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JP2003528801A - Ｂｔｋ阻害用カラノライド - Google Patents

Ｂｔｋ阻害用カラノライド

Info

Publication number
JP2003528801A
JP2003528801A JP2000606598A JP2000606598A JP2003528801A JP 2003528801 A JP2003528801 A JP 2003528801A JP 2000606598 A JP2000606598 A JP 2000606598A JP 2000606598 A JP2000606598 A JP 2000606598A JP 2003528801 A JP2003528801 A JP 2003528801A
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JP
Japan
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alkyl
cycloalkyl
aryl
heteroaryl
compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2000606598A
Other languages
English (en)
Inventor
ウックン、ファティ、エム．
スードベック、エリーゼ、エー．
Original Assignee
パーカー ヒューズ インスティテュート
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by パーカー ヒューズ インスティテュート filed Critical パーカー ヒューズ インスティテュート
Publication of JP2003528801A publication Critical patent/JP2003528801A/ja
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｔｅｃファミリー／ＢＴＫ阻害剤として用いるカラノライド化合物、それらの同定化および使用方法、ならびにカラノライドＴｅｃファミリー／ＢＴＫ阻害剤を含む製薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼの阻害剤に関し、特に、ブルト
ン（Bruton）のチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤に関する。
【０００２】 発明の背景 ブルトンのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞、マスト細胞および血小板
における重要な調節酵素である。Ｂ細胞の抗原への適切な応答能力は、ＢＴＫの
酵素的活性に依存するということが示されている。同様に、マスト細胞における
ＩｇＥ−レセプター媒介ロイコトリエンの合成および放出は、ＢＴＫに依存する
。ＢＴＫはまた、血小板のコラーゲン誘導凝集にとって重要である。ＢＴＫは、
白血病およびリンパ腫細胞の生存および薬剤抵抗性を促進する。最後に、ＢＴＫ
は、放射線誘導アポプトーシスに必要とされる（ユーケン(Ucken)ら、1996、科
学、273:1096-1100）。このように、ＢＴＫ阻害剤は、その活性のため、種々の
病理的健康状態の治療および防止の潜在能力を有している。例えば、以下のよう
なものがある。
【０００３】 ＢＴＫ阻害剤によるＢ細胞の阻害 Ｂ細胞においてＢＴＫは重要な役割を果たしているので、ＢＴＫ阻害剤を用い
て、Ｂ細胞の機能を阻害し、かつ／またはＢ細胞死またはアポプトーシスを誘導
することができる。このように、ＢＴＫ阻害剤は、ループス、Ｂ細胞媒介器官移
植拒絶（特に、異物移植）、Ｂ細胞媒介薬剤反応（アナフィラキシーショックな
ど）、Ｂ細胞媒介免疫複合体障害ならびに薬剤および他の治療薬に対するＢ細胞
媒介耐性のようなＢ細胞媒介自己免疫疾患の治療および阻害に有用である（癌患
者の免疫毒素またはＬ−アスパラギナーゼへの中和抗体、血友病患者の第VIII因
子抗体など）。
【０００４】 ＢＴＫ阻害剤によるマスト細胞の阻害 マスト細胞においてＢＴＫは重要な役割を果たしているので、ＢＴＫ阻害剤を
用いて、マスト細胞の機能を阻害し、かつ／またはマスト細胞死を誘導すること
ができる。このように、ＢＴＫ阻害剤は、アレルギー性および炎症性障害（喘息
、関節炎、炎症性腸疾患など）を含むマスト細胞媒介障害の治療に有用である。
【０００５】 ＢＴＫ阻害剤による血小板凝集の阻害 血小板においてＢＴＫは役割を果たしているので、ＢＴＫ阻害剤を用いて、血
小板の機能を阻害することができる。このように、ＢＴＫ阻害剤は、血栓塞栓症
状態、すなわち、敗血症、アテローム性動脈硬化症、血管損傷などとの関連での
異常な血小板凝集の治療および防止に有用である。
【０００６】 白血病およびリンパ腫細胞におけるＢＴＫの阻害 ＢＴＫ阻害剤を用いて、白血病およびリンパ腫細胞においてアポプトーシスを
促進し、薬剤抵抗性を低下させることができる。
【０００７】 放射線治療時のＢ細胞におけるＢＴＫの阻害 ＢＴＫ阻害剤を用いて、Ｂ細胞の放射線誘導死を防止することによって放射線
治療時の望ましくない免疫抑制を防止することができる。
【０００８】 したがって、新規なＢＴＫの阻害剤およびＢＴＫを阻害する方法が治療用途に
必要とされている。
【０００９】 発明の要旨 本発明は、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ、特にＢＴＫの阻害剤としての
カラノライドおよびカラノライド類似体または誘導体（以下、まとめて「カラノ
ライド」とする）を提供する。本発明の阻害剤は、Ｔ細胞（Ｔｅｃ、Ｉｔｋ）お
よびＢ細胞（ＢＴＫ）のようなＴｅｃファミリーチロシンキナーゼを発現する細
胞に係わる病状の治療に有用である。本発明の適切な化合物は、化学式（Ｉ）の
化合物を含む。本発明の方法は、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼを阻害する
、特にＢＴＫを阻害するこのような化合物の使用を含む。
【００１０】
【化１２】
【００１１】 式中、Ｒ7は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＨ（−ＯＨ）−Ｒ8または−ＣＨ2−Ｒ8
であり、ここで、Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＲ7とＸ1とが縮合複素環を
形成し、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、およびＲ15は、同じであるか、または
異なっており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここ
で、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、Ｒa とＲbとは、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノまたはチオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ1は、水素結合を形成することができる水素結合基である。Ｘ1として用いる
水素結合基の適切な例は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨなどである
。あるいは、Ｘ1は、それぞれがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨなど
の１つ以上の水素結合基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリールであってもよい。あるいは、Ｘ1は、Ｒ7 とともに縮合複素環を形成し、 Ｘ2は、水素結合を形成することができる水素結合基である。Ｘ2として用いる
水素結合基の適切な例は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9 は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）などである。あ
るいは、Ｘ2は、それぞれが＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9 は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）などの１つ以
上の水素結合基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル、アリール、またはヘテロアリールであってもよく、 または、その製薬上許容可能な塩である。
【００１２】 当業者であれば、このオプショナルの（あってもなくてもよい）二重結合が存
在する場合、Ｒ14およびＲ15のような、この二重結合に隣接して結合している２
つの基は存在しないことがわかるであろう。
【００１３】 化学式（Ｉ）の適切な化合物の中には、化学式(II)の化合物：
【００１４】
【化１３】
【００１５】 （式中、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ16は、上記の化学式（Ｉ）と同じ意
味を有し、 Ｘ1は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであるか、または、Ｘ1は、
それぞれがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨのうちの１つ以上で置換さ
れた（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘ
テロアリールであり、 Ｘ2は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4
）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）であるか、または、Ｘ2は、そ
れぞれが＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルもしくは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）などの１つ以上の水素結合基で
置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ま
たはヘテロアリールである） または、その製薬上許容可能な塩を含むものもある。
【００１６】 その他、化学式（Ｉ）の適切な化合物の中には、化学式(III)の化合物：
【００１７】
【化１４】
【００１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸ2は、上記の化学式（Ｉ）と
同じ意味を有し、 Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、およびＲ17は、同じであるか、または異なっ
ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒaおよび
Ｒbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
ルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbとは、そ
れらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは
チオモルホリノのような環を形成し、 Ｘ3は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2
、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（
Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合である） またはその製薬上許容可能な塩を含むものもある。
【００１９】 当業者であれば、このオプショナルの二重結合が存在する場合、Ｒ13およびＲ16 のような、この二重結合に隣接して結合している２つの基は存在しないことが
わかるであろう。
【００２０】 本発明の具体的な化合物は、例えば、以下の化学式を有するＨＩ−Ｄ１２、Ｈ
Ｉ−Ｄ６３およびＨＩ−Ｄ８６である。
【００２１】
【化１５】
【００２２】 ＨＩ−Ｄ１２
【００２３】
【化１６】
【００２４】 ＨＩ−Ｄ６３
【００２５】
【化１７】
【００２６】 ＨＩ−Ｄ８６ 本発明の阻害化合物は、ＢＴＫ触媒領域の複合結合ポケットモデルに合うよう
に設計されている。ＢＴＫの触媒結合部位の総体積はおよそ５８５Å（オングス
トローム）3である。本発明の化合物の分子体積は、結合ポケットの体積より少
なく（例えば、約５８５Å（オングストローム）3より少なく）であり、ポケッ
トの体積の３分の２に近い体積、例えば、約４００Å（オングストローム）3が
好ましい。より好ましくは、本発明の阻害剤は結合ポケットの形状および用いる
ことができる空間に合い、ポケットのアミノ酸残基と好適に相互作用し結合を増
強させるように設計されている。
【００２７】 本発明は、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ、特にＢＴＫの作用を阻害また
は防止する有効量の作用剤を細胞に投与することによって細胞内のＢＴＫを阻害
する組成物および方法を提供する。
【００２８】 本発明はまた、ＴｅｃファミリーＴＫによって調節される病状の治療を含む、
ＢＴＫ阻害剤の投与により達成される治療方法も提供する。具体的な療法は、ア
ポプトーシスの促進、薬物療法への抵抗の低下および本明細書中に記載の他の療
法を含む。
【００２９】 本発明は、医薬療法、好ましくは癌または他のＢＴＫ調節障害の治療に用いら
れるＢＴＫ阻害剤、および例えば白血病またはリンパ腫などのＢＴＫによって調
節される、例えばヒトなどの哺乳類の病状または症状の治療用の医薬品の製造の
ための化学式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３０】 図面の簡単な説明 図１は、ＨＩ−Ｄ１２によるバキュロウイル(baclovirus)スベクター発現シス
テムに発現したｒＢＴＫの阻害を示すグラフである。
【００３１】 図２Ａは、ＨＩ−Ｄ１２でインキュベートされたＲＢＬ−２Ｈ３マスト細胞か
ら放出された(−ヘキソサミニダーゼを示すグラフである。
【００３２】 図２Ｂは、ＨＩ−Ｄ１２でインキュベートされたＲＢＬ−２Ｈ３マスト細胞か
ら放出されたロイコトリエンＣ4を示すグラフである。
【００３３】 図３は、カラノライド、ＨＩ−Ｄ１２で処理されたマウスの受動皮膚アナフィ
ラキシーの阻害を示すグラフである。
【００３４】 発明の詳細な説明 定義 特に明記しない限り、本明細書中では以下の定義を用いる。ハロはフロロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖および分
岐基のいずれをも示すが、「プロピル」のような個々の異性体に言及する場合は
、直鎖の異性体のみを含み、「イソプロピル」のような分岐鎖の異性体は特別に
言及される。アリールは、少なくとも１つの環が芳香族である約９〜１２の環原
子を有するフェニル基または二環もしくは三環の炭素環式基を示す。ヘテロアリ
ールは、炭素とそれぞれ非過酸化酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）（Ｘは、存在しない
か、あるいはＨ、Ｏ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニルまたはベンジル）からな
る群から選ばれる１〜４のヘテロ原子からなる５または６の環原子を含有してい
る単環式芳香環の環炭素を介して結合された基、およびそれから誘導された約８
〜１０の環原子のオルソ−縮合二複素環式化合物基、特にベンゼン誘導体または
プロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレン基をそれに縮合させることに
よって誘導されたものを含む。
【００３５】 当業者には、キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性的およびラセミ
形態で存在および単離し得るということが理解される。化合物の中には、多形性
を示すものもある。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化
合物のラセミ体、光学活性体、多形態または立体異性体あるいはその混合形態を
含むことが理解され、光学活性形態の調製方法（例えば、再結晶化技術によるラ
セミ形態の分解、光学活性出発材料の合成、キラル合成、またはキラルな定常相
を用いてのクロマトグラフィー分離など）および本明細書に記載の標準アッセイ
を用いて、または当該分野で公知の他の同様のアッセイを用いてのＢＴＫ阻害活
性の測定方法は、当該分野において公知である。
【００３６】 置換基の以下に挙げた特定および好適な値および範囲は、例示にすぎず、ラジ
カルおよび置換基の他の規定値または規定範囲内の他の値を排除するものではな
い。
【００３７】 具体的には、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチルまたはsec-ブチルであり得、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
キルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまた
はシクロヘプチルであり得、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシまたはsec-ブチルであり
得、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、またはイソブチルチオであり得、アリールは、フ
ェニル、インデニルまたはナフチルであり得、ヘテロアリールは、フリル、イミ
ダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル(oxazoyl)、イソキサゾ
イル(isoxazoyl)、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラ
ジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−酸化物）、チエニル、ピリ
ミジニル（またはそのＮ−酸化物）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ
−酸化物）、あるいはキノリル（またはそのＮ−酸化物）であり得る。
【００３８】 ピラン環は、酸素である単一ヘテロ原子を含む六員複素環である。
【００３９】 水素結合基は、別の分子とともに水素結合を形成することができる分子の基を
意味する。水素結合は、１つの分子の水素原子を別の分子の非共有電子に引きつ
ける引き付け力またはブリッジである。
【００４０】 Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ、例えばＢＴＫの活性を阻害するという文
脈における「阻害する」、または「阻害」とは、調節酵素として作用するチロシ
ンキナーゼの能力の低減を意味する。 ＢＴＫ タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）のＢＴＫ／Ｔｅｃファミリーの１種で
あるブルトンのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ系統リンパ球系細胞の増殖お
よび分化を調節するシグナル形質導入経路に係わる細胞質ＰＴＫである（ローリ
ングズ(Rawlings)ら、1994、Immunol.Rev.138、105-119；クロサキ, T、1997、C
urr Opin. Immunol. 9、 309-318；およびユーカン（Uckun）F. M.、1998、Bioc
hemical Pharmacology、56;683-691）。ＢＴＫは、種々の細胞外リガンドのそれ
らの細胞表面レセプターへの結合によって開始されるシグナル形質導入経路に関
与する。Ｂ細胞抗原レセプター（ＢＣＲ）のライゲーションに続いて、PTKs Lyn
およびSykの協調作用によるＢＴＫ活性（クロサキ, T、 1997、Curr Opin. Immu
nol. 9、 309-318）が、ホスホリパーゼＣ−γ２媒介カルシウム動態化の誘導に
必要である（クロサキ, T、1997、Curr Opin. Immunol. 9、 309-318）。ヒトＢ
ＴＫ遺伝子の突然変異は、成熟した、免疫グロブリンを産出する末梢Ｂ細胞の欠
如を特徴とする男性免疫欠損障害であるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ
）の原因である（ツカダら、1993、Cell 72、279−290；およびベトリー(Vetrie
)ら、1993、Nature 361、226-233）。マウスにおいて、ＢＴＫ遺伝子の突然変異
は、ネズミのＸ連鎖免疫欠損症の原因とされている（ローリングズ(Rawlings)ら
、1993、Science 261、358−361）。
【００４１】 ＢＴＫは、Ｂ系統リンパ球系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１死誘導シグナリ
ング複合体（ＤＩＳＣ）の阻害剤であることが示されている（バシレフ(Vassile
v)ら、1998、J.Biol.Chem.、274、1646−1656）。さらに、ＢＴＫは、セラミド
およびビンクリスチン誘導アポプトーシスを防止することが現在分かっている。
白血病／リンパ腫細胞の運命は、対抗している、ＤＩＳＣによって活性化された
カスパーゼの親アポプトーシス効果とＢＴＫおよび／またはその基質に関与する
上流の抗アポプトーシス調節メカニズムとの間のバランスにあるかもしれない（
バシレフ（Vassilev）ら、1998、J.Biol.Chem.、274、1646−1656）。ＢＴＫの
阻害剤は、Ｂ系統（例えば、白血病／リンパ腫）細胞の薬剤感受性を高めるよう
である。このように、ＢＴＫ調節活性を有する薬物は、ＢＴＫ発現Ｂ細胞の増殖
および抗体産出が原因となるＢＴＫ発現悪性腫瘍または疾患を治療する化学増感
剤として、およびＢ細胞の数が少ない、または全くない体液免疫不全のＢ細胞再
構成剤として用いることができる。さらに、ＢＴＫ調節剤は、Ｂ細胞に支配され
る移植での器官の超急性拒否反応、自己免疫疾患、および薬物に対する免疫(例
えば、抗体または生物学的製剤)または血液生成物（例えば、第VIII因子のよう
な凝固因子）のこのような作用剤に対する抗体を発達させる患者における変換を
防止する免疫抑制剤として有用であるかもしれない。 ＢＴＫの阻害剤の同定 効力が強く選択的なＢＴＫ阻害剤ＨＩ−Ｄ１２と他のＢＴＫ阻害剤を、以下の
実施例に記載のキナーゼ領域の三次元ホモロジーモデルを用いて同定した。この
モデルとそれが提供したサイズおよび接触情報を用いて、さらなるＢＴＫ阻害剤
を設計しテストした。ＢＴＫ結合ポケットと好適に相互作用する他の化合物、お
よび他の関連キナーゼではなくＢＴＫと選択的に結合する化合物を設計または同
定することができる。結合ポケットモデルにおける強固な結合および良好な合致
は、強力なＢＴＫ阻害活性と相関関係がある。
【００４２】 ＢＴＫの抗アポプトーシス効果を阻害する作用剤の能力は、当該分野に公知の
アッセイを用いて、または以下の実施例に開示するアッセイを用いて測定するこ
とができる。このように、モデリング情報および本明細書に記載のスクリーン、
さらに当該分野で公知の他の情報を用いて、ＢＴＫ阻害性を有する作用剤を同定
することができる。 本発明の化合物 本発明の化合物は、以下の実施例に記載のＢＴＫモデルポケットと好適に結合
する特異性のあるＢＴＫ阻害剤であり、例えば、組換えＢＴＫを利用するin vit
roアッセイなど、１つ以上のキナーゼ活性アッセイによって測定されるように、
強力なＢＴＫ阻害活性を有する。このようなアッセイは、実施例により詳細に記
載されている。本発明の化合物は、ＢＴＫ領域の複合結合ポケットモデルに合う
ように設計されており、分子体積は、結合ポケットの体積より少なく（例えば、
５８５Å3より少なく）、好ましくは、ポケットの体積の３分の２に近い体積、
例えば、約４００Å3を有する。本発明の阻害剤は結合ポケットの空間を満たし
、ポケットの残基と好適に相互作用し結合を増強させるように設計されているこ
とが最も好ましい。本発明の化合物は化学式Ｉの化合物：
【００４３】
【化１８】
【００４４】 （式中、Ｒ7は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＨ（−ＯＨ）−Ｒ8または−ＣＨ2−Ｒ8 であり、ここで、Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＲ7とＸ1とが縮合複素環を
形成する。好ましくは、Ｘ1は、Ｏであり、Ｒ7とＸ1とが置換または非置換縮合
ピラン環を形成する。
【００４５】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、同じであるか、ま
たは異なっており、それぞれ独立して、Ｈ，ＯＨ，ＳＨ，ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、こ
こで、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、
ＲaとＲbとが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノまたはチオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ1は、水素結合を形成することができる水素結合基である。好ましくは、Ｘ1 は、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼの触媒結合部位でアミノ酸と水素結合を
形成することができる水素結合基である。Ｘ1として用いる水素結合基の適切な
例は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨなどである。あるいは、Ｘ1は
、それぞれがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨなどの１つ以上の水素結
合基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリー
ル、またはヘテロアリールであってもよい。さらなる実施形態において、Ｘ1と
Ｒ7とが縮合複素環を形成する。好ましくは、Ｘ1は、Ｏであり、Ｒ7とＸ1とが置
換または非置換縮合ピラン環を形成し、 Ｘ2は、水素結合基である。好ましくは、Ｘ2は、Ｔｅｃファミリーチロシンキ
ナーゼの触媒結合部位でアミノ酸と水素結合を形成することができる水素結合基
である。Ｘ2として用いる水素結合基の適切な例は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ
−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル）などである。あるいは、Ｘ2は、それぞれが＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝
Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキル）などの１つ以上の水素結合基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい
） またはその製薬上許容可能な塩を含む。
【００４６】 当業者であれば、このオプショナルの二重結合が存在する場合、Ｒ14およびＲ15 のような、この二重結合に隣接して結合している２つの基は存在しないことが
わかるであろう。
【００４７】 化学式Ｉの適切な化合物は、化学式IIおよび化学式IIIの化合物：
【００４８】
【化１９】
【００４９】 （式中、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ16は、上記の化学式Ｉと同し意味を
有し、 Ｘ1は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであるか、または、Ｘ1は、
それぞれがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨのうちの１つ以上で置換さ
れた（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘ
テロアリールであり、 Ｘ2は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4
）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）であるか、あるいは、Ｘ2は、
それぞれが＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルもしくは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）などの１つ以上の水素結合基
で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、
またはヘテロアリールである） または、その製薬上許容可能な塩を含む。
【００５０】
【化２０】
【００５１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸ2は、上記の化学式Ｉと同じ
意味を有し、 Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、およびＲ17は、同じであるか、または異なっ
ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa
およびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbと
が、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
またはチオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ3は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2
、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（
Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである） または、その製薬上許容可能な塩を含む。
【００５２】 当業者であれば、このオプショナルの二重結合が存在する場合、Ｒ13およびＲ17 のような、この二重結合に隣接して結合している２つの基は存在しないことが
わかるであろう。
【００５３】 化学式IIおよび化学式IIIの好適な化合物は、以下のようなものである。
【００５４】 Ｒは、エチルであり、 Ｒ1は、メチルであり、 Ｒ2は、メチルであり、 Ｒ3は、水素であり、 Ｒ4は、水素であり、 Ｒ5は、プロピルであり、 Ｒ6は、水素であり、 Ｒ10は、水素であり、 Ｒ11は、水素であり、 Ｒ12は、水素であり、 Ｒ13は、水素であり、 Ｘ1は、ヒドロキシであり、 Ｘ2は、＝Ｏであり、 Ｘ1は、ヒドロキシまたは＝Ｏである。 化学式IIの化合物、ＨＩ−Ｄ１２の１つの具体例を以下に示す。
【００５５】
【化２１】
【００５６】 ＨＩ−Ｄ１２ 化学式IIの化合物の具体例は、ＨＩ−Ｄ６３およびＨＩ−Ｄ８６であり、以下
に示す。
【００５７】
【化２２】
【００５８】 ＨＩ−Ｄ６３
【００５９】
【化２３】
【００６０】 ＨＩ−Ｄ８６ 使用方法 本発明の阻害剤は、Ｂ細胞、マスト細胞、（Ｂ細胞系統の）癌細胞および血小
板細胞のようなＴｅｃファミリーチロシンキナーゼを発現する細胞におけるＴｅ
ｃファミリーチロシンキナーゼ活性を阻害するのに有用である。
【００６１】 ＢＴＫを発現するＢ細胞およびＢ細胞前駆体は、Ｂ細胞悪性腫瘍（急性リンパ
芽球性白血病、慢性リンパ球性(lymphocitic)白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｅ
ＢＶリンパ腫（lymphomia）、骨髄腫など）、その他、乳癌、Ｂ細胞リンパ増殖
性障害／自己免疫疾患（ループス、クローン病および慢性的なまたは移植片対宿
主疾患など）、マスト細胞障害（例えば、アレルギーおよびアナフィラキシーシ
ョックなど）を含む多くの疾患および症状、ならびに不適切な血小板凝集および
異物移植（例えば、ブタからヒト心臓移植）の拒絶に関する症状の病理学に係わ
ってきた。このように、本発明の方法によるＢＴＫの阻害は治療に有用である。
【００６２】 さらに、本発明の選択的なＢＴＫ阻害剤は、ＢＴＫが役割を果たしている他の
疾患を同定すること、特に、ＢＴＫによって調節されている遺伝子発現を同定す
るために用いることもできる。これは、例えば、A．シーガル（A.Sehgal）ら、J
ournal of Surgical Oncology、1998、67、234-241に記載のものと同様の遺伝子
プロファイリング技術などの当該分野で公知の技術を用いて行うことができる。
ＢＴＫ阻害剤の存在下または不存在下で細胞をインキュベートし、次いで、細胞
中での遺伝子発現のプロファイリングを行うことは、ＢＴＫ調節遺伝子発現を同
定するのに有用である。アトラス(Atlas)ｃＤＮＡ膜を用いる遺伝子発現のプロ
ファイリングに有用な材料は、クロンテックラボラトリーズ社（CLONTECH Labor
atories, Inc）、1020、East Meadow Circle, Palo Alto, CA 94303から入手す
ることができる。ｃＤＮＡマイクロアッセイもまた、市販のものを用いることも
できるし、特別に製造するすることもできる。
【００６３】 製造者の指示に従いこのような材料を用いて、ＢＴＫは、例えば、ＭＡＰＫＡ
Ｐキナーゼおよびｃ−ｍｙｃ腫瘍形成遺伝子などの特定の遺伝子の発現を調節す
ることが発見された。この活性は、ＢＴＫがすべての形態の癌の病理学に係わっ
ているかもしれないことを示唆している。
【００６４】 ＢＴＫは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの１種であり、チロシンキナ
ーゼのうちのいくつかは、例えばＴ細胞で発現する。本発明のＢＴＫ阻害剤はま
た、Ｔｅｃキナーゼファミリーの他の種類の活性を阻害するのにも有用である。
したがって、ＢＴＫ阻害剤（本明細書に記載の化学式Iおよび化学式IIの化合物
を含む）は、ＢＴＫを含むＴｅｃファミリーキナーゼの活性の阻害および防止が
必要な障害の治療に用いることができる。ＢＴＫ阻害剤は、化学増感剤とて有用
であり、したがって、他の化学療法薬、特に、アポプトーシスを誘導する薬物と
組み合わせると有用である。化学増感ＢＴＫ阻害剤と組み合わせて用いることが
できる他の化学療法薬の例は、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトセシンまた
はトポテカン）、トポイソメラーゼII阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエ
トポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロフォスファミド、メルファランおよ
びＢＣＮＵ）、チューブリン用の作用剤（例えば、タキソールおよびビンブラス
チン）、ならびに生物剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およ
びサイトカインのような抗体）などである。 ターゲッティング部分への接合 本発明のＢＴＫ阻害剤は、ターゲッティング部分へのＢＴＫ阻害剤の接合によ
って、治療すべき細胞へ向けられ特異的に輸送される。本発明のＢＴＫ阻害剤へ
の接合に有用なターゲッティング部分は治療すべき細胞に特異的な抗体、サイト
カインおよび受容体リガンドを含む。
【００６５】 用語“接合物”とは、２つ以上の分子の複合物(composite)として形成される
複合体(complex)を意味する。
【００６６】 用語“ターゲッティング部分”とは、目的の活性にとって特異的な部位へ本発
明の化合物を輸送する働きをする分子を意味する。ターゲッティング部分は、た
とえば、特異的な細胞表面に存在する分子と結合する分子を含む。このような本
発明に有用なターゲッティング部分は、抗細胞表面抗原抗体を含む。インターロ
イキンおよび顆粒球・マクロファージ刺激因子（ＧＭＣＳＦ）などの因子を含む
サイトカインもまた、高レベルの受容体を発現する特異的な細胞と結合すること
が知られている特異的ターゲッティング部分である。
【００６７】 治療活性のために本発明のＢＴＫ阻害化合物を細胞に向ける特に有用なターゲ
ッティング部分は、Ｔｅｃキナーゼ発現細胞に存在するリガンドを含む。たとえ
ば、ＣＤ１９のようなＢ細胞およびＢ系統癌細胞に存在する抗原は、Ｂ４３のよ
うな抗ＣＤ１９抗体で標的にされ得る。単一鎖断片を含む抗体断片もまた用いる
ことができる。ＣＤ１９のような表面抗原の天然リガンドもまた、用いることが
できる。Ｔｅｃキナーゼ発現Ｔ細胞は、例えば、ＴＸＵのような抗ＣＤ７抗体で
ＣＤ７に対し標的にされ得る。マスト細胞は、抗ＣＤ４８抗体でＣＤ４８を介し
て標的にされ得る。これらおよび他の細胞表面抗原抗体は、例えば、ファーミン
ゲン(Pharmingen)から入手可能である。
【００６８】 サイトカインもまた、有用なターゲッティング部分である。Ｔ細胞はＩＬ２お
よびＩＬ７で標的にされ得る。Ｂ細胞は、ＩＬ４で標的にされ得る。マスト細胞
は、Ｃ−ＫＩＴ、ＭＧＦ、ＧＭＣＳＦおよびＩＬ３で標的にされ得る。Ｔｅｃフ
ァミリーキナーゼを発現する癌細胞は、例えば、ＥＧＦおよびＩＧＦで標的にさ
れ得る。他の公知のリガンド−受容体対もまた本発明の化合物を細胞へ向けるた
めに用いることができる。 塩としての化合物 作用剤（“化合物”）は、安定な無毒の酸性または塩基性塩を形成するのに十
分なほど塩基性または酸性である場合、化合物を塩にして投与するのが適切であ
り得る。製薬上許容可能な塩の例は、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩
、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アス
コルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩などの生理学
上許容可能なアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩である。適切な無
機塩もまた形成され得、塩酸塩、硫酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む。
【００６９】 製薬上許容可能な塩は、当該分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、ア
ミンのような十分に塩基性の化合物と生理学上許容可能なアニオンを与える適切
な酸とをを反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金
属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）あるいはアルカリ土類金属
（例えば、カルシウム）塩を作製することもできる。 前駆薬剤誘導体 本発明の化合物は、前駆薬剤を提供するための官能基を有していてもよい。前
駆薬剤は、体内での薬剤の使用を、たとえば、細胞への侵入を容易にすることに
よって容易にする。用語「前駆薬剤部分」とは、本発明の化合物の使用を、例え
ば、細胞への侵入または化合物の投与を容易にすることによって容易にする置換
基を意味する。前駆薬剤部分は、例えば、in vivoで切断酵素によって化合物か
ら切断され得る。前駆薬剤部分の例は、リン酸基、ペプチドリンカーおよび糖を
含み、これらの部分はin vivoで加水分解され得る。 製薬組成物 化合物は製薬組成物として製剤され、ヒトの患者のような哺乳類の宿主に、選
択された投与経路、すなわち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所的にあ
るいは皮下経路に合った種々の形態で投与され得る。
【００７０】 したがって、化合物は全身的に、例えば、経口で、不活性希釈剤または同化可
能な可食の担体のような製薬上許容可能なビークルと組み合わせて投与すること
ができる。これらは、硬質または軟質のシェルゼラチンカプセルに包含されたり
、タブレットに圧縮されたり、または患者の食事の食物に直接組み込まれ得る。
経口的な治療投与では、化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な
タブレット、バッカル錠、トローチ剤、カプセル、エリキシール、懸濁液、シロ
ップ、カシェ剤などの形態で用いられ得る。このような組成物および調製物は少
なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物の割合は
様々であり得るが、所与の単位投与形態の重量の約２〜約６０％であるのが好ま
しい。このような治療に有用な組成物での活性化合物の量は、有効な用量レベル
が得られる程度の量である。
【００７１】 タブレット、トローチ剤、錠剤、カプセルなどにも、ガムトラガカンス、アカ
シア、コーンスターチまたはゼラチンのような結着剤；リン酸二カルシウムのよ
うな賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、海藻酸などのような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；蔗糖、果糖、乳糖またはアスパルテー
ムのような甘味剤、あるいはぺパーミント、冬緑油またはチェリー風味のような
着香剤を添加してもよい。単位投与形態がカプセルである場合、上記の物質に加
えて、植物油またはポリエチレングリコールのような液体担体を含んでもよい。
他にも種々の物質が、コーティングとして存在し得、また固体の単位投与形態と
いう物理的な形態を変更することもできる。例えば、タブレット、錠剤またはカ
プセルは、ゼラチン、蝋、セラック、または糖などでコーティングされてもよい
。シロップまたはエリキシールは、活性化合物、甘味料として蔗糖または果糖、
保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジ風味のよ
うな着色剤または着香剤を含んでいてもよい。単位投与形態を調製するのに用い
るいかなる物質も製薬上許容可能であり、用いられる量において実質的に無毒で
あることが必要である。さらに、活性化合物は、持続放出型調製物およびデバイ
スに組み込むこともできる。
【００７２】 化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹膜内に投与することも
できる。化合物またはその塩の溶液を水（無毒の表面活性剤と混合してもよい）
で調製することができる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリ
コール、トリアセチンおよびそれらの混合物ならびに油で調製することもできる
。通常の状態の保存および使用下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止
するために保存剤を含有する。
【００７３】 注入または注射に適する製薬投与形態は、無菌注射可能または注入可能溶液あ
るいは分散液（リポソームにカプセル化してもよい）の即席調製に適合する活性
化合物を含んでいる無菌水溶液または分散液あるいは無菌粉末を含むことができ
る。いかなる場合においても、最終的な投与形態は、製造および保存の条件下で
無菌であり、流体であり、かつ安定している必要がある。液体担体またはビーク
ルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒グリセリルエ
ステルおよびそれらの適切な混合物を含む溶剤または液体分散溶媒であり得る。
適切な流動性が、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合は必要な粒
子サイズの維持によって、または表面活性剤の使用によって維持することができ
る。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール
、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌および殺菌剤によって得られる。
多くの場合、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムなどの等張剤を含むこと
が好ましい。注入可能組成物の吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム
およびゼラチンなどの吸収を遅らせる作用剤を組成物に用いることによって長時
間にわたって行なうことができる。
【００７４】 無菌注入可能溶液は、必要に応じて、上記に挙げた他の多くの成分を有する適
切な溶剤に必要量の化学化合物を組み入れ、次いで、フィルタ殺菌を行うことに
よって調製することができる。無菌の注射可能溶液の調製用の無菌粉末の場合、
調製の好ましい方法は、真空乾燥と凍結乾燥法であり、これにより、活性化合物
と、先に無菌フィルタした溶液中に存在する任意の付加的な所望の成分との粉末
を得ることができる。
【００７５】 局所投与用には、化合物は、純粋な形態、すなわちそれらが液体であるとき塗
布され得る。しかし、固体または液体のいずれであってもよい、皮膚上許容可能
な担体と組み合わせて組成物または製剤として皮膚に投与することが一般的に望
ましい。
【００７６】 有用な固体の担体は、タルク、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ
などの細かく分割された固体を含む。有用な液体の担体は、本発明が、任意には
無毒の表面活性剤を補助に用いて有効なレベルで溶解または分散され得る、水、
アルコールまたはグリコールならびに水−アルコール／グリコール混合物を含む
。芳香剤およびさらなる滅菌剤のような補助剤を所与の使用に対しての特性を最
適にするために加えることができる。得られた液体組成物は、吸着パッドから塗
布したり、包帯および他の手当て用品に含浸させたり、あるいはポンプ型エアゾ
ール噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
【００７７】 合成ポリマー、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースま
たは変性ミネラル物質のような増粘剤もまた、使用者の皮膚への直接塗布用の分
離可能ペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために液体の担体とともに用
いることができる。
【００７８】 本発明の化合物を皮膚に輸送するのに用いることができる有用な外皮用組成物
の例は、当該分野において公知である。例えば、ジャケット（Jacquet）ら（米
国特許第４，６０８，３９２号）、ゲリア（Geria）(米国特許第４，９９２，４
７８号)、スミス(Smith)ら（米国特許第４，５５９、１５７）およびウォルツマ
ン(Wortzman)（米国特許第４，８２０、５０８）を参照。
【００７９】 本発明の化合物の有用な投与量は、動物モデルでのin vitro活性およびin viv
o活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物で
の有効投与量をヒトに外挿する方法は、当該分野において公知である。例えば、
米国特許第４，９３８、９４９号を参照。
【００８０】 一般に、本発明の化合物の、例えば外用水薬のような液体組成物中の濃度は、
約０．１〜２５重量％、好ましくは、約０．５〜１０重量％である。ゲルもしく
は粉末のような半固体または固体組成物中の濃度は、約０．１〜５重量％、好ま
しくは、約０．５〜２．５重量％である。
【００８１】 化合物または活性塩もしくはその誘導体の治療に用いる必要な量は、選択され
た塩の種類によってのみならず、投与の経路、治療されている症状の性質、年齢
および患者の状態などにより様々であり、最終的には担当医師または臨床医の判
断による。
【００８２】 しかし、一般的には、適切な投与量は、１日体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１
００ｍｇ、例えば、約１０〜約７５ｍｇ、例えば、１日患者の体重１ｋｇ当たり
３〜約５０ｍｇ、好ましくは、６から９０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、最も好ましくは
、１５から６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
【００８３】 化合物は、例えば、単位投与形態当たり活性化合物を５〜１０００ｍｇ、好ま
しくは１０〜７５０ｍｇ、最も好ましくは、５０〜５００ｍｇを含有する単位投
与形態で投与するのが好ましい。
【００８４】 理想的には、活性化合物は、活性物のピーク血漿濃度が約０．５〜約７５μＭ
、好ましくは、約１〜約５０μＭ、最も好ましくは、約２〜約３０μＭを達成す
るように投与する必要がある。これは、例えば、活性化合物の０．０５〜５％溶
液（生理食塩水でもよい）を静脈注射することによって、または約１〜１００ｍ
ｇの活性成分を含有する巨丸として経口投与することによって達成することがで
きる。望ましい血液レベルは、活性成分を１時間１ｋｇ当たり約０．０１〜５．
０ｍｇ与える連続注入によって、または１時間１ｋｇ当たり約０．４〜１５ｍｇ
を含む断続注入によって維持され得る。
【００８５】 望ましい投与量は、１回で投与するか、または例えば１日に２、３、４回もし
くはもっと細かく投与量を分け、適切な間隔で分割投与を行ってもよい。さらに
細かく投与量を分けることもできる。例えば、注入器から吸入を多数回行ったり
、目に複数の滴液を落とすなど多数にわたる分離した不定期的な投与を行うこと
ができる。
【００８６】 あらゆる目的のために参照して本明細書に援用される同時係属中ＰＣＴ特許出
願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０８５５９に開示されているように、ＢＴＫ阻害剤は、
化学増感剤として有用であり、したがって、アポプトーシスを促進する他の化学
療法薬に対する癌細胞の感受性を高めるのに有用である。したがって、ＢＴＫ阻
害剤は、好都合にも他の化学療法薬と組み合わせて投与することができる。さら
に、ＢＴＫを阻害する作用剤を含む本発明の製薬組成物はまた、アポプトーシス
を促進する１つ以上の他の化学療法薬をさらに含むことができる。
【００８７】 本発明の実施例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されない。 実施例 実施例１ 特異的カラノライドおよびカラノライド誘導体の合成 カラノライド化合物、ＨＩ−Ｄ１２、ＨＩ−Ｄ８６およびＨＩ−Ｄ６３をフラ
ビン(Flavin)ら、1996 J.Med. Chemm. 39:1303-1313に記載の方法によって調製
した。 スキーム１：カラノライドおよびカラノライド類似体の合成
【００８８】
【化２４】
【００８９】 合成手順 カラノライドＡおよびその中間体はスキーム１に示す方法を用いていくつか改
変を加えた文献の手順に従って合成した。出発材料である５，７−ジヒドロキシ
−４−プロピル−クマリンをフロログルシノールとエチルブチリルアセテートと
の酸縮合によって合成した。酸塩化物または無水物のいずれかを用いてフリーデ
ル−クラフツアシル化により８−アシルクマリン誘導体を得た。一般に、入手で
きる場合は、収率がいいので無水物を用いた。収率はまた、クマリン誘導体の可
溶度を高めるためにフリーデル-クラフツアシル化での反応混合物にニトロベン
ゼンを加えることによって向上した。反応は、特に明記されていない限り窒素下
で行なった。 ６，６ジメチル−９−ヒドロキシ−１０−プロピニル−４−プロピル−２Ｈ，６
Ｈ−ベンゾ[1,2-b:3,4-b'] ジピラン−2−オン（ＨＩ−Ｄ１２）の合成 ５，７−ジヒドロキシ-８-プロピオニル-４-プロピルクマリン(２．６０ｇ)と
４，４ジメトキシ-２-メチルブタン-２-オール(５．６ｇ)とを乾燥ピリジン（６
．５ｍＬ）中で混合した。混合物は、窒素丸底フラスコ(nitrogen balloon)下で
３日間還流させた。溶剤は真空でで除去し、得られた固体をエチルアセテートに
溶解した。次いで、溶液を１ＮのＮＣｌで３回および塩水で３回洗浄した。次い
で、得られた洗浄物を混合しエチルアセテートで１回抽出した。有機抽出物を混
合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶剤を除去した。１：３のエチルアセテート／ヘキ
サンで溶離したカラムクロマトグラフィから粗生成物を得た。 １２−オキソカラノライドＡ （ＨＩ−Ｄ８６）の合成 パラアルデヒド（３ｍＬ，２２．５モル）をＨＩ−Ｄ１２（３５０ｍｇ、１モ
ル）およびプリジニウムトシラート（ＰＰＴＳ）（２５０ｍｇ、１モル）の１，
２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に加えた（１３）。得られた混合物を７時間
還流した。この溶液に、さらに同量のＰＰＴＳ、１ｍＬのパラアルデヒドおよび
１ｍＬのトリフロロ酢酸を加え、１晩還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ムの飽和溶液をゆっくりと加えて中和した。混合物をエチルアセテートで抽出し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶剤を真空で除去した。１：２のエチルアセテート／ヘ
キサンでのカラムクロマトグラフィーから生成物１００ｍｇ（収率２７％）が単
離された。 （±）−カラノライドＡ（ＨＩ−Ｄ６３）の合成 ＨＩ−Ｄ８６（１５０ｍｇ）およびＣｅＣｌ3（Ｈ2Ｏ）7（１５５ｍｇ）をエ
タノール（５ｍｌ）中で攪拌した。攪拌中、一部にＮＡＢＨ4（３０ｍｇ）を加
えた。３０分後、水を加えて反応を止め、エチレンアセテート３部で抽出し、、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層が凝縮し、１：６のエチルアセテート／ヘキサ
ンで溶離のカラムクロマトグラフィによって精製された。 特徴付け方法およびデータ 特徴付け方法 核磁気共鳴スペクトラム（1ＨＮＭＲ、13ＣＮＭＲ）をバリアン（Varian）（P
alo Alto, CA）の３００ＭＨｚスペクトロメーターで測定した。内部標準として
のテトラメチルシランからｐｐｍダウンフィールドにおいて化学的シフトを得た
。ベックマン（Beckman）（Fullerton, CA）のＤＵ７４００ ＵＶ／Ｖｉｓスペ
クトロメーターでＵＶスペクトルを得た。ニコレット（Nicolet）(Madison, WI)
のＦＴ-ＩＲプロテージ（Protege）４６０スペクトロメーターを用いて赤外線ス
ペクトルを記録した。フィンニガン(Finnigan)（San Jose, CA）のＭＡＴ９５器
具およびＨＰ５９７３質量スペクトル検出器に連結されたヒューレットパッカー
ド(Hewlett Packard)(Palo Alto, CA)６８９０ＧＣ機を用いてＧＣ／ＭＳスペク
トラム分析を得た。他のサンプルもまた、マトリックスとしてシアノ−ヒドロキ
シ桂皮酸を用いて、ヒューレットパッカードのマトリックス・アシスティド・レ
ーザー・デゾープション・イオナイゼーション・タイム・オブ・フライト（Matr
ix Assisted Laser Desorption Ionization Time of Flight）（ＭＡＬＤＩ−Ｔ
ＯＦ）質量スペクトロメーターを用いて分析を行った。分析ＴＬＣをＥメルク(M
erck)シリカゲル−６０Ｆ−２５４を用いてアルミニウムで裏打ちされた平板で
行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル６０（２３０−４０
０メッシュ）で行った。フィッシャー・ジョンズ（Fisher-Johns）装置で融点を
測定し、補正は行わなかった。すべての化学試薬および無水溶剤は、オルドリッ
チ(Aldrich)化学社(Milwaukee, WI)から購入し、さらに精製することなく用いた
。 特徴付けデータ 6,6ジメチル-9−ヒドロキシ-10−プロピオニル-4−プロピル-2H,6H−ベンゾ[1,2
-b:3,4-b']ジピラン-2−オン (HI-D12): 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz
, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 2. 87 (m, 2H), 3.30 (q, J = 7.5 Hz, 2
H), 5.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) ( 206.68, 162.79, 159.25, 158.39, 157.33, 156.
41, 126.30, 115.84, 110.36, 105.89, 104.14, 102.64, 79.59, 38.98, 38.30,
28.21, 23.28, 13.98, 8.42; IR 3444, 2976, 1740, 1601, 1389, 1198 cm-1;
GC/MS m/z 342 (M), 327 (M - CH3). 10,11-トランス-ジヒドロ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-2H,6H,12H-ベン
ゾ[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]トリピラン-2,12-ジオン (HI-D86): 1 H NMR (300 MHz CDCl3) d 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz,
3H), 1.49 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.61 (m, 2H),
2.52 (dq, J = 11.0, 7.0 Hz), 2.85 (m, 2H), 4.26 (dq, J = 11.0 , 6.5 Hz,
1H), 5. 57 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H
); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) ( 189.77, 159.57, 158.91, 156.95, 155.78, 155
.35, 126.90, 115.73, 111.92, 105.40, 104.33, 103.41, 79.51, 79.18, 47.26
, 38.75, 28.31, 27.99, 23.19, 19.64, 13.96, 10.52; IR 2964, 1738, 1686,
1556, 1338 cm-1; MS (MALDI - TOF) m/z 369 (M + 1), 391 (M + Na). (()-カラノライド A (HI-D63): 1 H NMR (300 MHz CDCl3) d 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz,
3H), 1.43 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), ), 1.63 (m, 2
H), 1.90 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.50 (bs, 1H), ), 3.90 (dq, J = 9.0, 6.5
Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.92 (s,
1H), 6.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) ( 160.29, 158.6
7, 154.35, 152.95, 150.97, 126.83, 116.18, 110.04, 106.29, 106.24, 103.9
4, 77.42, 77.00, 67.00, 40.42, 38.63, 28.02, 27.38, 23.26, 18.96, 15.11,
14.01; IR 3437, 2980, 1701, 1581, 1113 cm-1; GC/MS m/z 371 (M+1), 353
(M - OH). ＨＩ−Ｄ１２（図２）の結晶構造 ＨＩ−Ｄ１２の薄い黄色の板状結晶がエチルアセテート２−プロパノールから
、室温での低速の蒸着により成長した。結晶はエポキシを用いてガラスファイバ
上に載置しＳＭＡＲＴ ＣＣＤ Ｘ線検出器（ブルカー分析Ｘ線システム（Bruker
Analytical X-ray Systems）、Madison, WI）を用いて室温で、Ｘ線回折データ
（ｌ＝０．７１０７３Å）を収集した。Ｆ2でのフルマトリックスの最小二乗法
精密法を用いてのＳＨＥＬＸＴＬのプログラムのスート（ブルカー解析Ｘ線シス
テム（Bruker Analytical X-ray Systems）, Madison, WI）を用いて、構造解析
および精密を行い、半経験的ｐｓｉスキャンデータを用いて反射を吸収に補正し
た。すべての非水素原子は、異方的に精密化された。水素原子は、理想的な位置
に配置され、相対的に等方変位パラメータでライディング（riding）原子として
精密化された。空間群：P21/n、単位細胞：ａ＝a = 6.6444(2)A、b = 22.0556(1
)A,、c = 11.5899(3)A、a = 90°、b = 97.526(1)°、g = 90°、 Z = 4、デー
タ収集のｑ範囲 = 1.85 〜25.14° (l = 0.71073 A)、収集された総反射= 8339
、独立反射= 2957 (Rint = 0.0302)、データ／制限／パラメータ= 2957 / 0 / 2
31、R1 = 0.0505 (I > 2s(I))、wR2 = 0.1017、Ｆ2上での適合度= 1.051。 実施例２ カラノライドによるＢＴＫの阻害 キナーゼアッセイにおけるチロシンキナーゼＢＴＫの酵素活性に対するカラノ
ライドの効果を、これまでに報告された方法（マハジャン(Mahajan)ら、1999,J.
Biol. Chem., 274:9587-9599）に従い、組換えＢＴＫを用いて調べた。 細胞培養 行列毛虫ヨトウガ（fall armyworm）スポドテラフルギペルダ（Spodotera fru
giperda）の卵巣組織由来のＳｆ２１（ＩＰＬＢ−ＳＦ２１−ＡＥ）細胞を、イ
ンビトロジャン(Invitrogen)から得、１０％のＦＢＳおよび１．０％の抗生物質
／抗菌（ジブコ(Gibco-BRL)）で補足されたグレース（Grace）の昆虫細胞培地で
２６から２８℃に維持した。ストック細胞は、６０〜９０rpmの１Lのベルコ（Be
llco）のスピナーフラスコにおいて総培養容積６００ｍｌ、０．２〜１．６×１
０6／ｍｌで懸濁して維持された。細胞生存率は、トリパンブルー染料排除法で
の測定で９５−１００％に維持した。 ＢＴＫ発現バキュロウイルス ネズミのＢＴＫ遺伝子を含む組換えバキュロウイルスを構築するために、ＢＴ
Ｋをコードしている遺伝子をpBluescript SKII+ベクター（ストラタジーン（Str
atagene））からＢａｍＨＩでの消化により切除した。次いで、この切片をpFast
Bac1(ジブコ（Gibco）−BRL）)にライゲーションした。得られたベクター、pFas
tBac1−ＢＴＫを用いて大腸菌DH10Bac細胞（ジブコ(Gibco）−BRL)において部位
特異転座により組換えバキュロウイルスを生成した。この大腸菌に、バキュロウ
イルスシャトベクター（bacmid）、bMON14272が収容されている。得られた組換
えbacmidＤＮＡを、セルフェクチン（Cellfectin）試薬（Gibco-ＢＲＬ）を用い
た標準リポソーム媒介方法でのトランスフェクションによって昆虫の細胞に導入
した。４日後、トランスフェクションの上清を採取し、次いで、プラーク精製を
行い、分析した。 キナーゼアッセイ 免疫沈殿、免疫複合体タンパク質キナーゼアッセイおよびＥＣＬ化学発光検出
システム（アマーシャムライフサイエンス(Amersham Life Scieneces)）を用い
ての免疫ブロッティングを上記のように行った（Mahajanら、1999、J.Biol.Chem
.,274：9587-9599）。電気泳動法に続き、キナーゼゲルは、ファットマン(Whatm
an)３Mフィルターペーパーで乾燥され、モレキュラーイメジャー(Molecular Ima
ger) (Bio-Rad,Hercules, CA)でのホスホイメージング（phosphorimaging）およ
び膜上でのオートラジオグラフィーに供した。同様に、すべての化学発光ＢＴＫ
ウエスタンブロットを製造者（Bio-Rad）の仕様に従って分子解析／マッキント
ッシュ(Macontosh)２．１バージョンソフトウエアを用いたモレキュラーイメジ
ャー・イメジングデンシトメーター(Molecular Imager and Imaging Densitomet
er)を用いて３次元比重走査を行った。各薬剤の濃度に対して、ホスホイメッジ
ャーユニット（PIU）におけるキナーゼ活性と比重走査ユニット（DSU）における
タンパク質のバンドの密度との比と、基準サンプルの比とを比較し、以下の式を
用いて、ＢＴＫキナーゼ活性インデックスを決定した。 活性インデックス＝ [キナーゼのバンドのＰＩＵ／ＢＴＫタンパク質のバンドのＤＳＵ]テストサンフ゜ル ：[キナーゼのバンドのＰＩＵ／ＢＴＫタンパク質のバンドのＤＳＵ]基準対照サンフ゜ル セイヨウワサビ ペルオキシダーゼ接合ヒツジ抗マウス、ロバ抗ウサギ二次抗体
およびＥＣＬ試薬はアマーシャム(Amersham)(Oakbrook, IL)から購入した。 結果 カラノライド、ＨＩ−Ｄ１２、ＨＩ−Ｄ６３、ＨＩ−Ｄ８６は、バキュロウイ
ルスベクター発現システムに発現した組換えＢＴＫを濃度依存的に阻害した。化
合物ＨＩ−Ｄ１２は、ＩＣ50値が２９μＭのときＢＴＫ発現を阻害した(表１)。
ＢＴＫに対するカラノライドの阻害活性は、１００μＭという高い濃度でもヤー
ヌスキナーゼＪＡＫ３、ＳＹＫおよびＨＣＫを含む他のタンパク質チロシンキナ
ーゼの酵素活性に影響を与えなかったので、特異的であるといえる。Ｄ１２を用
いる代表的な実験の結果を図１に示す。
【００９０】
【表１】
【００９１】 実施例３ in vitroでのマスト細胞応答に対するカラノライド効果 マスト細胞は、親和性が高い表面ＩｇＥ受容体／ＦcεＲＩの架橋後、親炎症
性ロイコトリエンを含む化学的な媒介物質の放出によりアレルギーおよび喘息に
関与する。ロイコトリエンは、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）経路の活性化
によって引き起こされる多段階プロセスで生成される１群の炎症性の媒介物質で
ある。
【００９２】 まず、５−ＬＯのモノオキシゲナーゼ活性が２０−炭素脂肪酸アラキドン酸の
酸化作用になり、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸(hdroperoxyeicos
atetraenoic acid)（５−ＨＰＥＴＥ）を形成する。次に、５−ＬＯのデヒドラ
ーゼ活性は、５−ＨＰＥＴＥの不安定なエポキシド中間体（ＬＴＡ4）への変換
を触媒し、この不安定なエポキシド中間体（ＬＴＡ4）は、亜鉛依存細胞質ゾル
のヒドロラーゼによってロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）に変換されるか、または
グルタチオンＳトランスフェラーゼ（すなわち、ＬＴＣ4シンターゼ）によって
グルタチオンに接合されＣ6ペプチドロイコトリエンＣ4（ＬＴＣ4）を形成する
。強力な走化性ペプチドであるＬＴＢ4は、好中球およびエオシン好性の細胞を
補充することによって局所的炎症的応答を開始する。ＬＴＣ4は、他のＣ６ペプ
チドロイコトリエン、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4に変換される。
【００９３】 アナフィラキシーのゆくっりと反応する物質を含む強力な平滑筋収縮性および
血管作用因子であるＣ６ペプチドロイコトリエン、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴ
Ｅ4は、（ｉ）いずれも気管支収縮となる気管支壁での微小血管浸透性および浮
腫形成を増加させるとともに、気道平滑筋の収縮を誘発すること、(ii)気道閉塞
を悪化させ得る気道における粘液分泌を刺激することによって、反応性気道疾患
および喘息の病態生理学に関与する。 方法 マスト細胞の刺激 ＲＢＬ−２Ｈ３細胞をモノクローナル抗ＤＮＰ ＩｇＥ抗体（０．２４ｍｇ／
ｍｌ）で１時間、３７℃、４８ウェル組織培養プレートで感作させた。ＲＢＬ−
２Ｈ３細胞は、プレートに固着させ、一方、脊髄マスト細胞（ＢＭＭＣ）は、懸
濁して用いた。未結合ＩｇＥは、リン酸緩衝食塩水で細胞を洗浄することによっ
て除去された。洗浄後、ＢＭＭＣをＲＰＭＩ−ヘペス緩衝液に再懸濁した。１ｍ
Ｍの塩化カルシウムを含むＰＩＰＥＳ緩衝食塩水をＲＢＬ−２Ｈ３細胞の単一層
に加えた。
【００９４】 化合物ＨＩ−Ｄ１２の効果を調べるために、指示された濃度またはビークルで
攻撃前の１時間の間、化合物ＨＩ−Ｄ１２でマスト細胞をインキュベートした。
２０ｎｇ／ｍｌのＤＮＰ−ＢＳＡで３０分間３７℃で細胞を攻撃した。次いで、
２００ｇ、１０分間４℃でプレートを遠心分離にかけた。上清を取り除き、保存
した。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞ペレットは、リン酸緩衝食塩水で洗浄し、０．１％ト
リトン(Triton)Ｘ−１００を含むＰＩＰＥＳ緩衝食塩水に溶かした。 媒介物質放出アッセイ ロイコトリエン（ＬＴ）Ｃ4レベルを、ケイマン社（Cayman Company）(Ann Ar
bor, MI)から得た（ＬＴ）Ｃ4ＥＬＩＳＡキットを製造者の指示に従って用いた
免疫アッセイによって無細胞上清において推定した。(−ヘキソサミニダーゼの
放出を、オザワら1993,J.Biol.Chem.,268:1749-1756に記載の方法を用いて、無
細胞上清およびトリトン(Triton)Ｘ−１００に溶解されたペレットで推定した。 結果 抗原（ＤＮＰ−ＢＳＡ）で攻撃する前に１時間、化合物ＨＩ−Ｄ１２の濃度を
増加させ、またはビークルでＲＢＬ−２Ｈ３マスト細胞をプレインキュベートし
た。ＲＢＬ−２Ｈ３マスト細胞のＩｇＥ／抗原を用いての刺激は、有意量の(−
ヘキソサミニダーゼ（総細胞含量の４８．５±４．０％、Ｎ＝４）およびＬＴＣ4 （７．２±２．９ｐｇ／１０6個の細胞、Ｎ＝４）の放出となった。特に、化合
物ＨＩ−Ｄ１２は、新たに合成されたアラキドン酸代謝物質ＬＴＣ4の放出を濃
度依存的に阻害した（図２Ｂ）が、予め形成された顆粒関連(−ヘキソサミニダ
ーゼ（図２Ａ）の放出は防止しなかった。 実施例４ in vivoでのマスト細胞応答に対するカラノライド効果 アナフィラキシーモデル マウスの受動皮膚アナフィラキシーに対するＨＩ＝Ｄ１２の効果を調べるため
に、これまでに記載されたような方法（ミヤジマら、1997、J.Clin.Invest.99:9
01-914）で３０−ゲージ針を用いて、ＢＡＬＢ／ｃマウスの耳の背面に２０μＬ
容積の２０ｎｇのＤＮＰ−ＩｇＥ（左耳）またはＰＢＳ（右耳）を皮内注射した
。２０時間後、抗原での攻撃前に１時間間隔で２回、化合物ＨＩ−Ｄ１２（１５
または５０ｍｇ／ｋｇ 腹腔内）でマウスを処理した。対照マウスは、等容積の
ビークルで処理した。化合物ＨＩ−Ｄ１２またはビークルの最後の投与の３０分
後、２００μｌの２％エバンスブルー染料での１００μｇの抗原（ＤＮＰ−ＢＳ
Ａ）でマウスに対し静脈内攻撃を行った。抗原攻撃から３０分後、頸部脱臼によ
り屍殺した。アナフィラキシー関連血管超浸透性の測定としてエバンスブルー染
料の溢出を定量化するために、８ｍｍの皮膚試片をマウスの耳から取り出し、２
ｍｌのホルムアミド中に切り刻み水槽で８０℃で２時間インキュベートし、染料
を抽出した。吸光度は、５９０ｎｍで測った。データは、血漿滲出インデックス
として表した（すなわち、６２０ｎｍでのＰＢＳ処理された耳についての光学的
密度における時間経過）。 結果 ロイコトリエンのようなマスト細胞媒介物質によって誘発された血管浸透性の
増加は、アナフィラキシーの顕著な特徴である。化合物ＨＩ−Ｄ１２の受動皮膚
アナフィラキシーのうまく特徴付けられたネズミのモデルにおける血管浸透性に
対する効果を調べた（ミヤジマら、1997、前掲）。化合物ＨＩ−Ｄ１２は、５０
ｍｇ／ｋｇ無毒用量レベルの抗原特異的ＩｇＥで７０％予め感作させておいたマ
ウスにおいて、全身投与したエバンスブルー染料の溢出によって測定すると、Ｉ
ｇＥ／抗原誘発血漿滲出を阻害した。これらの結果は、化合物ＨＩ−Ｄ１２が、
in vivoでマスト細胞媒介物質放出を阻止することによって受動皮膚アナフィラ
キシーを防止することができることを示している。 実施例５ ＢＴＫのキナーゼ領域のホモロジーモデル 本発明の化合物は、ＢＴＫ領域の複合結合ポケットモデルに合うように設計さ
れている。以下に、ホモロジーモデルの構築、すなわち、ドッキング手順を用い
るＢＴＫ／カラノライド化合物複合体のモデリングおよび先導化合物ＨＩ−Ｄ１
２の結合ポケットとの構造／機能関係を説明する。 ホモロジーモデルの構築 ＢＴＫのホモロジーモデルは、タンパク質キナーゼＨＣＫ、ＦＧＦＲ、ＩＲＫ
、およびｃＡＰＫの相同的キナーゼ領域の結晶構造を用いて構築した（シケリ(S
icheri)ら、1997, Nature 385:602-9; モハンマジ（Mohammadi）ら、1997, Scie
nce 276:955-60、ヒュバード（Hubbard）、1997, The E. M. B. O. Journal 16:
5572-5581、およびゼング（Zheng）ら、1993, Acta Cryst. D49:362-365）。Ｂ
ＴＫのホモロジーモデリングは、まず、ＢＴＫのタンパク質配列を（Swiss-Prot
# Q06187, ジュネーブ大学、Geneva, Switzerland）ジーンバンク（GenBank）(
National Center for Biotechnology Information, Bethesda, MD)から得ること
によって行われた。次に、ＢＴＫキナーゼと座標テンプレートとの最も合理的な
配列を決定した。これは、まず、最適な全体的な構造比較を行うことができるよ
うに、ＨＣＫ、ＦＧＦＲ、ＩＲＫ、およびｃＡＰＫのキナーゼ領域のＣI座標をI
nsightIIプログラム（1996、モレキュラーシミュレーション社（Molecular Simu
lations, Inc., San Diego, CA））を用いて重ねることによって行われる。次い
で、すべての４つの配列をそれらの構造の重なりに基づき並べた（アミノ酸配列
は、それらのＣI位置が互いに空間的に関連がある場合は一緒に並べた）。
【００９５】 配列を並べると、他のタンパク質配列とは異なり、タンパク質においてループ
状という特徴を有していた。InsightIIプログラムのホモロジーモデルおよびシ
リコングラフィックス（Silicon Graphics）INDIGO2 コンピュータ(シリコング
ラフィックス社（Silicon Graphics Inc）、Mountain View, CA)を用いて構造を
重ねた。上記の考慮点に基づき手動で配列の並びを調整し、各重ねられたＣI位
置ごとに配列変異プロファイルを生成した。
【００９６】 配列変異プロファイルは、ＢＴＫキナーゼと４つのすべてのタンパク質との配
列並べという次の手順に基礎となった。この手順において、ＢＴＫキナーゼの配
列は、プログラムに読み込まれ、上記の配列変異プロファイルに基づき、４つの
公知のキナーゼタンパク質と手動で並べられた。次に、１組の三次元座標をテン
プレートとしてＨＣＫの三次元座標を用いてＢＴＫキナーゼ配列に割り当てた。
これは、InsightII プログラム内のホモロジーモジュールを用いた。（ループが
ないＨＣＫと相対して）配列挿入がなされているループ領域の座標をプログラム
によって自動的に生成された制限された数の可能性から選び、プログラムＣＨＡ
ＩＮ（サック（Sack）、J. S. 1988 J. Mol. Graphics 6:244-245）を用いて、
より理想的な形状に手動で調整した。最後に、ＢＴＫの構築されたモデルは、Ｘ
−plorプログラム（ブランジャー（Brunger）, A. T. 1992, New Haven, CT）を
用いてエネルギー最小化を行い、モデル構築プロセス中に導入されたいかなる立
体歪も軽減される。モデルは、好ましくない立体接触についてスクリーニングさ
れ、必要に応じて、このような側鎖は、回転異性体ライブラリデータベースを用
いるか、またはそれぞれの側鎖を手動で回転させるかによってモデル作成し直さ
れる。
【００９７】 ＢＴＫキナーゼ領域の最終的なホモロジーモデルは、エネルギー最小化後、理
想的な結合長さから０．０１Åおよび理想的な結合角から２．２°のＲＭＳずれ
を有していた。次いで、ＢＴＫのホモロジーモデルは、（小分子結晶構造とも比
較された）カラノライドおよびカラノライド誘導体のモデル座標との関連で、Ｂ
ＴＫ／阻害剤複合体のモデリング研究に用いられた。
【００９８】 モデル作成されたＢＴＫキナーゼ領域は、キナーゼ領域を２つの裂片に分割す
る中央に触媒部位を有するタンパク質キナーゼ折り畳みを有していると考えられ
る。これは、柔軟な蝶番によって大きい方のＣ末端裂片に接続された小さい方の
Ｎ末端裂片からなる。Ｎ末端裂片は、(−ストランドが豊富であり、一方、Ｃ末
端領域は、ほとんど螺旋状である。触媒部位は、２つの裂片の間の割れ目で界面
を形成する２つの(シートによって規定される。小分子阻害剤が結合するのはこ
の触媒領域である。我々のモデリング研究は、ＢＴＫキナーゼ領域の触媒部位が
、蝶番領域の近くの明確な平面状長方形結合ポケットからなっていることを示し
た。長方形の結合領域は、この長方形の角にある残基Leu450、Tyr476、Arg525お
よびAsp539によって規定されている。この長方形の寸法は、約１８Å×８Å×９
Å×１７Åであり、ポケットの厚みは、約７Åである。長方形の左端の角は、蝶
番領域の近くLeu460から始まり、右上のArg525に向かって延びているように視覚
化することができる。これが結合ポケットの最も短い辺であり、タンパク質の内
部核により近い位置にある。最も長いポケットの左辺は、Leu460から延び、蝶番
領域に沿ってTyr476まで１８Å延びている。蝶番領域の反対側の長方形ポケット
の右辺は、Asp559から、Arg525まで約９Å延び、これはATPの糖および三燐酸塩
基の結合サブ部位と隣接している。結合部位の蝶番領域は残基４７２から４８１
からなっている。長方形の溶剤に曝された、または第４の辺は、触媒部位のスロ
ット状開口部に沿ってTyr476からArg525へと１８Å延びている。結合ポケットは
、溶剤接触領域において広くなっており、結合部位の最も内側の領域に向かって
狭くなっており、全体的に、比較的浅い約７Åという厚さである。ポケットの体
積は、約５８５Å3である。
【００９９】 ＢＴＫキナーゼ領域の触媒部位残基のほとんどは、他のチロシンキナーゼに比
べて保存されていたが、数個の特異的変形が見られた。残基Asn526およびAsp539 （蝶番の反対側）は、EGFR、IRK、HCK、およびBTKに保存されている。蝶番領域
の残基Thr474は、IRK、JAK1およびJAK３においてMetに変化し、蝶番領域の残基T
yr476は、EGFRおよびIRKにおいてLeuに変化する。ＢＴＫの残基Ser538は、他の
キナーゼには保存されておらず、JAK1およびIRKにおいてGlyに変化し、EGFRにお
いてThrに、FGF-受容体、JAK３およびHCKではAlaに変化する。結合部位の１領域
は、PDGF受容体（Asp)、FGF受容体（Asn)およびIRK（Asp)の対応する残基より疎
水性があるCys481をBTKに含んでいる。これらの残基の差はＢＴＫキナーゼ領域
の選択的阻害剤を設計する基礎となる。 ＢＴＫキナーゼ領域のホモロジーモデルを用いてのドッキング手順 ＢＴＫ／カラノライドおよびカラノライド類似複合体のモデリングは、プログ
ラムinsightII内のドッキングモジュールおよびリガンドを受容体に自動的にド
ッキングするアフィニティプログラムスートを用いて行われた。各カラノライド
およびカラノライド類似分子ごとにエネルギーが最小にされた座標が生成され、
HCK／クエルセチン結晶構造（シケリ(Sicheri)ら、1997, Nature 385:602-9）で
のクエルセチンの位置に基づきＢＴＫのＡＴＰ結合部位に相互作用的にドッキン
グされた。ＢＴＫのキナーゼ領域の水素原子が生成され、ポテンシャルは、ドッ
キング手順開始以前に受容体とリガンドの両方に与えられた。
【０１００】 InsightIIプログラムでのドッキング方法は、ドッキングされた構造を探求お
よび評価するためにＣＶＦＦ配位場およびモンテカルロ探求法（Monte Carlo se
arch strategy）を用いた。受容体のバルクの座標を固定したまま、結合部位の
規定された領域を緩和させ、それによってタンパク質が異なる阻害剤の結合に合
うようになる。結合セットは阻害剤の５Åの距離内に規定され、この距離内の残
基をリガンドを収容するためのエネルギー的に好ましい位置にシフトおよび／ま
たは回転させる。
【０１０１】 受容体および阻害剤分子からなるアセンブリが規定され、固定ドッキングモー
ドを用いてドッキングを行なった。疎水および親水作用に近似する計算を用いて
、ＢＴＫ触媒部位での各カラノライドおよびカラノライド誘導体の１０の最適ド
ッキング位置を決定した。各カラノライド誘導体の種々のドッキング位置は、相
対的結合能力およびＢＴＫの予測される阻害の格付けを行なうために、各化合物
ごとに結合定数（Ki）を推定するために用いられたINSIGHTIIにおいてルディ（L
udi）(ボーム（Bohm）,1992, J.Comput.Aided. Mol. Des. 6:593-606；および
ボーム（Bohm）,1994, J.Comput.Aided. Mol. Des. 8:243-56)を用いて定量的に
評価された。カラノライドまたはカラノライド誘導体の効力を測定する構造−活
性関係（ＳＡＲ）を解明するために、カラノライドまたはカラノライド誘導体の
Kiの傾向をそれらの化合物の実験的に測定されたチロシンキナーゼ阻害ＩＣ50値
の傾向と比較した。
【０１０２】 いくつかのカラノライドのドッキング数値および予測結合特性を表２に示す。
カラノライドの予測結合
【０１０３】
【表２】
【０１０４】 ＨＩ−Ｄ１２とＢＴＫ結合ポケットとの構造／機能関係 ＨＩ−Ｄ１２は、ＢＴＫの触媒部位における特異的アミノ酸残基と好ましい相
互作用を行い、結合を高めることができることを分子モデリングは示した。下の
構造的表示に示すように、ＨＩ−Ｄ１２の特異的相互作用は、Ｘ1位（化学式Ｉ
）の水素結合基、ＯＨのAsp539との相互作用およびＸ2位の水素結合基、＝ＯとM
et477との相互作用を含む。HI-D１２のプロピオニル基は、立体的理由から置換
ピラン環より好まれる。プロピル基は、その極性のためＯＨまたはカルボニル基
より好まれる。
【０１０５】
【化２５】
【０１０６】 引用されたすべての公報、特許および特許文献は、個々に援用されていると同
様に本明細書に参照により援用される。本発明は、種々の特定のまたは好適な実
施形態および技術を参照して記載された。しかし、多くの改変および変更が本発
明の精神および範囲内で行うことができることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＨＩ−Ｄ１２によるバキュロウイル(baclovirus)スベクター発現シ
ステムに発現したｒＢＴＫの阻害を示すグラフである。
【図２】図２Ａは、ＨＩ−Ｄ１２でインキュベートされたＲＢＬ−２Ｈ３マ
スト細胞から放出された(−ヘキソサミニダーゼを示すグラフであり、図２Ｂは
、ＨＩ−Ｄ１２でインキュベートされたＲＢＬ−２Ｈ３マスト細胞から放出され
たロイコトリエンＣ4を示すグラフである。
【図３】カラノライド、ＨＩ−Ｄ１２で処理されたマウスの受動皮膚アナフ
ィラキシーの阻害を示すグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月１８日（２０００．１０．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】 式中、Ｒ7は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＨ（−ＯＨ）−Ｒ8または−ＣＨ2−Ｒ8
であり、ここで、Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＲ7とＸ1とが縮合ピラン環
を形成し、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、同じであるか、ま
たは異なっており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、こ
こで、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、
ＲaとＲbとが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノまたはチオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ1は、水素結合基であり、 Ｘ2は、水素結合基である。
【化５】 式中、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ16は、同じであるか、または異なっ
ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa
およびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbと
が、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
またはチオモルホリノのような環を形成し、 Ｘ1は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであるか、または、Ｘ1は、
それぞれがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨのうちの１つ以上で置換さ
れた（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リールであり、 Ｘ2は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4
）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）であるか、または、Ｘ2は、そ
れぞれが＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルもしくは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）のうち１つ以上で置換された（
Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロア
リールである。
【化６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、同じであるか、または異なっ
ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa
およびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbと
が、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
またはチオモルホリノのような環を形成し、 Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、およびＲ17は、同じであるか、または異なっ
ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒaおよび
Ｒbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
ルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbとが、そ
れらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは
チオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ3は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2
、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（
Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである。
【化７】 式中、Ｒ7は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＨ（−ＯＨ）−Ｒ8または−ＣＨ2−Ｒ8
であり、ここで、Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＲ7とＸ1とが縮合ピラン環
を形成し、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、同じであるか、ま
たは異なっており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、こ
こで、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、
ＲaとＲbとが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノまたはチオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ1は、水素結合基であり、 Ｘ2は、水素結合基である。
【化８】 式中、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ16は、同じであるか、または異なっ
ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa
およびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbと
が、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
またはチオモルホリノのような環を形成し、 Ｘ1は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであるか、または、Ｘ1は、
それぞれがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨのうちの１つ以上で置換さ
れた（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘ
テロアリールであり、 Ｘ2は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4
）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）であるか、または、Ｘ2は、そ
れぞれが＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルもしくは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）のうち１つ以上で置換された（
Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロア
リールである。
【化９】
【化１０】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、同じであるか、または異なっ
ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa
およびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbと
が、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
またはチオモルホリノのような環を形成し、 Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、およびＲ17は、同じであるか、または異なっ
ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa
およびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbと
が、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
またはチオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ3は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2
、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（
Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 35/02 35/02 37/00 37/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スードベック、エリーゼ、エー． アメリカ合衆国、55117 ミネソタ州、セ ント．ポール、＃307、マックビン スト リート 1184 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 BB02 BB05 CC12 CC13 EE07 FF17 GG01 HH08 HH09 LL01 4C084 AA19 MA02 NA05 ZA54 ZA66 ZA81 ZB02 ZB13 ZB21 ZB26 ZB27 ZC75 4C086 AA01 AA02 CA01 MA01 MA04 NA14 ZA54 ZA66 ZA81 ZB02 ZB13 ZB21 ZB26 ZB27 ZC75

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の化学式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な
    塩にキナーゼを接触させることを含む、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼの活
    性を阻害する方法。 【化１】 式中、Ｒ7は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＨ（−ＯＨ）−Ｒ8または−ＣＨ2−Ｒ8
    であり、ここで、Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＲ7とＸ1とが縮合ピラン環
    を形成し、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、同じであるか、ま
    たは異なっており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、こ
    こで、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、
    ＲaとＲbとが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、
    モルホリノまたはチオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ1は、水素結合基であり、 Ｘ2は、水素結合基である。
  2. 【請求項２】 Ｘ1が、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨである
    か、または、Ｘ1が、それぞれがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨのう
    ちの１つ以上で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、Ｘ1は、Ｒ8と一緒になる
    と縮合ピラン環構造を形成するＯであり、 Ｘ2が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｒ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）であるか、または、Ｘ2は、それ
    ぞれが＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）のうちの１つ以上で置換された（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリ
    ールである請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記化合物が、以下の化学式(II)を有するか、またはその
    製薬上許容可能な塩である請求項１に記載の方法。 【化２】 式中、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ16は、同じであるか、または異なっ
    ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa
    およびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbと
    が、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
    またはチオモルホリノのような環を形成し、 Ｘ1は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであるか、または、Ｘ1は、
    それぞれがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨのうちの１つ以上で置換さ
    れた（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロア
    リールであり、 Ｘ2は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4
    ）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）であるか、または、Ｘ2は、そ
    れぞれが＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキルもしくは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）のうち１つ以上で置換された（
    Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロア
    リールである。
  4. 【請求項４】 前記化合物が、以下の化学式(III)を有するか、またはそ
    の製薬上許容可能な塩である請求項１に記載の方法。 【化３】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、同じであるか、または異なっ
    ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa
    およびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbと
    が、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
    またはチオモルホリノのような環を形成し、 Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、およびＲ17は、同じであるか、または異なっ
    ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒaおよび
    Ｒbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
    ルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbとが、そ
    れらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは
    チオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ3は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2
    、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（
    Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである。
  5. 【請求項５】 Ｘ1が、ＯＨ、ＳＨ、およびＮＨ2から選ばれる請求項３に
    記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｘ1が、ＯＨである請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｘ2が、＝Ｏ、＝Ｓ、およびＮＨから選ばれる請求項３に
    記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｘ2が、＝Ｏである請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｘ3が、ＯＨおよび＝Ｏから選ばれる請求項４に記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 前記化合物の分子体積が、約３５０Å3〜約５８０Å3の
    範囲である請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が、以下の構造式を有する化学式ＩＶ、Ｖお
    よびＶＩから選ばれる請求項１の方法。 【化４】 【化５】 【化６】
  12. 【請求項１２】 前記接触が、前記化合物のＴｅｃファミリーキナーゼ触
    媒部位への結合を含む請求項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 以下の化学式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可
    能な塩を含む製薬組成物。 【化７】 式中、Ｒ7は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＨ（−ＯＨ）−Ｒ8または−ＣＨ2−Ｒ8
    であり、ここで、Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＲ7とＸ1とが縮合ピラン環
    を形成し、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、同じであるか、ま
    たは異なっており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、こ
    こで、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、
    ＲaとＲbとが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、
    モルホリノまたはチオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ1は、水素結合基であり、 Ｘ2は、水素結合基である。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が、以下の化学式(II)の構造を有するか、ま
    たはその製薬上許容可能な塩である請求項１３に記載の製薬組成物。 【化８】 式中、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ16は、同じであるか、または異なっ
    ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa
    およびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbと
    が、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
    またはチオモルホリノのような環を形成し、 Ｘ1は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであるか、または、Ｘ1は、
    それぞれがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨのうちの１つ以上で置換さ
    れた（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘ
    テロアリールであり、 Ｘ2は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4
    ）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）であるか、または、Ｘ2は、そ
    れぞれが＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9（Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキルもしくは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）のうち１つ以上で置換された（
    Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロア
    リールである。
  15. 【請求項１５】 前記化合物が、以下の化学式(IＶ)の構造を有する請求
    項１４に記載の製薬組成物。 【化９】
  16. 【請求項１６】 前記化合物が、以下の化学式(III)の構造を有するか、
    またはその製薬上許容可能な塩である請求項１３に記載の製薬組成物。 【化１０】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、同じであるか、または異なっ
    ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa
    およびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbと
    が、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
    またはチオモルホリノのような環を形成し、 Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、およびＲ17は、同じであるか、または異なっ
    ており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa
    およびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲaとＲbと
    が、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
    またはチオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ3は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ9、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2
    、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（
    Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである。
  17. 【請求項１７】 前記接触が、Ｔｅｃファミリーキナーゼ発現細胞を接触
    させることを含む請求項１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記細胞が、Ｂ細胞、マスト細胞、癌細胞または血小板
    細胞である請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼが、ＢＴＫであ
    る請求項１に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ活性によって調節さ
    れる病状の治療および防止方法であって、以下の化学式（Ｉ）の化合物またはそ
    の製薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。 【化１１】 式中、Ｒ7は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＨ（−ＯＨ）−Ｒ8または−ＣＨ2−Ｒ8
    であり、ここで、Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＲ7とＸ1とが縮合ピラン環
    を形成し、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、同じであるか、ま
    たは異なっており、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲaＲbであり、こ
    こで、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、
    ＲaとＲbとが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、
    モルホリノまたはチオモルホリノのような環を形成し、 − − −は、オプショナルな（あってもなくてもよい）結合であり、 Ｘ1は、水素結合基であり、 Ｘ2は、水素結合基である。
  21. 【請求項２１】 前記病状が、癌である請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記癌が、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、肺癌、
    大腸癌、皮膚癌、脳癌または膀胱癌である請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記病状が、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ増殖性障害
    または自己免疫疾患、マスト細胞障害、不適切な血小板凝集に関する疾患、また
    は異種移植の拒絶反応である請求項２０に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記病状が、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性
    白血病、非ホジキンリンパ腫、ＥＢＶリンパ腫（lymphomia）、骨髄腫、ループ
    ス、クローン病および慢性的なまたは移植片対宿主疾患、アレルギーまたはアナ
    フィラキシーショックである請求項２０に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 アレルギー反応を治療する方法であって、請求項１の化
    合物を患者に投与することを含む方法。
  26. 【請求項２６】 ＢＴＫによって調節される遺伝子の発現を誘導する方法
    であって、請求項１の化合物を投与することを含む方法。
  27. 【請求項２７】 Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ発現細胞においてア
    ポプトーシスを誘導する方法であって、請求項１の化合物を細胞に投与すること
    を含む方法。
  28. 【請求項２８】 癌細胞の化学療法薬への感受性を増加させる方法であっ
    て、化学療法薬と請求項１の化合物とを同時投与することを含む方法。
  29. 【請求項２９】 細胞でのＢＴＫの活性を阻害する方法であって、前記細
    胞を請求項１の化合物に接触させることを含む方法。
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