン
、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。特に断ら
ない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性な溶媒である。

【０１２２】 用語「窒素連結」または「Ｎ−連結」とは、基または置換基が、化合物（例え
ば、式Ｉの化合物）の残りの部分に、その基または置換基の窒素への結合を介し
て結合していることを意味する。用語「酸素連結」とは、基または置換基が、化
合物（例えば、式Ｉの化合物）の残りの部分に、その基または置換基の酸素への
結合を介して結合していることを意味する。用語「硫黄連結」とは、基または置
換基が、化合物（例えば、式Ｉの化合物）の残りの部分に、基または置換基の硫
黄への結合を介して結合していることを意味する。

【０１２３】 「薬学的に受容可能な塩」とは、親化合物の生物学的有効性および特性を維持
し、そして用量が投与される場合に生物学的にまたはその他の様式で有害ではな
いする塩を意味する。本発明の化合物は、それぞれ、アミノ基およびカルボキシ
ル基の存在のため、酸および塩基の両方を形成し得る。

【０１２４】 薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。無
機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモ
ニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が含まれるが、これらに限定さ
れない。有機塩基から誘導される塩には、一級、二級、および三級アミン、天然
に存在する置換アミンを含む置換アミン、ならびに環状アミンの塩が含まれ、イ
ソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメ
タミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバ
ミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグル
カミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、およびＮ−エチルピ
ペリジンを含むが、これらに限定されない。他のカルボン酸誘導体、例えば、カ
ルボン酸アミド（カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジ（低級アル
キル）カルボキサミドなどを含む）が、本発明の実施に有用であることもまた理
解されるべきである。

【０１２５】 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。無機酸
から誘導される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる
。有機酸から誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン
酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸
、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。

【０１２６】 本発明の化合物は、代表的には、１つ以上のキラル中心を有する。従って、本
発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび１つ以上の立
体異性体が濃縮された混合物を含むことを意図する。記載されかつ特許請求され
る本発明の範囲は、化合物のラセミ体ならびに個々のエナンチオマーおよびその
非ラセミ混合物を包含する。

【０１２７】 本明細書中で使用される場合、用語「処置」は、動物、特に哺乳動物、より特
定にはヒトにおける状態または疾患の任意の処置を含み、そして以下： （ｉ）その疾患に対する素因があり得るが、未だその疾患を有するとは診断さ
れていない被験体において、その疾患または状態が発生することを防止すること
； （ｉｉ）疾患または状態を阻害すること（すなわち、その発症を阻止すること
）；その疾患または状態を軽減すること（すなわち、その状態を退行させること
）；あるいは、その疾患により生じる状態（すなわち、その疾患の症状）を軽減
すること、 を含む。

【０１２８】 用語「広いスペクトルの（ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）抗菌剤を用いる処
置により軽減される疾患状態」または「細菌性疾患」とは、本明細書中で使用さ
れる場合、概して広いスペクトルの抗菌剤で有効に処置されると当該分野で一般
的に認識される全ての疾患状態、ならびに本発明の特定の抗菌剤により有効に処
置されることが見出された疾患状態を網羅することを意図する。このような疾患
状態としては、病原性細菌（特に、ブドウ球菌（メチシリン感受性および耐性）
、連鎖球菌（ペニシリン感受性および耐性）、腸球菌（バンコマイシン感受性お
よび耐性）、およびクロストリジウムディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に罹患した哺乳動物の処置が挙げられるが、これらに限定
されない。

【０１２９】 用語「治療的有効量」とは、本明細書中に規定されるような処置を必要とする
哺乳動物に投与された場合に、このような処置を達成するのに十分な量をいう。
この治療的有効量は、被験体および処置される疾患状態、罹患の重篤度ならびに
投与の様式によって変化し、そして当業者により慣習的に決定され得る。

【０１３０】 用語「保護基」または「ブロック基」とは、化合物の１つ以上のヒドロキシル
基、チオール基、アミノ基、カルボキシ基もしくはその他の基に結合した場合に
、これらの基において望ましくない反応が起きるのを防止する任意の基をいい、
そしてこれらの保護基は、従来の化学的工程または酵素的工程により除去されて
ヒドロキシル基、チオ基、アミノ基、カルボキシ基またはその他の基を回復し得
る。使用される特定の除去可能なブロック基は、重要ではなく、そして好ましい
除去可能なヒドロキシルブロック基としては、アリル、ベンジル、アセチル、ク
ロロアセチル、チオベンジル、ベンジリデン、フェナチル、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルのような従来の置換基、およびヒドロキシル官能基上に化学的に導入さ
れ得、かつその後、生成物の性質に適合性の穏やかな条件で化学的もしくは酵素
的のいずれかの方法により選択的に除去され得る任意の他の基が挙げられる。保
護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ
ｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版，１９
９９，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．）により詳細に開
示される。

【０１３１】 好ましい除去可能なアミノブロック基としては、ｔ−ブチル（ｂｕｔｙ）オキ
シカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオレ
ニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）な
どのような、生成物の性質に適合性の従来の条件により除去され得る従来の置換
基が挙げられる。

【０１３２】 好ましいカルボキシ保護基としては、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル
などのようなエステル（これらは、生成物の性質に適合性の穏和な条件により除
去され得る）が挙げられる。

【０１３３】 （一般的合成手順） 本発明において使用されるグリコペプチド抗菌剤は、市販されているかまたは
以下の一般的方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製さ
れ得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応
物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に明示されない限り、他の
プロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用さ
れる特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、慣用的
な最適化手順により当業者に決定され得る。

【０１３４】 さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が所望
でない反応を受けるのを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に適切な保護
基の選択ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野で周知であ
る。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒ
ｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９９、および書中に引用される参考文献に記載される。

【０１３５】 以下の反応スキームにおいて、グリコペプチド化合物は、以下のように、ボッ
クス「Ｇ」として簡略化された形で示され、この「Ｇ」は、［Ｃ］を付された、
カルボキシ末端、［Ｖ］を付されたバンコサミン（ｖａｎｃｏｓａｍｉｎｅ）ア
ミノ末端、［Ｎ］を付された「非糖質」アミノ末端（ロイシンアミン部分）、お
よび必要に応じて、［Ｒ］を付されたレゾルシノール部分を示す。

【０１３６】

【化１３】 例示として、本発明において有用な脂質化（ｌｉｐｉｄａｔｅｄ）グリコペプ
チド化合物は、以下の反応：

【０１３７】

【化１４】 （ここでＡは、Ｒ^ａから炭素原子１個を引いたものを表し、そしてＲ^ａ、Ｒ^ｂ、
Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中に定義される通りである）に示されるような還元
的アルキル化により調製され得る。この反応は、代表的には、最初に１当量のグ
リコペプチド（すなわち、バンコマイシン）を、過剰（好ましくは１．１〜１．
３当量）の所望のアルデヒドと、過剰（好ましくは約２．０当量）の３級アミン
（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）など）の存在下で接触さ
せることにより行われる。この反応は、代表的には、不活性希釈剤（例えば、Ｄ
ＭＦまたはアセトニトリル／水）中で、周囲温度にて約０．２５〜２時間、対応
するイミンおよび／またはヘミアミナールの形成が実質的に完了するまで行われ
る。得られたイミンおよび／またはヘミアミナールは、典型的には単離されない
が、インサイチュで金属水素化物還元剤（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウ
ムなど）と反応させて対応するアミンを得る。この反応は、好ましくは、このイ
ミンおよび／またはヘミアミナールを、過剰（好ましくは約３当量）のトリフル
オロ酢酸と接触させ、次いで約１〜１．２等量の還元剤と周囲温度でメタノール
またはアセトニトリル／水中で接触させることにより行われる。得られたアルキ
ル化生成物は、沈殿および／または逆相ＨＰＬＣのような従来の手順により容易
に精製される。驚くべきことに、トリアルキルアミンの存在下でイミンおよび／
またはヘミアミナールを形成し、次いで還元剤との接触の前にトリフルオロ酢酸
で酸性化することにより、還元的アルキル化反応の選択性が大きく改善される。
すなわち、糖質（例えば、バンコサミン）のアミノ基における還元的アルキル化
は、Ｎ末端（例えば、ロイシニル基）における還元的アルキル化に対して、少な
くとも１０：１、より好ましくは２０：１だけ優勢になる。

【０１３８】 この還元的アルキル化プロセスは、代表的には、以下のような適切な溶媒また
は溶媒の組合せの存在下で行われる：例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩
化メチレン）、直鎖または分岐鎖エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンまたはトルエン）アルコー
ル（メタノール、エタノール、またはイソプロパノール）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、１，３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、テトラ
メチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ｄｉｅ
ｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリジノン、テ
トラメチレンスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ
，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはジオキサン。好ましくは、
アルキル化は、アセトニトリル／水、またはＤＭＦ／メタノール中で行われる。

【０１３９】 好ましくは、還元（すなわち、還元剤での処理）は、例えば、アルコール（例
えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはブタ
ノール）、水などのようなプロトン性溶媒の存在下で行われる。

【０１４０】 本発明の還元的アルキル化プロセスは、反応混合物の凝固点から還流温度まで
の任意の適切な温度で行われ得る。好ましくは、この反応は、約０℃〜約１００
℃の範囲の温度で行われる。より好ましくは、約０℃〜約５０℃の範囲の温度、
または約２０℃〜約３０℃の範囲の温度である。

【０１４１】 本発明の還元的アルキル化プロセスにおいて任意の適切な塩を使用し得る。適
切な塩としては、三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチレンアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、またはトリエチルアミン）などが挙げられる。

【０１４２】 任意の適切な酸を用いて、反応混合物を酸性化し得る。適切な酸としては、カ
ルボン酸（例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、クエン酸、ギ酸、またはトリフルオ
ロ酢酸）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸）などが挙げられる。好
ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。

【０１４３】 本発明の還元的アルキル化プロセスを実施するための適切な還元剤は、当該分
野において公知である。任意の適切な還元剤を本発明の方法に用い得るが、ただ
しこれは、グリコペプチドに存在する官能基と適合性である。例えば、適切な還
元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素、
ピリジン／ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素亜鉛が挙げら
れる。還元はまた、水素供給源（例えば、水素ガス、またはシクロヘキサジエン
（ｃｙｃｌｏｈｅａｄｉｅｎｅ））の存在下、遷移金属触媒（例えば、パラジウ
ム、または白金）の存在下で実施され得る。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２），８９９〜９００を参照のこと。

【０１４４】 アミノ基を有する任意のグリコペプチドは、これらの還元的アルキル化反応に
おいて用いられ得る。これらのグリコペプチドは、当該分野において周知であり
、市販されているか、または慣用的手順を用いて単離され得るかのいずれかであ
る。適切なグリコペプチドは、例えば、米国特許第３，０６７，０９９号；同第
３，３３８，７８６号；同第３，８０３，３０６号；同第３，９２８，５７１号
；同第３，９５２，０９５号；同第４，０２９，７６９号；同第４，０５１，２
３７号；同第４，０６４，２３３号；同第４，１２２，１６８号；同第４，２３
９，７５１号；同第４，３０３，６４６号；同第４，３２２，３４３号；同第４
，３７８，３４８号；同第４，４９７，８０２号；同第４，５０４，４６７号；
同第４，５４２，０１８号；同第４，５４７，４８８号；同第４，５４８，９２
５号；同第４，５４８，９７４号；同第４，５５２，７０１号；同第４，５５８
，００８号；同第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，
６６１，４７０号；同第４，６９４，０６９号；同第４，６９８，３２７号；同
第４，７８２，０４２号；同第４，９１４，１８７号；同第４，９３５，２３８
号；同第４，９４６，９４１号；同第４，９９４，５５５号；同第４，９９６，
１４８号；同第５，１８７，０８２号；同第５，１９２，７４２号；同第５，３
１２，７３８号；同第５，４５１，５７０号；同第５，５９１，７１４号；同第
５，７２１，２０８号；同第５，７５０，５０９号；同第５，８４０，６８４号
；および同第５，８４３，８８９号において開示される。好ましくは、上記反応
において用いられるグリコペプチドは、バンコマイシンである。

【０１４５】 上記の反応性のアルキル化反応に用いられるアルデヒドおよびケトンはまた、
当該分野において周知であり、市販されているか、または商業的に利用可能な出
発物質および市販の試薬を用いる慣用的な手順により調製され得るかのいずれか
である（例えば、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９
９２）およびここにおいて引用される参考文献を参照のこと）。上記において示
される以外のアルデヒド（例えば、式ＨＣ（Ｏ）−Ｒ^ｆのアルデヒドを含み、こ
こでＲ^ｆは、本明細書において定義される通りである）およびケトンを、このア
ルキル化反応に用い得る。

【０１４６】 必要である場合、アミノアルキル側鎖は、グリコペプチド（例えば、バンコマ
イシン）のレゾルシノール部分にマンニッヒ反応を介して導入され得る。この反
応にいおいて、式ＮＨＲＲ’のアミン（ここで、ＲおよびＲ’のうち１つまたは
両方は、アルキルもしくは置換アルキル基、または１つ以上のホスホノ基を含む
基である）、およびアルデヒド（ＣＨ_２Ｏ）（例えば、ホルマリン（ホルムアル
デヒドの供給源））は、塩基性条件下でグリコペプチドと反応して、以下に示す
ようなグリコペプチド誘導体を与える（このスキームにおいて、レゾルシノール
部分は、明確化のために示される）。

【０１４７】

【化１５】 用いられる場合、ホスホノ置換化合物（例えば、ホスホノ置換アミン、アルコ
ール、または、チオール）は、市販されるか、または市販の出発物質および試薬
を用いる慣用的な手順により調製され得るかのいずれかである。例えば、Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、
第４版，１９９２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，９５
９項；およびＦｒａｎｋ Ｒ．Ｈａｒｔｌｅｙ（編）Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌ
．１〜４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１
９９６）を参照のこと。アミノメチルホスホン酸は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから市販
される。

【０１４８】 本発明の化合物を調製するためのさらなる詳細および他の方法は、以下の実施
例において記載される。

【０１４９】 （薬学的組成物） 本発明の薬学的組成物は、グリコペプチド抗生物質、およびシクロデキストリ
ン化合物を含む。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、細菌性疾患の治療的ま
たは予防的処置のための非経口投与のために処方される。

【０１５０】 例示として、糖タンパク質抗生物質（好ましくは、薬学的に受容可能な塩の形
態）は、水性シクロデキストリン溶液と混合して、本発明の組成物を形成し得る
。このような薬学的組成物は、代表的に約１〜４０重量％のシクロデキストリン
および治療的有効量のグリコペプチド抗生物質を含む。

【０１５１】 必要に応じて、薬学的組成物は、他の薬学的に受容可能な成分（例えば、緩衝
液、界面活性剤、抗酸化剤、粘度改変剤、保存剤など）を含み得る。これらの成
分の各々は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，９８５，３
１０号を参照のこと。本明細書の処方物における使用に適切な他の成分は、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａ
ｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐ
Ａ，第１７版（１９８５）において見出され得る。好ましい実施形態において、
水性シクロデキストリン溶液はさらに、ブドウ糖（好ましくは、５％ブドウ糖）
を含む。

【０１５２】 本発明において用いられるグリコペプチド抗生物質は、広い投薬量範囲にわた
って有効であり、代表的に治療有効量で投与され得る。しかし、実際に投与され
る化合物の量は、医師によって、関連する状況（処置されるべき状態、選択され
る投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、
体重、および応答、患者の症状の重症度など）を考慮して、決定されることが理
解される。

【０１５３】 適切な用量は、一般的に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．
１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。平均７０ｋｇのヒトに対して、これは、
０．７ｍｇ〜７ｇ／日、または好ましくは、７ｍｇ〜３．５ｇ／日の量になる。
ヒトに対するより好ましい用量は、約５００ｍｇ／日〜約２ｇ／日である。

【０１５４】 以下の処方物の例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。

【０１５５】 （処方物例Ａ） 以下の組成を有する注射用調製物を調製する： 成分 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− グリコペプチド抗生物質 ０．１〜５．０ｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １〜２５ｇ ５％水性ブドウ糖溶液（滅菌） ｑ．ｓ．１００ｍＬまで −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 上記成分を、ブレンドし、０．５Ｎ ＨＣｌまたは０．５Ｎ ＮａＯＨを用いて
、ｐＨを３．５±０．５に調整する。

【０１５６】 （処方物例Ｂ） 本実施例は、本発明の化合物を含む代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

【０１５７】 以下の組成を有する注射に適切な凍結溶液を、調製する： 凍結溶液 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 活性化合物 ２５０ｍｇ〜１０００ｍｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ２５０ｍｇ〜１０ｇ 賦形剤（例えば、ブドウ糖） ０〜５０ｇ 注射用水 １０〜１００ｍＬ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 対 活性化合物の重量比は、代
表的に約１：１〜約１０：１である。

【０１５８】 （代表的な手順：）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび賦形
剤（存在する場合）を、注射用の水の約８０％に溶解し、そして活性化合物を添
加し、溶解する。ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウムで、４．７±０．３に調整し、次
いで容量を最終容量の９５％までなる注射用水で調整する。ｐＨをチェックして
、必要な場合、調整し、容積を注射用の水で最終用量に調整する。次いで処方物
を０．２２μｍフィルターを通して滅菌濾過し、無菌条件下で滅菌バイアルに入
れる。このバイアルにフタをし、標識をして凍結保存する。

【０１５９】 （処方物例Ｃ） 本実施例は、本発明の化合物を含む代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

【０１６０】 注射用溶液を調製するのに有用な凍結乾燥した以下の組成を有する粉末を、調
製する： 凍結乾燥した粉末 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 活性化合物 ２５０ｍｇ〜１０００ｍｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ２５０ｍｇ〜１０ｇ 賦形剤（例えば、マンニトール ショ糖、および／またはラクトース） ０〜５０ｇ 緩衝剤（例えば、クエン酸） ０〜５００ｍｇ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 対 活性化合物の重量比は、代
表的に約１：１〜約１０：１である。

【０１６１】 （代表的手順：）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび賦形剤
および／または緩衝剤を（存在する場合）、注射用の水の約６０％に溶解する。
活性化合物を添加し、そして溶解し、そしてｐＨを１Ｍ 水酸化ナトリウムで、
４．０〜５．０に調整し、そして容量を最終容量の９５％になるまで注射用水で
調整する。ｐＨをチェックして、必要な場合、調整し、容積を注射用の水で最終
用量に調整する。次いで処方物を０．２２μｍフィルターを通して滅菌濾過し、
無菌条件下で滅菌バイアルに入れる。次いで適切な凍結乾燥サイクルを用いて、
この処方物を凍結乾燥する。このバイアルにフタをし（必要に応じて不完全真空
または乾燥窒素下で）、標識して室温下または冷蔵下で保存する。

【０１６２】 （処方物例Ｄ） 本実施例は、本発明の化合物を含む代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

【０１６３】 注射用溶液を調製するのに有用な以下の組成を有する滅菌粉末を、調製する：
滅菌粉末 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 活性化合物 ２５０ｍｇ〜１０００ｍｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ２５０ｍｇ〜１０ｇ^１ 賦形剤 必要に応じて −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 対 活性化合物の重量比は、代
表的に約１：１〜約１０：１である。

【０１６４】 （代表的手順：）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび活性化
合物（および任意の賦形剤）を適切な滅菌容器中に分散させ、そしてこの容器を
密封（必要に応じて不完全真空または乾燥窒素下で）し、標識をして室温下また
は冷蔵下で保存する。

【０１６５】 （代表的な処方物ＣおよびＤの患者への投与） 上記の処方物例ＨおよびＩに記載される薬学的処方物は、適切な医療従事者に
よって、患者に静脈内投与され得、グラム陽性感染を処置または予防し得る。投
与について、上記処方物は、以下のように再構成され、そして／または希釈剤（
例えば、５％ブドウ糖または滅菌生理食塩水）で希釈され得る： （代表的手順）：処方物例Ｃの凍結乾燥粉末（例えば、１０００ｍｇの活性化
合物を含む）を、２０ｍＬの滅菌水で再構成し、得られた溶液をさらに８０ｍＬ
の滅菌生理食塩水で、１００ｍＬ輸液バッグ中において希釈する。次いでこの希
釈した溶液を患者に、３０〜１２０分かけて静脈内投与する。

【０１６６】 （有用性） 本発明の薬学的組成物は、医療処置において有用であり、そして生物学的活性
（抗細菌活性を含む）を示し、これは、本明細書に記載される試験を利用する際
に、実証され得る。このような試験は、当業者に周知であり、そしてＬｏｒｉａ
ｎ「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
」，第４版，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９１）において
援用および記載される。

【０１６７】 従って、本発明は、動物における細菌性疾患および感染性疾患（特にグラム陽
性微生物に起因する疾患）を処置するための方法を提供する。グリコペプチド抗
生物質に依存して、本発明の組成物は、メチシリン耐性ブドウ球菌に起因する感
染を処置するのに特に有用である。

【０１６８】 本発明の薬学的組成物を用いて処置される動物は、微生物に感受性であるかま
たは微生物に感染し得るかのいずれかである。処置の方法は、代表的に動物に治
療有効量のグリコペプチド抗生物質化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を
包含する。

【０１６９】 本方法を実施するにあたって、薬学的組成物は、１日あたり単回用量で投与さ
れ得るか、１日あたり複数回用量で投与され得る。処置レジメンは、長時間（例
えば、数日間または１〜６週間）にわたる投与を必要とし得る。投与用量あたり
の量または投与される全体の量は、感染の性質および重篤度、患者の年齢、およ
び全般的な健康状態、患者の抗生物質に対する耐性、および感染した微生物のよ
うな因子に依存する。

【０１７０】 他の特性の中でも、哺乳動物に投与される場合、本発明の薬学的組成物は、シ
クロデキストリンを含まない薬学的組成物と比較して、以下：（ａ）グリコペプ
チド抗生物質の減少した組織集積、（ｂ）減少した腎毒性、（ｃ）減少したヒス
タミン放出（Ｒｅｄ Ｍａｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、および（ｄ）減少した血管
過敏、の特性の１つ以上を示すことが見出されている。さらに、シクロデキスト
リンは、特定のグリコペプチド抗生物質（例えば、脂質化（ｌｉｐｉｄａｔｅｄ
）グリコペプチド抗生物質）の水溶性を増大させることが見出されている。

【０１７１】 以下の合成的および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、本
発明の範囲を限定するようには解釈されるべきでない。

【０１７２】 （実施例） 以下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。定義されない任
意の略語は、一般に受け入れられている意味を有する。他に記述のない限り、全
ての温度は、摂氏温度である。 ＡＣＮ＝ アセトニトリル ＢＯＣ，Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウム水素化物 ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｅｑ．＝当量 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 Ｍｅ＝メチル ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシ、フリーラジ
カル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ，ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィ 以下の実施例において、バンコマイシン塩酸塩半水和物を、Ａｌｐｈａｒｍａ
，Ｉｎｃ．Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ ０７０２４（Ａｌｐｈａｒｍａ ＡＳ，Ｏ
ｓｌｏ Ｎｏｒｗａｙ）から購入した。他の試薬および反応物は、Ａｌｄｒｉｃ
ｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ ５３２０１から
入手可能である。

【０１７３】 （一般的手順Ａ） （バンコマイシンの還元的アルキル化） バンコマイシン（１当量）および所望のアルデヒド（１．３当量）のＤＭＦ中
における混合物にＤＩＰＥＡ（２当量）を添加した。反応物を１〜２時間、周囲
の温度で撹拌し、逆相ＨＰＬＣによってモニターした。メタノールおよびＮａＣ
ＮＢＨ_３（１当量）を溶液に添加し、続いてＴＦＡ（３当量）を添加した。撹拌
を周囲温度でさらに１時間撹拌し続けた。反応が完了した後、メタノールを減圧
下で除去した。残渣をアセトニトリル中で沈殿させた。濾過により、粗生成物を
得、次いでこれを逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望ならば、他のグリコペプ
チド抗生物質をこの手順において使用し得る。

【０１７４】 （実施例１） （化合物Ａの調製） （式ＩＩ（ここで、Ｒ^３は−ＯＨ；Ｒ^５はＮ−（ホスホノメチル）−アミノメ
チル；Ｒ^１９は水素であり；そしてＲ^２０は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２ ）_９ＣＨ_３）である） （アミノメチル）ホスホン酸（３．８８ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（６．１ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を水中（４０ｍｌ）で合わせ、
均一になるまで撹拌した。次いでアセトニトリル（５０ｍｌ）およびホルムアル
デヒド（Ｈ_２Ｏ中３７％溶液；０．４２ｍｌ、０５．６ｍｍｏｌ）をこの反応混
合物に添加した。約１５分後、Ｎ^ＶＡＮ−デシルアミノエチルバンコマイシント
リストリフルオロ酢酸塩（１０．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル
エチルアミン（６．１ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）の両方をこの反応混合物に添加した
。反応物を室温で約１８時間撹拌し、ここでアセトニトリルを減圧下で除去し、
残渣を凍結乾燥した。得られた固体を水（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過により集
め、減圧下で乾燥し、そして分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を
得た。ＭＳ（ＭＨ＋）（計算値）１７５６．６；ＭＳ（ＭＨ＋）（実測値）１７
５６．６。

【０１７５】 （実施例２） （薬学的組成物の調製） 注射可能な薬学的組成物を、以下のように調製し得る。

【０１７６】

【表１】 上の成分を、ブレンドし、そしてｐＨを０．５Ｎ ＨＣｌまたは０．５Ｎ Ｎ
ａＯＨを用いて３．５±０．５に調整した。

【０１７７】 （実施例３） （本発明の組成物に取り込まれ得るグリコペプチド（式ＩＩ、ここでＲ^３は、
−ＯＨ；Ｒ^５はＨ；Ｒ^１９は水素、およびＲ^２０は４−（４−クロロフェニル）
ベンジル）の調製） ３Ｌの３つ口フラスコを、コンデンサー、窒素入口およびオーバーヘッド機械
撹拌装置に取りつけた。このフラスコを、窒素環境下で粉砕Ａ８２８４６Ｂ酢酸
塩（２０．０ｇ、１．２１×１０^−５モル）およびメタノール（１０００ｍＬ）
で満たし、４’−クロロビフェニルカルボキシアルデヒド（２．８８ｇ、１．３
３×１０^−２ｍｏｌ、１．１当量）をこの撹拌混合物へ添加し、次いでメタノー
ル（５００ｍＬ）を添加した。最後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８
４ｇ、１．３３×１０^−２ｍｏｌ、１．１当量）を、メタノール（５００ｍＬ）
添加後に添加した。得られた混合物を、加熱して還流した（約６５℃）。

【０１７８】 １時間の還流後、この反応混合物は、均質になった。還流２５時間後、熱源を
取り除き、そして透明な反応混合物を、ｐＨメーターで測定した（５８℃で６．
６７）。１ＮのＮａＯＨ（２２．８ｍｌ）を、滴下して、ｐＨを９．０（５４．
７℃）まで調製した。このフラスコを、蒸留ヘッドに備え付け、そして混合物を
、４０℃〜４５℃の間のポット温度を維持する間、部分減圧下で３２２．３ｇの
重量まで濃縮した。

【０１７９】 蒸留ヘッドを、５００ｍＬのイソプロパノール（ＩＰＡ）を含むさらなる漏斗
へ配置した。ＩＰＡを、１時間にわたって、室温で溶液に滴下した。約１／３の
ＩＰＡを添加した後、粒状の沈殿物が形成された。残りのＩＰＡを、沈殿が開始
した後、より速い速度で添加した。フラスコを、重量測定し、そして７１４．４
グラムのＩＰＡ／メタノールスラリーを保持していることがわかった。

【０１８０】 フラスコを、スチールヘッドに再び備え付け、部分減圧下で蒸留して、残留メ
タノールを除去した。得られたスラリー（３７７．８ｇ）を、一晩フリーザーで
冷却した。粗生成物を、ポリプロピレンパッドを介して濾過し、そして２５ｍＬ
の冷ＩＰＡで２回リンスした。５分間漏斗で吸引乾燥した後、この物質を真空オ
ーブンに配置して、４０℃で乾燥した。明るい桃色の固体（２２．８７ｇ（理論
＝２２．４３ｇ））を回収した。標準に対するＨＰＬＣ分析は、粗固体中に表記
化合物（４−［４−クロロフェニル］ベンジル−Ａ８２８４６Ｂ）の６８．０％
の重量パーセントを示した。これは、６９．３％の補正した粗収率に換算される
。

【０１８１】 この反応の生成物を、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ_１８カラムを利用する逆相ＨＰ
ＬＣによって、紫外光（ＵＶ；２３０ｎｍ）検出で分析した。時間＝０分で９５
％水性緩衝液／５％ＣＨ_３ＣＮから時間３０分で４０％水性緩衝液／６０％ＣＨ_３ ＣＮで構成される２０分の勾配溶媒系を使用し、ここでこの水性緩衝液は、Ｔ
ＥＡＰ（１０００ｍｌの水において５ｍｌ ＣＨ_３ＣＮ、３ｍｌ リン酸）であ
る。

【０１８２】 中間体Ａ８２８４６Ｂ酢酸塩は、米国特許第５、８４０、６８４号に記載され
るように調製され得る。

【０１８３】 （実施例４） （抗細菌活性の測定） （Ａ．抗細菌活性のインビトロでの測定） （１．最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定） この手順を、グリコペプチド抗生物質の抗細菌特性を評価するために使用し得
る。細菌株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＵ）、Ｋａｉｓｅｒ Ｐｅｒｍａｎｅｎｔｅ Ｒｅｇｉ
ｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｉｎ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ（ＫＰＢ）、Ｍａｓ
ｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＭＧＨ）、ｔｈｅ
Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）、ｔｈ
ｅ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ Ｖｅｔｅｒａｎｓ’Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔ
ｉｏｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＦＶＡ）またはｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ Ｈｏｓｐｉｔａｌ
（ＵＣＳＦ）のいずれかから得た。バンコマイシン耐性腸球菌を、テイコプラニ
ンに対するその感受性に基づいてＶａｎ ＡまたはＶａｎ Ｂとして表現型測定
した。Ｖａｎ Ａ、Ｖａｎ Ｂ、Ｖａｎ Ｃ１またはＶａｎ Ｃ２として遺伝子
型測定したいくつかのバンコマイシン耐性腸球菌を、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃか
ら得た。

【０１８４】 最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、マイクロ希釈ブロス（ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏ
ｎ ｂｒｏｔｈ）手順においてＮＣＣＬＳガイドラインのもとで測定した。慣用
的に、この化合物を、９６ウェルマイクロタイタープレート中のミュラー−ヒン
トンブロスへ連続希釈した。細菌株の一晩培養を、６００ｎｍでの吸光度に基づ
いて希釈し、その結果、各ウェルの最終濃度は、５×１０^５ｃｆｕ／ｍＬであっ
た。プレートを、３５℃インキュベーターに戻した。次の日（またはＥｎｔｅｒ
ｏｃｏｃｃｉ株の場合は２４時間）、ＭＩＣを、プレートの視覚検査によって測
定した。初期スクリーニングにおいて慣用的に試験された株としては、メチシリ
ン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）、メチシリ
ン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、メチシリン感受性Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｔｓ（ＭＳＳＥ）、メチシリン
耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｔｓ（ＭＲＳＥ）バ
ンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ（ＶＳＥ Ｆｍ
）、バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ（ＶＳ
Ｅ Ｆｓ）、テイコプラニン耐性でもあるバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏ
ｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ（ＶＲＥＦｍ Ｖａｎ Ａ）、テイコプラニン感受性
であるバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ（ＶＲＥ
Ｆｍ Ｖａｎ Ｂ）、テイコプラニン耐性でもあるバンコマイシン耐性Ｅｎｔ
ｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ（ＶＲＥ Ｆｓ Ｖａｎ Ａ）、テイコ
プラニン感受性であるバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃ
ａｌｉｓ（ＶＲＥ Ｆｓ Ｖａｎ Ｂ）、Ｖａｎ Ａ遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃ
ｏｃｃｕｓ ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍ（ＶＲＥ Ｇｍ Ｖａｎ Ａ）、Ｖａｎ
Ｃ−１遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍ（ＶＲＥ
Ｇｍ Ｖａｎ Ｃ−１）、Ｖａｎ Ｃ−２遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ（ＶＲＥ Ｃｓ Ｖａｎ Ｃ−２）、Ｖａｎ
Ｃ−２遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ（ＶＲＥ
Ｆｖ Ｖａｎ Ｃ−２）、およびペニシリン感受性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＳＳＰ）およびペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＳＲＰ）が挙げられる。ＰＳＳＰおよびＰ
ＳＲＰはミュラー−ヒントンブロスにおいて十分に増殖し得ないので、これらの
株を用いるＭＩＣを、脱線維素血液寒天プレートまたは血液寒天プレートのいず
れかを補充したＴＳＡブロスを使用して測定した。次いで、上記の株に対して有
意な活性を有する化合物を、臨床的な分離菌のより大きなパネル（上記の種およ
びメチシリンに感受性および耐性の両方の非種分化されたコアグラーゼ陰性Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（ＭＳ−ＣＮＳおよびＭＲ−ＣＮＳ）を含む）におけ
るＭＩＣ値について試験した。さらに、これらを、グラム陰性生物（例えば、Ｅ
ｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉ
ｎｏｓａ）に対するＭＩＣについて試験した。

【０１８５】 （２．殺傷時間の測定） 細菌を殺傷するのに必要な時間を測定するための実験を、Ｌｏｒｉａｎ、「Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、第
４版、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ（１９９１）に記載されるように
行った。これらの実験を、ブドウ球菌株および腸球菌株の両方を用いて通常に行
った。

【０１８６】 簡単には、いくつかのコロニーを、寒天プレートから選択し、そして約１．５
×１０^８ＣＦＵ／ｍＬの濁度を達成するまで一定撹拌下で３５℃で増殖させた。
次いで、このサンプルを、約６×１０^６ＣＦＵ／ｍＬまで希釈し、そして一定撹
拌を持続して３５℃でインキュベートした。種々の時間で、アリコートを除去し
、そして５回の１０倍連続希釈を実施した。この注入プレート法を使用して、コ
ロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を測定した。

【０１８７】 一般的に、上の試験におけるグリコペプチド抗生物質活性のインビトロ試験は
、本発明の薬学的組成物における使用に適切である。

【０１８８】 （Ｂ．抗細菌活性のインビボ測定） （１．マウスにおける急性許容研究） これらの研究において、本発明の薬学的組成物を、静脈内または皮下のいずれ
かで投与し、そして５〜１５分間観察した。有害な影響がない場合、用量を第２
群のマウスにおいて増加した。この用量増加は、死亡が生じるか、または用量が
最大になるまで続けた。一般的に、投与は２０ｍｇ／ｋｇで始まり、そして最大
許容用量（ＭＴＤ）を達成するまで各回２０ｍｇ／ｋｇ毎増加した。

【０１８９】 （２．マウスにおける生物学的利用能） マウスに本発明の化合物を治療用量（一般的に、約５０ｍｇ／ｋｇ）で静脈内
または皮下で投与した。動物群を、変形ケージに置き、その結果、尿および糞を
分析のために収集し得た。動物群（ｎ＝３）を、種々の時間（１０分、１時間お
よび４時間）で屠殺した。血液を心臓穿刺によって収集し、次いで器官（肺、肝
臓、心臓、脳、腎臓および脾臓）を収集した。組織を、重量測定し、そしてＨＰ
ＬＣ分析のために調製した。組織ホモジネートおよび流体のＨＰＬＣ分析を使用
して、試験化合物濃度、すなわちＩｉＩの存在を測定した。代謝産物をまた、こ
の際に測定した。

【０１９０】 （３．マウス敗血症モデル） このモデルにおいて、細菌の適切な毒性株（最も一般的に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ
、またはＥ．ＦａｅｃａｌｉｓまたはＥ．Ｆａｅｃｉｕｍ）を、マウス（１群あ
たりＮ＝５〜１０）に腹腔内投与した。この細菌を、ブタ胃ムチンと組み合わせ
て、毒性を高めた。細菌の用量（通常１０^５〜１０^７）は、３日間にわたって全
てのマウスにおいて死亡を誘導するのに十分であった。細菌を投与して１時間後
、本発明の薬学的組成物を、ＩＶまたは皮下のいずれかで単一用量で投与した。
各用量を５〜１０匹のマウスの群に投与した。その用量は、代表的には、最大約
２０ｍｇ／ｋｇから最小１ｍｇ／ｋｇ未満の範囲であった。陽性コントロール（
バンコマイシンおよびバンコマイシン感受性株）を、各実験において投与した。
約５０％の動物を助ける用量を、この結果から計算した。

【０１９１】 （４．好中球減少性大腿モデル） このモデルにおいて、本発明の薬学的組成物の抗細菌活性を、細菌の適切な毒
性株（最も一般的に、バンコマイシンに感受性もしくは耐性のＳ．ａｕｒｅｕｓ
、またはＥ．ＦａｅｃａｌｉｓまたはＥ．Ｆａｅｃｉｕｍ）に対して評価した。
最初にマウスを、０日目および２日目に２００ｍｇ／ｋｇでのシクロホスファミ
ドの投与によって、好中球減少性にした。４日目に、これらのマウスを、単一用
量の細菌のＩＭ注射によって左前大腿に感染させた。次いでこのマウスに、細菌
感染１時間後、試験化合物を投与し、種々の時間（通常、１、２．５、４および
２４時間）後で、これらのマウスを屠殺し（１時点あたり３匹）、そして大腿を
摘出し、ホモジナイズし、そしてＣＦＵ（コロニー形成単位）の数をプレーティ
ングによって測定した。血液をまた、血液中のＣＦＵを測定するためにプレーテ
ィングした。

【０１９２】 （５．薬物速度論研究） 本発明の化合物が血液から除去される速度を、ラットまたはマウスのいずれか
において測定し得る。ラットにおいて、試験動物に、頸静脈においてカテーテル
挿入した。この試験化合物を尾静脈注射を介して投与し、そして種々の時点（通
常、５、１５、３０、６０分および２、４、６および２４時間）で、血液をカテ
ーテルから抜き取った。マウスにおいて、この試験化合物をまた、尾静脈注射を
介して、かつ種々の時点で投与した。通常、血液を心臓穿刺によって得た。残留
試験化合物の濃度を、ＨＰＬＣによって測定した。

【０１９３】 一般的に、本発明の薬学的組成物は、上の試験においてインビボで活性であり
、そして広い活性スペクトルを示した。

【０１９４】 （実施例５） （組織蓄積の測定） （Ａ．放射線標識された化合物を使用する組織分布） この手順を使用して、１０ｍｇ／ｋｇでの静脈内注入後の、雄ラットおよび雌
ラットの両方における放射線標識された試験化合物の組織分布、排出および代謝
を試験する。雄および雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１化合物あたり
性別あたりｎ＝２）に、それぞれ、静脈内注入（約２分）を介して１０ｍｇ／ｋ
ｇ（４００μＣｉ／ｋｇ）および１２．５ｍｇ／ｋｇ（１００μＣｉ／ｋｇ）で^３ Ｈ−標識された試験化合物を投薬した。試験化合物を、２．５ｍｇ／ｍＬ溶液
として５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に処方する。尿およ
び糞を２４時間の期間にわたってケージ収集する。投薬２４時間後、動物を屠殺
し、そして組織を摘出する。血清、尿および組織を、液体シンチレーション計数
の前に酸化によって総放射能について分析する。尿および選択された組織サンプ
ルを抽出し、そして潜在的な代謝産物の存在に対する放射能フロー検出器を備え
る逆相ＨＰＬＣによって分析する。

【０１９５】 （Ｂ．単一投薬後の組織蓄積） この手順を使用して、注入による単一用量投与後のラットにおける試験化合物
の組織分布を評価する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１用量群あた
りｎ＝３）を、５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物で投薬する。２つの処方：３０％Ｐ
ＥＧ４００および１０％スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを使用
する。尿サンプルを２４時間にわたってケージ収集した。血液サンプルを血清化
学測定および血清濃度測定のために収集した。肝臓および腎臓を、組織学評価の
ために摘出した。１つの腎臓および肝臓の一部を、ＵＶ検出器を備える逆相ＨＰ
ＬＣを使用して濃度分析のためホモジナイズする。尿および血清サンプルにおけ
る薬物濃度を、ＬＣ−ＭＳ分析によって測定する。

【０１９６】 （Ｃ．複数投薬後の組織分布） この手順を使用して、静脈注入によって複数の用量投与後の、ラットにおける
試験化合物の潜在的組織蓄積を評価する。雄および雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙラット（１用量群あたり性別あたりｎ＝４）に、７日間、１日あたり１２．
５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ試験化合物を投薬する。動物を、最後の用量投与
後、１日目に屠殺する（１用量群あたり性別あたりｎ＝３）。１投薬群あたり１
性別あたりの１匹の動物を、回収動物として保持し、そして最終用量の投与後７
日目に屠殺する。試験化合物を、５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リンまたは１％スクロース／４．５％ブドウ糖中に処方する。尿サンプルを、投
薬後１日および７日でケージ収集する。血液サンプルを血清化学および濃度測定
のために回収する。肝臓および腎臓を組織学評価のために摘出する。１つの腎臓
および肝臓の一部を、ＵＶ検出器を備える逆相ＨＰＬＣを使用する濃度分析のた
めにホモジナイズする。尿および血清サンプルにおける薬物濃度を、ＬＣ−ＭＳ
分析によって測定する。

【０１９７】 腎毒性、ヒスタミン放出および血管刺激を、当業者に周知の手順を使用して測
定し得る。

【０１９８】 （実施例５） （組織蓄積および腎毒性の測定） 雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり３匹）に、ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンまたは５％ブドウ糖／水またはビヒクルのいず
れかに処方した化合物Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ）を投薬した。この表示用量を、２分
の静脈内注入を介して１０ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。２４時間で、この動物
を屠殺し、そして血清および組織サンプルを収集した。この結果を、表１および
２に示す。

【０１９９】

【表２】 表１に示すように、化合物Ａの尿回収は、シクロデキストリンを含む処方にお
いて有意に高かった；そして肝臓および腎臓蓄積は、このような処方においては
有意に低かった。

【０２００】

【表３】 表２の結果は、シクロデキストリンを含む処方が、シクロデキストリンを含ま
ない処方と比較して有意に低い腎毒性を有したことを示す。

【０２０１】 本発明は、それらの特定の実施形態を参照して記載されているが、種々の変更
がなされ得、そして等価が本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく置
換され得ることが当業者によって理解されるべきである。さらに、多くの改変が
なされて、本発明の特定の状況、物質、組成物、プロセス、プロセス工程、目的
、趣旨および範囲に適合され得る。このような全ての改変は、本明細書に添付の
特許請求の範囲内であることが意図される。さらに、本明細書中に引用される刊
行物、特許、および特許文書は全て、参考として個々に援用されると同様に、そ
の全体が本明細書中に参考として援用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／２１３，４１０ (32)優先日 平成12年６月22日(2000．6．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２１３，４１７ (32)優先日 平成12年６月22日(2000．6．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２１３，１４６ (32)優先日 平成12年６月22日(2000．6．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２１３，４２８ (32)優先日 平成12年６月22日(2000．6．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２２６，７２７ (32)優先日 平成12年８月18日(2000．8．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ム， ヨンチ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94022， ロス アルトス， リエル ストリート 102 (72)発明者 コナー， マイケル ダブリュー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94019， ハーフ ムーン ベイ， コロナド ア ベニュー 456 (72)発明者 ペイス， ジョン エル． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94960， サン アンセルモ， インディアン ロ ック コート 35 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 BB11 CC31 DD23Z DD30Z DD67 EE39 FF61 FF67 4C084 AA02 BA01 BA17 BA25 CA56 DA43 MA05 MA43 MA44 MA66 NA06 ZB351 ZB352

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 シクロデキストリン、および脂質化したグリコペプチド抗生
   物質またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組成物。
2. 【請求項２】 水をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 【請求項３】 粉末である、請求項１に記載の薬学的組成物。
4. 【請求項４】 凍結乾燥した粉末である、請求項１に記載の薬学的組成物。
5. 【請求項５】 請求項２に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物は
   、以下： （ａ）治療有効量の脂質化したグリコペプチド抗生物質、またはこれらの薬学的
   受容可能な塩； （ｂ）１重量％〜４０重量％のシクロデキストリン；および （ｃ）６０重量％〜９９重量％の水（但し、該組成物の成分の合計が１００重量
   ％となる）、 を含む、組成物。
6. 【請求項６】 前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロ
   デキストリンであるか、またはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンで
   ある、請求項１〜５のいずれか記載の薬学的組成物。
7. 【請求項７】 前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シク
   ロデキストリンである、請求項６に記載の薬学的組成物。
8. 【請求項８】 前記シクロデキストリンが、前記組成物の約５重量％〜約３
   ５重量％である、請求項５に記載の薬学的組成物。
9. 【請求項９】 前記シクロデキストリンが、前記組成物の約１０重量％〜約
   ３０重量％である、請求項８に記載の薬学的組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれかに記載の薬学的組成物であって、
    前記脂質化されたグリコペプチド抗生物質が、以下の式Ｉ： 【化１】 の化合物、あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体、またはプロ
    ドラッグであって、ここで、 Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−Ｒ^ａ −Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘからなる群より選択され；あるいは、Ｒ^１は、−Ｒ^ａ−
    Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ −（Ｚ）_ｘで必要に応じて置換されたサッカリド基からなる群より選択され； Ｒ^２は、水素または−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆもし
    くは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで必要に応じて置換されたサッカリ
    ド基であり； Ｒ^３は、−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｏ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＮＲ^ｃ −Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＮＲ^ｃＲ^ｅ、または−Ｏ−Ｒ^ｅであり；ある
    いは、Ｒ^３は、１つ以上のホスホノ基を含む、窒素連結置換基、酸素連結置換基
    、または硫黄連結置換基であり； Ｒ^４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄおよび
    −Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ −Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで必要に応じて置換されたサッカリド基からなる群より選
    択され； Ｒ^５は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ Ｒ^ｅ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−
    Ｒ^ｘ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｘ、および１つ以上のホ
    スホノ基を含む置換基からなる群より選択され； Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄおよび
    −ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで必要に応じて置換されたサッカリド基か
    らなる群より選択され、またはＲ^５およびＲ^６は、Ｒ^５およびＲ^６が結合した原
    子と一緒に結合され得、−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで必要に応じて置
    換された複素環式環を形成し； Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ からなる群より選択され； Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
    る群より選択され； Ｒ^９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からな
    る群より選択され； Ｒ^１０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
    ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から
    なる群より選択され；またはＲ^８およびＲ^１０は結合され、−Ａｒ^１−Ｏ−Ａｒ^２ −を形成し、ここでＡｒ^１およびＡｒ^２は、独立して、アリーレンまたはヘテ
    ロアリーレンであり； Ｒ^１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアル
    ケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から
    なる群より選択され、またはＲ^１０およびＲ^１１は、Ｒ^１０およびＲ^１１が結合
    した炭素原子および窒素原子と一緒に結合され、複素環式環を形成し； Ｒ^１２は、以下からなる群より選択される：水素、アルキル、置換アルキル、
    アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘ
    テロアリール、複素環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃおよび−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−
    （Ｚ）_ｘ、またはＲ^１１およびＲ^１２は、Ｒ^１１およびＲ^１２が結合している窒
    素原子と一緒に結合して、複素環式環を形成し； Ｒ^１３は、水素または−ＯＲ^１４からなる群より選択され； Ｒ^１４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄおよびサッカリド基から選択され； 各Ｒ^ａは、独立して、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アル
    ケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群より選択され； 各Ｒ^ｂは、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン
    、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群より選択
    され、但し、Ｚが水素であるとき、Ｒ^ｂは共有結合性でなく； 各Ｒ^ｃは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アル
    ケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
    シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環
    式および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄからなる群より選択され； 各Ｒ^ｄは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
    、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロ
    アルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式
    からなる群より選択され； Ｒ^ｅは、サッカリド基であり； 各Ｒ^ｆは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
    、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロ
    アルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環
    式であり； Ｒ^ｘは、Ｎ連結アミノサッカリドまたはＮ連結複素環であり； Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、独立して、水素またはクロロから選択され； 各Ｙは、独立して、酸素、硫黄、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲ^Ｃ−、−Ｓ（Ｏ）−、−
    ＳＯ_２−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ^ｃＳＯ_２ −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃ−、−ＳＯ_２Ｏ−
    、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）ＮＲ^ｃ−、−ＯＰ（Ｏ）（
    ＯＲ^ｃ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）ＮＲ^ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ｃ Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ
    ）−および−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃ−からなる群より選択され； 各Ｚは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
    テロアリールおよび複素環式から選択され； ｎは、０、１または２であり；そして ｘは、１または２である、 組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれかに記載の薬学的組成物であって
    、前記脂質化されたグリコペプチド抗生物質が、以下の式ＩＩ： 【化２】 を有し、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体、またはプロドラ
    ックであり、ここで、 Ｒ^１９が水素であり； Ｒ^２０が−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、または−Ｃ（
    Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘであり； そして、Ｒ^ａ、Ｙ、Ｒ^ｂ、Ｚ、ｘ、Ｒ^ｆ、Ｒ^３、およびＲ^５は、請求項７で定義
    されたものである、組成物。
12. 【請求項１２】 哺乳動物に投与したときに、脂質化グリコペプチド抗生物
    質の組織蓄積を減少するための、請求項１に記載の薬学的組成物。
13. 【請求項１３】 哺乳動物に投与したときに、脂質化グリコペプチド抗生物
    質によって生じる腎毒性を減少するための、請求項１に記載の薬学的組成物。
14. 【請求項１４】 哺乳動物に投与したときに、脂質化グリコペプチド抗生物
    質によって生成されるヒスタミンの放出を減少するための、請求項１に記載の薬
    学的組成物。
15. 【請求項１５】 哺乳動物に投与したときに、脂質化グリコペプチド抗生物
    質によって生じる血管刺激を減少するための、請求項１に記載の薬学的組成物。