JP2003526629A

JP2003526629A - 経肺または経鼻投与のための粉末の製造法

Info

Publication number: JP2003526629A
Application number: JP2001518024A
Authority: JP
Inventors: ウルフ，オスティン，ジョン; ゼン，シャン，ミン; ランフォード，アラン
Original assignee: Norton Healthcare Ltd
Current assignee: Norton Healthcare Ltd
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-21
Publication date: 2003-09-09
Also published as: CA2382216A1; WO2001013885A1; AU6852900A

Abstract

(57)【要約】場合によっては一種以上の賦形剤と一緒に混合される、二種以上の薬剤の混合物を含有する医薬の処方であって、該処方は、前記薬剤の共結晶化または共沈澱とそれに続く微細化または粉砕で、経肺または経鼻投与のための処方に適した粒径および他の性質を有する均一な粉末を製造する工程から形成される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本特許は経肺または経鼻投与のための組み合わせ医薬処方（組成物）の調製法に
関する。本発明はまたそのような用途のための処方にも関する。本発明は特に喘
息の治療に使用される薬剤の組み合わせに関する。

【０００２】喘息は公式のガイドライン、例えば英国胸郭協会（Ｔｏｒａｘ；１９９７；５２
（ｓｕｐｐｌ．５）５１−５２８）、カナダ胸郭協会（（ＣａｎＭｅｄＡｓ
ｓｏｃ．Ｊ；１９９２；１４７：４２０−８）、米国胸郭協会（ＡｍＪＲｅ
ｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ；１９９５；１５２（ｓｕｐｐｌ）５７
７−５１２０）によって多くの段階に分類されている。これらのガイドラインで
は、増加する重篤度の症候の治療について養生法が示唆されている。これらは普
通β₂ アゴニストまたは抗ムスカリン剤で始まり、つぎに症候が十分に抑制され
ない場合、ステロイドを追加する。これは、患者が異なった種類の薬剤を入れた
二つまたは三つもの吸入器を持たねばならないことを意味する。組み合わせの製
品は広い商業的な受容度を示し、多数のものが広く市販されている。他のものが
特許文献に提案されている。

【０００３】 β₂ アゴニストの例は、サルブタモル、リミテロール、バンブテロール、フェノ
テロール、ピルブテロール、イソエタリンおよびテルブタリンである。最近、作
用の長いβ₂ アゴニスト、例えばサルメテロール、エフォルモテロール（時には
フォルモテロールとして知られる）が紹介された。抗ムスカリン剤の例には臭化
イパトロピウムおよに臭化オキシトロピウムが含まれる。ステロイドの例はベク
ロメタゾンエステル、フルチカゾン、ブデソニド及びモメタソンが含まれる。

【０００４】組み合わせの製品の例には下記が含まれる：ａ）作用の短いβ₂ アゴニスト＋抗ムスカリン剤、例えばサルブタモル＋臭化イ
パトロピウム、（デュオベント（登録商標））フェノテロール＋臭化イパトロピ
ウム。（コムビベント（登録商標））ｂ）作用の短いβ₂ アゴニスト＋コルチコステロイド、例えばサルブタモル＋ベ
クロメタゾン（ベンチド（登録商標）））。ｃ）作用の長いβ₂ アゴニスト＋コルチコステロイド、例えばサルメテロール＋
フルチカゾンＥＰ（セレチド（登録商標））エフォルモテロール＋ブデソニドＥ
Ｐ。

【０００５】そのような製品は普通、肺または鼻への送入のためのエーロゾルとして、すなわ
ち計量された投与量の吸入剤として、普通肺への使用のための乾燥粉末吸入剤と
して、経鼻投与のための加圧ポンプ溶液として、または噴霧器の使用によって使
用される。

【０００６】処方が溶液の場合は、普通そのような装置につきもののこと、例えばバルブのデ
ザインや始動器のデザインは別として、投与量の均一性にほとんど問題はない。
しかし、製品が懸濁液として処方されている場合は問題が多く、例えば時間を超
過したエロゾルの中での懸濁液の沈降、エーロゾル容器の側面へのこびりつき、
または乾燥粉末装置内での混合物の不均一性などである。これらの問題は作用部
位への送達を確実にするために粉末が制御された粒径を持たねば成らないという
事実によって悪化される。例えば、吸入エーロゾルにおいては粒径は普通１−５
ミクロンの質量平均直径に制御される。

【０００７】不均一性の問題は、薬剤のうちの一つが低い投与量で与えられるか、懸濁液中の
二つの活性成分の間に或る種の相互作用があるか非混和性がある場合、特に顕著
である。

【０００８】低い投与量の問題は、臭化イパトロピウムの場合に起こる。なぜなら、投与量が
ショット当たり２０マイクログラムという低さの場合があるからである。さらに
、エフォルモテロールではショット当たり１２マイクログラムが普通の投与量で
あり、サルメテロールでは２５マイクログラムの投与がしばしば与えられる。

【０００９】本発明の第一の態様によれば、医薬処方は場合により一種以上の賦形剤とともに
二種以上の薬剤の混合物を含有し、この混合物は、薬剤の共結晶化または共沈澱
およびそれに次ぐ微細化または粉砕で、経肺または経鼻投与のための処方に適し
た粒径およびその他の性質をもつ均一な粉末を製造する工程によって形成される
。

【００１０】本発明の処方は組み合わせの各薬剤の均一な投与を確保し、懸濁液の物理的な非
混和性を減らすために使用される。二成分の共結晶化または共沈澱およびその後
の微細化は、経肺または経鼻投与のための医薬製品の処方に適した均一な粉末を
製造するのに使用される。製造の好ましい方法は特定の組み合わせの製品に必要
な二種（またはそれ以上）の薬剤によって左右される。下記の方法が使用できる
。

【００１１】水性または非水性の溶媒中の混合溶液から両方の成分を乾燥することが好ましい
。噴霧乾燥が特に好ましい。別の方法には極性の低い溶媒の添加による水溶液または有機溶液からの両方の薬
剤の共沈澱がある。この場合、両方の薬剤が同じ程度に沈澱して、混合物中での
薬剤の比率の均一性を確保することが必要である。

【００１２】両方の薬剤の共結晶化は水溶液または非水性溶液から行われる。薬剤の比率の均
一性を確保することがやはり必要である。別の方法は一方の薬剤の他方の結晶の
上への沈澱または結晶化である。共結晶化は超臨界流体、たとえば超臨界二酸化
炭素を使って行うことができる。適当な装置はＧＢ−Ａ−２３２２３２６、ＧＢ
−Ａ−Ａ２３３４９００およびＧＢ−Ａ−２３３９１６５に開示されている。

【００１３】組み合わせた薬剤の粒子は経肺吸入のためにその後適当な粒径、例えば３−５ミ
クロンに粉砕または微細化してもよい。しかし本発明の好ましい実施態様におい
ては出来上がりの共結晶化または共沈澱された薬剤は微細化なしで吸入に適した
粒径を持つ。硫酸サルブタモルおよび臭化イプラトロピウムの水溶液からの噴霧
乾燥は３−７μｍの粒子が得られるので特に有利である。これらは粉砕または微
細化なしに吸入処方での使用に適した滑らかな形状を持っている。

【００１４】一方の薬剤を不安定化するような二つの薬剤の完全混和により、安定性に問題が
ある場合は、他の成分、例えば抗酸化剤を加えてもよい。

【００１５】混合製品の例は下記の二つ以上の欄に表示された薬剤を含む。

【００１６】

【表１】

【００１７】すべての薬剤は、最良の混合製品を与えるのに適するように塩基、塩またはエス
テルとして存在してもよい。それは必要なら室温で粉砕または微細化でき、貯蔵
して安定である結晶性または無定形の混合物である。

【００１８】薬剤の好ましい混合物には硫酸サルブタモルおよび臭化イプラトロピウム、そし
てサルブタモルおよび臭化イプラトロピウム、エフォルモテロールおよびステロ
イド、例えばベクロメタゾン、フルチカゾンまたはブデソニドが含まれる。種々
の重量比が使われ、例えば１０：１、５：１および２：１であるがそれに限定さ
れない。

【００１９】本発明の第二の態様によれば、医薬組成物は結晶性の粒子から成るサルブタモル
および臭化イプラトロピウムの均一な混合物を含む。

【００２０】本発明の第三の態様によれば、肺または鼻への送入用のエーロゾルの製造への上
記の医薬組成物の使用が提供される。本発明はさらに実施例によって説明されるがそれに限定されるものではない。

【００２１】下記の薬剤および混合物はＢｕｃｈｉ１９０ミニスプレー乾燥機を使って噴霧乾
燥により調製された。（１）水溶液から硫酸サルブタモル：１０ｇの硫酸サルブタモルを１０％ｗ／ｖ
の水溶液として下記の噴霧乾燥パラメータを使って噴霧乾燥した。これらのパラ
メータはチャウラ、Ａ．ら（International Journal ofPharmacuetics １０８（
１９９４）２３３−２４０）の使用したものに類似している。入口温度：１５１−１５３℃ 出口温度：７５−７８℃ ポンプ設定：７空気流速：６００−７００ｌＨｒ^-1

【００２２】（２）エタノール溶液から硫酸サルブタモル：８ｇの硫酸サルブタモルを噴霧乾
燥のためにエタノール溶液に溶かした。使用した溶媒はエタノール７５％、水２
５％から成った。０．６％ｗ／ｖ溶液を下記の噴霧乾燥パラメータを使って噴霧
乾燥した。入口温度：１００−１０２℃ 出口温度：６０−６４℃ ポンプ設定：６空気流速：５００ｌＨｒ^-1

【００２３】（３）エタノール溶液からサルブタモル：サルブタモルを２．５％ｗ／ｖ溶液と
してエタノール（９８％）から噴霧乾燥した。最初に、１２．５ｇを含む溶液を
噴霧乾燥した。使用した噴霧乾燥パラメータは：入口温度：９１−９４℃ 出口温度：６２℃ ポンプ設定：７空気流速：７００ｌＨｒ^-1 収率は極端に低く（６．９％）、捕集容器には粉末が存在しなかったので物質は
サイクロンからだけ採集した。

【００２４】噴霧乾燥の条件を変えることに決め、したがって低い入口温度、低いポンプ・レ
ートおよび低い流速を使用した。エタノール（９６％）からサルブタモルＢＰを
噴霧乾燥するこの第二の試みは２．５％ｗ／ｖ溶液として噴霧乾燥した１２．５
ｇの固形物から成った。噴霧乾燥パラメータは：入口温度：７７−７９℃ 出口温度：４８−５０℃ ポンプ設定：５空気流速：５００ｌＨｒ^-1

【００２５】収率百分率は約２６％であった。この場合、粉末は捕集容器とサイクロンの両方から採集した。

【００２６】ポンプ設定を６に増加させた以外は同じ条件でサルブタモルＢＰを再び噴霧乾燥
した。９ｇの粉末を秤量しエタノール（９６％）から２．５％ｗ／ｖ溶液として
噴霧乾燥した。使用した噴霧乾燥パラメータは：入口温度：７７−７８℃ 出口温度：５４−５６℃ ポンプ設定：６空気流速：５００ｌＨｒ^-1 収率百分率は約３８％であった。

【００２７】（４）水溶液から臭化イプラトロピウム：５ｇの臭化イプラトロピウムを５％ｗ
／ｖ水溶液として噴霧乾燥した。噴霧乾燥パラメータは：入口温度：１５１−１５３℃ 出口温度：１０２−１０４℃ ポンプ設定：７空気流速：７００ｌＨｒ^-1

【００２８】（５）エタノール溶液から臭化イプラトロピウム：臭化イプラトロピウムをエタ
ノール溶液（９６％）から噴霧乾燥した。合計１０ｇを２．５％ｗ／ｖ溶液とし
て噴霧乾燥した。使用した噴霧乾燥パラメータは：入口温度：７７−７９℃ 出口温度：５５−５６℃ ポンプ設定：６空気流速：５００ｌＨｒ^-1

【００２９】注：実際には捕集容器から粉末は捕集されなかった。粉末は始め粘着性があるよ
うに見えた。真空で貯蔵すると、翌日粉末はもはや弾性／粘着性でなく、かなり
脆く乾いたように見えた。

【００３０】（６）硫酸サルブタモル：臭化イプラトロピウム混合物：（ａ）１０：１重量比、水溶液から：この共噴霧乾燥した系は１０ｇの硫酸サル
ブタモルと１ｇの臭化イプラトロピウムを秤量して、合計１１ｇの固形物とする
ように調製した。これを下記のパラメータを使って５％ｗ／ｖ溶液（５％全固形
分）として噴霧乾燥した。入口温度：１５１−１５３℃ 出口温度：１００−１０２℃ ポンプ設定：７空気流速：６００−７００ｌＨｒ^-1

【００３１】（ｂ）５：１重量比、水溶液から：この共噴霧乾燥した系は、１０ｇの硫酸サル
ブタモルと２ｇの臭化イプラトロピウムを秤量して、合計１２ｇの固形物とする
ように調製した。これを下記のパラメータを使って５％ｗ／ｖ溶液（５％全固形
分）として噴霧乾燥した。入口温度：１５１−１５３℃ 出口温度：９９−１０３℃ ポンプ設定：７空気流速：７００ｌＨｒ^-1

【００３２】（ｃ）２：１重量比、水溶液から：この共噴霧乾燥した系は１０ｇの硫酸サルブ
タモルと５ｇの臭化イプラトロピウムを秤量して、合計１５ｇの固形物とするよ
うに調製した。これを下記のパラメータを使って５％ｗ／ｖ溶液（５％全固形分
）として噴霧乾燥した。入口温度：１５１−１５３℃ 出口温度：９９−１００℃ ポンプ設定：７空気流速：６００−７００ｌＨｒ^-1 噴霧乾燥の後、すべての試料は４℃の真空デシケータ中に貯蔵した。

【００３３】噴霧乾燥した化合物および混合物の物理的特徴はＸ線回折（ＸＲＤ）、示差走査
熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ変換赤外（ＦＴＩ）およ
び走査電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）によって測定した。

【００３４】物理的混合物の調製硫酸サルブタモルまたはサルブタモルＢＰおよび臭化イプラトロピウムの物理的
混合物は、二つの原料の適量を秤量し、３０ｇの黄褐色のガラス壜に入れ、ター
ビュラ（商標）混合器中で５分間混合して調製した。採用した重量は、１０：１
重量比では１ｇの硫酸サルブタモルまたはサルブタモルＢＰおよび０．１ｇの臭
化イプラトロピウム、５：１重量比では１ｇの硫酸サルブタモルまたはサルブタ
モルＢＰおよび０．２ｇの臭化イプラトロピウム、２：１重量比では１ｇの硫酸
サルブタモルまたはサルブタモルＢＰおよび０．５ｇの臭化イプラトロピウムで
あった。

【００３５】粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）使用した粉末Ｘ線回折計は、ＤＡＣＯＭＰ広域ゴニオメータから成るジーメンス
Ｄ５００回折計であった。１．００°の分散スリット、１．００°の抗散乱スリ
ットおよび０．１５°の受光スリットを使用した。Ｃｕ陽極Ｘ線管は４０ｋＶお
よび３０ｍＡでＮｉフィルターと組み合わせて操作し、単色ＣｕＫαＸ線を得た
。すべての測定は０．０５°／秒のステップサイズで２シータスケール上で５か
ら３５まで行った。

【００３６】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）使用した示差走査熱量計は、ソラリスオペレーティングシステム付きのメットラ
ー・トレドＤＳＣ８２１^c 、メットラートレドＳＴＡＲ^c ソフトウエアバージョ
ン５．１であった。試料は窒素パージ下に解放の（三個の通気孔をもつ密閉され
たアルミニウム製）パンに入れた。試料の重量は５ないし１０ｍｇであった。Ｄ
ＳＣの実験は１０℃／分の加熱速度で（分解生成物により）３０ないし２５０ま
たは３５０℃で一般に行った。各系から二つのＤＳＣ走査が得られた。

【００３７】熱重量分析（ＴＧＡ）メットラーＭＴ５天秤に連結したメットラーＴＧ５０を使って熱重量分析を行っ
た。データはソラリスオペレーティングシステム付きのメットラートレドＳＴＡ
Ｒ^c ソフトウエアバージョン５．１を使って処理した。５ないし１０ｍｇの試料
の重量を使用し分析は窒素パージ下に行った。走査は一般に１０℃／分の加熱速
度で３０ないし３５０℃で行った。各系から二つのＴＧＡ走査が得られた。

【００３８】走査電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）使用した走査電子顕微鏡は日立Ｓ−３５００Ｎ可変圧力走査電子顕微鏡であった
。試料を乗せＳＥＭ用の金スプレーでスパッタリングした。

【００３９】フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）使用した分光計はパーキン・エルマーのパラゴン１０００ＦＴＩＲであった。１
ｍｇの試料負荷に基づいてＫＢｒディスクを調製した。ディスクは、瑪瑙の乳鉢
および乳棒で試料をＫＢｒと一緒に磨り潰し、試料を吸引できるＫＢｒダイス中
に置き、グレースバイ・スペカックＩＲプレス中で８トンの圧力をかけて調整し
た。各系から二つのＦＴＩＲスペクトルが得られた。

【００４０】供給した硫酸サルブタモルはＸＲＤにより結晶性の物質であった。水溶液から噴
霧乾燥したとき、それはＸＲＤで明らかなように無定形であった。この無定型の
物質は加熱しても比較的安定であった。ガラスからの再結晶を反映して、ＤＳＣ
のサーモグラムには明白な発熱はなかった。噴霧乾燥した試料の赤外スペクトル
は、もとの物質のスペクトルに比べてＯＨ領域に変化を示し、もとのスペクトル
に見られる１５４６および１２４４ｃｍ^-1のバンドに合致はなかった。この二つ
のスペクトル間の二三のバンドの強度に不一致があった。無定型物質に典型的な
小さい球状の粒子がＳＥＭで観察された。粒径は〜１μｍないし〜８μｍの範囲
にあった。粒子の表面には僅かに凹みがあった。

【００４１】エタノール溶液からの噴霧乾燥もＸＲＤによって無定型物質が得られた。ここで
もＤＳＣは再結晶を示す明白な発熱を示さなかった。無定型物質に典型的な小さ
い球状の粒子がＳＥＭで観察された。ＳＥＭの比較により、粒子は水溶液から製
造したものより小さく、〜３μｍ未満の粒径であることを示した。粒子の表面に
は僅かに凹みがあった。

【００４２】供給したサルブタモルはＸＲＤにより結晶性の物質であった。エタノール溶液か
ら噴霧乾燥すると、若干のピーク強度の差は明白であるが、ＸＲＤは同じ結晶形
が存在することを示した。最初の噴霧乾燥の条件は低い収率を与えたので、収率
を向上させるために、噴霧乾燥の条件を適当に調節した。低い入口温度、低いポ
ンプ・レート（二種の異なる設定）および低下させた流速を使用した。三つの噴
霧乾燥した試料をＤＳＣで分析した。ＤＳＣの主なピークはサルブタモル塩基の
融解発熱と同じ位置に生じた。物理的に不安定な無定形の物質の存在に典型的な
発熱が融解発熱の前に生じた。このピークの位置および大きさは三つの試料間で
異なった。発熱に伴うエネルギーの変化はＤＳＣが噴霧乾燥の翌日に行われた場
合は低かった。発熱についてもより高い温度であった。このことは噴霧乾燥され
た物質が、急速に結晶性の形に変わる無定形物質を含むことを示唆する。赤外ス
ペクトルはもとの物質のスペクトルとよく一致した。１μｍ未満から〜８μｍま
たは７μｍにわたる直径をもつ粗く不規則な形の粒子がＳＥＭで観察された。

【００４３】供給された臭化イプラトロピウムはＸＲＤにより結晶性の物質であった。ＤＳＣ
は〜２３７℃のピークで主要な吸熱を示し、これは融解によるものであり得る。
しかしさらに低い温度の８０ないし１２０℃の重複する吸熱が明白であった。Ｔ
ＧＡはこれらの低温吸熱が全固形質量に対し３ないし４％を表すことを示した。
これは溶媒の存在を示唆した。水溶液から噴霧乾燥した場合、ＸＲＤは若干異な
るが物質は結晶性を保持した。噴霧乾燥した物質のＤＳＣは四つの吸熱を示した
。約８５ないし１２０℃に二つの低温吸熱があった。ＴＧＡはこれらの吸熱に伴
う質量損失を検出せず、それらに伴う組み合わせのエネルギー変化は臭化イプラ
トロピウムのもとの原料の〜１２２２Ｊ／ｇに比べて〜４Ｊ／ｇであった。大き
い融解吸熱の前の〜２０８℃に別の小さい吸熱ピークがあった。約５ないし２０
μｍにわたる直径をもつ粗く不規則な形の粒子がＳＥＭで観察された。

【００４４】エタノール溶液から噴霧乾燥した場合、ＸＲＤは出発原料のそれに非常に類似し
た。ＤＳＣは低温吸熱ピークならびに高い融解吸熱を示した。低温吸熱に伴うエ
ネルギー変化は出発物質の低温吸熱より小さく（〜４９Ｊ／ｇ対１２２Ｊ／ｇ）
、ＴＧＡはそれらに伴う質量損失を検出しなかった。吸熱の形も出発物質のそれ
と若干異なった。ＩＲでは噴霧乾燥した試料はもとの物質に比べてＯＨ領域に若
干の変化を示した。６０μｍ以上のオーダーの直径をもつ大きい結晶性の粒子が
ＳＥＭで明瞭であった。

【００４５】硫酸サルブタモル：臭化イプラトロピウム混合物は、水溶液からの噴霧乾燥で硫
酸サルブタモル単独の噴霧乾燥物に類似した物理化学的特性（ＸＲＤ、ＤＳＣ）
を与えた。ＤＳＣもＸＲＤも噴霧乾燥した硫酸サルブタモルのそれに類似してい
た。検討した三つの比率で、臭化イプラトロピウムは無定形で硫酸サルブタモル
中に分散したようであった。

【００４６】１０：１系の赤外スペクトルを当量の物理的混合物と比較した場合、噴霧乾燥し
た試料はＯＨ領域での出現に変化を示した。１０８７ｃｍ^-1、１０３１ｃｍ^-1お
よび１２４５ｃｍ^-1のバンドと噴霧乾燥スペクトルに一致はなく、噴霧乾燥した
試料には１０４４ｃｍ^-1と１００２ｃｍ^-1に新しいバンドがあった。

【００４７】５：１系の赤外スペクトルはＯＨ領域で若干の差を示した。１０８７ｃｍ^-1、１
０３１ｃｍ^-1および９７８ｃｍ^-1の機械的混合物のバンドと噴霧乾燥スペクトル
に一致はなく、噴霧乾燥した試料には１２６７ｃｍ^-1、１４４８ｃｍ^-1、１４０
４ｃｍ^-1および１７３４ｃｍ^-1に追加のバンドがあった。

【００４８】２：１系の赤外スペクトルは当量の物理的混合物と比較した場合、ＯＨ領域で若
干の差を示し、また若干のバンドの強度の変化を示した。噴霧乾燥した試料は１
２４５ｃｍ^-1、１０８７ｃｍ^-1および１０３０ｃｍ^-1バンドの消失を示し、１５
０８ｃｍ^-1、１２６８ｃｍ^-1、１０４４ｃｍ^-1および１００３ｃｍ^-1に新しいバ
ンドを示した。若干の僅かな不一致が見られた。

【００４９】ＳＥＭはすべての三つの系からの粒子が、小さい球状の典型的な無定形物質に調
製されたことを示した。

【００５０】１０：１の試料は直径が３μｍ未満の僅かに凹んだ粒子を示した。５：１の試料は直径が５μｍ未満のもっと大きく凹んだ粒子を示した。２：１の試料は直径が７μｍ未満の滑らかな球状の粒子を示した。

【００５１】試料はサルブタモルの分解について試験された。共噴霧乾燥した系では分解物の
水準は許容限度より低かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/573 Ａ６１Ｋ 31/573 31/58 31/58 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ゼン，シャン，ミンイギリス国、エセックスアールエム17 ６ユージー、グレイズ、ニューバーグロード 14 (72)発明者ランフォード，アランイギリス国、ハトフォードシャーイーエヌ11 ９ディージー、ホドズドン、ブリスコーロード 33エイＦターム(参考） 4C076 AA29 AA93 BB25 BB27 CC15 FF70 GG02 GG09 4C086 AA01 CB15 DA10 MA05 MA43 MA56 MA59 NA20 ZA59 4C206 AA01 FA14 KA01 MA02 MA05 MA63 MA76 MA79 NA20 ZA59

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】二種以上の薬剤の混合物を含有し、場合によっては一種以上の賦
形剤と一緒に混合される医薬の処方を調製する方法であって、以下の工程：前記薬剤の共結晶化または共沈澱とそれに続く微細化または粉砕で、経肺または
経鼻投与のための処方に適した粒径および他の性質を有する均一な粉末を製造す
る工程から形成される方法。
【請求項２】前記混合物が噴霧乾燥で形成される請求項１に記載の方法。
【請求項３】噴霧乾燥で形成された前記混合物が、粉砕又は微細化の必要なし
に１０μｍ未満の大きさを有する粒子を含有する請求項２に記載の方法。
【請求項４】前記混合物が水溶液からの噴霧乾燥で形成される請求項２または
３に記載の方法。
【請求項５】前記薬剤が硫酸サルブタモルおよび臭化イプラトロピウムである
、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】前記薬剤がサルブタモルおよび臭化イプラトロピウムである、請
求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】前記薬剤がβ−アゴニストおよびステロイドである、請求項１〜
３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】前記β−アゴニストがエフォルモテロールである請求項７に記載
の方法。
【請求項９】前記ステロイドがベクラメタゾン、フルチカゾンおよびブデソニ
ドから選ばれる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】請求項５ないし９に記載された共沈澱または共結晶化を含み、
１０μｍ未満の粒径を有する医薬処方。
【請求項１１】３ないし７μｍの粒径を有する、硫酸サルブタモルと臭化イプ
ラトロピウムの完全混和物を含有する医薬処方。