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JP2003513060A - フェノキシカルボン酸化合物及び活性剤を送達するための組成物 - Google Patents

フェノキシカルボン酸化合物及び活性剤を送達するための組成物

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JP2003513060A
JP2003513060A JP2001534752A JP2001534752A JP2003513060A JP 2003513060 A JP2003513060 A JP 2003513060A JP 2001534752 A JP2001534752 A JP 2001534752A JP 2001534752 A JP2001534752 A JP 2001534752A JP 2003513060 A JP2003513060 A JP 2003513060A
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ピンワー・タン
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ジョン・イー・スマート
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エミスフェアー・テクノロジーズ・インク
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Abstract

(57)【要約】 活性剤の送達のためのフェノキシカルボン酸及び組成物を提供する。投与及び調製の方法もまた提供する。様々な生物学的、化学的、及び物理的バリアにも妨げられずに、広範な活性剤の標的への送達を可能にするための、フェノキシカルボン酸及び/またはその塩の形態の化合物及び組成物、これを用いる投与方法及びその調製方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生物学的活性剤または化学的活性剤等の活性剤を標的に送達するた
めのフェノキシカルボン酸化合物に関する。これらの化合物は、経口、結腸内、
肺から、あるいは別の経路からの動物への投与のための、活性剤との非共有結合
混合物の生成に非常に好適である。こうした組成物の調製及び投与の方法もまた
開示する。
【0002】
【従来の技術】
活性剤の送達のための従来の手段は、生物学的、化学的、及び物理的バリアに
よってしばしば厳しく制限される。典型的には、これらのバリアは、送達が起き
る環境、送達の標的の環境、及び/または標的自身によって負わされる。生物学
的活性剤及び化学的活性剤は、特にこうしたバリアに対して脆弱である。
【0003】 生物学的に活性または化学的に活性な薬理及び治療剤の動物への送達において
は、バリアは身体によって課される。物理的バリアの例は、所定の活性剤にとっ
ては比較的に非浸透性であるが、循環器系などの標的に到達する前には越えねば
ならない、皮膚、脂質二重層、及び様々な器管の膜である。化学的バリアには、
これらに制限されるものではないが、胃腸(GI)管内におけるpH変化及び分
解酵素が含まれる。
【0004】 これらのバリアは、経口送達システムの設計において、特に重要である。生物
学的、化学的、及び物理的バリアがないとすれば、多くの生物学的または化学的
活性剤の経口送達は、動物への投与のために選択すべき経路となるであろう。典
型的に経口投与になじみにくい多数の剤の中には、生物学的または化学的に活性
なペプチド、例えばカルシトニン及びインスリン;多糖類、特にこれに限定する
ものではないがヘパリンを含むムコ多糖類;ヘパリノイド;抗生物質;及び他の
有機物質がある。これらの剤は、胃腸管内で、酸加水分解、酵素などによって、
迅速に不活性化または破壊される。さらに、巨大分子薬剤のサイズ及び構造は、
吸収を妨げうる。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
脆弱な薬理剤の経口投与のための初期の方法は、腸壁の透過性を人工的に増大
させるための助剤(例えば、レゾルシノール及び非イオン性界面活性剤、例えば
ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びn-ヘキサデシルポリエチレンエーテ
ル)の共投与、並びに酵素による分解を抑制するための酵素阻害剤(例えば、膵
臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスファート(DFF)及びトラ
シロール(trasylol))の共投与に依存してきた。リポソームがまた、インスリ
ン及びヘパリンのための薬剤送達システムとして開示されている。しかしながら
、こうした薬剤送達システムの広範な使用は、不可能である。なぜなら、(1)
該システムが、助剤または阻害剤の毒性量を要する;(2)好適な低分子量の貨
物、すなわち活性剤が入手できない;(3)該システムが、安定性に乏しく、不
適当な貯蔵寿命を示す;(4)該システムが、製造困難である;(5)該システ
ムが、活性剤(貨物)を保護できない;(6)該システムが、活性剤を不利に変
質させる;または(7)該システムが、活性剤を吸収させること、または活性剤
の吸収を促進することができない;ためである。
【0006】 近年、プロテイノイドミクロスフィアが、薬理剤の送達に使用されている。例
えば、米国特許第5,401,516号;第5,443,841号;及び参照番
号35,862号を参照のこと。更に、所定の変性アミノ酸が、薬理剤の送達に
使用されている。例えば、米国特許第5,629,020号;第5,643,9
57号;第5,766,633号;第5,776,888号;及び第5,866
,536号を参照のこと。 しかしながら、簡便且つ安価で、容易に調製され、広範な活性剤を多様な経路
から送達可能な送達システムが、依然として望まれている。
【0007】
【課題を解決するための手段】 本発明は、活性剤の送達を容易にする化合物及び組成物を提供する。本発明の
送達剤化合物には、下式を有するもの及びその塩が含まれる。
【0008】
【化6】
【0009】 式中、 R1、R2、R3、及びR4は、個別にH、-OH、ハロゲン、C1−C4アル
キル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、-C(O)R8、-NO2、-N
910、または-N+91011(R12-であり; R5は、H、-OH、−NO2、ハロゲン、-CF3、-NR1415、-N+141516(R13-、アミド、C1−C12アルコキシ、C1−C12アルキル、C2
12アルケニル、カルバメート、カルボネート、尿素、または-C(O)R18
あり; R5は、任意にハロゲン、-OH、-SH、または-COOHで置換され; R5は、任意にO、N、S、または-C(O)-で中断され; R6は、C1−C12アルキレン、C2−C12アルケニレン、またはアリーレ
ンであり; R6は、任意にC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコ
キシ、-OH、-SH、ハロゲン、-NH2、または-CO28で置換され; R6は、任意にOまたはNで中断され; R7は、結合(bond)またはアリーレンであり; R7は、任意に-OH、ハロゲン、-C(O)CH3、-NR1011、または-
+101112(R13-で置換され; R8は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、または-NH2であ
り; R9、R10、R11、及びR12は、個別にH、またはC1−C10アルキルであ
り; R13はハライド、ヒドロキシド、スルフェート、テトラフルオロボレート
、またはホスフェートであり;さらに、 R14、R15、及びR16は、個別にH、C1−C10アルキル、-COOHで置
換されたC1−C10アルキル、C2−C12アルケニル、-COOHで置換されたC2 −C12アルケニル、-C(O)R17であり; R17は、-OH、C1−C10アルキル、またはC2−C12アルケニルであり
;さらに、 R18は、H、C1−C6アルキル、-OH、-NR1415、またはN+141 516(R13)であり; 下記を条件とする: R1、R2、R3、R4、及びR5がHであり、R7が結合である場合は、R6
は、C1−C6、C9、またはC10アルキルではなく; R1、R2、R3、及びR4がHであり、R5が-OHであり、R7が結合であ
る場合は、R6は、C1−C3アルキルではなく; R1、R2、R3、及びR4の少なくとも一がHではなく、R5が-OHであり
、R7が結合である場合は、R6は、C1−C4アルキルではなく; R1、R2、及びR3がHであり、R4が-OCH3であり、R5が-C(O)C
3であり、更にR6が結合である場合は、R7はC3アルキルではなく;さらに、 R1、R2、R4、及びR5がHであり、R3が-OHであり、さらにR7が結
合である場合は、R6はメチルではない。
【0010】 一つの好ましい実施態様によれば、R1は水素;R2、R3、及びR4は、個別に
水素、ハロゲン、-OH、または-CH3であり; R5は、水素、-OH、または-C(O)CH3であり;R6は、C1−C12
ルキレンであり、さらにR7は、結合またはパラ-フェニレンである。R7は、よ
り好ましくは、C7−C9アルキルである。
【0011】 本発明の別の好ましい実施態様によれば、R1、R2、R3、及びR4の少なくと
も一が、水素、-C(O)CH3、-OH、Cl、-OCH3、F、または-NO2
ある。一つのより好ましい実施態様においては、R2は、-C(O)CH3、-OH
、-OCH3、または-Clである。別のより好ましい実施態様においては、R3
、-Cl、-OCH3、F、または-OHである。更に別のより好ましい実施態様に
おいては、R4は、-OCH3または-NO2である。
【0012】 更に別の好ましい実施態様によれば、R5は、-C(O)CH3、-OH、H、-
CH=CHCH3、-NH2、-NO2、-NHC(O)CH3、-CH=CHCO2H、-
C(O)CH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-COOH、-C(
O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH32、-OCH3、-C(CH32 OH、-C(OH)(CH32、または-CH(OH)CH3である。
【0013】 更に別の好ましい実施態様によれば、R6は、直鎖状のC1−C12アルキレンで
ある。より好ましくは、R6は、-(CH2n-であり、nは1乃至10の整数で
ある。 更に別の好ましい実施態様によれば、R4及びR5は、アルキルまたはハロゲン
ではない。 更に別の好ましい実施態様によれば、R7は、パラフェニレンまたは結合であ
る。
【0014】 更に別の好ましい実施態様によれば、R6は-CH2-であり、R7はフェニレン
であり、更に好ましくはパラ-フェニレンである。より好ましくは、R1、R2
3、及びR4の少なくとも一が、水素である。更に好ましくは、R5は、-C(O
)CH3、-OH、または-C(CH32OHである。
【0015】 更に別の好ましい実施態様によれば、R7は結合であり、R5は-OHであり、
1、R2、R3、及びR4は水素である。R6は好ましくはC4−C12アルキレンで
あり、更に好ましくはC4−C9アルキレンである。
【0016】 更に別の好ましい実施態様によれば、R7は結合であり、R5は-OHであり、
1、R2、R3、及びR4の少なくとも一が水素ではない。R6は好ましくはC1
12アルキレンであり、更に好ましくはC5−C12アルキレンであり、最も好ま
しくはC5−C9アルキレンである。
【0017】 更に別の好ましい実施態様によれば、R7は結合であり、 R5は-C(O)C
3であり、R1、R2、R3、及びR4は水素である。R6は好ましくはC1−C12
アルキレンであり、更に好ましくはC3−C12アルキレンであり、最も好ましく
はC3−C7アルキレンである。
【0018】 更に別の好ましい実施態様によれば、R7は結合であり、 -C(O)CH3
あり、R1、R2、R3、R4、及びR5は水素である。好ましくは、R6はC7−C8 アルキレンである。
【0019】 更に別の好ましい実施態様によれば、R7は結合であり、 R5は水素であり、
1、R2、R3、及びR4の少なくとも一は水素ではない。R6は好ましくはC1
12アルキレンであり、更に好ましくはC4−C9アルキレンであり、最も好まし
くはC7−C8アルキレンである。
【0020】 更に別の好ましい実施態様によれば、R2は-OHである。更に好ましくは、R 7 は結合であり、R5は水素である。R6は好ましくはC1−C12アルキレンであり
、更に好ましくはC3−C9アルキレンであり、最も好ましくはC7アルキレンで
ある。 更に別の好ましい実施態様によれば、R3は-OHである。更に好ましくは、R 7 は結合であり、R5は水素である。R6は好ましくはC1−C12アルキレンであり
、更に好ましくはC3−C9アルキレンであり、最も好ましくはC7アルキレンで
ある。
【0021】 好ましい送達剤化合物には、以下に限定されるものではないが、下記の表1に
記載のもの及びその塩が含まれる。
【0022】
【表4】
【0023】 * -「para-Ph」なる語は、パラ-フェニレンを表す。 より好ましい化合物には、以下に限定されるものではないが、5、7、11、
12、43、及び47番の化合物が含まれる。
【0024】 本発明はまた、条件付けによって除かれた化合物を含む上記式の少なくとも一
の送達剤化合物及び少なくとも一の活性剤を含む組成物を提供する。これらの組
成物は、送達剤化合物を用いない活性剤と比較すると、活性剤の生物学的利用能
を増大または改善して、選択された生物学的器官系に活性剤を送達する。
【0025】 さらに提供されるのは、前記組成物を含む投薬単位形態である。投薬単位は、
液体または固体の、例えば錠剤、カプセル、または粒剤等であって、粉剤または
薬包を含む形態であってよい。
【0026】 別の実施態様は、活性剤を、前記活性剤を必要とする動物に投与する方法であ
って、条件付けによって除かれたものを含む上記式の送達剤化合物の一つと、活
性剤とを含む組成物を、前記動物に投与することによる方法である。投与の好ま
しい経路には、経口、経腸、及び肺からの経路が含まれる。
【0027】 さらに別の実施態様は、本発明の組成物を投与することによる、動物における
疾患の治療、または所望の生理学的効果を達成するための方法である。
【0028】 更に別の実施態様は、条件付けによって除かれたものを含む上記式の送達剤化
合物を少なくとも一つと、少なくとも一の活性剤とを混合することにより、本発
明の組成物を調製する方法である。
【0029】 (送達剤化合物) ここに使用される「アルキル」及び「アルケニル」なる語は、直鎖状または分
枝状のアルキル及びアルケニル置換基をそれぞれ含む。
【0030】 送達剤化合物は、カルボン酸またはその塩の形態であってよい。好適な塩には
、以下に制限されるものではないが、有機または無機の塩、例えばナトリウム、
カリウム、及びリチウム等のアルカリ金属塩;マグネシウム、カルシウム、また
はバリウム等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;塩基性アミノ酸、例えば
リシンまたはアルギニン;及び有機アミン、例えばジメチルアミンまたはピリジ
ンが含まれる。好ましくは、前記塩はナトリウム塩である。前記塩は、一価また
は多価の塩、例えば一ナトリウム塩及び二ナトリウム塩であってよい。好ましい
二ナトリウム塩は、化合物47の二ナトリウム塩である。前記塩はまた、エタノ
ール溶媒和化合物を含む溶媒和化合物、及び水和物であってもよい。
【0031】 本発明の送達剤化合物の塩は、当業者には既知の方法によって調製してよい。
例えば、ナトリウム塩は、エタノール中に送達剤を溶解させ、水酸化ナトリウム
水溶液を加えることによって調製して良い。
【0032】 送達剤化合物は、再結晶、または単独もしくはタンデムに接合した一以上の固
体クロマトグラフィー支持体上での分画によって精製可能である。好適な再結晶
溶媒システムには、以下に制限されるものではないが、アセトニトリル、メタノ
ール、及びテトラヒドロフランが含まれる。分画は、メタノール/n-プロパノ
ール混合物を溶離液として使用し、アルミナなどの適当なクロマトグラフィー支
持体上にて;トリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物を溶離液として使用し、
逆相クロマトグラフィーにて;さらに水または好適な緩衝液を溶離液として使用
してイオン交換クロマトグラフィーにて;実行可能である。アニオン交換クロマ
トグラフィーを行う場合には、好ましくは0−500mMの塩化ナトリウム勾配を
採用する。
【0033】 (活性剤) 本発明における使用に好適な活性剤には、以下に制限されるものではないが、
殺虫剤、薬理剤及び治療剤を含む、生物学的及び化学的な活性剤が含まれる。 例えば、本発明における使用に好適な生物学的または化学的な活性剤には、以
下に制限されるものではないが、タンパク質;ポリペプチド;ペプチド;ホルモ
ン;多糖類、特にムコ多糖類の混合物;炭水化物:脂質;小さな極性有機分子(
すなわち、500ダルトン以下の分子量を有する極性の有機分子);他の有機化
合物;及び、特に単独では胃腸粘膜を通過しない(または投与量の一部のみが通
過する)、及び/または胃腸管内で酸及び酵素により化学開裂しがちである化合
物;またはこれらのあらゆる組み合わせが含まれる。
【0034】 さらなる例には、以下に制限されるものではないが、合成、天然または組換え
由来のものを含む以下のものが含まれる:ヒト成長ホルモン(hGH)、組換え
ヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、及びブタ成長ホルモンを含
む成長ホルモン;成長ホルモン放出ホルモン;α、β及びγを含むインターフェ
ロン;インターロイキン-1;インターロイキン-2;ブタ、ウシ、ヒト、及びヒ
ト組換えのものを含み、任意に亜鉛、ナトリウム、カルシウム及びアンモニウム
を含むカウンターイオンを有するインスリン;IGF-1を含むインスリン様増
殖因子;未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子
量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリンを含むヘパリン;サケ、
ウナギ、ブタ、及びヒトのカルシトニン;エリトロポエチン;心房性ナトリウム
利尿因子(atrial naturetic factor);抗原;モノクローナル抗体;ソマトス
タチン;プロテアーゼ阻害剤;アドレノコルチコトロピン;ゴナドトロピン放出
ホルモン;オキシトシン;黄体形成ホルモン放出ホルモン;卵胞刺激ホルモン;
グルコセレブロシダーゼ;トロンボポエチン;フィルグラスチム(filgrastim)
;プロスタグランジン;シクロスポリン;バソプレシン;クロモリンナトリウム
(ナトリウムまたは二ナトリウムのクロモグリカート);バンコマイシン;デフ
ェロキサミン(DFO);アレンドロネート(alendronate)、ティルドロネー
ト(tiludronate)、エチドロネート(etidronate)、クロドロネート(clodron
ate)、パミドロネート(pamitronate)、オルパドロネート(olpadronate)、
インカドロネート(incadronate)を含むビスホスホネート;そのフラグメント
を含む甲状腺ホルモン(PTH);抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤を含む抗微生物
剤;ビタミン;これらの化合物の類似物、フラグメント、擬剤及びポリエチレン
グリコール(PEG)変性誘導体;またはこれらのあらゆる組み合わせ。抗生物
質の非限定的例には、グラム陽性作用性の殺菌性、リポペプチド性、及び環状ペ
プチド性の抗生物質、例えばダプトマイシン及びその類似物が含まれる。
【0035】 好ましい活性剤は、ダプトマイシンである。ダプトマイシンは、BaltzによるB
iotechnology of Antibiotics, 2nd Ed., ed. W. R. Strohl (New York: Marcel
Dekker, Inc.), 1997, pp. 415-435.に記載されている。ダプトマイシンは、St
reptomyces roseosporusの発酵から誘導可能な、環状リポペプチド抗生物質であ
る。ダプトマイシンは、S. roseosporusの因子A−21978C0タイプの抗生
物質の一員であり、環状の10-アミノ酸ペプチドのN末端トリプトファンに、
三つのアミノ酸鎖を介して結合したn-デカノイル側鎖を含む。該化合物は、以
下に限定されるものではないが、メチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA
)及びバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)を含む細菌によって引き起こされる、
深刻な感染症の治療のために、現在様々な処方中において開発中である。ダプト
マイシンの合成方法は、米国特許参照番号32,333;参照番号32,455
;第5,800,157号;第4,885,243号;参照番号32,310;
参照番号32,311;第4,537,717号;第4,482,487号;及
び4,524,135号に記載されている。
【0036】 (送達システム) 本発明の組成物は、条件付けによって除かれたものを含む本発明の一以上の送
達剤化合物及び一以上の活性剤を含む。前記送達剤化合物及び活性剤は、投与組
成物を形成するために投与の前に混合されるのが典型的である。
【0037】 送達剤化合物と活性剤との好ましい組み合わせには、以下に限定されるもので
はないが、化合物12とカルシトニン、特にサケカルシトニン;化合物12とヘ
パリン;化合物5とカルシトニン、特にサケカルシトニン;化合物7、11、及
び43のいずれか一つとダプトマイシン;化合物7とクロモリン、特にクロモリ
ンナトリウム;及び化合物47とヒト成長ホルモン;が含まれる。
【0038】 投与組成物は、液体の形態であってよい。溶液媒体は、水(例えば、サケカル
シトニン、甲状腺ホルモン、及びエリトロポエチン用) 25%ポリエチレングリコール水溶液(例えばヘパリン用)、及びリン酸緩衝液
(例えばrhGH用)であってよい。別の投薬媒体には、ポリエチレングリコー
ルが含まれる。投薬溶液は、送達剤化合物の溶液を活性剤の溶液と、投与の直前
に混合することによって調製しても良い。あるいは、送達剤化合物(または活性
剤)の溶液を、活性剤(または送達剤化合物)の固体形態と混合してもよい。送
達剤化合物と活性剤とはまた、乾燥粉末として混合してもよい。送達剤化合物と
活性剤とをまた、製造工程中に混合することも可能である。
【0039】 投与溶液は、リン酸緩衝液塩、クエン酸、グリコール、または他の分散剤など
の添加剤を任意に含有可能である。安定化添加剤は、好ましくは約0.1乃至2
0%(w/v)の濃度で該溶液に導入可能である。
【0040】 あるいは、前記投与組成物は、錠剤等の固体、粉末もしくは薬包などのカプセ
ルまたは粒剤の形態であってもよい。固体投与形態は、固体形態の化合物と固体
形態の活性剤とを混合することによって調製しても良い。あるいはまた、当業界
において既知の方法、例えばフリーズドライ(凍結乾燥)、沈殿、結晶化、及び
固体分散等により、化合物の溶液と活性剤とから得てもよい。
【0041】 本発明の送達組成物はまた、一以上の酵素阻害剤を含有可能である。こうした
酵素阻害剤には、以下に制限されるものではないが、アクチノニンまたはエピア
クチノニン及びこれらの誘導体が含まれる。他の酵素阻害剤には、以下に制限さ
れるものではないが、アプロチニン(Trasylol)及びボーマン‐バークインヒビ
ターが含まれる。
【0042】 本発明の投与組成物に使用される活性剤の量は、標的とする適応症のための特
定の活性剤の目的を達成するのに有効な量である。該組成物中の活性剤の量は、
典型的には、薬理学的、生物学的、治療上、または化学的に有効な量である。し
かしながら、この量は、該組成物が投薬単位形態で使用される場合には前記の量
未満であっても良く、なぜなら、投薬単位形態は、複数の送達剤化合物/活性剤
組成物を含有しても、または薬理学的、生物学的、治療上、または化学的に有効
な量を分割して含有してもよい。全有効量を、総計で前記活性剤の有効量を含有
する累積単位として投与することも可能である。
【0043】 使用する活性剤の総量は、当業者に周知の方法によって決定可能である。しか
しながら、本発明の組成物は、活性剤を単独で含有する組成物よりも有効に活性
剤を送達可能であるため、従来の投薬単位形態において使用されるよりも低量の
生物学的または化学的活性剤を被験者に投与する一方で、依然として同様の血中
濃度及び/または治療効果を達成することが可能である。
【0044】 本発明により開示される化合物は、特に経口、鼻腔、舌下、十二指腸内、皮下
、口腔、結腸内、直腸、腟、粘膜、肺、経皮、真皮内、非経口、静脈内、筋内、
及び視覚系からの、並びに血液脳関門の通過による、生物学的または化学的活性
剤の送達を容易にする。
【0045】 投薬単位形態はまた、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、香
料、テイスト・マスキング剤、糖類、甘味料、塩、及び以下に限定されるもので
はないが、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、オリーブオイル、また
はこれらのあらゆる組み合わせを含む投薬媒体をいずれか一つあるいは組み合わ
せを含有可能である。
【0046】 懸かる発明の化合物及び組成物は、以下に制限するものではないが、鶏等の鳥
;齧歯類、ウシ、ブタ、犬、猫、霊長類、及び特に人間等のほ乳類;及び昆虫を
含むあらゆる動物への、生物学的または化学的な活性剤の投与に有用である。
【0047】 前記システムは、これによらなければ、標的領域(すなわち、送達組成物の活
性剤が放出される領域)に達する前及び投与された動物の身体内で遭遇する条件
によって破壊されるか、または効力が低下する、化学的または生物学的な活性剤
の送達に特に有利である。本発明の化合物及び組成物はまた、活性剤、特に、特
定の経路、特に経口経路によっては通常送達不可能であるもの、または改善され
た送達が所望されるもの等の投与において有用である。
【0048】 化合物及び活性剤を含有する組成物は、選択された生物学系への活性剤の送達
において、及び送達剤を用いない活性剤の投与と比較した場合の活性剤の生物学
的利用能の増大もしくは改善において、有用性を有する。送達は、一定期間に亘
ってより大量の活性剤を送達することによって、または(例えばより迅速または
遅延した送達を行うために)特定の期間内に、もしくは一定期間に亘って(例え
ば持続性送達)活性剤を送達することにおいて改善可能である。
【0049】 本発明の別の実施態様は、以下の表に列挙したもの等の疾患の治療もしくは予
防のためまたは所望の生理学的効果を達成するために、動物に本発明の組成物を
投与することによる方法である。活性剤についての特定の適応症は、ここに参照
のために取り込むこととする、Physicians' Desk Reference (54th Ed., 2000,
Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ)に見いだされる。下記の表中
の活性剤には、これらの類似物、フラグメント、擬剤、及びポリエチレングリコ
ール変性誘導体が含まれる。
【0050】
【表5】
【0051】 例えば、本発明の実施態様は、糖尿病に罹患または感受性の患者を、インスリ
ン及び少なくとも一の本発明の送達剤化合物を投与することによって治療するた
めの方法である。
【0052】 投与に次いで、該組成物または投薬単位形態中に存在する活性剤は、循環中に
取り込まれる。この剤の生物学的利用能は、血中の既知の薬理活性、例えばヘパ
リンによって引き起こされる血液凝固時間の増大またはカルシトニンによって引
き起こされる循環カルシウム濃度の低下を測定することによって容易に評価され
る。あるいはまた、活性剤自体の循環濃度を直接測定することも可能である。
【0053】 以下の実施例は、本発明を限定なしに詳説する。全ての部は、特記のない限り
重量部として表した。 以下に列挙した化合物についてのプロトン核磁気共鳴(1H NMR)分析を、
特記のない限り溶媒としてジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を用い、30
0MHzのBruker分光計にて行った。
【0054】
【実施例】
(実施例1:化合物調製) (化合物1の調製) 水酸化カリウム(8.82g、157.2mmol)を乳鉢の中で粉砕して粉末化
した後、60mLのジメチルスルホキシドを入れた125mLのエルレンマイヤーフ
ラスコに添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、その後5.35g(39.
3mmol)の2’-ヒドロキシアセトフェノンを添加した。混合物を更に15分間
撹拌した後、5.39g(25.1mmol)の4-(ブロモメチル)安息香酸を添加
した。反応物を室温にて約4時間撹拌した。蒸留水(200mL)を褐色の反応混
合物に添加し、得られた溶液を0℃に冷却した。濃塩酸水溶液を添加して該溶液
のpHを約5とした。生じた固体を濾過によって回収し、50:50(エタノー
ル:水)から再結晶して3.59g(52.9%)の明褐色粉末を得た。融点:
170.5−172.0℃.燃焼分析:%C:71.10(理論値)、70.8
1(実測値);%H:5.22(理論値)、5.25(実測値).1H NMR分
析:(d6-DMSO):
【数1】
【0055】 化合物63、62、及び64を、適当な出発物質を適当な出発物質と共に使用
して、この方法によって調製した。
【0056】 (化合物63) 融点:91−94℃.燃焼分析:%C:69.62(理論値)、69.91(
実測値);%H:8.53(理論値)、8.28(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数2】
【0057】 (化合物62) 融点:125−129℃.燃焼分析:%C:69.04(理論値)、68.9
1(実測値);%H:7.97(理論値)、8.04(実測値).1H NMR分
析:(d6-DMSO):
【数3】
【0058】 (化合物64) 融点:62−65℃.燃焼分析:%C:69.06(理論値)、69.32(
実測値);%H:7.91(理論値)、7.97(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数4】
【0059】 化合物66及び52もまた、化合物1の調製に使用した方法により、2’-ヒ
ドロキシ-アセトフェノンを括弧内に挙げた化合物で置き換えて調製した:66
(フェノール)、及び52(サリチルアミド)。
【0060】 (化合物66) 融点:219−221℃.燃焼分析:%C:73.67(理論値)、73.7
0(実測値);%H:5.30(理論値)、5.22(実測値).1H NMR分
析:(d6-DMSO):
【数5】
【0061】 (化合物52) 融点:242−243℃.燃焼分析:%C:66.08(理論値)、65.7
4(実測値);%H4.86(理論値)、4.79(実測値);%N5.14(
理論値)、4.78(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数6】
【0062】 (化合物2の調製) 水酸化カリウム(9.88g、176mmol)を乳鉢の中で粉砕して粉末化した
後、80mLのジメチルスルホキシド及び5.54g(50.3mmol)のカテコー
ルを入れた125mLのエルレンマイヤーフラスコに添加した。得られた混合物を
、35℃に僅かに加熱しつつ45分間撹拌した。暗色混合物を、6.94g(4
0.7mmol)の4-(クロロメチル)安息香酸及び30mlのジメチルスルホキシ
ドの溶液で処理した。反応物を室温にて約17時間撹拌した。4%塩酸水溶液で
酸性化することにより固体が発生した。固体を濾過によって回収した。酢酸エチ
ル/メチル=t-ブチル=エーテル/ヘキサンから再結晶し、70%ヘキサン/酢酸
エチル/1%酢酸を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより
、化合物2が白色固体(1.10g(11%収率))として得られた。融点:1
96−198℃.燃焼分析:%C:68.85(理論値)、68.60(実測値
);%H:4.95(理論値)、4.82(実測値).1H NMR分析:(d6-
DMSO):
【数7】
【0063】 化合物79及び59を、化合物2と同様の方法で調製した。
【0064】 (化合物79) 融点:176−8℃.燃焼分析:%C:65.69(理論値)、65.53(
実測値);%H:5.15(理論値)、5.00(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数8】
【0065】 (化合物59) 融点:164−7℃.燃焼分析:%C:70.31(理論値)、70.18(
実測値);%H:4.72(理論値)、4.83(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数9】
【0066】 (化合物3の調製) 化合物3は、Lancaster Synthesis Inc.(Windham, NH)より購入した。 (化合物6の調製) 200mLの丸底フラスコに、11.2g(4等量)の粉末水酸化カリウム及び
100mLのジメチルスルホキシドを仕込んだ。この混合物を室温にて5分間撹拌
した。2-ベンジルオキシフェノール(10g、1等量)を添加し、次いで即座に
エチル=7-ブロモヘプタノエート(14.6mL、1.5等量)を添加した。得
られた溶液を室温にて1時間撹拌した。
【0067】 反応混合物を、200mLの蒸留水中に注ぎ、5×100mLの塩化メチレンで抽
出した。混成有機相を水及び塩水(各20mL)で洗い、濃縮した。その後この液
体を125mLの水性メタノール中に溶解させた。固体水酸化ナトリウム(3等量
、3.7g)を添加し、得られた溶液を80℃に2時間加熱した。該混合物を室
温に冷却したところ、メタノールが蒸発した。水相を150mLのエーテルで抽出
した後、濃塩酸水溶液でpH〜2に酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し(2
×300mL)、濾過して乾燥させ、19gの(2-ベンジルオキシフェニル)7-
オキシヘプタン酸を得た。
【0068】 (2-ベンジルオキシフェニル)-7-オキシ-ヘプタン酸(19g、58mmol)
、150mLのエチルアルコール、及び150mLのパラジウムブラックのスラリー
を調製し、Parrオートクレーブ中に置いた。反応容器を、水素で100psiに加
圧した。混合物を50℃にて17時間撹拌した。パラジウムを濾過し、濾液を濃
縮したところ、暗黄色固体として生成物を得た。粗製物質を、溶離液として30
−60%の酢酸エチル/ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製し、5g(42%)の(2-ヒドロキシフェニル)-7-オキシヘプタン酸
をオフホワイト固体として得た。融点47−50℃.燃焼分析:%C:65.5
3(理論値)、65.12(実測値);%H:7.61(理論値)、7.82(
実測値).EI−MS:238(理論値)、238(実測値).1H NMR分析
:(d6-DMSO):
【数10】
【0069】 (化合物7の調製) 200mLの丸底フラスコに、22.9g(3等量)の新たに粉砕した水酸化カ
リウム及び100mLのジメチルスルホキシドを仕込んだ。この混合物を25℃に
て5分間撹拌した。カテコール(15g、1等量)を添加し、次いで即座にエチ
ル=8-ブロモオクタノエート(34.2g、1等量)を添加した。この暗褐色溶
液を25℃にて2時間撹拌した。
【0070】 蒸留水(100mL)を添加し、この溶液を85℃に2時間加熱した。該混合物
を冷却し、濃塩酸水溶液でpH〜2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した(300
mL×2)。混成有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させ
た。粗製の物質を溶離液として30−60%の酢酸エチル/ヘキサンを使用して
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物が回収され、乾
燥させたところ6.6g(19%)の8-(2-ヒドロキシフェノキシ)オクタン
酸をオフホワイトの固体として得られた。融点60−64℃.燃焼分析:%C:
65.65(理論値)、66.65(実測値);%H:7.99(理論値)、8
.10(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数11】
【0071】 化合物4、35、38、92、及び98もまた、適当な出発物質を使用して、
この方法によって調製した。
【0072】 (化合物4) 融点:64−66℃.燃焼分析:%C:61.22(理論値)、61.32(
実測値);%H6.16(理論値)、6.27(実測値).1H NMR分析:(
6-DMSO):
【数12】
【0073】 (化合物35) 融点:77−80℃.燃焼分析:%C:67.65(理論値)、67.40(
実測値);%H:8.33(理論値)、8.37(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数13】
【0074】 (化合物38) 融点:75−76℃.燃焼分析:%C:65.29(理論値)、65.42(
実測値);%H:7.53(理論値)、7.47(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数14】
【0075】 (化合物92) 融点:107−8℃.燃焼分析:%C:63.89(理論値)、63.98(
実測値);%H:7.74(理論値)、7.72(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数15】
【0076】 (化合物98) 融点:75−77℃.燃焼分析:%C:63.16(理論値)、62.81(
実測値);%H:8.01(理論値)、8.17(実測値);%N:3.2(理
論値)、3.05(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数16】
【0077】 (化合物7の別法調製) 500mLのエルレンマイヤーフラスコに、28g(4等量)の粉末水酸化カリ
ウム及び400mLのジメチルスルホキシドを仕込んだ。この混合物を室温にて5
分間撹拌した。2-ベンジルオキシフェノール(25g、1等量)を添加し、次い
で即座にエチル=8-ブロモオクタノエート(37.6g、1.2等量)を添加し
た。得られた溶液を室温にて2時間撹拌した。
【0078】 反応混合物を、200mLの蒸留水中に注ぎ、80℃に3時間加熱した。その後
この混合物を、濃塩酸水溶液でおよそpH2に酸性化した。オフホワイトの固体
が析出した。この固体を真空濾過により単離し、室温の下、真空中にて一晩乾燥
させた。その後該物質は、粗製の酸を1Lのメタノール及び5mLの硫酸と反応さ
せ、次いで80℃に一晩加熱することにより、エステル化した。該混合物を冷却
し、酢酸エチルで抽出し(3×400mL)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
して蒸発させ、定量的な収率でメチルエステルを得た。
【0079】 粗製のエステルを、その後150mLのエタノール中に溶解させ、活性炭に担持
された10%パラジウム1gと混合した。この混合物をParrオートクレーブ中に
置いた。反応容器を、水素で200psiに加圧した。不均質な混合物を50℃に
て18時間撹拌した。パラジウムを濾過して除き、濾液を濃縮したところ、脱ベ
ンジル化生成物を得た。
【0080】 メチルエステルを、10gの水酸化ナトリウム、400mLのメタノール、及び
50mLの水を使用して鹸化した。該溶液を80℃に一時間加熱した後、周囲温
度で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させた。更に100mLの水を添加し、水
相を濃塩酸水溶液でpH2に酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し(3×30
0mL)、乾燥させて蒸発させたところ、標的物質を得た。その後粗製の物質を溶
離液として30−60%の酢酸エチル/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製し、22.24g(71%)の8-(2-ヒドロキシフェ
ノキシ)オクタン酸をオフホワイトの固体として得た。融点65−68℃.燃焼
分析:%C:66.65(理論値)、66.98(実測値);%H:7.99(
理論値)、8.22(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数17】
【0081】 化合物5、8、及び72を、適当な出発物質を使用して、この方法によって調
製した。
【0082】 (化合物5) 融点:51−53℃.燃焼分析:%C:64.27(理論値)、64.26(
実測値);%H:7.19(理論値)、7.00(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数18】
【0083】 (化合物8) 融点:54−57℃.燃焼分析:%C:68.55(理論値)、68.78(
実測値);%H:8.63(理論値)、8.43(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数19】
【0084】 (化合物72) 融点:58−60℃.燃焼分析:%C:69.36(理論値)、69.12(
実測値);%H:8.90(理論値)、8.89(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数20】
【0085】 (化合物12の調製) 水酸化カリウム(10.72g、191.1mmol)を乳鉢の中で粉砕して粉末
化した後、80mLのジメチルスルホキシドを入れた250mLの丸底フラスコに添
加した。得られた混合物を5分間撹拌し、その後6.47g(47.5mmol)の
2-ヒドロキシアセトフェノンを添加し、次いで即座に24.04g(95.7mm
ol)のエチル=8-ブロモオクタノエートを添加した。反応物を室温にて1時間撹
拌した。橙色の反応混合物を、200mLの蒸留水に注いだ後、300mL(総量)
の塩化メチレンで5回抽出した。有機相を水50mLずつで二度洗浄した後、濃縮
したところ明黄色液体を得た。
【0086】 液体を25mLのジオキサン中に溶解した。水性水酸化ナトリウム(1N、20
mL)を添加し、得られた液体を2時間撹拌し加熱した(65℃)。反応混合物を
0℃に冷却し、濃塩酸水溶液でpH1に酸性化した後、100mLずつの酢酸エチ
ルで二度抽出した。有機相を濃縮したところ明黄色のオイルを得た。該オイルを
メタノール:水(1:1)で結晶化させた後、一度はメタノール:水(1:1)
から、さらに一度は塩化メチレン:ヘキサン(1:4)から再結晶して、5.7
0g(43.1%)の暗黄色からオフホワイトの固体を得た。融点:71.5−
73.5℃.燃焼分析:%C:69.04(理論値)、68.77(実測値);
%H:7.97(理論値)、8.04(実測値).1H NMR分析:(d6-DM
SO):
【数21】
【0087】 化合物9、10、11、及び71もまた、適当な出発物質を使用して、この方
法によって調製した。
【0088】 (化合物9) 融点:94.5−9℃.燃焼分析:%C:64.85(理論値)、64.81
(実測値);%H:6.35(理論値)、6.30(実測値).1H NMR分析
:(300MHz、d6-DMSO):
【数22】
【0089】 (化合物10) 融点:76−7℃.燃焼分析:%C:66.09(理論値)、65.83(実
測値);%H:6.83(理論値)、6.76(実測値).1H NMR分析:(
300MHz、d6-DMSO):
【数23】
【0090】 (化合物11) 融点:44−4℃.燃焼分析:%C:67.18(理論値)、67.32(実
測値);%H:7.25(理論値)、7.26(実測値).1H NMR分析:(
300MHz、d6-DMSO):
【数24】
【0091】 (化合物71) 融点:61−63℃.燃焼分析:%C:61.76(理論値)、61.69(
実測値);%H:6.66(理論値)、6.59(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数25】
【0092】 以下の化合物もまたこの方法によって調製したが、2’-ヒドロキシアセトフ
ェノンは括弧内に挙げた化合物で置き換えた:18(2-プロペニルフェノール
)、20(2-ニトロフェノール)、24(2-アセトアミドフェノール)、26
−29(2-ヒドロキシプロピオフェノン)、32(メチルサリチレート)、及
び39(6-メトキシ-2-ヒドロキシ-アセトフェノン)。化合物18及び20は
、溶離液としてヘキサン中50%の酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。
【0093】 (化合物18) 融点:79−81℃.燃焼分析:%C:73.88(理論値)、73.85(
実測値);%H:8.75(理論値)、8.77(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数26】
【0094】 (化合物20) 融点:81−8℃.燃焼分析:%C:59.78(理論値)、59.66(実
測値);%H:6.81(理論値)、6.96(実測値);N%:4.98(理
論値)、4.69(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数27】
【0095】 (化合物24) 融点:110−111℃.燃焼分析:%C:65.51(理論値)、65.4
7(実測値);%H:7.90(理論値)、7.73(実測値);N%:4.7
7(理論値)、4.65(実測値).1H NMR分析::(300MHz、d6-D
MSO):
【数28】
【0096】 (化合物26) 融点:70−71.5℃.燃焼分析:%C:66.09(理論値)、65.9
2(実測値);%H:6.83(理論値)、6.67(実測値).1H NMR分
析:(d6-DMSO):
【数29】
【0097】 (化合物27) 融点:68−69.5℃.燃焼分析:%C:68.16(理論値)、68.4
0(実測値);%H:7.63(理論値)、7.60(実測値).1H NMR分
析:(d6-DMSO):
【数30】
【0098】 (化合物28) 融点:85−86℃.燃焼分析:%C:69.84(理論値)、69.59(
実測値);%H:8.27(理論値)、7.98(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数31】
【0099】 (化合物29) 融点:67−69℃.燃焼分析:%C:71.22(理論値)、71.06(
実測値);%H:8.81(理論値)、9.02(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数32】
【0100】 (化合物32) 融点:89−92℃.燃焼分析:%C:64.27(理論値)、63.96(
実測値);%H:7.19(理論値)、7.40(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数33】
【0101】 (化合物39) 融点:69−70.5℃.燃焼分析:%C:65.35(理論値)、65.3
9(実測値);%H:7.89(理論値)、7.80(実測値).1H NMR分
析:(d6-DMSO):
【数34】
【0102】 化合物19、21、22、及び23もまた、1等量の適当なアルカリ化剤及び
2等量の水酸化カリウムを使用し、中間体エステルを、移動相として酢酸エチル
及びヘキサンを使用したMPLC(中圧液体クロマトグラフィー)によって精製
したこと以外は、この方法によって調製した。下記の溶媒組成物を使用した:1
9及び21(20%酢酸エチル)及び22及び23(10%酢酸エチル)。
【0103】 (化合物19) 融点:58−59℃.燃焼分析:%C:66.91(理論値)、66.73(
実測値);%H:8.42(理論値)、8.01(実測値);%N:5.57(
理論値)、5.27(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数35】
【0104】 (化合物21) 融点:115−117℃.燃焼分析:%C:63.14(理論値)、62.0
5(実測値);%H:7.23(理論値)、7.11(実測値);%N:6.6
9(理論値)、6.37(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数36】
【0105】 (化合物22) 融点:69−71℃.燃焼分析:%C:58.84(理論値)、58.84(
実測値);%H:7.05(理論値)、7.08(実測値);%N:4.90(
理論値)、4.83(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数37】
【0106】 (化合物23) 融点:80−81℃.燃焼分析:%C:54.22(理論値)、54.15(
実測値);%H:5.79(理論値)、5.74(実測値);%N:5.75(
理論値)、5.66(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数38】
【0107】 (化合物77の調製) 化合物12についての一般的操作を、適当な出発物質を使用して、遊離酸形態
の化合物77の調製に用いた。化合物77(10.4g、38.43mmole)の遊
離酸を、エタノール(83.0mL)中に溶解した。10.0Nの水酸化ナトリウ
ム水溶液(3.80mL)を添加し、該混合物を室温にておよそ2時間撹拌した。
エタノールを蒸発させたところ、ゲル状の湿った残渣が得られた。残渣を脱塩水
(200mL)に溶解させ、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。残留酢酸
エチルを、反応容器中に窒素を吹き込むことによって除去した。その後水溶液を
凍結乾燥させて白色粉末を得た(6.50g、22.1mmol、58%収率)。融
点:>230℃(分解).FABMS(pos.)m/z295.2(M+H)+、31
7.2(M+Na)+1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数39】
【0108】 (化合物12の別法調製) 水酸化カリウム(43.28g、771.3mmol)を乳鉢の中で粉砕して粉末
化した後、250mLのジメチルスルホキシドを入れた500mLのエルレンマイヤ
ーフラスコに添加した。得られた混合物を15分間撹拌し、その後27.47g
(201.8mmol)の2-ヒドロキシアセトフェノンを添加し、次いで即座に5
0.7g(201.9mmol)のエチル=8-ブロモオクタノエートを添加した。反
応物を室温にて3時間撹拌した。懸濁した濃厚な橙色の反応混合物を、150mL
の蒸留水に注ぎ、溶液が透明になるまで(約15分間)撹拌した。
【0109】 透明な橙色溶液を氷浴中で0℃に冷却した後、濃塩酸水溶液で固体が生成する
まで酸性化した(pH=7)。固体を濾過により回収し、50:50のエタノー
ル:水から再結晶し、38.08g(67.8%)の黄色固体を得た。融点:7
2−73℃.燃焼分析:%C:69.04(理論値)、69.10(実測値);
%H:7.97(理論値)、7.99(実測値).1H NMR分析:(d6-DM
SO):
【数40】
【0110】 化合物54を、適当な出発物質を使用してこの方法によって調製した。下記の
化合物もまたこの方法で調製したが、2’-ヒドロキシアセトフェノンは括弧内
に挙げた化合物で置き換えた:55(2-ヒドロキシ-5-メトキシアセトフェノ
ン)、56(2-ヒドロキシ-4-メトキシアセトフェノン)、及び58(2-ヒド
ロキシ-5-メチルアセトフェノン)。
【0111】 (化合物54) 融点:71−73.5℃.C18264・0.068H2Oについての燃焼分析
:%C:70.28(理論値)、69.98(実測値);%H:8.56(理論
値)、8.16(実測値).1H NMR分析:(300MHz、d6-DMSO):
【数41】
【0112】 (化合物55) 融点:120.5−121.5℃.燃焼分析:%C:66.21(理論値)、
66.00(実測値);%H:7.84(理論値)、7.54(実測値).1
NMR分析:(d6-DMSO):
【数42】
【0113】 (化合物56) 融点:106−107.5℃.燃焼分析:%C:65.87(理論値)、65
.76(実測値);%H:7.86(理論値)、7.57(実測値).1H NM
R分析:(d6-DMSO):
【数43】
【0114】 (化合物58) 融点:121−123℃.燃焼分析:%C:68.16(理論値)、67.8
8(実測値);%H:7.63(理論値)、7.65(実測値).1H NMR分
析:(d6-DMSO):
【数44】
【0115】 (化合物13の調製) 化合物13は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI)より購入した。 (化合物15の調製) 水酸化カリウム(28.60g、0.511mol)を乳鉢の中で粉砕し、ジメチ
ルスルホキシド(215ml)を入れた500mLの丸底フラスコに添加した。この
混合物を5分間撹拌した。フェノール(12.00g、0.1277mol)を該混
合物に添加した。これに次いで即座にエチル=6-ブロモヘキサノエート(22.
70ml、0.1277mol)を添加した。この混合物をおよそ3時間撹拌したと
ころで、該反応混合物を500mlの水に注いだ。該反応混合物を90℃に1.5
時間加熱した後、加熱を中断した。この混合物を室温にて1晩撹拌した。反応混
合物2Nの塩酸水溶液で酸性化したところ白色固体が沈殿した。白色固体を減圧
濾過により単離し、真空中、室温にて一晩乾燥させた。25.09g(収率94
.5%)の生成物を回収した。融点:64−67℃.燃焼分析:%C:69.2
3(理論値)、68.84(実測値);%H:7.69(理論値)、7.78(
実測値);%N:0.00(理論値)、<0.02(実測値).1H NMR分析
:(300MHz、d6-DMSO):
【数45】
【0116】 化合物14、16、76、75、及び68もまた、適当な出発物質を使用して
、この方法によって調製した。 (化合物14) 融点:57−60℃.燃焼分析:%C:66.67(理論値)、66.49(
実測値);%H:6.67(理論値)、6.56(実測値).1H NMR分析:
(300MHz、d6-DMSO):
【数46】
【0117】 (化合物16) 融点:72−75℃.燃焼分析:%C:72.73(理論値)、72.45(
実測値);%H:9.09(理論値)、8.92(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数47】
【0118】 (化合物75) 融点:55−57℃.燃焼分析:%C:62.26(理論値)、61.93(
実測値);%H:6.17(理論値)、5.89(実測値);%F:8.95(
理論値)、9.11(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数48】
【0119】 (化合物76) 融点:65−67℃.燃焼分析:%C:54.96(理論値)、54.62(
実測値);%H:5.0(理論値)、4.97(実測値);%F21.73(理
論値)、21.73(実測値).1H NMR分析::(d6-DMSO):
【数49】
【0120】 (化合物68) 融点:67−68℃.燃焼分析:%C:62.11(理論値)、61.77(
実測値);%H:7.07(理論値)、6.94(実測値);%Cl13.09
(理論値)、13.05(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数50】
【0121】 (化合物17の調製) 化合物17は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI)より購入した。 (化合物25の調製) 250mLの丸底フラスコに、5.57g(33.9mmol)の2-ヒドロキシ桂皮
酸、80mLのメタノール、及び6滴の濃硫酸を順に仕込んだ。得られた透明な溶
液を、6時間加熱還流した後、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去して粘性の
白色固体を得た。該固体を80mLの酢酸エチルに溶解させ、10%重炭酸ナトリ
ウム水溶液で40mLずつ3回;40mLの水で1回;及び25mLの塩水で2回洗浄
した。有機相を真空中で濃縮したところ、5.51g(91.4%)のメチル=2
-ヒドロキシシンナメートが白色固体として得られた。
【0122】 水酸化カリウム(7.63g、136.0mmol)を乳鉢の中で粉砕して粉末化
した後、75mLのジメチルスルホキシドを入れた125mLのエルレンマイヤーフ
ラスコに添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、その後5.49g(30
.8mmol)のメチル=2-ヒドロキシシンナメート及び7.81g(31.1mmol
)のエチル=8-ブロモオクタノエートを添加した。反応物を室温にて約5時間撹
拌し、その後50mLの蒸留水を添加した。黄色溶液を室温にて1晩撹拌した後、
酢酸エチル80mLずつで二度洗浄した。水相を0℃に冷却した。濃塩酸水溶液を
添加して、該溶液のpHを約5とした。得られた固体を濾過によって回収し、5
0:50(エタノール:水)から再結晶して4.31g(45.7%)の白色固
体を得た。融点:148−150℃.燃焼分析:%C:66.65(理論値)、
66.59(実測値);%H:7.24(理論値)、7.24(実測値).1
NMR分析:(300MHz、d6-DMSO):
【数51】
【0123】 (化合物30の調製) サリチルアミド(5.3g、0.03875mol)を、(15.0g、0.03
875mol)のエチル=8-ブロモオクタノエートを入れた丸底フラスコに添加し
た。炭酸カリウム(6.43g、0.0465mol)を一度に加え、35mlのアセ
トンを溶媒として使用した。反応物をおよそ4時間加熱した。加熱を中断し、反
応物を室温に冷却し、週末に亘って撹拌しておいた。HPLCは、持続時間6.
44分にて一つのピークを示し、反応は停止した。反応混合物を真空濾過し、フ
ィルターケークをアセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して過剰な溶媒(ア
セトン)を除去した。
【0124】 固体をヘキサン中で数時間撹拌し、濾過した後、単離して真空中で一晩乾燥さ
せた。固体(10.93g、0.0439mol)を1.5等量の2N水酸化ナトリ
ウム(32ml、0.0658mol)中で撹拌した。反応物を、HPLCによって
完了が示されるまで加熱して撹拌した。反応物を室温に冷却した。氷/水浴を反
応容器の周囲に設置し、スラリーを2Nの塩酸水溶液で酸性化した。固体を真空
濾過により回収し、フィルターケークを水で洗浄した。固体を真空下で一晩乾燥
させた後、エルレンマイヤーフラスコに移し、エタノール/水を使用して再結晶
させた。固体が一晩かけて析出し、これを単離して乾燥させたところ8.08g
の8-(2-カルボキシアミドフェノキシ)カプリン酸を得た。融点:114−1
16℃.燃焼分析:%C:64.51(理論値)、64.50(実測値);%H
:7.52(理論値)、7.55(実測値);%N:5.02(理論値)、4.
86(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数52】
【0125】 (化合物33の調製) N-エチルサリチルアミドの調製 ジメチルアセトアミド(50ml)及びカルサラム(carsalam)(10.00g
、0.0613mol)を、窒素で不活性化し、冷水コンデンサー及びマグネチッ
クスターラーバーを取り付けた丸底フラスコ中に仕込んだ。炭酸ナトリウム(6
.50g、0.0613mmol)及びヨードエタン(4.38ml、0.0548mol
)を加え、反応混合物の加熱を開始した。80℃での加熱を16時間継続し、そ
の時点で加熱を中断して反応混合物を室温に冷却した。その後反応混合物をガラ
ス濾過器で濾過し濾液を回収した。この濾液に、白色固体が沈殿するまで水を加
えた。固体を濾過によって単離し、エルレンマイヤーフラスコ中に2Nの水酸化
ナトリウム水溶液(200ml)と共に仕込んだ。この混合物を、およそ1時間加
熱還流し、一晩室温にて撹拌した。この混合物を、2Nの塩酸水溶液で酸性化し
、黄色オイルの分離が観察された。反応混合物を、酢酸エチルを200mlずつ二
度用いて抽出した。混成酢酸エチル層を脱塩水200mlずつで二度洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させて真空中で濃縮した。N-エチルサリチルアミドを黄色オ
イルとして回収し、これは一晩真空下で乾燥させた後に単離されて7.93gの
収量であった。
【0126】 (O-アセチル-N-エチルサリチルアミドの調製) 上記のように製造したN-エチルサリチルアミド(7.93g、0.0481mo
l)及び塩化メチル(100ml)を、窒素で不活性化し、滴下漏斗及びマグネチ
ックスターラーバーを取り付けた丸底フラスコ中に仕込んだ。この溶液を氷水浴
中で冷却し、トリエチルアミン(14.71ml、0.1057mol)を添加した
。塩化アセチル(3.76g、0.0529mol)を滴下漏斗に仕込み、およそ1
0分間かけてゆっくりと反応混合物に滴下した。1時間後、氷水浴を取り除き、
反応混合物を一晩かけて室温にした。その後反応混合物をジクロロメタン(10
0ml)で希釈し、まず100mlの2N塩酸水溶液で、その後脱塩水100mlずつ
で二度抽出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し
た。得られたオイルを、シリカゲルカラムからの溶出によって精製した。60:
40ヘキサン:酢酸エチルの混合物を溶離液として使用し、75mlのフラクショ
ンを回収した。所望のO-アセチル-N-エチル-サリチルアミドを含むフラクショ
ンを混成して真空下で濃縮したところ、4.28gの生成物が黄色オイルとして
得られた。
【0127】 (8-(2-(N-エチルベンズアミド)オキシ)オクタン酸の調製) 上記のO-アセチル-N-エチルサリチルアミド(4.28g、0.0207mol
)及びジメチルホルムアミド(75ml)を、窒素で不活性化し、滴下漏斗及びマ
グネチックスターラーバーを取り付けた250mlの丸底フラスコ中に仕込んだ。
この溶液を氷/水浴中で冷却した。およそ10分間撹拌した後、水素化ナトリウ
ム(0.76g、0.0316mol)を添加し、次いでエチル-8-ブロモオクタノ
エート(7.78g、0.0310mol)のジメチルホルムアミド(25ml)中の
溶液を25分間に亘り滴下した。氷/水浴を取り除き、反応混合物を一晩室温に
て撹拌した。反応混合物に脱塩水(75ml)を添加し、これをジクロロメタン7
5mlずつで3回抽出した。混成ジクロロメタン層を脱塩水75mlずつで三度抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた褐色オイルを水酸
化ナトリウム水溶液(2N、200ml)中にとり、およそ2時間に亘り加熱還流
した後、一晩かけて室温に冷却した。混合物を2Nの塩酸で酸性化し、酢酸エチ
ル100mlずつで三度抽出した。混成酢酸エチル層を、脱塩水100mlずつで3
回洗った後、塩水100mlずつで3回洗った。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで
乾燥させて真空中で濃縮した。得られたオイルを酢酸エチル:ヘキサン30:7
0混合物から結晶化させ、3.24gの所望の生成物、8-(2-(N-エチルベン
ズアミド)オキシ)オクタン酸を得た。融点:94−95℃.燃焼分析:%C:
67.29(理論値)、67.18(実測値);%H:8.41(理論値)、8
.55(実測値);%N:4.36(理論値)、4.26(実測値).1H NM
R分析:(d6-DMSO):
【数53】
【0128】 化合物31及び34もまた、適当な出発物質を使用してこの方法により調製し
た。 (化合物31) 融点:91.5−94℃.燃焼分析:%C:65.51(理論値)、65.3
5(実測値);%H:7.90(理論値)、8.03(実測値);%N:4.7
7(理論値)、4.46(実測値).1H NMR分析:(300MHz、d6-DM
SO):
【数54】
【0129】 (化合物34) 融点:94−95℃.燃焼分析:%C:67.29(理論値)、67.18(
実測値);%H:8.41(理論値)、8.55(実測値);%N:4.36(
理論値)、4.26(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数55】
【0130】 (化合物36の調製) コンデンサーを取り付けた250mlの丸底フラスコに、5.00g(17.4m
mol)の化合物12及び170mLのエタノールを添加した。フラスコは窒素で排
気した。水素化ホウ素ナトリウム(1.15g、30.4mmol)を、化合物12
の透明な黄色溶液に三回に分けて添加した。反応混合物を2時間撹拌し、HPL
Cによって完了を確認した。さらに0.38g(10.0mol)の水素化ホウ素ナ
トリウムを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を10%重炭酸ナト
リウム水溶液30mLの添加によりクエンチした後、セライトパッドで濾過した。
濾液を真空中で濃縮したところ暗黄色のゲルを得た。ゲルを60mLの1N水酸
化ナトリウム水溶液中で二時間撹拌し、0℃に冷却し、その後濃塩酸水溶液でp
H=1に酸性化した。水相を、酢酸エチルを30mLずつ4回用いて抽出した。混
成有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮したところ、2.46g(
48.8%)の生成物が、透明で粘性の黄色オイルとして得られた。燃焼分析:
%C:67.51(理論値)、67.16(実測値);%H:8.67(理論値
)、8.56(実測値).(燃焼分析には、0.176molのH2O(KF値より
)及び0.068molの酢酸エチル(NMRに表示)が含まれることに注意).1 H NMR分析:(300MHz、d6-DMSO):
【数56】
【0131】 (化合物37の調製) 10.0ml(11.31g、83.1mmol)の2’-ヒドロキシアセトフェノン
と50mlのテトラヒドロフランとの溶液を、氷浴中におき、テトラヒドロフラン
中1.4Mのメチルリチウム120.0ml(168.0mmol)で処理したが、こ
れは30分間に亘って滴々と添加した。反応混合物はまず懸濁した後、透明にな
った。18時間撹拌した後、溶液を4%塩酸水溶液で酸性化した。層が分離した
。有機層を、30mlの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。合
計12.05gの2-(ジメチルヒドロキシメチル)フェノールが単離した。
【0132】 6.77g(44.5mmol)の2-(ジメチルヒドロキシメチル)フェノールと
50mlのジメチルスルホキシドとの溶液を調製し、9.90g(176mmol)の
新たに粉砕した水酸化カリウムで処理した。明緑色溶液を20分間撹拌し、次い
で9.85(45.8mmol)の4-(ブロモメチル)安息香酸及び0.40g(2
.67mmol)のヨウ化ナトリウムを添加した。濃厚なスラリーを4時間撹拌し、
その後さらに1.66g(7.72mmol)の4-(ブロモメチル)安息香酸を添加
した。約2時間撹拌した後、反応混合物を50mlの水で処理した。20時間撹拌
した後、溶液を4%塩酸水溶液で酸性化したところ、白色固体を得、これを濾過
によって分離した。該固体をエタノール/水から再結晶して、5.8gの生成物
を得た。融点:171−2℃.燃焼分析:%C:71.31(理論値)、71.
28(実測値);%H:6.34(理論値)、6.14(実測値).1H NMR
分析:(300MHz、d6-DMSO):
【数57】
【0133】 (化合物67の調製) 50.1g(455mmol)のヒドロキノン、15.52g(91.0mmol)のα
-クロロ-p-トルイル酸、1g(6.7mmol)のヨウ化ナトリウム、75ml(75
0mmol)の10N水酸化ナトリウム水溶液、及び300mlの水の溶液を、70℃
に24時間、窒素雰囲気中で加熱した。冷却した反応混合物を20%塩酸水溶液
で酸性化したところ、褐色固体が発生した。これらの固体を濾過によって分離し
た。該固体を酢酸エチル中に取り出した。未溶解の固体を濾過して除いた。濾液
を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をエタノール/水
から結晶化して8.1gの化合物67を得た。融点>230℃.燃焼分析:%C
:68.85(理論値)、68.44(実測値);%H:4.95(理論値)、
4.93(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数58】
【0134】 化合物78及び73もまた、適当な出発物質を使用して化合物67と同様の方
法で調製した。 (化合物78) 融点:178−81℃.燃焼分析:%C:64.01(理論値)、63.95
(実測値);%H:4.22(理論値)、4.25(実測値).1H NMR分析
:(d6-DMSO):
【数59】
【0135】 (化合物73) 融点:63−65℃.燃焼分析:%C:62.11(理論値)、62.02(
実測値);%H:7.07(理論値)、7.04(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数60】
【0136】 (化合物60の調製) 3.0ml(3.44g、28.2mmol)のサリチルアルデヒド、5.05ml(
6.33g、28.4mmol)のエチル=6-ブロモヘキサノエート、及び50mlの
エタノールの溶液を5.07g(36.7mmol)の炭酸カリウムで処理した。ス
ラリーを加熱還流した。20時間後、反応混合物を25℃に冷却し、セライトパ
ッドで濾過して濃縮した。残渣をヘキサンで濯ぎ、エタノール及び10mlの2N
水酸化ナトリウム溶液中に取り出した。6時間後、エタノールを取り除いた。該
混合物を4%塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を30mlの
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。エタノール/水からの再
結晶により、3.0gの化合物60が褐色固体として得られた。融点:58−6
0℃.燃焼分析:%C:66.09(理論値)、61.39(実測値);%H:
6.83(理論値)、6.98(実測値).MS236(M+ピーク).1H N
MR分析:(d6-DMSO):
【数61】
【0137】 化合物61を、適当な出発物質を使用して化合物60と同様の方法で調製した
。融点:59−62℃.燃焼分析:%C:68.18(理論値)、67.59(
実測値);%H:7.57(理論値)、7.63(実測値).MS264(M+
ピーク).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数62】
【0138】 (化合物51の調製) カルサラム(30.00g、0.1840mol)、ヨードメタン(10.23ml
、0.1643mol)、炭酸ナトリウム(19.51g、0.1840mol)、及
びジメチルホルムアミド(150ml)を、500mlの丸底フラスコに仕込んだ。
反応混合物を一晩、80℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し
て白色固体を回収した。これを水で洗い、残った固体を250mlの丸底フラスコ
に入れた。最初の濾過による濾液に水を加えたところ、更に白色固体が析出した
。この物質を、既に250mlのフラスコに入れた固体と合わせ、2N水酸化ナト
リウム水溶液(150ml)を添加した。混合物を1時間加熱した後に加熱を中断
し、反応混合物を一晩かけて冷却した。一晩中、白色固体が析出し、これを濾過
によって単離し、真空中で乾燥させた。21.52gのN-メチルサリチルアミド
が単離した。
【0139】 N-メチルサリチルアミド(21.52g、0.1425mol)及び塩化メチレ
ン(300ml)を、1リットルの丸底フラスコに仕込んだ。フラスコを氷/水浴
中にて冷却し、トリエチルアミン(43.62ml、0.3135mol)を添加し
た。塩化アセチルを5分間に亘って滴々と加えた。氷/水浴を取り除き、反応混
合物を一晩環境温度にて撹拌した。塩化メチレン(300ml)を反応混合物に添
加した。該混合物を、1Nの塩酸水溶液300mlずつで2回洗浄した後、脱塩水
300mlずつで3回洗浄した。塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
真空中で濃縮したところ、橙色固体が得られ、これを70:30の酢酸エチル:
ヘキサンから再結晶させた。12.15gのO-アセチル,N-メチルサリチルア
ミドが単離された。
【0140】 上記のように調製されたO-アセチル,N-メチルサリチルアミド(17.74
g、0.919mol)を、ジメチルホルムアミド(300ml)と共に1リットルの
丸底フラスコに仕込んだ。該フラスコを氷/水浴中で冷却し、水素化ナトリウム
(3.38g、0.1406mol)を添加した。メチル=8-ブロモデカノエート(
36.54g、0.1379mol)を、さらなるジメチルホルムアミド(100ml
)に溶解し、この溶液を反応混合物に25分間に亘り滴々と添加した。約半時間
撹拌した後、氷浴を取り除き、反応混合物を環境温度にて3日間撹拌しておいた
。水(300ml)を添加し、この混合物を塩化メチレン250mlずつで2回抽出
した。混成塩化メチレン層を水150mlずつで3回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空中で濃縮させたところ褐色オイルが得られた。このオイルを2Nの水
酸化ナトリウム水溶液(200ml)中に取り、45分間加熱した。一晩環境温度
にて撹拌した後、2Nの水酸化ナトリウム水溶液をさらに200ml添加し、反応
混合物を透明になるまで加熱した。冷却後、反応混合物を2Nの塩酸水溶液で酸
性化し、酢酸エチル250ずつで3回抽出した。混成酢酸エチル層を水250ml
で3回洗った後、塩水250mlで3回洗った。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空中で濃縮したところ、黄褐色の固体が得られ、これを30:70
(酢酸エチル:ヘキサン)から再結晶させた。生成物を、収量26.30gの白
色固体として単離した。化合物51の分析データ:融点:81−84℃.燃焼分
析:%C:67.29(理論値)、67.17(実測値);%H:8.41(理
論値)、8.70(実測値);%N:4.36(理論値)、4.36(実測値)
1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数63】
【0141】 (化合物65の調製) 水酸化カリウム(28.60g、0.511mol)を500mlの丸底フラスコに
仕込んだ。ジメチルスルホキシド(215ml)を添加して撹拌を開始した。約3
5分間撹拌した後、フェノール(12.00g、0.1277mol)を添加した後
、エチル=8-ブロモオクタノエート(32.04g、0.1277mol)を添加し
た。この混合物を、環境温度にて3時間撹拌し、500mlの脱塩水を添加した。
この混合物を加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、2N塩酸水溶液で酸性
化した。生じた白色固体を濾過によって単離し、真空中で一晩乾燥させた。27
.74gの8-フェノキシオクタン酸を回収した。化合物65の分析データ:融点
:65−68℃.燃焼分析:%C:71.19(理論値)、70.98(実測値
);%H:8.47(理論値)、8.70(実測値).1H NMR分析:(d6-
DMSO):
【数64】
【0142】 (化合物43の調製) 水酸化カリウム(2.62g、0.0467mol)及びジメチルスルホキシド(
90ml)を窒素雰囲気とした500mlの丸底フラスコに仕込んだ。5分間撹拌し
た後、レゾルシノールモノベンゾアート(10.0g、0.0467mol)を添加
した後、エチル=8-ブロモオクタノエート(11.73g、0.0467mol)を
添加した。室温にて一晩撹拌した後、さらなる水酸化カリウム(2.62g、0
.0467mol)を該混合物に添加して反応の完了を目指した。更に5.5時間
撹拌した後、水(200ml)を該混合物に添加し、これをジクロロメタン(10
0mlずつ)で3回抽出した。混成ジクロロメタン部分を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、真空中で濃縮した。生じた褐色オイルは、ジメチルスルホキシドの臭気を有
することが確認され、これを水中にとった。この混合物を酢酸エチル(100ml
ずつ)で三回抽出した。混成酢酸エチル層を、水(100mlずつ)で三回洗った
。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた褐色オ
イルを、水酸化ナトリウム水溶液(2N、100ml)中にとった。その後テトラ
ヒドロフラン(50ml)を添加し、該混合物を2時間加熱還流した後、加熱を中
断した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、反応混合物を2Nの塩酸水溶液
で酸性化した。生じた黄褐色の固体を、40−50℃の水で数回洗浄した後、8
0:20(水:エタノール)から再結晶した。生じた黄褐色の固体をまず90:
10(ヘキサン:酢酸エチル)から再結晶した後、沸騰水に加えた。該混合物が
透明になるまでエチルアルコールを添加した。冷却したところ、黄褐色の固体が
沈殿し、これを濾過によって単離した。この生成物を真空中で乾燥させ、単離し
たところ収量は5.96gであった。化合物43の分析データ:融点:89−9
1℃.燃焼分析:%C:66.67(理論値)、66.68(実測値);%H:
7.94(理論値)、7.92(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO)
【数65】
【0143】 化合物44、45、74、及び46を、適当な出発物質を使用し、上記の方法
によって調製した。 (化合物44) 融点:89−92℃.燃焼分析:%C:68.57(理論値)、68.71(
実測値);%H:8.57(理論値)、8.58(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数66】
【0144】 (化合物45) 融点:98−99.5℃.燃焼分析:%C:64.29(理論値)、64.0
6(実測値);%H:7.14(理論値)、7.12(実測値).1H NMR分
析:(d6-DMSO):
【数67】
【0145】 (化合物74) 融点:126−128℃.燃焼分析:%C:56.57(理論値)、56.7
2(実測値);%H:6.39(理論値)、6.66(実測値);N%:4.7
1(理論値)、4.32(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数68】
【0146】 (化合物46) 融点:93−95℃:燃焼分析:%C:61.22(理論値)、61.20(
実測値);%H:6.12(理論値)、6.02(実測値).1H NMR分析:
(d6-DMSO):
【数69】
【0147】 (化合物47の調製) 水酸化カリウム(11.20g、200.0mmol)を乳鉢の中で粉砕して粉末
化した後、90mLのジメチルスルホキシドを入れた0.5Lの丸底フラスコに添
加した。得られた混合物を5分間撹拌し、その後1.00g(50.0mmol)の
4-ベンジルオキシフェノールを加え、即座に12.55g(50.0mmol)のエ
チル=8-ブロモオクタノエートを添加した。反応物を室温にて2.5時間撹拌し
た。反応混合物を200mLの蒸留水中に注いだ。該混合物を加熱還流した。反応
が完了したところで、反応混合物を室温に冷却した。混合物を2Nの塩酸水溶液
で酸性化し、生じた固体を濾過によって単離した。固体を真空下で一晩乾燥させ
た。17.96gの(4-ベンジルオキシフェニル)8-オキシオクタン酸が単離
された。この物質は、そのまま次の工程に用いた。
【0148】 (4-ベンジルオキシフェニル)8-オキシオクタン酸を0.5Lの丸底フラス
コに、120mlのエチルアルコールと共に仕込んだ。混合物を15分間窒素でス
パージした後、10%パラジウムを担持した活性炭を反応混合物に添加した。フ
ラスコから排気し、水素をいれたバルーンをフラスコの上部に取り付け、フラス
コの内容物が水素雰囲気下に維持されるようにした。該混合物を一晩室温にて撹
拌しておき、その後セライトで濾過した。エチルアルコールを真空中で除去した
ところ、白色固体が得られ、これをまず90:10のエチルアルコール:水から
再結晶した後、2Nの水酸化ナトリウム水溶液に溶解させた。該混合物を濾過し
て2Nの塩酸水溶液で酸性化し、得られた白色固体を濾過により単離し、真空中
で乾燥させた。2.12gの(4-ヒドロキシフェニル)-8-オキシオクタン酸を
単離した。化合物47の分析データ:融点:97−100℃.燃焼分析:%C:
66.67(理論値)、66.43(実測値);%H:7.94(理論値)、7
.80(実測値).1H NMR分析:(d6-DMSO):
【数70】
【0149】 化合物48、49、及び50を、適当な出発物質を使用し、上記の方法によっ
て調製した。 (化合物48) 融点:99−100℃.燃焼分析:%C:68.57(理論値)、68.47
(実測値);%H:8.57(理論値)、8.67(実測値).1H NMR分析
:(d6-DMSO):
【数71】
【0150】 (化合物49) 融点:102−104℃.燃焼分析:%C:64.29(理論値)、64.5
3(実測値);%H:7.14(理論値)、7.32(実測値).1H NMR分
析:(d6-DMSO):
【数72】
【0151】 (化合物50) 融点:117−120℃.燃焼分析:%C:58.43(理論値)、58.6
3(実測値);%H:6.35(理論値)、6.40(実測値).1H NMR分
析:(d6-DMSO):
【数73】
【0152】 (化合物57の調製) 2,5-ジヒドロキシアセトフェノン(5.00g、0.0329mol)、ベン
ジルブロミド(3.72ml、0.031mol)、炭酸カリウム(4.31g、0.
031mol)、及びアセトン(150ml)を、500mlの丸底フラスコに仕込ん
だ。反応混合物を一晩加熱還流した後、環境温度に冷却した。冷却できたところ
で、脱塩水(150ml)を反応混合物に加え、該反応混合物をジエチルエーテル
100mlずつで3回抽出した。混成エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空中で濃縮したところ褐色固体が得られた。この褐色固体を50:50(エタノ
ール:水)から再結晶したところ、3.09gの2-ヒドロキシ-5-ベンジルオキ
シアセトフェノンが黄色針状結晶として得られた。
【0153】 水酸化カリウム(11.11g、0.1983mol)及びジメチルスルホキシド
(90ml)を250mlの丸底フラスコに加えた。10分後、概略を上述したよう
に調製された2-ヒドロキシ-5-ベンジルオキシアセトフェノン(12.00g、
0.0496mol)を添加し、エチル=8-ブロモオクタノエート(12.45g、
0.496mol)を添加した。反応混合物を一晩環境温度にて撹拌した。脱塩水
を添加し、反応混合物を5時間加熱還流した。この期間の終了時に、反応混合物
を室温に戻し、2Nの塩酸水溶液で酸性化した。生じた黄褐色の固体を濾過によ
って単離し、脱塩水で2回に分けて洗浄した。真空中で一晩乾燥させた後、16
.75gの(4-ベンジルオキシ-2-アセチルフェニル)-8-オキシオクタン酸が
回収された。
【0154】 (4-ベンジルオキシ-2-アセチルフェニル)-8-オキシオクタン酸(16.
75g、0.0435mol)及び酢酸エチル(85ml)を300mlのParr反応器に
仕込んだ。10%パラジウムを担持する活性炭(0.75g)を添加して反応器
を密閉し、排気して水素を満たした。反応器を50℃に一晩加熱した後、反応器
を開け、10%パラジウムを担持した活性炭を更に0.5g添加した。反応器を
再度密閉し、排気して水素を満たした。環境温度にて二日後に反応混合物中に変
化が起こらなかったところで、反応器を再度開けて反応混合物を濾過した。濾液
を真空中で濃縮し、残渣を再度Parr反応器に入れた。残渣を酢酸エチル中に取り
、10%パラジウムを担持する活性炭を添加した。反応器を密閉し、排気し、水
素を満たして50℃にて一晩加熱した。環境温度に冷却した後、反応器を開けて
パラジウムを担持する活性炭を濾過して除去し、反応混合物を真空中で濃縮した
。生じた黄色固体を、80:20の水:エチルアルコールから再結晶した。この
再結晶から生じた黄色固体を、沸騰ヘキサン中に取った。酢酸エチルを、透明な
溶液となるまで添加し、混合物を室温に冷却した。黄褐色固体が析出し、これを
濾過によって単離して真空中で乾燥させた。6.23gの(4-ヒドロキシ-2-ア
セチルフェニル)-8-オキシオクタン酸が回収された。化合物57の分析データ
:融点:112−115℃.燃焼分析:%C:65.31(理論値)、65.3
2(実測値);%H:7.48(理論値)、7.39(実測値).1H NMR分
析:(d6-DMSO):
【数74】
【0155】 (化合物81の調製) 8-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-2-メチルオクタン酸、エチルエステル
の調製 液体の移動の間は、エアレス技術が用いられた。14.0グラムの8-(4-ベ
ンジルオキシ-フェノキシ)オクタン酸、エチルエステル(0.03778mol、
1等量)を、撹拌棒を入れた火炎乾燥済みの250mlの三口丸底フラスコに加え
た。これに80mLの無水THFを添加した。混合物を10分間、または固体が完
全に溶解するまで撹拌した。該混合物を、ドライアイス及びアセトンバスを用い
て−78℃に冷却した。この混合物に19.84mLの2Mリチウムジイソプロピ
ルアミド溶液(0.03967mol、1.05等量)を添加した。この添加は、
温度を−60℃未満に維持するためにゆっくりと行った。添加が完了した後、該
混合物を−78℃にて2.0時間撹拌し、その時点で懸濁液を4.70mLのヨー
ドメタン(0.07556mol、2.0等量)でゆっくりとクエンチした。添加
の間、温度が−50℃より高温にならないようにした。反応物は、3日間に亘っ
て撹拌しつつゆっくりと室温まで温めた。溶液を濾過して沈殿物から分け取り、
上澄み液を真空中で残渣にまで減量した。残渣を60mLの酢酸エチル中に取り
、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)及び飽和NaCl溶液(50mL)と合わせ
た。酢酸エチル層を、4.5グラムの無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した
。有機相を「真空中で」残渣にまで減量した。最終生成物は黄金色のオイルであ
り、最終粗製収量は9.10グラム(62.6%収率)であった。HPLCは、
少量の出発物質が残留しており、またいくらかのジメチル化複生成物を伴うこと
を示した。この中間体生成物は同定せず、そのまま次の工程に使用した。
【0156】 該化合物を、化合物47の調製において説明したように、Pd/C及びH2で脱ベ
ンジル化した。得られた生成物を、化合物47について記載した方法にしたがっ
て加水分解し、化合物81を製造した。 収率67.85%.生成物は白色固体であった。融点は67−70℃。元素分
析:理論値C=67.65%、H=8.33%;実測値C=67.56%、H=
8.56%;定量13C−NMR(d6-DMSO):
【数75】
【0157】 (化合物82の調製) 8-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-2-(プロペン-2-イル)オクタン酸、
エチルエステルの調製 液体の移動の間は、エアレス技術が用いられた。10.0グラムの8-(4-ベ
ンジルオキシ-フェノキシ)オクタン酸、エチルエステル(0.02699mol、
1等量)を、撹拌棒を入れた火炎乾燥済みの250mlの三口丸底フラスコに加え
た。これに100mLの無水THFを添加した。混合物を10分間、または固体が
完全に溶解するまで撹拌した。該混合物を、ドライアイス及びアセトンバスを用
いて−78℃に冷却した。この混合物に24.0mLの2Mリチウムジイソプロピ
ルアミド溶液(0.0480mol、1.7等量)を添加した。この添加は、温度
を−60℃未満に維持するためにゆっくりと行った。
【0158】 添加が完了した後、該混合物を−78℃にて2.0時間撹拌し、その時点で懸
濁液を5.0mLのアリルブロミド(0.0577mol、2.13等量)でゆっく
りとクエンチした。添加の間、温度が−50℃より高温にならないようにした。
反応物は、16時間に亘って撹拌しつつゆっくりと室温に戻した。溶液を濾過し
て沈殿物から分け取り、上澄み液を「真空中で」残渣にまで減量した。残渣を6
0mLの酢酸エチル中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)及び飽和Na
Cl溶液(50mL)と合わせた。酢酸エチル層を、4.5グラムの無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させて濾過した。有機相をオイルにまで減量し、(9:1)ヘキサン
から酢酸エチルを使用してシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。最終生成
物は黄金色のオイルであり、最終収量は7.0グラム(64.1%収率)であっ
た。定量13C−NMR(d6-DMSO):
【数76】
【0159】 該化合物を、化合物47の調製において説明したように、Pd/C及びH2で脱ベ
ンジル化した。得られた生成物を、化合物47について記載した方法にしたがっ
て加水分解し、化合物82を製造した。 収率67.66%.生成物は白色固体であった。融点は98−100℃。元素
分析:理論値C=69.36%、H=8.90%;実測値C=69.33%、H
=8.96%;定量13C−NMR(d6-DMSO):
【数77】
【0160】 (化合物80の調製) 8-(4-メトキシシ-フェノキシ)オクタン酸、エチルエステルの調製 500mLの三口丸底フラスコに、14.90グラムの4-メトキシフェノール
(0.12mol)、30.0グラムの8-ブロモエチルオクタノエート(0.12
65mol)、10.36グラムの炭酸カリウム(0.075mol)、150mLの無
水アセトン、及び2.5mole%のヨウ化カリウムを加えた。反応物を窒素下に維
持し、2日間還流した。不均一な混合物を、「真空下にて」蒸発させて固体残渣
とし、等量部の水と酢酸エチルとの600mLと混合した。二つの相が分離し、有
機相を3NのNaOH溶液で抽出した(3×150ml)。有機相を今一度飽和N
aCl溶液で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。有
機溶液の体積を半量(〜180mL)に減量し、等量のヘキサンを加えた。これを
一晩冷蔵庫においた。生成した結晶は真空濾過して風乾した。生成物はさらに分
析せず、「そのまま」以降の工程に用いた。
【0161】 8-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-メチルオクタン酸、エチルエステルの調製 液体の移動の間は、エアレス技術が用いられた。上記の通り製造された14.
0グラムの化合物(0.03778mol、1等量)を、撹拌棒を入れた火炎乾燥
済みの250mlの三口丸底フラスコに加えた。これに80mLの無水THFを添加
した。混合物を10分間、または固体が完全に溶解するまで撹拌した。該混合物
を、ドライアイス及びアセトンバスを用いて−78℃に冷却した。この混合物に
19.84mLの2Mリチウムジイソプロピルアミド溶液(0.03967mol、
1.05等量)を添加した。この添加は、温度を−60℃未満に維持するために
ゆっくりと行った。添加が完了した後、該混合物を−78℃にて2.0時間撹拌
し、その時点で懸濁液を4.70mLのヨードメタン(0.07556mol、2.
0等量)でゆっくりとクエンチした。添加の間、温度が−50℃より高温になら
ないようにした。反応物は、16時間に亘って撹拌しつつゆっくりと室温に戻し
た。溶液を濾過して沈殿物から分け取り、上澄み液を「真空中で」残渣にまで減
量した。残渣を60mLの酢酸エチル中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5
0mL)及び飽和NaCl溶液(50mL)と合わせた。酢酸エチル層を、4.5グラ
ムの無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。有機相を「真空中で」残渣にま
で減量した。最終生成物は黄金色のオイルであり、最終粗製収量は9.10グラ
ム(62.6%収率)であった。HPLCは、少量の出発物質が残留しており、
またいくらかのジメチル化複生成物を伴うことを示した。この中間体生成物は同
定せず、「そのまま」次の工程に使用した。 該生成物は透明な液体であり、これを140℃にて1mmHgの真空下にて蒸留し
た。蒸留後の最終収率は55.38%であった。 定量13C-NMR(d-CDCl3):
【数78】
【0162】 得られた生成物を、化合物47について記載した方法にしたがって加水分解し
、化合物80を製造した。 収率82.3%.生成物はオフホワイトの固体であった。融点は71−73℃
。元素分析:理論値C=68.55%、H=8.63%;実測値C=68.04
%、H=8.65%;定量13C−NMR(d6-DMSO):
【数79】
【0163】 (化合物69の調製) 8-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-メチルオクタン酸、エチルエステルを上
記の通り調製した。生じた生成物を、化合物47について記載した方法に従って
加水分解し、化合物69を製造した。 収率74.6%.生成物は白色固体であった。融点は96−97℃。元素分析
:理論値C=67.656%、H=8.33%;実測値C=67.74%、H=
8.44%;定量13C−NMR(d6-DMSO):
【数80】
【0164】 (化合物88の調製) 30mLのN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)中の6.525g(40mmol
)のカルサラム、10.26g(44mmol)の9-ブロモ-1-ノナノール、及び5
.30g(50mmol)の炭酸ナトリウムの混合物を、75−80℃に3時間加熱
した。TLC(溶離液:酢酸エチル/ヘプタン)により、反応の完了が示された
。反応物を注意深く氷−水の混合物中に注いだ。生じた白色固体を1時間撹拌し
た。これをガラス濾過器で回収し、水、ヘキサンで洗い、真空中で乾燥させて9
.80gの3-(9-ヒドロキシノニル)-2H-1,3-ベンゾキサジン-2,4(
3H)-ジオン(80%)を得た。10mLのN,N-ジメチルアセトアミド中の6
.11g(20mmol)の3-(9-ヒドロキシノニル)-2H-1,3-ベンゾキサジ
ン-2,4(3H)-ジオンの室温のスラリーに、THF溶液とした20.4mL(
20.4mmol)のカリウムt-ブトキシドを添加した。透明な褐色溶液が非常に濃
くなった。さらにDMA(10mL)を添加し、混合物を5分間加熱還流した。0
.664g(4mmol)のヨウ化カリウムを添加し、次いで3.34(20mmol)
のエチルブロモアセテートを滴々と添加した。反応物を1時間還流し、約35℃
に冷却し、氷水中に注いだ。ゴムが得られた。上澄み液をデカントし、新たに水
を加えた。この操作を2回繰り返した。該ゴムをTHFに溶解させた。該THF
溶液をヘキサン中に注いだ。生じた固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、真空中で
乾燥させた。所望の生成物の重量は、2.36g(35%)であった。HPLC
:4.39分間;融点125−128℃.
【数81】
【0165】 (化合物93の調製) 融点:57−59℃.燃焼分析:%C:72.69(理論値)、72.75(
実測値);%H:9.15(理論値)、9.44(実測値). (化合物94の調製) 融点:59−61℃.燃焼分析:%C:71.16(理論値)、71.08(
実測値);%H:8.53(理論値)、8.99(実測値). (化合物95の調製) この化合物はContact Service Company of Moscow, Russiaより入手可能であ
る。 (化合物96の調製) この化合物はContact Service Company of Moscow, Russiaより入手可能であ
る。 (化合物97の調製) この化合物はSigma Company of Milwaukee, WIより入手可能である。
【0166】 (実施例2:サケカルシトニン(sCT)経口送達) 送達剤化合物とサケカルシトニン(sCT)との脱塩水中の経口投薬(PO)
組成物を、下記の表6に記載のように調製した。典型的には、450mgの送達剤
化合物を水2.0mlに加えた。該化合物のナトリウム塩を使用するか、または、
得られた溶液を攪拌し、1等量の水酸化ナトリウム(1.0N)を添加し、更に
水で希釈することによって、遊離の酸をナトリウム塩に変換した。該溶液を撹拌
し、加熱(約37℃)して音波処理した。pHを、NaOHまたはHClで約7
(約6.5乃至8.5)に調整した。sCTストック溶液から90μgのsCT
(1000%のpH4のリン酸緩衝液をsCTに加え、約10−20分間置くこ
とによりこれを溶液とし、更に周期的に穏やかに転化することにより製造、2mg
/ml)を当該溶液に加えた。その後水を加え、全体積を3.0ml(送達剤化合物
の溶解度に依存)とした。送達剤化合物3及び15を含有する投薬溶液は、水で
の更なる希釈を要し、それぞれ3及び2mg/kgの最終用量を有しており、投与さ
れて送達剤化合物とsCTとの所望の量を達成した。投薬溶液は、表にまとめた
通りの最終送達剤化合物用量、sCT用量、及び投与体積量を有していた。
【0167】 典型的な投与及び標本抽出のプロトコルは、以下の通り。体重200−250
gのオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投薬の15分前にケタ
ミン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(1.5mg/kg)を投与し、必要に応じ
て麻酔を維持するために再度投与した。5匹の動物の投薬グループに、投薬溶液
の一つを投与した。経口投与のために、11cm Rusch 8 French catheterにピペッ
ト先端を備えた1mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシ
リンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食
道内に設置したが、切歯の外に管を1cm残した。シリンジプランジャーを押すこ
とにより溶液を投与した。
【0168】 血液試料を尾の動脈から、典型的には時間=0、10、20、30、60、及
び90分の時点に採取した。血清sCTは、EIAキット(Peninsula Laborato
ries, Inc.(San Carlos, CA)製、Kit# EIAS-6003)で試験することにより測定し
た。数値は時間=0にて得られた基線値によって調整した。各投薬グループの動
物からの結果を、各時点について平均した。最大値を表6に記載した。
【0169】
【表6】
【0170】 (実施例3:組換えヒト成長ホルモン(rhGH)経口送達) リン酸緩衝液中に、送達剤化合物及びrhGHの経口栄養(PO)投薬溶液を
混合により調製した。送達剤化合物の溶液は、該送達剤化合物のナトリウム塩を
使用して調製するか、もしくは当該遊離酸をそのナトリウム塩に変換することに
よって調製した。典型的には、送達剤化合物の溶液は、リン酸緩衝液中に調製さ
れて撹拌され、ナトリウム塩を製造する際に水酸化ナトリウム水溶液(1.0N
)の1等量を添加する。最終投薬溶液は、送達剤化合物溶液をrhGHストック
溶液(粉末状態で15mgのrhGH、75mgのD-マンニトール、15mgのグリ
シン、及び3.39mgの二塩基リン酸ナトリウムを混合し、2%のグリセリンで
希釈することによって製造、15mg rhGH/ml)と混合し、所望の体積(通常
は3.0ml)に希釈することによって調製した。必要であればpHを、約7乃至
8.5に調整した。送達剤化合物及びrhGH用量は、下記の表7にまとめた。
【0171】 典型的な投与及び標本抽出のプロトコルは、以下の通り。体重200−250
gのオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投薬の15分前にケタ
ミン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(1.5mg/kg)を投与し、必要に応じ
て麻酔を維持するために再度投与した。11cm Rusch 8 French catheterにピペッ
ト先端を備えた1mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシ
リンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食
道内に設置したが、切歯の外に管を1cm残した。シリンジプランジャーを押すこ
とにより溶液を投与した。
【0172】 血液試料を尾の動脈から、典型的には時間=15、30、45、60、及び9
0分の時点に採取した。各時間からの5試料をまとめた(標準偏差(SD)及び
標準誤差(SE)が報告された試料以外)。血清rhGH濃度は、rhGH免疫
測定テストキット(Genzyme Corporation Inc.(Cambridge, MA)製、Kit# K1F401
5)によって定量化した。前述の実験により基線値は約0であることが示された
。各グループについて最大濃度を下記の表7に示した。
【0173】
【表7】
【0174】 (実施例4:ヘパリン−経口/結腸内送達) 25%プロピレングリコール水溶液中に、送達剤化合物及びヘパリンナトリウ
ムUSPを含有する経口栄養(PO)及び/または結腸内(IC)投薬組成物を
、調製した。送達剤化合物のナトリウム塩を使用するか、または遊離酸を、1等
量の水酸化ナトリウムでナトリウム塩に変換した。典型的には、送達剤化合物及
びヘパリン(約166-182IU/mg(典型的には166.9IU/mg))を粉末状
体で撹拌して混合した。この乾燥混合物を25%v/vプロピレングリコール水溶
液に溶解させ、撹拌し、ソニケーターにいれた(約37℃)。pHを、NaOH
(2N)水溶液で約7(6.5乃至8.5)に調整した。投薬溶液を音波処理し
て透明な溶液を調製した。最終体積を約3.0mlとした。最終送達剤化合物用量
、ヘパリン用量、及び投薬体積量は、表8に示した。
【0175】 典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重275−350g
のオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投薬の直前にケタミン塩
酸塩(88mg/kg)を筋内投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与
した。5匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一つを投与した。経口栄養(P
O)投与のために、11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた1ml
のシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で
満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、
切歯の外に管を1cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより投薬溶液を
投与した。結腸内(IC)投薬のためには、7.5cm Rusch 8 French catheterに
ピペット先端を備えた1mlのシリンジを取り付けた。投薬カテーテルを肛門を経
て該カテーテルが見えなくなるまで結腸内に挿入した。投薬溶液を、シリンジプ
ランジャーを押すことによって結腸内にゆっくりと押し出した。
【0176】 クエン酸添加血液試料を、心臓穿刺によって回収し、次いでケタミン(88mg
/kg)の投与を、典型的には投与の0.25、0.5、1.0、及び1.5時間
後に行った。ヘパリン吸収は、Henry, J. B., Clinical Diagnosis and Managem
ent by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W. B. Saunders (1979)の方法
にしたがって、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)によって測定さ
れる凝固時間の増大によって確認した。前述の実験は、約20秒の基線値を示し
た。各グループ中の動物から得られた結果は、各時点について平均をとり、これ
ら平均の最高のものを以下の表8にまとめた。
【0177】
【表8】
【0178】 (実施例5:低分子量ヘパリン−経口/結腸内送達) 25%プロピレングリコール水溶液中に、送達剤化合物及び低分子量ヘパリン
(LMWH)を含有する経口栄養(PO)及び/または結腸内(IC)投薬組成
物を、調製した。送達剤化合物のナトリウム塩を使用するか、または遊離酸を、
1等量の水酸化ナトリウムでナトリウム塩に変換した。典型的には、送達剤化合
物及びLMWH(パルナパリン、91IU/mg平均分子量約5,000、Opocrin,
Modena, Italyより入手可能)(典型的には90-105IU/mg、平均分子量約5
,000)を粉末状態で撹拌して混合した。この乾燥混合物を、25%v/vプロ
ピレングリコール水溶液に溶解させ、撹拌し、ソニケーター(37℃)に入れて
透明な溶液を調製した。pHを、2NのNaOH水溶液で約7(6.5乃至8.
5)に調整した。投薬溶液を音波処理して透明な溶液を調製した。最終体積を約
3.0mlに調整した。最終送達剤化合物用量、LMWH用量、及び投薬体積量は
、表9に示した。
【0179】 典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重275−350g
のオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投薬の直前にケタミン塩
酸塩(88mg/kg)を筋内投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与
した。5匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一つを投与した。経口栄養(P
O)投与のために、11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた1ml
のシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で
満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、
切歯の外に管を1cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより投薬溶液を
投与した。結腸内(IC)投薬のためには、7.5cm Rusch 8 French catheterに
ピペット先端を備えた1mlのシリンジを取り付けた。投薬カテーテルを肛門を経
て該カテーテルが見えなくなるまで結腸内に挿入した。投薬溶液を、シリンジプ
ランジャーを押すことによって結腸内にゆっくりと押し出した。
【0180】 クエン酸添加血液試料を、心臓穿刺によって回収し、次いでケタミン(88mg
/kg)の投与を、典型的には投与の0.5、1.0、2.0、3.0、及び4.
0時間後に行った。LMWH吸収は、抗因子Xaアッセイ CHROMOSTRATE(登録商
標)ヘパリン抗Xaアッセイ(Organon Teknika Corporation, Durham, NCより入
手可能)によって測定されるプラズマLMWHの増大によて確認された。各グル
ープ中の動物から得られた血清LMWH濃度は、各時点について平均をとり、こ
れらの平均血清LMWH濃度を時間に対してプロットした。これらの平均血清L
MWH濃度を、以下の表9にまとめた。
【0181】
【表9】
【0182】 (実施例6:甲状腺ホルモン(PTH1−34)経口/結腸内送達) 脱塩水中に送達剤化合物及びヒト甲状腺ホルモン残基1−34(PTH)の経
口栄養(PO)及び/または結腸内(IC)投薬溶液を調製した。化合物の溶液
は、送達剤化合物のナトリウム塩を使用して調製するか、遊離酸をそのナトリウ
ム塩に変換することによって調製した。典型的には、水中に送達剤化合物の溶液
を調製して撹拌し、ナトリウム塩の調製の際に1等量の水酸化ナトリウム(1.
0N)を添加した。最終投薬溶液は、該化合物溶液をPTHストック溶液(典型
的には水中、5mg PTH/mlの濃度を有する)と混合し、所望の体積(通常は3.
0ml)に希釈することによって調製した。必要に応じて、pHは、約7乃至8.
5に調整した。最終化合物及びPTH用量、及び投薬体積は以下の表10にまと
めた。
【0183】 典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重200−250g
のオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投薬の15分前にケタミ
ン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(1.5mg/kg)を投与し、必要に応じて
麻酔を維持するために再度投与した。5匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の
一つを投与した。経口栄養(PO)投与のために、11cm Rusch 8 French cathet
erにピペット先端を備えた1mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液
を引いてシリンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテ
ーテルを食道内に設置したが、切歯の外に管を1cm残した。シリンジプランジャ
ーを押すことにより投薬溶液を投与した。結腸内(IC)投薬のためには、7.5c
m Rusch catheter tube (French 8 or 6)にエッペンドルフピペット先端を備え
たシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で
満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。K-Yジェリーを、管の穴との接触を避
けて先端に塗布し、管を肛門から、該管が見えなくなるまで結腸内に挿入した。
投薬溶液を、シリンジプランジャーを押すことによって結腸内にゆっくりと押し
出した。
【0184】 血液試料を、典型的には、経口向けに0、15、30、45、60、及び90
分の時点にて、IC投薬向けに0、10、20、30、60、及び90分の時点
にて、尾の動脈から順次採取した。血清PTH濃度は、PTH放射免疫測定キッ
ト(Peninsula Laboratories, Inc.(San Carlos, CA)製、Kit# RIK 6101)によ
って定量化した。前述の実験は、約0の基線値を示した。各グループ中の動物か
ら得られた結果を、各時点について平均した。これら平均の最大(すなわち、平
均ピーク血清PTH濃度)を以下の表10に示した。
【0185】
【表10】
【0186】 (実施例7:インターフェロン−経口送達) 送達剤化合物及びヒトインターフェロン(IFN)の投薬溶液を脱塩水中に調
製した。送達剤化合物の遊離酸を、1等量の水酸化ナトリウムを用いてナトリウ
ム塩に変換した。典型的には、送達剤化合物の溶液は水中に調製し、撹拌し、ナ
トリウム塩の調製の際に1等量の水酸化ナトリウム(1.0N)を添加した。こ
の混合物を撹拌してソニケーターにいれた(約37℃)。pHを、NaOH水溶
液で約7.0乃至8.5に調整した。該混合物を撹拌して均一な懸濁液または溶
液を調製したが、必要に応じてさらに音波処理と熱を用いた。必要に応じて更に
NaOHを添加して均一な溶解を達成し、pHを約7.0−8.5に再度調整し
た。送達剤化合物溶液をIFNストック溶液(リン酸緩衝液中に約22.0乃至
27.5mg/ml)と混合し、所望の体積(通常3.0ml)に希釈した。最終送達
剤化合物及びIFN用量、及び投薬体積は以下の表11にまとめた。
【0187】 典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重200−250g
のオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投薬の15分前にケタミ
ン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(1.5mg/kg)を投与し、必要に応じて
麻酔を維持するために再度投与した。5匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の
一つを投与した。11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた1mlの
シリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で満
たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、切
歯の外に管を1cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより投薬溶液を投
与した。
【0188】 血液試料を、典型的には、経口向けに0、15、30、45、60、及び90
分の時点にて、尾の動脈から順次採取した。血清IFN濃度は、ヒトのIFN-
アルファについてCytoscreen免疫測定キット(Biosource International(Camari
llo, CA)製、カタログ# KHC4012)を使用して定量化した。前述の実験は、約0
の基線値を示した。各グループ中の動物から得られた結果を、各時点について平
均した。これら平均の最大(すなわち、平均ピーク血清IFN濃度)を以下の表
11に示した。
【0189】
【表11】
【0190】 (実施例8:インスリン−経口送達) 送達剤化合物とヒト亜鉛インスリン(Carbochem-Novabiochem Corp, La Jplla
, CAより入手可能、最少で26IU/mg)との経口投薬(PO)組成物を脱塩水中
に調製した。典型的には、500mgの送達剤化合物を1.5mlの水に加えた。送
達剤化合物の遊離酸を、得られた溶液を撹拌し、1等量の水酸化ナトリウムを添
加することによりナトリウム塩に変換した。該溶液を撹拌した後、加熱(約37
℃)し、音波処理した。pHを、NaOHまたはHClで約7乃至8.5に調整
した。必要に応じて更にNaOHを添加して均一な溶解を達成し、pHを約7.
0−8.5に再度調整した。その後水を添加して全体積を約2.4mlとして撹拌
した。インスリンストック溶液(15mg/ml、0.5409gのインスリンと18
mlの脱塩水より調製し、HCl及びNaOHでpH8.15に調整し、40mlの
濃HCl、25mlの10N NaOH、及び50mlの1N NaOHを使用して透
明な溶液を得た)から約1.25mgのインスリンを該溶液に添加して転回によっ
て混合した。最終送達剤化合物用量、インスリン用量、及び投薬体積量を、以下
の表12にまとめた。
【0191】 典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重200−250g
のオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投薬の15分前にケタミ
ン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(1.5mg/kg)を投与し、必要に応じて
麻酔を維持するために再度投与した。5匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の
一つを投与した。経口投与のためには、11cm Rusch 8 French catheterにピペッ
ト先端を備えた1mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシ
リンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食
道内に設置したが、切歯の外に管を1cm残した。シリンジプランジャーを押すこ
とにより投薬溶液を投与した。
【0192】 血液試料を、典型的には、15、30、60、120、及び180分の時点に
て、尾の動脈から順次採取した。血清インスリンレベルは、インスリンELISAテ
ストキット(Diagostic Systems Laboratories, Inc.(Webster, TX)製、Kit # D
SL-10-1600)で測定し、現行のプロトコルにおいて使用される試料の体積及び濃
度について、標準曲線の直線範囲と感受性とを最適化するために、標準プロトコ
ルを修正した。血清ヒトインスリン濃度(μU/ml)を、各時点について、各投薬
グループ中の5匹の動物それぞれについて測定した。各時点についての5つの値
を平均し、結果を血清インスリン濃度として時間に対してプロットした。(前述
の実験は、ヒトインスリン単独での経口投薬の後、測定可能なレベルのヒトイン
スリンを示さなかった)最大(ピーク)及び曲線の下の体積(AUC)を以下の
表12に示した。
【0193】
【表12】
【0194】 (実施例9:インスリン−肺からの送達) 送達剤化合物とヒトインスリンとの投薬組成物を水中に調製した。典型的には
、1.5mgの送達剤化合物に脱塩水を加えて体積を1.0mlとし、該溶液を撹拌
した。送達剤化合物のナトリウム塩を使用するか、得られた溶液を撹拌して1等
量の水酸化ナトリウム(10N)を添加し、水で希釈することによって遊離酸を
変換した。該溶液を撹拌した後、加熱(約37℃)し、音波処理した。pHを、
NaOHまたはHClで約7乃至8.5に調整した。75μlのヒトインスリン
ストック溶液(2mg/ml)を該溶液に添加した。(ストック溶液は以下のように
調製した。0.02gのインスリンに、脱塩水中3ml、pH3.0のHCl溶液
を添加した。得られた溶液のpHを、HCl及びNaOHで3.0未満(約2.
6)としたところ溶液が透明になった。そこでpHを、NaOH及びHClを使
用して7.6に上昇させた。最終体積を、pH7.5の脱塩水で10mlとした。
最終pHは7.59であった。)その後水を加えて全体積を2.0mlとし、溶液
を穏やかに数回転回させた。最終送達剤化合物用量、インスリン用量、及び投薬
体積量を、以下の表13にまとめた。
【0195】 典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重200−250g
のオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投薬の15分前にケタミ
ン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(3.0mg/kg)を投与し、必要に応じて
麻酔を維持するために再度投与した(同量のケタミン及び1.5mg/kgのクロル
プロマジンを使用)。典型的には、5匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一
つを投与した。コントロールグループの5匹の動物には、インスリンを単独で投
薬した。ライトを取り付けた齧歯類用の気管滴注器(Penn Century, Inc.(Pitts
burgh, PA)より入手可能)を投薬溶液で満たし、針が気管内に見えなくなるまで
(目視により確認)咽喉内に挿入した。プランジャーを押すことにより投薬溶液
を投与した。
【0196】 血液試料を、典型的には、投与後5、15、30、60、及び120分の時点
にて、尾の動脈から順次採取した。血清インスリンレベルは、インスリンELISA
テストキット(Diagostic Systems Laboratories, Inc.(Webster, TX)製、Kit #
DSL-10-1600)で測定し、現行のプロトコルにおいて使用される試料の体積及び
濃度について、標準曲線の直線範囲と感受性とを最適化するために、標準プロト
コルを修正した。血清インスリン濃度(μU/ml)を、各時点について、各投薬グ
ループ中の5匹の動物それぞれについて測定した。各時点での5つの値の平均を
とり、結果を血清インスリン濃度対時間としてプロットした。試験グループにつ
いての曲線の下の体積(AUC)と、コントロールグループについてのそれの比
率を、以下にまとめた。試験グループについての最大血清インスリン濃度(Cma
x)対コントロールグループのそれの比もまた以下にまとめた。
【0197】
【表13】
【0198】 (実施例10:クロモリン−経口送達) 送達剤化合物(実施例1において調製)及びクロモリンの二ナトリウム塩(cr
omolyn)(Sigma Chemical Co.(St. Louis, MO))を含有する投薬組成物を、脱
塩水中に調製した。送達剤化合物の遊離酸を、1等量の水酸化ナトリウムでナト
リウム塩に変換した。この混合物を撹拌し、ソニケーターにいれた(約37℃)
。pHを、NaOH水溶液で約7乃至7.5に調整した。必要に応じて更にNa
OHを添加して均一な溶解を達成し、pHを再調整した。該混合物を撹拌し、必
要に応じて音波処理及び熱も使用して均一な溶液を調製した。送達剤化合物溶液
をストック溶液(脱塩水中、175mgクロモリン/ml、必要に応じてNaOHま
たはHClでpHを約7.0に調製、ストック溶液はホイルに包んで凍結貯蔵し
た後、使用前に融解させて約30℃に加熱した)からのクロモリンと混合した。
該混合物を撹拌し、必要に応じて音波処理及び熱も使用して均一な溶液を調製し
た。NaOH水溶液でpHを約7−8に調整した。該溶液を水で所望の体積(通
常は2.0ml)に希釈し、濃縮して、使用前にはホイルにくるんで貯蔵した。最
終送達剤化合物及びクロモリンの用量、及び投薬体積を、以下の表14にまとめ
た。
【0199】 典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重200−250g
のオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投薬の15分前にケタミ
ン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(1.5mg/kg)を投与し、必要に応じて
麻酔を維持するために再度投与した。5匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の
一つを投与した。経口投与のためには、11cm Rusch 8 French catheterにピペッ
ト先端を備えた1mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシ
リンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食
道内に設置したが、切歯の外に管を1cm残した。シリンジプランジャーを押すこ
とにより投薬溶液を投与した。
【0200】 血液試料を、典型的には、投与の0.25、0.5、1.0、及び1.5時間
後の時点にて、尾の動脈から順次採取した。血清クロモリン濃度は、HPLCに
よって測定した。試料は以下のように調製した:100μlの血清を100μlの
3N HCl及び300μlの酢酸エチルとエッペンドルフ管内で混合した。管を
10分間振とうした後、10,000rpmにて10分間遠心機にかけた。200
μlの酢酸エチル層を、67μlの0.1Mリン酸緩衝液を入れたエッペンドルフ
管に移した。を10分間振とうした後、10,000rpmにて10分間遠心機に
かけた。リン酸緩衝液層をHPLCバイアルに移し、HPLC(カラム=Keysto
ne Exsil Amino 150×2mm i.d., 5μm, 100Å;移動相=35%緩衝液(85%
のH3PO4でpH3.0に調整した68mMのKH2PO4)/65%アセトニトリ
ル;注入体積=10μl;流速=0.30ml/分;クロモリン保持時間=5.5分
;240nmにて吸収検出)前述の実験は、約0の基線値を示した。 各グループ中の動物から得られた結果を、各時点について平均をとり、これら
平均(すなわち平均ピーク血清クロモリン濃度)を以下の表14にまとめた。
【0201】
【表14】
【0202】 (実施例11:ダプトマイシン−経口送達) 送達剤化合物及びダプトマイシン(Cubist Pharmaceuticals (Cambridge, MA)
)を含有する投薬組成物を、0.9%の通常の塩水中に調製した。該化合物の溶
液は、該化合物のナトリウム塩で調製するか、または遊離酸をそのナトリウム塩
に変換することによって調製した。送達剤化合物の遊離酸は、1等量の水酸化ナ
トリウムでナトリウム塩に変換された。この混合物を撹拌し、ソニケーターにい
れた(約37℃)。pHを、HClまたはNaOHの水溶液で約7乃至7.5に
調整した。必要に応じて更にNaOHを添加して均一な溶解を達成し、pHを再
調整した。該混合物を撹拌し、必要に応じて音波処理も使用して均一な溶液を調
製した。送達剤化合物溶液をストック溶液(0.9%の通常の塩水中、200mg
ダプトマイシン/ml、必要に応じてNaOHまたはHClでpHを約6.0−7
.0に調製)からのダプトマイシンと混合した。該ストック溶液はホイルに包ん
で凍結(−20℃)貯蔵した後、使用前に融解させて徐々に約25℃に加温した
。送達剤−ダプトマイシン混合物を低速で撹拌し、均一な溶液を調製した。Na
OH水溶液でpHを約7.0−7.5に調整した。該溶液を0.9%の通常の塩
水で所望の体積(通常は2.0ml)に希釈し、濃縮して、使用前にはホイルにく
るんで貯蔵した。最終送達剤化合物及びダプトマイシンの用量、及び投薬体積を
、以下の表15にまとめた。
【0203】 典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重200−250g
のオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投薬の15分前にケタミ
ン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(1.5mg/kg)を投与し、必要に応じて
麻酔を維持するために再度投与した。5匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の
一つを投与した。経口投与のためには、11cm Rusch 8 French catheterにピペッ
ト先端を備えた1mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシ
リンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食
道内に設置したが、切歯の外に管を1cm残した。シリンジプランジャーを押すこ
とにより投薬溶液を投与した。
【0204】 ヘパリン投与したラットの血液試料を、典型的には、投与の0.25、0.5
、0.75、1.0、2.0、及び4.0時間後の時点にて、尾の腹側動脈から
順次採取し、氷上で貯蔵した。血液試料を11,500rpmにて4分間、4℃に
てスピン(遠心)させて血漿(上澄み)を得、これを70℃にて貯蔵した。血漿
ダプトマイシン濃度を定組成逆相HPLCによって測定したが、分析中の試料は
4℃に維持した。盲検血漿実験は、基線値0を示した。
【0205】 各投薬グループの個々の動物から得られたダプトマイシン血液濃度の結果を、
各時点について平均した。平均ピークダプトマイシン濃度(Cmax)及び曲線の
下のダプトマイシン曝露面積(AUC)を以下の表15にまとめた。
【0206】
【表15】
【0207】 上記の特許、特許出願、試験方法、及び文献は、参照のため、ここにその全体
を取り込むこととする。 上記詳細な説明に鑑みれば、当業者には、本発明の多数の変形が自ずから示唆
される。こうした明白な変形全てが、添付の請求の範囲に完全に包含されること
を企図したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/352 A61K 31/352 31/727 31/727 38/00 45/00 38/21 47/12 38/23 47/18 38/27 A61P 5/10 38/28 5/14 45/00 5/48 47/12 7/02 47/18 31/04 A61P 5/10 37/08 5/14 43/00 117 5/48 C07C 59/90 7/02 65/21 D 31/04 65/24 37/08 65/40 43/00 117 205/37 C07C 59/90 217/84 65/21 233/25 65/24 235/46 65/40 235/48 205/37 A61K 37/30 217/84 37/36 233/25 37/66 H 235/46 37/26 235/48 37/02 (31)優先権主張番号 60/237,233 (32)優先日 平成12年10月2日(2000.10.2) (33)優先権主張国 米国(US) (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM, AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK ,DM,EE,ES,FI,GB,GD,GE,HR, HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,K P,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU ,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX, MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,S E,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT ,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZA, ZW (72)発明者 ディスターディ・モイエ−シャーマン アメリカ合衆国・ニューヨーク・12550・ ニューバーグ・サラトガ・ロード・51 (72)発明者 デヴィッド・グシュナイダー アメリカ合衆国・コネチカット・06907・ スタンフォード・セレッタ・ストリート・ 44 (72)発明者 マリア・エー・ピー・ボイド アメリカ合衆国・ニューヨーク・10524・ ガリスン・ヴァリー・レーン・28 (72)発明者 プチュン・リュー アメリカ合衆国・ニューヨーク・10589・ ソマーズ・ブライアーウッド・ドライヴ・ 226 (72)発明者 ピンワー・タン アメリカ合衆国・ニューヨーク・10523・ エルムズフォード・ビーヴァー・ヒル・ロ ード・6 (72)発明者 ジュン・リァオ アメリカ合衆国・ニューヨーク・10598・ ヨークタウン・ハイツ・ウッドランズ・ド ライヴ・84 (72)発明者 ジョン・イー・スマート アメリカ合衆国・ニューヨーク・10536・ カトナ・ホリー・ヒル・レーン・22 (72)発明者 ジョン・ジェイ・フリーマン・ジュニア アメリカ合衆国・コネチカット・06812・ ニュー・フェアフィールド・トップストー ン・ドライヴ・6 Fターム(参考) 4C076 AA11 AA29 AA36 AA53 BB01 CC03 CC14 CC26 CC30 CC32 DD41N DD51N FF34 FF68 4C084 AA03 AA17 BA44 CA62 DA21 DA43 DB22 DB31 DB34 MA05 MA16 MA35 MA37 MA43 MA52 NA10 NA11 ZA541 ZB032 ZB132 ZB352 ZC032 ZC042 ZC062 4C086 AA01 AA02 EA27 MA02 MA05 MA09 MA10 MA16 MA35 MA37 MA43 MA52 NA10 NA11 ZA54 ZB03 ZB13 ZB35 ZC03 ZC04 ZC06 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BN10 BN30 BP30 BR30 BS10 BS30 BU26 BU46 BV25 BV72

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下式: 【化1】 [式中、 R1、R2、R3、及びR4は、個別にH、-OH、ハロゲン、C1−C4アル
    キル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、-C(O)R8、-NO2、-N
    910、または-N+91011(R12-であり; R5は、H、-OH、−NO2、ハロゲン、-CF3、-NR1415、-N+141516(R13-、アミド、C1−C12アルコキシ、C1−C12アルキル、C2
    12アルケニル、カルバメート、カルボネート、尿素、または-C(O)R18
    あり; R5は、任意にハロゲン、-OH、-SH、または-COOHで置換され; R5は、任意にO、N、S、または-C(O)-で中断され; R6は、C1−C12アルキレン、C2−C12アルケニレン、またはアリーレ
    ンであり; R6は、任意にC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコ
    キシ、-OH、-SH、ハロゲン、-NH2、または-CO28で置換され; R6は、任意にOまたはNで中断され; R7は、結合またはアリーレンであり; R7は、任意に-OH、ハロゲン、-C(O)CH3、-NR1011、または-
    +101112(R13-で置換され; R8は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、または-NH2であ
    り; R9、R10、R11、及びR12は、個別にH、またはC1−C10アルキルであ
    り; R13はハライド、ヒドロキシド、スルフェート、テトラフルオロボレート
    、またはホスフェートであり;さらに、 R14、R15、及びR16は、個別にH、C1−C10アルキル、-COOHで置
    換されたC1−C10アルキル、C2−C12アルケニル、-COOHで置換されたC2 −C12アルケニル、-C(O)R17であり; R17は、-OH、C1−C10アルキル、またはC2−C12アルケニルであり
    ;さらに、 R18は、H、C1−C6アルキル、-OH、-NR1415、またはN+141 516(R13)であり; 下記を条件とする: R1、R2、R3、R4、及びR5がHであり、R7が結合である場合は、R6
    は、C1−C6、C9、またはC10アルキルではなく; R1、R2、R3、及びR4がHであり、R5が-OHであり、R7が結合であ
    る場合は、R6は、C1−C3アルキルではなく; R1、R2、R3、及びR4の少なくとも一がHではなく、R5が-OHであり
    、R7が結合である場合は、R6は、C1−C4アルキルではなく; R1、R2、及びR3がHであり、R4が-OCH3であり、R5が-C(O)C
    3であり、更にR6が結合である場合は、R7はC3アルキルではなく;さらに、 R1、R2、R4、及びR5がHであり、R3が-OHであり、さらにR7が結
    合である場合は、R6はメチルではない。] を有する化合物及びその塩。
  2. 【請求項2】 下式: 【化2】 【表1】 からなる群より選択される化合物及びその塩。
  3. 【請求項3】 (A)活性剤; (B)下式: 【化3】 [式中、 R1、R2、R3、及びR4は、個別にH、-OH、ハロゲン、C1−C4アル
    キル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、-C(O)R8、-NO2、-N
    910、または-N+91011(R12-であり; R5は、H、-OH、−NO2、ハロゲン、-CF3、-NR1415、-N+141516(R13-、アミド、C1−C12アルコキシ、C1−C12アルキル、C2
    12アルケニル、カルバメート、カルボネート、尿素、または-C(O)R18
    あり; R5は、任意にハロゲン、-OH、-SH、または-COOHで置換され; R5は、任意にO、N、S、または-C(O)-で中断され; R6は、C1−C12アルキレン、C2−C12アルケニレン、またはアリーレ
    ンであり; R6は、任意にC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコ
    キシ、-OH、-SH、ハロゲン、-NH2、または-CO28で置換され; R6は、任意にOまたはNで中断され; R7は、結合またはアリーレンであり; R7は、任意に-OH、ハロゲン、-C(O)CH3、-NR1011、または-
    +101112(R13-で置換され; R8は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、または-NH2であ
    り; R9、R10、R11、及びR12は、個別にH、またはC1−C10アルキルであ
    り; R13はハライド、ヒドロキシド、スルフェート、テトラフルオロボレート
    、またはホスフェートであり;さらに、 R14、R15、及びR16は、個別にH、C1−C10アルキル、-COOHで置
    換されたC1−C10アルキル、C2−C12アルケニル、-COOHで置換されたC2 −C12アルケニル、-C(O)R17であり; R17は、-OH、C1−C10アルキル、またはC2−C12アルケニルであり
    ;さらに、 R18は、H、C1−C6アルキル、-OH、-NR1415、またはN+141 516(R13)であり; 下記を条件とする: R1、R2、R3、R4、及びR5がHであり、R7が結合である場合は、R6
    は、C1−C6、C9、またはC10アルキルではなく; R1、R2、R3、及びR4がHであり、R5が-OHであり、R7が結合であ
    る場合は、R6は、C1−C3アルキルではなく; R1、R2、R3、及びR4の少なくとも一がHではなく、R5が-OHであり
    、R7が結合である場合は、R6は、C1−C4アルキルではなく; R1、R2、及びR3がHであり、R4が-OCH3であり、R5が-C(O)C
    3であり、更にR6が結合である場合は、R7はC3アルキルではなく;さらに、 R1、R2、R4、及びR5がHであり、R3が-OHであり、さらにR7が結
    合である場合は、R6はメチルではない。] を有する少なくとも一の化合物及びその塩; を含む組成物。
  4. 【請求項4】 (A)活性剤; (B)下式: 【化4】 【表2】 からなる群より選択される少なくとも一つの化合物及びその塩を含む組成物。
  5. 【請求項5】 前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、及びこれ
    らの混合物からなる群より選択される、請求項4の組成物。
  6. 【請求項6】 前記生物学的活性剤が、少なくとも一のタンパク質、ポリ
    ペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、小さな極性有
    機分子、または脂質を含む、請求項5の組成物。
  7. 【請求項7】 前記生物学的活性剤が、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン
    (hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成
    長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、α-インターフェ
    ロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、イ
    ンターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトイン
    スリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様増殖因子(IGF)、IGF-l
    、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低
    分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サ
    ケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、エリトロポエチン(
    EPO)、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタ
    チン、プロテアーゼ阻害剤、アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホ
    ルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グ
    ルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチム、プロスタグラン
    ジン、シクロスポリン、バソプレシン、クロモリンナトリウム、ナトリウムクロ
    モグリカート、二ナトリウムクロモグリカート、バンコマイシン、デフェロキサ
    ミン、ビスホスホネート、アレンドロネート、ティルドロネート、エチドロネー
    ト、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、インカドロネート、
    甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンのフラグメント、抗菌剤、ダプトマイシン、抗
    真菌剤、ビタミン;これらの化合物の類似物、フラグメント、擬剤、及びポリエ
    チレングリコール変性誘導体;及びこれらのあらゆる組み合わせからなる群より
    選択される、請求項5の組成物。
  8. 【請求項8】 前記生物学的活性剤が、インスリン、未分画ヘパリン、低
    分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、甲
    状腺ホルモン、エリトロポエチン、ダプトマイシン、ヒト成長ホルモン、及びこ
    れら化合物の類似物、フラグメント、擬剤、及びポリエチレングリコール変性誘
    導体;またはこれらのあらゆる組み合わせを含む、請求項7の組成物。
  9. 【請求項9】 前記生物学的活性剤が、カルシトニンを含む、請求項8の
    組成物。
  10. 【請求項10】 前記化合物が、下式: 【化5】 【表3】 を有する、請求項8の組成物。
  11. 【請求項11】 (A)請求項4に記載の組成物;及び (B)(a)賦形剤、 (b)希釈剤、 (c)崩壊剤、 (d)潤滑剤、 (e)可塑剤、 (f)着色剤、 (g)投薬媒体、または (h)これらのあらゆる組み合わせ; を含む投薬単位形態。
  12. 【請求項12】 前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、及びこ
    れらの組み合わせからなる群より選択される、請求項11に記載の投薬単位形態
  13. 【請求項13】 前記生物学的活性剤が、少なくとも一のタンパク質、ポ
    リペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、小さな極性有機分子、
    炭水化物、または脂質を含む、請求項12に記載の投薬単位形態。
  14. 【請求項14】 前記生物学的活性剤が、成長ホルモン、ヒト成長ホルモ
    ン(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ
    成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、α-インターフ
    ェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、
    インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトイ
    ンスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様増殖因子(IGF)、IGF-
    l、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、
    低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、
    サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、エリトロポエチン
    (EPO)、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトス
    タチン、プロテアーゼ阻害剤、アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出
    ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、
    グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチム、プロスタグラ
    ンジン、シクロスポリン、バソプレシン、クロモリンナトリウム、ナトリウムク
    ロモグリカート、二ナトリウムクロモグリカート、バンコマイシン、デフェロキ
    サミン、ビスホスホネート、アレンドロネート、ティルドロネート、エチドロネ
    ート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、インカドロネート
    、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンのフラグメント、抗菌剤、ダプトマイシン、
    抗真菌剤、ビタミン、これらの化合物の類似物、フラグメント、擬剤、及びポリ
    エチレングリコール変性誘導体、及びこれらのあらゆる組み合わせからなる群よ
    り選択される、請求項12の投薬単位形態。
  15. 【請求項15】 前記生物学的活性剤が、インスリン、未分画ヘパリン、
    低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、
    甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、ヒト成長ホルモン、これらの化合物の類似
    物、フラグメント、擬剤、及びポリエチレングリコール(PEG)-変性誘導体
    ;またはこれらのあらゆる組み合わせを含む、請求項14に記載の投薬単位形態
  16. 【請求項16】 前記活性剤がカルシトニンを含む、請求項15の投薬単
    位形態。
  17. 【請求項17】 錠剤、カプセル、粉末、または液体を含む、請求項12
    の投薬単位形態。
  18. 【請求項18】 活性剤を、前記活性剤を必要とする動物に投与する方法
    であって、前記動物への請求項4の組成物の経口投与を含む方法。
  19. 【請求項19】 (A)少なくとも一の活性剤; (B)請求項2に記載の少なくとも一つの化合物;及び (C)任意に投薬媒体; を混合することを含む、組成物の調製方法。
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