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JP2003511478A - レトロ−アナンダミド、高親和力及び安定性のあるカンナビノイド受容体リガンド - Google Patents

レトロ−アナンダミド、高親和力及び安定性のあるカンナビノイド受容体リガンド

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JP2003511478A
JP2003511478A JP2001531094A JP2001531094A JP2003511478A JP 2003511478 A JP2003511478 A JP 2003511478A JP 2001531094 A JP2001531094 A JP 2001531094A JP 2001531094 A JP2001531094 A JP 2001531094A JP 2003511478 A JP2003511478 A JP 2003511478A
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JP
Japan
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group
anandamide
chemical
receptor
analogs
Prior art date
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Application number
JP2001531094A
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English (en)
Inventor
マクリヤンニス アレキサンドロス
リウ キアン
ガウトポウロス アンドレア
Original Assignee
ユニヴァーシティ オブ コネチカット
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユニヴァーシティ オブ コネチカット filed Critical ユニヴァーシティ オブ コネチカット
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Abstract

(57)【要約】 カンナビノイドＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体サイトに高い親和力を有する新規なレトロ−アナンダミドが示される。更に、アナログの殆どは、アラキドニルエタノールアミドよりも高い代謝安定性を示す。かかる受容体に対する親和力及び選択性が改善され、及び／又は、代謝安定性が高くなることにより、これらのアナログは、個人及び動物に於ける痛み、緑内障、てんかん、化学療法に関連する悪心の治療のための薬剤として及び免疫系の抑制、食欲の増進及び或る種の精神障害の治療に於いて治療的に有用となる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、概ね、カンナビノイドアナログに係り、より詳細には、カンナビノ
イド受容体に対し高い結合親和力を呈する新規な改良されたレトロ−アナンダミ
ド カンナビノイド アナログと、これらのアナログを採用した薬剤及び生理学
的効果を提供するのに治療的に有効な量のそれらの薬剤を投与する方法に係る。
【０００２】
【従来の技術】
マリファナ由来のカンナビノイド、Δ9−テトラハイドロカンナビノール（Δ9 −ＴＨＣ）の如き従来のカンナビノイドは、体内の特異的なカンナビノイド受容
体との相互作用を介して薬理学的効果を生ずる。これまで、二つのカンナビノイ
ド受容体が特定されている：ＣＢ１、哺乳類の脳及び末梢組織に於いて発見され
た中枢受容体、及び、ＣＢ２、末梢組織に於いてのみ発見された末梢受容体。こ
れらの受容体の一方若しくは双方に対するアゴニスト若しくはアンタゴニストで
ある化合物が種々の薬理学的効果を提供することが示されている。例えば、Pert
wee, R.G., Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors, Pharmacol.
Ther., (1997) 74:129 - 180及びDi Marzo, V., Melck, D., Bisogno, T., DeP
etrocellis, L,, Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligand s with neuromodulatory action , Trends Neurosci. (1998) 21 :521 - 528を参
照されたい。
【０００３】 カンナビノイド受容体に於ける作用に加えて、Δ9−ＴＨＣの如きカンナビノ
イドは、細胞膜に作用し、これにより、「うとうと状態」、モノアミンオキシダ
ーゼ機能の損傷及び受容体が介在しない脳の機能の損傷など、望ましくない副作
用を生ずる。幾つかのカンナビノイドの習慣性及び向精神性は、それらの治療的
な価値を制限する。
【０００４】 アラキドニルメタノールアミド（アナンダミド）は、ＣＢ１カンナビノイド受
容体に結合し活性化する内因性脂質であり、Δ9−ＴＨＣの親和力と概ね等しい
親和力を有する。
【化１１】 また、アナンダミドは、Δ9−ＴＨＣと生化学的及び薬理学的に類似の性質を示
すが、開始時間（onset time）が長く作用期間が短い。アナンダミド、カンナビ
ノイドアゴニストの正確な生理学的役割は、まだ、はっきりと理解されていない
。「アナンダミドアミダーゼ」と呼ばれる酵素がアナンダミドを加水分解するこ
とが知られている。アナンダミドの作用の大きさ及び比較的短い作用期間は、細
胞内への担体輸送及びそれに続くアナンダミドアミダーゼによる細胞内加水分解
からなる速い不活性化プロセスによるものであると考えられている。
【０００５】 現在知られているアナンダミドアナログは、酵素による加水分解に対し感受性
を示し、或はまた、かかる受容体に対する親和力が低い。現在、高いＣＢ１受容
体親和力或いはまた代謝安定性を有するアナンダミドのアナログを開発すること
は多大な関心が寄せられている。そのようなアナログは、かかるアナンダミドア
ナログのレベルの上昇により、殆ど副作用なく、より望ましい応答をもたらし、
且つアナンダミドによりＣＢ１受容体を直接活性化するよりも高い代謝安定性を
もたらす、種々の病状に対する合理的な治療上のアプローチを提供することとな
ろう。
【０００６】
【発明の概要】
新規なアナンダミドのアナログとそれらの生理学的な許容可能な塩が、改良さ
れたＣＢ１受容体親和力と選択性及び／又はアナンダミドよりも高い代謝安定性
を有することが見出された。ここに於いて用いられる「代謝安定性」とは、アナ
ンダミドアミダーゼによるアナンダミドアナログの加水分解に対する耐性を云う
。かくして、ここで記載される新規なアナログは、アナンダミドよりも長い作用
期間を有することとなる。
【０００７】 かくして本発明の一つの局面は、構造式１にて概ね示されるアナンダミドのア
ナログである。新規なアナログはアナンダミドの構造的な修飾により調製された
。修飾は、主として、エタノールアミド頭部に於いてなされ、ＮＨ基とＣＯ基の
位置の逆転をすることを含む。そのような、ＮＨとＣＯ基の位置が逆転されたア
ナンダミドアナログは、「レトロ−アナンダミド（retro-anandamides）」とし
て称される。
【０００８】 構造式１
【化１２】 ここで、 Ｘは、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから成る群から選択され、 Ｙは、ＮＨであり、 Ｒ1は、ｎ−Ｃ5Ｈ10Ｚ、ｎ−Ｃ6Ｈ12Ｚ、ｎ−Ｃ7Ｈ14Ｚ、及び１’１’−Ｃ（
ＣＨ3）2（ＣＨ2）5ＣＨ2Ｚのいずれかの基にして、ＺがＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｎ
ＣＳ、ＯＨ、ＣＮ及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｉからなる群から選択される基からなる群
から選択され、 Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、及び（ＣＨ3）2から成る群から選択され、 Ｒ3は、ＣＨ3、ＣＨＸ2、ＣＨ2Ｘ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ≡ＣＨ、
−Ｏ（ＣＨ2）ｎＣＨ3、−Ｓ（ＣＨ2）ｎＣＨ3、
【化１３】 のいずれかの基にして、ｎおよびｍが各々０から７の数である基と、
【化１４】 にして、ＸがＮ及びＣＨから成る群から選択され、Ｙ及びＺがそれぞれ（ＣＨ2
）n、Ｏ、Ｎ、及びＳから成る群から選択され、ｎが０から７の数である基と、
【化１５】 にして、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれＣＨ及びＮから成る群から選択される基と、
【化１６】 にして、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれハロゲン、Ｎ3、ＮＣＳ、ＯＣＨ3、ＣＨ 3 、ＣＨ2ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2及びフェニル基から成る群から選択される基と から成る群から選択される。
【０００９】 本発明のもう一つの局面に於いて、増大された代謝安定性と酵素的加水分解に
対する耐性は、アミド結合の周りにアルキル基の形式の立体化学的に大きな部分
を導入することにより若しくはアミド結合自体を適当に修飾することにより達成
される。
【００１０】 本発明のアナンダミドアナログは、代謝的に安定であり、（即ち、酵素のター
ンオーバーが低い若しくは無い）、著しく高いカンナビノイド受容体親和力及び
選択性を示す。改良された受容体親和力と選択性及び／又は代謝安定性により、
かかる新規なアナログは、治療的に用いることができる。従って、ここに示され
ている新規な化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、生理学的効果を提
供する潜在的に有用な物質である。ここに示される本発明のアナログ及びそれら
の生理学的に許容可能な塩は、治療的に有効な量にて投与されると、痛み；末梢
の痛み；緑内障；てんかん；癌の化学療法に関連する如き悪心；エイズ衰弱症候
群；癌；多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイ
マー病を含む神経変性の疾患を治療するため、食欲増進、妊孕性の低減、ツレッ
ト症候群の如き運動性機能に関連した疾患の防止若しくは低減、神経保護の提供
及び末梢血管拡張の発生及び記憶の抑制のために有用な生理学的効果を提供する
ことについて高いポテンシャルを有する。かくして、本発明のもう一つの局面は
、治療的に有効な量の本発明の化合物若しくはそれらの生理学的に許容可能な塩
を個人若しくは動物へ、生理学的効果を提供するべく投与することである。
【００１１】
【好ましい実施態様の説明】
ここに於いて、化合物の「治療的に有効な量」とは、個人若しくは動物へ投
与された際、その個人若しくは動物に於けるその化合物のレベルが、カンナビノ
イド受容体の刺激の識別し得る増大若しくは低減を生ずるのに充分に高くなる量
である。カンナビノイド受容体刺激により生ずる生理学的効果は、鎮痛、化学療
法により生ずる悪心の低減、鎮静及び食欲増進を含む。その他の生理学的機能は
、緑内障患者に於ける眼内圧力の緩和及び免疫系の抑制を含む。典型的には、か
かる化合物の「治療的に有効な量」は約１０mg／日から約１０００mg／日の範囲
である。
【００１２】 ここに於いて用いられている如く、「個人」とは、人間である。「動物」とは
、例えば犬、猫、馬の如き獣医学的動物及び牛、豚の如き家畜である。
【００１３】 本発明の化合物は、経口的、経直腸的を含む種々の公知の方法により、若しく
は非経口的経路（例えば経筋肉、経静脈、皮下、経鼻若しくは局所的）により投
与されてよい。投与される化合物の形態は、投与される経路により決定されるこ
ととなろう。そのような形態は、カプセル及びタブレット処方（経口及び経直腸
投与のため）、液体処方（経口、経静脈、経筋肉若しくは皮下投与のため）及び
ゆっくりと遊離するマイクロキャリア（経直腸、経筋肉若しくは経静脈投与のた
め）を含むが、これらに限定されない。またこれらの処方は、生理学的に許容可
能な運搬体及び任意のアジュバント、香料、着色剤及び保存剤を含んでいてよい
。許容可能な運搬体に生理学的に適したものは、例えば、生理食塩水、滅菌水、
リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液を含んでいてよい。活性成分の特定の投
与レベルは、例えば、特定の調製物の生物学的活性、治療される個人の年齢、体
重、性別及び全体的な健康状態を含む多くの要因によることとなろう。
【００１４】 本発明のレトロ−アナンダミドは、構造式１を参照して記載することができ、
それらの生理学的に許容可能な塩を含む。
【００１５】 構造式１
【化１７】 ここで、 Ｘは、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから成る群から選択され、 Ｙは、ＮＨであり、 Ｒ1は、ｎ−Ｃ5Ｈ10Ｚ、ｎ−Ｃ6Ｈ12Ｚ、ｎ−Ｃ7Ｈ14Ｚ、及び１’１’−Ｃ（
ＣＨ3）2（ＣＨ2）5ＣＨ2Ｚのいずれかの基にして、ＺがＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｎ
ＣＳ、ＯＨ、ＣＮ及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｉからなる群から選択される基からなる群
から選択され、 Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、及び（ＣＨ3）2から成る群から選択され、 Ｒ3は、ＣＨ3、ＣＨＸ2、ＣＨ2Ｘ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ≡ＣＨ、
−Ｏ（ＣＨ2）ｎＣＨ3、−Ｓ（ＣＨ2）ｎＣＨ3、
【化１８】 のいずれかの基にして、ｎおよびｍが各々０から７の数である基と、
【化１９】 にして、ＸがＮ及びＣＨから成る群から選択され、Ｙ及びＺがそれぞれ（ＣＨ2
）n、Ｏ、Ｎ、及びＳから成る群から選択され、ｎが０から７の数である基と、
【化２０】 にして、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれＣＨ及びＮから成る群から選択される基と、
【化２１】 にして、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれハロゲン、Ｎ3、ＮＣＳ、ＯＣＨ3、ＣＨ 3 、ＣＨ2ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2及びフェニル基から成る群から選択される基と から成る群から選択される。
【００１６】 新規なレトロ−アナンダミドアナログは、高い代謝安定性及び／又は高いＣＢ
１受容体親和力及び選択性を有する。高いＣＢ１受容体親和性及び選択性により
、これらのアナログが治療的に有効な量にて個人若しくは動物へ投与されると、
公知のカンナビノイドをＣＢ１及びＣＢ２受容体を刺激するべく用いられた結果
である望ましくない副作用なく、少なくとも前記の状態を治療するために有用と
なる。更に、新規なアナログの高い代謝安定性により、公知のカンナビノイドの
典型的な作用期間よりも長く、その効果が持続する。
【００１７】 本発明の物質は、概ね以下のスキーム１により調製された。
【化２２】 概論． セレクトサイエンティフィック（Select Scientific）の活性シリカゲル（２
３０−４００メッシュ）を用いて、カラムクロマトグラフィを行った。溶離液は
使用する前に蒸留した。反応用の溶媒は、乾燥し、必要な場合精製した。反応は
、特に示さない限りアルゴン雰囲気化にて行なった。アラキドニルアルコールは
、ヌチェックプレップ社（Nu-Check-Prep, Inc.、Elysian、Mn)から購入した。
ラット脳は、ペルフリーズ ロジャース（Pelfreeze Rogers, Ar.）から購入し
た。
【００１８】 アラキドニルアザイド（Arachidonyl azide）． ３０mLの無水トルエン中の３．６g（１３．７mmol）のＰｈ3Ｐの磁気的に攪拌
されている溶液へ２．０g（６．９mmol）のアラキドニルアルコールを添加した
。その後、かかる反応混合物へ１．６g（５．２mmol）のＺｎＮ6・Ｐｙを添加し
た。この攪拌された混合物へ、室温にて、２．７mL（１３．７mmol）のジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレートを滴下して加え、これにより僅かに発熱反応が生
じた。攪拌は、アルコールが完全に消費されることが観測されるまで（ＴＬＣで
モニター）続けた（＜２時間）。かかる不均一な混合物をセライトパッド上にて
ろ過し、真空により濃縮し、石油エーテル／ジクロロメタン（５：１）を用いて
シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィにより精製し、無色のオイルとして２
．０ｇ（９２％）のアラキドニルアザイドを得た。
【００１９】 アラキドニルアミン（Arachidonyl amine）． 磁気的に攪拌された４０mLの乾燥ジエチルエーテル中の２．０g（６．３mmol
）のアラキドニルアザイドの溶液へ、室温にて、滴下により１０mLのＴＨＦ中に
て１．０Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液（１０mmol）を滴下により添加し
た。かかる反応混合物を、３時間、環流し、その後、湿ったジエチルエーテルに
てクエンチした。かかる白色のサスペンションをろ過し、ろ過物を蒸発乾燥した
。シリカゲルに於けるクロマトグラフィ（ジクロロメタン中に１０−５０％Ｍｅ
ＯＨ）により無色のオイルとして１．８ｇ（９０％）を得られた。
【００２０】 レトロ−アナンダミドの調製方法の概略． 磁気的に攪拌された４mLの無水ジクロロメタン中にて０．５５mmolのアラキド
ニルアミンと０．１mL（０．７２mmol）のトリエチルアミンの溶液へ１mLのジク
ロロメタン中にて０．８４mmolの塩酸を添加した。室温にて３時間攪拌した後、
かかる反応混合物にブラインを加え、ジクロロメタンにて抽出した。抽出物をブ
ラインにて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。エチ
ルアセテート／石油エーテルによるシリカゲルのクロマトグラフィによりオイル
としてレトロ−アナンダミドを得た。
【００２１】 上記の一般的な調製方法及び特定の調整方法の例の開示を理解する当業者は、
上記に列記したアナログを得るために開示された方法を如何に変更するか理解で
きるであろう。
【００２２】 前記の物質は、ＣＢ２受容体結合親和力について及びＣＢ１受容体親和力につ
いて検査した（ＣＢ２受容体に対する選択性を決定した）。ここに於いて用いら
れている如き、「結合親和力」は、受容体の全数Ｂmaxの５０％を占有するのに
必要なアナログの濃度であるＩＣ50値により示される。ＩＣ50値が低ければ結合
親和力が高いこととなる。ここに用いられている如く、アナログは、もし一つの
受容体に対して他方の受容体に比して高い結合親和力を有している場合「結合選
択性」を有しているといえる。例えば、或るカンナビノイドアナログのＩＣ50が
ＣＢ１に対して０．１nMであり、ＣＢ２に対して１０nMである場合、ＣＢ１受容
体に対して１００倍の高い選択性を有することとなる。結合親和力（Ｋi）は、
ナノモル（nM）で表わされ、表１及び表２に於いて列記されている。
【００２３】 アナンダミドアミダーゼの酵素活性は、フェニルメタンスルフォニルクフロラ
イド（ＰＭＳＦ）を含有させることにより、in vitroに於いて低下され若しくは
抑止されることが知られている。ＰＭＳＦは、非選択的なプロテアーゼの阻害剤
として機能する。かくして、ＣＢ１受容体に対するリガンド結合の決定は、２回
、即ちＰＭＳＦ存在下にて１回、及びＰＭＳＦの不存在下にて１回実行し、ＣＢ
１受容体結合親和力とアナログの代謝安定性の相対的な測定の双方を得た。結合
親和力（Ｋｉ）は、ナノモル（nM）にて表わされる。
【００２４】 ＣＢ１受容体に対する結合を調べるために、ラットの前脳膜からドッド等（P.
R. Dodd et al, A Rapid Method for Preparing Synaptosomes: Comparison wit h Alternative Procedures, Brain Res., 107 - 118 (1981).）の方法により膜
を調製した。ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する新規なアナログの結合は、デ
バン等及びキャラランボス等の文献（W. A. Devane et al, Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in a Rat Brain , Mol. Pharmaco
l., 34, 605 - 613 (1988)及びA. Charalambous et al, 5'-azido Δ 8 -THC: A N ovel Photoaffinity Label for the Cannabinoid Receptor , J. Med. Chem., 35
, 3076 - 3079 (1992)）に記載されている方法に、以下の変更をして、評価した
。上記の文献は、ここに於いて参考文献として組み入れられている。
【００２５】 予め−８０℃にて凍結された膜を氷上にて融解した。攪拌された、そのサスペ
ンションへ、３倍の体積の１５０μＭ ＰＭＳＦ（１００ｍＭ のストックとし
て２−プロパノール中にて新鮮に保存）を含有するＴＭＥ（２５mM Ｔris−Ｈ
Ｃlバッファ、５mM ＭgＣl2及び１mMＥＤＴＡ、pH７．４）を加えた。そのサス
ペンションを４℃にてインキュベートし、１５分後、３００μＭ ＰＭＳＦの濃
度になるまで、ＰＭＳＦストックの第二の添加を行い、その後、混合物を更に１
５分間インキュベートした。１５分間の第二のインキュベーションの終りに於い
て膜をペレット状にし、ＴＭＥにより３回洗浄し、未反応のＰＭＳＦを除去した
。
【００２６】 続いて、かかる処理された膜を以下に記載される結合アッセイに用いた。約３
０μgのＰＭＳＦ処理された膜をシラン化された９６−ウェルのマイクロプレー
トに於いて、０．１％の実質的に脂肪酸フリーの牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、
０．８nM ［3Ｈ］ ＣＰ−５５，９４０及び種々の濃度のアナンダミドアナロ
グを含むＴＭＥと共に１時間３０℃にてインキュベートした。サンプルは、パッ
カード フィルターメート １９６（Packard Filtermate）及びワットマンＧＦ
／Ｃフィルタープレートを用いて、ろ過し、０．５％ＢＳＡを含む洗浄バッファ
（ＴＭＥ）により洗浄した。放射活性は、乾燥したフィルタープレートへ直接添
加されたMicroScint ２０シンチレーションカクテルを用いて検出し、フィルタ
ープレートは、パッカードインストルメンツTop−Countを用いてカウントした。
非特異的な結合は、１００nM ＣＰ−５５，９４０を用いて評価した。二重の決
定を実行した３つの独立の実験から収集されたデータを、バッファと１００nM
ＣＰ−５５，９４０を用いて決定される［3Ｈ］ ＣＰ−５５，９４０に対する
１００％と０％の特異的結合の間に於いて正規化した。正規化されたデータは、
４パラメーターロジスティック方程式を用いて解析し、ＩＣ50値を得た。少なく
とも二つの、二重に実行された独立の実験からのデータを、チェン等（Cheng et
al, Relationship Between the Inhibition Constant (K i ) and the concentra tion of Inhibitor which causes 50% Inhibition (IC 50 ) of an Enzymatic Rea ction , Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102, (1973) ここに於いて、参照文
献として組み込まれている。）の仮定を用いて、Ｋi値へ返還されるＩＣ50を計
算するために用いた。
【００２７】 ＰＭＳＦ非存在下に於けるＣＢ１リガンド結合の決定は、ＰＭＳＦを用いてい
ないことを除いて上記の検査と同様の態様にて実行した。
【００２８】 ＣＢ２受容体の結合を調べるために、ドッド等（P. R. Dodd et al, A Rapid
Method for Preparing Synaptosomes: Comparison with Alternative Procedure
s, Brain Res., 226, 107 - 118 (1981)）の方法により凍結されたマウスの脾臓
から膜を調製した。吸着による受容体の損失を最小にするべく、全体に亙って、
シラン化された遠心チューブを用いた。ＣＢ２結合アッセイは、ＣＢ１結合アッ
セイと同様の方法により行なったが、アッセイは、ＰＭＳＦなしで行った。ＣＢ
２受容体の調製物は、アナンダミドアミダーゼが全くないことが示されているの
で、ＰＭＳＦの存在の有無は、決定因子としては考慮しなかった。結合親和力（
Ｋi）も、ナノモル（nM）により表わした。
【００２９】 以下の例は、本発明がより完全に理解されるためのみに例示する目的で示され
る。これらの例は、本発明の実際的な適用を如何なる場合も制限するものと解釈
されてはならない。ここに示されている如く、ＡＡは、
【化２３】 を有するアナンダミド分子の部分を示す。他の特定のアナログの例は、上記の方
法及びプロトコルに従って調製し、検査した。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【表２】
【００３２】 識別し得る挙動の検査を用いた実験的な前臨床医学的データによれば、上記の
アナログの少なくとも一つは、内因性のカンナビノイドリガンドであるアナンダ
ミドより２０倍から５０倍強いことが示された。
【００３３】 本発明の物質の生理学的及び治療的利点は、以下の文献を追加的に参照するこ
とにより理解することができる。これらの開示はここに於いて参照として組み込
まれている。Arnone M., Maruani J., Chaperon P, et al, Selective inhibiti on of sucrose and ethanol intake by SR141716, an antagonist of central c annabinoid CB1 receptors , Psychopharmacal, (1997) 132, 104-106. Colombo
G, Agabio R, Diaz G. et al: Appetite suppression and weight loss after t he cannabinoid antagonist SR141716. Life Sci. (1998) 63-PL13-PL117. Simi
and J, Keane M, Keane PE, Soubrie P: SR 141716, A CB1 cannabinoid recept or antagonist, selectively reduces sweet food intake in marmoset. Behav.
Pharmacol. (1998) 9: 179-181. Brotchie JM: Adjuncts to dopamine replace ment a pragmatic approach to reducing the problem of dyskinesia in Parki nson's disease . Mov. Disord. (1998) 13: 871-876. Terranova J-P, Storme J
-J Lafon N et al: Improvement of memory in rodents by the selective CB1 cannabinoid receptor antagonist, SR 141716 . Psycho-pharmacol (1996) 126:
165-172. Hampson AL Grimaldi M. Axpirod J. Wink D: Cannabidiol and (-) Δ 9 -tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc. Natl Ac
ad Sci. USA (1998) 9S: 8268-8273. Buckley NE, McCoy Kl, Mpzey E et al: I mmunomodulation by cannabinoids is absent in mice deficient for the cann abinoid CB2 receptor. Eur. J. Pharmacol (2000) 396: 141-149. Morgan Dr:
Therapeutic Uses of Cannabis. Harwood Academic Publishers, Amsterdam. (1
997). Joy JE, Wagtson SJ, Benson JA: Marijuana and Medicine Assessing th e Science Base . National Academy Press, Washington, DC, USA (1999). Shen
M. Thayer SA: Cannabinoid receptor agonists protect cultured rat hippoc ampal neurons from excitotoxicity . Mol. Pharmacol (1996) 54:459-462. D
ePetrocellis L, Melck D, Palmisano A. et al: The endogenous cannabinoid anandamide inhibits human breast cancer cell proliferation. Proc Natl. A
cad. Sci. USA (1998) 95:8375-8380. Green K. Marijuana smoking vs. cannab inoids for glaucoma therapy . Arch. Ophibalmol. (1998) feb 433-1437. Hem
ming M, Yellowlees PM, Effective treatment of Tourette's syndrome with m arijuana . J. Psychopharmacol, (1993) 7:389-391. Muller-Vahl KB, Schneid
er U, Kolbe H, Emrich, HM. Treatment of Tourette's syndrome with delta-9 -tetrahydrocannabinol . Am. J. Psychiat, (1999) 156-195. Muller-Vahl KB,
Kolbe H, Schneider U, Emrich, HM Cannabis in movement disorders. Porsch
. Kompicmentarmed (1999) 6 (suppl. 3) 23-27. Consroe P, Musty R, Rein J
, Tillery W, Pertwee R. The perceived effects of smoked cannabis on pate nts with multiple sclerosis , Eur. Neurol. (1997) 38-44-48. Pinnegan-Lin
g D, Musty R. Marinol and phantom limb pain: a case study. Proc Inv. Can
nabinoid Rea. Sec. (1994):53. Brenneisen R. Pgli A, Elsohly MA, Henn V.
Spiess Y: The effect of orally and rectally administered Δ 9 - tetrahydr ocannabinol on spasticity a pilot study with 2 patients . Int, J. Clin Ph
armacol Ther. (1996) 34:446-452 Martyn CN. 11lis LS, Thom J. Nabilone i n the treatment of multiple sclerosis. Lancet 1995 345:579. Maurer M, H
enn V, Dittrich A, Hofmann A. Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispa stic and analgesic effects in a single case double-blind trial . Eur. Arc
h. Psychiat. Clin. Neurosci, (1990), Z40:1-4. Herzberg U, Eliav E, Benn
ett GJ, Kopin IJ: The analgesic effects of R (+) WIN 55,212-2 mesylate a high affinity cannabinoid agonist in a rare model of neuropathic pain.
Neurosci. Letts. (1997) 221 :157-160. Richardson JD, Kilo S. Hargreaves
KM, Cannabinoids reduce dryperalgesia and inflammation via interaction w ith peripheral CB1 receptors . Pain (1998) 75:111-119. Ricardson JD, Aano
nsen I, Hargreaves KM: Antihyperalgesic effects of a spinal cannabinoids . Eur. J. Pharmaccl. (1998) 346:145-153. Calignano A. La Rana G. Diuffri
da A, Piomelli D: Control of pain initiation by endogenous cannabinoids.
Nature (1998) 394:277-291. Wagner JA. Varga K, Jarai Z, Kunos G: Mesen teric vasodialtion mediated by endothelia anandamide receptors . Hyperten
sion (1999) 33:429-434. Schuel, H., Burkman, L.J., Picone, R.P., Bo, T.
, Makriyannis, A., Cannabinoid receptors in human sperm. Mol. Biol. Cell
., (1997) (8), 325a.。
【００３４】 ここに記載される本発明のアナログ及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、
治療的に有効な量にて投与されると、痛み、末梢の痛み、緑内障、てんかん、癌
の化学療法に関連する如き悪心、ＡＩＤＳ衰弱症候群、癌、多発性硬化症、パー
キンソン病、ハンチントン病、舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性病を
治療するため；食欲を増進するため；妊孕性を低減するため；ツレット症候群の
如き運動性機能に関連する疾病を防ぎ若しくは低減するため；神経保護の提供及
び末梢血管拡張の発生及び記憶の抑制のための生理学的効果を提供する高いポテ
ンシャルを有している。かくして、本発明のもう一つの局面は、本発明の化合物
若しくはそれらの生理学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を個人若しくは動
物へ投与し、生理学的効果を得ることである。
【００３５】 当業者は、ここに開示される本発明の特定の実施例と等価なものを理解するこ
とができ、通常行なわれる実験程度により確認することができるであろう。その
ような等価なものは本発明の範囲により包含される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5375 Ａ６１Ｋ 31/5375 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/00 9/00 25/00 25/00 25/02 １０１ 25/02 １０１ 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/06 27/06 31/18 31/18 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 233/09 Ｃ０７Ｃ 233/09 Ａ 233/65 233/65 235/06 235/06 271/12 271/12 275/20 275/20 Ｃ０７Ｄ 295/20 Ｃ０７Ｄ 295/20 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンドレア ガウトポウロス アメリカ合衆国 02116 マサチューセッ ツ州 ボストン ニューベリー ストリー ト 250 アパートメント １アール Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA06 ZA15 ZA16 ZA20 ZA33 ZA36 ZA66 ZB26 ZC55 4C206 AA02 AA03 GA01 GA07 GA22 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA06 ZA15 ZA16 ZA21 ZA33 ZA36 ZA66 ZB26 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB21 BJ50 BM10 BM30 RA06

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式 【化１】 の化合物であって、 Ｘは、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから成る群から選択され、 Ｙは、ＮＨであり、 Ｒ1は、ｎ−Ｃ5Ｈ10Ｚ、ｎ−Ｃ6Ｈ12Ｚ、ｎ−Ｃ7Ｈ14Ｚ、及び１’１’−Ｃ（
    ＣＨ3）2（ＣＨ2）5ＣＨ2Ｚのいずれかの基にして、ＺがＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｎ
    ＣＳ、ＯＨ、ＣＮ及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｉからなる群から選択される基からなる群
    から選択され、 Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、及び（ＣＨ3）2から成る群から選択され、 Ｒ3は、ＣＨ3、ＣＨＸ2、ＣＨ2Ｘ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ≡ＣＨ、
    −Ｏ（ＣＨ2）ｎＣＨ3、−Ｓ（ＣＨ2）ｎＣＨ3、 【化２】 のいずれかの基にして、ｎおよびｍが各々０から７の数である基と、 【化３】 にして、ＸがＮ及びＣＨから成る群から選択され、Ｙ及びＺがそれぞれ（ＣＨ2
    ）n、Ｏ、Ｎ、及びＳから成る群から選択され、ｎが０から７の数である基と、 【化４】 にして、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれＣＨ及びＮから成る群から選択される基と、 【化５】 にして、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれハロゲン、Ｎ3、ＮＣＳ、ＯＣＨ3、ＣＨ 3 、ＣＨ2ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2及びフェニル基から成る群から選択される基と から成る群から選択される化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１の化合物であって、ＸがＣ＝Ｏである化合物。
  3. 【請求項３】 個人又は動物に於けるＣＢ１受容体を優先的に刺激する方法であって、前記個
    人又は動物に対して治療的に有効な量の構造式 【化６】 の化合物であって、 Ｘは、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから成る群から選択され、 Ｙは、ＮＨであり、 Ｒ1は、ｎ−Ｃ5Ｈ10Ｚ、ｎ−Ｃ6Ｈ12Ｚ、ｎ−Ｃ7Ｈ14Ｚ、及び１’１’−Ｃ（
    ＣＨ3）2（ＣＨ2）5ＣＨ2Ｚのいずれかの基にして、ＺがＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｎ
    ＣＳ、ＯＨ、ＣＮ及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｉからなる群から選択される基からなる群
    から選択され、 Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、及び（ＣＨ3）2から成る群から選択され、 Ｒ3は、ＣＨ3、ＣＨＸ2、ＣＨ2Ｘ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ≡ＣＨ、
    −Ｏ（ＣＨ2）ｎＣＨ3、−Ｓ（ＣＨ2）ｎＣＨ3、 【化７】 のいずれかの基にして、ｎおよびｍが各々０から７の数である基と、 【化８】 にして、ＸがＮ及びＣＨから成る群から選択され、Ｙ及びＺがそれぞれ（ＣＨ2
    ）n、Ｏ、Ｎ、及びＳから成る群から選択され、ｎが０から７の数である基と、 【化９】 にして、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれＣＨ及びＮから成る群から選択される基と、 【化１０】 にして、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれハロゲン、Ｎ3、ＮＣＳ、ＯＣＨ3、ＣＨ 3 、ＣＨ2ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2及びフェニル基から成る群から選択される基と から成る群から選択される化合物を投与することを含む方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4857332B2 (ja) * 2005-05-03 2012-01-18 サノフイ アルキル、アルケニルおよびアルキニルカルバメート誘導体、この製剤および治療上の使用

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE247097T1 (de) 1998-05-04 2003-08-15 Univ Connecticut Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US6900236B1 (en) 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
WO2001028329A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (cb2) selective ligands
WO2002012167A1 (es) * 2000-07-28 2002-02-14 Universidad Complutense De Madrid Derivados de acido araquidonico con afinidad por el transportador de anandamida
ES2181601B2 (es) * 2001-07-27 2004-04-01 Univ Madrid Complutense Derivados de acido araquidonico con afinidad por el transportador de anandamida
EP1361876A4 (en) 2001-01-26 2004-03-31 Univ Connecticut NEW CANNABIMIMETIC LIGANDS
JP2005503998A (ja) 2001-01-29 2005-02-10 ユニバーシティ オブ コネチカット 受容体選択性のカンナビミメティックアミノアルキルインドール
US7057076B2 (en) 2001-07-13 2006-06-06 University Of Connecticut Bicyclic and tricyclic cannabinoids
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
AU2003217961B2 (en) 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
US7183313B2 (en) 2002-08-23 2007-02-27 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
MXPA06014022A (es) 2004-06-29 2007-02-08 Pfizer Prod Inc Prcedimientos para preparar inhibidores de p2x7.
JP2009538827A (ja) * 2006-05-01 2009-11-12 イースタン バージニア メディカル スクール カンナビノイドおよび使用方法
WO2012104793A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-09 Indian Council Of Medical Research An antibacterial and antiviral compound

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61126069A (ja) * 1984-11-21 1986-06-13 Res Dev Corp Of Japan プロスタグランジン誘導体
US5618955A (en) * 1992-11-30 1997-04-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US5688825A (en) * 1996-05-31 1997-11-18 University Of Connecticut Anandamide amidase inhibitors as analgesic agents
US5925628A (en) * 1997-03-31 1999-07-20 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4857332B2 (ja) * 2005-05-03 2012-01-18 サノフイ アルキル、アルケニルおよびアルキニルカルバメート誘導体、この製剤および治療上の使用

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