JP2003518104A - トリアゾリンチオン誘導体の製造方法 - Google Patents
トリアゾリンチオン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明によれば、ａ）式（II）のオキシランを特定の溶媒の存在下でヒドラジン水和物と反応させ、その後に塩化水素を導入するかまたは水性塩酸で抽出し、ｂ）得られる式（III）のヒドラジン塩酸塩誘導体を水および別の特定の溶媒の存在下でアルカリ金属水酸化物で処理し、その後に特定の溶媒の存在下でホルムアルデヒドおよび式（IV）のチオシアン酸塩Ｘ−ＳＣＮと反応させ、そして最後にｃ）式（Ｖ）のトリアゾリジン誘導体を水性塩酸の存在下で塩化鉄（III）と反応させることにより、式（Ｉ）のトリアゾリンチオン誘導体を製造することができる。
【化１】
Description
【０００１】
本発明は、殺微生物特性、特に殺菌・殺カビ特性を有する活性化合物として知
られる２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェ
ニル）−３−（４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−５−チオノ−１−
イル）−プロパン−２−オールの新規な製造方法に関する。
られる２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェ
ニル）−３−（４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−５−チオノ−１−
イル）−プロパン−２−オールの新規な製造方法に関する。
【０００２】
最初に３−クロロ−２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２
−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オールを、適宜不活性有機溶媒、例えば
アルコール、エーテルまたはニトリルの存在下で、ヒドラジン水和物と反応させ
、次に生ずる２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロ
−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル−１−ヒドラジンをホルムアルデヒド
およびチオシアン酸アルカリ金属塩またはチオシアン酸アンモニウムと反応させ
そして最後に生ずる２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−
クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,４−トリアゾリジン−５−
チオノ−１−イル）−プロパンを硫黄および水酸化カリウムの存在下で酸素と反
応させることにより２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−
クロロ−フェニル）−３−（４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−５−
チオノ−１−イル）−プロパン−２−オールを製造することができることは既知
である（ＷＯ ９９−１８ ０８７参照）。反応順序は以下の式スキームにより説
明することができる：
−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オールを、適宜不活性有機溶媒、例えば
アルコール、エーテルまたはニトリルの存在下で、ヒドラジン水和物と反応させ
、次に生ずる２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロ
−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル−１−ヒドラジンをホルムアルデヒド
およびチオシアン酸アルカリ金属塩またはチオシアン酸アンモニウムと反応させ
そして最後に生ずる２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−
クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,４−トリアゾリジン−５−
チオノ−１−イル）−プロパンを硫黄および水酸化カリウムの存在下で酸素と反
応させることにより２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−
クロロ−フェニル）−３−（４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−５−
チオノ−１−イル）−プロパン−２−オールを製造することができることは既知
である（ＷＯ ９９−１８ ０８７参照）。反応順序は以下の式スキームにより説
明することができる：
【０００３】
【化５】
【０００４】
この方法は、第一段階で生成するヒドラジン化合物が遊離状態で比較的不安定
であるという欠点を有する。さらに、多段階合成工程中に望ましくない副生物が
生成すること並びに収率が工業的規模での製造にとっては比較的低いことが好ま
しくない。最後に、第三段階中に邪魔をする過剰酸化が起きて目標生成物からの
硫黄の除去をもたらすことも同様に不利である。
であるという欠点を有する。さらに、多段階合成工程中に望ましくない副生物が
生成すること並びに収率が工業的規模での製造にとっては比較的低いことが好ま
しくない。最後に、第三段階中に邪魔をする過剰酸化が起きて目標生成物からの
硫黄の除去をもたらすことも同様に不利である。
【０００５】
今回、ａ）第一段階において、式
【０００６】
【化６】
【０００７】
の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−２−（２′−クロロ−ベンジ
ル）−オキシランを最初に、適宜アセトニトリルとの混合物状の、芳香族炭化水
素の存在下でヒドラジン水和物と反応させ、そして塩化水素を次に導入するか、
または混合物を水性塩酸で抽出し、 ｂ）第二段階において、生ずる式
ル）−オキシランを最初に、適宜アセトニトリルとの混合物状の、芳香族炭化水
素の存在下でヒドラジン水和物と反応させ、そして塩化水素を次に導入するか、
または混合物を水性塩酸で抽出し、 ｂ）第二段階において、生ずる式
【０００８】
【化７】
【０００９】
の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロ−フェニル
）−２−ヒドロキシ−プロピル−１−ヒドラジン塩酸塩を次に水の存在下でそし
て適宜低級アルコールとの混合物状の、芳香族炭化水素の存在下で、またはアル
キルカルボン酸アルキルの存在下で、アルカリ金属水酸化物と反応させ、そして
次に水の存在下でそして、適宜低級アルコールとの混合物状の、芳香族炭化水素
の存在下で、またはアルキルカルボン酸アルキルの存在下で、適宜、触媒の存在
下で、ホルムアルデヒドおよび式 Ｘ−ＳＣＮ （IV） ［式中、 Ｘはナトリウム、カリウムまたはアンモニウムを表す］ のチオシアン酸塩と連続的に反応させ、そして ｃ）第三段階において、生ずる式
）−２−ヒドロキシ−プロピル−１−ヒドラジン塩酸塩を次に水の存在下でそし
て適宜低級アルコールとの混合物状の、芳香族炭化水素の存在下で、またはアル
キルカルボン酸アルキルの存在下で、アルカリ金属水酸化物と反応させ、そして
次に水の存在下でそして、適宜低級アルコールとの混合物状の、芳香族炭化水素
の存在下で、またはアルキルカルボン酸アルキルの存在下で、適宜、触媒の存在
下で、ホルムアルデヒドおよび式 Ｘ−ＳＣＮ （IV） ［式中、 Ｘはナトリウム、カリウムまたはアンモニウムを表す］ のチオシアン酸塩と連続的に反応させ、そして ｃ）第三段階において、生ずる式
【００１０】
【化８】
【００１１】
の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル
）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル
）−プロパンを次に水性塩酸の存在下でそして不活性有機希釈剤の存在下で塩化
鉄（III）と反応させる 場合に、式
）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル
）−プロパンを次に水性塩酸の存在下でそして不活性有機希釈剤の存在下で塩化
鉄（III）と反応させる 場合に、式
【００１２】
【化９】
【００１３】
の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル
）−３−（４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−５−チオノ−１−イル
）−プロパン−２−オールを製造することができることが見いだされた。
）−３−（４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−５−チオノ−１−イル
）−プロパン−２−オールを製造することができることが見いだされた。
【００１４】
式（Ｉ）のトリアゾリンチオン誘導体が本発明に従う方法により先行技術の方
法より高い収率で製造することができることは非常に驚異的である。また、多段
階合成工程中に、邪魔をする副反応が事実上ないことも予想外である。
法より高い収率で製造することができることは非常に驚異的である。また、多段
階合成工程中に、邪魔をする副反応が事実上ないことも予想外である。
【００１５】
本発明に従う方法は多くの利点を有する。それ故、上記のように、それは式（
Ｉ）のトリアゾリンチオン誘導体の合成を高収率で可能にする。さらに、必要な
出発物質および反応成分は簡単な方法で製造することができ且つ比較的大量でも
入手可能であることも好ましい。個別の反応段階および反応生成物の単離を難な
く行いうることも別の利点である。最後に、式（III）のヒドラジン塩酸塩誘導
体は、対応するヒドラジン化合物とは対照的に、安定性問題なしに取り扱いうる
こと並びに最終段階における過剰酸化を回避しうることも挙げるべきである。
Ｉ）のトリアゾリンチオン誘導体の合成を高収率で可能にする。さらに、必要な
出発物質および反応成分は簡単な方法で製造することができ且つ比較的大量でも
入手可能であることも好ましい。個別の反応段階および反応生成物の単離を難な
く行いうることも別の利点である。最後に、式（III）のヒドラジン塩酸塩誘導
体は、対応するヒドラジン化合物とは対照的に、安定性問題なしに取り扱いうる
こと並びに最終段階における過剰酸化を回避しうることも挙げるべきである。
【００１６】
第二段階を行うための中和剤としての水酸化ナトリウム並びに反応成分として
のチオシアン酸ナトリウムおよびホルマリン溶液を用いると、本発明に従う方法
の工程は下記の式スキームにより説明することができる：
のチオシアン酸ナトリウムおよびホルマリン溶液を用いると、本発明に従う方法
の工程は下記の式スキームにより説明することができる：
【００１７】
【化１０】
【００１８】
本発明に従う方法を行うために出発物質として必要な式（II）の２−（１−ク
ロロ−シクロプロプ−１−イル）−２−（２′−クロロ−ベンジル）−オキシラ
ンは既知である（ＥＰ−Ａ ０ ２９７ ３４５参照）。それは式
ロロ−シクロプロプ−１−イル）−２−（２′−クロロ−ベンジル）−オキシラ
ンは既知である（ＥＰ−Ａ ０ ２９７ ３４５参照）。それは式
【００１９】
【化１１】
【００２０】
のクロロヒドリン誘導体を、酸結合剤、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、
ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で、そして希釈剤、例えばジ
メチルホルムアミド、メタノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、メチ
ル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはトルエンの存在下で、２０℃〜６０℃の間
の温度において、反応させることにより製造することができる。
ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で、そして希釈剤、例えばジ
メチルホルムアミド、メタノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、メチ
ル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはトルエンの存在下で、２０℃〜６０℃の間
の温度において、反応させることにより製造することができる。
【００２１】
本発明に従う方法の第一段階を行う場合には、式（II）のオキシランは純粋な
形態および式（VI）のクロロヒドリン誘導体との混合物状の両方で使用すること
ができる。
形態および式（VI）のクロロヒドリン誘導体との混合物状の両方で使用すること
ができる。
【００２２】
本発明に従う方法の第一段階を行うために適する芳香族炭化水素類は好ましく
はベンゼン、トルエンまたはキシレンである。トルエンをアセトニトリルとの混
合物状で使用することが特に好ましい。アセトニトリルを式（II）のオキシラン
のものと等モルである量で使用することが非常に特に有利である。
はベンゼン、トルエンまたはキシレンである。トルエンをアセトニトリルとの混
合物状で使用することが特に好ましい。アセトニトリルを式（II）のオキシラン
のものと等モルである量で使用することが非常に特に有利である。
【００２３】
本発明に従う方法の第一段階並びに第二および第三段階の両方とも一般的に大
気圧で行われる。しかしながら、高められた圧力下で、または気体状成分が反応
に関与する場合には減圧下で行うことも可能である。
気圧で行われる。しかしながら、高められた圧力下で、または気体状成分が反応
に関与する場合には減圧下で行うことも可能である。
【００２４】
本発明に従う方法の第一段階を行う場合には、反応温度はある範囲内で変える
ことができる。一般的には、第一段階は２０℃〜１５０℃の間の、好ましくは６
０℃〜１００℃の間の温度において行われる。
ことができる。一般的には、第一段階は２０℃〜１５０℃の間の、好ましくは６
０℃〜１００℃の間の温度において行われる。
【００２５】
本発明に従う方法の第一段階を行うためには、１モルの式（II）のオキシラン
当たり一般的には３〜６モルのヒドラジン水和物が使用される。特に、式（II）
のオキシランを、適宜式（VI）のクロロヒドリンとの混合物状で、トルエンの存
在下でそして、適宜、式（II）のオキシランの量に等しい量のアセトニトリルの
存在下で、ヒドラジン水和物と反応させる。処理を次に通常の方法により行う。
一般的には、反応混合物を室温に冷却しそして水と混合し、有機相を分離しそし
て水で洗浄しそして等量または過剰量の乾燥塩化水素気体を次に冷却しながら導
入する。生ずる固体を分離し、適宜別の炭化水素との混合物状のトルエンで洗浄
し、そして乾燥する。しかしながら、混合物を水性塩酸で抽出することも可能で
ある。生ずる固体を分離し、適宜別の炭化水素との混合物状のトルエンで洗浄し
、そして乾燥する。
当たり一般的には３〜６モルのヒドラジン水和物が使用される。特に、式（II）
のオキシランを、適宜式（VI）のクロロヒドリンとの混合物状で、トルエンの存
在下でそして、適宜、式（II）のオキシランの量に等しい量のアセトニトリルの
存在下で、ヒドラジン水和物と反応させる。処理を次に通常の方法により行う。
一般的には、反応混合物を室温に冷却しそして水と混合し、有機相を分離しそし
て水で洗浄しそして等量または過剰量の乾燥塩化水素気体を次に冷却しながら導
入する。生ずる固体を分離し、適宜別の炭化水素との混合物状のトルエンで洗浄
し、そして乾燥する。しかしながら、混合物を水性塩酸で抽出することも可能で
ある。生ずる固体を分離し、適宜別の炭化水素との混合物状のトルエンで洗浄し
、そして乾燥する。
【００２６】
好ましい変法では、本発明に従う方法の第一および第二段階の両方は保護気体
の雰囲気下で行われる。好ましい保護気体はアルゴンおよび窒素である。
の雰囲気下で行われる。好ましい保護気体はアルゴンおよび窒素である。
【００２７】
本発明に従う方法の第二段階を行うために使用されるアルカリ金属水酸化物は
好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。水
酸化ナトリウムの使用が特に好ましい。
好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。水
酸化ナトリウムの使用が特に好ましい。
【００２８】
本発明に従う方法の第二段階を行うために、式（III）のヒドラジン塩酸塩誘
導体の処理並びにその後のホルムアルデヒドおよび式（IV）のチオシアン酸塩と
の反応の両方において、希釈剤として使用される好ましい芳香族炭化水素類はベ
ンゼン、トルエンおよびキシレンである。好ましい低級アルコール類はメタノー
ル、エタノールまたはプロパノールである。好ましいアルキルカルボン酸アルキ
ルは酢酸エチルである。特に好ましくは、本発明に従う方法の第二段階における
中和およびその後の反応の両方がエタノールとの混合物状のトルエンの存在下で
または酢酸エチルの存在下で行われる。
導体の処理並びにその後のホルムアルデヒドおよび式（IV）のチオシアン酸塩と
の反応の両方において、希釈剤として使用される好ましい芳香族炭化水素類はベ
ンゼン、トルエンおよびキシレンである。好ましい低級アルコール類はメタノー
ル、エタノールまたはプロパノールである。好ましいアルキルカルボン酸アルキ
ルは酢酸エチルである。特に好ましくは、本発明に従う方法の第二段階における
中和およびその後の反応の両方がエタノールとの混合物状のトルエンの存在下で
または酢酸エチルの存在下で行われる。
【００２９】
本発明に従う方法の第二段階を行うための反応成分として必要なホルムアルデ
ヒドはパラホルムアルデヒドとして、気体状ホルムアルデヒドとしてまたはホル
マリン溶液（＝ホルムアルデヒド水溶液）として使用することができる。ホルマ
リン溶液の使用が好ましい。
ヒドはパラホルムアルデヒドとして、気体状ホルムアルデヒドとしてまたはホル
マリン溶液（＝ホルムアルデヒド水溶液）として使用することができる。ホルマ
リン溶液の使用が好ましい。
【００３０】
本発明に従う方法の第二段階を行うために好ましいチオシアン酸塩はチオシア
ン酸ナトリウムである。
ン酸ナトリウムである。
【００３１】
本発明に従う方法の第二段階を行うために適する触媒は、そのような反応のた
めに通常である全ての反応促進剤である。硫酸水素ナトリウムの使用が好ましい
。
めに通常である全ての反応促進剤である。硫酸水素ナトリウムの使用が好ましい
。
【００３２】
本発明に従う方法の第二段階を行う場合には、反応温度は同様にある範囲内で
変えることができる。一般的には、式（III）のヒドラジン塩酸塩誘導体の中和
およびその後の反応の両方は０℃〜３０℃の間の、好ましくは１０℃〜２５℃の
間の温度において行われる。
変えることができる。一般的には、式（III）のヒドラジン塩酸塩誘導体の中和
およびその後の反応の両方は０℃〜３０℃の間の、好ましくは１０℃〜２５℃の
間の温度において行われる。
【００３３】
本発明に従う方法の第二段階を行う場合には、１モルの式（III）のヒドラジ
ン塩酸塩誘導体当たり一般的には等量または過剰量のアルカリ金属水酸化物、１
〜２モルのホルムアルデヒドおよび１〜２モルの式（IV）のチオシアン酸塩並び
に、適宜、１〜２モルの硫酸水素ナトリウムおよび水が使用され、ここで水は過
剰に存在することもできる。処理は通常の方法により行われる。一般的には、反
応混合物を水と混合し、そして有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液およ
び水で洗浄し、乾燥しそして濃縮する。依然として存在するかもしれない不純物
は通常の方法、例えば再結晶化により除去することができる。
ン塩酸塩誘導体当たり一般的には等量または過剰量のアルカリ金属水酸化物、１
〜２モルのホルムアルデヒドおよび１〜２モルの式（IV）のチオシアン酸塩並び
に、適宜、１〜２モルの硫酸水素ナトリウムおよび水が使用され、ここで水は過
剰に存在することもできる。処理は通常の方法により行われる。一般的には、反
応混合物を水と混合し、そして有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液およ
び水で洗浄し、乾燥しそして濃縮する。依然として存在するかもしれない不純物
は通常の方法、例えば再結晶化により除去することができる。
【００３４】
本発明に従う方法の第三段階を行うために好ましい不活性有機希釈剤はエタノ
ール、酢酸エチルまたはエタノールとトルエンとの混合物である。
ール、酢酸エチルまたはエタノールとトルエンとの混合物である。
【００３５】
本発明に従う方法の第三段階を行う場合には、反応温度は同様にある範囲内で
変えることができる。一般的には、第三段階は０℃〜１００℃の間の、好ましく
は１０℃〜６５℃の間の温度において行われる。
変えることができる。一般的には、第三段階は０℃〜１００℃の間の、好ましく
は１０℃〜６５℃の間の温度において行われる。
【００３６】
本発明に従う方法の第三段階を行う場合には、１モルの式（Ｖ）のトリアゾリ
ジン化合物当たり一般的には等量または過剰量の塩化鉄（III）が使用される。
処理は通常の方法により行われる。一般的には、適宜反応混合物を水と前以て混
合した後に、相を分離しそして有機相を洗浄し、乾燥しそして濃縮する。依然と
して存在するかもしれない不純物は通常の方法、例えば再結晶化により除去する
ことができる。
ジン化合物当たり一般的には等量または過剰量の塩化鉄（III）が使用される。
処理は通常の方法により行われる。一般的には、適宜反応混合物を水と前以て混
合した後に、相を分離しそして有機相を洗浄し、乾燥しそして濃縮する。依然と
して存在するかもしれない不純物は通常の方法、例えば再結晶化により除去する
ことができる。
【００３７】
特定の変法では、本発明に従う方法は２つおよび３つの段階をワン−ポット反
応として行うようにして実施することができる。この場合には、第二段階で得ら
れる混合物を直接、式（Ｖ）のトリアゾリジンを前以て単離せずに、第三段階に
おける酸化にかける。しかしながら、塩化鉄（III）溶液の添加前に、第二段階
で得られた反応混合物を水で充分に洗浄して存在するかもしれない過剰のチオシ
アン酸塩を除去すべきである。
応として行うようにして実施することができる。この場合には、第二段階で得ら
れる混合物を直接、式（Ｖ）のトリアゾリジンを前以て単離せずに、第三段階に
おける酸化にかける。しかしながら、塩化鉄（III）溶液の添加前に、第二段階
で得られた反応混合物を水で充分に洗浄して存在するかもしれない過剰のチオシ
アン酸塩を除去すべきである。
【００３８】
本発明に従い製造可能なトリアゾリンチオン誘導体は式
【００３９】
【化１２】
【００４０】
の「チオノ」形態または式
【００４１】
【化１３】
【００４２】
の互変異性体「メルカプト」形態で存在することができる。
【００４３】
簡素化のために、「チオノ」形態だけが各場合に示される。
【００４４】
本発明に従い製造可能なトリアゾリンチオン誘導体は殺微生物特性、特に殺菌
・殺カビ特性を有する活性化合物として知られる（ＷＯ ９６−１６ ０４８参照
）。
・殺カビ特性を有する活性化合物として知られる（ＷＯ ９６−１６ ０４８参照
）。
【００４５】
本発明に従う方法の実施を以下の実施例により説明する。製造実施例 実施例１
【００４６】
【化１４】
【００４７】
ａ）式
【００４８】
【化１５】
【００４９】
の化合物の製造
室温においてそしてアルゴンの雰囲気下で、１７４ｇの０.１モルの２−（１
−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−２−（２′−クロロ−ベンジル）−オキ
シランのトルエン中溶液を撹拌しながら、２５ｍｌ（０.５モル）のヒドラジン
水和物および５.２ｍｌ（０.１モル）のアセトニトリルの混合物に加える。激し
く撹拌しながら、反応混合物を８５℃に加熱しそしてこの温度に４時間にわたり
保つ。混合物を次に室温に放冷し、４０ｍｌの水を加えそして相を分離する。
−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−２−（２′−クロロ−ベンジル）−オキ
シランのトルエン中溶液を撹拌しながら、２５ｍｌ（０.５モル）のヒドラジン
水和物および５.２ｍｌ（０.１モル）のアセトニトリルの混合物に加える。激し
く撹拌しながら、反応混合物を８５℃に加熱しそしてこの温度に４時間にわたり
保つ。混合物を次に室温に放冷し、４０ｍｌの水を加えそして相を分離する。
【００５０】
有機相を、各場合とも２０ｍｌの水で、２回洗浄する。ドライアイスを用いて
冷却しながら、１.５当量の乾燥塩化水素気体を次に導入する。添加が終了した
後に、混合物を室温において１６時間にわたり撹拌する。生じた結晶性固体を分
離し、少量のトルエンおよび石油エーテルで洗浄しそして乾燥する。これが３０
.５ｇの生成物を与え、ＨＰＬＣによると、それは９７.９％の２−（１−クロロ
−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ
−プロピル−１−ヒドラジン塩酸塩を含んでなる。従って、収率は理論値の９５
.９％であると計算された。 ｂ）式
冷却しながら、１.５当量の乾燥塩化水素気体を次に導入する。添加が終了した
後に、混合物を室温において１６時間にわたり撹拌する。生じた結晶性固体を分
離し、少量のトルエンおよび石油エーテルで洗浄しそして乾燥する。これが３０
.５ｇの生成物を与え、ＨＰＬＣによると、それは９７.９％の２−（１−クロロ
−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ
−プロピル−１−ヒドラジン塩酸塩を含んでなる。従って、収率は理論値の９５
.９％であると計算された。 ｂ）式
【００５１】
【化１６】
【００５２】
の化合物の製造
室温においてそしてアルゴンの雰囲気下で、９３.４ｇ（０.３モル）の２−（
１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−プロピル−１−ヒドラジン塩酸塩および１０００ｍｌの酢酸エチルの
混合物を撹拌しながら、１２.０ｇ（０.３モル）の水酸化ナトリウム微粒子(mic
ropills)および２０ｍｌの水と混合する。反応混合物を室温において１時間にわ
たり撹拌しそして次に２０.８ｍｌ（０.２２７６モルのホルムアルデヒド）のホ
ルマリン溶液（水中３６.５％強度）と混合する。混合物を室温において３０分
間にわたり撹拌し、そして２３.９ｇ（０.２９４モル）のチオシアン酸ナトリウ
ムおよび６３.０ｇ（０.５２４モル）の硫酸水素ナトリウムを次に加えそして混
合物を室温においてさらに２時間にわたり撹拌する。３００ｍｌの水を次に加え
そして相を分離する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および水で２回洗浄し
、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮する。これが１１９
.４ｇの固体を与え、ＨＰＬＣによると、それは８０.３５％の２−（１−クロロ
−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ
−３−（１,２,４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル）−プロパンを含ん
でなる。従って、収率は理論値の９４.８％であると計算される。 ｃ）式
１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−プロピル−１−ヒドラジン塩酸塩および１０００ｍｌの酢酸エチルの
混合物を撹拌しながら、１２.０ｇ（０.３モル）の水酸化ナトリウム微粒子(mic
ropills)および２０ｍｌの水と混合する。反応混合物を室温において１時間にわ
たり撹拌しそして次に２０.８ｍｌ（０.２２７６モルのホルムアルデヒド）のホ
ルマリン溶液（水中３６.５％強度）と混合する。混合物を室温において３０分
間にわたり撹拌し、そして２３.９ｇ（０.２９４モル）のチオシアン酸ナトリウ
ムおよび６３.０ｇ（０.５２４モル）の硫酸水素ナトリウムを次に加えそして混
合物を室温においてさらに２時間にわたり撹拌する。３００ｍｌの水を次に加え
そして相を分離する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および水で２回洗浄し
、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮する。これが１１９
.４ｇの固体を与え、ＨＰＬＣによると、それは８０.３５％の２−（１−クロロ
−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ
−３−（１,２,４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル）−プロパンを含ん
でなる。従って、収率は理論値の９４.８％であると計算される。 ｃ）式
【００５３】
【化１７】
【００５４】
の化合物の製造
室温において、１.８ｇ（０.００５モル）の２−（１−クロロ−シクロプロプ
−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,
４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル）−プロパン、４０ｍｌのトルエン
および１０ｍｌのエタノールの混合物を撹拌しながら、塩酸でわずかに酸性化さ
れた２０ｍｌ（０.０１モル）の０.５モル塩化鉄（III）水溶液と混合する。反
応混合物を室温において６時間にわたり撹拌し、そして相を次に分離する。有機
相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして減圧下で濃縮する。これが１.８ｇの固体を与え、ＨＰＬＣによると、
それは９４.８％の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−
クロロ−フェニル）−３−（４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−５−
チオノ−１−イル）−プロパン−２−オールを含んでなる。従って、収率は理論
値の９９.２％であると計算される。実施例２
−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,
４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル）−プロパン、４０ｍｌのトルエン
および１０ｍｌのエタノールの混合物を撹拌しながら、塩酸でわずかに酸性化さ
れた２０ｍｌ（０.０１モル）の０.５モル塩化鉄（III）水溶液と混合する。反
応混合物を室温において６時間にわたり撹拌し、そして相を次に分離する。有機
相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして減圧下で濃縮する。これが１.８ｇの固体を与え、ＨＰＬＣによると、
それは９４.８％の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−
クロロ−フェニル）−３−（４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−５−
チオノ−１−イル）−プロパン−２−オールを含んでなる。従って、収率は理論
値の９９.２％であると計算される。実施例２
【００５５】
【化１８】
【００５６】
第三段階
室温において、１.８ｇ（０.００５モル）の２−（１−クロロ−シクロプロプ
−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,
４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル）−プロパンおよび５０ｍｌのエタ
ノールの混合物を撹拌しながらそして冷却しながら、塩酸でわずかに酸性化され
た２０ｍｌ（０.０１モル）の０.５モル塩化鉄（III）水溶液と混合する。反応
混合物を室温においてさらに２時間にわたり撹拌しそして次に氷水中に注ぎそし
て酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮する。これが１.７４ｇの
固体を与え、ＨＰＬＣによると、それは９７.１％の２−（１−クロロ−シクロ
プロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（４,５−ジヒドロ
−１,２,４−トリアゾール−５−チオノ−１−イル）−プロパン−２−オールを
含んでなる。従って、収率は理論値の９８.２％であると計算される。比較例Ａ
−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,
４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル）−プロパンおよび５０ｍｌのエタ
ノールの混合物を撹拌しながらそして冷却しながら、塩酸でわずかに酸性化され
た２０ｍｌ（０.０１モル）の０.５モル塩化鉄（III）水溶液と混合する。反応
混合物を室温においてさらに２時間にわたり撹拌しそして次に氷水中に注ぎそし
て酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮する。これが１.７４ｇの
固体を与え、ＨＰＬＣによると、それは９７.１％の２−（１−クロロ−シクロ
プロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（４,５−ジヒドロ
−１,２,４−トリアゾール−５−チオノ−１−イル）−プロパン−２−オールを
含んでなる。従って、収率は理論値の９８.２％であると計算される。比較例Ａ
【００５７】
【化１９】
【００５８】
ａ）式
【００５９】
【化２０】
【００６０】
の化合物の製造
窒素の雰囲気下でそして撹拌しながら、２７.８ｇ（０.１モル）の３−クロロ
−２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル
）−プロパン−２−オールおよび４８.５ｍｌ（１モル）のヒドラジン水和物の
混合物を１００℃に５時間にわたり加熱する。二相系を室温に冷却し、そしてヒ
ドラジン相を次に傾斜させそして残渣を２０ｍｌの水で１回洗浄する。２５.９
ｇの生成物が残り、ガスクロマトグラフィー分析によると、それは８６.８％の
２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロ−フェニル）
−２−ヒドロキシ−プロピル−１−ヒドラジンを含んでなる。従って、収率は理
論値の９４.５％であると計算される。粗製生成物のアセトニトリルからの再結
晶化が［２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロ−フ
ェニル）−２−ヒドロキシ］−プロピル−１−ヒドラジンを融点８６℃〜８８℃
の固体の形態で与える。 ｂ）式
−２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル
）−プロパン−２−オールおよび４８.５ｍｌ（１モル）のヒドラジン水和物の
混合物を１００℃に５時間にわたり加熱する。二相系を室温に冷却し、そしてヒ
ドラジン相を次に傾斜させそして残渣を２０ｍｌの水で１回洗浄する。２５.９
ｇの生成物が残り、ガスクロマトグラフィー分析によると、それは８６.８％の
２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロ−フェニル）
−２−ヒドロキシ−プロピル−１−ヒドラジンを含んでなる。従って、収率は理
論値の９４.５％であると計算される。粗製生成物のアセトニトリルからの再結
晶化が［２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロ−フ
ェニル）−２−ヒドロキシ］−プロピル−１−ヒドラジンを融点８６℃〜８８℃
の固体の形態で与える。 ｂ）式
【００６１】
【化２１】
【００６２】
の化合物の製造
５.４８ｇ（２０ミリモル）の［２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル
）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ］−プロピル−１−ヒドラ
ジン、４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、０.９ｇ（３０ミリモル）
のパラホルムアルデヒドおよび１.８４ｇ（２４ミリモル）のチオシアン酸アン
モニウムの混合物を撹拌しながら６０℃に３時間にわたり加熱する。室温に冷却
した後に、反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈しそして飽和炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそ
して減圧下で濃縮する。これが６.１ｇの生成物を与え、ＨＰＬＣ分析によると
、それは８６.９％の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,４−トリアゾリジン−５−
チオノ−１−イル）−プロパンを含んでなる。少量のジクロロメタンの添加後に
、２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル
）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル
）−プロパンが結晶性固体の形態で沈澱する。 ｃ）式
）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ］−プロピル−１−ヒドラ
ジン、４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、０.９ｇ（３０ミリモル）
のパラホルムアルデヒドおよび１.８４ｇ（２４ミリモル）のチオシアン酸アン
モニウムの混合物を撹拌しながら６０℃に３時間にわたり加熱する。室温に冷却
した後に、反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈しそして飽和炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそ
して減圧下で濃縮する。これが６.１ｇの生成物を与え、ＨＰＬＣ分析によると
、それは８６.９％の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,４−トリアゾリジン−５−
チオノ−１−イル）−プロパンを含んでなる。少量のジクロロメタンの添加後に
、２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル
）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル
）−プロパンが結晶性固体の形態で沈澱する。 ｃ）式
【００６３】
【化２２】
【００６４】
の化合物の製造
３.５時間にわたり、１.７２ｇ（５ミリモル）の２−（１−クロロ−シクロプ
ロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１
,２,４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル）−プロパン、１０ｍｌの無水
トルエン、０.３４ｇ（６ミリモル）の水酸化カリウム粉末および１０ｍｇの硫
黄粉末の７０℃に加熱された撹拌されている混合物の上に空気流を通す。反応の
進行はＨＰＬＣ分析により監視される。室温に冷却した後に、反応混合物をメチ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈しそして飽和塩化アンモニウム水溶液で繰り
返し洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮
する。これが２.２ｇの生成物を与え、ＨＰＬＣ分析によると、それは７１％の
２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）
−３−（４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−５−チオノ−１−イル）
−プロパン−２−オールを含んでなる。
ロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１
,２,４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル）−プロパン、１０ｍｌの無水
トルエン、０.３４ｇ（６ミリモル）の水酸化カリウム粉末および１０ｍｇの硫
黄粉末の７０℃に加熱された撹拌されている混合物の上に空気流を通す。反応の
進行はＨＰＬＣ分析により監視される。室温に冷却した後に、反応混合物をメチ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈しそして飽和塩化アンモニウム水溶液で繰り
返し洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮
する。これが２.２ｇの生成物を与え、ＨＰＬＣ分析によると、それは７１％の
２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）
−３−（４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−５−チオノ−１−イル）
−プロパン−２−オールを含んでなる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ヤウテラト，マンフレート
ドイツ51399ブルシヤイト・ミユラースバ
ウム28
Ｆターム(参考） 4C086 AA04 BC60 MA01 MA04 ZB35
Claims (10)
- 【請求項１】 ａ）第一段階において、式 【化１】 の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−２−（２′−クロロ−ベンジ
ル）−オキシランを最初に、適宜アセトニトリルとの混合物状の、芳香族炭化水
素の存在下でヒドラジン水和物と反応させ、そして塩化水素を次に導入するか、
または混合物を水性塩酸で抽出し、 ｂ）第二段階において、生ずる式 【化２】 の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−３−（２−クロロ−フェニル
）−２−ヒドロキシ−プロピル−１−ヒドラジン塩酸塩を次に水の存在下でそし
て、適宜低級アルコールとの混合物状の、芳香族炭化水素の存在下で、またはア
ルキルカルボン酸アルキルの存在下で、アルカリ金属水酸化物と反応させ、そし
て次に水の存在下でそして、適宜低級アルコールとの混合物状の、芳香族炭化水
素の存在下で、またはアルキルカルボン酸アルキルの存在下で、適宜、触媒の存
在下で、ホルムアルデヒドおよび式 Ｘ−ＳＣＮ （IV） ［式中、 Ｘはナトリウム、カリウムまたはアンモニウムを表す］ のチオシアン酸塩と連続的に反応させ、そして ｃ）第三段階において、生ずる式 【化３】 の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル
）−２−ヒドロキシ−３−（１,２,４−トリアゾリジン−５−チオノ−１−イル
）−プロパンを次に水性塩酸の存在下でそして不活性有機希釈剤の存在下で塩化
鉄（III）と反応させる ことを特徴とする式 【化４】 の２−（１−クロロ−シクロプロプ−１−イル）−１−（２−クロロ−フェニル
）−３−（４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−５−チオノ−１−イル
）−プロパン−２−オールの製造方法。 - 【請求項２】 第一段階を行うために使用される希釈剤がアセトニトリルと
の混合物状のトルエンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 第二段階を行うために使用される中和剤が水酸化ナトリウム
であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 第二段階を行うために使用される希釈剤が酢酸エチルまたは
エタノールとの混合物状のトルエンであることを特徴とする請求項１に記載の方
法。 - 【請求項５】 第二段階を行うために使用されるホルムアルデヒドがホルマ
リン溶液の形態で使用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 第二段階を行うために使用される反応成分および触媒がそれ
ぞれチオシアン酸ナトリウムおよび硫酸水素ナトリウムであることを特徴とする
請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 第三段階を行うために使用される希釈剤が酢酸エチル、エタ
ノールまたはトルエンとエタノールとの混合物であることを特徴とする請求項１
に記載の方法。 - 【請求項８】 第一段階を２０℃〜１５０℃の間の温度において行うことを
特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 第二段階を０℃〜３０℃の間の温度において行うことを特徴
とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 第三段階を０℃〜１００℃の間の温度において行うことを
特徴とする請求項１に記載の方法。
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