JP2003523313A - Methods for inhibiting chaperone proteins - Google Patents
Methods for inhibiting chaperone proteinsInfo
- Publication number
- JP2003523313A JP2003523313A JP2000603658A JP2000603658A JP2003523313A JP 2003523313 A JP2003523313 A JP 2003523313A JP 2000603658 A JP2000603658 A JP 2000603658A JP 2000603658 A JP2000603658 A JP 2000603658A JP 2003523313 A JP2003523313 A JP 2003523313A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- protein
- client
- coumarin
- polypeptide
- chaperone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 title claims abstract description 55
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 85
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 68
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 68
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims abstract description 43
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims abstract description 41
- CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 7-[(z)-3-methyl-4-(4-methyl-5-oxo-2h-furan-2-yl)but-2-enoxy]chromen-2-one Chemical compound C=1C=C2C=CC(=O)OC2=CC=1OC/C=C(/C)CC1OC(=O)C(C)=C1 CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 claims description 42
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 claims description 39
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 claims description 37
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 claims description 37
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 15
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 claims description 15
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 8
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 6
- FJAQNRBDVKIIKK-UHFFFAOYSA-N chlorobiocin Natural products OC1C(OC=2C(=C3OC(=O)C(NC(=O)C=4C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=4)=C(O)C3=CC=2)Cl)OC(C)(C)C(OC)C1OC(=O)C1=CC=C(C)N1 FJAQNRBDVKIIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WTIJXIZOODAMJT-DHFGXMAYSA-N coumermycin A1 Chemical compound O([C@@H]1[C@H](C(O[C@@H](OC=2C(=C3OC(=O)C(NC(=O)C=4C(=C(C(=O)NC=5C(OC6=C(C)C(O[C@H]7[C@@H]([C@H](OC(=O)C=8NC(C)=CC=8)[C@@H](OC)C(C)(C)O7)O)=CC=C6C=5O)=O)NC=4)C)=C(O)C3=CC=2)C)[C@@H]1O)(C)C)OC)C(=O)C1=CC=C(C)N1 WTIJXIZOODAMJT-DHFGXMAYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010058765 Oncogene Protein pp60(v-src) Proteins 0.000 claims description 5
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTMINPLANVJXLT-LOHKCFAQSA-N chlorobiocin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](C(O[C@@H](OC=2C(=C3OC(=O)C(NC(=O)C=4C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=4)=C(O)C3=CC=2)Cl)[C@@H]1O)(C)C)OC)C(=O)C1=CC=C(C)[N]1 HTMINPLANVJXLT-LOHKCFAQSA-N 0.000 claims 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- -1 prosequence Proteins 0.000 description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 8
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 101100507655 Canis lupus familiaris HSPA1 gene Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- FJAQNRBDVKIIKK-LFLQOBSNSA-N [(3r,4s,5r,6s)-6-[8-chloro-4-hydroxy-3-[[4-hydroxy-3-(3-methylbut-2-enyl)benzoyl]amino]-2-oxochromen-7-yl]oxy-5-hydroxy-3-methoxy-2,2-dimethyloxan-4-yl] 5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1[C@H](C(O[C@@H](OC=2C(=C3OC(=O)C(NC(=O)C=4C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=4)=C(O)C3=CC=2)Cl)[C@@H]1O)(C)C)OC)C(=O)C1=CC=C(C)N1 FJAQNRBDVKIIKK-LFLQOBSNSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 4
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 102000003984 Aryl Hydrocarbon Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000448 Aryl Hydrocarbon Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 3
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 3
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 3
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 3
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 101150040313 Wee1 gene Proteins 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- VXIXUWQIVKSKSA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycoumarin Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2O VXIXUWQIVKSKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- FXFYOPQLGGEACP-UHFFFAOYSA-N 6-methylcoumarin Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(C)=CC=C21 FXFYOPQLGGEACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 2
- 101100124874 Caenorhabditis elegans hsf-1 gene Proteins 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101150065069 Hsp90b1 gene Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 2
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLQXBRPSSZJMZ-FGRXCANLSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxop Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O HOLQXBRPSSZJMZ-FGRXCANLSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPAPHODVWOVUJL-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran;1h-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1.C1=CC=C2OC=CC2=C1 KPAPHODVWOVUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrocoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CCC2=C1 VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWTGXRICOTZSFY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methylchromen-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)OC2=C1C=CC=C2C SWTGXRICOTZSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 101710098738 Acidic phosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 101150099575 CDC37 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050001186 Chaperonin Cpn60 Proteins 0.000 description 1
- 102000052603 Chaperonins Human genes 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 101100396916 Drosophila funebris PapD gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021238 Dynamin-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100023737 GrpE protein homolog 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010036652 HSC70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012215 HSC70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000004447 HSP40 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010042283 HSP40 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150007616 HSP90AB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000039 Heat Shock Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050008339 Heat Shock Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 101000817607 Homo sapiens Dynamin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000829489 Homo sapiens GrpE protein homolog 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000002488 Nucleoplasmin Human genes 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002508 Peptide Elongation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010068204 Peptide Elongation Factors Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101800001209 Protein p18 Proteins 0.000 description 1
- 101800001169 Protein p48 Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 102100023152 Scinderin Human genes 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051611 Signal Recognition Particle Proteins 0.000 description 1
- 102000013598 Signal recognition particle Human genes 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008063 Small Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010088928 Small Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071324 TRAP1 gene Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001023030 Toxoplasma gondii Myosin-D Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000004054 benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N dihydrocoumarin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 108010017007 glucose-regulated proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003963 intermediate filament Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VXFVJCLMUVIKKX-LYFYHCNISA-N noviose Chemical compound CO[C@@H](C(C)(C)O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O VXFVJCLMUVIKKX-LYFYHCNISA-N 0.000 description 1
- 108060005597 nucleoplasmin Proteins 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 230000030788 protein refolding Effects 0.000 description 1
- 230000007398 protein translocation Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 108010073419 scinderin Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 【解決手段】 本発明は、シャペロン蛋白質と、そのクライアント蛋白質またはクライアントポリペプチドとの結合を阻害する方法を提供する。本法は、クマリンまたはクマリン誘導体をシャペロン蛋白質と接触させることを含み、これによって該クマリンまたは該クマリン誘導体が該シャペロン蛋白質に結合し、これが該シャペロン蛋白質が該クライアント蛋白質または該クライアントポリペプチドと結合することを阻害する方法である。 (57) [Summary] SOLUTION: The present invention provides a method for inhibiting the binding of a chaperone protein to its client protein or client polypeptide. The method includes contacting the coumarin or coumarin derivative with a chaperone protein, whereby the coumarin or coumarin derivative binds to the chaperone protein, which binds the chaperone protein to the client protein or the client polypeptide. It is a method to inhibit that.
Description
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、シャペロン蛋白質と、そのクライアント（client）蛋白質またはク
ライアントポリペプチドとの結合を阻害する方法に関する。TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a method for inhibiting the binding between a chaperone protein and its client protein or client polypeptide.
【０００２】
（発明の背景）
シャペロン蛋白質は、他の蛋白質またはポリペプチド（クライアント蛋白質ま
たはクライアントポリペプチドと呼ばれる）の適切なアセンブリ（assembly）を
仲介する蛋白質であるが、それら自身組み立て構造の一部ではない。これらの蛋
白質は、オリゴマー複合体を形成するためのポリペプチドの互いのおよび他の高
分子との会合（association）だけでなく、例えば合成や輸送の間の蛋白質のフ
ォールディングおよび再フォールディングなど、多くの高分子アセンブリプロセ
スに関わる。それらは、新たに合成されたポリペプチド鎖のフォールディング、
蛋白質がその機能を実行するときに起こるであろう部分的なアンフォールディン
グまたは脱会合、膜を横切る蛋白質の輸送や、高温など環境的ストレスへの暴露
による部分的に変性された蛋白質の修復に関係している。BACKGROUND OF THE INVENTION Chaperone proteins are proteins that mediate the proper assembly of other proteins or polypeptides (called client proteins or client polypeptides), but are themselves part of the assembly structure. is not. These proteins are associated with many associations of polypeptides with each other and with other macromolecules to form oligomeric complexes, as well as many other factors, such as protein folding and refolding during synthesis and transport. Involved in polymer assembly process. They are the folding of newly synthesized polypeptide chains,
Involved in the partial unfolding or disassociation, transport of proteins across the membrane, and repair of partially denatured proteins that are exposed to environmental stresses such as high temperature, which may occur when the protein performs its function is doing.
【０００３】
シャペロン蛋白質は、アセンブリの間のみ接近可能なそれらのターゲット中の
特異的な構造特徴に非共有結合することによって作用し、そうでなければ不適切
な非機能的な構造を生じる動的行き詰まり（kinetic dead end）として作用する
であろう非生産的なアセンブリ経路を阻害する。それらの機能は、蛋白質アセン
ブリに関係する多くの細胞のプロセスが、それらの機能的コンフォメーション状
態で蛋白質を保持する非共有結合的な相互作用の数多さ、多様性、および柔軟性
の結果として、機能不全の固有のリスクを負うために要求される。多くの本質的
な細胞のプロセスは、不適切な相互作用に起因するエラーの結果として起こるリ
スクを伴う、相互作用する蛋白質表面の細胞内環境への一時的な暴露に関係する
。このようなプロセスとしては、蛋白質合成、蛋白質輸送または転置、蛋白質機
能、オルガネラ生物発生、およびストレス応答が挙げられる。シャペロン蛋白質
は、蛋白質のアセンブリが起こる細胞の全ての部分に局在する。シャペロン蛋白
質の異なるクラスのメンバーは、例えばミトコンドリア内へのポリペプチドの輸
送およびそれらの最終的な機能的コンフォメーションへのアセンブリのようなプ
ロセスの仲介に協力する。Chaperone proteins act by noncovalently binding to specific structural features in their targets that are accessible only during assembly, and otherwise give rise to unsuitable nonfunctional structures. Inhibits unproductive assembly pathways that would act as kinetic dead ends. Their function is as a result of the large number, diversity, and flexibility of noncovalent interactions that many cellular processes involved in protein assembly retain in their functional conformational state. Required to bear the inherent risk of dysfunction. Many essential cellular processes involve transient exposure of interacting protein surfaces to the intracellular environment, with the risk of errors resulting from inappropriate interactions. Such processes include protein synthesis, protein transport or translocation, protein function, organelle biogenesis, and stress response. Chaperone proteins are localized in all parts of the cell where protein assembly occurs. Members of different classes of chaperone proteins cooperate in mediating processes such as transport of polypeptides into mitochondria and assembly into their final functional conformation.
【０００４】
近年、シャペロン蛋白質が細胞増殖に関係する種々の蛋白質と相互作用するこ
とが明らかにされてきている。このようなシャペロン蛋白質の１つである熱ショ
ック蛋白質（Ｈｓｐ）９０は、それらの正常な同等物と比較して、２〜１０倍高
いレベルで腫瘍細胞中に構成的に発現する(Ferrariniら、Int. J. Cancer 51:61
3-619(1992)参照)。種々の化合物がＨｓｐ９０のシャペロン蛋白質機能を妨げる
ことが知られている。例えば、ベンゾキノンアンサマイシン、ゲルダナマイシン
およびヘルビマイシンＡが、関連性のない大環状抗生物質〔ラジシコル（radici
col）〕と一緒にＨｓｐ９０に結合し、その機能（腫瘍細胞増殖における機能を
含む）を阻害することが示されている（Whitesellら、Proc. Nat'l Acad. Sci.
USA 91:8324-8328(1994); Schulteら、Cell Stress and Chaperone Proteins 3:
100-108(1998);Johnsonら、Mol. Endocrinol. 9:670-678(1995);Sullivanら、J.
Biol. Chem. 272:8007-8012(1997)参照）。これらの化合物の使用は、それらの
Ｈｓｐ９０拮抗作用に関係しないインビボでの毒性を示すように、必ずしも臨床
用途によく適してはいない。In recent years, it has been revealed that chaperone proteins interact with various proteins involved in cell proliferation. One such chaperone protein, heat shock protein (Hsp) 90, is constitutively expressed in tumor cells at 2-10 fold higher levels compared to their normal equivalents (Ferrarini et al., Int. J. Cancer 51:61
3-619 (1992)). Various compounds are known to interfere with the Hsp90 chaperone protein function. For example, the benzoquinones ansamycins, geldanamycins and herbimycins A are irrelevant macrocyclic antibiotics [radicicols.
col)] and inhibit its function, including its function in tumor cell proliferation (Whitesell et al., Proc. Nat'l Acad. Sci.
USA 91: 8324-8328 (1994); Schulte et al., Cell Stress and Chaperone Proteins 3:
100-108 (1998); Johnson et al., Mol. Endocrinol. 9: 670-678 (1995); Sullivan et al., J.
Biol. Chem. 272: 8007-8012 (1997)). The use of these compounds is not always well suited for clinical use, as they show in vivo toxicity not related to their Hsp90 antagonism.
【０００５】
上記の点から、シャペロン蛋白質の拮抗物質を利用する更なる方法が要求され
ている。特に、シャペロン蛋白質の機能を阻害する臨床的に適した化合物を利用
する方法が要求されている。本発明はこのような方法を提供する。本発明のこれ
らのおよび他の利点並びにさらなる発明の特徴は、ここに提供した本発明の記載
から明らかになるだろう。In view of the above points, there is a need for a further method using an antagonist of chaperone protein. In particular, there is a demand for a method of utilizing a clinically suitable compound that inhibits the function of chaperone protein. The present invention provides such a method. These and other advantages of the invention, as well as additional inventive features, will be apparent from the description of the invention provided herein.
【０００６】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、シャペロン蛋白質と、そのクライアント蛋白質またはクライアント
ポリペプチドとの結合を阻害する方法を提供する。本法は、シャペロン蛋白質を
クマリンまたはクマリン誘導体と接触させることを含み、これによって該クマリ
ンまたは該クマリン誘導体が該シャペロン蛋白質に結合し、これが該シャペロン
蛋白質が該クライアント蛋白質または該クライアントポリペプチドと結合するこ
とを阻害する方法である。該クライアント蛋白質または該クライアントポリペプ
チドは、該シャペロン蛋白質が該クマリンまたは該クマリン誘導体に結合した後
、不活性または低活性である。BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a method of inhibiting the binding of a chaperone protein to its client protein or client polypeptide. The method comprises contacting the chaperone protein with coumarin or a coumarin derivative, whereby the coumarin or coumarin derivative binds to the chaperone protein, which binds the chaperone protein to the client protein or the client polypeptide. It is a method of inhibiting that. The client protein or client polypeptide is inactive or less active after the chaperone protein binds to the coumarin or the coumarin derivative.
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、シャペロン蛋白質と、そのクライアント蛋白質またはクライアント
ポリペプチドとの結合を阻害する方法を提供する。本法は、シャペロン蛋白質を
クマリンまたはクマリン誘導体と接触させることを含み、これによって該クマリ
ンまたは該クマリン誘導体が該シャペロン蛋白質に結合し、これが該シャペロン
蛋白質が該クライアント蛋白質または該クライアントポリペプチドと結合するこ
とを阻害する方法である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a method of inhibiting the binding of a chaperone protein to its client protein or client polypeptide. The method comprises contacting the chaperone protein with coumarin or a coumarin derivative, whereby the coumarin or coumarin derivative binds to the chaperone protein, which binds the chaperone protein to the client protein or the client polypeptide. It is a method of inhibiting that.
【０００８】
本発明におけるシャペロン蛋白質は、任意の適当なシャペロン蛋白質またはシ
ャペロン蛋白質複合体であってよい。シャペロンおよびシャペロン蛋白質複合体
のファミリーの例としては、制限されないが、ヌクレオプラスミン、シャペロニ
ン、熱ショック蛋白質類（Ｈｓｐ類）、ＤｎａＪ蛋白質、ＧｒｐＥ蛋白質、Ｓｅ
ｃＢ蛋白質、シグナル認識粒子、プロシークエンス（prosequence）、ユビキチ
ン化蛋白質、ＰａｐＤ蛋白質、ＰｒｔＭおよびＰｒｓＡ、Ｌｉｍ蛋白質、Ｒｂ蛋
白質、小熱ショック蛋白質、ＥｘｂＢ蛋白質およびプリオンが挙げられる。熱シ
ョック蛋白質複合体の例としては、制限されないが、以下のものが挙げられる：
（１）ステロイドレセプター会合Ｈｓｐ９０含有中間体フォールディング複合体
（steroid receptor-associated Hsp90-containing intermediate folding comp
lex）、これは中間複合体（Ｈｓｐ７０／Ｈｓｐ９０／ｐ６０Hop−ＰＲ）を介す
るプロゲステロンレセプター（ＰＲ）の成熟において機能するものであって、こ
れによって該レセプターはホルモンに結合する能力はまだないが、該中間複合体
は結果として起こる成熟のために要求されるものである；
（２）シャペロン蛋白質のＨｓｐ７０ファミリー、これには細胞質ゾルシャペロ
ン蛋白質Ｈｓｃ７０、熱ストレス誘導Ｈｓｐ７０、および小胞体シャペロン蛋白
質Ｇｒｐ７８が含まれる；
（３）共シャペロン蛋白質ｐ４８Hip、これはＨｓｐ７０のアデノシントリホス
ファターゼ（ＡＴＰａｓｅ）ドメインに結合し、そのアデノシンジホスフェート
（ＡＤＰ）結合の状態を安定化させるものである；
（４）ｐ６０Hop、これはＮ−末端テトラトリコペプチド反復（ＴＰＲ）モチー
フ（これは、しばしば直列で(in tandem)発生し、蛋白質−蛋白質相互作用を仲
介するらしい３４アミノ酸の変性配列である）を介してＨｓｐ７０に結合し、そ
してＣ末端に近接する第２のＴＰＲモチーフを介してＨｓｐ９０に結合するもの
であって、そして精製Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ９０と共にインキュベートする場
合、該他の２つの蛋白質と共に三者複合体（tripartite complex）を形成するも
のである；
（５）ｐ２３、これは成熟したＰＲ複合体の構成要素である非常に酸性のリン蛋
白質であり、ＰＲの不存在下でさえもしばしばＨｓｐ９０およびイムノフィリン
に会合して見出されるものであり、そして、ステロイドレセプター会合Ｈｓｐ９
０複合体に関与することに加えて、Ｂ型肝炎ウイルス逆転写酵素、突然変異ｐ５
３、アリールハイドロカーボンレセプター、および熱ショック転写因子Ｈｓｆ−
１とのＨｓｐ９０複合体として見出され得るものである；
（６）イムノフィリン類、これらはそれらのＴＰＲモチーフを介してＨｓｐ９０
に結合し、マルチシャペロン蛋白質複合体においてｐ６０Hopを置換するもので
あって、そしてそれらが微小管と核構造の両方に会合して見出されているので、
輸送機能をまた有し得るものである；
（７）Ｈｓｐ９０（すなわちＰＰ５：これはそのＮ−末端ドメイン中に４ＴＰＲ
モチーフを含有するセリン／スレオニンホスファターゼである）およびＭａｓ７
０ｐ（これは７ ＴＰＲモチーフを含有する外側のミトコンドリア膜における蛋
白質の輸入機構の構成要素である）に結合することが示されている２つの他の蛋
白質含有ＴＰＲモチーフ（Ｍａｓ７０ｐ−Ｈｓｐ９０複合体の存在は、Ｈｓｐ９
０がミトコンドリア中への蛋白質移動に関与し得ることを示唆する）；および、
（８）ｐ５０Cdc37、これはＨｓｐ９０複合体中のイムノフィリンをキナーゼ類
（例えばＣｄｋ４，ｖ−ＳｒｃおよびＲａｆ−１）と置換し、そしてＴＰＲモチ
ーフを有しないが、Ｈｓｐ９０のＴＰＲ結合ドメインに近い部位に結合するもの
である。The chaperone protein in the present invention may be any suitable chaperone protein or chaperone protein complex. Examples of families of chaperones and chaperone protein complexes include, but are not limited to, nucleoplasmin, chaperonins, heat shock proteins (Hsps), DnaJ protein, GrpE protein, Se.
Examples include cB protein, signal recognition particle, prosequence, ubiquitinated protein, PapD protein, PrtM and PrsA, Lim protein, Rb protein, small heat shock protein, ExbB protein and prion. Examples of heat shock protein complexes include, but are not limited to:
(1) Steroid receptor-associated Hsp90-containing intermediate folding comp
lex), which functions in maturation of the progesterone receptor (PR) via an intermediate complex (Hsp70 / Hsp90 / p60 Hop- PR), whereby the receptor is not yet capable of binding hormones, The intermediate complex is required for the resulting maturation; (2) the Hsp70 family of chaperone proteins, which includes the cytosolic chaperone protein Hsc70, heat stress-induced Hsp70, and the endoplasmic reticulum chaperone protein Grp78. (3) the co-chaperone protein p48 Hip , which binds to the adenosine triphosphatase (ATPase) domain of Hsp70 and stabilizes its adenosine diphosphate (ADP) binding state; (4) p60 Hop , This is the N-terminal tetrato It binds to Hsp70 via a copeptide repeat (TPR) motif, which is a degenerate sequence of 34 amino acids that often occurs in tandem and appears to mediate protein-protein interactions, and is adjacent to the C-terminus. Binding to Hsp90 via a second TPR motif that forms a tripartite complex with the other two proteins when incubated with purified Hsp70 and Hsp90; (5) p23, a highly acidic phosphoprotein that is a constituent of the mature PR complex, is often found associated with Hsp90 and immunophilins even in the absence of PR, and , Steroid receptor associated Hsp9
Hepatitis B virus reverse transcriptase, mutation p5, in addition to being involved in the 0 complex
3, aryl hydrocarbon receptor, and heat shock transcription factor Hsf-
Can be found as a Hsp90 complex with 1; (6) Immunophilins, which are Hsp90 via their TPR motifs.
Binding to and replacing p60 Hop in the multi-chaperone protein complex, and since they are found associated with both microtubules and nuclear structures,
(7) Hsp90 (ie PP5: which has 4TPR in its N-terminal domain)
Is a serine / threonine phosphatase containing motif) and Mas7
The presence of two other protein-containing TPR motifs (Mas70p-Hsp90 complex), which have been shown to bind to 0p, which is a component of the protein import machinery in the outer mitochondrial membrane containing the 7 TPR motif. Is Hsp9
0 may be involved in protein translocation into mitochondria); and,
(8) p50 Cdc37 , which replaces the immunophilins in the Hsp90 complex with kinases (eg Cdk4, v-Src and Raf-1) and has no TPR motif but is close to the TPR binding domain of Hsp90. Is bound to.
【０００９】
好ましくは、シャペロン蛋白質はＨｓｐ９０であり、これはストレスのない状
態でさえも細胞性蛋白質全部の１〜２％を占める真核細胞中最も豊富な蛋白質の
一つである。哺乳類の細胞において、細胞質ゾル中には２つのＨｓｐ９０異性体
、ヒトにおいてはＨｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０β、マウスにおいてはＨｓｐ８
６およびＨｓｐ８４が存在する（主に小胞体中に局在しているサード ホモログ
であるグルコース調節蛋白質９４（Ｇｒｐ９４）を有する）。さらに切り詰めら
れた(truncate)、細胞質ゾルのファミリーのメンバー（Ｈｓｐ７５と呼ばれる）
が近年同定されている。機能的分析は、Ｈｓｐ９０が３つの主要なドメイン（荷
電したドメインによって分けられた、よく保存されたアミノおよびカルボキシル
末端領域）から構成されることを明らかにしている（Scheibelら、J. Biol. Che
m., 272:18608-18613(1997)；Scheibelら、Proc Natl Acad Sci USA 95:1495-14
99(1998)参照）。Preferably, the chaperone protein is Hsp90, which is one of the most abundant proteins in eukaryotic cells accounting for 1-2% of all cellular proteins even in the absence of stress. In mammalian cells, the two Hsp90 isomers in the cytosol, Hsp90α and Hsp90β in human, and Hsp8 in mouse.
6 and Hsp84 are present (with glucose-regulated protein 94 (Grp94), a third homolog predominantly localized in the endoplasmic reticulum). A more truncated member of the cytosolic family (called Hsp75)
Has been recently identified. Functional analysis reveals that Hsp90 is composed of three major domains, a well-conserved amino and carboxyl terminal region separated by a charged domain (Scheibel et al., J. Biol. Che.
m., 272: 18608-18613 (1997); Scheibel et al., Proc Natl Acad Sci USA 95: 1495-14.
99 (1998)).
【００１０】
Ｈｓｐ９０は、ステロイドレセプターファミリーのメンバー、アリールハイド
ロカーボンレセプターおよびレチノイドレセプターを含む、幾つかの「リガンド
依存性」転写因子の完全な活性のために要求される。Ｈｓｐ９０に結合する「リ
ガンド非依存性」転写因子としては、ＭｙｏＤ、Ｈｓｆ−１、突然変異ｐ５３お
よび低酸素誘導因子１−αが挙げられる。また、Ｈｓｐ９０またはＧｒｐ９４は
Ｓｒｃファミリーのメンバー、腫瘍遺伝子の上皮成長因子（ＥＧＦ）、レセプタ
ーに関係したチロシンキナーゼｐ１８５erbB2、サイクリン依存性キナーゼ４（
Ｃｄｋ４）、細胞周期会合キナーゼＷｅｅ１、およびセリン−スレオニンキナー
ゼＲａｆ−１（これは、マイトジェン活性化蛋白質（ＭＡＰ）キナーゼ経路のメ
ンバーである）を含む、広く多様なチロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼ
の適切な機能および適切な細胞局在のために必要であることが示されている。Hsp90 is required for the full activity of several “ligand-dependent” transcription factors, including members of the steroid receptor family, aryl hydrocarbon receptors and retinoid receptors. "Ligand-independent" transcription factors that bind to Hsp90 include MyoD, Hsf-1, mutant p53 and hypoxia inducible factor 1-α. Hsp90 or Grp94 is a member of the Src family, an oncogene epidermal growth factor (EGF), a receptor-related tyrosine kinase p185 erbB2 , a cyclin-dependent kinase 4 (
Cdk4), the cell cycle-associated kinase Wee1, and the serine-threonine kinase Raf-1 (which is a member of the mitogen-activated protein (MAP) kinase pathway), including a wide variety of tyrosine and serine / threonine kinases. It has been shown to be necessary for function and proper cellular localization.
【００１１】
「クマリンまたはクマリン誘導体」は、クマリンファミリーの任意の適当なメ
ンバーである。この化合物のファミリーは、２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
核（分子式Ｃ9Ｈ6Ｏ2）を有し、以下に示される(DeGarmo, Coumarin, in ETC 1s
t ed., vol.4, 588-593；2nd ed., vol.6, 425-433, (Monsanto Chemical Co.)
；Sethnaら、Chem. Rev. 36:27(1945)参照)。誘導体としては、例えばアルキル
、ヒドロキシおよびメトキシ誘導体、並びに例えば３，４−ジヒドロクマリン、
６−メチルクマリン、ウンベリフェロン（７−ヒドロキシクマリン）、４−ヒド
ロキシクマリン（下記参照）、ジクマロール（下記参照）、ワルファリン（３位
置換−４−ヒドロキシクマリン、この例は下記参照）、フェンプロクモン（下記
参照）、クマロン（ベンゾフラン）、およびクマロン−インデン樹脂類などのよ
り複雑な誘導体が挙げられる。A “coumarin or coumarin derivative” is any suitable member of the coumarin family. This family of compounds has a 2H-1-benzopyran-2-one nucleus (molecular formula C 9 H 6 O 2 ) and is shown below (DeGarmo, Coumarin, in ETC 1s.
t ed., vol.4, 588-593; 2nd ed., vol.6, 425-433, (Monsanto Chemical Co.)
See Sethna et al., Chem. Rev. 36:27 (1945)). Derivatives include, for example, alkyl, hydroxy and methoxy derivatives, and for example 3,4-dihydrocoumarin,
6-methylcoumarin, umbelliferone (7-hydroxycoumarin), 4-hydroxycoumarin (see below), dicoumarol (see below), warfarin (3-substituted-4-hydroxycoumarin, see below for this example), fenpro Included are more complex derivatives such as cummon (see below), coumarone (benzofuran), and coumarone-indene resins.
【００１２】[0012]
【化１】 [Chemical 1]
【００１３】
好ましくは、クマリンまたはクマリン誘導体は、クマリン抗生物質である。ク
マリン抗生物質は、下記のような４−ヒドロキシ−８−メチルクマリン核（Ａ）
およびノビオース糖部分（Ｂ）を有する（Finland & Nichols, Anti-Biot. Chem
other. 4:1954-68(1957)；Godfrey & Price, Structure-Activity Relationship
s in Coumermycins, in Structure-Activity Among the Semisynthetic Antibio
tics 653-718(D. Perlman, ed.(1977)参照)。[0013] Preferably the coumarin or coumarin derivative is a coumarin antibiotic. Coumarin antibiotics are 4-hydroxy-8-methylcoumarin nuclei (A) such as
And a noviose sugar moiety (B) (Finland & Nichols, Anti-Biot. Chem
other. 4: 1954-68 (1957); Godfrey & Price, Structure-Activity Relationship
s in Coumermycins, in Structure-Activity Among the Semisynthetic Antibio
tics 653-718 (see D. Perlman, ed. (1977)).
【００１４】[0014]
【化２】 [Chemical 2]
【００１５】
Ｒ1およびＲ2は、任意の適当な置換基であり得る。Ｒ1として適当な置換基の
例としては、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、
またはＯ＝Ｃ−Ｒ3が挙げられる。Ｒ3は、例えばＨ、アルキル、ハロアルキル、
アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ4などの任意の適当な置換基であ
り得る。Ｒ4は、例えばＨ、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、または
ヘテロアリールなどの任意の適当な置換基であり得る。好ましくは、Ｒ3は置換
ヘテロアリールである。Ｒ2として適当な置換基の例としては、Ｈ、アルキル、
ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアル
コキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＯ＝Ｃ−Ｒ5が挙げら
れる。Ｒ5は、例えばＨ、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル
、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘ
テロアリールなどの任意の適当な置換基であり得る。好ましくは、Ｒ5はアリー
ルであり、より好ましくは単環式、そして最も好ましくは六員環であり、そして
例えばハロゲン（例えばフッ素、塩素、または臭素）、アルキル、ハロアルキル
、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、アミノ、チオ、アルキルチオ、またはアシルなどで置換されている。
これらの置換基は、それら自身置換されていても置換されていなくてもよい。R 1 and R 2 can be any suitable substituents. Examples of suitable substituents for R 1 include H, alkyl, haloalkyl, alkylthio, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl,
Or O = C-R 3 can be exemplified. R 3 is, for example, H, alkyl, haloalkyl,
It may be any suitable substituent such as alkylthio, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, or NR 4 . R 4 is any suitable substituent such as H, alkyl, haloalkyl, alkylthio, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl. Can be. Preferably R 3 is substituted heteroaryl. Examples of suitable substituents for R 2 are H, alkyl,
Haloalkyl, alkylthio, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, or O = C-R 5 and the like. R 5 is any suitable substituent such as H, alkyl, haloalkyl, alkylthio, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl. Can be. Preferably R 5 is aryl, more preferably monocyclic, and most preferably a 6-membered ring, and for example halogen (eg fluorine, chlorine or bromine), alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, Substituted with haloalkoxy, nitro, cyano, hydroxy, amino, thio, alkylthio, or acyl and the like.
These substituents may themselves be substituted or unsubstituted.
【００１６】
ここで用いられる用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味
し、これは他に特定される場合を除き、約１〜約２０個の炭素原子鎖、好ましく
は約１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは約１〜約８個の炭素原子、最も好
ましくは約１〜約６個の炭素原子を含有する。このようなアルキル基の例として
は、メチル、エチル、プロピル（すなわち、ｎ−またはイソプロピル）、ブチル
（すなわち、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ、またはｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、イ
ソアミル、ヘキシル、オクチル、ドデカニルなどが挙げられる。As used herein, the term “alkyl” refers to a straight or branched chain alkyl group, which unless otherwise specified, has a chain of about 1 to about 20 carbon atoms, preferably It contains from about 1 to about 10 carbon atoms, more preferably from about 1 to about 8 carbon atoms, and most preferably from about 1 to about 6 carbon atoms. Examples of such alkyl groups include methyl, ethyl, propyl (ie n- or isopropyl), butyl (ie n-, sec-, iso or tert-butyl), pentyl, isoamyl, hexyl, octyl, Examples include dodecanyl.
【００１７】
用語「ハロアルキル」は、ここで定義されるアルキルにおいて、水素原子がハ
ロゲン（例えば、塩素、フッ素、または臭素）で置換されているものを意味する
。The term “haloalkyl” means an alkyl, as defined herein, wherein a hydrogen atom is replaced with a halogen (eg chlorine, fluorine, or bromine).
【００１８】
用語「アルキルチオ」は、ここで定義されるアルキルであって、硫黄置換基を
有するものを意味する。アルキルチオの例としては、メタンチオール、エタンチ
オールなどが挙げられる。The term “alkylthio” means an alkyl, as defined herein, having a sulfur substituent. Examples of alkylthio include methanethiol, ethanethiol and the like.
【００１９】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を意味し、これは他
に特定される場合を除き、二重結合を１以上有し、そして約２〜約２０個の炭素
原子、好ましくは約２〜約１０個の炭素原子、より好ましくは約２〜約８個の炭
素原子、最も好ましくは約２〜約６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例
としては、ビニル、アリル、１，４−ブタジエニル、イソプロペニルなどが挙げ
られる。The term “alkenyl” means a straight or branched chain alkenyl group, which unless otherwise specified, has one or more double bonds and contains from about 2 to about 20 carbon atoms. It contains carbon atoms, preferably about 2 to about 10 carbon atoms, more preferably about 2 to about 8 carbon atoms, and most preferably about 2 to about 6 carbon atoms. Examples of alkenyl groups include vinyl, allyl, 1,4-butadienyl, isopropenyl and the like.
【００２０】
用語「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖のアルキニル基を意味し、これは三
重結合を１以上有し、約２〜約２０個の炭素原子、好ましくは約２〜約１０個の
炭素原子、より好ましくは約２〜約８個の炭素原子、最も好ましくは約２〜約６
個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル（
プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられる。The term “alkynyl” means a straight or branched alkynyl group, which has one or more triple bonds and has about 2 to about 20 carbon atoms, preferably about 2 to about 10 carbon atoms. Carbon atoms, more preferably about 2 to about 8 carbon atoms, and most preferably about 2 to about 6 carbon atoms.
Contains 4 carbon atoms. Examples of alkynyl groups include ethynyl, propynyl (
Propargyl), butynyl and the like.
【００２１】
用語「アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味し、これは一
般式Ｏ−Ｒのエーテル基を１以上有し、そして約２〜約２０個の炭素原子、好ま
しくは約２〜約１０個の炭素原子、より好ましくは約２〜約８個の炭素原子、最
も好ましくは約２〜約６個の炭素原子を含有する。アルコキシ基の例としては、
メトキシ、エトキシなどが挙げられる。The term “alkoxy” means a straight or branched chain alkoxy group having one or more ether groups of the general formula OR and having from about 2 to about 20 carbon atoms, preferably Contains about 2 to about 10 carbon atoms, more preferably about 2 to about 8 carbon atoms, and most preferably about 2 to about 6 carbon atoms. Examples of alkoxy groups include:
Examples include methoxy and ethoxy.
【００２２】
用語「ハロアルコキシ」は、ここで定義されるアルコキシであって、水素原子
がハロゲン（例えば、塩素、フッ素、または臭素）で置換されているものを意味
する。The term “haloalkoxy” means an alkoxy, as defined herein, in which a hydrogen atom has been replaced with a halogen (eg chlorine, fluorine, or bromine).
【００２３】
用語「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、アルキルアミン基ま
たはジアルキルアミン基を意味する（ここで用語「アルキル」は上述のように定
義される）。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ（ＮＨＣＨ3）、エ
チルアミノ（ＮＨＣＨ2ＣＨ3）、プロピルアミノ（すなわち、ｎ−またはイソプ
ロピルアミノ）、ブチルアミノ（すなわち、ｎ−、イソ、ｓｅｃ−、またはｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ）、ｎ−ヘキシルアミノなどが挙げられる。ジアルキルアミ
ノ基の例としては、ジメチルアミノ（Ｎ（ＣＨ3）2）、ジエチルアミノ（Ｎ（Ｃ
Ｈ2ＣＨ3）2）、ジプロピルアミノ（すなわち、ジ−ｎ−またはジ−イソプロピ
ルアミノ）、ジブチルアミノ（すなわち、ジ−ｎ−、ジ−イソ、ジ−ｓｅｃ−、
またはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−ｎ−ヘキシルアミノなどが挙げられ
る。The terms “alkylamino” and “dialkylamino” mean an alkylamine or dialkylamine group, where the term “alkyl” is defined as above. Examples of alkylamino groups include methylamino (NHCH 3 ), ethylamino (NHCH 2 CH 3 ), propylamino (ie n- or isopropylamino), butylamino (ie n-, iso, sec-, or te
(rt-butylamino), n-hexylamino and the like. Examples of the dialkylamino group include dimethylamino (N (CH 3 ) 2 ) and diethylamino (N (C
H 2 CH 3) 2), dipropylamino (i.e., di-n-or di - isopropylamino), dibutylamino (i.e., di-n-, di - iso, di-sec-,
Or di-tert-butylamino), di-n-hexylamino and the like.
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、単環式アルキル基、または１以上のアルキル炭素
環式環を含有する多環式アルキル基（これは、多環式基が各環の炭素環式環骨格
において３〜約１０個の炭素原子を有する場合、同一または異なり得る）を意味
する。好ましくは、シクロアルキルは約４〜約７個の炭素原子、より好ましくは
約５〜約６個の炭素原子を有する。単環式シクロアルキル基の例としては、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、シクロデシルなどが挙げられる。多環式シクロアルキル基の例としては、デカ
ヒドロナフチル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、アダマンチルなどが挙げ
られる。The term “cycloalkyl” refers to a monocyclic alkyl group, or a polycyclic alkyl group containing one or more alkyl carbocyclic rings (wherein the polycyclic group is the carbocyclic ring skeleton of each ring). Have from 3 to about 10 carbon atoms, which may be the same or different). Preferably, the cycloalkyl has about 4 to about 7 carbon atoms, more preferably about 5 to about 6 carbon atoms. Examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclodecyl and the like. Examples of polycyclic cycloalkyl groups include decahydronaphthyl, bicyclo [5.4.0] undecyl, adamantyl and the like.
【００２５】
用語「アリール」は、当該分野において一般的に理解されるような芳香族炭素
環式環基を指し、例えばフェニル基およびナフチル基などの単環式および多環式
の芳香族が挙げられ、この基は他に示さない限り、ハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、アミノ、シアノ、ニトロなどからなる群から選ばれる１以上の置換基で置
換されていてもよい。好ましくは、アリールは、例えばフェニル、ナフチル、お
よびビフェニルを含む１以上の六員炭素環式環を有するものであり、ここで述べ
たように置換されていてもよい。The term “aryl” refers to aromatic carbocyclic ring groups as commonly understood in the art, including monocyclic and polycyclic aromatic groups such as phenyl and naphthyl groups. However, unless otherwise indicated, this group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, amino, cyano, nitro and the like. Preferably aryl has one or more 6-membered carbocyclic rings including, for example, phenyl, naphthyl, and biphenyl, and may be substituted as described herein.
【００２６】
用語「アラルキル」は、ここで定義されるアルキルであって、アルキル水素原
子がここで定義されるアリールによって置換されているものを意味する。アラル
キル基の例としては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェ
ニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプ
ロピル、３−ナフチルプロピル、３−ナフチルブチルなどが挙げられる。The term “aralkyl” means alkyl as defined herein, wherein an alkyl hydrogen atom is replaced by an aryl as defined herein. Examples of the aralkyl group include benzyl, phenethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 3-naphthylbutyl and the like.
【００２７】
用語ヘテロ環およびヘテロ環式は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリー
ルの両方を指す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、ここで定義したシクロアル
キル基（多環式を含む）であって、炭素環式環の少なくとも１つの炭素が、例え
ばＯ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子で置換されているものを意味する。ヘテロ
シクロアルキルは、環内に１以上の二重結合を有していてもよいが、必ずしも芳
香族ではない。ヘテロシクロアルキルは、好ましくは各環の炭素環式骨格中に３
〜約１０個の原子（メンバー）、好ましくは約４〜約７個の原子、より好ましく
は約５〜約６個の原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、エポキ
シ、アジリジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、リボース、ジヒドロフ
ラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニルなどが挙げられ
る。The terms heterocycle and heterocyclic refer to both heterocycloalkyl and heteroaryl. The term “heterocycloalkyl” is a cycloalkyl group as defined herein, including polycyclic, in which at least one carbon of the carbocyclic ring is substituted with a heteroatom such as O, N, or S. Means what has been done. Heterocycloalkyl may have one or more double bonds in the ring but is not necessarily aromatic. Heterocycloalkyl is preferably 3 in the carbocyclic skeleton of each ring.
To about 10 atoms (members), preferably about 4 to about 7 atoms, more preferably about 5 to about 6 atoms. Examples of heterocycloalkyl groups include epoxy, aziridyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, ribose, dihydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, morpholinyl and the like.
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、当該分野において一般的に理解されるような芳香
族ヘテロ環式環によって定義された基を意味し、例えばイミダゾール、チアゾー
ル、ピラゾール、ピロール、フラン、ピラゾリン、チオフェン、オキサゾール、
イソキサゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、シトシン、５−メチルシト
シン、チミン、ピラジン、およびトリアジン基などの単環式基、並びに例えばキ
ノリン、イソキノリン、インドール、プリン、アデニン、グアニン、Ｎ6−メチ
ルアデニン、およびベンゾチアゾール基などの多環式基が挙げられ、このヘテロ
アリール基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロなど
からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。ここで定義し
たヘテロアリールは、たとえヘテロアリールが芳香族性と関連した物理的および
化学的特性を示さないにしても、当該分野において理解される用語のように、フ
ェニルが芳香族であるのと同じ意味において必ずしも「芳香族」ではないことも
また理解されよう。The term “heteroaryl” means a group defined by an aromatic heterocyclic ring as commonly understood in the art, eg, imidazole, thiazole, pyrazole, pyrrole, furan, pyrazoline, thiophene. , Oxazole,
Monocyclic groups such as isoxazole, pyridine, pyridone, pyrimidine, cytosine, 5-methylcytosine, thymine, pyrazine, and triazine groups, and, for example, quinoline, isoquinoline, indole, purine, adenine, guanine, N 6 -methyladenine, and Examples thereof include a polycyclic group such as a benzothiazole group, and the heteroaryl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, amino, cyano, nitro and the like. Heteroaryl, as defined herein, refers to phenyl as aromatic, as is understood in the art, even though heteroaryl does not exhibit the physical and chemical properties associated with aromaticity. It will also be understood that it is not necessarily "aromatic" in the same sense.
【００２９】
上述したいずれのものも、任意の適当な置換基で置換されていても置換されて
いなくてもよい。適当な置換基の例としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素
、または臭素）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、アルキルチ
オ、またはアシルが挙げられる。これらの置換基は、それら自身、置換されてい
ても置換されていなくてもよい。Any of the above may or may not be substituted with any suitable substituents. Examples of suitable substituents include halogen (eg, fluorine, chlorine, or bromine), alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, nitro, cyano, hydroxy, amino, thio, alkylthio, or acyl. To be These substituents may themselves be substituted or unsubstituted.
【００３０】
より好ましくは、クマリン抗生物質は、ノボビオシン、クロロビオシンまたは
クメルマイシンＡ１であり、これらを以下に示す。More preferably, the coumarin antibiotic is novobiocin, chlorobiocin or coumermycin A1, which are shown below.
【００３１】[0031]
【化３】 [Chemical 3]
【００３２】[0032]
【化４】 [Chemical 4]
【００３３】
最も好ましくは、クマリン抗生物質は、ノボビオシンであり、その薬物動態(p
harmokinetics)および毒性プロフィールが明確に理解されている、よく研究され
た抗生物質である。４ｇ／日の用量（最大耐量よりもかなり下）は、投与後２時
間で２００〜３００μｇ／ｍｌ以上の血漿レベル（これは３００〜５００μＭの
薬物濃度に相当する）を生じる（Drusanoら、Antimicrob. Agents Chemother. 3
0:42-45 (1986)；Ederら、J. Clin. Invest. 79:1524-1528 (1987)参照）。Most preferably, the coumarin antibiotic is novobiocin and its pharmacokinetics (p
harmokinetics) and toxicity profiles are well-studied antibiotics. A dose of 4 g / day (well below the maximal tolerated dose) results in plasma levels of 200-300 μg / ml or higher 2 hours after administration, which corresponds to a drug concentration of 300-500 μM (Drusano et al., Antimicrob. Agents Chemother. 3
0: 42-45 (1986); Eder et al., J. Clin. Invest. 79: 1524-1528 (1987)).
【００３４】
クマリンまたはクマリン誘導体とシャペロン蛋白質との接触は、任意の適当な
手法で実施され得る。例えば、クマリンまたはクマリン誘導体は、インビボまた
はエクスビボの投与によってシャペロン蛋白質と接触され得る。好ましくは、ク
マリンまたはクマリン誘導体はインビボで哺乳動物に投与され、より好ましくは
、クマリンまたはクマリン誘導体はインビボでヒトに投与される。Contacting the coumarin or coumarin derivative with the chaperone protein can be carried out by any suitable technique. For example, the coumarin or coumarin derivative can be contacted with the chaperone protein by in vivo or ex vivo administration. Preferably, the coumarin or coumarin derivative is administered to a mammal in vivo, more preferably the coumarin or coumarin derivative is administered to a human in vivo.
【００３５】
インビボおよびエクスビボの両方において、クマリンまたはクマリン誘導体の
投与を容易にするため、それは適当な組成物に処方され得る。一般的に、このよ
うな組成物（例えば、医薬組成物）は、有効成分（すなわち、クマリンまたはク
マリン誘導体）および許容され得る担体（例えば、薬理学的に許容され得る担体
）を含有する。このような組成物は、医療を求める患者に有効成分を送達するの
に適当であり得、そして自体公知の手法で（例えば、従来の、混合、溶解、造粒
、糖衣作製、水ひ（levigating）、乳化、カプセル化、捕捉（entrapping）また
は凍結乾燥のプロセスによって）製造され得る。To facilitate administration of coumarin or a coumarin derivative, both in vivo and ex vivo, it may be formulated in suitable compositions. In general, such compositions (eg, pharmaceutical compositions) contain the active ingredient (ie, coumarin or coumarin derivatives) and an acceptable carrier (eg, pharmaceutically acceptable carrier). Such compositions may be suitable for delivering the active ingredient to a patient in need of medical care and are known in the art (eg, conventional, mixing, dissolving, granulating, dragee-making, levigating). ), Emulsification, encapsulation, entrapping or lyophilization processes).
【００３６】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、賦形剤並びに医薬的に使用でき
る製剤内への有効化合物の加工処理を促進する任意の助剤を含む１以上の薬理学
的に（例えば、生理学的に）許容され得る担体を使用して、常法で処方され得る
。適切な処方物は、選ばれる投与経路に依存する。例えば、注射用には、有効成
分は水溶液中に、好ましくは生理学的に適合する緩衝液中に処方され得る。経粘
膜投与用には、浸透される障壁に適した浸透剤が処方物中に使用される。このよ
うな浸透剤は、一般的に当該分野で公知である。経口投与用には、有効成分は、
錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸
濁剤などの中に含有させるために適した担体と組み合わせることができる。吸入
による投与用には、有効成分は、適当なプロペラントを使用するとともに、加圧
容器またはネブライザーから放出されるエアゾールスプレーの形態で簡便に送達
される。有効成分は、注射（例えば、ボーラス注射または連続注射）による非経
口投与用に処方することができる。このような組成物は、油性または水性ビヒク
ル中の懸濁液、溶液、または乳液のような形態をとることができ、そして処方用
薬剤（例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤）を含むことができ
る。他の薬理学的賦形剤は当該分野で公知である。A pharmaceutical composition for use according to the invention comprises one or more pharmacologically (excipients) which comprises one or more auxiliaries which facilitate the processing of the active compounds into pharmaceutically usable formulations. For example, it can be formulated in a conventional manner using a (physiologically) acceptable carrier. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. For example, for injection, the active ingredient may be formulated in an aqueous solution, preferably in a physiologically compatible buffer. For transmucosal administration, penetrants appropriate to the barrier to be permeated are used in the formulation. Such penetrants are generally known in the art. For oral administration, the active ingredient is
It can be combined with a carrier suitable for inclusion in tablets, pills, dragees, capsules, solutions, gels, syrups, slurries, suspensions and the like. For administration by inhalation, the active ingredient is conveniently delivered in the form of an aerosol spray which is expelled from a pressurized container or nebulizer with the use of a suitable propellant. The active ingredient can be formulated for parenteral administration by injection (eg, bolus injection or continuous injection). Such compositions can take such forms as suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and with the prescription agents (eg, suspending agents, stabilizing agents and / or dispersions). Agent). Other pharmacological excipients are known in the art.
【００３７】
クマリンまたはクマリン誘導体は、単位投与形態（例えば、錠剤またはカプセ
ル剤）で投与することができる。ここで使用される用語「単位投与形態」は、ヒ
トおよび動物被検体にとって単位投薬量として適当な物理的に分離した単位であ
って、各単位は、単独または他の活性薬剤と組み合わせて、医薬的に許容され得
る希釈剤、担体、またはビヒクルと共同して所望の効果を生じさせるのに十分な
量に見積もられた所定量を含有する。本発明の単位投与形態についての詳細は、
用いられる特定のクマリンまたはクマリン誘導体および達成される効果、並びに
ホスト中での各々に関連する薬力学に依存する。投与される用量は、個々の患者
における「有効量」または「有効レベル」を達成するために必要な量とすべきで
ある。有効レベルは服用の好ましい終点として使用されるので、実際の用量およ
びスケジュールは、薬物動態、薬物分布および代謝における個体間の差によって
変えることができる。The coumarin or coumarin derivative can be administered in a unit dosage form such as a tablet or capsule. The term "unit dosage form" as used herein is a physically discrete unit suitable as a unit dosage for human and animal subjects, each unit being taken alone or in combination with other active agents to produce a pharmaceutical drug. Contains a predetermined amount, which is estimated to be sufficient to produce the desired effect in association with a physiologically acceptable diluent, carrier, or vehicle. For more information on the unit dosage forms of the present invention,
It depends on the particular coumarin or coumarin derivative used and the effect to be achieved, and the pharmacodynamics associated with each in the host. The dose administered should be that amount necessary to achieve an "effective amount" or "effective level" in the individual patient. Since the effective level is used as the preferred endpoint for dosing, the actual dose and schedule can be varied due to individual differences in pharmacokinetics, drug distribution and metabolism.
【００３８】
当業者は、個々の患者における所望の有効レベルを達成するために、使用され
る組成物の正確な処方のための適切な用量、スケジュール、および投与方法を容
易に決定することができる。クマリンまたはクマリン誘導体の多くは有効レベル
を達成するために必要とされる有効量が明確に確立された周知化合物である。し
かしながら、当業者は、投与される任意の所定のクマリンまたはクマリン誘導体
に要求される適切な用量を決定するために、適切な患者サンプル（例えば血液お
よび／または組織）の直接的（例えば、分析化学的分析）または間接的分析によ
って、本発明の化合物の有効レベルの適切な指標をたやすく決定し、使用するこ
ともできる。Those of ordinary skill in the art can easily determine the appropriate dosage, schedule and method of administration for the precise formulation of the composition used to achieve the desired effective level in the individual patient. . Many of the coumarins or coumarin derivatives are well-known compounds with well established effective amounts required to achieve effective levels. However, one of ordinary skill in the art will be able to determine the appropriate dose required for any given coumarin or coumarin derivative to be administered directly (eg, analytical chemistry) of an appropriate patient sample (eg, blood and / or tissue). Or indirect analysis, a suitable indicator of the effective level of the compound of the present invention can be readily determined and used.
【００３９】
シャペロン蛋白質とクマリンまたはクマリン誘導体の間の相互作用の結果、シ
ャペロン蛋白質はそのクライアント蛋白質またはクライアントポリペプチドに結
合しないかまたは低親和性で結合するようになる。このような結合の妨害は任意
の適当な方法によって成し遂げられ得る。例えば、シャペロン蛋白質とクマリン
またはクマリン誘導体は、共有または非共有的に結合することによって相互作用
し得る。非共有である場合、結合は水素結合、イオン結合、疎水性またはファン
デルワールス相互作用、または任意の他の適切な結合型を通じてなされ得る。好
ましくは、結合は非共有結合、より好ましくは水素または疎水性結合を通じてな
される。シャペロン蛋白質がＨｓｐ９０で、クマリンまたはクマリン誘導体がノ
ボビオシンである好ましい実施態様においては、相互作用の結果、ノボビオシン
がＨｓｐ９０のカルボキシル末端領域（これはアデノシントリホスフェート（Ａ
ＴＰ）結合ドメインを含有する）と結合するようになる。The interaction between the chaperone protein and the coumarin or coumarin derivative results in the chaperone protein not binding to its client protein or client polypeptide or binding with low affinity. Such disruption of binding can be accomplished by any suitable method. For example, chaperone proteins and coumarins or coumarin derivatives may interact by covalently or non-covalently binding. If non-covalent, the bond may be through hydrogen bonds, ionic bonds, hydrophobic or van der Waals interactions, or any other suitable type of bond. Preferably, the attachment is through a non-covalent bond, more preferably hydrogen or a hydrophobic bond. In a preferred embodiment in which the chaperone protein is Hsp90 and the coumarin or coumarin derivative is novobiocin, the interaction results in novobiocin having a carboxyl-terminal region of Hsp90 (which is adenosine triphosphate (A
TP) containing the binding domain).
【００４０】
本発明におけるクライアント蛋白質またはクライアントポリペプチドは、任意
の適当なクライアント蛋白質またはクライアントポリペプチドであり得る。クラ
イアント蛋白質またはクライアントポリペプチドとしては、限定されないが、種
々の転写因子（ステロイドホルモンレセプター、アリールハイドロカーボンレセ
プター、ｖ−ＥｒｂＡ、レチノイドレセプター、Ｓｉｍ、ＭｙｏＤ１、Ｈｓｆ−
１、突然変異ｐ５３を含む）、各種プロテインキナーゼおよび種々の他の蛋白質
（例えば、細胞骨格蛋白質、カルモジュリン、Ｇ蛋白質βγ−サブユニット、プ
ロテアソーム、Ｂ型肝炎ウィルス逆転写酵素、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）レセプタ
ーおよび網膜芽種蛋白質）が挙げられる。Thormeyer & Baniahmad, Int. J. Mol
. Med. 4(4):351-58(1999)（ｖＥｒｂＡ）；Moffett & Pelletier, FEBS Lett.
466(1):80-6(2000)（Ｓｉｍ）；Jonesら、B. Biol. Sci. 326(1235):277-84(199
0)（ＭｙｏＤ１）；Greenら、Mol. Cell Biol. 15:3354-62(1995)（Ｈｓｆ−１
）が一般的に参照される。ステロイドホルモンレセプターの例としては、グルコ
コルチコイドレセプター、プロゲステロンレセプター、エストロゲンレセプター
、アンドロゲンレセプター、およびミネラルコルチコイドレセプターが挙げられ
る。細胞骨格蛋白質としてはアクチン、チューブリン、および中間フィラメント
が挙げられる。The client protein or client polypeptide in the present invention can be any suitable client protein or client polypeptide. Examples of the client protein or client polypeptide include, but are not limited to, various transcription factors (steroid hormone receptor, aryl hydrocarbon receptor, v-ErbA, retinoid receptor, Sim, MyoD1, Hsf-).
1, including mutant p53), various protein kinases and various other proteins (eg, cytoskeletal protein, calmodulin, G protein βγ-subunit, proteasome, hepatitis B virus reverse transcriptase, tumor necrosis factor (TNF)) Receptors and retinoblastoma proteins). Thormeyer & Baniahmad, Int. J. Mol
Med. 4 (4): 351-58 (1999) (vErbA); Moffett & Pelletier, FEBS Lett.
466 (1): 80-6 (2000) (Sim); Jones et al., B. Biol. Sci. 326 (1235): 277-84 (199).
0) (MyoD1); Green et al., Mol. Cell Biol. 15: 3354-62 (1995) (Hsf-1.
) Is commonly referred to. Examples of steroid hormone receptors include glucocorticoid receptor, progesterone receptor, estrogen receptor, androgen receptor, and mineralocorticoid receptor. Cytoskeletal proteins include actin, tubulin, and intermediate filaments.
【００４１】
好ましくは、クライアント蛋白質またはクライアントポリペプチドはプロテイ
ンキナーゼである。より好ましくは、プロテインキナーゼはチロシンキナーゼま
たはセリン／スレオニンキナーゼである。セリン／スレオニンキナーゼとしては
、キナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ（ＭＡＰ／ＥＲＫ（細胞外シグナル調節
キナーゼ））、ヘム調節ＥｌＦ−２ａキナーゼ、カルモジュリン依存性真核生物
延長因子（ｅＥＦ）−２キナーゼ、およびカゼインキナーゼが挙げられる。Webe
rら、Oncogene 19(2):169-76(2000)（Ｒａｆファミリー）；Bommhardtら、J Imm
unol. 164(5):2326-37(2000)（ＭＥＫ）が一般的に参照される。チロシンキナー
ゼとしては、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（ｃ−ｅｒｂＢ２としても知られている）にコ
ードされるｐ１８５（ｐ１８５erbB2）、Ｓｒｃファミリーキナーゼ（ｐ６０v-s rc
またはｐ６０c-src）、Ｗｅｅ１、セブンレスおよびＦｐｓ／Ｆｅｓが挙げら
れる。Hung & Lau, Semin. Oncol. 26(4 Suppl 12):51-9(1999)（ＨＥＲ−２／
ｎｅｕにコードされるｐ１８５）；Schwartzberg, Oncogene 17:1463-8(1998)（
Ｓｒｃファミリーキナーゼ）；Pendergast, Curr. Opn. Cell Biol. 8(2):174-8
1(1996)（Ｗｅｅ１）；Smithgallら、Crit. Rev. Oncogene 9(1):43-62(1998)（
Ｆｐｓ／Ｆｅｓ）が一般的に参照される。最も好ましくは、クライアント蛋白質
またはクライアントポリペプチドはｐ１８５erbB2、ｐ６０v-srcまたはＲａｆ−
１である。あるいは、クライアント蛋白質またはクライアントポリペプチドは好
ましくは突然変異ｐ５３蛋白質である。Preferably the client protein or client polypeptide is a protein kinase. More preferably, the protein kinase is a tyrosine kinase or a serine / threonine kinase. Serine / threonine kinases include the Raf family of kinases, MEK (MAP / ERK (extracellular signal-regulated kinase)), heme-regulated ElF-2a kinase, calmodulin-dependent eukaryotic elongation factor (eEF) -2 kinase, and casein. Examples include kinases. Webe
r et al., Oncogene 19 (2): 169-76 (2000) (Raf family); Bommhardt et al., J Imm.
General reference is made to unol. 164 (5): 2326-37 (2000) (MEK). Tyrosine kinases include p185 (p185 erbB2 ) encoded by HER-2 / neu (also known as c- erbB2 ), Src family kinases (p60 vs rc or p60 c-src ), Wee1, sevenless and Fps / Fes can be mentioned. Hung & Lau, Semin. Oncol. 26 (4 Suppl 12): 51-9 (1999) (HER-2 /
neu-encoded p185); Schwartzberg, Oncogene 17: 1463-8 (1998) (
Src family kinase); Pendergast, Curr. Opn. Cell Biol. 8 (2): 174-8
1 (1996) (Wee1); Smithgall et al., Crit. Rev. Oncogene 9 (1): 43-62 (1998) (
Fps / Fes) is commonly referred to. Most preferably, the client protein or client polypeptide is p185 erbB2 , p60 v-src or Raf-.
It is 1. Alternatively, the client protein or client polypeptide is preferably a mutant p53 protein.
【００４２】
シャペロン蛋白質がクマリンまたはクマリン誘導体に結合した後、クライアン
ト蛋白質またはクライアントポリペプチドは一般的に不活性または低活性である
。クライアント蛋白質またはクライアントポリペプチドは任意の適当な方法によ
って不活性または低活性になり得る。例えば、クライアント蛋白質またはクライ
アントポリペプチドは、そのシャペロン蛋白質に結合していないので細胞機構に
よって分解され得るか、またはその活性または認識部位をゆがめ、該ポリペプチ
ドがその指定された機能を行うことを妨げる不適切なコンフォメーションをとり
得る。また、クライアント蛋白質またはクライアントポリペプチドは、例えば、
その指定された機能を行うことを妨げる不適当な細胞領域に局在し得る。好まし
くは、クライアント蛋白質またはクライアントポリペプチドは分解される。After the chaperone protein has bound to the coumarin or coumarin derivative, the client protein or client polypeptide is generally inactive or less active. The client protein or client polypeptide can be rendered inactive or underactive by any suitable method. For example, a client protein or client polypeptide may be degraded by cellular machinery because it is not bound to its chaperone protein, or distorts its activity or recognition site, preventing the polypeptide from performing its designated function. It can have an inappropriate conformation. In addition, the client protein or client polypeptide is, for example,
It may be localized to inappropriate cellular regions that prevent it from performing its designated function. Preferably, the client protein or client polypeptide is degraded.
【００４３】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。これらの実施例は本発明の例
示のためにのみ供され、いかようにも本発明の範囲を限定することを意図するも
のではない。The invention is further described in the following examples. These examples are provided only for illustrating the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention in any way.
【００４４】[0044]
実施例１
本実施例は、シャペロン蛋白質がクマリンまたはクマリン誘導体に結合するこ
とを示す。さらに、本実施例は、シャペロン蛋白質と種々のクマリン誘導体との
インキュベーションが、続いてのシャペロン蛋白質のそのクライアント蛋白質ま
たはクライアントポリペプチドへの結合を阻害することを示す。Example 1 This example demonstrates that chaperone proteins bind to coumarin or coumarin derivatives. Furthermore, this example demonstrates that incubation of chaperone proteins with various coumarin derivatives inhibits subsequent binding of chaperone proteins to their client proteins or polypeptides.
【００４５】
シャペロン蛋白質がノボビオシン（クマリン抗生物質）に結合することを示す
ため、まずノボビオシンをセファロースに固定化した（Staudenbauer & Orr, Nu
cleic Acids Res. 9:3589-3603(1981)参照）。続いて、シャペロン蛋白質（純粋
なＨｓｐ９０か、細胞溶菌液中にＨｓｐ９０を含む溶液のいずれか）を、固定化
ノボビオシンとインキュベートした。該細胞溶菌液を、クマリン抗生物質ファミ
リーの種々のメンバー（すなわちノボビオシン、クロロビオシン、またはクメル
マイシンＡ１）と、さらにＡＴＰと共にプレインキュベートし、Ｈｓｐ９０の結
合を阻害するそれらの能力を確認した。固定化ノボビオシンに結合したＨｓｐ９
０の量を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに続いて、例えばBioRad社の市販のキットを使用し
た銀染色、または適当な抗体、例えばＳＰＡ８３０（StressGen Biotechnology,
Vancouver, Canada）を用いるウェスタンブロッティングを行うことにより分析
した。In order to show that the chaperone protein binds to novobiocin (coumarin antibiotics), novobiocin was first immobilized on Sepharose (Staudenbauer & Orr, Nu.
cleic Acids Res. 9: 3589-3603 (1981)). The chaperone protein (either pure Hsp90 or a solution containing Hsp90 in the cell lysate) was then incubated with immobilized novobiocin. The cell lysates were pre-incubated with various members of the coumarin antibiotic family (ie novobiocin, chlorobiocin, or coumermycin A1) and further with ATP to confirm their ability to inhibit Hsp90 binding. Hsp9 bound to immobilized novobiocin
An amount of 0 is followed by SDS-PAGE followed by silver staining, eg using a commercially available kit from BioRad, or an appropriate antibody, eg SPA830 (StressGen Biotechnology,
Analysis was performed by performing Western blotting using Vancouver, Canada).
【００４６】
固定化ノボビオシンは、疎水的な様式で純粋なＨｓｐ９０および細胞溶菌液中
に存在するＨｓｐ９０の両方に結合した。細胞溶菌液と過剰の可溶性ノボビオシ
ン、クロロビオシン、クメルマイシンＡ１またはＡＴＰとのプレインキュベーシ
ョンは、用量に依存する様式で、続いてのＨｓｐ９０の固定化ノボビオシンへの
結合を阻害した（これはウェスタンブロッティングにより決定された）。可溶性
ノボビオシンはＨｓｐ９０の固定化ノボビオシンへの結合を約８ｍＭで阻害した
。クロロビオシンおよびクメルマイシンＡ１は、Ｈｓｐ９０の固定化ノボビオシ
ンへの結合を０．５ｍＭで阻害し、その一方、ＡＴＰは約１０ｍＭと１５ｍＭと
の間でＨｓｐ９０の結合を阻害した（このことは銀染色により示された）。Immobilized novobiocin bound in a hydrophobic manner to both pure Hsp90 and Hsp90 present in cell lysates. Preincubation of cell lysates with excess soluble novobiocin, chlorobiocin, coumermycin A1 or ATP inhibited subsequent binding of Hsp90 to immobilized novobiocin in a dose-dependent manner (as determined by Western blotting). ). Soluble novobiocin inhibited the binding of Hsp90 to immobilized novobiocin at about 8 mM. Chlorobiocin and coumermycin A1 inhibited the binding of Hsp90 to immobilized novobiocin at 0.5 mM, while ATP inhibited Hsp90 binding between about 10 mM and 15 mM (this was shown by silver staining). ).
【００４７】
これらのデータは、ノボビオシン、クマリン誘導体がＨｓｐ９０のようなシャ
ペロン蛋白質に結合すること、および続いてのＨｓｐ９０結合が、クマリン誘導
体（ノボビオシン、クロロビオシン、またはクメルマイシンＡ１）およびＡＴＰ
との接触によって阻害され得ることを示す。These data show that novobiocin, a coumarin derivative, binds to chaperone proteins such as Hsp90, and that subsequent Hsp90 binding results in coumarin derivatives (novobiocin, chlorobiocin, or coumermycin A1) and ATP.
It shows that it can be inhibited by contact with.
【００４８】
実施例２
本実施例は、クマリンまたはクマリン誘導体のシャペロン蛋白質との接触によ
るクライアント蛋白質またはクライアントポリペプチドのインビボでの枯渇（de
pletion）を示す。Example 2 This example demonstrates the in vivo depletion of a client protein or client polypeptide by contacting a coumarin or coumarin derivative with a chaperone protein.
pletion).
【００４９】
Ｈｓｐ９０のクライアント蛋白質の枯渇を確認するため、市販のＳＫＢＲ３細
胞（American Type Culture Collection, Rockville, MD）とｖ−ｓｒｃ−３Ｔ
３繊維芽細胞（National Cancer Institute, Rockville, MD）を、ノボビオシン
（クマリン抗生物質）の濃度を増加させて処理した。種々のＨｓｐ９０のクライ
アントポリペプチドのレベルはウェスタンブロッティングによりアッセイした：
まずメンブレンを適当な一次抗体〔すなわち、ｐ１８５erbB2、ｐｐ６０v-src、
およびｐ５３抗体（Oncogene Research Products/Calbiochem, Cambridge, MA）
；ゲルソリン抗体（Sigma）；Ｇｒｐ７８およびＲａｆ−１抗体（Santa Cruz Bi
otechnology, Santa Cruz, CA）；およびシンデリン（scinderin）抗体（Dr. J.
M. Trifaro, University of Ottawa, Canadaから寄贈）〕でプローブし、続いて
西洋ワサビペルオキシダーゼを結合した二次抗体で処理し、そして化学発光試薬
によりそのシグナルを検出した。To confirm the depletion of Hsp90 client protein, commercially available SKBR3 cells (American Type Culture Collection, Rockville, MD) and v-src-3T were used.
3 fibroblasts (National Cancer Institute, Rockville, MD) were treated with increasing concentrations of novobiocin (coumarin antibiotic). Levels of various Hsp90 client polypeptides were assayed by Western blotting:
First, the membrane is treated with an appropriate primary antibody [ie p185 erbB2 , pp60 v-src
And p53 antibody (Oncogene Research Products / Calbiochem, Cambridge, MA)
Gelsolin antibody (Sigma); Grp78 and Raf-1 antibody (Santa Cruz Bi
otechnology, Santa Cruz, CA); and the scinderin antibody (Dr. J.
M. Trifaro, University of Ottawa, Canada)], followed by treatment with horseradish peroxidase-conjugated secondary antibody and detection of the signal by chemiluminescent reagents.
【００５０】
コントロールとして、定常状態レベルのシンデリン〔アクチン会合蛋白質（ac
tin-associated protein）〕およびＢｉＰ（Ｇｒｐ７８：小胞体に局在するＨｓ
ｐ７０ファミリーシャペロン蛋白質）を、上述と同様の方法を使用してアッセイ
した。また、蛋白質合成への全般的な妨害を終夜のＳＫＢＲ３細胞のシクロヘキ
サミド処理後に決定した。As a control, steady-state levels of cinderin [actin-associated protein (ac
tin-associated protein)] and BiP (Grp78: Hs localized in the endoplasmic reticulum)
The p70 family chaperone protein) was assayed using a method similar to that described above. Also, general interference with protein synthesis was determined after overnight cyclohexamide treatment of SKBR3 cells.
【００５１】
ｐ１８５erbB2蛋白質（Ｈｓｐ９０のクライアントポリペプチド）のレベルは
、８００μＭのノボビオシンで終夜処理した後では未処理のコントロールに比較
して８０％減少し、３００μＭのノボビオシンで終夜処理した後ではコントロー
ルと比較して４０％減少した。また、Ｈｓｐ９０のクライアントポリペプチドＲ
ａｆ−１、ｐ６０v-src、および突然変異ｐ５３蛋白質のレベルもノボビオチン
で終夜処理した後では著しく減少した。ｖ−ｓｒｃ−形質転換３Ｔ３繊維芽細胞
において、ｐ６０v-src蛋白質のレベルは５００μＭのノボビオシンに曝した後
では５０％減少した。また、ノボビオシンは、ＳＫＢＲ３細胞中で突然変異ｐ５
３蛋白質を顕著に枯渇させ、その一方、同細胞中でＲａｆ−１蛋白質を検知でき
ないレベルまで枯渇させた。コントロールとして、定常状態レベルのシンデリン
（アクチン会合蛋白質）およびＢｉＰ（Ｇｒｐ７８：小胞体に局在するＨｓｐ７
０ファミリーシャペロン蛋白質）は、使用したノボビオシンの用量および接触時
間によって変化しなかった。また、蛋白質合成への全般的な妨害は、終夜のＳＫ
ＢＲ３細胞のシクロヘキサミド処理が定常状態レベルの該蛋白質に顕著に影響を
及ぼさなかったことから、ノボビオチンにより影響が及ぼされることはありそう
にない。Levels of the p185 erbB2 protein (a client polypeptide of Hsp90) were reduced by 80% after overnight treatment with 800 μM novobiocin compared to untreated controls and after overnight treatment with 300 μM novobiocin. A 40% decrease in comparison. Also, the Hsp90 client polypeptide R
The levels of af-1, p60 v-src , and mutant p53 protein were also significantly reduced after overnight treatment with novobiotin. In v-src-transformed 3T3 fibroblasts the level of p60 v-src protein was reduced by 50% after exposure to 500 μM novobiocin. In addition, novobiocin has a mutated p5 in SKBR3 cells.
The 3 proteins were significantly depleted, while Raf-1 protein was depleted to undetectable levels in the same cells. As controls, steady-state levels of Cinderin (actin associated protein) and BiP (Grp78: Hsp7 localized in the endoplasmic reticulum)
0 family chaperone protein) was unchanged by the dose of novobiocin used and the contact time. Also, the general impediment to protein synthesis is the overnight SK
Cyclohexamide treatment of BR3 cells did not significantly affect steady-state levels of the protein, and is unlikely to be affected by novobiotin.
【００５２】
従って、これらのデータは、ノボビオシン（クマリン誘導体）のシャペロン蛋
白質Ｈｓｐ９０との接触がＨｓｐ９０のｐ１８５erbB2（Ｈｓｐ９０のクライア
ント蛋白質）への結合を妨害し、これにより続いてのクライアント蛋白質ｐ１８
５erbB2の不活性化、特に枯渇がもたらされることを示す。Thus, these data show that contact of the novobiocin (coumarin derivative) with the chaperone protein Hsp90 interferes with the binding of Hsp90 to p185 erbB2 (the client protein of Hsp90), which results in the subsequent client protein p18.
5 shows that inactivation of erbB2 , especially depletion, results.
【００５３】
実施例３
本実施例は、クマリンまたはクマリン誘導体とシャペロン蛋白質との接触が、
正常ヒト末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）中のクライアント蛋白質またはクライア
ントポリペプチドレベルを減少させることを示す。Example 3 In this example, contact between coumarin or a coumarin derivative and a chaperone protein was
It is shown to reduce client protein or client polypeptide levels in normal human peripheral blood mononuclear cells (PBMC).
【００５４】
ノボビオシン（クマリン誘導体）で処理した後のＲａｆ−１(Ｈｓｐ９０のク
ライアント蛋白質)の減少を確認するため、標準的なプロトコールに従って、Ｐ
ＢＭＣをヒト血液から単離し、１４時間ノボビオシンの濃度を変化させて培養し
た。Ｒａｆ−１蛋白質のレベルは、実施例２で述べたように、ウェスタンブロッ
ティングを使用して決定した。また、コントロール蛋白質（ゲルソリン）を同様
の方法を使用してアッセイした。細胞生存度は、生育細胞によって通常排除され
る生体染色剤（例えば、トリパンブルー）を取り込む細胞の能力によって評価し
た。To confirm the reduction of Raf-1 (the client protein of Hsp90) after treatment with novobiocin (coumarin derivative), Pf was assayed according to standard protocols.
BMCs were isolated from human blood and cultured for 14 hours with varying concentrations of novobiocin. Raf-1 protein levels were determined using Western blotting as described in Example 2. A control protein (gelsolin) was also assayed using a similar method. Cell viability was assessed by the ability of cells to take up a vital stain (eg trypan blue) that is normally eliminated by viable cells.
【００５５】
Ｈｓｐ９０のクライアントＲａｆ−１蛋白質は、ノボビオシン（クマリン誘導
体）とのインキュベーションによって、例えば約０.８ｍＭノボビオシンの濃度
でほとんど完全に枯渇されたように、用量に依存する態様で枯渇されることがわ
かった。他の蛋白質レベルは、試験された最も高い薬物濃度においてさえ、変化
せずにそのままだった。ＰＢＭＣは生きたままであった（トリパンブルーにより
調べた）。The client Raf-1 protein of Hsp90 is depleted in a dose-dependent manner by incubation with novobiocin (a coumarin derivative), for example almost completely depleted at a concentration of about 0.8 mM novobiocin. I understood. Other protein levels remained unchanged, even at the highest drug concentrations tested. PBMC remained alive (checked with trypan blue).
【００５６】
実施例４
本実施例は、クマリンまたはクマリン誘導体のインビボでの投与が、ネズミ脾
細胞中のクライアント蛋白質またはクライアントポリペプチドレベルに影響を及
ぼすことを示す。Example 4 This example demonstrates that in vivo administration of coumarin or a coumarin derivative affects client protein or client polypeptide levels in murine splenocytes.
【００５７】
Ｒａｆ−１蛋白質（Ｈｓｐ−９０のクライアントポリペプチド）のレベルを決
定するため、正常Ｃ５７Ｂ１６マウスに５日間１２時間間隔でノボビオシン（ク
マリン誘導体）の腹腔内注射（１００ｍｇ／ｋｇ）をした。動物を最終注射後３
時間で屠殺した。脾臓を取り出し、細胞を溶解し、全蛋白質を例えばBioRad社の
市販のキットを使用してBradford法によってアッセイした。この用量では、マウ
スにおいて、ノボビオシンの血清レベルは最初の１時間の間１００μg／ｍｌと
４５０μg／ｍｌとの間で変化し、該薬物の血漿クリアランスの半減期は約８０
分であることが報告されている（Ederら、Cancer Res. 51:510-513(1991)参照）
。Ｒａｆ−１レベルは、実施例２で述べたように、ウェスタンブロッティングに
よって決定した。また、コントロール蛋白質（ゲルソリン）も同じ方法を使用し
てアッセイした。Ｒａｆ−１特異的バンドの光学密度をＮＩＨイメージソフトウ
ェアを使用して決定した。To determine the level of Raf-1 protein (a client polypeptide of Hsp-90), normal C57B16 mice were given an intraperitoneal injection (100 mg / kg) of novobiocin (coumarin derivative) at 12 hour intervals for 5 days. 3 after the final injection of the animal
Slaughtered in time. The spleen was removed, the cells were lysed and total protein was assayed by the Bradford method, eg using a commercially available kit from BioRad. At this dose, in mice, serum levels of novobiocin varied between 100 and 450 μg / ml during the first hour, and the plasma clearance half-life of the drug was approximately 80.
Minutes (see Eder et al., Cancer Res. 51: 510-513 (1991)).
. Raf-1 levels were determined by Western blotting as described in Example 2. A control protein (gelsolin) was also assayed using the same method. The optical density of Raf-1 specific bands was determined using NIH image software.
【００５８】
この投薬計画の５日後、ノボビオシンを与えたマウスは、コントロール比べて
脾細胞Ｒａｆ−１蛋白質のレベルが顕著に低くなった。平均で、ノボビオシンで
処理したグループのＲａｆ−１蛋白質は、コントロールに対して４４％減少した
。１０匹の処理マウスのうち７匹では、平均脾細胞Ｒａｆ−１蛋白質レベルはそ
れ以上でさえあった（コントロールの２９％まで減少した）。脾細胞ゲルソリン
は、全ての処理マウスで変化しないままであった。Five days after this dosing regimen, mice receiving novobiocin had significantly lower levels of splenocyte Raf-1 protein compared to controls. On average, Raf-1 protein in the novobiocin-treated group was reduced by 44% relative to control. In 7 out of 10 treated mice, mean splenocyte Raf-1 protein levels were even higher (decreased to 29% of control). Splenocyte gelsolin remained unchanged in all treated mice.
【００５９】
これらのデータは、ノボビオシンを用いるインビボでの処理がターゲットとす
る組織中のクライアント蛋白質Ｒａｆ−１のレベルを顕著に減少させることを示
す。おそらく、レベルの減少は、ノボビオシン（クマリン誘導体）とシャペロン
蛋白質Ｈｓｐ９０との間の接触に起因するものであった。These data show that in vivo treatment with novobiocin significantly reduces the level of the client protein Raf-1 in targeted tissues. Presumably, the reduced levels were due to contact between the novobiocin (coumarin derivative) and the chaperone protein Hsp90.
【００６０】
ここに挙げた全ての参考文献（特許、特許出願および刊行物を含む）は、言及
することでその全体がここに組み込まれるものである。All references cited herein, including patents, patent applications and publications, are hereby incorporated by reference in their entireties.
【００６１】
好適な実施態様を強調して本発明を説明してきたが、当業者には、好ましい実
施態様のバリエーションが使用される可能性があること、ならびに本発明はここ
で特に説明した以外の方法でも実施できることを意図していることが自明であろ
う。従って、上記の請求の範囲で定義される発明の精神および範囲内に包含され
る全ての変形を本発明は含む。
Although the present invention has been described with emphasis on the preferred embodiments, those skilled in the art will appreciate that variations of the preferred embodiments may be used, and that the invention is not specifically described herein. It will be obvious that the intention is that it can also be carried out in a method. Accordingly, this invention includes all modifications that come within the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims.
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedure for Amendment] Submission for translation of Article 34 Amendment of Patent Cooperation Treaty
【提出日】平成１３年５月７日（２００１．５．７）[Submission date] May 7, 2001 (2001.5.7)
【手続補正１】[Procedure Amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】特許請求の範囲[Name of item to be amended] Claims
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正の内容】[Contents of correction]
【特許請求の範囲】[Claims]
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 311/10 Ｃ０７Ｄ 311/10 311/46 311/46 311/56 311/56 Ｃ０７Ｈ 17/075 Ｃ０７Ｈ 17/075 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ネッカーズ、レオナルド エム． アメリカ合衆国、メリーランド州 20850、 ベセスダ、ウィシオミング ロード 5121 (72)発明者 シュルト、テオドール ダヴリュ． アメリカ合衆国、メリーランド州 20814、 ベセスダ、アパートメント 21、バッテリ ー レーン 4867 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 KK09 4C062 EE74 EE85 4C086 AA01 AA02 BA08 EA11 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZB33 ZC02─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 C07D 311/10 C07D 311/10 311/46 311/46 311/56 311/56 C07H 17/075 C07H 17/075 C12N 9/99 C12N 9/99 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH , GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, A L, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD , GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US , UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Neckers, Leonard M. 5121 (72) Inventor Schilt, Theodore Dwry. Bethesda, MD 20850, Maryland, United States. Battery Lane 4867 F-Term, Apartment 21, Bethesda, 20814, Maryland, USA (Reference) 4C057 BB02 DD01 KK09 4C062 EE74 EE85 4C086 AA01 AA02 BA08 EA11 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZB33 ZC02
Claims (13)
アントポリペプチドとの結合を阻害する方法であって、 シャペロン蛋白質をクマリンまたはクマリン誘導体と接触させることを含み、
これによって該クマリンまたは該クマリン誘導体が該シャペロン蛋白質に結合し
、この結合が該シャペロン蛋白質がそのクライアント蛋白質またはクライアント
ポリペプチドと結合することを阻害する、方法。1. A method of inhibiting the binding between a chaperone protein and its client protein or client polypeptide, which method comprises contacting the chaperone protein with coumarin or a coumarin derivative,
A method whereby the coumarin or the coumarin derivative binds to the chaperone protein and this binding inhibits the chaperone protein from binding to its client protein or client polypeptide.
ある、請求項１に記載の方法。2. The method according to claim 1, wherein the chaperone protein is heat shock protein (Hsp) 90.
る、請求項１に記載の方法。3. The method of claim 1, wherein the coumarin or coumarin derivative is a coumarin antibiotic.
ンＡ１である、請求項３に記載の方法。4. The method of claim 3, wherein the coumarin antibiotic is chlorobiocin or coumermycin A1.
載の方法。5. The method of claim 3, wherein the coumarin antibiotic is novobiocin.
請求項２に記載の方法。6. The coumarin or coumarin derivative is novobiocin.
The method of claim 2.
る、請求項６に記載の方法。7. The method of claim 6, wherein novobiocin binds to the carboxyl-terminal region of Hsp90.
ドがチロシンまたはセリン／スレオニンキナーゼである、請求項１に記載の方法
。8. The method of claim 1, wherein the client protein or client polypeptide is tyrosine or serine / threonine kinase.
ドがチロシンキナーゼｐ１８５erbB2またはｐ６０v-srcである、請求項８に記載
の方法。9. The method of claim 8, wherein the client protein or the client polypeptide is the tyrosine kinase p185 erbB2 or p60 v-src .
チドがセリン／スレオニンキナーゼＲａｆ−１である、請求項８に記載の方法。10. The method of claim 8, wherein the client protein or client polypeptide is serine / threonine kinase Raf-1.
チドが突然変異ｐ５３蛋白質である、請求項１に記載の方法。11. The method of claim 1, wherein the client protein or client polypeptide is a mutant p53 protein.
誘導体に結合した後に上記クライアント蛋白質または上記クライアントポリペプ
チドが不活性となる、請求項１に記載の方法。12. The method according to claim 1, wherein the client protein or the client polypeptide becomes inactive after the chaperone protein binds to the coumarin or the coumarin derivative.
チドが分解される、請求項１２に記載の方法。13. The method of claim 12, wherein the client protein or client polypeptide is degraded.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12413599P | 1999-03-12 | 1999-03-12 | |
| US60/124,135 | 1999-03-12 | ||
| PCT/US2000/006482 WO2000053169A2 (en) | 1999-03-12 | 2000-03-10 | Method of inhibiting a chaperone protein |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003523313A true JP2003523313A (en) | 2003-08-05 |
Family
ID=22412989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000603658A Pending JP2003523313A (en) | 1999-03-12 | 2000-03-10 | Methods for inhibiting chaperone proteins |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1161231A2 (en) |
| JP (1) | JP2003523313A (en) |
| AU (1) | AU776652B2 (en) |
| CA (1) | CA2367108A1 (en) |
| WO (1) | WO2000053169A2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010055929A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | 国立大学法人京都大学 | Novel hsp90-targeted anti-cancer chimeric peptide |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7858331B2 (en) | 2000-11-03 | 2010-12-28 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cancer |
| WO2002094259A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-11-28 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Compounds that inhibit hsp90 and stimulate hsp70 and hsp40, useful in the prevention or treatment of diseases associated with protein aggregation and amyloid formation |
| US7959915B2 (en) | 2003-03-12 | 2011-06-14 | Tufts University | Inhibitors of extracellular Hsp90 |
| EP1457499A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-15 | Tufts University School Of Medicine | Inhibitors of extracellular Hsp90 |
| US7538224B2 (en) | 2003-06-27 | 2009-05-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Hsp90 family protein inhibitors |
| DE102004039280A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Merck Patent Gmbh | 1,5-diphenyl-pyrazoles |
| DE102004049078A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Merck Patent Gmbh | phenylpyrazoles |
| CA2585091C (en) * | 2004-11-03 | 2016-07-19 | University Of Kansas | Novobiocin analogues as anticancer agents |
| US8212012B2 (en) | 2004-11-03 | 2012-07-03 | University Of Kansas | Novobiocin analogues having modified sugar moieties |
| DE102005009440A1 (en) | 2005-03-02 | 2006-09-07 | Merck Patent Gmbh | thienopyridine derivatives |
| DE102007002715A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Merck Patent Gmbh | triazole |
| DE102007028521A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Merck Patent Gmbh | Indazolamidderivate |
| DE102007032739A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-15 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinamidderivate |
| DE102007041116A1 (en) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Merck Patent Gmbh | 1,3-dihydro-isoindole derivatives |
| DE102008061214A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinamidderivate |
| CN101942017B (en) | 2009-07-07 | 2013-08-14 | 清华大学 | Tumor marker |
| DE102009054302A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Merck Patent Gmbh | quinazoline derivatives |
| DE102010046837A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Merck Patent Gmbh | Phenylchinazolinderivate |
| US9056104B2 (en) | 2011-05-20 | 2015-06-16 | The University Of Kansas | Dynamic inhibitors of heat shock protein 90 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216014A (en) * | 1991-09-10 | 1993-06-01 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | Furo-coumarinsulfonamides as protein kinase C inhibitors |
-
2000
- 2000-03-10 CA CA002367108A patent/CA2367108A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-10 WO PCT/US2000/006482 patent/WO2000053169A2/en active IP Right Grant
- 2000-03-10 AU AU37406/00A patent/AU776652B2/en not_active Ceased
- 2000-03-10 JP JP2000603658A patent/JP2003523313A/en active Pending
- 2000-03-10 EP EP00916277A patent/EP1161231A2/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6010065598, Ｎｏｒｄｅｎｂｅｒｇ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．, ""Ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｎｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ Ｂ１６"", Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ, 1992, ｖｏｌ．６５， ｎｏ．２, ｐｐ．１８３−１８８ * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010055929A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | 国立大学法人京都大学 | Novel hsp90-targeted anti-cancer chimeric peptide |
| US8546320B2 (en) | 2008-11-14 | 2013-10-01 | Kyoto University | Hsp9O-targeted anti-cancer chimeric peptide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000053169A2 (en) | 2000-09-14 |
| WO2000053169A8 (en) | 2001-01-11 |
| AU3740600A (en) | 2000-09-28 |
| EP1161231A2 (en) | 2001-12-12 |
| AU776652B2 (en) | 2004-09-16 |
| CA2367108A1 (en) | 2000-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003523313A (en) | Methods for inhibiting chaperone proteins | |
| Chiosis et al. | A small molecule designed to bind to the adenine nucleotide pocket of Hsp90 causes Her2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cancer cells | |
| Schulte et al. | Antibiotic radicicol binds to the N-terminal domain of Hsp90 and shares important biologic activities with geldanamycin | |
| Grem et al. | Phase I and pharmacologic study of 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin in adult patients with solid tumors | |
| Henry et al. | Flavone antagonists bind competitively with 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) to the aryl hydrocarbon receptor but inhibit nuclear uptake and transformation | |
| Li et al. | SIRT3 regulates cell proliferation and apoptosis related to energy metabolism in non-small cell lung cancer cells through deacetylation of NMNAT2 Retraction in/10.3892/ijo. 2023.5508 | |
| KR20010089154A (en) | Adenosine A3 receptor Modulators | |
| US9114126B2 (en) | Na/K-ATPase ligands, ouabain antagonists, assays and uses thereof | |
| Derkach et al. | In vitro and in vivo studies of functional activity of new low molecular weight agonists of the luteinizing hormone receptor | |
| Li et al. | Simultaneous LC-MS/MS bioanalysis of alkaloids, terpenoids, and flavonoids in rat plasma through salting-out-assisted liquid-liquid extraction after oral administration of extract from Tetradium ruticarpum and Glycyrrhiza uralensis: A sample preparation strategy to broaden analyte coverage of herbal medicines | |
| Zhong et al. | Discovery of deoxyvasicinone derivatives as inhibitors of NEDD8-activating enzyme | |
| WO2023023376A2 (en) | Sulfonyl-triazoles useful as covalent kinase ligands | |
| WO2021005183A1 (en) | Inhibitor of map kinase interacting serine/threonine kinase 1 (mnk1) and map kinase interacting serine/threonine kinase 2 (mnk2), cancer therapy and therapeutic combinations | |
| Abbruzzese et al. | The small molecule SI113 hinders epithelial‐to‐mesenchymal transition and subverts cytoskeletal organization in human cancer cells | |
| Derkach et al. | New Thieno-[2, 3-d] pyrimidine-based functional antagonist for the receptor of thyroid stimulating hormone | |
| Kaul et al. | Mutations at positions 547–553 of rat glucocorticoid receptors reveal that hsp90 binding requires the presence, but not defined composition, of a seven-amino acid sequence at the amino terminus of the ligand binding domain | |
| Maeng et al. | Addition of amino acid moieties to lapatinib increases the anti‐cancer effect via amino acid transporters | |
| Hong et al. | A small molecule pan-inhibitor of Ras-superfamily GTPases with high efficacy towards Rab7 | |
| Culty et al. | Peripheral benzodiazepine receptor binding properties and effects on steroid synthesis of two new phenoxyphenyl‐acetamide derivatives, DAA1097 and DAA1106 | |
| Wang et al. | A Proximity-Triggered Strategy toward Transferable Proteolysis Targeting Chimeras | |
| Lei et al. | Discovery of potent and selective PI3Kδ inhibitors bearing amino acid fragments | |
| Derkach et al. | Low-Molecular-Weight Ligands of Luteinizing Hormone Receptor with the Activity of Antagonists | |
| Abel et al. | Interaction of A3 adenosine receptor ligands with the human multidrug transporter ABCG2 | |
| Kiesel et al. | Toxicity, pharmacokinetics and metabolism of a novel inhibitor of IL-6-induced STAT3 activation | |
| KR100965726B1 (en) | Hsp90 ihbibitors containing pyrimidine-2,4,6-trione derivatives and anti-cancer drugs using them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070305 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070305 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101124 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110419 |