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JP2003518059A - ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト - Google Patents

ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト

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Publication number
JP2003518059A
JP2003518059A JP2001546639A JP2001546639A JP2003518059A JP 2003518059 A JP2003518059 A JP 2003518059A JP 2001546639 A JP2001546639 A JP 2001546639A JP 2001546639 A JP2001546639 A JP 2001546639A JP 2003518059 A JP2003518059 A JP 2003518059A
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JP
Japan
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methyl
pyrrolidin
benzyl
butyl
amide
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2001546639A
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English (en)
Inventor
ダシュヤント・ダナック
スティーブン・デイビッド・ナイト
グレゴリー・リー・ウォーレン
ジン・ジャン
キャサリン・エル・ウィドーソン
リチャード・マックローチ・キーナン
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 本発明はピロリジン、それらを含む医薬組成物およびウロテンシン−ＩＩのアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は一般にピロリジン、それらを含む医薬組成物、およびウロテンシン−
ＩＩのアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） 心血管ホメオスタシスの完全な制御は直接神経制御および全身性神経ホルモン
活性化の両方の組み合わせにより行われる。その結果として得られる収縮および
弛緩因子の両方の放出は、通常、ストリンジェントな調節下にあるが、この現状
の逸脱は病理学的結果を伴う心臓血流力学的機能不全をもたらしうる。 この神経液性軸（neurohumoral axis）を構成する主たる哺乳類の血管作用因
子、すなわちアンギオテンシン−ＩＩ、エンドセリン−1、ノルエピネフリンは
、すべて特異的なＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介して
機能する。ウロテンシン−ＩＩはこの神経液性軸の新規な一員に相当する。
【０００３】 魚において、このペプチドは様々な終末器官系および組織にて以下の有意な血
流力学的作用および内分泌作用を有する： ・平滑筋収縮 胃腸管および尿生殖路からの平滑筋調製物を含む血管および非血管の両方に由
来する。外因性ペプチドの全身投与後の昇圧剤および降圧剤の両方の活性が記載
された。 ・浸透圧調節： 経上皮イオン（Ｎａ＋、Ｃｌ−）輸送の調節を含む効果。利尿効果が記載され
たが、かかる効果は直接的な腎血管性効果（高いＧＦＲ）の二次的なものとみな
される。 ・代謝： ウロテンシン−ＩＩは、魚において、プロラクチン分泌に影響を及ぼし、脂肪
分解効果を示す（トリアシルグリセロ−ルリパ−ゼを活性化して非エステル結合
型遊離脂肪酸の動員をもたらす）。 （Pearsonら、Proc. Natl. Acad. Sci.(U.S.A.)1980、77、5021；Conlonら、J.
Exp. Zool. 1996、275、226.）
【０００４】 ヒトウロテンシン−ＩＩの研究において、それは： ・極めて強力および有効な血管収縮剤であり、 ・流出に対して極めて抵抗性のある持続性収縮活性を示し、 ・心臓能力に有害な影響（心筋収縮性）を有する ことがわかった。 ヒトウロテンシン−ＩＩはラットから単離した大動脈における収縮活性につい
て評価され、今日まで同定されているもっとも強力な収縮アゴニストであること
がわかった。ヒトウロテンシン−ＩＩのインビトロ薬理学およびインビボ血流力
学的プロフィールによれば、それは過度のまたは異常な血管収縮および心筋機能
障害により特徴付けられる心血管疾患において病理学的役割を果たす（Amesら N
ature 1999、401、282）。ウロテンシン−ＩＩ受容体をアンタゴナイズする化合
物は鬱血性心不全、発作、虚血性心疾患 (狭心症、心筋虚血)、心不整脈、高血
圧（本態性および肺）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、(Hay DWP、Luttmann MA、Dou
glas SA： 2000、Br J Pharmacol：印刷中）神経性炎症および代謝性血管症の治
療に有用であり、そのすべての疾患は異常な血管収縮および／または心筋機能障
害よって特徴付けられる。Ｕ−ＩＩおよびＧＰＲ１４はどちらも哺乳類のＣＮＳ
内で発現することから（Amesら Nature 1999、401、282）、それらは、また、嗜
癖、精神分裂症、衝動、不安、ストレス、鬱病、および神経筋機能の治療に有用
でありうる。機能的Ｕ−ＩＩ受容体は横紋筋肉腫細胞系で発現され、したがって
、腫瘍適用性を有しうる。また、ウロテンシンは糖尿病といった種々の代謝性疾
患に関係しうる（Amesら Nature 1999、401、282、Nothackerら、Nature Cell B
iology 1：383−385、1999）。
【０００５】 （発明の概略） １の態様において本発明はピロリジンおよびそれらを含む医薬組成物を提供す
る。 第２の態様において、本発明はウロテンシン−ＩＩのアンタゴニストとしての
、およびウロテンシン−ＩＩの阻害剤としてのピロリジンの使用を提供する。 もう１つ別の態様において、本発明はウロテンシン−ＩＩ不均衡に付随する症
状を治療するためのピロリジンの使用を提供する。 なおかつもう１つ別の態様において、本発明は鬱血性心不全、発作、虚血性心
疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺）、ＣＯＰＤ、
再狭窄、喘息、神経性炎症および代謝性血管症、嗜癖、精神分裂症、衝動、不安
、ストレス、鬱病、神経筋機能、および糖尿病の治療のためのこれらのピロリジ
ン類似体の使用を提供する。
【０００６】 ウロテンシンアンタゴニストを単独で、またはエンドセリン受容体アンタゴニ
スト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、バソペプチダ−ゼ阻害剤、
利尿薬、ジゴキシン、ならびに二重非選択的β−アドレナリン受容体およびα１ −アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１以上の治療剤
とともに投与することができる。 本発明の他の態様および利点を以下の本発明の好ましい具体例の詳細な説明に
てさらに記載する。
【０００７】 （発明の詳細な説明） 本発明は：
【化２】 ［式中： Ｒ１はイソブチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルメチルであり； Ｒ２は、１または２個のハロゲン、メチル、メトキシ、またはメチレンジオキシ
基により置換されているかまたは非置換である、メチル、フェニル、ナフチル、
インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フラニル、チオフェニル、ピリ
ジル、ベンゾフラニル、またはベンゾチオフェニルであり； Ｒ３は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ニトロ、または２，３−（１，３−
ブタジエン−1，4−イル）であり； Ｒ４は３−ジメチルアミノプロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２
−（１−モルホリノ）エチル、２−（Ｎ−メチルアニリノ）エチル、２−（１−
ピペラジニル）エチル、２−（１−ピロリジノニル）エチル、（１−メチルピロ
リジン−２（Ｓ）−イル）メチル、１−メチルピロリジン−３（±）−イル、１
−ベンジルピペリジン−４−イル、（６−メチルピリド−２−イル）メチル、３
−ジメチルアミノベンジル、２（Ｓ）−（アミノカルボニル）ピロリジン−４（
Ｓ）−イル、ピロリジン−３（Ｓ）−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン
−３（Ｒ）−イル、またはシス−４−アミノシクロヘキシルであり；および ｎは１または２を意味する］ で示される式Ｉの化合物またはその薬理学上許容される塩を提供する。
【０００８】 本明細書で用いた場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる語はそれぞれフッ素
、塩素、臭素およびヨウ素ならびにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包
含する。 本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含有する場合があり、ラセミおよ
び光学活性形態で存在する場合がある。これらの化合物およびそれらのジアステ
レオ異性体はすべて本発明の範囲内であるとする。 Ｒ１は好ましくはイソブチル、イソプロピル、またはベンジルである。 Ｒ２は好ましくは、１または２個のハロゲン、メチル、メトキシ、またはメチ
レンジオキシ基により置換されているかまたは非置換である、フェニル、ナフチ
ル、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、またはベンゾチオフェニルであ
る。 Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、メチル、またはメトキシである。 Ｒ４は好ましくは３−ジメチルアミノプロピル、２−（１−ピペラジニル）エ
チル、２−（１−ピロリジノニル）エチル、１−メチルピロリジン−３（±）−
イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、ピロリジン−３（Ｓ）−イル、ピペ
リジン−４−イル、またはピロリジン−３（Ｒ）−イルである。 好ましい化合物は： ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−
ヨード−３−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ピロリジ
ン−３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［３−
（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ヨード−ベンジル］−ピロリジン−
３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−
（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イルカル
バモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−ベンジル］−ピ
ロリジン−３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［３−
ブロモ−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピロリジン−
３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［３−
ブロモ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ピロ
リジン−３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−ブロモ−ベンジル］−ピ
ロリジン−３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（３−ジメ
チルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝
−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−［３−ブロ
モ−４−（ピペリジン−４イルオキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イルカ
ルバモイル｝−３−メチル−ブチル−アミド；および ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［３−
ブロモ−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ピロリジ
ン−３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル−アミドである。
【０００９】 式Ｉの化合物を、以下のスキームにそって調製することができる：
【化３】 条件：ａ）２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、
０℃〜室温；ｂ）1，4−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温；ｃ）２，
６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨ
Ｂ樹脂）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ジイソプロピルエチルアミン、１−メチル−
２−ピロリジノン中１％酢酸、室温；ｄ）Ｆｍｏｃ−ＨＮＣＨ（Ｒ１）ＣＯＯＨ
、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト
リアゾール、１−メチル−２−ピロリジノン、室温；ｅ）１−メチル−２−ピロ
リジノン中２０％ピペリジン、室温；ｆ）Ｒ２ＣＯＯＨ、１，３−ジイソプロピ
ルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−メチル
−２−ピロリジノン、室温；ｇ）Ｋ２ＣＯ３、ＰｈＳＨ、１−メチル−２−ピロ
リジノン、室温；ｈ）（Ｒ３）（ＯＨ）ＰｈＣＨＯ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、１
−メチル−２−ピロリジノン中１０％酢酸、室温；ｉ）Ｒ４ＯＨ、アゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル、ＰＰｈ３、テトラヒドロフラン、−７８℃〜室温；ｊ）１
，２−ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸、室温（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４は上記定義の通りである。） で示されるスキームにそって調製することができる。
【００１０】 ３（Ｓ）−（−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピロリジン（
１）から調製したＮ−ノシル（ｎｏｓｙｌ）化ジアミン塩酸塩２で２，６−ジメ
トキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）
を還元アミノ化することにより樹脂結合アミン３を調製した（スキーム１）。樹
脂結合アミン３と種々のアミノ酸との反応、次いで、保護基の除去により、樹脂
結合アミン４を得た。次いで、アミン４を種々の酸と反応させ、対応する樹脂結
合アミドを得、次いで炭酸カリウムおよびチオフェノールで処理して、第２アミ
ン５を得た。樹脂結合アミン５の種々のヒドロキシベンズアルデヒドによる還元
アミノ化により樹脂結合フェノール６を生成した。次いで，フェノール６を、ト
リフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下で、種々
のアルコールと反応させて、対応する樹脂結合フェノールエーテルを得、それを
１，２−ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で処理して、目的化合物７を
得た。
【００１１】
【化４】 条件：ａ）２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウム、テトラ
ヒドロフラン、室温；ｂ）エーテル、水、０℃；ｃ）ビス−ノシラート８、テト
ラブチルアンモニウムヨージド、１−メチル−２−ピロリジノン、室温〜６５℃
；ｄ）トリメチルシラン酸カリウム、テトラヒドロフラン、室温；ｅ）Ｒ４ＯＨ
、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＰＰｈ３、テトラヒドロフラン、−７８℃
〜室温；ｆ）１，２−ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸、室温
【００１２】 スキーム２に示されたように、ビス−ノシラート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）８を種
々の市販のまたは公知のヒドロキシフェネチルアルコールから合成した。あらか
じめ合成したアミン５（スキーム１）とビス−ノシラート８とのテトラブチルア
ンモニウムヨージドの存在下での反応、続いて得られたモノノシラート中間体の
加水分解によりフェノール９を調製した。次いで、フェノール９をトリフェニル
ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下で種々のアルコール
と反応させて、対応する樹脂結合フェノールエーテルを得、それを１，２−ジク
ロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で処理して、目的化合物１０を得た。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳類の治
療用に使用するために、その化合物は、通常、標準的な製薬慣習に従って医薬組
成物として処方される。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を適応症の治療に標準的
方法にて、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与
により投与することができる。
【００１３】 経口投与した場合に活性である、式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容
される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することがで
きる。シロップ処方は、一般に、該化合物または塩の、液体担体、例えば、香料
または着色剤を含むエタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中
懸濁液もしくは溶液からなるであろう。該組成物が錠剤の形態である場合、固体
処方の調製に慣用的に用いられるいずれの医薬担体も使用することができる。か
かる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、
ペクチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロー
スを包含する。該組成物がカプセルの形態である場合、例えば、上記の担体をハ
ードゼラチンカプセル包中に用いるようないかなる慣用的なカプセル化も適当で
ある。該組成物がソフトゼラチン包カプセルの形態である場合、分散液または懸
濁液を調製するために慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム
、セルロース、ケイ酸塩または油を検討することもでき、ソフトゼラチンカプセ
ル包に組み込む。 典型的非経口組成物は、該化合物または塩の、非経口的に許容される油、例え
ば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、ま
たはごま油を含んでいてもよい滅菌水性または非水性担体中溶液または懸濁液か
らなる。
【００１４】 吸入用の典型的な組成物は乾燥粉末として投与されてもよい溶液、懸濁液また
はエマルジョンの形態、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフル
オロメタンのような慣用の噴射剤を用いるエアロゾールの形態で投与することが
できる。 典型的な坐剤処方は、この方法で投与した場合に活性である、式（１）の化合
物またはその医薬上許容される塩を、結合剤および／または滑沢剤、例えば高分
子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスまたはそれ
らの合成類似物と一緒に含む。 典型的な経皮処方は従来の水溶性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、
軟膏、ロ−ションまたはペーストを含み、または薬用の硬膏、パッチまたは膜の
形態である。 好ましくは該組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは定量型エ
アロゾール用量であり、ゆえに患者は自分自身で１回投与量を投与することがで
きる。
【００１５】 経口投与用の各投与単位は、適当には、０．１ｍｇから５００ｍｇ／Ｋｇまで
、好ましくは１ｍｇから１００ｍｇ／Ｋｇまでの式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される塩（遊離酸として計算した）を含有し、非経口投与用の各投与単
位は適当には０．１ｍｇから１００ｍｇまで含有する。鼻腔内投与の各投与単位
は適当には１人あたり１〜４００ｍｇおよび好ましくは１０ないし２００ｍｇを
含有する。局所処方は、適当には、式（Ｉ）の化合物を０．０１ないし１．０％
含有する。 経口投与用の１日の投与量は、適当には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される塩（遊離酸として計算した）を、約０．０１ｍｇ／Ｋｇないし４０ｍ
ｇ／Ｋｇである。非経口投与用の１日の投与量は、適当には、式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算した）を、約０．００１ｍｇ
／Ｋｇないし４０ｍｇ／Ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入用の１日の投与
量は、適当には、約１０ないし約５００ｍｇ／人である。活性成分は、所望の活
性を示すのに十分であるように１日１ないし６回投与することができる。
【００１６】 これらのピロリジン類似体は、鬱血性心不全、発作、虚血性心疾患（狭心症、
心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、
神経性炎症および代謝性血管症、嗜癖、精神分裂症、衝動、不安、ストレス、鬱
病、神経筋機能、および糖尿病の治療に使用されうる。 ウロテンシンアンタゴニストは、単独で、またはエンドセリン受容体アンタゴ
ニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤
、利尿薬、ジゴキシン、ならびに二重非選択性β−アドレナリン受容体およびα １ −アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１以上の他の
治療剤とともに投与してもよい。 本発明の化合物を本発明に従って投与する場合に、許容できない毒物学的効果
は考えられない。
【００１７】 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を次の試験により測定する： 放射性リガンド結合： 安定したクロ−ン化ヒトおよびラットＧＰＲ−１４（２０ｕｇ／アッセイ）を
含む、ＨＥＫ−２９３細胞膜を２００ｐＭ［１２５Ｉ］ｈ−Ｕ−ＩＩ（２００Ｃ
ｉ／ｍｍｏｌ−１）と一緒に、ＤＭＳＯ中増加濃度（０．１ｎＭないし１０ｕＭ
）の試験化合物の存在下、最終インキュベーション容積２００ｕｌ（２０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２）中でインキュベートした。インキュベ
ーションを室温で３０分間行い、続いてブランデルセルハーベスターを用いてＧ
Ｆ／Ｂフィルターで濾過した。１２５Ｉ標識Ｕ−ＩＩ結合をガンマカウンティン
グにより定量した。非特異的結合は１００ｎＭの非標識ヒトＵ−ＩＩの存在下で
の１２５ＩＵ−ＩＩ結合により定義した。デ−タ解析を非線形最小２乗フィッテ
ィングにより行った。
【００１８】 Ｃａ２＋動員： （安定な）組換えＧＰＲ−１４を発現するＨＥＫ−２９３細胞を活性化するリ
ガンドの機能的同定のために、マイクロタイタープレートに基づくＣａ２＋動員
ＦＬＩＰＲアッセイ（モレキュラデバイス、サニービル、ＣＡ）を用いた。トラ
ンスフェクションの次の日、細胞をポリ−Ｄ−リジンコートされた９６ウェル黒
色／透明プレートに撒いた。１８〜２４時間後、培地を吸引し、Ｆｌｕｏ３ＡＭ
−負荷細胞を種々の濃度（１０ｎＭないし３０ｎＭ）の試験化合物をさらし、続
いてｈ−Ｕ−ＩＩにさらした。アッセイ開始後、蛍光を１分間１秒毎に、続いて
次の１分間３秒毎に読み取った。５０％の抑制濃度（ＩＣ５０）を種々の試験化
合物について計算した。
【００１９】 イノシトールリン酸アッセイ： Ｔ１５０フラスコ中ＨＥＫ−２９３−ＧＰＲ１４細胞を、１ｍｌのイノシトー
ル不含ダルベッコ修飾イーグル培地につき１ｕＣｉ ｍｙｏ−［３Ｈ］イノシト
ールで一晩予め標識した。標識後、細胞をダルベッコリン酸緩衝液生理食塩水（
ＤＰＢＳ）で２回洗浄し、次いで、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含むＤＰＢＳ中、３７
℃で１０分間インキュベートした。実験を試験化合物の不在下および３種類の異
なる濃度（０．３、１および１０ｕＭ）の試験化合物存在下で、増加濃度のｈ−
Ｕ−ＩＩ（１ｐＭないし１μＭ）の添加により開始し、インキュベーションを３
７℃でさらに５分間続け、その後、１０％（最終濃度）トリクロロ酢酸を添加し
、遠心分離に付すことで反応をとめた。上清を１００ｕｌの１Ｍトリズマ（Ｔｒ
ｉｚｍａ）塩基で中和し、イノシトールリン酸をギ酸塩相中におけるＡＧ１−Ｘ
８カラム（０．８ｍｌ詰めた、１００−２００メッシュ）で分離した。イノシト
ール一リン酸を８ｍｌの２００ｍＭギ酸アンモニウムで溶出した。合わせたイノ
シトール二および三リン酸を４ｍｌの１Ｍギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸で溶
出した。溶出したフラクションをベータシンチレーションカウンターで計数した
。対照曲線からのシフトに基づいてＫＢを計算した。 本発明の化合物の活性 (放射性リガンド結合アッセイ)は、Ｋｉ＝１ｎＭ−１
００００ｎＭ（実施例１５Ｋｉ＝３９０ｎＭ）の範囲内である。
【００２０】 実施例１ ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４
−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イルカ
ルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミドの調製 ａ）３（Ｓ）−アミノ−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ピロリジン塩酸
塩 ０℃の２５０ｍＬの無水塩化メチレン中３（Ｓ）−（−）−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−アミノ）ピロリジン溶液（２０．１２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に
１３．１ｍＬ（１６２ｍｍｏｌ）の無水ピリジンを加え、続いて２５．２ｇ（１
１３．４ｍｍｏｌ）の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドをゆっくり添加し
た。混合物を１時間にわたって室温に暖め、室温で１６時間攪拌した。混合物を
３００ｍＬの１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込んだ。得られた混合物を室温で
３０分間攪拌し、有機層を分取し、５００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液で２度洗浄
した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をそれ以上
精製せずに次工程に用いた。 １４０ｍｌの無水ＭｅＯＨ中の上記の残渣の混合物に、１，４−ジオキサン溶
液中１３６ｍＬ（５４４ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温で
１６時間攪拌し、減圧濃縮し，さらに減圧炉中で３５℃で２４時間乾燥させて、
黄色の固体としての３（Ｓ）−アミノ−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）
ピロリジン塩酸塩（３０．５ｇ、２工程にわたって９２％）を得た：１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｓ、３Ｈ）、８．０８−７．
９８（ｍ、２Ｈ）、７．９６−７．８３（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ
、１Ｈ）、３．６６−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ、２Ｈ）
、２．２８−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ、１Ｈ）。
【００２１】 ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル
カルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド １５６ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中１％酢酸中の７．２０ｇ（
１０．３７ｍｍｏｌ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）の２，６−ジメトキシ−４−ポリ
スチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂)の混合物に、９．
５６ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）の実施例１ａおよび９．０３ｍＬ（５１．８４ｍｍ
ｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて１１．０ｇ（５１．８４
ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウムを添加した。得られた混合
物を室温で７２時間振盪させ、該樹脂をＤＭＦ（３ｘ２５０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ ２ ／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ２５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｘ２５０ｍＬ）で
洗浄した。得られた樹脂を減圧炉中で３５℃で２４時間乾燥させた。元素分析Ｎ
：４．１６、Ｓ：３．１２。 １５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中８００ｍｇ（０．８６０ｍｍ
ｏｌ、１．０７５ｍｍｏｌ／ｇ）の上記の樹脂の混合物に、１．５２ｇ（４．３
０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨおよび１１７ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）
の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを加え、続いて０．８２ｍＬ（
５．１６ｍｍｏｌ）の１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを添加した。得ら
れた混合物を室温で２４時間振盪させた後、該樹脂をＤＭＦ（３ｘ２５ｍＬ）、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｘ２５ｍ
Ｌ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧炉中で３５℃で２４時間乾燥させた。分析
量の樹脂を、室温で２時間、ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で切断し
た。得られた溶液を減圧濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２２】 上記の樹脂（０．８６０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリ
ジノン中２０％ピペリジン溶液で処理した。混合物を室温で１５分間振盪した後
、該溶液を排出し、別の１５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中２０％
ピペリジン溶液を加えた。混合物を室温でさらに１５分間振盪した。該溶液を排
出し、該樹脂をＤＭＦ（３ｘ２５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３
ｘ２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧
炉中で３５℃で２４時間乾燥させた。分析量の樹脂を、室温で２時間、ジクロロ
エタン中５０％トリフルオロ酢酸で切断した。得られた溶液を減圧濃縮した：Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。 ５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中２００ｍｇ（０．１９１８ｍｍ
ｏｌ、０．９５９ｍｍｏｌ／ｇ）の上記の乾燥樹脂の混合物に、２６７．３ｍｇ
（１．５０ｍｍｏｌ）のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸および４１ｍ
ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを加え
、続いて０．２８ｍＬ（１．８０ｍｍｏｌ）の１，３−ジイソプロピルカルボジ
イミドを添加した。得られた混合物を室温で２４時間振盪した後、該樹脂をＤＭ
Ｆ（３ｘ１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ１０ｍＬ）および
ＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧炉中で３５℃で２４
時間乾燥させた。分析量の樹脂を、室温で２時間、ジクロロエタン中５０％トリ
フルオロ酢酸で切断した。得られた溶液を減圧濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）５４５
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２３】 ６．４ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中の上記の乾燥樹脂（０．１９１
８ｍｍｏｌ）の混合物に２６５ｍｇ（１．９１８ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および
０．０９８５ｍＬ（０．９６ｍｍｏｌ）のＰｈＳＨを加えた。得られた混合物を
室温で２時間振盪した後、該樹脂をＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｘ１０
ｍＬ）、ＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ１０
ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧炉中で
３５℃で２４時間乾燥させた。分析量の樹脂を、室温で２時間、ジクロロエタン
中５０％トリフルオロ酢酸で切断した。得られた溶液を減圧濃縮した：ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）７１９［２Ｍ＋Ｈ］＋、３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。 ６．４ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中１０％ＨＯＡｃ溶液中の上
記の乾燥樹脂（０．１９１８ｍｍｏｌ）の混合物に、２３４ｍｇ（１．９１８ｍ
ｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４０７ｍｇ（１．９１８ｍｍ
ｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。得られた混合物を室
温で７２時間振盪した後、該樹脂をＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨ（１：１、３ｘ１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。
得られた樹脂を減圧炉中で３５℃で２４時間乾燥させた。分析量の樹脂を、室温
で２時間、ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で切断した。得られた溶液
を減圧濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２４】 １０．７ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の上記の乾燥樹脂（０．１９１８ｍ
ｍｏｌ)の混合物に、２２７μＬ（１．９１８ｍｍｏｌ）の３−ジメチルアミノ
プロパノールおよび５０３ｍｇ（１．９１８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィ
ンを加えた。混合物を−７８℃に冷却した後、冷混合物に３７８μＬ（１．９１
８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加えた。得られた混合物を−
７０℃で３０分間保持し、その間に振盪した。続いて混合物を１時間にわたって
０℃に暖め、室温で１６時間振盪した。続いて、該樹脂をＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ
）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｘ１
０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧炉中で３５℃２４時間乾燥させた。乾
燥樹脂を４ｍＬのジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で室温で２時間処理
した。切断溶液を集めた後、該樹脂を別の４ｍＬのジクロロエタン中５０％トリ
フルオロ酢酸で室温で１０分間処理した。合わせた切断溶液を減圧濃縮した。残
渣を、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム（５０ｍｍｘ内経２０ｍｍ）でギ
ルソン半分離ＨＰＬＣ系を用いて精製し、２５ｍＬ／分でポンピングしながら１
０％Ｂないし９０％Ｂで３．２分間、次いで９０％Ｂで１分間溶出して（ここで
Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリ
フルオロ酢酸））ビス−トリフルオロ酢酸塩としてベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロ
ポキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブ
チル）−アミド（白色粉末、１０１ｍｇ、７工程にわたって６８％）を生成した
：ＭＳ（ＥＳＩ）５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】
【表５】
【００３０】
【表６】
【００３１】
【表７】
【００３２】
【表８】
【００３３】 実施例９６ ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）
−１−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エ
チル｝−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドの調製 ａ）２−ニトロベンゼンスルホン酸２−［４−（２−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ）−フェニル］−エチルエステル 室温の７０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中２．７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４
−ヒドロキシフェネチルアルコールの混合物に４．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）の水
素化ナトリウム（９５％、乾燥粉末）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、１
８．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを加えた。
得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、２５０ｍＬのエーテルを加えた。
混合物を０℃に冷却し、水をゆっくり混合物に加え、過剰な水素化ナトリウムを
クエンチした。クエンチング過程が終了した後、さらに３００ｍＬの水を加えた
。得られた沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色粉末とし
て2−ニトロベンゼンスルホン酸２−［４−（２−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−フェニル］−エチルエステル（９．１３ｇ、９０％）を得た。：ＭＳ（
ＥＳＩ）５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３４】 ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（
Ｓ）−１−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］
−エチル｝−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド １５６ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中１％酢酸中７．２０ｇ（１
０．３７ｍｍｏｌ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）の２，６−ジメトキシ−４−ポリス
チレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）の混合物に、９．５
６ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）の実施例１ａおよび９．０３ｍＬ（５１．８４ｍｍｏ
ｌ）のジイソプロピルエチルアミンを加え、続いて１１．０ｇ（５１．８４ｍｍ
ｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。得られた混合物を
室温で７２時間振盪した後、該樹脂をＤＭＦ（３ｘ２５０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ２５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｘ２５０ｍＬ）で洗
浄した。得られた樹脂を減圧炉中で３５℃で２４時間乾燥させた。元素分析Ｎ：
４．１６、Ｓ：３．１２。
【００３５】 １５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中８００ｍｇ（０．８６０ｍｍ
ｏｌ、１．０７５ｍｍｏｌ／ｇ）の上記の樹脂の混合物に、１．５２ｇ（４．３
０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨおよび１１７ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）
の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを加え、続いて０．８２ｍＬ（
５．１６ｍｍｏｌ）の１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを添加した。得ら
れた混合物を室温で２４時間振盪した後、該樹脂をＤＭＦ（３ｘ２５ｍＬ）、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｘ２５ｍＬ
）で洗浄した。得られた樹脂を減圧炉中で３５℃で２４時間乾燥させた。分析量
の樹脂を、室温で２時間、ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で切断した
。得られた溶液を減圧濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。 上記の樹脂（０．８６０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリ
ジノン中２０％ピペリジン溶液で処理した。混合物を室温で１５分間振盪した後
、溶液を排出し、さらに１５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中２０％
ピペリジン溶液を加えた。混合物を室温でさらに１５分間振盪した。溶液を排出
し、該樹脂をＤＭＦ（３ｘ２５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ
２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧炉
中で３５℃で２４時間乾燥させた。分析量の樹脂を、室温で２時間、ジクロロエ
タン中５０％トリフルオロ酢酸で切断した。得られた溶液を減圧濃縮した：ＭＳ
（ＥＳＩ）３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３６】 ５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中２００ｍｇ（０．１９１８ｍｍ
ｏｌ、０．９５９ｍｍｏｌ／ｇ）の上記の乾燥樹脂の混合物に、２６７．３ｍｇ
（１．５０ｍｍｏｌ）のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸および４１ｍ
ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを加え
、続いて０．２８ｍＬ（１．８０ｍｍｏｌ）の１，３−ジイソプロピルカルボジ
イミドを添加した。得られた混合物を室温で２４時間振盪した後、該樹脂をＤＭ
Ｆ（３ｘ１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ１０ｍＬ）および
ＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧炉中で３５℃で２４
時間乾燥させた。分析量の樹脂を、室温で２時間、ジクロロエタン中５０％トリ
フルオロ酢酸で切断した。得られた溶液を減圧濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）５４５
［Ｍ＋Ｈ］＋。 ６．４ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中の上記の乾燥樹脂（０．１９１
８ｍｍｏｌ）の混合物に、２６５ｍｇ（１．９１８ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３およ
び０．０９８５ｍＬ（０．９６ｍｍｏｌ）のＰｈＳＨを加えた。得られた混合物
を室温で２時間振盪した後、該樹脂をＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｘ１
０ｍＬ）、ＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ１
０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧炉中
で３５℃で２４時間乾燥させた。分析量の樹脂を、室温で２時間、ジクロロエタ
ン中５０％トリフルオロ酢酸で切断した。得られた溶液を減圧濃縮した：ＭＳ（
ＥＳＩ）７１９［２Ｍ＋Ｈ］＋、３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。 ６．４ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン溶液中の上記の乾燥樹脂（０
．１９１８ｍｍｏｌ）の混合物に、４６８ｍｇ（０．９５９ｍｍｏｌ）の２−ニ
トロベンゼンスルホン酸２−［４−（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
フェニル］−エチルエステルおよび７０８ｍｇ（１．９１８ｍｍｏｌ）のテトラ
ブチルアンモニウムヨージドを加えた。得られた混合物を室温で８日間振盪し、
続いて６５℃で２０時間振盪し、該樹脂をＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ ２ ／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｘ１０ｍＬ）を洗浄し
た。得られた樹脂を減圧炉中で３５℃で２４時間乾燥させた。分析量の樹脂を、
室温で２時間、ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で切断した。得られた
溶液を減圧濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３７】 ５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の上記の乾燥樹脂（０．１９１８ｍｍｏｌ
）の混合物に、２４６ｍｇ（１．９１８ｍｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノ
レート（９０％）を加えた。混合物を室温で１６時間振盪した後、該樹脂をＴＨ
Ｆ（３ｘ１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、６ｘ１０ｍＬ）で
洗浄した。得られた樹脂を減圧炉中で３５℃で２４時間乾燥させた。分析量の樹
脂を、室温で２時間、ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で切断した。得
られた溶液を減圧濃縮した：ＭＳ（ＥＳＩ）４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。 １０．７ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の上記の乾燥樹脂（０．１９１８ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、３５９ｍｇ（１．９１８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Kucznierzら、J.
Med. Chem. 1998、41、4983−4994)および５０３ｍｇ（１．９１８ｍｍｏｌ）
のトリフェニルホスフィンを加えた。混合物を−７８℃に冷却した後、冷混合物
に３７８μＬ（１．９１８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加え
た。得られた混合物を−７０℃で３０分間保持し、その間振盪した。次いで、混
合物を１時間にわたって０℃に暖め、室温で１６時間振盪した。該樹脂をＤＭＦ
（３ｘ１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ１０ｍＬ）およびＭ
ｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を減圧炉中で３５℃で２４時
間乾燥させた。乾燥樹脂を４ｍＬのジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で
室温で２時間処理した。切断溶液を集めた後、さらに４ｍＬのジクロロエタン中
５０％トリフルオロ酢酸で室温で１０分間処理した。合わせた切断溶液を減圧濃
縮した。残渣を、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム（５０ｍｍｘ内経２０
ｍｍ）でギルソン半分離ＨＰＬＣ系を用いて精製し、２５mL／分でポンピングし
ながら１０％Ｂないし９０％Ｂで３．２分間、次いで、９０％Bで１分間溶出し
て（ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（
０．１％トリフルオロ酢酸））ビス−トリフルオロ酢酸塩としてベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−｛２−［
４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピロリ
ジン−３−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドを生成した（透明な油、２２
ｍｇ、８工程にわたって２１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３８】
【表９】
【００３９】
【表１０】
【００４０】 実施例１１９ 本発明の化合物を取り込んでいる医薬使用の処方は種々の形態で、多数の賦形
剤を用いて調製することができる。かかる処方の実施例を下に示す。錠剤／成分 錠剤あたり １．活性成分 ４０ｍｇ （式Ｉの化合物） ２．コーンスターチ ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸マグネシウム １．３ｍｇ ２．３ｍｇ
【００４１】 錠剤の製造： 工程１ 適当なミキサー／ブレンダーで成分１、２、３および４をブレンドする
。 工程２ 工程１のブレンドに、各添加後に注意深く混合しながら、十分量の水を
分割して添加する。塊がの湿顆粒への変換が可能となるコンシステンシーを有す
るようになるまでかかる水の添加および混合を行った。 工程３ 湿塊を、８番メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリ−ンを用いて振動グラニ
ュレーターに通すことにより顆粒に変換する。 工程４ 次いで、湿顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥するまで乾
燥させる。 工程５ 乾燥顆粒を成分５で滑らかにする。 工程６ 滑らかな顆粒を適当な打錠器で圧縮する。
【００４２】 吸入処方 式Ｉの化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）を定量型吸入器からエアゾール化し
、１回の使用あたりの望ましい量の薬剤をデリバリーする。 非経口処方 非経口投与用の医薬組成物を、ポリエチレングリコールに適量の式Ｉの化合物
を加熱しながら溶解することにより調製する。次いで、この溶液をヨーロッパ薬
局方の注射用水で（１００ｍｌまで）希釈した。次いで、該溶液を、０．２２ミ
クロン膜フィルターで濾過滅菌し、滅菌容器中に密封した。
【００４３】 上記説明および実施例は、本発明の化合物の製造法および使用法を十分に開示
する。しかしながら、本発明は、上記した特定の具体例に限定されるものではな
く、上記特許請求の範囲の範囲内のすべてのその修飾を包含する。本明細書で引
用した雑誌、特許および他の刊行物についての種々の言及は、当該分野の技術水
準を構成するものであり、出典明示するによりあたかも完全に記載されているか
のごとく本明細書の記載とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/454 31/454 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/02 9/02 9/04 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 21/02 21/02 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 (72)発明者 スティーブン・デイビッド・ナイト アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、クロムウェル・レイ ン115番 (72)発明者 グレゴリー・リー・ウォーレン アメリカ合衆国19457−0373ペンシルベニ ア州パーカーフォード、オールド・スカイ ルキル・ロード1478番 (72)発明者 ジン・ジャン アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、サセックス・ロード 107番 (72)発明者 キャサリン・エル・ウィドーソン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、オールド・バレ ー・フォージ・ロード1047番 (72)発明者 リチャード・マックローチ・キーナン アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州マ ルバーン、ヒッコリー・レイン30番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC06 CC12 CC14 CC26 CC76 CC81 CC94 DD03 DD34 DD54 EE01 4C069 AA12 BB08 BB17 BC29 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC13 BC17 BC28 BC37 BC50 BC73 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA18 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA45 ZA59 ZA94 ZB11 ZC35 ZC42

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ｒ１はイソブチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルメチルであり； Ｒ２は、１または２個のハロゲン、メチル、メトキシ、またはメチレンジオキシ
    基により置換されているかまたは非置換である、メチル、フェニル、ナフチル、
    インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フラニル、チオフェニル、ピリ
    ジル、ベンゾフラニル、またはベンゾチオフェニルであり； Ｒ３は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ニトロ、または２，３−（１，３−
    ブタジエン−1，4−イル）であり； Ｒ４は３−ジメチルアミノプロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２
    −（１−モルホリノ）エチル、２−（Ｎ−メチルアニリノ）エチル、２−（１−
    ピペラジニル）エチル、２−（１−ピロリジノニル）エチル、（１−メチルピロ
    リジン−２（Ｓ）−イル）メチル、１−メチルピロリジン−３（±）−イル、１
    −ベンジルピペリジン−４−イル、（６−メチルピリド−２−イル）メチル、３
    −ジメチルアミノベンジル、２（Ｓ）−（アミノカルボニル）ピロリジン−４（
    Ｓ）−イル、ピロリジン−３（Ｓ）−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン
    −３（Ｒ）−イル、またはシス−４−アミノシクロヘキシルであり；および ｎは１または２を意味する］ で示される化合物またはその薬理学上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がイソブチル、イソプロピル、またはベンジルであり；
    Ｒ２が、１または２個のハロゲン、メチル、メトキシ、またはメチレンジオキシ
    基で置換されているかまたは非置換である、フェニル、ナフチル、フラニル、チ
    オフェニル、ベンゾフラニル、またはベンゾチオフェニル、；Ｒ３が水素、ハロ
    ゲン、メチル、またはメトキシであり；Ｒ４が３−ジメチルアミノプロピル、２
    −（１−ピペラジニル）エチル、２−（１−ピロリジノニル）エチル、１−メチ
    ルピロリジン−３（±）−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、ピロリジ
    ン−３（Ｓ）−イル、ピペリジン−４−イル、またはピロリジン−３（Ｒ）−イ
    ルであり；およびｎが１である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛
    （Ｓ）−１−［４−ヨード−３−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−ベ
    ンジル］−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミ
    ド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［３−
    （３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ヨードベンジル］−ピロリジン−３
    −イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−
    （３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イルカル
    バモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−
    （１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−ベンジル］−ピ
    ロリジン−３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［３−
    ブロモ−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピロリジン−
    ３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［３−
    ブロモ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ピロ
    リジン−３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−
    （１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−ブロモ−ベンジル］−ピ
    ロリジン−３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（３−ジメ
    チルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝
    −３−メチル−ブチル）−アミド； ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［３−
    ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−
    イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド；および ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［３−
    ブロモ−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ピロリジ
    ン−３−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−アミド から選択される請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医
    薬組成物。
  5. 【請求項５】 ウロテンシン−ＩＩ受容体をアナタゴナイズすることにより
    ウロテンシン−ＩＩ不均衡に付随する症状を治療する方法であって，その治療を
    必要とする患者に請求項１記載の式Ｉの化合物を投与すること含む方法。
  6. 【請求項６】 疾患が，鬱血性心不全、発作、虚血性心疾患、狭心症、心筋
    虚血、心不整脈、本態性高血圧、肺高血圧、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎
    症、代謝性血管症、嗜癖、精神分裂症、衝動、不安、ストレス、鬱病、神経筋機
    能、または糖尿病である請求項５記載の方法。
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