JP2003518087A

JP2003518087A - トリプターゼインヒビター

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Publication number: JP2003518087A
Application number: JP2001547039A
Authority: JP
Inventors: ベーアトーマス; シュタードゥルヴィーザーヨーゼフ; ウルリヒヴォルフ−リューディガー; ドミニクアンドレアス; ブントシューダニエラ; ツェッヒカール; ゾンマーホフクリスティアン; マーティントーマス
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-16
Publication date: 2003-06-03
Also published as: ATE268322T1; WO2001046128A2; EP1244614B1; AU783371B2; US20030073720A1; TR200402164T4; DK1244614T3; DE60011300T2; PT1244614E; ES2222270T3; SI1244614T1; WO2001046128A3; EP1244614A2; AU3013101A; DE60011300D1; US6815557B2; CA2392127A1

Abstract

(57)【要約】Ｍ、Ａ１、Ａ２、Ｋ１およびＫ２が明細書に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物は、新規活性トリプターゼインヒビターである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、製薬産業で使用される医薬品製造用の新規トリプターゼインヒビタ
ーに関する。

【０００２】国際特許ＷＯ９５／３２９４５、ＷＯ９６／０９２９７、ＷＯ９８／０４５３
７、ＷＯ９９／１２９１８、ＷＯ９９／２４３９５、ＷＯ９９／２４４０７およ
びＷＯ９９／４００７３にはトリプターゼインヒビターとして使用するための低
分子量の二価化合物が記載されている。

【０００３】以下に詳細を示す式Ｉの化合物が意外かつ特別な利点を有することが見出され
た。

【０００４】本発明は、式（Ｉ）：

【０００５】

【化６】

【０００６】 [式中、Ｍは、以下の式の中心構成単位であり：

【０００７】

【化７】

【０００８】ｎは、１または２であり、Ｕ１およびＵ２は、同種または異種であり、メチレン[−ＣＨ_２−]、エチレン[
−ＣＨ_２ＣＨ_２−]、トリメチレン[−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]、テトラメチ
レン[−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]またはイソプロピリデン[−Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_２−]であり、Ａ１は、−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ２は、−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ３およびＡ４は、同種または異種であり、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ５およびＡ６は、同種または異種であり、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｂ１およびＢ２は、同種または異種であり、１〜４Ｃ−アルキレンであり、Ｋ１は、−Ｂ３−Ｘ１、−Ｂ３−Ｙ１または−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｘ２、−Ｂ４−Ｙ２または−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３およびＢ４は、同種または異種であり、結合または１〜４Ｃ−アルキレンで
あり、Ｂ５およびＢ６は、同種または異種であり、結合または１〜２Ｃ−アルキレンで
あり、Ｘ１およびＸ２は、同種または異種であり、アミノ、アミノカルボニルまたはア
ミジノであり、Ｙ１およびＹ２は、イミダゾリ−１−イルであり、Ｚ１およびＺ２は、同種または異種であり、５,２−ピリジニレン、６−メチル
−５,２−ピリジニレン、４,１−ピペリジニレン、３,６−インダゾリレン、３,
６−インドリレン、１,３−フェニレン、１,４−フェニレン、１,３−シクロヘ
キシレンまたは１,４−シクロヘキシレンであり、ここで、末端窒素原子間の直接ルートには、２０〜３５個、有利には２４〜２９
個の結合が存在しなければならない]の化合物、前記化合物の塩、および窒素−
含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オ
キシド、およびその塩を提供するが、ただし１種以上の記号Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５ま
たはＢ６が結合を意味して結果的に２個のヘテロ原子を直接結合させるような全
ての化合物を除く。

【０００９】１〜４Ｃ−アルキレンとは、直鎖または分枝の１〜４Ｃ−アルキレン基、例え
ばメチレン[−ＣＨ_２−]、エチレン[−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]、トリメチレン[−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]、テトラメチレン[−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２ −]、１,２−ジメチルエチレン[−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）−]、１,１
−ジメチルエチレン[−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−]、２,２−ジメチルエチレン[
−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−]、イソプロピリデン[−Ｃ（ＣＨ_３）_２−]または
１−メチルエチレン[−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−]基を表す。

【００１０】定義によれば、基Ｚ１およびＺ２は、基Ｂ３とＢ５との間（−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ
５−）、Ｂ４とＢ６との間（−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−）にそれぞれ位置する。従っ
て、実施例で示される二価の群（例えば３,６−インドリレン）において、最初
の数値は基Ｂ３およびＢ４にそれぞれ結合する位置を表し、二つ目の数値は基Ｂ
５およびＢ６にそれぞれ結合する位置を表す。

【００１１】本明細書において、用語“末端窒素原子”は、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２で
示される基のそれぞれの窒素原子を意味する。

【００１２】基Ｘ１またはＸ２が唯一の窒素原子を含有する場合、窒素原子は末端窒素原子
である。

【００１３】基Ｘ１またはＸ2が複数の窒素原子を含有する場合、基Ｂ３（Ｂ５）またはＢ
４（Ｂ６）へと結合している原子から最も離れた窒素原子が末端窒素原子である
。

【００１４】基Ｙ１またはＹ２が唯一の環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子が末端
窒素原子である。

【００１５】基Ｙ１またはＹ２が複数の環窒素原子含有する場合、基Ｂ３またはＢ４へと結
合している原子から最も離れた窒素原子が末端窒素原子である。

【００１６】本発明において、基Ｘ１（Ｙ１）またはＸ２（Ｙ２）中で末端窒素原子として
働く両窒素原子の間の直接ルートとは、両末端窒素原子間を可能な限り最短で連
結する結合を計数して得られる結合の数を意味する。

【００１７】以下の例は、２個の末端窒素原子間の直接ルートにおける結合の数を具体的に
示したものである。

【００１８】

【化８】

【００１９】ここで、直接ルートには２３個の結合が含まれる。

【００２０】有利であるのは、分子量が６００ｇ／ｍｏｌを下回る式Ｉの化合物である。

【００２１】特に有利であるのは、分子量が５００ｇ／ｍｏｌを下回る式Ｉの化合物である。

【００２２】式Ｉの化合物の好適な塩は全ての酸付加塩である。特に、調剤で常用する無機
酸または有機酸の製薬学的に認容性の塩である。これらの好適な塩は、例えば塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息
香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、
マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、
エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−
ヒドロキシ−２−ナフトエ酸等の酸との水溶性および水不溶性酸付加塩であり、
この際、塩は、−１塩基酸または多塩基酸であるかどうか、どのような塩が所望
されるかに依存して−塩製造時に、当量またはそれ以外の量で使用される。

【００２３】例えば工業規模で本発明の化合物を製造する際、方法生成物として最初に得ら
れる製薬学的に非認容性の塩を、当業者に公知の方法で製薬学的に認容性の塩へ
と変換する。

【００２４】例えば結晶形で単離する場合に、本発明の化合物およびその塩が、様々な量の
溶剤を含有することは、当業者に公知である。本発明は、従って、式Ｉの化合物
の全ての溶媒和物および特に全ての水和物、および式Ｉの化合物の塩の全ての溶
媒和物および特に全ての水和物を包含する。

【００２５】強調すべき式Ｉの化合物は、Ｍが式：

【００２６】

【化９】

【００２７】の中心構成単位であり、ｎが、１または２であり、Ｕ１およびＵ２が、同種または異種であり、メチレン[−ＣＨ_２−]、エチレン[
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]、トリメチレン[−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]、テトラメ
チレン[−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]またはイソプロピリデン[−Ｃ（
ＣＨ_３）_２−]であり、Ａ１が、−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ２が、−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、−Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ３およびＡ４が、同種または異種であり、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
ＮＨ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ５およびＡ６が、同種または異種であり、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ
）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨまたは−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｂ１およびＢ２が、同種または異種であり、１〜２Ｃ−アルキレンであり、Ｋ１が、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２が、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３およびＢ４が、同種または異種であり、結合または１〜２Ｃ−アルキレンで
あり、Ｂ５およびＢ６が、同種または異種であり、結合または１〜２Ｃ−アルキレンで
あり、Ｘ１およびＸ２が、同種または異種であり、アミノまたはアミジノであり、Ｚ１およびＺ２が、同種または異種であり、１,３−フェニレン、１,４−フェニ
レン、１,３−シクロヘキシレンまたは１,４−シクロヘキシレンであり、ここで
、末端窒素間の直接ルートには、２０〜３５個、有利には２４〜２９個の結合が
存在しなくてはならないような式Ｉの化合物およびその化合物の塩である。

【００２８】特に強調すべき式Ｉの化合物は、Ｍが、以下の式：

【００２９】

【化１０】

【００３０】の中心構成単位であり、ｎが、１または２であり、Ｕ１およびＵ２が、同種または異種であり、メチレン[−ＣＨ_２−]またはイソプ
ロピリデン[−Ｃ（ＣＨ_３）_２−]であり、Ａ１が、−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａ２が、−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここでＡ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、およびＡ４が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨであり、Ｂ１およびＢ２が、同種で、エチレンであり、Ｋ１が、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１−であり、Ｋ２が、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２−であり、Ｂ３およびＢ４が、同種で、メチレンであり、Ｂ５およびＢ６が、同種で、メチレンであり、Ｘ１およびＸ２が、同種で、アミノであり、Ｚ１およびＺ２が、同種または異種であり、１,３−フェニレン、１,４−フェニ
レンまたは１,４−シクロヘキシレンである式Ｉの化合物およびその化合物の塩
である。

【００３１】式Ｉの有利な化合物は、Ｍが、以下の式：

【００３２】

【化１１】

【００３３】の中心構成単位であり、ｎが、１または２であり、Ｕ１およびＵ２が、同種で、メチレン[−ＣＨ_２−]であり、Ａ１が、−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａ２が、−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここでＡ３が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａ４が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｂ１およびＢ２が、同種で、エチレンであり、Ｋ１が、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２が、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３およびＢ４が、同種で、メチレンであり、Ｂ５およびＢ６が、同種で、メチレンであり、Ｘ１およびＸ２が、同種で、アミノであり、Ｚ１およびＺ２が、同種または異種であり、１,３−フェニレンまたは１,４−フ
ェニレンである式Ｉの化合物およびその化合物の塩である。

【００３４】特に有利な式Ｉの化合物は、１,４−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１,２−ジオキシ
エチル）−２−ブチン、１,６−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシ）−
２,４−ヘキサジインおよび１,４−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシ）−
２−ブチンおよびこれらの化合物の塩である。

【００３５】式Ｉの化合物は、多数の構成要素から成る（Ｍ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ
５、Ａ６、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ
１およびＺ２）。原則的に、化合物はこれら任意の構成要素を出発物質として合
成される。式Ｉの化合物がほぼ対称的に構成されるのであれば、中心構成単位Ｍ
から合成を開始するのが望ましく、これに対して式Ｉの化合物がどちらかという
と非対称的な化合物である場合には、末端基Ｋ１またはＫ２のいずれかから合成
を開始するのが有利である。

【００３６】本発明の式Ｉの化合物を合成するために好適な出発材料は、例えば２−ブチン−
１,４−ジオール、２,４−ヘキサジイン−１,６−ジオール、２,４−ジメチル−
３−ヘキシン−２,５−ジオールまたは２,７−ジメチル−３,５−オクタジイン
−２,７−ジオールである。

【００３７】この場合、構成要素は常に、当業者に自体公知の同じパターンを使用して結合
されている。

【００３８】式Ｉの化合物を、各構成要素から合成するかまたは最初に複数の個々の構成要
素から比較的大きなフラグメントを構築し次いで完全な分子へと結合させて合成
することができることは、当業者に公知である。

【００３９】式Ｉの化合物の個々の構成要素から推測される意味に応じて、式Ｉの化合物中
には、エーテル［−Ｏ−］、ケト−［−Ｃ（Ｏ）−］、アミド−［−Ｃ（Ｏ）−
ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−］、カルバメート−［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］、カルバミド−[−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−]またはカル
ボナト結合［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］が存在する。

【００４０】前記結合の製造方法は当業者に公知であり；好適な製造方法および出発物質に
ついて例えば、March, Advanced Organic Chemistrym Reactions, Mechanisms a
nd Structurem Third Edition, 1985, John Wiley &Sonsに記載されている。

【００４１】エーテル結合は、Williamsonの方法により製造することができる。

【００４２】ケト結合は、例えば相当に大きな構成要素の化合物、例えばカルボン酸誘導体
として導入することができる。

【００４３】アミド結合を製造するための公知の方法が数多く存在する。例として、アシル
クロリドを第１級または第２級アミンと反応させる方法が挙げられる。さらに、
ペプチド化学に関する全ての方法を参照してよい。

【００４４】カルバメート結合は、例えばクロロホルメートをアミンと反応させることによ
り製造できる。その一部を担うクロロホルメートは、アルコールとホスゲンとか
ら合成できる。カルバメート結合を構築するための別の方法は、アルコールのイ
ソシアネートへの添加である。カルバメート結合と同様に、（アミンの代わりに
）アルコールと反応させることによりクロロホルメートからカルボネート結合を
製造できる。

【００４５】カルバミド結合は、例えばイソシアネートとアミンとを反応させることにより
製造できる。

【００４６】以下の反応スキームを使用した実験的方法における式Ｉの化合物の製造につい
て示す。反応スキーム１では代表的化合物１の製造を示す。反応スキーム２では
代表的化合物２の製造を示す。反応スキーム３では代表的化合物３の製造を示す
。式Ｉの別の化合物は、前記の当業者に自体公知の方法を使用して同様に製造で
きるものである。

【００４７】反応スキーム１

【００４８】

【化１２】

【００４９】反応スキーム２

【００５０】

【化１３】

【００５１】反応スキーム３

【００５２】

【化１４】

【００５３】式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に誘導して変換してもよい。例えば、窒素−
含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシ
クロアルキレン構成要素を有する式Ｉの化合物を、酸化により、相当のＮ−オキ
シドに変換できる。

【００５４】Ｎ−酸化を、当業者に公知の方法で、例えばメタノール中の過酸化水素または
ジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を使用し、室温で実施する。
特定の場合において、方法の実施にどのような反応条件が必要であるかは、当業
者がその専門的知識から熟知している。

【００５５】出発材料または中間体上に反応中心が多くある場合、所望の反応中心で特異的
に反応が進行するために、保護基を用いて１個以上の反応中心を一時的に遮断す
る必要があることも当業者に公知である。種々の試験済みの保護基の使用につい
て例えばT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&
Sons, 1991に詳細されている。

【００５６】本発明の物質の単離精製は、自体公知の方法、例えば減圧下に溶剤を留去し、
得られた残留物を好適な溶剤から再結晶化するか常用の精製方法の１つ、例えば
適当な支持材料を用いたカラムクロマトグラフィーを課すことにより、実施され
る。

【００５７】所望の酸または塩基を含有するまたは所望の酸または塩基を添加した、好適な
溶剤（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンの
ようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのよう
なエーテル、メチレンクロリドまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素、ま
たはエタノールまたはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール）中
に、遊離化合物を溶解して塩を製造する。塩は、濾過、再沈殿、付加塩のための
非溶剤による沈殿または溶剤の蒸発により製造される。得られた塩は、アルカリ
化または酸化により遊離化合物へ変換でき、この化合物は再び塩に変換できる。

【００５８】以下の実施例により本発明を詳細するが、これに限定するものではない。その
製造について明確に記載されていない式Ｉの別の化合物も、同様に類似の方法で
、あるいは常用の方法技術を用いる当業者に公知の方法で製造できる。

【００５９】以下の実施例において、省略記号ＲＴは室温、calc.は計測値ならびにＭＳは
質量分析を意味する。実施例に記載される化合物および塩は、本発明の有利な化
合物である。

【００６０】実施例最終生成物：一般的方法ジオキサン（４ｍｌ）中の問題のＢｏｃ−保護二価化合物（Ａ１〜Ａ３；１.
０ｍｍｏｌ）溶液を、ジオキサン中のＨＣｌ飽和溶液（４ｍｌ、１８.０ｍｍｏ
ｌ）と混合し、ＲＴで４ｈ攪拌した。得られた沈殿物をＮ_２雰囲気下に濾別し、
最初にジオキサン（２×５ｍｌ）および次にジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で
洗浄する。減圧下に乾燥し、表題化合物を無色固体で得る（最終生成物１〜３）
。

【００６１】１. １,４−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１,２−ジ
オキシエチル）−２−ブチンジヒドロクロリドＭＳ：calc.：Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_６（４９８.８）、実測：[ＭＨ^＋]４９９.１
。

【００６２】２. １,６−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシ
−２,４−ヘキサジインジヒドロクロリドＭＳ：calc.：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４（４３４.５）、実測：[ＭＨ^＋]４３５.４
３. １,４−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシ
）−２−ブチンジヒドロクロリドＭＳ：計算：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４（４１０.７）、実測：[ＭＨ^＋]４１１.１。

【００６３】一般的方法Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４８６ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）を、無水Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の各ビス−ジオール−アルキン（１.０ｍｍｏｌ）へ添
加し、混合物をＲＴで０.５ｈ攪拌する。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）で
希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上
で乾燥し、濾別し、減圧下に濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５
ｍｌ）に回収し、問題のＢｏｃ−保護アミノ化合物（２.２ｍｏｌ、１−アミノ
メチル−３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゼンまたは１
−アミノメチル−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゼン
）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）
で希釈し、半飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上
で乾燥し、濾別し、減圧下に濃縮する。更なる精製を、メタノール／ジエチルエ
ーテルを用いた再結晶により実施する。表題化合物（Ａ１〜Ａ３）を無色の固体
として得る。

【００６４】Ａ１. １,４−ビス−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベ
ンジルアミノカルボニル−１,２−ジオキシエチル）−２−ブチンＭＳ：calc.：Ｃ_３６Ｈ_５０Ｎ_４Ｏ_１０（６９８.８）、実測：[ＭＨ^＋]６９１.
１；[ＭＮａ^＋]７２１.１。

【００６５】Ａ２. １,６−ビス−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベ
ンジルアミノカルボニル−１−オキシ）−２,４−ヘキサジインＭＳ：calc.：Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_８（６３４.７）、実測：[ＭＨ^＋]６３５.４
；[ＭＮａ^＋]６５７.４。

【００６６】Ａ３. １,４−ビス−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベ
ンジルアミノカルボニル−１−オキシ）−２−ブチンＭＳ：calc.：Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_８（６１０.７）、実測：[ＭＨ^＋]６１１.０
；[ＭＮａ^＋]６３３.０。

【００６７】商品実用性トリプターゼインヒビターとして、本発明の化合物は商業的に実用的で有効な
薬理学的特性を有する。ヒトのトリプターゼは、ヒトの肥満細胞中の主要タンパ
ク質であるセリンプロテアーゼに属する。トリプターゼは８種類の関連深い酵素
を含む（α１、α２，β１ａ、β１ｂ、β２、β３、ｍＭＣＰ−７−様−１、ｍ
ＭＣＰ−７−様−２；８５〜９９％配列相同性）（Miller et al., J. Clin. In
vest. 84 (1989)1188〜1195; Miller et al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864
〜870; Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87（1990）3811〜3
815; Pallaoro et al ., J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355〜3362）。しかし、 β−トリプターゼ（Schwartz et al., J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702〜2710
; Sakai et al., J. CLin. Invest. 97 (1996) 988〜995）だけは、細胞内で活
性化され、触媒として活性形で分泌顆粒中に貯蔵されている。例えばトリプシン
またはクロモトリプシン等の他の公知のセリンプロテアーゼと比較して、トリプ
ターゼは、幾つかの特殊な性質を有する（Schwartz et al., Methods Enzymol.
244 (1994) 88〜100; G.H. Caughey, " Mast cell proteases in immunology an
d biology". Marcel Dekker, Inc., New York, 1995）。ヒトの組織由来のトリ
プターゼは、非共有結合した四量体構造を有し、タンパク質分解活性を示すには
ヘパリンまたは他のプロテオグリカンにより安定化されなければならない。肥満
細胞が活性化される際、ヒスタミンおよびプロテオグリカン等の他の炎症メディ
エーターと一緒にトリプターゼが放出される。最初に、このような疾患において
肥満細胞が重要であること、２番目に、このような疾患の多くでトリプターゼ濃
度が上昇することから、トリプターゼが種々の障害、特にアレルギーおよび炎症
性疾患において重要な役割を果たしていると考えられる。従って、トリプターゼ
は特に以下の疾患に関与する：様々な起始（例えば気管支炎、アレルギー性気管
支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）由来の急性および慢性（特に炎症性およびアレル
ギー−誘導性）の気道の疾患；間質性肺疾患；気道の上部（咽頭、鼻）および隣
接領域（例えば鼻上脈洞、結膜）におけるアレルギー反応に基づく疾患、例えば
アレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎；関節炎型の疾患（例えばリウマチ
様関節炎）；自己免疫疾患、例えば多発性硬化症；さらに歯周炎、アナフィラキ
シー、間質性膀胱炎、皮膚炎、乾癬、硬皮症／全身性硬化症、炎症性の胃腸疾患
（クローン病、炎症性腸疾患）等である。特に、トリプターゼは喘息の病因に直
接的な関係を有すると考えられる（Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
16(1997), 621〜628; R. Tanaka, " The role of tryptase in allergic inflam
mation" in: Protease Inhibitors, IBC Library Series, 1979, Chapter 3.3.1
-3.3.23）。

【００６８】本発明のインヒビターは、毒性の低いこと、腸内吸収性が良好であること（高
いバイオアベイラビリティー）、治療範囲が広いことおよび重大な副作用の無い
ことが特徴である。

【００６９】本発明の別の課題は、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防に使用す
るための本発明の化合物に関する。

【００７０】本は厚め委は、前記疾患の治療および／または予防に使用する医薬品を製造す
るための、本発明の化合物の使用に関する。

【００７１】前記疾患の治療および／または予防のための、本願発明の化合物を１種類以上
含有する医薬品も、本願発明の課題である。

【００７２】医薬品は自体公知でありかつ当業者が精通している方法で製造される。医薬品
として、本発明の化合物（＝活性化合物）は、単独でまたは好適な製薬学的助剤
と組み合わせて使用され、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、貼布剤、乳
化剤、懸濁剤、ゲルまたは溶液の形態において、活性化合物の含有量は有利に０
.１〜９５％である。

【００７３】当業者はその知識から、所望の製薬学的配合物に好適な助剤をよく理解してい
る。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基質および他の活性化合物賦形剤に加えて、例えば
抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透助剤を使用してもよい
。

【００７４】また、気道の疾患の治療のために本発明の化合物は有利に吸入により投与され
る。この目的のために、粉末（有利には超微粉砕形）として直接投与するかまた
はこれを含有する溶液または懸濁液を噴霧することにより投与する。製造および
投与形に関して、例えばヨーロッパ特許第１６３９６５号の説明を参照する。

【００７５】皮膚病の治療のためには、本発明の化合物を特に局所塗布に好適な医薬品の形
で使用する。製品の製造において、本発明の化合物（＝活性化合物）を有利に好
適な製薬学的助剤と混合し、さらに好適な製薬学的配合物へと加工する。好適な
製薬学的配合物は、例えば粉剤、乳化剤、懸濁剤、噴霧剤、油、軟膏、油性軟膏
、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶剤である。

【００７６】本発明の医薬品は、自体公知の方法で製造される。全身性の治療（経口または
静脈投与）の場合の活性化合物の用量は、１日に１ｋｇあたり０.１〜１０ｍｇ
である。

【００７７】生物学的調査肥満細胞トリプターゼについて記載される病態生理学的効果は、プロテアーゼ
の酵素活性により直接誘起される。従って、その効果はトリプターゼの酵素活性
を阻害するインヒビターにより減少または遮断される。標的プロテアーゼに対す
る可逆的インヒビターの親和性の好ましい尺度は、酵素−インヒビター複合体の
平衡解離定数Ｋｉである。Ｋｉ値は発色性ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質ま
たは蛍光源ペプチド−アミノメチルクマリン基質のトリプターゼ−誘導性の開裂
におけるインヒビターの効果により決定できる。

【００７８】方法トリプターゼ−インヒビター複合体の解離定数は、バイスの一般的試案（Biet
h JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease
inhibitors, Bull. Europ. Phsiopath. Resp. 16: 183〜195, 1980）およびゾ
ンメルホフ等の方法（Sommerhoff CP et al., A Kazal - type inhibitor of hu
man mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicina
lis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe - Seyler
375: 685〜694, 1994）による平衡条件下に測定される。

【００７９】ヒトトリプターゼは肺組織から単離されるかまたは組み換え製造される；滴定
により測定されるトリプターゼの特定の活性は、理論値の８５％を上回る。プロ
テアーゼを安定化するヘパリン（０.１〜５０μｇ／ｍｌ）の存在下に、インヒ
ビターの量を増加させながら、一定量のトリプターゼをインキュベートする。反
応パートナー間で平衡が達せられてから、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質ｔ
ｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ａｒｇ−ｐＮＡの添加後の残留酵素活性を測定し、後者
の分解を４０５ｎｍで３ｍｉｎモニターする。また、残留酵素活性は、蛍光基質
を用いて測定することもできる。その後、見かけの解離定数Ｋｉａｐｐ（すなわ
ち基質の存在）を、非線形回帰を利用して、可逆的インヒビターの一般式に酵素
割合を調節することにより測定する（Morrison JF, Kinetics of the reversibl
e inhibition of enzyme - catalyzed reactions by tight - binding inhibito
rs, Biochim. Biophys. Acta 185, 269〜286，1969）：Ｖ_１／Ｖ_０＝１−｛Ｅ_ｔ＋Ｉ_ｔ＋Ｋ_ｉａｐｐ−[（Ｅ_ｔ＋Ｉ_ｔ＋Ｋ_ｉａｐｐ）^２
−４Ｅ_ｔＩ_ｔ]^１／２｝／２Ｅ_ｔＶ_１およびＶ_０は、それぞれインヒビターの存在および不在の割合であり、Ｅ_ｔおよびＩ_ｔはそれぞれトリプターゼおよびインヒビターの濃度である。

【００８０】本発明の化合物について測定された見かけの解離定数を、表Ａに示す。ここで
化合物の番号は、実施例の化合物の番号に一致する。

【００８１】表Ａヒトトリプターゼの阻害

【００８２】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 27/16 27/16 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ヴォルフ−リューディガーウルリヒドイツ連邦共和国コンスタンツアルペンシュトラーセ２ (72)発明者アンドレアスドミニクドイツ連邦共和国アレンスバッハエンゲルベルト−ヴェルティン−ヴェーク１ (72)発明者ダニエラブントシュードイツ連邦共和国コンスタンツライングートシュトラーセ 17 (72)発明者カールツェッヒドイツ連邦共和国コンスタンツアムグッケンビュール 17 (72)発明者クリスティアンゾンマーホフドイツ連邦共和国ミュンヘントーマスシュトラーセ７ (72)発明者トーマスマーティンドイツ連邦共和国コンスタンツザンクト−マーティンス−ヴェーク 13 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 GA28 MA01 MA04 MA05 MA37 MA43 MA48 MA51 MA52 MA55 MA57 MA72 NA14 ZA34 ZA59 ZA68 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB13 ZB15 ZC20 4H006 AA01 AB25 RA12 RA16 RB04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】 [式中、Ｍは、以下の式の中心構成単位であり：【化２】ｎは、１または２であり、Ｕ１およびＵ２は、同種または異種であり、メチレン[−ＣＨ_２−]、エチレン[
−ＣＨ_２ＣＨ_２−]、トリメチレン[−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]、テトラメチ
レン[−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]またはイソプロピリデン[−Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_２−]であり、Ａ１は、−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ２は、−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ３およびＡ４は、同種または異種であり、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ５およびＡ６は、同種または異種であり、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｂ１およびＢ２は、同種または異種であり、１〜４Ｃ−アルキレンであり、Ｋ１は、−Ｂ３−Ｘ１、−Ｂ３−Ｙ１または−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｘ２、−Ｂ４−Ｙ２または−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３およびＢ４は、同種または異種であり、結合または１〜４Ｃ−アルキレンで
あり、Ｂ５およびＢ６は、同種または異種であり、結合または１〜２Ｃ−アルキレンで
あり、Ｘ１およびＸ２は、同種または異種であり、アミノ、アミノカルボニルまたはア
ミジノであり、Ｙ１およびＹ２は、イミダゾリ−１−イルであり、Ｚ１およびＺ２は、同種または異種であり、５,２−ピリジニレン、６−メチル
−５,２−ピリジニレン、４,１−ピペリジニレン、３,６−インダゾリレン、３,
６−インドリレン、１,３−フェニレン、１,４−フェニレン、１,３−シクロヘ
キシレンまたは１,４−シクロヘキシレンであり、ここで、末端窒素原子間の直接ルートには、２０〜３５個、有利には２４〜２９
個の結合が存在しなければならない]の化合物、前記化合物の塩、および窒素−
含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オ
キシド、およびその塩、ただし１種以上の記号Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５またはＢ６が結
合を意味して結果的に２個のヘテロ原子を直接結合させるような全ての化合物を
除く。
【請求項２】Ｍが式：【化３】の中心構成単位であり、ｎは、１または２であり、Ｕ１およびＵ２は、同種または異種であり、メチレン[−ＣＨ_２−]、エチレン[
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]、トリメチレン[−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]、テトラメ
チレン[−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−]またはイソプロピリデン[−Ｃ（
ＣＨ_３）_２−]であり、Ａ１は、−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−、−Ａ５−Ｂ１−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ２は、−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−、−Ａ６−Ｂ２−Ｏ−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ３およびＡ４は、同種または異種であり、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）
−ＮＨ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ａ５およびＡ６は、同種または異種であり、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ
）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨまたは−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｂ１およびＢ２は、同種または異種であり、１〜２Ｃ−アルキレンであり、Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３およびＢ４は、同種または異種であり、結合または１〜２Ｃ−アルキレンで
あり、Ｂ５およびＢ６は、同種または異種であり、結合または１〜２Ｃ−アルキレンで
あり、Ｘ１およびＸ２は、同種または異種であり、アミノまたはアミジノであり、Ｚ１およびＺ２は、同種または異種であり、１,３−フェニレン、１,４−フェニ
レン、１,３−シクロヘキシレンまたは１,４−シクロヘキシレンであり、ここで
、末端窒素原子間の直接ルートには、２０〜３５個、有利には２４〜２９個の結
合が存在しなくてはならないことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物
およびその化合物の塩。
【請求項３】Ｍが、以下の式：【化４】の中心構成単位であり、ｎは、１または２であり、Ｕ１およびＵ２が、同種または異種であり、メチレン[−ＣＨ_２−]またはイソプ
ロピリデン[−Ｃ（ＣＨ_３）_２−]であり、Ａ１は、−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａ２は、−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここでＡ３は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、およびＡ４は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨであり、Ｂ１およびＢ２は、同種で、エチレンであり、Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１−であり、Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２−であり、Ｂ３およびＢ４は、同種で、メチレンであり、Ｂ５およびＢ６は、同種で、メチレンであり、Ｘ１およびＸ２は、同種で、アミノであり、Ｚ１およびＺ２は、同種または異種であり、１,３−フェニレン、１,４−フェニ
レンまたは１,４−シクロヘキシレンであることを特徴とする、請求項１に記載
の式Ｉの化合物およびその化合物の塩。
【請求項４】Ｍは、以下の式：【化５】の中心構成単位であり、ｎは、１または２であり、Ｕ１およびＵ２は、同種で、メチレン[−ＣＨ_２−]であり、Ａ１は、−Ｏ−Ｂ１−Ａ３−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａ２は、−Ｏ−Ｂ２−Ａ４−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここでＡ３は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａ４は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｂ１およびＢ２は、同種で、エチレンであり、Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３およびＢ４は、同種で、メチレンであり、Ｂ５およびＢ６は、同種で、メチレンであり、Ｘ１およびＸ２は、同種で、アミノであり、Ｚ１およびＺ２は、同種または異種であり、１,３−フェニレンまたは１,４−フ
ェニレンであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその化
合物の塩。
【請求項５】化学的名称が、１,４−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１,２−ジオキシ
エチル）−２−ブチン、１,６−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシ）−
２,４−ヘキサジインおよび１,４−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシ）−
２−ブチンであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその化合物の塩
。
【請求項６】末端窒素原子間の直接ルートに２４〜２９個の結合が存在し
なければならないことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】６００ｇ／ｍｏｌを下回る分子量を有することを特徴とする
、請求項１、２、３または４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】疾患を治療するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】請求項１に記載の式Ｉの１種以上の化合物を常用の製薬学的
助剤および／または賦形剤と一緒に含有することを特徴とする、医薬品。
【請求項１０】気道の疾患を治療する医薬品を製造するための、請求項１
に記載の式Ｉの化合物の使用。