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JP2003522761A - Ｃｏｘ−２の選択的阻害剤としてのピリミジン誘導体 - Google Patents

Ｃｏｘ−２の選択的阻害剤としてのピリミジン誘導体

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Publication number
JP2003522761A
JP2003522761A JP2001558432A JP2001558432A JP2003522761A JP 2003522761 A JP2003522761 A JP 2003522761A JP 2001558432 A JP2001558432 A JP 2001558432A JP 2001558432 A JP2001558432 A JP 2001558432A JP 2003522761 A JP2003522761 A JP 2003522761A
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formula
alkyl
pharmaceutically acceptable
methyl
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JP2001558432A
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マルコム・クライブ・カーター
アラン・ネイラー
ジェレミー・ジョン・ペイン
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルまたはＮＨ２であって；Ｒ３がＣ１−６アルキルまたはＮＨ２であって；Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであって；Ａは５または６員のアリール、または１つ以上のＲ５により置換されている５または６員のアリールであって；Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１つ以上のフッ素により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つ以上のフッ素により置換されているＣ１−６アルコキシ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｃ１−６アルキルであって；およびｎは１ないし４である、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。式（Ｉ）の化合物はＣＯＸ−２の強力な選択的阻害剤であって、痛みの治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ピリミジン誘導体、その調製法、それらを含有する医薬組成物およ
び薬剤の使用に関する。
【０００２】 シクロキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ）は、最近、２つの異性体ＣＯＸ−１および
ＣＯＸ−２で存在することが発見された。ＣＯＸ−１ははじめて同定された構成
酵素に相当し、一方ＣＯＸ−２はマイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サ
イトカインおよび成長因子を包含する多くの物質により、迅速かつ容易に誘導さ
れる。ＣＯＸの作用により生成されるプロスタグランジンは生理学的および病理
学的な両方の役割を持つ。ＣＯＸ−１は胃腸保護および腎血流の維持などの、生
理学的に重要な機能に大きく関与していると考えられている。その一方、誘導形
態であるＣＯＸ−2は、該酵素の急速な誘導が炎症性物質、ホルモン、成長因子
およびサイトカインなどの物質に対する応答にて起こる、プロスタグランジンの
病理学的効果に大いに関与していると考えられている。それゆえ、ＣＯＸ−２の
選択的阻害剤は、ＣＯＸ−1の阻害に伴う潜在的な副作用なしに、抗抗炎症、抗
発熱および鎮痛特性を有するであろう。
【０００３】 本発明は、式（Ｉ）：
【化７】 ［式中： Ｒ１およびＲ２はＨまたはＣ１−６アルキルから独立に選択され； Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＮＨ２であって； Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであって； Ａは５または６員のアリール、または１つ以上のＲ５により置換されている５ま
たは６員のアリールであって； Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１つ以上のフッ素により置換されているＣ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つ以上のフッ素により置換されている
Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｃ１−６アルキルであって；お
よび ｎは１ないし４である］ で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００４】 医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の化合物の、いかなる医薬上許容され
る塩、溶媒、エステルまたはアミドまたはかかるエステルまたはアミドの塩また
は溶媒または式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物または残渣を（直接的ま
たは非直接的に）提供する能力を有する賦形剤を投与する別の化合物を意味する
。 式（Ｉ）の化合物は、該化合物のいずれかの機能基で、その医薬上許容される
誘導体を提供することを変えると、当業者により認識されている。かかる誘導体
の特別興味あるものは、ベンゼンスルホンアミド機能を変えた化合物で、代謝の
不安定なベンゼンスルホンアミドを提供する。アシル化したベンゼンスルホンア
ミド誘導体は特に興味あるものである。
【０００５】 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体は１つ以上の位置で誘導されてい
てもよいと当業者であれば認識するであろう。 さらには、式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミド誘導体は、式（Ｉ）の化合物の
調製における中間体として、または式（Ｉ）の医薬上許容される誘導体として、
あるいはその両方として有用であると当業者であれば認識するであろう。 医薬として用いる場合、前記した塩は生理学的に許容される塩であるが、別の
塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容される塩の調製にお
ける使用を見出していると認識するであろう。 適当な医薬上許容される塩は、無機または有機酸、好ましくは有機酸で形成さ
れる酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩；アルカリ金属水酸
化物などのアルカリ金属塩基の付加から形成されたアルカリ金属塩、例えば、ナ
トリウム塩を包含する。
【０００６】 ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために用いる。 基または基の一部としての「アルキル」なる語は、直鎖または枝分かれ鎖のア
ルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基を意味する。 ５員のアリールなる語は、
【化８】 で示される群から選択されるアリールを意味する。 ６員のアリールなる語は、
【化９】 で示される群から選択されるアリールを意味する。
【０００７】 式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２が異なる場合、対応する化合物は定義した非
対称の炭素原子に基づいて少なくとも１つのキラル中心を含有しており、かかる
化合物は１対の光学異性体の形（例えば、エナンチオマー）で存在していると当
業者であれば認識するであろう。 本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体のすべての異
性体を包含し、すべての幾何学的形態、互変異性型および光学形態、およびその
混合物（例えば、ラセミ混合物）を含有する。
【０００８】 本発明の１つの態様において、Ｒ１およびＲ２はＨまたはメチルから独立に選
択される。別の態様において、Ｒ１およびＲ２はどちらもＨである。 本発明の別の態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキル、例えば、Ｃ１−３アル
キル（１例を挙げると、メチル）である。 本発明の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキル、例えば、メチ
ルである。 本発明の別の態様において、Ａは
【化１０】 で示される群から選択され、Ａは非置換か、または１または２つのＲ５（例えば
、１つのＲ５）により置換されている。 本発明の別の態様において、Ａが
【化１１】 で示される群から選択される。 本発明の別の態様において、Ｒ５はハロゲン（例えば、フッ素）Ｃ１−３アル
キル（例えば、メチル）、１ないし３つのフッ素により置換されているＣ１−３ アルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）、１な
いし３つのフッ素により置換されているＣ１−３アルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ ２ またはＯＣＦ３）、またはＳＯＮＨ２である。 本発明の別の態様において、Ｒ５はハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１− ６ アルコキシ、例えば、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）である。 本発明の別の態様において、ｎは１ないし３（例えば、１）である。
【０００９】 本発明は、前記した発明の個々の態様の全ての組み合わせに及ぶものである。 本発明の範囲内において、Ｒ１およびＲ２はＨまたはメチルから独立に選択さ
れ；Ｒ３はＣ１−６アルキル、例えば、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）で
あり；Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキル、例えば、メチルであり；Ａは
【化１２】 で示される群から選択され、非置換であるか、または１または２つのＲ５（例え
ば、１つのＲ５）により置換されており；Ｒ５はハロゲン（例えば、フッ素）、
Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）、１ないし３つのフッ素により置換されて
いるＣ１−３アルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メト
キシ）、１ないし３つのフッ素により置換されているＣ１−３アルコキシ（例え
ば、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３）、またはＳＯＮＨ２であり；およびｎは１ない
し３（例えば、１）である、式（Ｉ）の化合物の１群（Ａ群）を提供する。
【００１０】 本発明の範囲内において、Ｒ１およびＲ２はＨまたはメチルから独立に選択さ
れ；Ｒ３はＣ１−６アルキル、例えばＣ１−３アルキル（１例を挙げると、メチ
ル）であり；Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキル、例えばメチルであり；Ａは
【化１３】 で示される群から選択され；Ｒ５はハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−３アル
キル（例えば、メチル）、１ないし３つのフッ素により置換されているＣ１−３ アルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）、１な
いし３つのフッ素により置換されているＣ１−３アルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ ２ またはＯＣＦ３）、またはＳＯＮＨ２であり；およびｎは１ないし３（例えば
、１）である、式（Ｉ）の化合物の別の群（Ｂ群）を提供する。
【００１１】 本発明の範囲内において、Ｒ１およびＲ２はＨまたはメチルから独立に選択さ
れ；Ｒ３はＣ１−６アルキル、例えばＣ１−３アルキル（１例を挙げると、メチ
ル）であり；Ｒ４はＨ、またはＣ１−３アルキル、例えば、メチルであり；Ａは
【化１４】 で示される群から選択され；Ｒ５はハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−６ アルコキシ、例えば、Ｃ１−３アルコキシ（１例を挙げると、メトキシ）であり
；およびｎは１ないし３（例えば、１）である式（Ｉ）の化合物の別の群（Ｃ群
）を提供する。
【００１２】 本発明の別の態様において、Ａ、ＢおよびＣ群の化合物におけるＲ１およびＲ ２ はどちらもＨである。 別の態様において、本発明は ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル
）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン； ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル
）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン； ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル
）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン； ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（
トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−
６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン； Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−
６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン； の化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１３】 本発明の化合物は、ＣＯＸ−２の強力で、選択的な阻害剤である。この活性を
ＣＯＸ−１と比較してＣＯＸ−２を選択的に阻害する能力で説明する 選択的ＣＯＸ−２阻害活性の点から見て、本発明の化合物はヒトおよび動物薬
としての使用、特に、ＣＯＸ−２により介在される種々の症状および疾患による
痛み（慢性および急性どちらも）、発熱および炎症の治療用に関連する。かかる
症状および疾患は当該分野で周知であり、リウマチ熱；インフルエンザまたは別
のウィルス感染に伴う疾患、例えば、風邪；腰痛および頸痛；頭痛；歯痛；捻挫
および損傷；筋炎；交感神経非依存痛；滑膜炎；リウマチ様関節炎を包含する関
節炎；変形性関節症を包含する変形性関節疾患；通風および強直性脊椎炎；腱炎
；皮膚関連疾患、例えば、乾癖、湿疹、やけどおよび皮膚炎；怪我、例えば、ス
ポーツ損傷および外科的および歯の処置に起因するものを包含する。
【００１４】 本発明の化合物は神経因性の痛みにおいても有用である。神経因性疼痛症候群
（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は神経損傷に続いて
発現し、元の損傷が治癒した後でさえも、結果として生じる痛みは何ヶ月または
何年も持続する。神経因性疼痛は末梢神経、後根、脊髄または脳の一定の場所で
起こりうる。神経因性疼痛症候群は、元来、それらを引き起こす疾患または症状
で分類される。神経因性疼痛症候群は、糖尿病性ニューロファシー；坐骨神経痛
；非特異性腰痛；多発性硬化症痛；繊維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロファシー；神
経痛、例えば、ヘルペス後の神経痛および三叉神経の神経痛；および身体外傷、
切断、癌、毒または急性炎症を起因とする痛みを包含する。種々の薬剤が効能を
制限されていることが知られているが、これらの症状は治療するのが難しく、完
全な疼痛管理がほとんどみられない。神経因性疼痛の症状は信じられないほど異
質であり、自然発生的にうづくような痛みおよび電撃痛または持続的な灼熱痛と
してしばしば記載されている。さらに、一般的に痛覚を伴わない痛み、例えば、
「チクチク感（ｐｉｎｓ ａｎｄ ｎｅｅｄｌｅｓ）」（知覚障害および異常錯
感覚）、触れることに対する過敏性の増加（知覚過敏）、無毒の刺激の後での痛
覚（動的、静的または熱性異痛症）、有害刺激に対する過敏性の増加（熱的、冷
的、機械的な痛覚過敏）、刺激の除去後の連続する痛覚（痛覚過敏）または選択
的感覚系伝導路の欠如または不足（痛覚鈍麻）がある。
【００１５】 また、本発明の化合物はＣＯＸ−２により介在される別の症状の治療に有用で
ある。 本発明の化合物は、例えば、細胞および悪性形質転換および転移性腫瘍増殖を
阻害するため、特定のガン疾患、例えば、結腸癌および前立腺癌の治療に有用で
ある。本発明の化合物は腺腫性結腸直腸ポリープの数を減少させるのに有用であ
るため、大腸癌を進行させる危険性を減少させる。本発明の化合物はＨＥＲ−２
／ｎｅｕの過剰発現に伴う癌、特に、乳癌の治療に有用である。 本発明の化合物は、神経遊離ラジカル（および酸化的ストレス）の発生を阻害
することにより神経損傷を予防し、それゆえ、発作；癲癇；および癲癇性発作（
大発作、小発作、ミオクローヌス発作および部分発作を包含する）の治療に有用
である。
【００１６】 本発明の化合物はプロスタノイド誘導平滑筋収縮を阻害するため、月経困難症
および早産の治療に有用である。 本発明の化合物は、炎症性肝臓疾患などの肝臓の疾患、例えば、慢性Ｂ型ウィ
ルス性肝炎、慢性Ｃ型ウィルス性肝炎、アルコール性肝障害、原発性胆汁性肝硬
変、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎および肝移植の拒絶反応の治療
に有用である。 本発明の化合物は炎症過程を阻害するため、喘息、アレルギー性鼻炎および呼
吸窮迫症候群；胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸
症候群および潰瘍性大腸炎；および炎症、例えば、血液疾患、片頭痛、結節性動
脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良貧血、ホジキン病、強皮症、１型糖尿病、重力筋
無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチャット病
、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎および心筋虚血などの疾患の治療に有用である。
【００１７】 本発明の化合物は、また、目の疾患、例えば、網膜炎、網膜症、ブトウ膜炎お
よび目の組織の急性損傷の治療に有用である。 本発明の化合物は、また、認知障害、例えば、痴呆、特に変性痴呆（老人性痴
呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病および
クロイトヘルツヤコブ病を包含する）、および血管性痴呆（多発脳梗塞性痴呆）
、および頭蓋の空間占拠性病変に伴う痴呆、外傷、感染症および付随症状（ＨＩ
Ｖ感染を包含する）、代謝、毒、酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；および老化
に伴う軽い認知障害、特に、加齢に伴う記憶障害の治療に有用である。
【００１８】 本発明のさらなる態様によると、ヒトまたは動物薬で用いる式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される誘導体を提供する。 本発明の別の態様によると、ＣＯＸ−２のにより介在される症状の治療で用い
る式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。 本発明のさらなる態様によると、ＣＯＸ−２により介在される症状に苦しむヒ
トまたは哺乳動物を治療する方法を提供するのであって、有効量の式（Ｉ）の化
合物または医薬上許容される誘導体を前記した患者に投与することを含む方法を
提供する。
【００１９】 本発明のさらなる態様によると、炎症性疾患に苦しむヒトまたは哺乳動物を治
療する方法を提供するのであって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される誘導体を前記した患者に投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様において、ＣＯＸ−２により介在される症状の治療用薬剤の
製造用の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する
。 本発明の別の態様において、炎症性疾患の治療用薬剤の製造の用の式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。 治療への言及は、特に明記のない限り、確立した症状の治療および予防治療の
両方を包含すると理解する。
【００２０】 本発明の化合物は、１つ以上の別の治療剤とともに用いると有効であると認識
されている。付加治療用の適当な薬剤の例は、５ＨＴ１アゴニスト、例えば、ト
リプタン（１例を挙げると、スマトリプタンまたはナラトリプタン）；アデノシ
ンＡ１アゴニスト；ＥＰリガンド（例えば、ＥＰ４アンタゴニスト）；ＮＭＤＡ
モジュレーター、例えば、グリシンアンタゴニスト；ナトリウムチャンネル遮断
薬（例えば、ラモトリジン）；Ｐ物質アンタゴニスト（例えば、ＮＫ１アンタゴ
ニスト）；カンナビノイド；アセトアミノフェンまたはフェナセチン；５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト：ＤＭＡＲＤ（例え
ば、メトトレキサート）；ガバペンチンおよび付随化合物；三環系抗鬱薬（例え
ば、アミトリプチリン）；神経安定化抗癲癇薬；モノアミン作用性摂取阻害剤（
例えば、ベンラファキシン）；マトリックス分解酵素阻害剤；一酸化窒素合成酵
素（ＮＯＳ）阻害剤、例えば、ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳ阻害剤；腫瘍壊死因子α
の放出、または作用阻害剤；抗体治療、例えば、モノクロナール抗体治療；抗ウ
ィルス剤、例えば、ヌクレオシド阻害剤（１例を挙げると、ラミブジン）；プロ
トンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）；制酸剤（例えば、水酸化アルミ
ニウムまたはマグネシウム）；整腸剤（例えば、シメチコン）；消炎剤（例えば
、フェニレフルン、フェニルプロパノラミン、プロイドエフェドリン、オキシメ
タゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセド
リン、または左旋性エフェドリン脱酸化物）；咳止め薬（例えば、コデイン、ヒ
ドロコドン、カルミフェン（ｃａｒｍｉｐｈｅｎ）、カルベタペンタン、または
デキストロメトファン）；利尿薬；または鎮静または非沈静抗ヒスタミンを包含
する。本発明は、１つ以上の別の治療薬との併用での式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される誘導体の使用を網羅すると理解する。
【００２１】 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体を、都合よくは、医薬組
成物の形態で投与する。すなわち、本発明の別の態様において、ヒトまたは動物
薬での使用に適した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体からな
る医薬組成物を提供する。かかる組成物は、都合よくは、一つ以上の生理学的に
許容される担体または賦形剤の混合で、慣用法での使用を示してもよい。 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体を、いかなる慣用法で投
与用に処方していてもよい。それらを、例えば、典型的な投与または吸入による
投与または、より好ましくは、経口、経皮的または非経口投与用に処方してもよ
い。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の制御
放出をもたらすことができる形態であればよい。
【００２２】 経口投与用に、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤とともに慣用法によ
り調製された錠剤（舌下用錠剤を包含する）、カプセル、粉末、溶液、シロップ
または懸濁液の形態をとっていてもよい。 経皮投与用に、医薬組成物は経皮貼付、例えば、経皮イオン化貼付の形態でと
っていてもよい。 非経口投与用に、医薬組成物は注射または連続した注入（例えば、静脈内、血
管内または皮下）としてとっていてもよい。該組成物は油性または水性ビヒクル
中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとっていてもよく、処方剤
、例えば、懸濁化、安定化および／または分散化剤を含有していてもよい。注入
による投与用に、これらは単位投与提示形または、好ましくは防腐剤を添加して
多投与提示形をとっていてもよい。 別の方法として、非経口投与用に、有効成分が適当なビヒクルとともに復元用
粉末形態であっていてもよい。
【００２３】 本発明の化合物はデボ製剤として処方してもよい。かかる持続型処方は植込み
（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与してもよい。すなわち
、例えば、本発明の化合物は適当な重合体または疎水性物質（例えば、許容され
る油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘
導体として、例えば、難溶性塩として処方してもよい。 前記した通り、本発明の化合物は別の治療剤と組み合わせて用いてもよい。す
なわち、本発明はさらなる態様において、さらなる治療剤と式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される誘導体からなる組み合わせを提供する。 前記した組み合わせを、都合よくは、医薬処方の形態で用いると示されており
、すなわち、医薬上許容される担体または賦形剤とともに前記した組み合わせか
らなる医薬処方は本発明のさらなる態様を含む。かかる組み合わせの個々の構成
要素を分割または混合医薬処方で順次または同時にのどちらかで投与してもよい
。
【００２４】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病状に対して別の
治療剤と組み合わせて用いる場合、各々の化合物の投与量は該化合物が単独で用
いられた場合と異なるとしてもよい。 ヒトの治療用の式（Ｉ）の化合物の一日の提示投与量が０．０１ｍｇ／ｋｇな
いし５００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇ、
例えば、０．１ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇであって、都合よくは、１ない
し４回投与してもよい。用いる適確な投与量は患者の年齢および症状、ならびに
投与経路に依存する。すなわち、例えば、０．２５ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／
ｋｇの一日の投与量が全身投与に適しているとしてよい。 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体を、類似した構造の化合
物の調製用の当該分野で周知の方法により調製してもよい。
【００２５】 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の適当な調整法は以下の
通りである。スキーム１およびその変化において、Ｒ１ないしＲ４、ｎおよびＡ
は、特に明記のない限り、式（Ｉ）に定義した通りであり；Ｈａｌはハロゲン、
例えば、ＣｌまたはＢｒ−であり；ＭＴＢＥはメチルｔ−ブチルエーテルであり
；およびアルキルは直または枝分かれ鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｌ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基で
ある。 スキーム１を参照して、式（ＩＩ）のアミンと式（ＩＩＩ）の化合物との反応
は、都合よくは、溶媒、例えば、ニトリル（１例を挙げると、メチルニトリル）
中で、高温（例えば、約５０℃ないし還流温度）で行う。過剰のアミンを溶媒の
代わりに用いてもよい。 都合よくは、スキーム１に示すボロン酸カップリングは、溶媒、例えば、エー
テル（１例を挙げると、１，２−ジメトキシエタン）中で；塩基、例えば、無機
塩基（１例を挙げると、炭酸ナトリウム）存在下で；およびパラジウム触媒、例
えば、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）を用いて行う
。
【００２６】
【化１５】
【００２７】 都合よくは、スキーム１に示す酸化剤は、モノペル硫酸化合物、例えば、ペル
オキシモノ硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（商標登録）として知られている）を用い
ると効果的であり、該反応は溶媒、例えば、水性アルコール（１例を挙げると、
水性メタノール）中、−７８℃と外気温の間で行う。 スキーム１を参照して、式（ＶＩ）のジオンの環化をチオロニウム塩、例えば
、２−メチル−２−チオシュードウレア硫酸塩を用いて還流下で行い、対応する
式（ＩＶ）のピリミジンをえる。 式（Ｉ）の化合物またはその中間体の調製用のスキーム１に記載される特定の
操作は、可能な置換基の一部に当てはまらないと当業者であれば認識するであろ
う。 さらには、異なる形態においてスキーム１に記載の変換を行うか、または１つ
以上の変換を化工することか、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることが必要または
、望ましいと当業者であれば認識するであろう。
【００２８】 スキーム１の１つの変種（スキーム１Ａ）において、式（ＩＶ）Ａ：
【化１６】 で示されるジスルフィドを前記した酸化条件下で酸化することにより、Ｒ３がＣ １−６ アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物を調製してもよい。式（ＩＶ）Ａの
ジスルフィドを、対応する式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のアルキルスルホニ
ル化合物の代わりにスルフィド誘導体を用いることで、スキーム１の一般的な操
作により調製してもよい。
【００２９】 スキーム１の別の変種（スキーム１Ｂ）において、Ｒ４がＨである式（Ｉ）の
化合物は、以下に示したように、対応するホルムアミル誘導体から調製してもよ
い。
【化１７】
【００３０】 前駆体としての式（Ｉ）の別の化合物を利用して相互交換により、式（Ｉ）の
化合物を調製してもよいと当業者であれば認識するであろう。適当な相互交換、
例えば、アルキル化は当業者に周知であり、多くの標準的な有機化学の教科書、
例えば、Jerry Marchによる「Advanced Organic Chemistry」第１４版(Wiley、19
92)に記載されており、出典明示により本明細書の一部とする。例えば、Ｒ４が
Ｃ１−６アルキルである式(Ｉ)の化合物をＲ４がＨである対応する式(Ｉ)の化合
物をアルキル化することにより調製してもよい。 対応するアシル化したベンゼンスルホンアミド誘導体を得るために、Ｒ３がＮ
Ｈ２である式(Ｉ)の化合物のアシル化を慣用法、例えば、慣用的なアシル化剤に
より、例えば、「Advanced Organic Chemistry」pp417-424に記載されているもの
を用いることにより行ってもよい。
【００３１】 当業者であれば認識するであろう式(Ｉ)の化合物の合成におけるいかなる段階
で、分子内の１つ以上の反応基を保護することは望ましくない副生成物を予防す
るためも必要または望ましいことである。式(Ｉ)の化合物の調製において用いる
保護基は慣用法において用いてもよい。例えば、かかる基を除去するための方法
が記載されているTheodora W GreenおよびPeter G M Wutsによる「Protective G
roups in Organic Synthesis」第２版（John Wiley and Sons,1991）(出典明示に
より本明細書の一部とする)に記載しているものを参照した。 式(ＩＩ)のアミンは既知の化合物であるか、または文献の方法、例えば、Rich
ard Larockによる「Comprehensive Organic Transformation:a guide to functi
onal group preparations」（VCH,1989）(出典明示により本明細書の一部とする
）により調製してもよい。
【００３２】 式（Ｖ）のチオロニウム塩は周知の化合物であるか、または文献の方法、例え
ば、A H Owensら、Eur J Med Chem,1988,23(3),295-300（出典明示により本明細
書の一部とする）に記載されている方法により調製してもよい。 式（ＶＩＩ）のアセトフェノンは周知の化合物であるか、または慣用的な化学
反応により調製してもよい。 式（ＶＩＩＩ）のボロン酸またはその誘導体は周知の化合物であるか、または
文献の方法、例えば、ＥＰＡ公報第５３３２６８号；またはR Miyauraら、J Org
Chem.1995,60,7508-7510（どちらも、出典明示により本明細書の一部とする）
に記載されている方法により調製してもよい。 式（ＩＸ）の４−ハロ−６−トリフルオロメチルピリミジンは周知の化合物で
あるか、または文献の方法、例えば、日本特許公報第４２０１４９５２号（Ｃｈ
ｅｍ Ａｂｓ ｒｅｆ ＣＡＮ６８：１０５２２４）（出典明示により本明細書の
一部とする）に記載されている方法により調製してもよい。 式（ＸＩＩ）のハロゲン化アルキルは周知の化合物であるか、または慣用的な
化学反応により調製してもよい。
【００３３】 前記した特定の中間体は新規の化合物であって、本明細書中のすべての新規の
中間体は本発明のさらなる態様を形成すると理解する式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）お
よび（ＸＩＩＩ）の化合物は重要な中間体であって、本発明の個々の態様を表す
。 都合よくは、本発明の化合物を遊離塩基の形態での後処理後、単離する。本発
明の化合物の医薬上許容される酸付加塩を慣用法を用いて調製してもよい。 本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）は、前記した工程の１つの後処
理操作の間に形成される。
【００３４】 以下に示す中間体および実施例は、本発明を何ら限定するものではない。すべ
ての温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィーはメルク９３８５シ
リカを用いて行った。固相抽出（ＳＰＥ）クロマトグラフィーはバリアン社（Ｖ
ａｒｉａｎ）メガボンド抽出（Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ）（Ｓｉ）カート
リッジ（アナケム（Ａｎａｃｈｅｍ））を用いて１５ｍｍＨｇ減圧下で、段階的
勾配抽出で行った。薄層クロマトグラフィー（Ｔｌｃ）はシリカ板で行った。す
でに定義したものに加えて、以下の略記：ＭＥ、メチル；Ａｃ、アシル；ＤＭＳ
Ｏ、ジメチルスルホキシド；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＤＭＥ、ジメトキシエ
タン；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；およびＭＴＢＥ
．メチルｔ−ブチルエーテルを用いた。
【００３５】中間体１ ４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］ブタン−１， ３−ジオン ＭＴＢＥ（１２５ｍｌ）中トリフルオロ酢酸エチル溶液（７．９５ｍｌ、１．
１当量）に、メタノール（１６ｍｌ、１．２当量）中２５％ナトリウムメトキシ
ドを滴下した。４−メチルチオアセトフェノン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ
）、１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を滴下し、該混合物を外気温で１夜攪拌した。２
Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を注意深く加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）させ、オレンジ色の固体を得た。オレンジ色の固体を熱いイソ
プロパノールから再結晶化させ、黄色の微晶性固体として標記化合物を得た（１
１．２５ｇ、７１％）。 ＭＨ−２６１
【００３６】中間体２ ２−（メチルチオ）−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−６−（トリフルオ ロメチル）ピリミジン 酢酸（１００ｍｌ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（メチルチオ
）フェニル］ブタン−１，３−ジオン（５ｇ）および２−メチル−２−チオシュ
ードウレア硫酸（５．１ｇ、０．９８当量）に酢酸ナトリウム（３ｇ、２当量）
を加え、還流下で８時間加熱した。該混合物を減圧濃縮し、水（１００ｍｌ）を
加え、固体を得、該固体を濾過により単離し、黄色の固体として標記化合物を得
た（５．８ｇ、定量的）。 ＭＨ＋３１７
【００３７】中間体３ ２−（メチルチオ）−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−６−（トリフルオ ロメチル）ピリミジン ＤＭＥ（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチルチ
オー６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ブットパーク（ＢｕｔｔＰａｒｋ
Ｌｔｄ）、２．８６ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオフェニルボ
ロン酸（アルドリッチ、２．８３ｇ、１．１当量）、テトラキストリフェニルフ
ォスフィンパラジウム（０）（０．２ｇ）および炭酸ナトリウム（４．０４ｇ、
２．６当量）をＮ２下で攪拌しながら２４時間還流加熱した。該反応混合物を減
圧濃縮し、得られた混合物を酢酸エチルおよび水の間で分割した。該有機相を分
離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、紫色の固体に減圧濃縮した。溶離
剤として、シクロヘキセン：酢酸エチル（６：１）でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによる精製で、黄色の微晶性固体として標記化合物を得た（３．８
６ｇ、８４％）。 ＭＨ＋３１７ ＴｌｃＳｉＯ２シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１）保持因子０．７５ｕｖ２ ５４
【００３８】中間体４ ２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６− （トリフルオロメチル）ピリミジン ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の２−（メチルチオ）−４−［４−（メチルチオ）
フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．７８ｇ）の溶液に水
（２００ｍｌ）中のオキソン（ＯＸＩＯＮＥ）（商標登録）（アルドリッチ、５
６．２３ｇ、５当量）の溶液を加えた。該混合物を外気温で１夜攪拌し、減圧濃
縮して、該残渣を水および酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）の間で分割した。合わ
せた有機相を乾燥させ、黄色がかった白色の固体に減圧濃縮し、その固体を熱イ
ソプロパノールで粉砕し、白色の固体として標記化合物を得た（５．６ｇ、８０
％）。 ＭＨ＋３８１ ＴｌｃＳｉＯ２酢酸エチル：シクロヘキサン（１：１）保持因子０．４５
【００３９】中間体５ ４−［４−(メチルスルホニル)フェニル］−６−(トリフルオロメチル)ピリミジ ン−２−アミン アセトニトリル（３０ｍｌ）中の２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メ
チルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２g、
５．２５８ｍｍｏｌ）の溶液を０．８８０アンモニア（６ｍｌ）で滴下処理した
。次いで、得られた混合物を２０℃で１８時間攪拌した。これにより無色の沈殿
して標記化合物を得、濾過により回収し乾燥させた（１．５３ｇ）。 ＭＨ−＝３１６
【００４０】中間体６ ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリ ミジン−２−イルホルムアミド ギ酸（７ｍｌ）および無水酢酸（２ｍｌ）の混合物を２０℃で１時間攪拌した
。次いで、４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−アミン（０．５ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）を加え、外気
温で１８時間攪拌を続けた。これにより無色の沈殿として標記化合物を得、濾過
により回収し乾燥させた（０．３２ｇ）。 ＭＨ＋＝３４６
【００４１】中間体７ （５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル［４−［４−（メチルス ルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２イル］ホル ムアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の４−［４−（メチルスルホニル）
フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルホルムアミド（
０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）にＮ２下で水素化ナトリウム（油中の分散度６０
％、０．１６ｇ）を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、４−（クロロメチル）
−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール、塩酸（０．２８３ｇ）を加え、次いで、室
温で１８時間攪拌を続けた。次いで、該混合物を水および酢酸エチルの間で分割
した。該抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。次いで、該残渣をジ
エチルエーテルで抽出し、黄白色の固体として粗標記化合物を得た（０．２７ｇ
）。 ＭＨ＋＝４４０
【００４２】実施例１ ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１０ｇ、０
．２６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、４−（アミノメチル）−ピリジン（０．１
４ｍｌ、５当量）を加え、得られた溶液を還流下で１８時間加熱した。冷却した
反応混合物を減圧濃縮し、溶離剤系の溶媒としてクロロホルム、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、アセトンおよびメタノールを用いてＳＰＥクロマトグラフィー
により精製した。純生成物を含有する合わせたフラクションの減圧濃縮により、
無色の固体として標記化合物を得た（０．０６１g、５７％）。 ＭＨ＋４０９。
【００４３】実施例２ ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１０ｇ、０
．２６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、３−（アミノメチル）−ピリジン（１６９
ｍｇ、６当量）を加え、得られた溶液を還流下で３時間加熱した。冷却した反応
混合物を減圧濃縮し、得られた油を溶離剤としてクロロホルム、次いで、クロロ
ホルム：メタノール（５０：１）のＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。
これにより、黄色の固体として標記化合物を得た（１００ｍｇ、９３％）。 ＭＨ＋４０９。
【００４４】実施例３ ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１０ｇ、０
．２６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にに２−（アミノメチル）−ピリジン（０．１
４ｇ、５当量）を加え、得られた溶液を還流下で３時間加熱した。冷却した反応
混合物を減圧濃縮し、溶離剤系の溶媒としてクロロホルム、ジエチルエーテル、
酢酸エチル、アセトンおよびメタノールを用いてＳＰＥクロマトグラフィーによ
り精製した。純生成物を含有する合わせたフラクションの減圧濃縮により、無色
の固体として標記化合物を得た（０．０８６ｇ、８０％）。 ＭＨ＋４０９。
【００４５】実施例４ ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（ トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１０ｇ、０
．２６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ベンジルアミン（５当量）を加え、得られ
た溶液を還流下で２４時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧濃縮し、シクロ
ヘキサン：酢酸エチル（３：１）のＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。
純生成物を含有する合わせたフラクションの減圧濃縮により、白色固体として標
記化合物を得た（０．０９０ｇ、８０％）。 ＭＨ＋４０７。
【００４６】 表１の実施例は実施例１ないし４に記載されている方法により調製した。
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】実施例３０ Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）中の２−（メチルスルホニル）−４−［４
−（メチスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１
ｇ、２．６２９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を４−メトキシベンジルアミン（０．
６９ｍｌ）で処理した。該混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、水（５０ｍ
ｌ）で希釈した。これによりクリーム色の固体を得、ジエチルエーテルで粉砕し
、無色の固体として標記化合物を得た（０．９８ｇ）。 ＭＨ＋＝４３８
【００４９】実施例３１ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）中の２−（メチルスルホニル）−４−［４
−（メチスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１
ｇ、２．６２９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を４−フルオロベンジルアミン（０．
６０ｍｌ）で処理した、該混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、水（５０ｍ
ｌ）で希釈した。濾過により回収し乾燥させ、無色の固体として標記化合物を得
た（０．７２ｇ）。 ＭＨ＋＝４２６。
【００５０】 表２の例は実施例３０および３１に記載されている方法により調製した。
【表３】
【００５１】実施例３７ Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４−［４−（ メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２− アミン エタノール（１０ｍｌ）および２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）中の（５−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）メチル［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル
］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２イル］ホルムアミド（０．２７
ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を還流下で２時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ
、該残渣を０．８８０アンモニアで塩基化し、ＤＣＭで抽出した。乾燥させた有
機相をシリカゲル上で蒸発させ、この混合物をシリカゲルＳＰＥカートリッジで
精製した。ＤＣＭ：エタノール：０．８８０アンモニア、９１：８：１での溶出
により、無色の微晶性固体として標記化合物を得た（０．１４ｇ）。 ＭＨ＋＝４１２。
【００５２】 表３の例は実施例３７に記載されている方法により調製した。
【表４】
【００５３】実施例４１−錠剤 ａ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ラクトース ９５．０ｍｇ 微晶性セルロース ９０．０ｍｇ 架橋したポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 圧縮重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物、微晶性セルロース、ラクトースおよび架橋したポリビニルピ
ロリドンを５００ミクロンのふるいを通してふるいにかけ、適当な混合器で調合
する。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのふるいを通してふるいにか
け、使用した混合器で調合する。該混合物を適当な打錠器を用いて錠剤に圧縮す
る。 ｂ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ラクトース １６５．０ｍｇ 糊化したデンプン ２０．０ｍｇ 架橋したポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 圧縮重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物、ラクトースおよび糊化したデンプンをともに調合し、水で顆
粒化した。湿塊を乾燥させ圧延する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋した
ポリビニルピロリドンを２５０マイクロのふるいを通して選別し、顆粒と調合す
る。得られた調合物を適当な打錠器を用いて圧縮する。
【００５４】実施例４２−カプセル ａ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ラクトース １９３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 全重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物および糊化したデンプンを５００マイクロのメッシュのふるい
を通して選別し、ともに調合して、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにする（
２５０マイクロのふるいを通して調和させた）。該調合物を適当な大きさの硬ゼ
ラチンカプセル中に充填する。 ｂ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ラクトース １７７．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ 架橋したポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 全重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物およびラクトースをともに調合し、ポリビニルピロリドンの溶
液で顆粒化する。湿塊を乾燥させ圧延する。マグネシウムステアリン酸および架
橋したポリビニルピロリドンを２５０マイクロのふるいを通して選別し、顆粒と
調合する。得られた調合物を適当な大きさの硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００５５】実施例４３−シロップ ａ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４５．０ｍｇ ヒドロキシ安息香酸プロピル １．５ｍｇ ヒドロキシ安息香酸ブチル ０．７５ｍｇ サッカリンナトリウム ５．０ｍｇ ソルビトール溶液 １．０ｍｌ 適当な緩衝液 ｑｓ 適当な香料 ｑｓ 精製水 １０．０ｍｌ ヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシ安息香酸とともに熱した精
製水の一部に分散させ、該溶液を外気温に冷却させる。サッカリン、ナトリウム
香料およびソルビトール溶液をバルク溶液に加える。本発明の化合物を残りの水
の一部に溶かし、バルク溶液を加える。ｐＨを制御するために、最大限の安定性
の範囲で、適当な緩衝液を加えてもよい。該溶液を容積に近づけ、濾過して、適
当な容器に充填する。
【００５６】実施例４４−注入処方 ％ｗ／ｖ 本発明の化合物 １．００ 注入用水 １００．００ 塩化ナトリウムを加えて、溶液の弾性を調節し、ｐＨを最も安定するように調
製、および／または低濃度の酸またはアルカリを用いるか、または適当な緩衝塩
の付加により本発明の化合物の溶液を促進させてもよい。また、可溶化剤、例え
ば、相互溶媒を加えて、本発明の化合物の溶液を促進させてもよい。抗酸化剤お
よび金属キレート塩を包含していてもよい。該溶液を浄化し、水で最終体積に近
づけ、もし必要であればｐＨを測定および調製し、１０ｍｇ／ｍｌの式（Ｉ）の
化合物を得る。 該溶液を注入用に、例えば、アンプル、バイアルまたはシリンジに充填し密封
することにより、詰めてもよい。アンプル、バイアルまたはシリンジに無菌で充
填する（例えば、該溶液を濾過により滅菌し、無菌状態で滅菌したアンプルに充
填してもよい）および／または一定期間滅菌してもよい（例えば、１つの許容さ
れる周期を用いてオートクレープ中で加熱することにより）。該溶液を緩慢な窒
素の不活性な気圧下で詰めこんでもよい。 好ましくは、該溶液をアンプルに充填し、ガラスの溶融により密封し、一定期
間滅菌する。 さらには、０．５、２．０および５％ｗ／ｖの本発明の化合物を含有する滅菌
製剤を、類似の方法で調製し、それぞれ、５、２０および５０ｍｇ／ｍｌの本発
明の化合物を提供する。
【００５７】 生物学的データ ヒトＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害活性を、ヒトＣＯＸ−１および
ヒトＣＯＸ−２についてのｃＤＮＡで安定してトランスフェクトされたＣＯＳ細
胞で評価した。実験に先立って２４時間、ＣＯＳ細胞を、それらを成長させた１
７５ｃｍ２のフラスコから、２４ウェル細胞培養プレートに以下の操作により移
した。インキュベート培地（熱不活性ウシ胎仔血清（１０％ｖ／ｖ）、ペニシリ
ン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およびジェ
ネティシン（６００μｇ／ｍｌ）で補ったダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥ
Ｍ））を細胞の密集した（１つのフラスコあたり約１ｘ１０７細胞を含有する飽
和密度）フラスコから除去した。１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を
フラスコに加え、細胞を洗浄した。ＰＢＳを捨て、次いで、細胞を１０ｍｌのト
リプシン中で２０分間すすぎ洗いし、その後、トリプシンを除去し、フラスコを
インキュベータ（３７℃）に、細胞がフラスコから離れるまで１〜２分間置いた
。次いで、フラスコをインキュベーターから取り出して、細胞を１０ｍｌの新鮮
なインキュベーション培地に再び懸濁した。フラスコの内容物を２５０ｍｌの滅
菌容器に移し、その後、インキュベーション培地の体積を１００ｍｌに近づけた
。１ｍｌの細胞懸濁液を４ｘ２４ウェル細胞培養プレートにピペットで入れた。
次いで、該プレートを１夜インキュベーター（３７℃、９５％空気５％ＣＯ２）
中に置いた。１以上のフラスコの細胞が必要であれば、２４ウェルプレート中に
分配する前に、個々のフラスコから細胞を合わせた。
【００５８】 １夜のインキュベーションの後、インキュベーション培地を完全に２４ウェル
細胞培養プレートから除去し、２５０μｌの新鮮なＤＭＥＭ（３７℃）に置き換
えた。試験化合物をＤＭＳＯ中の必要な試験濃度の２５０倍にし、ウェルに１μ
ｌの体積になるように加えた。次いで、プレートを穏やかに攪拌し、インキュベ
ーター中に１時間おいた（３７℃、９５％空気５％ＣＯ２）。インキュベーショ
ン終了後、１０μｌのアラキドン酸（７５０μＭ）を各々のウェルに加え、最終
的にアラキドン酸濃度は３０μＭになった。次いで、プレートをさらに１５分間
インキュベートし、その後インキュベーション培地をプレートの各々ウェルから
除去し、酵素イムノアッセイを用いるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レベ
ルの測定の前に、−２０℃で保存した。試験化合物の阻害能力をＩＣ５０値とし
て表し、それは細胞からのＰＧＥ２放出を５０％阻害するために必要な化合物の
濃度として定義される。ＣＯＸ−１対ＣＯＸ−２の阻害の選択的割合をそれぞれ
のＩＣ５０値を比較することにより計算した。
【００５９】 本発明の化合物についてのＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１の阻害に対する以下の
ＩＣ５０値を得た。
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 19/00 19/00 19/02 19/02 21/00 21/00 25/02 １０１ 25/02 １０１ 25/04 25/04 25/08 25/08 29/00 29/00 １０１ １０１ 29/02 29/02 31/12 31/12 35/00 35/00 39/06 39/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マルコム・クライブ・カーター イギリス、エスジー１・２エヌワイ、ハー トフォードシャー、スティーブンエイジ、 ガネルズ・ウッド・ロード、グラクソ・ウ ェルカム・パブリック・リミテッド・カン パニー (72)発明者 アラン・ネイラー イギリス、エスジー１・２エヌワイ、ハー トフォードシャー、スティーブンエイジ、 ガネルズ・ウッド・ロード、グラクソ・ウ ェルカム・パブリック・リミテッド・カン パニー (72)発明者 ジェレミー・ジョン・ペイン イギリス、エスジー１・２エヌワイ、ハー トフォードシャー、スティーブンエイジ、 ガネルズ・ウッド・ロード、グラクソ・ウ ェルカム・パブリック・リミテッド・カン パニー (72)発明者 ニール・アンソニー・ペグ イギリス、エスジー１・２エヌワイ、ハー トフォードシャー、スティーブンエイジ、 ガネルズ・ウッド・ロード、グラクソ・ウ ェルカム・パブリック・リミテッド・カン パニー Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC29 CC51 CC75 CC92 DD12 DD23 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC67 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA08 ZA15 ZA16 ZA21 ZA33 ZA59 ZA66 ZA75 ZA89 ZA94 ZA96 ZB11 ZB15 ZB21 ZB26 ZB33 ZC20 ZC31

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ｒ１およびＲ２はＨまたはＣ１−６アルキルから独立に選択され； Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＮＨ２であって； Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであって； Ａは５または６員のアリール、または１つ以上のＲ５により置換されている５ま
    たは６員のアリールであって； Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１つ以上のフッ素により置換されているＣ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つ以上のフッ素により置換されている
    Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｃ１−６アルキルであって；お
    よび ｎは１ないし４である］ で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ１およびＲ２がＨおよびメチルから独立に選択される請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ３がＣ１−３アルキルなどのＣ１−６アルキル（例えば、
    メチル）である請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ４がＨまたはＣ１−３アルキル、例えば、メチルである請
    求項１ないし３いずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが 【化２】 で示される群から選択され、Ａが非置換か、または１ないし２つのＲ５（例えば
    、１つのＲ５）より置換されている請求項１ないし４いずれか１項記載の化合物
    。
  6. 【請求項６】 Ｒ５がハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−３アルキル（例
    えば、メチル）、１ないし３つのフッ素により置換されているＣ１−３アルキル
    （例えば、ＣＦ３）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）、１ないし３つ
    のフッ素により置換されているＣ１−３アルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２または
    ＯＣＦ３）、またはＳＯＮＨ２である請求項１ないし５いずれか１項記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 ｎが１ないし３（例えば、１）である請求項１ないし６いず
    れか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１およびＲ２がＨまたはメチルから独立に選択され；Ｒ３ がＣ１−３アルキルなどのＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であって；Ｒ４ がＨまたはＣ１−３アルキル、例えば、メチルであって；Ａが 【化３】 で示される群から選択され、非置換か、または１ないし２つのＲ５（例えば、１
    つのＲ５）により置換されているのであって；Ｒ５がハロゲン（例えば、フッ素
    ）、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）、１ないし３つのフッ素により置換さ
    れているＣ１−３アルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、
    メトキシ）、１ないし３つのフッ素により置換されているＣ１−３アルコキシ（
    例えば、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３）、またはＳＯＮＨ２であって；ｎが１ない
    し３（例えば、１）である請求項１ないし７いずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａが 【化４】 で示される群から選択される請求項１ないし８いずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ５がハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−３アルコ
    キシなどのＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である請求項１ないし９い
    ずれか１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ１およびＲ２がどちらもＨである請求項１ないし１０い
    ずれか１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピリ
    ジン−４−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
    ； ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル
    ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン； ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル
    ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン； ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（
    トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−
    ６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン； Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−
    ６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン； およびその医薬上許容される誘導体。
  13. 【請求項１３】 （Ａ）式（ＩＩ）のアミンＨＮＲ４（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−Ａ
    またはその保護した誘導体を式（ＩＩＩ）： 【化５】 で示される化合物またはその保護した誘導体と反応させること；または （Ｂ）式（ＸＩＩ）のアルキルハロゲン化合物Ｈａｌ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−Ａま
    たはその保護した誘導体を式（ＸＩＩＩ）： 【化６】 で示される化合物またはその保護した誘導体と反応させること；または （Ｃ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への相互変換；または （Ｄ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護すること；および （Ａ）ないし（Ｄ）いずれか１つの方法により調製した式（Ｉ）の化合物をその
    医薬上許容される誘導体に変換してもよいことを含む請求項１ないし１２いずれ
    か１項記載の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製法。
  14. 【請求項１４】 請求項１ないし１２いずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物
    またはその医薬上許容される誘導体と１つ以上の生理学上許容される担体または
    賦形剤とを混合している医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 ヒトまたは動物薬で用いる請求項１ないし１２いずれか１
    項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
  16. 【請求項１６】 ＣＯＸ−２により介在される症状に苦しむヒトまたは哺乳
    動物を治療する方法であって、請求項１ないし１２いずれか１項記載の有効量の
    式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される誘導体を前記した対象に投与すること
    を含む方法。
  17. 【請求項１７】 炎症性疾患に苦しむヒトおよび哺乳動物の患者を治療する
    方法であって、請求項１ないし１２いずれか１項記載の有効量の式（Ｉ）の化合
    物またはその医薬上許容される誘導体を前記した対象に投与することを含む方法
    。
  18. 【請求項１８】 ＣＯＸ−２により介在される症状を治療するための治療剤
    の製造における請求項１ないし１２いずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物または
    その医薬上許容される誘導体の使用。
  19. 【請求項１９】 炎症性疾患の治療剤を治療するための製造における請求項
    １ないし１２いずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
    誘導体の使用。
  20. 【請求項２０】 ＣＯＸ−２により介在される症状の治療に用いる請求項１
    ないし１２いずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘
    導体。
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