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JP2003528914A - カルベジロールの濃縮溶液 - Google Patents

カルベジロールの濃縮溶液

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JP2003528914A
JP2003528914A JP2001572100A JP2001572100A JP2003528914A JP 2003528914 A JP2003528914 A JP 2003528914A JP 2001572100 A JP2001572100 A JP 2001572100A JP 2001572100 A JP2001572100 A JP 2001572100A JP 2003528914 A JP2003528914 A JP 2003528914A
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pharmaceutically acceptable
solution
carvedilol
dosage form
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JP2001572100A
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デッケル，シルケ
ガーベル，ロルフ−ディーター
ラポトニコフ，ユルゲン
ヴィル，アレクサンダー
ツィンマーマン，イングフリート
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、親油特性を有する佐剤を含有する、カルベジロール又は薬学的に許容しうるその塩の薬学的に許容しうる溶液であって、カルベジロール含量が５％（ｗ／ｗ、溶液基準）を超え、カルベジロールが溶液中に分子分散系として分布している溶液及び当該溶液を含有する薬学的投与剤形ならびに高血圧、心不全又は狭心症のような病気の治療及び／又は予防のための当該溶液の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、主に親油性の特性を有する佐剤中のカルベジロール及び／又は薬学
的に許容しうるその塩の薬学的に許容しうる濃縮溶液、当該調合物を含有する薬
学的投与剤形ならびに疾病の治療又は予防のためのその使用に関する。
【０００２】 カルベジロールは、α−アドレナリン作用性レセプターに対する拮抗作用によ
って生じる、血管拡張成分を有する非選択的β遮断薬である。そのうえ、カルベ
ジロールは抗酸化性も有する。カルベジロール（１−（４−カルバゾリルオキシ
）−３−〔２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノ〕−２−プロパノール
）は、欧州特許第０００４９２０号の対象であり、同明細書に記載された方法に
よって製造され得る。
【０００３】 カルベジロールの「薬学的に許容しうる塩」は、生物にとって非毒性である、
アルカリ金属塩、たとえばＮａもしくはＫ塩、アルカリ土類金属塩、たとえばＣ
ａ及びＭｇ塩、ならびに有機又は無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸又はトルエンスルホン酸との塩を包含する。
【０００４】 １〜８の薬学的に適切な範囲のｐＨ値では、水性媒体中のカルベジロールの溶
解度は１００mlあたり約１mg〜１００mgの間である（ｐＨ値に依存）。これは特
に、高濃縮非経口調合物、たとえば注射溶液、又は経眼もしくは経口投与のため
の少量投与剤形で使用するための他の調合物の製造で問題になることがわかった
。
【０００５】 速放性カルベジロール調合物、たとえば市販調合物の経口投与の場合、８０％
までの吸収率が達成され、吸収されたカルベジロールの相当部分が急速に代謝さ
れる。
【０００６】 カルベジロールの胃腸吸収の調査に関連して、カルベジロールの吸収が胃腸管
を通過する過程で悪くなり、たとえば回腸及び結腸では、胃での吸収の何分の一
かにしかならない。これは、特に、放出が数時間かけて起こる遅延剤形の開発に
おいて非常にやっかいであることがわかった。おそらく、吸収の悪化は、すべて
又は少なくとも部分的に、ｐＨ値の上昇に伴うカルベジロールの溶解度の低下に
よる。また、非常に低い溶解度は、強酸性域（約ｐＨ１〜２）でも起こることが
ある。
【０００７】 特に腸の下部領域における吸収率を改善するため、カルベジロールの溶解度及
び溶解速度を高めるのに適した佐剤及び調合物に関してそれぞれ調査を実施した
。
【０００８】 したがって、本発明の基礎を成す目的は、改善された吸収性、たとえば改変さ
れた放出特性を有するカルベジロール調合物へとさらに加工するのに適したカル
ベジロールの薬学的に許容しうる濃縮溶液の提供にある。
【０００９】 それに関し、驚くことに、最高の溶解度改善を招くものは、強度又は中程度の
有機酸又は無機酸との塩形成による組み合わせではなく、親油特性を有する非常
に特定の佐剤との組み合わせであることがわかった。したがって、たとえば、特
定の弱いカルボン酸、たとえばコハク酸、アジピン酸、クエン酸、酒石酸などと
の組み合わせにより、水性媒体中での溶解度のわずかな増大を達成することがで
きる。しかし、親油特性を有する特定の佐剤が、明らかにより大幅な溶解度の増
大を招く。
【００１０】 本発明に関連して「親油特性を有する佐剤」とは、特に、カルボン酸、特に長
い親油性分子残基を有するカルボン酸、有機アルコール、特に親油性分子成分を
有する有機アルコール及びマクロゴールグリセロール脂肪酸エステルからなる群
より選択される佐剤をいう。親油特性を有するこれらの佐剤を、個々に使用する
こともできるし、２種以上の佐剤どうしの組み合わせで使用することもできる。
【００１１】 個々の特定のカルボン酸、特に長い親油性分子残基を有するカルボン酸中での
カルベジロールの溶解度がずばぬけて最良の結果を示すことが特に驚くべきこと
である。飽和脂肪酸の場合、たとえば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、
ラウリン酸及びミリスチン酸が挙げられる。本発明に関して好ましい飽和脂肪酸
は、カプリル酸、カプリン酸及びラウリン酸であり、カプリン酸が特に好ましい
。本発明に関して好ましい不飽和脂肪酸は、リノール酸、オレイン酸、パルミト
オレイン酸及びエルカ酸であり、オレイン酸が特に好ましい。特に好ましいカル
ボン酸、すなわちオレイン酸及びカプリン酸では、カルベジロールの溶解度はい
ずれの場合でも３７℃で＞１００mg/mlに達する。
【００１２】 さらには、特定の有機アルコールが同様にそのような明確な改善をもたらすこ
とが認められた。これもまた、親油性分子成分が存在するとき特に当てはまる。
同じく３７℃で１mlあたりカルベジロール＞１００mgの溶解度を示すベンジルア
ルコールがこれに関して特に好ましいことがわかった。さらには、脂肪アルコー
ル、たとえばオクタノール、デカノール、ドデカノール、テトラデカノール及び
ヘキサデカノールもまた適切である。
【００１３】 マクロゴールグリセロール脂肪酸エステル、特にマクロゴールグリセロールラ
ウレート（Gelucire（登録商標）44/14）及びマクロゴールグリセロールステア
レート（Gelucire（登録商標）50/13）に関しても同様な観察が成された。ジエ
チレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol（登録商標）P）もまた、カ
ルベジロールに関して同様に良好な溶解性を有する。
【００１４】 特に好ましい親油性佐剤は、オレイン酸、カプリン酸、ベンジルアルコール、
マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールステアレート
及びジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
【００１５】 水に難溶性である物質の高濃縮溶液の製造に普通に使用されるそれぞれの溶剤
及び佐剤では、カルベジロールの明らかに低めの溶解度しか見いだされなかった
ため、これらの発見は驚くべきことであり、新規である。たとえば、グリセロー
ルオレイルオレエート、中鎖トリグリセリド及び天然油、たとえばタラ肝油、大
豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油及び綿実油中でのカルベジロールの溶解度
は、５０mg/ml未満、多くの場合、１０mg/ml未満である。また、明白な親油性溶
剤、たとえばパラフィン、石油エーテルなどでも溶解度は非常に低い。
【００１６】 おそらくは、特に好ましいと確認された分子、たとえばオレイン酸、ベンジル
アルコール、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロール
ステアレート及びジエチレングリコールモノエチルエーテルは、とりわけ、適切
な親水性分子成分と親油性分子成分との非常に特異的な比を有する。これは、た
とえば炭化水素鎖がわずかに短め又は長めであるだけの有機カルボン酸が、カル
ベジロールの溶解性に関して大きく劣るということにおいて特に顕著である。明
らかに、たとえば鎖長が長めのオレイン酸における二重結合は、カルベジロール
の溶解に関し、カプリン酸における短めの炭化水素鎖と同様な好ましい関係を提
供する。
【００１７】 したがって、本発明は、親油特性を有する佐剤を含有する、カルベジロール又
は薬学的に許容しうるその塩の薬学的に許容しうる溶液であって、カルベジロー
ル含量が５％（ｗ／ｗ、溶液基準）を超え、カルベジロールが溶液中に分子分散
系として分布している溶液に関する。
【００１８】 「分子分散系」とは、適切な担体中の活性物質の単分子分布をいう。
【００１９】 本発明の溶液中のカルベジロール含量は、好ましくは、５％（ｗ／ｗ、溶液基
準）〜６０％（ｗ／ｗ、溶液基準）である。さらに好ましい実施態様では、カル
ベジロール含量は、５％（ｗ／ｗ、溶液基準）〜５０％（ｗ／ｗ、溶液基準）で
ある。特に好ましい実施態様では、カルベジロール含量は、１０％（ｗ／ｗ、溶
液基準）〜４０％（ｗ／ｗ、溶液基準）である。
【００２０】 特に好ましいものは、オレイン酸又はGelucire（登録商標）（44/14）、好ま
しくはGelucire（登録商標）（44/14）中カルベジロールの薬学的に許容しうる
溶液であって、カルベジロール含量が５％（ｗ／ｗ、溶液基準）以上に達し、カ
ルベジロールが溶液中に分子分散系として分布している溶液である。
【００２１】 カルベジロールと前述の佐剤との組み合わせにより、一般にはじめて特定の薬
の製造を可能にする、又は特に有利な性質を薬に提供するカルベジロール濃縮溶
液を利用可能にすることができる。したがって、本発明の溶液は、速放性調合物
又は改変された放出特性を有する調合物、たとえば放出を遅らせる遅延剤形の製
造に特に適している。
【００２２】 本発明の速放性調合物は、活性物質の約９５％が約２時間以内に放出され、好
ましくは活性物質の約５０％が３０分以内に放出されることを特徴とする。「改
変された放出特性」とは、２時間を超えた後、好ましくは２〜２４時間後の９５
％放出又は放出の開始が遅延されるｐＨ依存性放出をいう。
【００２３】 したがって、たとえば、結晶性カルベジロールを使用して製造された類似薬に
比べて改良された吸収を示す、経口投与のための速放性薬を製造することができ
る。この場合、オレイン酸又はGelucire（登録商標）（44/14）を佐剤として含
有する本発明の調合物が、そのような速放性薬の製造に抜群に適している。
【００２４】 さらには、結晶性カルベジロールを使用して製造された従来の薬に比べて特に
胃腸管の下部領域で明らかに改善された吸収性を示す、改変された放出を起こす
経口剤形を本発明の調合物から製造することができる。これらには、たとえば、
胃液に耐性である剤形ならびに放出が長期間に及ぶ遅延剤形が属する。したがっ
て、たとえば、ｐＨ１では２時間以内に放出は起こらず、ｐＨ６〜８では２時間
以内に９５％の放出が起こる、胃液に耐性である生成物の放出特性を有する経口
剤形を製造することができる。
【００２５】 そのような薬の製造の場合、本発明の佐剤中のカルベジロール溶液は、そのま
ま使用することもできるし、さらなる添加物（たとえばゲル生成剤、酸化防止剤
、たとえばアスコルビン酸及びその誘導体又はトコフェロール及びその誘導体）
と組み合わせて使用することもできるし、さらに加工した形態で使用することも
できる。本発明の溶液はまた、薬学的に使用可能なカプセル、特にヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルに充填す
ることもでき、その場合、カプセルは、薬学的に関連する挙動（たとえば放出挙
動）を適切な方法、たとえばコーティングによって変化させることができる。し
たがって、たとえば、胃液に耐性であるコーティングによって活性物質の放出を
制御することができる。
【００２６】 本発明の濃縮カルベジロール溶液及びそれから製造される薬は、さらなる添加
物、たとえば結合剤、可塑剤、希釈剤、担体物質、滑剤（glidant）、静電防止
剤、酸化防止剤、吸着剤、分離剤、分散剤、糖衣ラッカー、脱泡剤、膜形成剤、
乳化剤、増量剤及び充填剤を含有することができる。液状剤形で使用される場合
、たとえば、芳香改善添加物ならびに防腐剤、安定剤、保湿剤及び乳化剤として
通常に使用される物質ならびに緩衝剤及び他の添加物を含めることができる。
【００２７】 前述の添加物は、有機又は無機物質、たとえば水、糖、塩、酸、塩基、アルコ
ール、有機ポリマー化合物などからなることができる。好ましい添加物は、乳糖
、ショ糖、ステアリン酸マグネシウム、種々のセルロース及び置換セルロース、
高分子セルロース化合物、高分散二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、タルク
、種々の高分子ポリビニルピロリドン化合物ならびにポリビニルアルコール及び
それらの誘導体である。製造で使用されるすべての添加物は非毒性であり、有利
には活性物質のバイオアベイラビリティーを変化させないことが前提条件である
。
【００２８】 本発明の溶液からのカルベジロールの放出及び吸収をこれらの添加物によって
制御することができる。これは、たとえば、薬学的に通常の添加物を使用するこ
とによってゲル、特にオレオゲルを製造することによって可能になる。「オレオ
ゲル」とは、親油性液状成分がゲル生成剤、たとえば疎水化された二酸化ケイ素
中に存在する少なくとも２種の成分からなる分散系をいう。考慮される適切な添
加物は、たとえば、セルロース誘導体（たとえばヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）など）、コロイ
ド二酸化ケイ素及びその誘導体、ベントナイト（含水層状ケイ酸塩）、ポリメタ
クリレート又は他の適切な有機もしくは無機オレオゲル生成剤である。
【００２９】 したがって、たとえば、活性物質含有ゲルの浸食及び／又はゲルマトリックス
（たとえばカルベジロール、佐剤（たとえばオレイン酸）及び１０％ゲル生成剤
）からの拡散によって活性物質を放出する薬学的投与剤形を製造することができ
る。この方法で、マトリックスからの活性物質の浸食及び／又は拡散によって活
性物質放出を制御することができる系を得ることができる。ゲル状の調合物は、
カプセルに充填することもできるし、別の適切な方法で、たとえば押出し（スク
リュー押出し機を使用したのち、ペレットに丸める）又は噴霧凝固によって固形
投与剤形に（適切な稠度で）転換することもできる。
【００３０】 噴霧凝固の場合、凝固させる材料を、幅広い円筒形容器の上端で、加熱噴霧構
造に通して溶融体として噴霧して滴霧を得る。得られる滴霧を冷気（好ましくは
＜２５℃）と混合し、それを、噴霧区域の周囲で乾燥機に誘導する。得られる凝
固熱は空気によって吸収され、運び去られると、分離した凝固粉末をセパレータ
によって容器から取り出す。噴霧器構造としては、（加熱式）回転圧力ノズル、
空気ノズル（二連／三連ノズル）又は遠心噴霧器が考慮される。
【００３１】 さらなる態様では、活性物質を、暖めた親油性又は両親媒性溶剤に溶解したの
ち、たとえば適切な佐剤（たとえば疎水化二酸化ケイ素）との噴霧凝固によって
凝固させることができる。
【００３２】 さらには、本発明の溶液又はそれから得られる調合物の、浸透的に制御される
放出を示す系における使用が可能である。この場合、薬の連続放出は浸透力に依
存する。水がたとえば膜を透過して膨潤性佐剤とともに溜めに入り、これが、増
量の結果として、薬溶液を放出口から外に押し出す。
【００３３】 また、本発明のカルベジロール溶液の、固形流動性調合物への転換が本出願の
目的である。これは、たとえば、本発明のカルベジロール溶液を他の薬学的に通
常の佐剤に埋め込むか、それらをその佐剤に吸着させることによって実施するこ
とができる。この例は、本発明のカルベジロール溶液が微分散形態で存在するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液の、必要ならば高温での噴霧乾燥で
ある。噴霧乾燥ののち、カルベジロール溶液がヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）粒子中に微分散形態で存在するか、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）粒子上に吸着されている、固形流動性生成物が得られる
。本発明のカルベジロール溶液の、固形流動性調合物への転換は、改変された放
出特性を有する本発明の調合物の固形投与剤形の製造を容易にする。
【００３４】 噴霧乾燥の場合、乾燥させる物質を、幅広い円筒形容器の上端で、噴霧構造に
通して溶液又は懸濁液として噴霧して滴霧を得る。得られる滴霧を熱気（好まし
くは＞１００℃）又は不活性ガスと混合し、それを噴霧区域の周囲で乾燥機に誘
導する。得られる溶剤蒸気が乾燥気によって吸収され、運び去られると、分離し
た凝固粉末をセパレータによって容器から取り出す。
【００３５】 最後に、本発明のカルベジロール溶液を、さらなる添加物（たとえば溶剤、た
とえばプロピレングリコール、エタノール、グリセロール、水、ポリエチレング
リコールなど、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸及びその誘導体、緩衝剤、
たとえばリン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、防腐剤、たとえばパラベ
ン及び／又は浸透圧を変えるための塩、たとえば塩化ナトリウム）とともに、又
はさらなる添加物なしで含有する高濃縮カルベジロール調合物の、皮膚／経皮適
用及び粘膜への使用のための薬ならびに非経口投与のための剤形を、本発明の調
合物から製造することができる。
【００３６】 本発明のカルベジロール調合物の薬学的に許容しうる投与剤形としては、たと
えばカプセル、錠剤、ペレット及び溶液を考慮することができる。カプセル及び
錠剤が、好ましい薬学的に許容しうる投与剤形である。
【００３７】 本発明のカルベジロール溶液を含有する薬学的投与剤形は、活性物質が結晶形
態よりも溶解形態で急速に吸収されるため、結晶性カルベジロールを含有する対
応する調合物と比較して改善されたバイオアベイラビリティーを有する。
【００３８】 本発明の薬学的溶液は、心臓及び循環系障害、たとえば高血圧、心不全及び狭
心症の治療及び／又は予防のための薬の製造に適している。
【００３９】 本発明の薬学的調合物を投与する用量は、患者の年齢及び必要性ならびに投与
経路に依存する。一般に、カルベジロール約１mg〜５０mgの用量が考慮される。
このためには、約１mg〜５０mgの活性物質、即ちカルベジロールを含有する調合
物が使用される。
【００４０】 本発明はまた、主に親油性の特性を有する適切な佐剤、たとえばカプリン酸、
オレイン酸、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、
マクロゴールグリセロールラウレートもしくはマクロゴールグリセロールステア
レート又はこれらの佐剤の互いどうしの混合物とのカルベジロールの混合を含む
、薬学的に許容しうる濃縮カルベジロール溶液の製造方法に関する。
【００４１】 さらに、本発明は、上記薬学的調合物を含有する薬の投与を含む、高血圧、心
不全又は狭心症のような病気の処置方法に関する。
【００４２】 以下の例が本発明の好ましい実施態様を説明するが、本発明を好ましい実施態
様に限定するものではない。
【００４３】 例１ カルベジロール カプリン酸 カルベジロールをカプリン酸に導入し、それを約３５℃に暖め、完全に溶解す
るまで攪拌した。
【００４４】 例２ カルベジロール オレイン酸 カルベジロールを分けてオレイン酸に導入し、光を遮断した状態で、Ｎ2雰囲
気下、個々の部分が溶解するまで激しく攪拌した。あるいはまた、超音波浴中で
活性物質の溶解を促進した。
【００４５】 例３ カルベジロール Gelucire（登録商標）44/14 室温ではロウ状の固体であるGelucire（登録商標）44/14（マクロゴールグリ
セロールラウレート）を約５０℃で溶融させた。活性物質を分けて溶融体に組み
込み、完全に溶解するまで攪拌した。その後、暖温な液状溶解物を、たとえばＨ
ＰＭＣカプセルに充填するか、別の適切な方法でさらに加工した。あるいはまた
、溶液を冷まし、凝固した中間体生成物を後の時点でさらに加工した。
【００４６】 例Ａ 本発明のカルベジロール溶液を用いて以下の組成の硬又は軟ゼラチンカプセル
を製造した。 カルベジロール オレイン酸 硬ゼラチンカプセル カルベジロールを分けてオレイン酸に導入し、光を遮断した状態で、Ｎ2雰囲
気下、個々の部分が溶解するまで激しく攪拌した。あるいはまた、超音波浴中で
活性物質の溶解を促進した。次に、カルベジロール溶液をカプセルに充填した。
カプセルは、上部と下部とを適切な方法で結合又は接着することにより、漏れに
対する保護を増強した。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１０月２日（２００２．１０．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/08 Ａ６１Ｋ 47/08 47/10 47/10 47/12 47/12 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/04 9/04 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラポトニコフ，ユルゲン ドイツ国、74927 エッシェルブロン、ラ ンゲ・アッカー ５ (72)発明者 ヴィル，アレクサンダー ドイツ国、67259 ホイヒェルハイム、ク ルプファルツシュトラーセ 14 (72)発明者 ツィンマーマン，イングフリート ドイツ国、97265 ヘットシュタット、ア ム・ヘレナッカー 11 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA12 AA16 AA31 AA55 AA57 AA95 AA96 BB01 CC11 CC12 CC13 DD37 DD41 EE23 EE42 FF15 FF16 FF27 FF32 FF33 FF35 FF36 FF68 GG09 4C086 AA01 BC12 MA02 MA03 MA05 MA17 MA21 MA43 MA52 NA03 NA10 NA11 NA12 ZA36 ZA40 ZA42 ZC43

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 親油特性を有する佐剤を含有する、カルベジロール又は薬学
    的に許容しうるその塩の薬学的に許容しうる溶液であって、カルベジロール含量
    が５％（ｗ／ｗ、溶液基準）を超え、カルベジロールが溶液中に分子分散系とし
    て分布している溶液。
  2. 【請求項２】 カプリン酸、オレイン酸、ベンジルアルコール、ジエチレン
    グリコールモノエチルエーテル、マクロゴールグリセロールラウレートもしくは
    マクロゴールグリセロールステアレート又はこれらの佐剤の互いどうしの混合物
    が、親油特性を有する佐剤として存在する、請求項１記載の薬学的に許容しうる
    溶液。
  3. 【請求項３】 オレイン酸又はマクロゴールグリセロールラウレートあるい
    はこれらの佐剤の混合物が佐剤として存在する、請求項２記載の薬学的に許容し
    うる溶液。
  4. 【請求項４】 マクロゴールグリセロールラウレートが佐剤として存在する
    、請求項３記載の薬学的に許容しうる溶液。
  5. 【請求項５】 カルベジロール含量が、５％（ｗ／ｗ、溶液基準）〜６０％
    （ｗ／ｗ、溶液基準）、好ましくは５％（ｗ／ｗ、溶液基準）〜５０％（ｗ／ｗ
    、溶液基準）、特に１０％（ｗ／ｗ、溶液基準）〜４０％（ｗ／ｗ、溶液基準）
    に達する、請求項１〜４のいずれか１項記載の薬学的に許容しうる溶液。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項記載の薬学的に許容しうる溶液
    を含有する薬学的に許容しうる投与剤形。
  7. 【請求項７】 速放性投与剤形である、請求項６記載の薬学的に許容しうる
    投与剤形。
  8. 【請求項８】 ｐＨ１では２時間以内に放出は起こらず、ｐＨ６〜８では２
    時間以内に９５％の放出が起こる、請求項６記載の薬学的に許容しうる投与剤形
    。
  9. 【請求項９】 活性物質放出を２〜２４時間の範囲で延長させる、請求項６
    記載の薬学的に許容しうる投与剤形。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜５のいずれか１項記載の薬学的に許容しうる溶
    液がゲルマトリックス中に埋め込まれている、請求項６記載の薬学的に許容しう
    る投与剤形。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜５のいずれか１項記載の薬学的に許容しうる溶
    液が、薬学的使用に許容される浸透的に制御される活性物質放出を有する系で使
    用される、請求項６記載の薬学的に許容しうる投与剤形。
  12. 【請求項１２】 経口投与剤形である、請求項６〜１１のいずれか１項記載
    の薬学的に許容しうる投与剤形。
  13. 【請求項１３】 心臓及び循環系障害、たとえば高血圧、心不全又は狭心症
    の治療及び／又は予防のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の薬学的に許
    容しうる溶液の使用。
  14. 【請求項１４】 高血圧、心不全又は狭心症のような障害の治療又は予防の
    ための薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の薬学的に許容しう
    る溶液の使用。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜５のいずれか１項記載の薬学的に許容しうる溶
    液の製造方法であって、カルベジロールを佐剤と混合して分子分散溶液を形成す
    ることを含む方法。
  16. 【請求項１６】 得られた溶液を噴霧乾燥又は噴霧凝固によって固形投与剤
    形に転換する、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 上記したとおりの発明。
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