JP2003513959A - カルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents
カルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は一般式(I)
【化１】
（式中、基R1、R2、R3及びR4は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有し得る）のカルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体に関する。また、本発明はカルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体の製造方法及び薬物、特にトリプターゼ抑制効果を有する薬物としてのこれらの使用に関する。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は一般式(I)
【０００２】
【化７】
【０００３】
（式中、基R1、R2、R3及びR4は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有し
てもよい） のカルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体、それらの調製方法及び医薬組
成物、特にトリプターゼ抑制効果を有する医薬組成物としてのカルボキサミド置
換ベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。
てもよい） のカルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体、それらの調製方法及び医薬組
成物、特にトリプターゼ抑制効果を有する医薬組成物としてのカルボキサミド置
換ベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。
【０００４】
（背景技術）
ベンゾイミダゾール誘導体は従来技術により有益な医薬特性を有する活性物質
として知られている。こうして、国際特許出願WO 98/37075は、その他の二環式
複素環に加えて、それらのトロンビン抑制活性のために静脈及び動脈の血栓性疾
患を予防し、治療するのに有効に使用し得るベンゾイミダゾールを開示している
。 上記され、また従来技術により知られているベンゾイミダゾール誘導体の使用
とは対照的に、本発明の課題はそれらのトリプターゼ抑制特性に基づいて炎症性
疾患及び／又はアレルギー性疾患を予防し、治療するのに使用し得る新規なトリ
プターゼインヒビターを調製することである。
として知られている。こうして、国際特許出願WO 98/37075は、その他の二環式
複素環に加えて、それらのトロンビン抑制活性のために静脈及び動脈の血栓性疾
患を予防し、治療するのに有効に使用し得るベンゾイミダゾールを開示している
。 上記され、また従来技術により知られているベンゾイミダゾール誘導体の使用
とは対照的に、本発明の課題はそれらのトリプターゼ抑制特性に基づいて炎症性
疾患及び／又はアレルギー性疾患を予防し、治療するのに使用し得る新規なトリ
プターゼインヒビターを調製することである。
【０００５】
（発明の開示）
驚くことに、一般式(I)
【０００６】
【化８】
【０００７】
（式中、基R1、R2、R3及びR4は以下の定義を有してもよい）
のカルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体がトリプターゼ抑制活性を有し
、本発明に従ってトリプターゼインヒビターが治療上の価値を有する疾患を予防
し、治療するのに使用し得ることがわかった。 本発明は一般式(I)
、本発明に従ってトリプターゼインヒビターが治療上の価値を有する疾患を予防
し、治療するのに使用し得ることがわかった。 本発明は一般式(I)
【０００８】
【化９】
【０００９】
のカルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体（必要によりこれらの互変異性
体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの
薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）に関する。 式中、 R1はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニル（これらは必要
により基ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、CF3、フェノキシ、COOH、ハロゲン、-
CO(C1-C4-アルコキシ)、-CO-NR5R6、-NR5R6又はC1-C4-アルコキシ-フェノキシの
一つ以上により一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、 フェニル-C1-C4-アルキル（これは必要により基ヒドロキシ、C1-C4-アルコキ
シ、カルボキシ、ハロゲン、C1-C4-アルコキシカルボニル又はCF3の一つ以上に
より一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は 直接又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員の飽和又
は不飽和複素環（これは酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれた１個又は２個のヘ
テロ原子を含んでもよく、また必要によりC1-C4-アルキル又はベンジルにより置
換されていてもよい） の中から選ばれた基を表し、 R2は-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3はC1-C6-アルキル基、C1-C6-ヒドロキシアルキル基又はC1-C4-アルコキシ-C 1 -C4-アルキル基（これらは１個、２個又は３個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH
-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は
体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの
薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）に関する。 式中、 R1はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニル（これらは必要
により基ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、CF3、フェノキシ、COOH、ハロゲン、-
CO(C1-C4-アルコキシ)、-CO-NR5R6、-NR5R6又はC1-C4-アルコキシ-フェノキシの
一つ以上により一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、 フェニル-C1-C4-アルキル（これは必要により基ヒドロキシ、C1-C4-アルコキ
シ、カルボキシ、ハロゲン、C1-C4-アルコキシカルボニル又はCF3の一つ以上に
より一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は 直接又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員の飽和又
は不飽和複素環（これは酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれた１個又は２個のヘ
テロ原子を含んでもよく、また必要によりC1-C4-アルキル又はベンジルにより置
換されていてもよい） の中から選ばれた基を表し、 R2は-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3はC1-C6-アルキル基、C1-C6-ヒドロキシアルキル基又はC1-C4-アルコキシ-C 1 -C4-アルキル基（これらは１個、２個又は３個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH
-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は
【００１０】
直接又はC1-C4-アルキレンブリッジもしくはC2-C4-アルケニレンブリッジを介
して結合された５員、６員又は７員の飽和又は不飽和複素環（これらは酸素、窒
素又は硫黄の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、
また必要によりヒドロキシ、C1-C4-アルキル、-COO-C1-C4-アルキル、-CONH2、
ベンジル、ジフェニルメチル、フェニル又はピリジルメチル、ピリジルにより一
置換又は二置換されていてもよく、またそのフェニル置換基はC1-C4-アルキル、
C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン及び-NH2の中から選ば
れた一つ以上の基により一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（これら
の夫々は１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換
又は二置換されていてもよい）、又は フェニル-C1-C4-アルキル又はナフチル-C1-C4-アルキル（これらは必要により
アルキレンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル
環の位置で１個又は２個の基-NO2、-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH 2 又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい） を表し、
して結合された５員、６員又は７員の飽和又は不飽和複素環（これらは酸素、窒
素又は硫黄の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、
また必要によりヒドロキシ、C1-C4-アルキル、-COO-C1-C4-アルキル、-CONH2、
ベンジル、ジフェニルメチル、フェニル又はピリジルメチル、ピリジルにより一
置換又は二置換されていてもよく、またそのフェニル置換基はC1-C4-アルキル、
C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン及び-NH2の中から選ば
れた一つ以上の基により一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（これら
の夫々は１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換
又は二置換されていてもよい）、又は フェニル-C1-C4-アルキル又はナフチル-C1-C4-アルキル（これらは必要により
アルキレンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル
環の位置で１個又は２個の基-NO2、-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH 2 又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい） を表し、
【００１１】
R4は水素又はC1-C6-アルキル（これは必要によりフラニル、ベンゾフラニル、
チオフェニル、ベンゾチオフェニル、アントラセニル、フェニル、ピリジル及び
ナフチルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていて
もよく、その置換基フェニル及びナフチルは順にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコ
キシ、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C 1 -C4-アルキル)2、NO2、ヒドロキシ、-CF3、-NHCO-C1-C4-アルキル、-COOH、-CO
O(C1-C4-アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-C4-アルキル)、-CON(C1-C4-アルキル)2
、-CONH(C1-C4-アルキル)-COO(C1-C4-アルキル)及びフェニル-C1-C6-アルキルの
中から選ばれた基の一つ以上により一置換、二置換又は三置換されていてもよい
）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
C1-C4-アルキル、フェニル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必要により
ハロゲン、ハロ-C1-C4-アルキル、-OH、C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキル、-
CO-O-C1-C4-アルキル、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イ
ル、-NH2、-NH-C1-C4-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)2及び-C(=NH)NH2-NH2の中
から選ばれた基により置換されていてもよい。
チオフェニル、ベンゾチオフェニル、アントラセニル、フェニル、ピリジル及び
ナフチルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていて
もよく、その置換基フェニル及びナフチルは順にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコ
キシ、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C 1 -C4-アルキル)2、NO2、ヒドロキシ、-CF3、-NHCO-C1-C4-アルキル、-COOH、-CO
O(C1-C4-アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-C4-アルキル)、-CON(C1-C4-アルキル)2
、-CONH(C1-C4-アルキル)-COO(C1-C4-アルキル)及びフェニル-C1-C6-アルキルの
中から選ばれた基の一つ以上により一置換、二置換又は三置換されていてもよい
）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
C1-C4-アルキル、フェニル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必要により
ハロゲン、ハロ-C1-C4-アルキル、-OH、C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキル、-
CO-O-C1-C4-アルキル、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イ
ル、-NH2、-NH-C1-C4-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)2及び-C(=NH)NH2-NH2の中
から選ばれた基により置換されていてもよい。
【００１２】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の好ましい化合物は
R1がC1-C6-アルキル（これは必要により基ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、CF 3
、フェノキシ、COOH、ハロゲン、-CO(C1-C4-アルコキシ)、-CO-NR5R6、-NR5R6
又はC1-C4-アルコキシ-フェノキシの一つ以上により一置換、二置換又は三置換
されていてもよい）を表し、又は R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がC1-C6-アルキル基（これは１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-
C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は 直接又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員の
飽和又は不飽和複素環（これらは酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれた１個、２
個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりヒドロキシ、C1-C4-ア
ルキル、ベンジル、フェニル又はピリジルにより一置換又は二置換されていても
よく、またそのフェニル置換基はC1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル及び-NH2の中から選ばれた一つの基により置換されていて
もよい）、 シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（これらの夫々は１個又
は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換され
ていてもよい）、又は フェニル-C1-C4-アルキル又はナフチル-C1-C4-アルキル（これらは必要により
アルキレンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル
環の位置で１個又は２個の基-NO2、-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH 2 又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい） を表し、
又はC1-C4-アルコキシ-フェノキシの一つ以上により一置換、二置換又は三置換
されていてもよい）を表し、又は R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がC1-C6-アルキル基（これは１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-
C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は 直接又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員の
飽和又は不飽和複素環（これらは酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれた１個、２
個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりヒドロキシ、C1-C4-ア
ルキル、ベンジル、フェニル又はピリジルにより一置換又は二置換されていても
よく、またそのフェニル置換基はC1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル及び-NH2の中から選ばれた一つの基により置換されていて
もよい）、 シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（これらの夫々は１個又
は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換され
ていてもよい）、又は フェニル-C1-C4-アルキル又はナフチル-C1-C4-アルキル（これらは必要により
アルキレンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル
環の位置で１個又は２個の基-NO2、-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH 2 又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい） を表し、
【００１３】
R4が水素又はC1-C6-アルキル（これは必要によりフェニル、ピリジル及びナフ
チルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよ
く、その置換基フェニル及びナフチルは順にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ
、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン、-NH2の中から選ばれた基の一つにより
置換されていてもよい）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
C1-C4-アルキル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必要により-OH、-O-C1 -C3-アルキル、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-C1-C4-アルキ
ル、-N(C1-C4-アルキル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されて
いてもよい一般式(I)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡
像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される
酸付加塩の形態であってもよい）である。
チルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよ
く、その置換基フェニル及びナフチルは順にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ
、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン、-NH2の中から選ばれた基の一つにより
置換されていてもよい）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
C1-C4-アルキル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必要により-OH、-O-C1 -C3-アルキル、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-C1-C4-アルキ
ル、-N(C1-C4-アルキル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されて
いてもよい一般式(I)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡
像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される
酸付加塩の形態であってもよい）である。
【００１４】
R1がC1-C4-アルキル（これは必要により基ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、CF 3
、フェノキシ、COOH、ハロゲン、-CO(C1-C4-アルコキシ)、-CO-NR5R6、-NR5R6
又はC1-C4-アルコキシ-フェノキシの一つ以上により一置換、二置換又は三置換
されていてもよい）を表し、又は R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がC1-C4-アルキル基（これは１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-
C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は 直接又はメチレンブリッジもしくはエチレンブリッジを介して結合された５員
、６員又は７員の飽和又は不飽和複素環（これらは酸素又は窒素の中から選ばれ
た１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりメチル又はベンジ
ルにより置換されていてもよい）、 ナフチルメチル、ベンジル又はフェニルエチル（これらは必要によりアルキレ
ンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル環の位置
で-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH2及び-NH-C(=NH)NH2の中から選ば
れた基により置換されていてもよい） を表し、
又はC1-C4-アルコキシ-フェノキシの一つ以上により一置換、二置換又は三置換
されていてもよい）を表し、又は R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がC1-C4-アルキル基（これは１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-
C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は 直接又はメチレンブリッジもしくはエチレンブリッジを介して結合された５員
、６員又は７員の飽和又は不飽和複素環（これらは酸素又は窒素の中から選ばれ
た１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりメチル又はベンジ
ルにより置換されていてもよい）、 ナフチルメチル、ベンジル又はフェニルエチル（これらは必要によりアルキレ
ンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル環の位置
で-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH2及び-NH-C(=NH)NH2の中から選ば
れた基により置換されていてもよい） を表し、
【００１５】
R4が水素又はC1-C5-アルキル（これは必要によりピリジル、フェニル及びナフ
チルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよ
い）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必
要により-OH、メトキシ、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-メチ
ル、-N(メチル)2、-NH-エチル、-N(エチル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基
により置換されていてもよい一般式(I)のカルボキサミド置換ベンゾイミダゾー
ル誘導体化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステ
レオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態
であってもよい）がまた好ましい。
チルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよ
い）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必
要により-OH、メトキシ、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-メチ
ル、-N(メチル)2、-NH-エチル、-N(エチル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基
により置換されていてもよい一般式(I)のカルボキサミド置換ベンゾイミダゾー
ル誘導体化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステ
レオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態
であってもよい）がまた好ましい。
【００１６】
R1がメチル、エチル、プロピル又はブチル、好ましくはメチルを表し、
R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2、好ましくは-C(=NH)NH2を表し、
R3がC2-C4-アルキル基（これは１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-
C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は メチレンブリッジ又はエチレンブリッジを介して結合された６員の飽和又は不
飽和複素環（これは１個又は２個の窒素原子を含み、また必要によりメチル又は
ベンジルにより置換されていてもよい）、 ナフチルメチル、ベンジル又はフェニルエチル（これらは必要によりアルキレ
ンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル環の位置
で-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH2及び-NH-C(=NH)NH2の中から選ば
れた基により置換されている） を表し、 R4が水素又はメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルの中から選ばれ
たアルキル基（これは必要によりピリジル、フェニル、及びナフチルの中から選
ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよい）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必
要により-OH、メトキシ、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-メチ
ル、-N(メチル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されていてもよ
い一般式(I)のカルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体（必要によりこれ
らの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要に
よりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい
。
C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は メチレンブリッジ又はエチレンブリッジを介して結合された６員の飽和又は不
飽和複素環（これは１個又は２個の窒素原子を含み、また必要によりメチル又は
ベンジルにより置換されていてもよい）、 ナフチルメチル、ベンジル又はフェニルエチル（これらは必要によりアルキレ
ンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル環の位置
で-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH2及び-NH-C(=NH)NH2の中から選ば
れた基により置換されている） を表し、 R4が水素又はメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルの中から選ばれ
たアルキル基（これは必要によりピリジル、フェニル、及びナフチルの中から選
ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよい）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必
要により-OH、メトキシ、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-メチ
ル、-N(メチル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されていてもよ
い一般式(I)のカルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体（必要によりこれ
らの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要に
よりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい
。
【００１７】
R1がメチル、エチル又はプロピル、好ましくはメチルを表し、
R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2、好ましくは-C(=NH)NH2を表し、
R3がピリジルアミノ、ベンジルアミノ、N-ベンジル-N-メチルアミノ、N-(アミ
ジノベンジル)アミノ、N-(アミジノベンジル)-N-メチル-アミノ、N-(ジメチルア
ミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及びN-(ジメチル
アミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換されているメ
チル、もしくは エチル及びプロピルの中から選ばれたアルキル基（これは-NH2及び-NH-C(=NH)
NH2の中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよ
い）、又は ピペリジン、モルホリン及びピペラジンの中から選ばれた、エチレンブリッジ
を介して結合された複素環（これは必要によりメチル、ベンジル又はジフェニル
メチルにより置換されていてもよい）、 フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換
されていてもよく、またフェニル環の位置でピロリジン-1-イル、-NH2、-N(メチ
ル)2、-CH2-NH2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されている） を表し、 R4が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ベンジル、ピリジ
ルメチル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプロピルを表す一般式(I)のカル
ボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体（必要によりこれらの互変異性体、ラ
セミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学
上許される酸付加塩の形態であってもよい）がまた特に好ましい。
ジノベンジル)アミノ、N-(アミジノベンジル)-N-メチル-アミノ、N-(ジメチルア
ミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及びN-(ジメチル
アミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換されているメ
チル、もしくは エチル及びプロピルの中から選ばれたアルキル基（これは-NH2及び-NH-C(=NH)
NH2の中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよ
い）、又は ピペリジン、モルホリン及びピペラジンの中から選ばれた、エチレンブリッジ
を介して結合された複素環（これは必要によりメチル、ベンジル又はジフェニル
メチルにより置換されていてもよい）、 フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換
されていてもよく、またフェニル環の位置でピロリジン-1-イル、-NH2、-N(メチ
ル)2、-CH2-NH2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されている） を表し、 R4が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ベンジル、ピリジ
ルメチル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプロピルを表す一般式(I)のカル
ボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導体（必要によりこれらの互変異性体、ラ
セミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学
上許される酸付加塩の形態であってもよい）がまた特に好ましい。
【００１８】
R1がメチル、エチル又はプロピル、好ましくはメチルを表し、
R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2、好ましくは-C(=NH)NH2を表し、
R3がN-(アミジノベンジル)アミノ、N-(アミジノベンジル)-N-メチル-アミノ、
N-(ジメチルアミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及
びN-(ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換
されているメチル、もしくは エチレンブリッジを介して結合されたピペリジン（これは必要によりベンジル
により置換されていてもよい）、 フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換
されていてもよく、またフェニル環の位置で-C(=NH)NH2により置換されている）
を表し、 R4が水素、メチル、ブチル、ベンジル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプ
ロピルを表してもよい一般式(I)のカルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導
体（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び
混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよ
い）が本発明によれば特に重要である。 一般式(IA)
N-(ジメチルアミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及
びN-(ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換
されているメチル、もしくは エチレンブリッジを介して結合されたピペリジン（これは必要によりベンジル
により置換されていてもよい）、 フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換
されていてもよく、またフェニル環の位置で-C(=NH)NH2により置換されている）
を表し、 R4が水素、メチル、ブチル、ベンジル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプ
ロピルを表してもよい一般式(I)のカルボキサミド置換ベンゾイミダゾール誘導
体（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び
混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよ
い）が本発明によれば特に重要である。 一般式(IA)
【００１９】
【化１０】
【００２０】
の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ
ー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であっ
てもよい）が特に好ましい。 式中、 R3はN-(アミジノベンジル)アミノ、N-(アミジノベンジル)-N-メチル-アミノ、
N-(ジメチルアミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及
びN-(ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換
されているメチル、又は エチレンブリッジを介して結合されたピペリジン又はピペラジン（これは必要
によりベンジルにより置換されていてもよい）、 フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換
されていてもよく、またフェニル環の位置で-C(=NH)NH2により置換されている）
を表し、 R4は水素、メチル、ブチル、ベンジル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプ
ロピルを表す。 一般式(I)の上記化合物に加えて、本発明は更に、生体内で開裂し得る官能基
のために、それらが患者により摂取された後に生体により一般式(I)の治療上有
効な化合物にのみ変換される化合物に関する。このような化合物がプロドラッグ
として知られている。それ故、別の局面によれば、本発明は一般式(II)
ー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であっ
てもよい）が特に好ましい。 式中、 R3はN-(アミジノベンジル)アミノ、N-(アミジノベンジル)-N-メチル-アミノ、
N-(ジメチルアミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及
びN-(ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換
されているメチル、又は エチレンブリッジを介して結合されたピペリジン又はピペラジン（これは必要
によりベンジルにより置換されていてもよい）、 フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換
されていてもよく、またフェニル環の位置で-C(=NH)NH2により置換されている）
を表し、 R4は水素、メチル、ブチル、ベンジル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプ
ロピルを表す。 一般式(I)の上記化合物に加えて、本発明は更に、生体内で開裂し得る官能基
のために、それらが患者により摂取された後に生体により一般式(I)の治療上有
効な化合物にのみ変換される化合物に関する。このような化合物がプロドラッグ
として知られている。それ故、別の局面によれば、本発明は一般式(II)
【００２１】
【化１１】
【００２２】
のプロドラッグ（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステ
レオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態
であってもよい）に関する。 式中、 R1及びR4は先に示された意味を有してもよく、かつ R3は先に定義されたとおりであってもよく、又はC1-C4-アルキル（これは-C(=
NOH)NH2、-C(=NCOO-C1-C12-アルキル)NH2又は-C(=NCOO-C1-C8-アルキル-フェニ
ル)NH2の中から選ばれた基により置換されている）を表してもよく、 R7はヒドロキシ、-COO-C1-C12-アルキル、-CO-フェニル、-CO-ピリジル又は-C
OO-C1-C8-アルキル-フェニルを表してもよく、上記基中でフェニル環はC1-C4-ア
ルキル、C1-C4-アルコキシ、OH、ハロゲン又はCF3により置換されていてもよい
。
レオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態
であってもよい）に関する。 式中、 R1及びR4は先に示された意味を有してもよく、かつ R3は先に定義されたとおりであってもよく、又はC1-C4-アルキル（これは-C(=
NOH)NH2、-C(=NCOO-C1-C12-アルキル)NH2又は-C(=NCOO-C1-C8-アルキル-フェニ
ル)NH2の中から選ばれた基により置換されている）を表してもよく、 R7はヒドロキシ、-COO-C1-C12-アルキル、-CO-フェニル、-CO-ピリジル又は-C
OO-C1-C8-アルキル-フェニルを表してもよく、上記基中でフェニル環はC1-C4-ア
ルキル、C1-C4-アルコキシ、OH、ハロゲン又はCF3により置換されていてもよい
。
【００２３】
R1及びR4が先に定義されたとおりであってもよく、かつ
R3が先に示された意味を有してもよく、又はC1-C4-アルキル（これは-C(=NOH)
NH2、-C(=NCOO-C1-C6-アルキル)NH2又は-C(=NCOO-C1-C6-アルキル-フェニル)NH2 の中から選ばれた基により置換されている）を表し、 R7がヒドロキシ、-COO-C1-C6-アルキル、-CO-フェニル、-CO-ピリジル又は-CO
O-C1-C6-アルキル-フェニルを表してもよく、上記基中でフェニル環はC1-C4-ア
ルキル、C1-C4-アルコキシ、OH、ハロゲン又はCF3により置換されていてもよい
一般式(II)のプロドラッグ（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体
、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付
加塩の形態であってもよい）が好ましい。 R1、R3及びR4が先に定義されたとおりであってもよく、かつ R7がヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシ
カルボニル、ブチルオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル
又はニコチノイルを表してもよい一般式(II)のプロドラッグ（必要によりこれら
の互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によ
りこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。
NH2、-C(=NCOO-C1-C6-アルキル)NH2又は-C(=NCOO-C1-C6-アルキル-フェニル)NH2 の中から選ばれた基により置換されている）を表し、 R7がヒドロキシ、-COO-C1-C6-アルキル、-CO-フェニル、-CO-ピリジル又は-CO
O-C1-C6-アルキル-フェニルを表してもよく、上記基中でフェニル環はC1-C4-ア
ルキル、C1-C4-アルコキシ、OH、ハロゲン又はCF3により置換されていてもよい
一般式(II)のプロドラッグ（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体
、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付
加塩の形態であってもよい）が好ましい。 R1、R3及びR4が先に定義されたとおりであってもよく、かつ R7がヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシ
カルボニル、ブチルオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル
又はニコチノイルを表してもよい一般式(II)のプロドラッグ（必要によりこれら
の互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によ
りこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。
【００２４】
アルキル基（その他の基の一部であるものを含む）は、特に明記しない限り、
１〜12個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、最も好ましくは１〜６個
の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を表す。下記の基が例
として挙げられる：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
。特にことわらない限り、先に示されたプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシ
ルという用語は全ての可能な異性体をまた含む。例えば、プロピルという用語は
二つの異性体基n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルという用語はn-ブ
チル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含み、ペンチルという用語
はイソペンチル、ネオペンチル等を含む。或る場合には、普通の略号が上記アル
キル基を表すのに使用され、例えば、メチルについてMe、エチルについてEt等が
使用される。 アルケニル基（その他の基の一部であるものを含む）の例は２〜６個の炭素原
子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケ
ニル基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする）
、例えば、同様の上記アルキル基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を
有することを条件とする）、例えば、ビニル（不安定なエナミン又はエノールエ
ーテルが生成されない限り）、プロペニル、イソ-プロペニル、ブテニル、ペン
テニル、ヘキセニルである。
１〜12個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、最も好ましくは１〜６個
の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を表す。下記の基が例
として挙げられる：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
。特にことわらない限り、先に示されたプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシ
ルという用語は全ての可能な異性体をまた含む。例えば、プロピルという用語は
二つの異性体基n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルという用語はn-ブ
チル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含み、ペンチルという用語
はイソペンチル、ネオペンチル等を含む。或る場合には、普通の略号が上記アル
キル基を表すのに使用され、例えば、メチルについてMe、エチルについてEt等が
使用される。 アルケニル基（その他の基の一部であるものを含む）の例は２〜６個の炭素原
子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケ
ニル基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする）
、例えば、同様の上記アルキル基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を
有することを条件とする）、例えば、ビニル（不安定なエナミン又はエノールエ
ーテルが生成されない限り）、プロペニル、イソ-プロペニル、ブテニル、ペン
テニル、ヘキセニルである。
【００２５】
アルキニル基（その他の基の一部であるものを含む）の例は２〜６個の炭素原
子を有するアルキニル基（但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有するこ
とを条件とする）、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、
ヘキシニルである。 ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。 ヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよい５員、６員又は７員の飽
和又は不飽和複素環の例として、定義に特に明記されない限り、例えば、フラン
、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン
、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、
ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン
、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミ
ダゾリジン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、
ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ジアゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チ
アゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール及びピラゾリジ
ンが挙げられ、複素環は定義に明記されたように置換されていてもよい。 “=O”は二重結合を介して結合された酸素原子を表す。
子を有するアルキニル基（但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有するこ
とを条件とする）、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、
ヘキシニルである。 ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。 ヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよい５員、６員又は７員の飽
和又は不飽和複素環の例として、定義に特に明記されない限り、例えば、フラン
、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン
、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、
ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン
、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミ
ダゾリジン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、
ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ジアゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チ
アゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール及びピラゾリジ
ンが挙げられ、複素環は定義に明記されたように置換されていてもよい。 “=O”は二重結合を介して結合された酸素原子を表す。
【００２６】
更に、本発明はトリプターゼインヒビターが治療上の価値を有し得る疾患の治
療のための医薬組成物を調製するための一般式(I)の先に定義された化合物の使
用及び一般式(II)のプロドラッグの使用に関する。本発明によれば、気管支喘息
、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレル
ギー性耳炎、アレルギー性胃腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、アナフィラキ
シーショック、敗血症性ショック、ショック肺(ARDS)及び関節炎の予防及び／又
は治療のための医薬組成物を調製するために上記一般式Ｉの化合物を使用するこ
とが好ましい。 また、線維症、例えば、肺線維症、線維歯槽炎及び瘢痕形成、膠原症、例えば
、エリテマトーデス及び硬皮症並びに動脈硬化、乾癬及び腫瘍の予防及び／又は
治療のための医薬組成物を調製するために上記一般式(I)の化合物を使用するこ
とが有利である。 式(I)の置換ベンゾイミダゾール誘導体及び一般式(II)のプロドラッグは種々
の方法により合成し得る。化学合成の通常の方法に基づき、これらを使用する可
能なアプローチが例として以下に示される。ダイアグラム１は本発明の化合物の
基本的なベンゾイミダゾール構造を生成する可能な方法を示す。
療のための医薬組成物を調製するための一般式(I)の先に定義された化合物の使
用及び一般式(II)のプロドラッグの使用に関する。本発明によれば、気管支喘息
、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレル
ギー性耳炎、アレルギー性胃腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、アナフィラキ
シーショック、敗血症性ショック、ショック肺(ARDS)及び関節炎の予防及び／又
は治療のための医薬組成物を調製するために上記一般式Ｉの化合物を使用するこ
とが好ましい。 また、線維症、例えば、肺線維症、線維歯槽炎及び瘢痕形成、膠原症、例えば
、エリテマトーデス及び硬皮症並びに動脈硬化、乾癬及び腫瘍の予防及び／又は
治療のための医薬組成物を調製するために上記一般式(I)の化合物を使用するこ
とが有利である。 式(I)の置換ベンゾイミダゾール誘導体及び一般式(II)のプロドラッグは種々
の方法により合成し得る。化学合成の通常の方法に基づき、これらを使用する可
能なアプローチが例として以下に示される。ダイアグラム１は本発明の化合物の
基本的なベンゾイミダゾール構造を生成する可能な方法を示す。
【００２７】
【化１２】
【００２８】ダイアグラム１：
2-ハロ-5-ニトロ-アニリン(1)から出発して、アミノリシスを最初にダイアグ
ラム１（工程i）に従って行なってジアミノニトロベンゼン(2)を得てもよい。一
級アミンR1-NH2による化合物(1)のアミノリシスを好適な有機溶媒、例えば、ジ
メチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセト
ン中で、又は必要により水もしくはアルコール中で周囲温度又は30-80℃、好ま
しくは40-50℃の温度範囲で行なう。
ラム１（工程i）に従って行なってジアミノニトロベンゼン(2)を得てもよい。一
級アミンR1-NH2による化合物(1)のアミノリシスを好適な有機溶媒、例えば、ジ
メチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセト
ン中で、又は必要により水もしくはアルコール中で周囲温度又は30-80℃、好ま
しくは40-50℃の温度範囲で行なう。
【００２９】
p-シアノフェニルプロピオン酸との化合物(2)の反応は脱水試薬の存在下のp-
シアノフェニルプロピオン酸との反応によりニトロ-ベンゾイミダゾール（３、
工程ii）をもたらす。その反応を必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩
化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で行なう。
好適な脱水剤として、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオル
トカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テト
ラメトキシシラン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、
三塩化リン、五酸化リン、エチル1,2-ジヒドロ-2-エトキシ-キノリン-1-カルボ
キシレート(EEDQ)、1,2-ジヒドロ-2-i-プロピルオキシ-キノリン-1-カルボキシ
レート(IIDQ)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシル
カルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジ
イミド/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)
-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリ
アゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート/1
-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフ
ェニルホスフィン/四塩化炭素が挙げられる。或る場合には、塩基、例えば、ピ
リジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン又はトリエチルアミ
ンを添加することが有益であるかもしれない。その反応を通常０〜150℃の温度
、好ましくは20〜120℃の温度で行なう。
シアノフェニルプロピオン酸との反応によりニトロ-ベンゾイミダゾール（３、
工程ii）をもたらす。その反応を必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩
化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で行なう。
好適な脱水剤として、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオル
トカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テト
ラメトキシシラン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、
三塩化リン、五酸化リン、エチル1,2-ジヒドロ-2-エトキシ-キノリン-1-カルボ
キシレート(EEDQ)、1,2-ジヒドロ-2-i-プロピルオキシ-キノリン-1-カルボキシ
レート(IIDQ)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシル
カルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジ
イミド/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)
-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリ
アゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート/1
-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフ
ェニルホスフィン/四塩化炭素が挙げられる。或る場合には、塩基、例えば、ピ
リジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン又はトリエチルアミ
ンを添加することが有益であるかもしれない。その反応を通常０〜150℃の温度
、好ましくは20〜120℃の温度で行なう。
【００３０】
上記操作に従って得られてもよいニトロベンゾイミダゾール誘導体(3)を還元
によりアミノベンゾイミダゾール(4)に変換してもよい（工程iii、ダイアグラム
１）。化合物(3)を生成するためのニトロ基の還元を、例えば、接触水素化によ
り有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒド
ロフラン中で、必要によりまたジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジオキサン
又は酢酸と混合して、上昇した水素圧で、又は常圧で0-50℃、好ましくは20-40
℃の温度で行なう。好適な触媒は通常の水素化触媒である。パラジウム及びラネ
ーニッケルが好ましい。本発明によれば、パラジウムが好ましい。パラジウム／
木炭（５％）が触媒として特に好ましい。ニトロ化合物(3)を還元する別法とし
て、Na2S2O4又はSnCl2の如き還元剤を使用することが考えられる。この反応をプ
ロトン性の水混和性有機溶媒、例えば、短鎖アルコール（メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール）中、又は上記溶媒と水、必要により酢酸、ジメチルホル
ムアミドもしくは酢酸エチルの混合物中で行なう。その反応を通常高温、好まし
くは使用した溶媒又は溶媒の混合物の還流温度で行なう。全ての出発化合物(3)
を変換した後、処理を通常の方法で行なう。化合物(4)を、例えば、必要により
酢酸エチルと混合されてもよい非極性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、石
油エーテルからの結晶化により精製してもよい。 ダイアグラム１に従って得られてもよいベンゾイミダゾール(4)から出発して
、ダイアグラム２に従って、化合物R4-Nu（Nuは核脱離基、例えば、塩素、臭素
、ヨウ素、メタンスルホネート、メチルトリフレート、p-トルエンスルホネート
等を表す）と反応させることにより化合物(5)を生成する。また、化合物(4)から
出発して、還元アミン化により、還元条件下の適当に置換されたケトン又はアル
デヒドと反応させることにより化合物(5)を得てもよい。
によりアミノベンゾイミダゾール(4)に変換してもよい（工程iii、ダイアグラム
１）。化合物(3)を生成するためのニトロ基の還元を、例えば、接触水素化によ
り有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒド
ロフラン中で、必要によりまたジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジオキサン
又は酢酸と混合して、上昇した水素圧で、又は常圧で0-50℃、好ましくは20-40
℃の温度で行なう。好適な触媒は通常の水素化触媒である。パラジウム及びラネ
ーニッケルが好ましい。本発明によれば、パラジウムが好ましい。パラジウム／
木炭（５％）が触媒として特に好ましい。ニトロ化合物(3)を還元する別法とし
て、Na2S2O4又はSnCl2の如き還元剤を使用することが考えられる。この反応をプ
ロトン性の水混和性有機溶媒、例えば、短鎖アルコール（メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール）中、又は上記溶媒と水、必要により酢酸、ジメチルホル
ムアミドもしくは酢酸エチルの混合物中で行なう。その反応を通常高温、好まし
くは使用した溶媒又は溶媒の混合物の還流温度で行なう。全ての出発化合物(3)
を変換した後、処理を通常の方法で行なう。化合物(4)を、例えば、必要により
酢酸エチルと混合されてもよい非極性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、石
油エーテルからの結晶化により精製してもよい。 ダイアグラム１に従って得られてもよいベンゾイミダゾール(4)から出発して
、ダイアグラム２に従って、化合物R4-Nu（Nuは核脱離基、例えば、塩素、臭素
、ヨウ素、メタンスルホネート、メチルトリフレート、p-トルエンスルホネート
等を表す）と反応させることにより化合物(5)を生成する。また、化合物(4)から
出発して、還元アミン化により、還元条件下の適当に置換されたケトン又はアル
デヒドと反応させることにより化合物(5)を得てもよい。
【００３１】
【化１３】
【００３２】ダイアグラム２：
工程ivに従って化合物(4)をR4-Nuと反応させるために、下記の操作を使用し得
る。化合物(4)を極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、好ましくはジメチルホルムアミド、
最も好ましくは無水のジメチルホルムアミドに溶解する。こうして得られた溶液
を塩基及び相当するアルキル化剤R4-Nuと混合する。好適な塩基として、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム及びカルシウムのアルキル金属炭酸塩又はアルカリ土
類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カ
ルシウム、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。また、アルコール又は水中の
リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムのアルカリ金属水
酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム及び水酸化カルシウムを使用することが可能である。反
応混合物を0.5-8時間、好ましくは1-4時間にわたって高温、好ましくは50-120℃
、特に使用した溶媒の還流温度で撹拌する。変換が完結した後、得られる混合物
を通常の方法で処理し、得られた粗生成物を結晶化又はシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにより精製する。
る。化合物(4)を極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、好ましくはジメチルホルムアミド、
最も好ましくは無水のジメチルホルムアミドに溶解する。こうして得られた溶液
を塩基及び相当するアルキル化剤R4-Nuと混合する。好適な塩基として、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム及びカルシウムのアルキル金属炭酸塩又はアルカリ土
類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カ
ルシウム、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。また、アルコール又は水中の
リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムのアルカリ金属水
酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム及び水酸化カルシウムを使用することが可能である。反
応混合物を0.5-8時間、好ましくは1-4時間にわたって高温、好ましくは50-120℃
、特に使用した溶媒の還流温度で撹拌する。変換が完結した後、得られる混合物
を通常の方法で処理し、得られた粗生成物を結晶化又はシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにより精製する。
【００３３】
化合物(5)を化合物(4)から還元アミン化により得る場合、下記の方法を使用す
る。化合物(4)を好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はトルエンに溶解し、0-60℃、好ま
しくは20-40℃で相当するカルボニル化合物を酸、好ましくはカルボン酸、最も
好ましくは短鎖カルボン酸、最良には酢酸の存在下で添加する。次いで好適な還
元剤を添加する。本発明に従って使用し得る還元剤はNa〔HB(OAc)3〕、Na〔BH3C
N〕、NaBH4、Pd/C-H2、好ましくはNa〔HB(OAc)3〕である。通常の方法で処理し
た後、生成物を結晶化又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する
。 一般式(III)の中間体を化合物(5)から、ダイアグラム３に示されるように、ア
シル化（工程v）により得てもよい。
る。化合物(4)を好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はトルエンに溶解し、0-60℃、好ま
しくは20-40℃で相当するカルボニル化合物を酸、好ましくはカルボン酸、最も
好ましくは短鎖カルボン酸、最良には酢酸の存在下で添加する。次いで好適な還
元剤を添加する。本発明に従って使用し得る還元剤はNa〔HB(OAc)3〕、Na〔BH3C
N〕、NaBH4、Pd/C-H2、好ましくはNa〔HB(OAc)3〕である。通常の方法で処理し
た後、生成物を結晶化又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する
。 一般式(III)の中間体を化合物(5)から、ダイアグラム３に示されるように、ア
シル化（工程v）により得てもよい。
【００３４】
【化１４】
【００３５】ダイアグラム３：
一般式(III)の中間体を得るための化合物(5)とカルボン酸R3-COOHの反応は溶
媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン
、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフ
ラン又はジオキサン中で、必要により脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルク
ロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテー
ト、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチ
ルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド、N,
N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H
-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオ
ロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニ
ウム-テトラフルオロボレート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボ
ニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下で、必要
により塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホ
リン又はトリエチルアミンを添加して、都合良くは０〜150℃の温度、好ましく
は０〜100℃の温度で行なってもよい。 また、一般式(III)の中間体は通常の方法により上記溶媒又は溶媒の混合物中
で塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン
又はトリエチルアミンの存在下で適当に活性化されたカルボン酸誘導体R3-COX（
Ｘはハライド、アルコキシ等である）と反応させることにより得てもよい。
媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン
、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフ
ラン又はジオキサン中で、必要により脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルク
ロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテー
ト、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチ
ルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド、N,
N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H
-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオ
ロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニ
ウム-テトラフルオロボレート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボ
ニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下で、必要
により塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホ
リン又はトリエチルアミンを添加して、都合良くは０〜150℃の温度、好ましく
は０〜100℃の温度で行なってもよい。 また、一般式(III)の中間体は通常の方法により上記溶媒又は溶媒の混合物中
で塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン
又はトリエチルアミンの存在下で適当に活性化されたカルボン酸誘導体R3-COX（
Ｘはハライド、アルコキシ等である）と反応させることにより得てもよい。
【００３６】
工程viに従って、本発明の一般式(I)の化合物は中間体(III)から得てもよい。
本発明の一般式(I)の化合物（R2が-C(=NH)NH2を表す）を調製するために、異な
る方法が使用し得る。 一般式(I)の化合物は、例えば、一般式(III)の化合物を塩酸の如き酸の存在下
で、必要により別の有機溶媒、例えば、クロロホルム、ニトロベンゼン又はトル
エンと混合されてもよい、相当するアルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル、n-プロパノール、イソプロパノール又はベンジルアルコールで処理すること
により、又は相当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサン中で-10〜50℃、好ましくは0-20℃の温度でトリエチルオキソ
ニウムテトラフルオロボレートの如きトリアルキルオキソニウム塩と反応させ、
続いて、例えば、アルコール性アンモニア溶液によるアミノリシスを行なうこと
により得られる。また、一般式(I)の化合物は一般式(III)の化合物を、必要によ
り塩基、例えば、トリエチルアミン、アンモニア、水素化ナトリウム又はナトリ
ウムアルコキシドの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、水、テト
ラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルホルムアミド又は1,3-ジメチル-イミダゾ
リジン-2-オン中で20-100℃で硫黄求核性試薬、例えば、硫化水素、硫化アンモ
ニウムもしくは硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウム、二硫化炭素、チオアセト
アミド又はビストリメチルシリルチオエーテルと反応させ、続いて溶媒、例えば
、アセトニトリル又はアセトン中で-10〜50℃、好ましくは0-20℃の温度で好適
なメチル化剤、例えば、ヨウ化メチル又はジメチル硫酸で処理し、続いて好適な
アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等中で-10〜5
0℃、好ましくは0-20℃の温度でアンモニア、炭酸アンモニウム又は塩化アンモ
ニウムで処理することにより得られてもよい。
本発明の一般式(I)の化合物（R2が-C(=NH)NH2を表す）を調製するために、異な
る方法が使用し得る。 一般式(I)の化合物は、例えば、一般式(III)の化合物を塩酸の如き酸の存在下
で、必要により別の有機溶媒、例えば、クロロホルム、ニトロベンゼン又はトル
エンと混合されてもよい、相当するアルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル、n-プロパノール、イソプロパノール又はベンジルアルコールで処理すること
により、又は相当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサン中で-10〜50℃、好ましくは0-20℃の温度でトリエチルオキソ
ニウムテトラフルオロボレートの如きトリアルキルオキソニウム塩と反応させ、
続いて、例えば、アルコール性アンモニア溶液によるアミノリシスを行なうこと
により得られる。また、一般式(I)の化合物は一般式(III)の化合物を、必要によ
り塩基、例えば、トリエチルアミン、アンモニア、水素化ナトリウム又はナトリ
ウムアルコキシドの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、水、テト
ラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルホルムアミド又は1,3-ジメチル-イミダゾ
リジン-2-オン中で20-100℃で硫黄求核性試薬、例えば、硫化水素、硫化アンモ
ニウムもしくは硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウム、二硫化炭素、チオアセト
アミド又はビストリメチルシリルチオエーテルと反応させ、続いて溶媒、例えば
、アセトニトリル又はアセトン中で-10〜50℃、好ましくは0-20℃の温度で好適
なメチル化剤、例えば、ヨウ化メチル又はジメチル硫酸で処理し、続いて好適な
アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等中で-10〜5
0℃、好ましくは0-20℃の温度でアンモニア、炭酸アンモニウム又は塩化アンモ
ニウムで処理することにより得られてもよい。
【００３７】
また、本発明の一般式(I)の化合物は一般式(III)の化合物を好適な有機溶媒、
例えば、テトラヒドロフラン中で-20〜50℃、好ましくは0-20℃の温度でリチウ
ムヘキサメチルジシラジドで処理し、続いて0-5℃で希塩酸で加水分解すること
により得られてもよい。 一般式(I)の化合物を得る別法は一般式(III)の化合物を好適な有機溶媒、例え
ば、トルエン中で20〜150℃、好ましくは110℃の温度で塩化アンモニウム及びト
リメチルアルミニウムで処理することを含む。 一般式(I)の化合物（R2は-CH2-NH2を表す）は中間体(III)から、例えば、ラネ
ーニッケルによる接触水素化により得られてもよい。これらの反応はプロトン性
有機溶媒、例えば、短鎖アルコール（メタノール、エタノール又はイソプロパノ
ール）中で10-40℃、好ましくは20-30℃の温度で常圧下で行なわれることが好ま
しい。
例えば、テトラヒドロフラン中で-20〜50℃、好ましくは0-20℃の温度でリチウ
ムヘキサメチルジシラジドで処理し、続いて0-5℃で希塩酸で加水分解すること
により得られてもよい。 一般式(I)の化合物を得る別法は一般式(III)の化合物を好適な有機溶媒、例え
ば、トルエン中で20〜150℃、好ましくは110℃の温度で塩化アンモニウム及びト
リメチルアルミニウムで処理することを含む。 一般式(I)の化合物（R2は-CH2-NH2を表す）は中間体(III)から、例えば、ラネ
ーニッケルによる接触水素化により得られてもよい。これらの反応はプロトン性
有機溶媒、例えば、短鎖アルコール（メタノール、エタノール又はイソプロパノ
ール）中で10-40℃、好ましくは20-30℃の温度で常圧下で行なわれることが好ま
しい。
【００３８】
一般式(II)の化合物は、例えば、一般式（III、ダイアグラム３、工程vii）の
化合物をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又はアルコキシドの存在下
で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール又はイソプロパノー
ル（必要によりジオキサン又はテトラヒドロフランと混合されてもよい）中でヒ
ドロキシルアミンで処理することにより得られる。アルコキシドは適当なアルカ
リ金属又は金属水素化物及び相当するアルコールから調製し得る。その反応は20
-100℃、最も好ましくは使用される溶媒の沸騰温度で行なわれることが好ましい
。一般式(II)の化合物はまた一般式(III)の化合物を塩酸の如き酸の存在下で相
当するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプ
ロパノールもしくはベンジルアルコールで処理することにより、又は相当するア
ミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランもしくはジオキサン中
で-10〜50℃、好ましくは0-20℃の温度でトリエチルオキソニウム-テトラフルオ
ロボレートの如きトリアルキルオキソニウム塩と反応させ、続いて塩基の存在下
で好適なアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等中
で-10〜50℃、好ましくは0-20℃の温度でヒドロキシルアミンで処理することに
より得られてもよい。
化合物をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又はアルコキシドの存在下
で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール又はイソプロパノー
ル（必要によりジオキサン又はテトラヒドロフランと混合されてもよい）中でヒ
ドロキシルアミンで処理することにより得られる。アルコキシドは適当なアルカ
リ金属又は金属水素化物及び相当するアルコールから調製し得る。その反応は20
-100℃、最も好ましくは使用される溶媒の沸騰温度で行なわれることが好ましい
。一般式(II)の化合物はまた一般式(III)の化合物を塩酸の如き酸の存在下で相
当するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプ
ロパノールもしくはベンジルアルコールで処理することにより、又は相当するア
ミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランもしくはジオキサン中
で-10〜50℃、好ましくは0-20℃の温度でトリエチルオキソニウム-テトラフルオ
ロボレートの如きトリアルキルオキソニウム塩と反応させ、続いて塩基の存在下
で好適なアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等中
で-10〜50℃、好ましくは0-20℃の温度でヒドロキシルアミンで処理することに
より得られてもよい。
【００３９】
一般式(I)の化合物は、例えば、一般式（II、ダイアグラム３、工程viii）の
化合物を水素化触媒、例えば、ラネーニッケル又はロジウム／酸化アルミニウム
の存在下で水又はメタノール中で必要により塩酸又はメタンスルホン酸の如き酸
を添加して水素で処理することにより、又はパラジウム／木炭の存在下で酢酸／
無水酢酸中で20-50℃で1-5バールの水素圧で、好ましくは周囲温度で常圧で水素
で処理することにより得られる。 一般式(I)の化合物のアシルプロドラッグ又はアルコキシカルボニルプロドラ
ッグ(II)は一般式(I)の化合物を塩基、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモ
ルホリン、ジエチルイソプロピルアミン又はDBUの存在下で好適な溶媒、例えば
、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で相当する酸塩化物と反応させるこ
とにより得られる。 本発明の一般式(I)の化合物の合成及び一般式(II)のプロドラッグの合成にお
けるそれらの基本的な重要性に従って、本発明は別の局面において一般式(III)
化合物を水素化触媒、例えば、ラネーニッケル又はロジウム／酸化アルミニウム
の存在下で水又はメタノール中で必要により塩酸又はメタンスルホン酸の如き酸
を添加して水素で処理することにより、又はパラジウム／木炭の存在下で酢酸／
無水酢酸中で20-50℃で1-5バールの水素圧で、好ましくは周囲温度で常圧で水素
で処理することにより得られる。 一般式(I)の化合物のアシルプロドラッグ又はアルコキシカルボニルプロドラ
ッグ(II)は一般式(I)の化合物を塩基、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモ
ルホリン、ジエチルイソプロピルアミン又はDBUの存在下で好適な溶媒、例えば
、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で相当する酸塩化物と反応させるこ
とにより得られる。 本発明の一般式(I)の化合物の合成及び一般式(II)のプロドラッグの合成にお
けるそれらの基本的な重要性に従って、本発明は別の局面において一般式(III)
【００４０】
【化１５】
【００４１】
（式中、R1、R3及びR4は先に定義されたとおりであってもよい）
の中間体に関する。
一般式(III)の化合物は本発明の一般式(I)のベンゾイミダゾール誘導体だけで
なく本発明の一般式(II)のプロドラッグを調製するのに有益な中間体生成物であ
る。 それらの薬理学的性質のために、本発明の化合物は医薬組成物、特にトリプタ
ーゼ抑制活性を有する医薬組成物として使用し得る。それらはトリプターゼイン
ヒビターが治療上有益であり得るあらゆる状況で使用し得る。本発明によれば炎
症性疾患及び／又はアレルギー性疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物
を調製するために式(I)の化合物を使用することが好ましい。気管支喘息、アレ
ルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性
耳炎、アレルギー性胃腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシーシ
ョック、敗血症性ショック、ショック肺(ARDS)及び関節炎の予防及び／又は治療
のための医薬組成物を調製するために上記一般式Ｉの化合物を使用することが特
に好ましい。 また、線維症、例えば、肺線維症、線維歯槽炎及び瘢痕形成、膠原症、例えば
、エリテマトーデス及び硬皮症並びに動脈硬化、乾癬及び腫瘍の予防及び／又は
治療のための医薬組成物を調製するために上記一般式(I)の化合物を使用するこ
とが有利である。 本発明の化合物を調製するための幾つかの操作が以下に例により更に詳しく記
載される。以下の合成実施例は更に詳しい説明としてのみ利用でき、本発明の対
象を限定するものではない。
なく本発明の一般式(II)のプロドラッグを調製するのに有益な中間体生成物であ
る。 それらの薬理学的性質のために、本発明の化合物は医薬組成物、特にトリプタ
ーゼ抑制活性を有する医薬組成物として使用し得る。それらはトリプターゼイン
ヒビターが治療上有益であり得るあらゆる状況で使用し得る。本発明によれば炎
症性疾患及び／又はアレルギー性疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物
を調製するために式(I)の化合物を使用することが好ましい。気管支喘息、アレ
ルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性
耳炎、アレルギー性胃腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシーシ
ョック、敗血症性ショック、ショック肺(ARDS)及び関節炎の予防及び／又は治療
のための医薬組成物を調製するために上記一般式Ｉの化合物を使用することが特
に好ましい。 また、線維症、例えば、肺線維症、線維歯槽炎及び瘢痕形成、膠原症、例えば
、エリテマトーデス及び硬皮症並びに動脈硬化、乾癬及び腫瘍の予防及び／又は
治療のための医薬組成物を調製するために上記一般式(I)の化合物を使用するこ
とが有利である。 本発明の化合物を調製するための幾つかの操作が以下に例により更に詳しく記
載される。以下の合成実施例は更に詳しい説明としてのみ利用でき、本発明の対
象を限定するものではない。
【００４２】
（実施例）実施例１：
N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-メチル-〔3-(4-アミジノフェニル)-プロピオンアミド〕二塩酸
塩
ール-5-イル}-N-メチル-〔3-(4-アミジノフェニル)-プロピオンアミド〕二塩酸
塩
【００４３】
【化１６】
【００４４】a)N1-メチル-1,2-ジアミノ-4-ニトロベンゼン
2-フルオロ-5-ニトロ-アニリン（15.0g、160ミリモル）を40％のメチルアミン
水溶液480mlに吸収させ、周囲温度で2.5日そして40-50℃で２時間撹拌する。そ
の混合物を水で希釈し、固体を濾別し、水洗し、乾燥させる。 収量：26g（97％）；融点：171-173℃。
水溶液480mlに吸収させ、周囲温度で2.5日そして40-50℃で２時間撹拌する。そ
の混合物を水で希釈し、固体を濾別し、水洗し、乾燥させる。 収量：26g（97％）；融点：171-173℃。
【００４５】b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール
N1-メチル-1,2-ジアミノ-4-ニトロベンゼン（8.3g、49.6ミリモル）及びp-シ
アノ-フェニルプロピオン酸（9.6g、55ミリモル）をPOCl3 90mlに吸収させ、1.5
時間還流させる。冷却後に、過剰のPOCl3を氷水で分解する。それを撹拌／冷却
しながらNH3でアルカリ性にし、周囲温度で１時間撹拌する。固体を濾別し、水
洗し、DMFで再結晶する。 収量：11.7g（76.4％）；融点：202-204℃。c)5-アミノ-2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール THF150ml/メタノール75ml中の2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-
5-ニトロ-ベンゾイミダゾール（5.5g、18ミリモル）を1.0gの５％のPd/Cの存在
下で周囲温度で常圧で水素化する。触媒を濾別し、完全には乾燥しないまで蒸発
させ、アセトニトリル100mlで希釈し、30mlの残留容積まで蒸発させる。結晶ス
ラリーを冷却し、濾過する。結晶を冷アセトニトリル及びエーテルで洗浄する。
収量：4.7g（94％）；融点：187-192℃。
アノ-フェニルプロピオン酸（9.6g、55ミリモル）をPOCl3 90mlに吸収させ、1.5
時間還流させる。冷却後に、過剰のPOCl3を氷水で分解する。それを撹拌／冷却
しながらNH3でアルカリ性にし、周囲温度で１時間撹拌する。固体を濾別し、水
洗し、DMFで再結晶する。 収量：11.7g（76.4％）；融点：202-204℃。c)5-アミノ-2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール THF150ml/メタノール75ml中の2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-
5-ニトロ-ベンゾイミダゾール（5.5g、18ミリモル）を1.0gの５％のPd/Cの存在
下で周囲温度で常圧で水素化する。触媒を濾別し、完全には乾燥しないまで蒸発
させ、アセトニトリル100mlで希釈し、30mlの残留容積まで蒸発させる。結晶ス
ラリーを冷却し、濾過する。結晶を冷アセトニトリル及びエーテルで洗浄する。
収量：4.7g（94％）；融点：187-192℃。
【００４６】d)N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-トリフルオロアセトアミド 無水トリフルオロ酢酸2.2mlを5-20℃でピリジン40ml中の5-アミノ-2-〔2-(4-
シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール4.1g（15ミリモル）に
滴下して添加する。その混合物を周囲温度で15分間撹拌し、水で希釈する。固体
を濾別し、水洗する。結晶を加熱しながら酢酸エチル300mlに溶解し、完全には
乾燥しないまで乾燥、蒸発させる。残渣を冷却し、沈殿した固体を濾別し、ジエ
チルエーテルで洗浄する。 収量：4.1g（74％）；融点：225-228℃。e)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-5-メチルアミノ-ベンゾイミダ ゾール N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-トリフルオロアセトアミド4.1g（11ミリモル）をジメチルスルホキシド20ml
中で約10℃に冷却し、80％のNaH（0.33g、約11ミリモル）を撹拌しながら数回に
分けて添加する。その混合物を0.5時間にわたって40-50℃に加熱し、次いで30℃
に冷却する。次いでヨウ化メチル（0.75ml、11.9ミリモル）を滴下して添加する
。その混合物を0.5時間にわたって40-50℃で撹拌し、酢酸エチル100mlで希釈し
、水に注ぎ、抽出する。有機相を再度水洗し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をシ
リカゲルによるクロマトグラフィーにかける。そのメチル化トリフルオロアセト
アミドをMeOH中に吸収させ、濃アンモニア水溶液10mlと合わせ、30-40℃で４時
間撹拌する。メタノールを蒸留して除き、残渣を酢酸エチル75mlに吸収させ、水
洗し、乾燥させ、蒸発させる。生成物をジエチルエーテルで結晶化する。収量：
2.0g（63％）；融点：155-158℃。
ル}-トリフルオロアセトアミド 無水トリフルオロ酢酸2.2mlを5-20℃でピリジン40ml中の5-アミノ-2-〔2-(4-
シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール4.1g（15ミリモル）に
滴下して添加する。その混合物を周囲温度で15分間撹拌し、水で希釈する。固体
を濾別し、水洗する。結晶を加熱しながら酢酸エチル300mlに溶解し、完全には
乾燥しないまで乾燥、蒸発させる。残渣を冷却し、沈殿した固体を濾別し、ジエ
チルエーテルで洗浄する。 収量：4.1g（74％）；融点：225-228℃。e)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-5-メチルアミノ-ベンゾイミダ ゾール N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-トリフルオロアセトアミド4.1g（11ミリモル）をジメチルスルホキシド20ml
中で約10℃に冷却し、80％のNaH（0.33g、約11ミリモル）を撹拌しながら数回に
分けて添加する。その混合物を0.5時間にわたって40-50℃に加熱し、次いで30℃
に冷却する。次いでヨウ化メチル（0.75ml、11.9ミリモル）を滴下して添加する
。その混合物を0.5時間にわたって40-50℃で撹拌し、酢酸エチル100mlで希釈し
、水に注ぎ、抽出する。有機相を再度水洗し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をシ
リカゲルによるクロマトグラフィーにかける。そのメチル化トリフルオロアセト
アミドをMeOH中に吸収させ、濃アンモニア水溶液10mlと合わせ、30-40℃で４時
間撹拌する。メタノールを蒸留して除き、残渣を酢酸エチル75mlに吸収させ、水
洗し、乾燥させ、蒸発させる。生成物をジエチルエーテルで結晶化する。収量：
2.0g（63％）；融点：155-158℃。
【００４７】f)N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-メチル-〔3-(4-シアノフェニル)-プロピオンアミド〕 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-5-メチルアミノ-ベンゾイミダ
ゾール（0.9g、3.1ミリモル）、3-(p-シアノフェニル)-プロピオン酸（0.6g、3.
4ミリモル）及びN-メチルモルホリン0.5mlをジメチルホルムアミド10mlに吸収さ
せる。TBTU（1.2g、3.7ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹
拌する。酢酸エチル75mlによる希釈後に、その混合物を希薄なNaOH水溶液又は飽
和NaHCO3溶液で洗浄し、水洗し、乾燥させ、蒸発させる。生成物を酢酸エチル／
ジエチルエーテルから結晶化する。 収量：1.3g（94％）；融点：138-140℃。
ル}-N-メチル-〔3-(4-シアノフェニル)-プロピオンアミド〕 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-5-メチルアミノ-ベンゾイミダ
ゾール（0.9g、3.1ミリモル）、3-(p-シアノフェニル)-プロピオン酸（0.6g、3.
4ミリモル）及びN-メチルモルホリン0.5mlをジメチルホルムアミド10mlに吸収さ
せる。TBTU（1.2g、3.7ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹
拌する。酢酸エチル75mlによる希釈後に、その混合物を希薄なNaOH水溶液又は飽
和NaHCO3溶液で洗浄し、水洗し、乾燥させ、蒸発させる。生成物を酢酸エチル／
ジエチルエーテルから結晶化する。 収量：1.3g（94％）；融点：138-140℃。
【００４８】g)N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル}-N-メチル-〔3-(4-アミジノフェニル)-プロピオンアミド〕二塩酸塩 N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-メチル-〔3-(4-シアノフェニル)-プロピオンアミド〕（1.3g、2.9ミリモ
ル）を０℃に冷却した飽和エタノール性HCl溶液50mlに吸収させる。遊離体が完
全に溶解されるまでその混合物を撹拌し、次いで一夜にわたって0-5℃に保つ。
エタノールを最高40℃で蒸留して除き、残渣を０℃で飽和エタノール性アンモニ
ア40mlに吸収させる。これを周囲温度で２時間撹拌し、次いで50-60℃で３時間
撹拌し、飽和アンモニア溶液更に10mlと合わせ、２時間還流し、一夜にわたって
周囲温度に保つ。沈殿した無機塩を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル
でクロマトグラフィーにかける。 収量：1.0g（62％）； 質量: 計算値: [481], 実測値: [M+H]+ 482.1 H-NMR (250MHz,CD3OD):δ=7.86-7.06 (11H,m,アリール-H); 3.81 (3H,s,N-CH3)
; 3.32 (4H;s;-CH2-CH2-); 3.29 (3H,s,O=C-N-CH3); 3.02; 2.46 (4H, 2t,J=7.6
Hz, O=C-CH2CH2-).実施例２： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-メチル-〔3-(N-ベンジル-ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕
二塩酸塩
イル}-N-メチル-〔3-(4-アミジノフェニル)-プロピオンアミド〕二塩酸塩 N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-メチル-〔3-(4-シアノフェニル)-プロピオンアミド〕（1.3g、2.9ミリモ
ル）を０℃に冷却した飽和エタノール性HCl溶液50mlに吸収させる。遊離体が完
全に溶解されるまでその混合物を撹拌し、次いで一夜にわたって0-5℃に保つ。
エタノールを最高40℃で蒸留して除き、残渣を０℃で飽和エタノール性アンモニ
ア40mlに吸収させる。これを周囲温度で２時間撹拌し、次いで50-60℃で３時間
撹拌し、飽和アンモニア溶液更に10mlと合わせ、２時間還流し、一夜にわたって
周囲温度に保つ。沈殿した無機塩を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル
でクロマトグラフィーにかける。 収量：1.0g（62％）； 質量: 計算値: [481], 実測値: [M+H]+ 482.1 H-NMR (250MHz,CD3OD):δ=7.86-7.06 (11H,m,アリール-H); 3.81 (3H,s,N-CH3)
; 3.32 (4H;s;-CH2-CH2-); 3.29 (3H,s,O=C-N-CH3); 3.02; 2.46 (4H, 2t,J=7.6
Hz, O=C-CH2CH2-).実施例２： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-メチル-〔3-(N-ベンジル-ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕
二塩酸塩
【００４９】
【化１７】
【００５０】
その合成を実施例１、工程eに従って得られる2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-5-メチルアミノ-ベンゾイミダゾール（2.4ミリモル）、そして実
施例１、工程fに記載された方法と同様のTBTUとのカップリングにより3-(N-ベン
ジル-ピリド-4-イル)-プロピオン酸で開始する。実施例１、工程gに従って得ら
れた標題化合物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収率：
61％。 質量: 計算値: [536], 実測値: [M+H]+ 537, [M+2H]2+ 269.1 H-NMR (250MHz, CD3OD):δ=7.98-7.34 (12H, m, アリール-H); 4.20 (2H, s, N
-CH2); 3.97 (3H, s, N-CH3); 3.61; 3.36 (4H, 2m,-CH2-CH2-); 3.05-1.20 (13
H, m, ピペリジニルエチル); 3.32 (3H, s, O=C-N-CH3).実施例３： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-メチル-〔3-(N-ベンジル-ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕
二塩酸塩
ル〕-1-メチル-5-メチルアミノ-ベンゾイミダゾール（2.4ミリモル）、そして実
施例１、工程fに記載された方法と同様のTBTUとのカップリングにより3-(N-ベン
ジル-ピリド-4-イル)-プロピオン酸で開始する。実施例１、工程gに従って得ら
れた標題化合物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収率：
61％。 質量: 計算値: [536], 実測値: [M+H]+ 537, [M+2H]2+ 269.1 H-NMR (250MHz, CD3OD):δ=7.98-7.34 (12H, m, アリール-H); 4.20 (2H, s, N
-CH2); 3.97 (3H, s, N-CH3); 3.61; 3.36 (4H, 2m,-CH2-CH2-); 3.05-1.20 (13
H, m, ピペリジニルエチル); 3.32 (3H, s, O=C-N-CH3).実施例３： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-メチル-〔3-(N-ベンジル-ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕
二塩酸塩
【００５１】
【化１８】
【００５２】
その合成を実施例２に記載された方法と同様にして行なう。標題化合物をシリ
カゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収率：53％。 質量: 計算値: [612], 実測値: [M+H]+ 613, [M+2H]2+ 307.1 H-NMR (250MHz, CD3OD):δ=7.97-7.21 (17H, m, アリール-H); 5.04; 4.32 (4H
, 2s, N-CH2-Ph); 3.94 (3H, s, N-CH3); 3.44; 2.97 (4H, 2m, -CH2-CH2); 3.4
8-1.22 (13H, m, ピペリジニルエチル).実施例４： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-〔2-アミノ-3-(p-アミジノフェニル)-プロピオン酸アミド〕三塩
酸塩
カゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収率：53％。 質量: 計算値: [612], 実測値: [M+H]+ 613, [M+2H]2+ 307.1 H-NMR (250MHz, CD3OD):δ=7.97-7.21 (17H, m, アリール-H); 5.04; 4.32 (4H
, 2s, N-CH2-Ph); 3.94 (3H, s, N-CH3); 3.44; 2.97 (4H, 2m, -CH2-CH2); 3.4
8-1.22 (13H, m, ピペリジニルエチル).実施例４： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-〔2-アミノ-3-(p-アミジノフェニル)-プロピオン酸アミド〕三塩
酸塩
【００５３】
【化１９】
【００５４】a)N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-〔3-(p-シアノフェニル)-2-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 アミド〕 その合成を5-アミノ-2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイ
ミダゾール（実施例１、工程d）10ミリモル及びBoc-p-シアノ-フェニルアラニン
から出発して実施例１、工程fに記載された方法と同様にして行なう。 収率：93％b)N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル}-〔2-アミノ-3-(p-アミジノフェニル)-プロピオン酸アミド〕三塩酸塩 N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-〔3-(p-シアノフェニル)-2-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
アミド〕から出発して、標題化合物を実施例１、工程gに記載されたようにして
合成する。 融点：>260℃； 質量: 計算値: [482], 実測値: [M+H]+ 483, [M+2H]2+ 242.1 H-NMR (250MHz,DMSO-d6); 11.93 (1H,s,NH-C); 9.63; 9.32 (8H,2s, -C(=NH2 +)
NH2) 8.72 (3H,s,NH3 +); 7.82-7.55 (11H,m,アリール-H); 4.58 (1H,m,-CH-CH2)
; 3,94 (3H,s,N-CH3); 6H,m,-CH-CH 2-;CH2-CH2-).実施例５： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-イソブチル-〔3-(4-アミジノフェニル)-プロピオンアミド〕二
塩酸塩
ル}-〔3-(p-シアノフェニル)-2-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 アミド〕 その合成を5-アミノ-2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイ
ミダゾール（実施例１、工程d）10ミリモル及びBoc-p-シアノ-フェニルアラニン
から出発して実施例１、工程fに記載された方法と同様にして行なう。 収率：93％b)N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル}-〔2-アミノ-3-(p-アミジノフェニル)-プロピオン酸アミド〕三塩酸塩 N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-〔3-(p-シアノフェニル)-2-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
アミド〕から出発して、標題化合物を実施例１、工程gに記載されたようにして
合成する。 融点：>260℃； 質量: 計算値: [482], 実測値: [M+H]+ 483, [M+2H]2+ 242.1 H-NMR (250MHz,DMSO-d6); 11.93 (1H,s,NH-C); 9.63; 9.32 (8H,2s, -C(=NH2 +)
NH2) 8.72 (3H,s,NH3 +); 7.82-7.55 (11H,m,アリール-H); 4.58 (1H,m,-CH-CH2)
; 3,94 (3H,s,N-CH3); 6H,m,-CH-CH 2-;CH2-CH2-).実施例５： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-イソブチル-〔3-(4-アミジノフェニル)-プロピオンアミド〕二
塩酸塩
【００５５】
【化２０】
【００５６】a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-5-イソブチルアミノ-ベンゾイ ミダゾール
ジクロロメタン25ml中の5-アミノ-2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール（実施例１、工程cに従って得られる）1.0g（3.6ミリ
モル）及びイソブチルアルデヒド（0.33ml、3.6ミリモル）を周囲温度で酢酸0.2
2mlと混合し、撹拌しながらNa〔HB(OAc)3〕と混合する。その混合物を周囲温度
で１時間撹拌し、水で覆い、濃塩酸水溶液で慎重に酸性にし、次いで4N NaOH溶
液でアルカリ性にする。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させる。生成物をシリ
カゲルでクロマトグラフィーにかけ、必要によりジエチルエーテルで結晶化する
。 収量：0.8g（67％）；融点：112-114℃。b)N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-イソブチル-〔3-(4-シアノフェニル)-プロピオンアミド〕 クロロホルム15ml中の3-(p-シアノフェニル)-プロピオン酸（0.69g、3.9ミリ
モル）を塩化チオニル1.3mlと合わせ、３時間還流する。溶媒及び過剰の塩化チ
オニルを蒸留して除き、残渣をジクロロメタン10mlに溶解し、ジクロロメタン50
ml中の2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-5-イソブチルアミノ-ベン
ゾイミダゾール（1.25g、3.8ミリモル）及びN-メチルモルホリン1.3mlの溶液に
滴下して添加する。これを0.5時間還流し、冷却し、水と混合し、有機相で抽出
する。それを希薄なNaOH水溶液で洗浄し、水洗し、乾燥させ、蒸発させる。生成
物を精製しないで更に反応させる。
チル-ベンゾイミダゾール（実施例１、工程cに従って得られる）1.0g（3.6ミリ
モル）及びイソブチルアルデヒド（0.33ml、3.6ミリモル）を周囲温度で酢酸0.2
2mlと混合し、撹拌しながらNa〔HB(OAc)3〕と混合する。その混合物を周囲温度
で１時間撹拌し、水で覆い、濃塩酸水溶液で慎重に酸性にし、次いで4N NaOH溶
液でアルカリ性にする。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させる。生成物をシリ
カゲルでクロマトグラフィーにかけ、必要によりジエチルエーテルで結晶化する
。 収量：0.8g（67％）；融点：112-114℃。b)N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-イソブチル-〔3-(4-シアノフェニル)-プロピオンアミド〕 クロロホルム15ml中の3-(p-シアノフェニル)-プロピオン酸（0.69g、3.9ミリ
モル）を塩化チオニル1.3mlと合わせ、３時間還流する。溶媒及び過剰の塩化チ
オニルを蒸留して除き、残渣をジクロロメタン10mlに溶解し、ジクロロメタン50
ml中の2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-5-イソブチルアミノ-ベン
ゾイミダゾール（1.25g、3.8ミリモル）及びN-メチルモルホリン1.3mlの溶液に
滴下して添加する。これを0.5時間還流し、冷却し、水と混合し、有機相で抽出
する。それを希薄なNaOH水溶液で洗浄し、水洗し、乾燥させ、蒸発させる。生成
物を精製しないで更に反応させる。
【００５７】c)N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル}-N-イソブチル-〔3-(4-アミジノフェニル)-プロピオンアミド〕二塩酸塩 N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-イソブチル-〔3-(4-シアノフェニル)-プロピオンアミド〕（工程bに従っ
て得られた粗生成物）を０℃で飽和した冷却したエタノール性HCl溶液25mlに吸
収させる。遊離体が完全に溶解されるまでこれを撹拌し、次いで一夜にわたって
0-5℃に保つ。エタノールを40℃の最高温度で蒸留して除き、残渣を０℃で飽和
したエタノール性アンモニア溶液30mlに吸収させる。これを周囲温度で１時間、
40-50℃で２時間撹拌し、飽和アンモニア溶液更に10mlを添加し、その混合物を
１時間還流し、一夜にわたって周囲温度に保つ。アルコールを蒸留して除き、残
渣をジクロロメタン/メタノール=4/1中で懸濁させ、不溶性無機残渣を濾別し、
濾液をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。生成物を少量の水を含むエタ
ノール/アセトンで結晶化する。 収量：1.5g（66％）；融点：>220℃； 質量: 計算値: [523], 実測値: [M+H]+ 524, [M+Na]+ 5461 H-NMR (250MHz, CD3OD):δ=7.88-6.99 (11H, m, アリール-H); 3.78 (3H, s, N
-CH3); 3.58 (2H, d, J=7.4 Hz, CH2-CH); 3.36 (4H, s, -CH2-CH2-); 2.98; 2.
42 (4H, 2t, J=7.6 Hz, O=C-CH2CH2-); 1.72 (1H, m, CH-(CH3)2); 0.88 (6H, d
, J=6.4 Hz, (CH3)2-CH).実施例６： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-メチル-〔3-(ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕二塩酸塩
イル}-N-イソブチル-〔3-(4-アミジノフェニル)-プロピオンアミド〕二塩酸塩 N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-イソブチル-〔3-(4-シアノフェニル)-プロピオンアミド〕（工程bに従っ
て得られた粗生成物）を０℃で飽和した冷却したエタノール性HCl溶液25mlに吸
収させる。遊離体が完全に溶解されるまでこれを撹拌し、次いで一夜にわたって
0-5℃に保つ。エタノールを40℃の最高温度で蒸留して除き、残渣を０℃で飽和
したエタノール性アンモニア溶液30mlに吸収させる。これを周囲温度で１時間、
40-50℃で２時間撹拌し、飽和アンモニア溶液更に10mlを添加し、その混合物を
１時間還流し、一夜にわたって周囲温度に保つ。アルコールを蒸留して除き、残
渣をジクロロメタン/メタノール=4/1中で懸濁させ、不溶性無機残渣を濾別し、
濾液をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。生成物を少量の水を含むエタ
ノール/アセトンで結晶化する。 収量：1.5g（66％）；融点：>220℃； 質量: 計算値: [523], 実測値: [M+H]+ 524, [M+Na]+ 5461 H-NMR (250MHz, CD3OD):δ=7.88-6.99 (11H, m, アリール-H); 3.78 (3H, s, N
-CH3); 3.58 (2H, d, J=7.4 Hz, CH2-CH); 3.36 (4H, s, -CH2-CH2-); 2.98; 2.
42 (4H, 2t, J=7.6 Hz, O=C-CH2CH2-); 1.72 (1H, m, CH-(CH3)2); 0.88 (6H, d
, J=6.4 Hz, (CH3)2-CH).実施例６： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-メチル-〔3-(ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕二塩酸塩
【００５８】
【化２１】
【００５９】
N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル}-N-メチル-〔3-(N-ベンジル-ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕（実施例
２）0.8g（1.3ミリモル）をメタノール50ml中で５％のPd/Cの存在下で常圧で40-
50℃で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。 収量：0.7g（約100％）； 質量: 計算値: [446], 実測値: [M+H]+ 447.1 H-NMR (250MHz, CD3OD):δ=7.97-7.47 (7H, m, アリール-H); 3.98 (3H, s, N-
CH3) 3.62; 3.36 (4H, 2m, -CH2-CH2-); 3.34 (3H,s, O=C-N-CH3); 2,88-1.09 (
13H, m, ピペリジニルエチル).実施例７： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-メチル-〔3-(ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕二塩酸塩
イル}-N-メチル-〔3-(N-ベンジル-ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕（実施例
２）0.8g（1.3ミリモル）をメタノール50ml中で５％のPd/Cの存在下で常圧で40-
50℃で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。 収量：0.7g（約100％）； 質量: 計算値: [446], 実測値: [M+H]+ 447.1 H-NMR (250MHz, CD3OD):δ=7.97-7.47 (7H, m, アリール-H); 3.98 (3H, s, N-
CH3) 3.62; 3.36 (4H, 2m, -CH2-CH2-); 3.34 (3H,s, O=C-N-CH3); 2,88-1.09 (
13H, m, ピペリジニルエチル).実施例７： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-メチル-〔3-(ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕二塩酸塩
【００６０】
【化２２】
【００６１】
N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-ベンジル-ベンゾイミダゾール-5
-イル}-N-メチル-〔3-(N-ベンジル-ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕（実施
例３）2.4ミリモルを実施例６に記載された方法と同様にして反応させて標題化
合物を得る。 収率：80％； 質量: 計算値: [522], 実測値: [M+H]+ 523, [M+2H]2+ 262.1 H-NMR (250MHz, CD3OD):δ=7.94-7.16 (12H, m, アリール-H); 5.02 (2H, s, N
-CH2); 3.97 (3H, s, N-CH3); 3.78; 3.24 (4H, 2m, -CH2-CH2-); 2.90-1.13 (1
3H, m, ピペリジニルエチル).実施例８： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-（α-ナフチルメチル）-〔3-アミジノベンジルアミノアセトア
ミド〕三塩酸塩
-イル}-N-メチル-〔3-(N-ベンジル-ピリド-4-イル)-プロピオンアミド〕（実施
例３）2.4ミリモルを実施例６に記載された方法と同様にして反応させて標題化
合物を得る。 収率：80％； 質量: 計算値: [522], 実測値: [M+H]+ 523, [M+2H]2+ 262.1 H-NMR (250MHz, CD3OD):δ=7.94-7.16 (12H, m, アリール-H); 5.02 (2H, s, N
-CH2); 3.97 (3H, s, N-CH3); 3.78; 3.24 (4H, 2m, -CH2-CH2-); 2.90-1.13 (1
3H, m, ピペリジニルエチル).実施例８： N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル}-N-（α-ナフチルメチル）-〔3-アミジノベンジルアミノアセトア
ミド〕三塩酸塩
【００６２】
【化２３】
【００６３】2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-5-(α-ナフチルメチル)-ベンゾ
イミダゾール 5-アミノ-2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール
（35.5g、129.0ミリモル）（実施例１、工程cに従って得られる）及びナフタリ
ン-1-カルボアルデヒド18.2ミリモルを実施例５、工程aに従って還元アミン化に
より反応させる。 収量：48.0g（89％）。b)N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-(α-ナフチルメチル)-〔2-(N-tertブチルオキシカルボニル)-アミン〕-酢 酸アミド 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-5-(α-ナフチルメチルアミノ)
-ベンゾイミダゾール3.7g（8.9ミリモル）及びboc-グリシン2.3g（13.3ミリモル
）から出発して、合成を実施例１、工程fに記載された方法と同様にして行なう
。 収量：4.0g（80％）。
イミダゾール 5-アミノ-2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール
（35.5g、129.0ミリモル）（実施例１、工程cに従って得られる）及びナフタリ
ン-1-カルボアルデヒド18.2ミリモルを実施例５、工程aに従って還元アミン化に
より反応させる。 収量：48.0g（89％）。b)N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-(α-ナフチルメチル)-〔2-(N-tertブチルオキシカルボニル)-アミン〕-酢 酸アミド 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-5-(α-ナフチルメチルアミノ)
-ベンゾイミダゾール3.7g（8.9ミリモル）及びboc-グリシン2.3g（13.3ミリモル
）から出発して、合成を実施例１、工程fに記載された方法と同様にして行なう
。 収量：4.0g（80％）。
【００６４】c)N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-（α-ナフチルメチル）-2-(3-シアノベンジルアミン)-酢酸アミド N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-（α-ナフチルメチル）-2-アミノ酢酸アミド2.7g（5.7ミリモル）を実施
例１、工程cによる還元アミン化により3-シアノベンズアルデヒド0.82g（6.3ミ
リモル）と反応させて標題化合物を得る。 収量：2.6g（88％）。d)N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル}-N-（α-ナフチルメチル）-〔3-アミジノベンジルアミノアセトアミド〕三 塩酸塩 N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-（α-ナフチルメチル）-2-(3-シアノベンジルアミン)-酢酸アミド1.3g（2
.2ミリモル）を実施例１、工程gに従って反応させた。 収量：1.0g（54％）。 質量: 計算値: [622], 実測値: [M+H]+ 623.1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ= 9.80 (1H, s, NH); 9.52 (1H, s, アミジン);
9.44 (1H, s, アミジン); 9.36 (1H, s, アミジン); 9.23 (1H, s, アミジン)
; 8.29-7.11 (18H, m, アリール-H); 6.50 (2H, s, CH2); 4.24 (2H, s, CH2);
3.86 (3H, s, CH3); 3.67 (2H, s, CH2); 3.46-3.23 (4H, m, CH2-CH2).
ル}-N-（α-ナフチルメチル）-2-(3-シアノベンジルアミン)-酢酸アミド N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-（α-ナフチルメチル）-2-アミノ酢酸アミド2.7g（5.7ミリモル）を実施
例１、工程cによる還元アミン化により3-シアノベンズアルデヒド0.82g（6.3ミ
リモル）と反応させて標題化合物を得る。 収量：2.6g（88％）。d)N-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル}-N-（α-ナフチルメチル）-〔3-アミジノベンジルアミノアセトアミド〕三 塩酸塩 N-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル}-N-（α-ナフチルメチル）-2-(3-シアノベンジルアミン)-酢酸アミド1.3g（2
.2ミリモル）を実施例１、工程gに従って反応させた。 収量：1.0g（54％）。 質量: 計算値: [622], 実測値: [M+H]+ 623.1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ= 9.80 (1H, s, NH); 9.52 (1H, s, アミジン);
9.44 (1H, s, アミジン); 9.36 (1H, s, アミジン); 9.23 (1H, s, アミジン)
; 8.29-7.11 (18H, m, アリール-H); 6.50 (2H, s, CH2); 4.24 (2H, s, CH2);
3.86 (3H, s, CH3); 3.67 (2H, s, CH2); 3.46-3.23 (4H, m, CH2-CH2).
【００６５】
【表１】
【００６６】
【表２】
【００６７】
【表３】
【００６８】
【表４】
【００６９】
【表５】
【００７０】
【表６】
【００７１】
【表７】
【００７２】
【表８】
【００７３】
【表９】
【００７４】
【表１０】
【００７５】
【表１１】
【００７６】
【表１２】
【００７７】
本発明の化合物はそれらのトリプターゼ抑制活性を特徴としている。以下に記
載される試験を使用して、トリプターゼを抑制するこの能力を調べた。 その測定をトリスHCl緩衝液（100 mM）中で行ない、この緩衝液は更にカルシ
ウム（5 mM）及びヘパリン（100mg/ml）を含み、pH 7.4である。使用した標準物
質はrhβトリプターゼ（これは、例えば、プロメガから商業上入手し得る）であ
る。使用した基質は0.6 mMの濃度のN-p-トシル-Gly-Pro-Lys-パラ-ニトロアニリ
ンである。基質をトリプターゼで消化してp-ニトロアニリンを生成し、これは40
5nmで測定し得る。通常、５分間のインキュベーション期間及び37℃のインキュ
ベーション温度を選ぶ。使用した酵素活性は0.91 U/mlである。測定をホフマン
・ラロッチェ製オートアナライザー（コバス・バイオ）中で行なう。潜在的抑制
物質をスクリーニング中10μMの濃度で使用し、トリプターゼの抑制を％で示す
。IC50を70％以上の抑制で測定する（酵素活性の50％が抑制される濃度）。潜在
的抑制物質の５分間のプレインキュベーション後に、基質を添加して反応を開始
し、線形性を試験した後に、p-ニトロアニリンの生成を５分後の酵素活性の測定
として採用する。 上記試験を行なった後に得られたデータ（IC50値）が表２に見られる。
載される試験を使用して、トリプターゼを抑制するこの能力を調べた。 その測定をトリスHCl緩衝液（100 mM）中で行ない、この緩衝液は更にカルシ
ウム（5 mM）及びヘパリン（100mg/ml）を含み、pH 7.4である。使用した標準物
質はrhβトリプターゼ（これは、例えば、プロメガから商業上入手し得る）であ
る。使用した基質は0.6 mMの濃度のN-p-トシル-Gly-Pro-Lys-パラ-ニトロアニリ
ンである。基質をトリプターゼで消化してp-ニトロアニリンを生成し、これは40
5nmで測定し得る。通常、５分間のインキュベーション期間及び37℃のインキュ
ベーション温度を選ぶ。使用した酵素活性は0.91 U/mlである。測定をホフマン
・ラロッチェ製オートアナライザー（コバス・バイオ）中で行なう。潜在的抑制
物質をスクリーニング中10μMの濃度で使用し、トリプターゼの抑制を％で示す
。IC50を70％以上の抑制で測定する（酵素活性の50％が抑制される濃度）。潜在
的抑制物質の５分間のプレインキュベーション後に、基質を添加して反応を開始
し、線形性を試験した後に、p-ニトロアニリンの生成を５分後の酵素活性の測定
として採用する。 上記試験を行なった後に得られたデータ（IC50値）が表２に見られる。
【００７８】
【表１３】 表２
【００７９】
【表１４】
【００８０】
【表１５】
【００８１】
【表１６】
【００８２】
本発明のトリプターゼインヒビターは経口、経皮、吸入又は非経口で投与し得
る。本発明の化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性な医薬担体及び有効
投与量の活性物質からなる組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、
溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中に活性成分として存
在する。本発明の化合物の有効投与量は経口投与について投薬当り１〜100mg、
好ましくは１〜50mg、最も好ましくは5-30mgであり、また静脈内又は筋肉内投与
について投薬当り0.001〜50mg、好ましくは0.1〜10mgである。吸入について、本
発明によれば、0.01〜1.0％、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶液が好
適である。吸入による投与について、粉末の使用が好ましい。また、注入用の溶
液として、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩溶液中の本発明の化合物を使用す
ることが可能である。 本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明のその他の活性
物質と一緒に、また必要によりその他の薬理学上活性な物質と一緒に使用されて
もよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル
剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。好適な錠剤は、例えば、一種以
上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はア
ルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン
酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カル
ボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニ
ルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい
。
る。本発明の化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性な医薬担体及び有効
投与量の活性物質からなる組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、
溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中に活性成分として存
在する。本発明の化合物の有効投与量は経口投与について投薬当り１〜100mg、
好ましくは１〜50mg、最も好ましくは5-30mgであり、また静脈内又は筋肉内投与
について投薬当り0.001〜50mg、好ましくは0.1〜10mgである。吸入について、本
発明によれば、0.01〜1.0％、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶液が好
適である。吸入による投与について、粉末の使用が好ましい。また、注入用の溶
液として、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩溶液中の本発明の化合物を使用す
ることが可能である。 本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明のその他の活性
物質と一緒に、また必要によりその他の薬理学上活性な物質と一緒に使用されて
もよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル
剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。好適な錠剤は、例えば、一種以
上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はア
ルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン
酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カル
ボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニ
ルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい
。
【００８３】
被覆錠剤は従って錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用
される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸
化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性
を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被
覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るた
めに幾つかの層からなってもよい。 本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に
甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進
剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。そ
れらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成
物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸
化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性
を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被
覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るた
めに幾つかの層からなってもよい。 本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に
甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進
剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。そ
れらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成
物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
【００８４】
注射用の溶液は通常の方法、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤
、又はエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の如き安定剤の添加により
調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。 一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活
性物質をラクトース又はソルビトールの如き不活性担体と混合し、それらをゼラ
チンカプセルに詰めることにより調製し得る。 好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしく
はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられて
もよい。 治療上有効な毎日の投与量は成人当り１〜800mg、好ましくは10-300mgである
。 以下の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
、又はエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の如き安定剤の添加により
調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。 一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活
性物質をラクトース又はソルビトールの如き不活性担体と混合し、それらをゼラ
チンカプセルに詰めることにより調製し得る。 好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしく
はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられて
もよい。 治療上有効な毎日の投与量は成人当り１〜800mg、好ましくは10-300mgである
。 以下の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
【００８５】医薬製剤の実施例
A) 錠剤 錠剤当り
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合す
る。その混合物を篩分けし、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、
混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。そのグラニュール、残りのトウモロコシ澱粉
及びステアリン酸マグネシウムを篩分けし、一緒に混合する。その混合物を圧縮
して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
る。その混合物を篩分けし、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、
混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。そのグラニュール、残りのトウモロコシ澱粉
及びステアリン酸マグネシウムを篩分けし、一緒に混合する。その混合物を圧縮
して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【００８６】
B) 錠剤 錠剤当り
活性物質 80mg
トウモロコシ澱粉 190mg
ラクトース 55mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロ
ース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分けし、残りの
トウモロコシ澱粉及び水で処理してグラニュールを形成し、これを乾燥させ、篩
分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加
し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
ース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分けし、残りの
トウモロコシ澱粉及び水で処理してグラニュールを形成し、これを乾燥させ、篩
分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加
し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【００８７】
C) 被覆錠剤 被覆錠剤当り
活性物質 5mg
トウモロコシ澱粉 41.5mg
ラクトース 30mg
ポリビニルピロリドン 3mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
80mg
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース及びポリビニルピロリドンを充分に
混合し、水で湿らせる。湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に通し、約4
5℃で乾燥させ、次いでグラニュールを同篩に通す。ステアリン酸マグネシウム
を混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。
こうして製造した錠剤コアーを既知の方法で実質的に糖及びタルクからなる被覆
物で被覆する。仕上げた被覆錠剤をワックスで磨く。
混合し、水で湿らせる。湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に通し、約4
5℃で乾燥させ、次いでグラニュールを同篩に通す。ステアリン酸マグネシウム
を混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。
こうして製造した錠剤コアーを既知の方法で実質的に糖及びタルクからなる被覆
物で被覆する。仕上げた被覆錠剤をワックスで磨く。
【００８８】
D) カプセル カプセル当り
活性物質 50mg
トウモロコシ澱粉 268.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
320mg
物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。その湿った塊を篩分けし
、乾燥させる。乾燥したグラニュールを篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと
混合する。仕上げた混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。 E) アンプル溶液 活性物質 50mg 塩化ナトリウム 50mg 注射用の水 5ml 活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリ
ウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、
濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシール
する。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
、乾燥させる。乾燥したグラニュールを篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと
混合する。仕上げた混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。 E) アンプル溶液 活性物質 50mg 塩化ナトリウム 50mg 注射用の水 5ml 活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリ
ウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、
濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシール
する。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
【００８９】
F) 座薬
活性物質 50mg
固体脂肪 1650mg
1700mg
硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質を均一に分散させる。それを
38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00
1/02 1/02
1/04 1/04
9/10 １０１ 9/10 １０１
11/00 11/00
11/02 11/02
11/06 11/06
17/00 17/00
17/04 17/04
17/06 17/06
19/02 19/02
27/02 27/02
27/16 27/16
35/00 35/00
37/02 37/02
37/06 37/06
37/08 37/08
43/00 １１１ 43/00 １１１
１２３ １２３
Ｃ０７Ｄ 235/16 Ｃ０７Ｄ 235/16
401/12 401/12
403/12 403/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ
，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)
，ＡＥ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，Ｌ
Ｖ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ
(72)発明者 ブリーム ハンス
ドイツ連邦共和国 55218 インゲルハイ
ム ヨハネス−カルフィン−シュトラッセ
11
(72)発明者 ディッセ ベルント
ドイツ連邦共和国 55127 マインツ リ
ーバーマンシュトラッセ ７
(72)発明者 ヘンケ クリストフ
ドイツ連邦共和国 55218 インゲルハイ
ム トゥルニールシュトラッセ 23
(72)発明者 イェンネヴァイン ハンス ミヒャエル
ドイツ連邦共和国 65193 ヴィースバー
デン イドシュタイナー シュトラッセ
14
(72)発明者 シュペック ゲオルグ
ドイツ連邦共和国 55218 インゲルハイ
ム イン デア ビッツ 10
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC26 DD03 DD10
DD12 EE01 EE05
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC39
BC50 GA07 GA08 GA12 MA01
MA04 NA14 NA15 ZA33 ZA34
ZA45 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68
ZA89 ZA96 ZB05 ZB08 ZB13
ZB26 ZC20
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ
ー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であっ
てもよい）。 〔式中、 R1はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニル（これらは必要
により基ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、CF3、フェノキシ、COOH、ハロゲン、-
CO(C1-C4-アルコキシ)、-CO-NR5R6、-NR5R6又はC1-C4-アルコキシ-フェノキシの
一つ以上により一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、 フェニル-C1-C4-アルキル（これは必要により基ヒドロキシ、C1-C4-アルコキ
シ、カルボキシ、ハロゲン、C1-C4-アルコキシカルボニル又はCF3の一つ以上に
より一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は 直接又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員の飽和又
は不飽和複素環（これは酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれた１個又は２個のヘ
テロ原子を含んでもよく、また必要によりC1-C4-アルキル又はベンジルにより置
換されていてもよい） の中から選ばれた基を表し、 R2は-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3はC1-C6-アルキル基、C1-C6-ヒドロキシアルキル基又はC1-C4-アルコキシ-C 1 -C4-アルキル基（これらは１個、２個又は３個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH
-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は 直接又はC1-C4-アルキレンブリッジもしくはC2-C4-アルケニレンブリッジを介
して結合された５員、６員又は７員の飽和又は不飽和複素環（これらは酸素、窒
素又は硫黄の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、
また必要によりヒドロキシ、C1-C4-アルキル、-COO-C1-C4-アルキル、-CONH2、
ベンジル、ジフェニルメチル、フェニル又はピリジルメチル、ピリジルにより一
置換又は二置換されていてもよく、またそのフェニル置換基はC1-C4-アルキル、
C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン及び-NH2の中から選ば
れた一つ以上の基により一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（これら
の夫々は１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換
又は二置換されていてもよい）、又は フェニル-C1-C4-アルキル又はナフチル-C1-C4-アルキル（これらは必要により
アルキレンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル
環の位置で１個又は２個の基-NO2、-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH 2 又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい） を表し、 R4は水素又はC1-C6-アルキル（これは必要によりフラニル、ベンゾフラニル、
チオフェニル、ベンゾチオフェニル、アントラセニル、フェニル、ピリジル及び
ナフチルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていて
もよく、その置換基フェニル及びナフチルは順にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコ
キシ、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C 1 -C4-アルキル)2、NO2、ヒドロキシ、-CF3、-NHCO-C1-C4-アルキル、-COOH、-CO
O(C1-C4-アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-C4-アルキル)、-CON(C1-C4-アルキル)2
、-CONH(C1-C4-アルキル)-COO(C1-C4-アルキル)及びフェニル-C1-C6-アルキルの
中から選ばれた基の一つ以上により一置換、二置換又は三置換されていてもよい
）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
C1-C4-アルキル、フェニル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必要により
ハロゲン、ハロ-C1-C4-アルキル、-OH、C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキル、-
CO-O-C1-C4-アルキル、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イ
ル、-NH2、-NH-C1-C4-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)2及び-C(=NH)NH2-NH2の中
から選ばれた基により置換されていてもよい〕 - 【請求項２】 R1がC1-C6-アルキル（これは必要により基ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、CF 3 、フェノキシ、COOH、ハロゲン、-CO(C1-C4-アルコキシ)、-CO-NR5R6、-NR5R6
又はC1-C4-アルコキシ-フェノキシの一つ以上により一置換、二置換又は三置換
されていてもよい）を表し、又は R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がC1-C6-アルキル基（これは１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-
C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は 直接又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員の
飽和又は不飽和複素環（これらは酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれた１個、２
個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりヒドロキシ、C1-C4-ア
ルキル、ベンジル、フェニル又はピリジルにより一置換又は二置換されていても
よく、またそのフェニル置換基はC1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル及び-NH2の中から選ばれた一つの基により置換されていて
もよい）、 シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（これらの夫々は１個又
は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換され
ていてもよい）、又は フェニル-C1-C4-アルキル又はナフチル-C1-C4-アルキル（これらは必要により
アルキレンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル
環の位置で１個又は２個の基-NO2、-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH 2 又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい） を表し、 R4が水素又はC1-C6-アルキル（これは必要によりフェニル、ピリジル及びナフ
チルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよ
く、その置換基フェニル及びナフチルは順にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ
、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン、-NH2の中から選ばれた基の一つにより
置換されていてもよい）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
C1-C4-アルキル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必要により-OH、-O-C1 -C3-アルキル、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-C1-C4-アルキ
ル、-N(C1-C4-アルキル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されて
いてもよい請求の範囲第１項記載の一般式(I)の化合物（必要によりこれらの互
変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこ
れらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。 - 【請求項３】 R1がC1-C4-アルキル（これは必要により基ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、CF 3 、フェノキシ、COOH、ハロゲン、-CO(C1-C4-アルコキシ)、-CO-NR5R6、-NR5R6
又はC1-C4-アルコキシ-フェノキシの一つ以上により一置換、二置換又は三置換
されていてもよい）を表し、又は R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がC1-C4-アルキル基（これは１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-
C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は 直接又はメチレンブリッジもしくはエチレンブリッジを介して結合された５員
、６員又は７員の飽和又は不飽和複素環（これらは酸素又は窒素の中から選ばれ
た１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりメチル又はベンジ
ルにより置換されていてもよい）、 ナフチルメチル、ベンジル又はフェニルエチル（これらは必要によりアルキレ
ンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル環の位置
で-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH2及び-NH-C(=NH)NH2の中から選ば
れた基により置換されていてもよい） を表し、 R4が水素又はC1-C5-アルキル（これは必要によりフェニル、ピリジル及びナフ
チルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよ
い）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必
要により-OH、メトキシ、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-メチ
ル、-N(メチル)2、-NH-エチル、-N(エチル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基
により置換されていてもよい請求の範囲第１項又は第２項記載の一般式(I)の化
合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及
び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であっても
よい）。 - 【請求項４】 R1がメチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がC2-C4-アルキル基（これは１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-
C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は メチレンブリッジ又はエチレンブリッジを介して結合された６員の飽和又は不
飽和複素環（これは１個又は２個の窒素原子を含み、また必要によりメチル又は
ベンジルにより置換されていてもよい）、 ナフチルメチル、ベンジル又はフェニルエチル（これらは必要によりアルキレ
ンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル環の位置
で-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH2及び-NH-C(=NH)NH2の中から選ば
れた基により置換されている） を表し、 R4が水素又はメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルの中から選ばれ
たアルキル基（これは必要によりフェニル、ピリジル及びナフチルの中から選ば
れた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよい）を表し、 R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必
要により-OH、メトキシ、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-メチ
ル、-N(メチル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されていてもよ
い請求の範囲第１項、第２項又は第３項記載の一般式(I)の化合物（必要により
これらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必
要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。 - 【請求項５】 R1がメチル、エチル又はプロピルを表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がピリジルアミノ、ベンジルアミノ、N-ベンジル-N-メチルアミノ、N-(アミ
ジノベンジル)アミノ、N-(アミジノベンジル)-N-メチル-アミノ、N-(ジメチルア
ミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及びN-(ジメチル
アミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換されているメ
チル、もしくは エチル及びプロピルの中から選ばれたアルキル基（これは-NH2及び-NH-C(=NH)
NH2の中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよ
い）、又は ピペリジン、モルホリン及びピペラジンの中から選ばれた、エチレンブリッジ
を介して結合された複素環（これは必要によりメチル、ベンジル又はジフェニル
メチルにより置換されていてもよい）、 フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換
されていてもよく、またフェニル環の位置でピロリジン-1-イル、-NH2、-N(メチ
ル)2、-CH2-NH2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されている） を表し、 R4が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ベンジル、ピリジ
ルメチル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプロピルを表す請求の範囲第１項
、第２項、第３項又は第４項の一項記載の一般式(I)の化合物（必要によりこれ
らの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要に
よりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。 - 【請求項６】 R1がメチル、エチル又はプロピルを表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がN-(アミジノベンジル)アミノ、N-(アミジノベンジル)-N-メチル-アミノ、
N-(ジメチルアミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及
びN-(ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換
されているメチル、もしくは エチレンブリッジを介して結合されたピペリジン又はピペラジン（これは必要
によりベンジルにより置換されていてもよい）、 フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換
されていてもよく、またフェニル環の位置で-C(=NH)NH2により置換されている）
を表し、 R4が水素、メチル、ブチル、ベンジル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプ
ロピルを表してもよい請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項又は第５項の
一項記載の一般式(I)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡
像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される
酸付加塩の形態であってもよい）。 - 【請求項７】 一般式(IA) 【化２】 の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ
ー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であっ
てもよい）。 〔式中、 R3はN-(アミジノベンジル)アミノ、N-(アミジノベンジル)-N-メチル-アミノ、
N-(ジメチルアミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及
びN-(ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換
されているメチル、又は エチレンブリッジを介して結合されたピペリジン又はピペラジン（これは必要
によりベンジルにより置換されていてもよい）、 フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換
されていてもよく、またフェニル環の位置で-C(=NH)NH2により置換されている）
を表し、 R4は水素、メチル、ブチル、ベンジル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプ
ロピルを表す〕 - 【請求項８】 一般式(II) 【化３】 のプロドラッグ（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステ
レオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態
であってもよい）。 〔式中、 R1及びR4は先に示された意味を有してもよく、かつ R3は先に定義されたとおりであってもよく、又はC1-C4-アルキル（これは-C(=
NOH)NH2、-C(=NCOO-C1-C12-アルキル)NH2又は-C(=NCOO-C1-C8-アルキル-フェニ
ル)NH2の中から選ばれた基により置換されている）を表してもよく、 R7はヒドロキシ、-COO-C1-C12-アルキル、-CO-フェニル、-CO-ピリジル又は-C
OO-C1-C8-アルキル-フェニルを表してもよく、上記基中でフェニル環はC1-C4-ア
ルキル、C1-C4-アルコキシ、OH、ハロゲン又はCF3により置換されていてもよい
〕 - 【請求項９】 R1及びR4が先に定義されたとおりであってもよく、かつ R3が先に示された意味を有してもよく、又はC1-C4-アルキル（これは-C(=NOH)
NH2、-C(=NCOO-C1-C6-アルキル)NH2又は-C(=NCOO-C1-C6-アルキル-フェニル)NH2 の中から選ばれた基により置換されている）を表し、 R7がヒドロキシ、-COO-C1-C6-アルキル、-CO-フェニル、-CO-ピリジル又は-CO
O-C1-C6-アルキル-フェニルを表してもよく、上記基中でフェニル環はC1-C4-ア
ルキル、C1-C4-アルコキシ、OH、ハロゲン又はCF3により置換されていてもよい
請求の範囲第８項記載の一般式(II)のプロドラッグ（必要によりこれらの互変異
性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、また必要によりこれら
の薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。 - 【請求項１０】 R1、R3及びR4が先に定義されたとおりであってもよく、かつ R7がヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシ
カルボニル、ブチルオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル
又はニコチノイルを表してもよい請求の範囲第８項又は第９項記載の一般式(II)
のプロドラッグ（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステ
レオマー及び混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態
であってもよい）。 - 【請求項１１】 一般式(III) 【化４】 （式中、基R1、R3及びR4は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有しても
よい） の化合物。 - 【請求項１２】 トリプターゼインヒビターが治療上の利益を与え得る疾患
を予防し、かつ／又は治療するための医薬組成物を調製するための請求の範囲第
１項〜第６項の一項記載の一般式(I)の化合物の使用。 - 【請求項１３】 トリプターゼインヒビターが治療上の利益を与え得る疾患
を予防し、かつ／又は治療するための医薬組成物を調製するための請求の範囲第
８項、第９項又は第１０項の一項記載の一般式(II)のプロドラッグの使用。 - 【請求項１４】 請求の範囲第１項〜第１０項の一項記載の一種以上の化合
物を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項１５】 一般式(I) 【化５】 （式中、基R1、R2、R3及びR4は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有し
てもよい） の化合物の調製方法であって、一般式(III) 【化６】 （式中、基R1、R3及びR4は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有しても
よい） の化合物を一般式(I)の化合物に直接変換することを特徴とする前記化合物の調
製方法。
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