JP2003506457A - 抗ピコルナウィルス化合物及び組成物、その医薬的使用、並びにその合成のための物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼ、特にライノウィルス３Ｃプロ
テアーゼ（ＲＶＰ）の酵素的活性を好都合に阻害し、そして細胞培養物中のウィ
ルスの増殖を阻害する、ある種のペプチド様及びペプチド模倣化合物に関する。
本発明は、更にこのような化合物の医薬組成物及びライノウィルス性感染の治療
的処置における使用に関する。本発明は、更にこのような化合物の合成の方法及
びこのような合成に有用な化合物に関する。

【０００２】 発明の背景 ピコルナウィルスは、ヒト及び他の動物に感染する、小さいエンベロープ無し
の正にねじれたＲＮＡを含むウィルスのファミリーである。これらのウィルスは
、ヒトライノウィルス、ヒトポリオウィルス、ヒトコクサッキーウィルス、ヒト
エコーウィルス、ヒト及びウシエンテロウィルス、脳心筋炎ウィルス、脳髄炎ウ
ィルス、口蹄疫ウィルス、Ａ型肝炎ウィルス等を含む。ヒトライノウィルスは、
感冒の主たる原因である。今日まで、市場には感冒を治癒する有効な治療法はな
く、症状を緩和する治療のみである。

【０００３】 ピコルナウィルス感染症は、タンパク質分解３Ｃ酵素を阻害することによって
治療することができる。これらの酵素は、ピコルナウィルスの天然の成熟のため
に必要である。これらは、ゲノムの大きいポリタンパク質を、本質的なウィルス
タンパク質に自己触媒開裂するための原因である。３Ｃプロテアーゼファミリー
の群は、スルフヒドリル基がグルタミン−グリシンのアミド結合を、最もしばし
ば開裂するシステインプロテアーゼである。３Ｃプロテアーゼの阻害は、ポリタ
ンパク質のタンパク質分解的開裂を遮断し、これは、次にウィルス粒子の生産を
阻害することによって、ウィルスの成熟及び複写を阻害することができると信じ
られている。従って、このシステインプロテアーゼの加工を、特異的に認識され
る選択的な小さい分子で阻害することは、このような特質のウィルス感染症、そ
して特に感冒を治療し、そして治癒するための重要な、そして有用な方法を示す
筈である。

【０００４】 ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼの酵素的活性の小分子の阻害剤（即ち、抗
ピコルナウィルス化合物）の幾つかは、最近発見されてきている。例えば：１９
９９年１月５日にＷｅｂｂｅｒ等に発行された米国特許第５，８５６，５３０号
；１９９７年１２月１６日にＤｒａｇｏｖｉｃｈ等によって出願された、米国特
許出願０８／９９１，２８２；１９９７年１２月１６日にＷｅｂｂｅｒ等によっ
て出願された米国特許出願０８／９９１，７３９；及び１９９９年４月２９日に
Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ等によって出願された米国特許出願０９／３０１，９７７を
参照されたい。更に：Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ等の“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅ
ｄ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅ
ｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｒｈｉｎ
ｏｖｉｒｕｓ ３Ｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ …”，Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），ｖｏｌ．４２，ｎｏ．７，１２０３−１２１２
，１２１３−１２２４；及びＤｒａｇｏｖｉｃｈ等の“Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｒｈｉ
ｎｏｖｉｒｕｓ ３Ｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ …”，Ｂｉ
ｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），ｖｏｌ．７，５８９−５９８
を参照されたい。然しながら、特に強力な抗ピコルナウィルス剤である小分子化
合物を発見することに対する要求が存在する。

【０００５】 カテプシンのような他の関連するシステインプロテアーゼの阻害剤は、例えば
１９９４年１２月２０日にＺｉｍｍｅｒｍａｎ等に発行された米国特許第５，３
７４，６２３号；１９９６年３月１２日にＭａｌｌａｍｏ等に発行された米国特
許第５，４９８，６１６号；並びにＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９４／０４１
７２、ＷＯ９５／１５７４９、ＷＯ９７／１９２３１、及びＷＯ９７／４９６６
８中に記載されている。高い特異性のような、要求する医薬的特性を持つ、ピコ
ルナウィルス３Ｃシステインプロテアーゼを目標とする阻害剤に対する要求がな
お残存する。

【０００６】 発明の概要 従って、本発明の目的の一つは、ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼを阻害し
、そして特に強力な抗ピコルナウィルス剤である小分子化合物を発見することで
ある。本発明の更なる目的は、プロテアーゼ阻害化合物の合成に有用な中間体及
びこのような合成に有用な合成方法を提供することである。本発明のなお更なる
目的は、感冒のようなピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼの阻害によって媒介さ
れる、疾患を治療するために有用な医薬組成物を達成することである。

【０００７】 このような目的は、以下の一般式Ｉ：

【０００８】

【化１３】

【０００９】 ［式中： ・Ｙは、−Ｎ（Ｒ^y）−、−Ｃ（Ｒ^y）（Ｒ^y）−、又は−Ｏ−であり、ここでそ
れぞれのＲ^yは、独立にＨ又は低級アルキルであり； ・Ｒ¹は、置換されていない又は置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶であり、ここ
でＲ¹⁶は、置換されていない又は置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、
ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はアミン
であり； ・Ｒ²及びＲ⁸は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、或いは置換されていない又は置換され
たアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテ
ロアリールであり； ・Ｒ³及びＲ⁹は、それぞれ独立にＨ或いは置換されていない又は置換されたアル
キル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−
ＯＲ¹⁷、−ＳＲ¹⁷、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸、−ＮＲ¹⁹ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸、若しくは−ＮＲ¹⁷ＯＲ ¹⁸ であり、ここでＲ¹⁷、Ｒ¹⁸、及びＲ¹⁹は、それぞれ独立にＨ、アルキル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアシルで
あり； ・Ｒ⁴は、適当な有機分子であり； ・Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、又は低級アルキルであり； ・ｍは、０又は１であり； ・ｐは、０ないし５の整数であり； ・Ａ₁は、ＣＨ又はＮであり； ・存在するそれぞれのＡ₂は、独立にＣ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、Ｎ（Ｒ¹²）、Ｓ、Ｓ
（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、又はＯであり、ここでそれぞれのＲ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、
独立にＨ又は低級アルキルであり； ・存在するそれぞれのＡ₃は、独立にＣ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、Ｎ（Ｒ¹²）、Ｓ、Ｓ
（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、又はＯであり、ここでそれぞれのＲ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、
独立にＨ又は低級アルキルであり； ・ｐが、１、２、３、又は４である場合、Ａ₄は、Ｎ（Ｒ¹³）、Ｃ（Ｒ¹⁰）（Ｒ^{1 1} ）、又はＯであり、そしてｐが、０である（即ち、Ａ₃が存在しない）場合、Ａ ₄ は、Ｎ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）、Ｃ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）、及びＯ（Ｒ¹⁴）であ
り、但しｐが、０であり、そしてＡ₄がＯ（Ｒ¹⁴）ある場合、Ａ₁は、ＣＨではな
いことを条件とし、ここでそれぞれのＲ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立にＨ又は低級
アルキルであり、それぞれのＲ¹³は、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであ
り、そしてそれぞれのＲ¹⁴は、Ｈ、アルキル、又はアリールである。 ・但し、Ａ₁、（Ａ₂）_m、（Ａ₃）_p、Ａ₄及びＣ＝Ｏによって形成される上記の環
中に二つより多いヘテロ原子が連続して存在しないことを条件とし、ここで環の
それぞれの点線は、Ａ₂が存在する場合（即ち、ｍ＝１）、単結合を示し、そし
てＡ₂が存在しない場合（即ち、ｍ＝０）、水素原子である；］ の化合物の発見によって達成された。

【００１０】 式Ｉの化合物に加えて、本発明の抗ピコルナウィルス剤は、プロドラッグ、医
薬的に活性な代謝産物、及びこのような化合物の医薬的に受容可能な塩及び溶媒
和物を含む。

【００１１】 式Ｉの好ましい態様において、Ｒ²及びＲ⁸は、両方とも水素ではなく、そして
Ｒ³及びＲ⁹の両方とも水素ではない。式Ｉのもう一つの好ましい態様において：
Ｒ²は、所望によりハロゲンで置換されたベンジルであり；Ｒ³は、低級アルキル
であり；Ｒ⁴は、Ｃｂｚであり；そしてＲ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹は、それぞれＨである
。

【００１２】 好ましい態様において、Ｒ¹は、置換されたメチレン基、例えば−ＣＨ₂ＮＲ²⁰ Ｒ²¹、−ＣＨ₂ＯＲ²⁰、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＣＨ₂ＯＮＲ²⁰Ｒ²¹、又は−
ＣＨ₂ＳＲ²⁰であり、ここでＲ²⁰及びＲ²¹は、それぞれ独立にＨ、所望により置
換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²から選択され、ここでＲ²²は、所望により置換さ
れたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキ
シ、ヘテロアリールオキシ、及びアミンから選択され、そして所望によりＲ²⁰、
Ｒ²¹、及びＲ²²のいずれか二つは、これらが結合している原子といっしょに４な
いし７員の環を形成する。別の好ましい態様において、Ｒ¹は、−ＣＲ²³＝ＣＲ^{2 4} Ｒ²⁵又は−Ｃ≡ＣＲ²⁶であり、ここでＲ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、それぞれ
独立にＨ並びに所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。なおもう一つの好ま
しい態様において、Ｒ¹は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶基であり、ここでＲ¹⁶は、−ＮＲ²⁷
Ｒ²⁸であり、ここでＲ²⁷及びＲ²⁸は、それぞれ独立にＨ及び所望により置換され
たアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロア
リールから選択され、或いはＲ²⁷及びＲ²⁸は、これらが結合している窒素といっ
しょに４ないし７員の複素環式環を形成する。もう一つの好ましい態様において
、Ｒ¹は、一又は二環のヘテロアリール又はアリール基である。

【００１３】 特に好ましい化合物は、以下の式：

【００１４】

【化１４】

【００１５】 Ｉ−ａによって示され、式中、Ｒ¹ないしＲ⁶、Ａ₁ないしＡ₄、ｍ、ｐ、及びＹは
、上記で定義した通りである。

【００１６】 式Ｉ−ａの化合物の好ましい態様において、Ｒ¹は、単環及び二環のヘテロア
リール並びにアリール基から選択される。

【００１７】 式Ｉ−ａのＲ²は、好ましくは置換されていない及び置換されたベンジル基、
好ましくはベンジル、一置換ベンジル、及び二置換ベンジルから選択され、ここ
で置換基は、独立に低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから選択され
る。

【００１８】 Ｒ³は、好ましくは所望により置換されたアルキル（例えば、２−プロピル、
２−メチル−２−プロピル、又は２−メチル−１−プロピル）又はアリールメチ
ル（例えば、置換されていない又は置換されたフェニルメチル又はナフチルメチ
ル）である。

【００１９】 Ｒ⁴は、好ましくは−［Ｃ（Ｏ）］_n−Ｒ¹⁵から選択される適当な有機分子であ
り、ここでｎは、０又は１であり、そしてＲ¹⁵は、所望により置換されたアルキ
ル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシである。特に好ましい態様にお
いて、Ｒ⁴は、ベンジルオキシカルボニル、アリールカルボニル、又はヘテロア
リールカルボニル、更に好ましくはヘテロアリールカルボニルであり、ここでヘ
テロアリール分子は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１ないし３個の異種原子を
有する５員の複素環、更に好ましくは少なくとも一つの窒素異種原子及び少なく
とも一つの酸素異種原子を有する５員の複素環（例えば、置換されていない又は
置換された１，２−オキサゾリル（即ち、イソオキサゾリル）、１．３−オキサ
ゾリル（即ち、オキサゾリル）、又はオキサジアゾリル（１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、又は１，２，５−オキサジアゾリル
））である。ヘテロアリール分子がオキサジアゾリルである場合、置換されてい
ない及びモノメチル置換１，２，４−オキサジアゾリルが好ましい。特に好まし
い態様において、ヘテロアリール分子は、置換されていない又は一つ若しくは二
つのメチル基及び／又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されているか
のいずれかの３−イソオキサゾリル又は５−イソオキサゾリルであり、塩素及び
フッ素が好ましい。

【００２０】 好ましくは、以下の式：

【００２１】

【化１５】

【００２２】 の分子は、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂；−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル
；−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃；及び以下の式：

【００２３】

【化１６】

【００２４】 から選択され、ここでｎは１又は２である。分子は、最も好ましくは以下の式：

【００２５】

【化１７】

【００２６】 である。

【００２７】 好ましい態様において、化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、及び
医薬的に活性な代謝産物、並びに溶媒和物は、Ｈ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイ
において１００μＭより低いか又は等しいＥＣ₅₀の抗ピコルナウィルス活性を有
する。

【００２８】 本発明は、式Ｉのある種の化合物の合成に有用な、以下の式ＩＩ、好ましくは
以下の下位式ＩＩ−ａ：

【００２９】

【化１８】

【００３０】 ［式中： ・ｑは、０ないし５の整数であり、好ましくは１又は２であり； ・Ａ₁₁は、Ｃ、ＣＨ又はＮであり； ・Ａ₁₂及びそれぞれのＡ₁₃は、それぞれ独立にＣ（Ｒ⁶¹）（Ｒ⁶²）、Ｎ（Ｒ⁶³）
、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、及びＯから選択され、ここでそれぞれのＲ⁶¹、Ｒ^{6 2} 及びＲ⁶³は、独立にＨ又は低級アルキルであり； ・Ａ₁₄は、ＮＲ⁶⁴であり、ここでＲ⁶⁴は、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシル
であり、そしてＲ⁶⁴は、好ましくはアミドの窒素に対する適当な保護基であり； ・但し、二つより多い異種原子がＡ₁₁、Ａ₁₂、（Ａ₁₃）_p、Ａ₁₄及びＣ＝Ｏによ
って形成される式ＩＩの上記の環中に連続して存在することはないことを条件と
し； ・Ｒ¹⁴¹及びＲ¹⁴²は、それぞれ独立にＨ、Ｆ又は低級アルキルであるか、又はＲ ¹⁴² は存在せず； ・点線は、所望による原子価結合を示し、そしてこのような結合が存在する場合
、Ｒ¹⁴²は存在せず、そしてＡ₁₁はＣであり； ・Ｒ⁵¹は、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシル、好ましくはアミドの窒素に対
する保護基であり； ・Ｒ⁵²、Ｒ⁵³、及びＲ⁵⁴は、それぞれ独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アシ
ル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル又はヒドロキシに対する適当な保護
基、ＯＲ⁵⁷、及びＮＲ⁵⁷Ｒ⁵⁸から選択され、ここでＲ⁵⁷は、アルキル、アリール
及びＳｉ（Ｒ⁵⁹）₃から選択され、そしてＲ⁵⁸は、アルキル、アリール、アルコ
キシ、アリールオキシ、及びＳｉ（Ｒ⁵⁹）₃から選択され、ここでそれぞれのＲ^{5 9} は、独立にアルキル又はアリールであるか；或いはＲ⁵²、Ｒ⁵³及びＲ⁵⁴のいず
れか二つは、いっしょに＝Ｏを形成し；そして ・Ｒ⁵⁵及びＲ⁵⁶は、それぞれ独立にＨであるか、又は窒素に対する適当な保護基
である；］ の中間体を指向する。

【００３１】 Ｒ⁵²、Ｒ⁵³、及びＲ⁵⁴の少なくとも一つが、ＮＲ⁵⁷Ｒ⁵⁸である式ＩＩの化合物
が好ましい。好ましい式ＩＩ−ａの態様において、Ｒ⁵²及びＲ⁵³は、いっしょに
＝Ｏを形成し、そしてＲ⁵⁴は、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、
ＯＲ⁵⁷、及びＮＲ⁵⁷Ｒ⁵⁸から選択され、ここでＲ⁵⁷及びＲ⁵⁸は、上記で定義した
通りである。他の好ましい態様において、Ｒ⁵²はＨであり、Ｒ⁵³はＯＨであり、
そしてＲ⁵⁴は、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ⁵⁷、及びＮ
Ｒ⁵⁷Ｒ⁵⁸から選択され、ここでＲ⁵⁷及びＲ⁵⁸は、上記で定義した通りである。

【００３２】 本発明は、更に式ＩＩ及びＩＩ−ａの化合物の医薬的に受容可能な塩を指向す
る。

【００３３】 本発明は、更に治療的に有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物、又はプロ
ドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、或いはこれらの溶
媒和物（集合的に“薬剤”）を含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、治療
的に有効な量の少なくとも一つのこのような薬剤を投与することによってピコル
ナウィルス３Ｃプロテアーゼを阻害する方法に関する。

【００３４】 発明の詳細な説明 当技術で使用される慣例に従って、以下の式：

【００３５】

【化１９】

【００３６】 は、本明細書中の構造式中で使用されて、分子又は置換基の核或いは骨格構造へ
の結合点である結合を示す。

【００３７】 本明細書中で使用される“アルキル基”の用語は、飽和及び／又は不飽和炭素
原子及び水素原子の直鎖又は分枝鎖の一価の基、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル
（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニ
ル、ペンテニル、ブテニル、プロペニル、エチニル、ブチニル、プロピニル、ペ
ンチニル、ヘキシニル、等を意味することを意図している。他に明示しない限り
、このような基は、置換されていない（即ち、炭素及び水素のみを含む）か、或
いは一つ又はそれ以上の置換基によって置換されている（例えば、一つ又はそれ
以上のハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ、Ｆ及びＣｌが好ましい）こと
ができる。“低級アルキル基”は、その鎖に１ないし４個の炭素原子を有するア
ルキル基を意味することを意図している。

【００３８】 “シクロアルキル基”は、３ないし１４個の環の炭素原子を含む非芳香族の一
価の単環、二環、又は三環の基を意味することを意図しており、これらのそれぞ
れは飽和又は不飽和であることができる。他に明示しない限り、このような基は
、置換されていないか、或いは一つ又はそれ以上の適当な置換基で置換されてい
ることができる。シクロアルキル基の例示的な例は、以下の式：

【００３９】

【化２０】

【００４０】 の分子を含む。

【００４１】 “ヘテロシクロアルキル基”は、飽和又は不飽和であり、３ないし１８個の環
の原子を含み、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１ないし５個の異種原子を
含む、非芳香族の一価の単環、二環、又は三環の基を意味することを意図してい
る。他に明示しない限り、このような基は、置換されていないか、或いは一つ又
はそれ以上の適当な置換基で置換されていることができる。ヘテロシクロアルキ
ル基の例示的な例は、以下の式：

【００４２】

【化２１】

【００４３】 の分子を含む。

【００４４】 “アリール基”は、６ないし１８個の環の炭素原子を含む、芳香族の一価の単
環、二環又は三環の基を意味することを意図している。他に明示しない限り、こ
のような基は、置換されていないか、或いは一つ又はそれ以上の適当な置換基で
置換されていることができる。アリール基の例示的な例は、以下の式：

【００４５】

【化２２】

【００４６】 の分子を含む。

【００４７】 “ヘテロアリール基”は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１ないし５個
の異種原子を含む４ないし１８個の環の原子を含む、芳香族の一価の単環、二環
又は三環の基を意味することを意図している。他に明示しない限り、このような
基は、置換されていないか、或いは一つ又はそれ以上の適当な置換基で置換され
ていることができる。ヘテロアリール基の例示的な例は、以下の式：

【００４８】

【化２３】

【００４９】 の分子を含む。

【００５０】 “複素環”は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を意味することを
意図している。

【００５１】 “アシル基”は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を意味することを意図しており、ここでＲ
は、適当な置換基である。

【００５２】 “チオアシル基”は、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ基を意味することを意図しており、ここ
でＲは、適当な置換基である。

【００５３】 “スルホニル基”は、−ＳＯ₂Ｒ基を意味することを意図しており、ここでＲ
は、適当な置換基である。

【００５４】 “ヒドロキシ基”は、−ＯＨ基を意味することを意図している。

【００５５】 “アミン”又は“アミノ基”は、−ＮＨ₂基を意味することを意図している。
“所望により置換された”アミンは、０、１又は２個の水素が適当な置換基によ
って置換された−ＮＨ₂基を指す。二置換アミンは、橋かけをする、即ちアミン
の窒素を含む複素環式環構造を形成する置換基を有することができる。

【００５６】 “アルキルアミノ基”は、−ＮＨＲ_a基を意味することを意図しており、ここ
でＲ_aは、アルキル基である。

【００５７】 “ジアルキルアミノ基”は、−ＮＲ_aＲ_b基を意味することを意図しており、こ
こでＲ_a及びＲ_bは、それぞれ独立にアルキル基である。

【００５８】 “アルコキシ基”は、−ＯＲ_a基を意味することを意図しており、ここでＲ_aは
、アルキル基である。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、等を含む。“低級アルコキシ”基は、１ないし４個の炭素原子を有するアル
キル分子を有する。

【００５９】 “アルコキシカルボニル基”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_a基を意味することを意図し
ており、ここでＲ_aは、アルキル基である。

【００６０】 “アルキルスルホニル基”は、−ＳＯ₂Ｒ_a基を意味することを意図しており、
ここでＲ_aは、アルキル基である。

【００６１】 “アルキルアミノカルボニル基”は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_a基を意味することを
意図しており、ここでＲ_aは、アルキル基である。

【００６２】 “ジアルキルアミノカルボニル基”は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_aＲ_b基を意味すること
を意図しており、ここでＲ_a及びＲ_bは、それぞれ独立にアルキル基である。

【００６３】 “メルカプト基”は、−ＳＨ基を意味することを意図している。

【００６４】 “アルキルチオ基”は、−ＳＲ_a基を意味することを意図しており、ここでＲ_a は、アルキル基である。

【００６５】 “カルボキシ基”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味することを意図している。

【００６６】 “カルバモイル基”は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂基を意味することを意図している。

【００６７】 “アリールオキシ基”は、−ＯＲ_cを意味することを意図しており、ここでＲ_c は、アリール基である。

【００６８】 “ヘテロアリールオキシ基”は、−ＯＲ_d基を意味することを意図しており、
ここでＲ_dは、ヘテロアリール基である。

【００６９】 “アリールチオ基”は、−ＳＲ_c基を意味することを意図しており、ここでＲ_c は、アリール基である。

【００７０】 “ヘテロアリールチオ基”は、−ＳＲ_d基を意味することを意図しており、こ
こでＲ_dは、ヘテロアリール基である。

【００７１】 “適当な有機分子”の用語は、例えば基本的試験によって当業者にとって認識
可能な、進歩性を有する化合物の阻害活性に逆に影響しないような、いかなる有
機分子をも意味することを意図している。適当な有機分子の例示的な例は、制約
されるものではないが、ヒドロキシ基、アルキル基、オキソ基、シクロアルキル
基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、スル
ホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールチオ
基、ヘテロアリールチオ基、等を含む。

【００７２】 “置換基”又は“適当な置換基”の用語は、例えば基本的試験によって、当業
者により認識され、そして選択することができる、いかなる適当な置換基をも意
味することを意図している。適当な置換基の例示的な例は、ヒドロキシ基、ハロ
ゲン、オキソ基、アルキル基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキ
ルチオ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、カルバモイル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、
アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、等を含む。

【００７３】 “所望により置換された”の用語は、規定された基が、置換されていないか、
或いは所望による置換基が明白に規定されていない限り、一つ又はそれ以上の適
当な置換基で置換されていることを明白に示し、規定されている場合は、この用
語は、その基が置換されていないか、又は規定された置換基で置換されているこ
とを示すことを意図している。各種の基が、示されたように、置換されていない
か、又は置換されていることができる（即ち、所望により置換されている）。

【００７４】 “プロドラッグ”は、生理学的条件下で、又は加溶媒分解によって、或いは代
謝的に、医薬的に活性である規定された化合物に転換される化合物を意味するこ
とを意図している。

【００７５】 “医薬的に活性な代謝産物”は、規定された化合物の身体内における代謝によ
って生成される薬理学的に活性な化合物を意味することを意図している。

【００７６】 “溶媒和物”は、このような化合物の生物学的有効性を保持する規定された化
合物の医薬的に受容可能な溶媒和物の形態を意味することを意図している。溶媒
和物の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸
エチル、酢酸、又はエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物を含む。

【００７７】 “医薬的に受容可能な塩”は、規定された化合物の遊離の酸及び塩基の生物学
的な有効性を保持し、そして生物学的に又は他の点で好ましくないものではない
塩を意味することを意図している。医薬的に受容可能な塩の例は、硫酸塩、ピロ
硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素
リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、
プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン
−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩
、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安
息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩
、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホ
ン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及び
マンデル酸塩を含む。

【００７８】 進歩性を有する化合物が塩基である場合、所望する塩は、遊離塩基の、無機酸
、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等、又は有機酸、例えば酢酸
、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュ
ウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシド酸、例えばグルクロン酸又はガラ
クツロン酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、
例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイヒ
酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸、等によ
る処理を含む、当技術で既知のいかなる適当な方法によっても調製することがで
きる。

【００７９】 進歩性を有する化合物が酸の場合、所望する塩は、遊離酸を、無機又は有機塩
基、例えばアミン（第一、第二、又は第三）；アルカリ金属又はアルカリ土類金
属水酸化物；等で処理することを含む、当技術において既知のいかなる方法によ
っても調製することができる。適当な塩の例示的な例は、グリシン及びアルギニ
ンのようなアミノ酸；アンモニア；第一、第二、及び第三アミン；並びにピペリ
ジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミンから誘導される有機塩；並
びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜
鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩を含む。

【００８０】 化合物、塩、又は溶媒和物が固体である場合、進歩性を有する化合物、塩、及
び溶媒和物は、異なった結晶の形態で存在することができ、これらの全ては本発
明及び規定した化学式の範囲であることを意図することは当業者によって了解さ
れる。

【００８１】 進歩性を有する化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体、及び／又は鏡像異性
体、及び／又はジアステレオ異性体の混合物として存在することができる。全て
のこのような単一の立体異性体、ラセミ体、及びこれらの混合物は、本発明の広
範な範囲内であることを意図している。然しながら、好ましくは進歩性を有する
化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。

【００８２】 本明細書中で使用される“光学的に純粋”の用語は、化合物が、少なくとも充
分な量の単一の鏡像異性体を含んでいて、所望の薬理学的活性を有する化合物を
得ることを意味することを意図している。好ましくは、本発明の光学的に純粋な
化合物は、少なくとも９０％（８０％鏡像体余剰）、更に好ましくは少なくとも
９５％（９０％ｅ．ｅ．）、なお更に好ましくは少なくとも９７．５％（９５％
ｅ．ｅ．）、そして最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．）の単一
の異性体を含む。

【００８３】 好ましくは、式Ｉの化合物及びその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、活
性な代謝産物、並びに溶媒和物は、Ｈ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイにおいて１
００μＭより低いか、又は等しいＥＣ₅₀に対応する抗ピコルナウィルス活性、さ
らに好ましくは抗ライノウィルス活性を有する。

【００８４】 好ましい態様において、式Ｉの化合物は、上記で定義したように下位式Ｉ−ａ
の化合物である。本発明の特に好ましい態様は、以下の式Ｉ−ｂ：

【００８５】

【化２４】

【００８６】 を有し、ここでＲ¹ないしＲ⁴は、上記で定義した通りである。式Ｉ−ｂの特に好
ましい態様において、Ｒ¹は、一又は二環のヘテロアリールである。好ましくは
、Ｒ²は、置換されていない、一置換、及び二置換のベンジル基から選択され、
ここで置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択
される。Ｒ³は、好ましくはアルキル（例えば、２−プロピル、２−メチル−２
−プロピル、又は２−メチル−１−プロピル）又はアリールメチル（例えば、置
換されていない又は置換されたフェニルメチル又はナフチルメチル）である。変
更可能な基Ｒ⁴は、好ましくはベンジルオキシカルボニル、アリールカルボニル
、又はヘテロアリールカルボニル、更に好ましくはヘテロアリールカルボニルで
あり、ここでヘテロアリール分子は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１ないし３
個の異種原子を有する５員の複素環である。更に好ましくはＲ⁴は、少なくとも
１個の窒素異種原子及び少なくとも１個の酸素異種原子を有する５員の複素環（
例えば、置換されていない又は置換された１，２−オキサゾリル（即ち、イソオ
キサゾリル）、１，３−オキサゾリル（即ち、オキサゾリル）、或いはオキサジ
アゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル又は
１，２，５−オキサジアゾリル））であり；好ましいオキサジアゾリルは、置換
されていない及びモノメチルで置換された１，２，４−オキサジアゾリルである
。特に好ましい態様において、ヘテロアリール分子は、置換されていない或いは
メチル及びハロゲンから選択される一つ又は二つの置換基で置換されたのいずれ
かの３−イソオキサゾリル又は５−イソオキサゾリルであり、塩素及びフッ素が
好ましいハロゲン置換基である。

【００８７】 式ＩのＹ基を変更することにより、以下の式：

【００８８】

【化２５】

【００８９】 の式Ｉ−ｃ（ペプチド）、Ｉ−ｄ（デプシペプチド）、及びＩ−ｅ（ケトメチレ
ン）が得られ、ここで全ての変更可能な基は先に定義した通りである。

【００９０】 式Ｉ−ａの好ましい態様を、以下の式：

【００９１】

【化２６】

【００９２】 の式Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ及びＩ−ｈに示す。

【００９３】 式Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、及びＩ−ｈの化合物において、Ｒ^yは好ましくは
Ｈ又はメチルである。

【００９４】 好ましい特定の化合物は、以下の実施例、特に以下の式：

【００９５】

【化２７】

【００９６】 の化合物である。

【００９７】 もう一つの側面において、本発明は、式Ｉの各種の化合物の合成に有用な以下
の式：

【００９８】

【化２８】

【００９９】 の式ＩＩ、好ましくは下位式ＩＩ−ａの中間体を指向し、ここにおいて全ての変
更可能な基は、上記で定義した通りである。好ましいＲ⁵⁵及びＲ⁵⁶基は、Ｈ、並
びに窒素に対する適当な保護基、例えば、Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ＦＭＯＣ（フルオレン−９−メチル
オキシカルボニル）、他のアルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカ
ルボニル）、及びトリチル（トリフェニルメチル）である。他の適当な窒素保護
基は、当業者によって容易に選択することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａ
ｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３^rdｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
，ＮＹ（１９９９）を参照されたい）。Ｒ⁵²、Ｒ⁵³、及びＲ⁵⁴に対する好ましい
基は、Ｈ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボニル、ＯＲ⁵⁹、及びカルボニル又は
ヒドロキシに対する適当な保護基である。ヒドロキシに対する好ましい保護基は
、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。

【０１００】 中間体として有用な式ＩＩの好ましい例は、以下の式：

【０１０１】

【化２９】

【０１０２】 並びに医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。

【０１０３】 本発明は、更にプロテアーゼを有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可
能な塩、プロドラッグ、医薬的に活性な代謝産物、或いはこれらの溶媒和物と接
触させることを含む、ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼ活性を阻害する方法を
指向する。例えば、ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼ活性は、式Ｉの化合物又
は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、医薬的に活性な代謝産物、或いはこれ
らの溶媒和物を投与することによって、哺乳動物の組織中で阻害することができ
る。更に好ましくは、本発明の方法は、ライノウィルスプロテアーゼ活性を阻害
することを指向する。

【０１０４】 “治療すること”又は“治療”は、一つ又はそれ以上のピコルナウィルス３Ｃ
プロテアーゼの活性、例えばヒトライノウィルス、ヒトポリオウィルス、ヒトコ
クサッキーウィルス、脳心筋炎ウィルス、髄膜炎ウィルス、及びＡ型肝炎ウィル
スの阻害によって緩和される、少なくともヒトのような哺乳動物の疾病的状態の
緩和、並びに：（ａ）特に哺乳動物が疾病的状態にかかりやすいことが見出され
るが、しかしそれにかかったとまだ診断されていない場合の、哺乳動物の予防的
治療；（ｂ）疾病的状態を阻害すること；及び／又は疾病的状態の全て又は一部
の緩和を含むことを意味することを意図している。

【０１０５】 ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼ活性の阻害剤としての進歩性を有する化合
物の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む、当業者にと
って既知の適当な方法のいずれによっても測定することができる。活性測定の適
当なアッセイの例は、本明細書中に記載される、抗ウィルス性Ｈ１−ＨｅＬａ細
胞培養アッセイである。

【０１０６】 式Ｉの化合物及びその医薬的に受容可能なプロドラッグ、塩、活性な代謝産物
、並びに溶媒和物の投与は、当業者に利用可能な一般的に受容された投与の様式
いずれによっても行うことができる。投与の適当な様式の例示的な例は、経口、
鼻腔、非経口、局所、経皮、及び直腸を含む。鼻腔内放出が好ましい。

【０１０７】 式Ｉの進歩性を有する化合物、又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、活
性な代謝産物、或いはこれらの溶媒和物は、適当であることが当業者にとって承
認可能な、いかなる医薬的形態中の医薬組成物としても投与することができる。
適当な医薬的形態は、錠剤、散剤、カプセル、座薬、懸濁液、リポゾーム、及び
エアゾールのような固体、半固体、液体、又は凍結乾燥製剤を含む。本発明の医
薬組成物は、更に意図する使用又は投与の様式にもよるが、適当な賦形剤、希釈
剤、ベヒクル、及び担体、並びに他の医薬的に活性な薬剤を含むことができる。
好ましい態様において、進歩性を有する医薬組成物は、懸濁疫の形態で、鼻腔か
ら放出される。

【０１０８】 医薬組成物の適当な医薬的形態を調製する受容可能な方法は、当業者によって
普通に決定することができる。例えば、医薬的製剤は、混合、造粒、及び錠剤の
形態が必要な場合の圧縮、又は混合、充填、及び成分の適切なような溶解のよう
な工程を含む、製薬化学者の慣用的な技術に従って調製することができて、経口
、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内、及び／又は直腸投与の
ための所望の産物を得る。

【０１０９】 固体又は液体の医薬的に受容可能な担体、希釈剤、ベヒクル、又は賦形剤を、
医薬組成物中に使用することができる。例示的な固体の担体は、デンプン、ラク
トース、硫酸カルシウム二水和物、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、ペ
クチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸を含む。
例示的な液体の担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水溶液
、及び水を含む。担体又は希釈剤は、一ステアリン酸グリセリン又は二ステアリ
ン酸グリセリンのような適当な遅延放出物質を、単独で又はワックスと共に含む
ことができる。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤
、乳剤、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射用液体（例えば、溶液）又は非水性若
しくは水性液体の懸濁液の形態であることができる。

【０１１０】 医薬組成物の投与剤形は、少なくとも治療的に有効な量の活性化合物（即ち、
式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、又は
これらの溶媒和物）を含み、そして好ましくは一つ又はそれ以上の医薬的投与量
単位に調製される。選択された投与剤形は、ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼ
活性の阻害により媒介される治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトの患者に、
例えば軟膏又はクリーム剤として局所的に；経口的に；例えば座薬として直腸的
に；注射によって非経口的に；或いは膣内に、鼻腔内に、気管支内に、耳内に、
又は眼内に連続して注入することを含む投与剤形を、いかなる既知の又は適当な
投与方法によっても投与することができる。

【０１１１】 “治療的に有効な量”は、それを必要とする哺乳動物に投与した場合、一つ又
はそれ以上のピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼ活性、例えばヒトライノウィル
ス、ヒトポリオウィルス、ヒトコクサッキーウィルス、脳心筋炎ウィルス、髄膜
炎ウィルス、及びＡ型肝炎ウィルスの阻害によって緩和される疾病状態に対する
治療を行うために充分な量の、進歩性を有する薬剤の量を意味することを意図し
ている。治療的に有効であるものである本発明の所定の化合物の量は、特定の化
合物、疾病状態及びその重篤度、それを必要とする哺乳動物の種類のような因子
によって変化するものであり、この量は当業者によって普通通りに決定すること
ができる。

【０１１２】 例示として、ライノウィルス感染症の治療のための、進歩性を有する化合物の
鼻腔内放出のための製剤は、粒子の大きさを減少するように微紛化された式Ｉの
化合物を、約０．０１％ないし約２％、好ましくは約０．２％ないし２％の活性
化合物の最終濃度で含む懸濁液中に含むことができる。

【０１１３】 例示としての鼻腔用製剤は次の通りである：２．０重量パーセントの微紛化し
た式Ｉ−ａの化合物；１．２重量パーセントの微結晶セルロース及びカルボキシ
メチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ／ＣＬ）の混合物；
０．１重量パーセントのポリソルベート８０；０．０１重量パーセントのエチレ
ンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム；０．０２重量パーセントの塩化ベ
ンザルコニウム溶液（５０重量％ＢｚＣｌ）；５．０重量パーセントのデキスト
ロース（無水）；及び残部の精製水。

【０１１４】 一般的合成 式Ｉの進歩性を有する化合物は、以下に記載される一般的な方法を含む、本発
明の方法によって好都合に調製することができる。これらの一般的方法のそれぞ
れにおいて、変更可能な基は、上記で定義した通りである。

【０１１５】 化学構造に立体配置が規定されていない場合、いずれかの立体中心を使用する
ことができる。更に次の略語を使用する：Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）、Ａｃ（アセチル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、及びＴｒ（ト
リフェニルメチル）。

【０１１６】 一般的スキーム１：

【０１１７】

【化３０】

【０１１８】 この一般的合成スキームにおいて、Ｐ₁が、窒素に対する適当な保護基（例え
ば、Ｂｏｃ又はＡｃ）であり、そしてＲが、適当な有機分子（例えば、Ｃｂｚ−
Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−）であるアミノ酸Ａ（標準的なペプチドカップリング
条件及び／又は当技術で既知の方法によって調製）は、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒ
ｅｂ）アミドＢに転換される。化合物Ｂは、過剰の有機金属試薬（例えば、アル
キルリチウム又はグリニャール試薬）で処理されて、産物Ｃを与える。この時点
で、Ｃに存在するＰ₁窒素保護基は、必要な場合、別のものと交換することがで
きる（例えば、ＢｏｃをＡｃと交換する）。

【０１１９】 一般的スキーム２：

【０１２０】

【化３１】

【０１２１】 産物Ｃを調製する別の方法を上記に示す。この一般的方法において、Ｐ₁が、
窒素に対する適当な保護基（例えば、Ｂｏｃ又はＡｃ）であり、そしてＰ₂が、
窒素に対する適当な直交的保護基（例えば、Ｃｂｚ）であるアミノ酸Ｄ（既知の
方法によって調製）は、ワインレブアミドＥに転換される。化合物Ｅは、過剰の
有機金属試薬（例えば、アルキルリチウム又はグリニャール試薬）で処理されて
、中間体Ｆを与える。次いでＦに存在するＰ₂保護基は除去され、そして得られ
たアミンＧ（又はその塩）は、適当な有機分子（例えば、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−
Ｌ−Ｐｈｅ−）と誘導（カップリング）されて、産物Ｃを得る。先に記載したよ
うに、Ｃに存在するＰ₁窒素保護基は、必要な場合、この時点で別のものと交換
することができる（例えば、ＢｏｃをＡｃと交換する）。

【０１２２】 一般的スキーム３：

【０１２３】

【化３２】

【０１２４】 この一般的方法において、Ｐ₃が、アミドの窒素に対する適当な保護基（例え
ば、Ｔｒ）であり、そしてＲが、いかなる適当な有機分子（例えば、Ｃｂｚ−Ｌ
−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−）でもあるアミノ酸Ｈ（商業的に入手可能であるか、又
は標準的なペプチドカップリング条件及び／又は当技術で既知の方法によって調
製するかのいずれか）は、ワインレブアミドＩに転換される。化合物Ｉは、過剰
の有機金属試薬（例えば、アルキルリチウム又はグリニャール試薬）で処理され
て、産物Ｊを与える。次いで必要な場合、Ｊに存在するＰ₃保護基は、除去され
て、産物Ｋを得る。

【０１２５】 一般的スキーム４：

【０１２６】

【化３３】

【０１２７】 産物Ｊ及びＫを調製する別の方法を、上記に示す。この一般的方法において、
Ｐ₃が、アミドの窒素に対する適当な保護基（例えば、Ｔｒ）であり、そしてＰ₂ が、窒素に対する適当な直交的保護基（例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚ）であるアミ
ノ酸Ｌ（商業的に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製するかのいず
れか）は、ワインレブアミドＭに転換される。化合物Ｍは、過剰の有機金属試薬
（例えば、アルキルリチウム又はグリニャール試薬）で処理されて、中間体Ｎを
与える。次いでＮに存在するＰ₂保護基は除去され、そして得られたアミンＯ（
又はその塩）は、適当な有機分子（例えば、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−
）と誘導（カップリング）されて、産物Ｊを得る。次いで先に記載したように、
必要な場合、Ｊに存在するＰ₃保護基は除去されて、産物Ｋを得る。

【０１２８】 一般的スキーム５：

【０１２９】

【化３４】

【０１３０】 この一般的方法において、Ｐ₃が、アミドの窒素に対する適当な保護基（例え
ば、２，４−ジメトキシベンジル）であり、そしてＰ₂が、窒素に対する適当な
直交的保護基（例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚ）であるアミノアルコールＰ（既知の
方法によって調製）は、アルデヒドＱに酸化される。次いでこの中間体は、カル
ボン酸Ｒに更に酸化され、これはその後、ワインレブアミドＳに転換される。化
合物Ｓは、過剰の有機金属試薬（例えば、アルキルリチウム又はグリニャール試
薬）で処理されて、中間体Ｔを与える。次いでＴに存在するＰ₃保護基は除去さ
れ、そして得られたアミドＵは更に脱保護（Ｐ₂保護基の除去による）されて、
アミン（又はその塩）Ｖを得る。次いで中間体Ｖは、適当な有機分子（例えば、
Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−）と誘導（カップリング）されて、産物Ｗを
得る。

【０１３１】 一般的スキーム６：

【０１３２】

【化３５】

【０１３３】 産物Ｗを調製する別の方法を上記に示す。この一般的方法において、Ｐ₃が、
アミドの窒素に対する適当な保護基（例えば、２，４−ジメトキシベンジル）で
あり、そしてＰ₂が、窒素に対する適当な直交的保護基（例えば、Ｂｏｃ又はＣ
ｂｚ）である中間体Ｔ（先に記載）は、Ｐ₂保護基の除去によって脱保護されて
、アミン（又はその塩）Ｘを与える。次いで化合物Ｘは、適当な有機分子（例え
ば、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−）と誘導（カップリング）されて、中間
体Ｙを得る。次いでＹに存在するＰ₃保護基は除去されて、産物Ｗを得る。

【０１３４】 一般的スキーム７：

【０１３５】

【化３６】

【０１３６】 産物Ｗを調製する更に別の方法を上記に示す。Ｐ₃が、アミドの窒素に対する
適当な保護基（例えば、２，４−ジメトキシベンジル）であり、そしてＰ₂が、
窒素に対する適当な直交的保護基（例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚ）である中間体Ｔ
（上記で調製された）は、アルコールＺに還元される。次いでＺに存在するＰ₂
保護基は除去され、そして得られたアミン（又はその塩）ＡＡは、適当な有機分
子（例えば、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−）と誘導（カップリング）され
て、中間体ＢＢを得る。この時点で、ＢＢは、必要な場合、存在するいかなる保
護基（Ｐ₃以外の）をも除去し、そしていかなる及び／又は全ての保護されてい
ない反応性官能基（例えば、アミン又はアルコール）を、適当な有機分子とカッ
プリングさせて、更なるＢＢ中間体を得ることによって、更に誘導することがで
きる。ＢＢの全ての適当な誘導が完了した時点で、酸化が行われて、ケトンＹが
得られる。次いでＹに存在するＰ₃保護基は除去されて、産物Ｗを得る。

【０１３７】 一般的スキーム８：

【０１３８】

【化３７】

【０１３９】 この方法において、Ｐ₁が、窒素に対する適当な保護基（例えば、Ｂｏｃ又は
Ａｃ）であり、そしてＲが、いかなる適当な有機分子（例えば、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−）でもあるアミノ酸Ａ（標準的なペプチドカップリング条件
及び／又は方法によって調製）は、ジアゾ化合物ＣＣに転換される。次に、化合
物ＣＣは、臭化物ＤＤに転換される。この中間体は、カルボン酸分子を使用した
置換反応にかけられて、産物ＥＥを得る。この時点で、ＥＥに存在するＰ₁窒素
保護基は、必要な場合、別のものと交換することができる（例えば、ＢｏｃをＡ
ｃと交換する）。

【０１４０】 一般的スキーム９：

【０１４１】

【化３８】

【０１４２】 上記に例示した方法において、Ｐ₃が、アミドの窒素に対する適当な保護基（
例えば、Ｔｒ）であり、そしてＰ₂が、窒素に対する適当な直交的保護基（例え
ば、Ｂｏｃ又はＣｂｚ）であるアミノ酸Ｌ（商業的に入手可能か、又は既知の方
法によって調製するかのいずれか）は、ジアゾ化合物ＦＦに転換される。次に化
合物ＦＦは、塩化物ＧＧに転換される。この中間体は、カルボン酸分子を使用し
た置換反応にかけられて、中間体ＨＨを得る。次いでＨＨに存在するＰ₂保護基
は除去され、そして得られたアミン（又はその塩）ＩＩは、適当な有機分子（例
えば、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−）と誘導（カップリング）されて、中
間体ＪＪを得る。次いでＪＪに存在するＰ₃保護基は除去されて、産物ＫＫを得
る。

【０１４３】 例示として、実施例２１及び２８の化合物の特定的な合成を以下に要約する。

【０１４４】

【化３９】

【０１４５】 Ｗ１（化合物２１）を調製するために、アルコールＰ１（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），ｖｏｌ．４２，１２１
３に記載されているように調製）を、酸化して、アルデヒドＱ１を得て、次にこ
れをカルボン酸Ｒ１に転換する。この中間体は、精製することなく、ワインレブ
アミドＳ１に転換することができる。Ｓ１を過剰の２−リチオベンゾチアゾール
（ｎＢｕＬｉ及びベンゾチアゾールから生成）にさらすことによりケトンＴ１を
得る。２，４−ジメトキシベンジル窒素保護基は、その後Ｔ１から除去されて、
Ｕ１を得る。Ｕ１に存在するＢｏｃ保護基は、酸性条件下で除去され、そして得
られたアミン塩（示されていない）は、商業的に入手可能なＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ
−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨとカップリングされて、Ｗ１（化合物２１）を得る。

【０１４６】 特定の化合物Ｗ８の合成は、以下の通りである：

【０１４７】

【化４０】

【０１４８】 ケトンＴ１（先に記載したように調製）を、アルコールＺ１に還元する（ジア
ステレオ異性体の１：１混合物として単離）。Ｚ１に存在するＢｏｃ保護基を、
酸性条件下で除去し、そして得られたアミン塩（示されていない）を、Ｂｏｃ−
Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ（標準的なペプチドカップリング技術
を使用して調製）とカップリングして、中間体ＢＢ１を得る（ジアステレオ異性
体の１：１混合物として単離）。更にＢＢ１に存在するＢｏｃ保護基を酸性条件
下で除去し、そして得られたアミン塩（示されていない）を、商業的に入手可能
な塩化５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシルで誘導して、中間体ＢＢ
２を得る（ジアステレオ異性体の１：１混合物として単離）。ＢＢ２を酸化して
、ケトンＹ１を得て、そしてその後２，４−ジメトキシベンジル窒素保護基をＹ
１から除去して、Ｗ２（化合物２８）を得る。

【０１４９】 化合物２１及び２８並びに式Ｉの他の例示的な化合物を製造するために使用し
た詳細な方法は、以下の例示的な実施例に記載される。

【０１５０】 実施例 以下の実施例の化合物の構造は、次の一つ以上を含む標準的な分析技術：プロ
トン磁気共鳴分光分析、赤外分光分析、元素微量分析、及び融点によって確認さ
れた。

【０１５１】 プロトン磁気共鳴（¹Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、３００メガヘルツ（ＭＨｚ
）の磁界強度で操作されるＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ ３００又はＧｅ
ｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００分光分析計のいずれかを使用して
測定した。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準からの距離パーツパーミ
リオン（ｐｐｍ、δ）で記録される。別の方法として、¹Ｈ ＮＭＲスペクトル
は、次のような残留プロトン性溶媒信号：ＣＨＣｌ₃＝７．２６ｐｐｍ；ＤＭＳ
Ｏ＝２．４９ｐｐｍ；Ｃ₆ＨＤ₅＝７．１５ｐｐｍを参照した。ピークの多重性は
、次のように規定する：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、
三重線；ｑ、四重線；ｂｒ、ブロードな共鳴；ｍ、多重線。カップリング定数は
、ヘルツで与えられる。赤外吸収（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍ
ｅｒ １６００系ＦＴＩＲ分光分析計を使用して得た。元素微量分析は、Ａｔｌ
ａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ ＧＡによって行
い、そして記載された元素に対して理論値の±０．４％の結果を与えた。

【０１５２】 フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ Ａｒ
ｔ ９３８５）を使用して行った。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は
、シリカ６０ Ｆ₂₅₄（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ５７１９）の前もって被覆された
用紙を使用して行った。融点（ｍｐ）は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置で測定し、そし
て補正されていない。

【０１５３】 全ての実験は、他に注記しない限り、アルゴンの僅かな静圧下の、隔膜でシー
ルしたフラスコ中で行った。全ての商業的な試薬は、次の例外を除いてそのそれ
ぞれの供給者から受領したままで使用した：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、
使用に先立ってナトリウム−ベンゾフェノンケチルから蒸留した；ジクロロメタ
ン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）は、使用に先立って水素化カルシウムから蒸留した。Ｅｔ₂Ｏ
は、ジエチルエーテルを指す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す
。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指す。ＭＴＢＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメ
チルエーテルを指す。他の略語は：ＣＨ₃ＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタ
ノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエ
ーテル）、Ａｃ（アセチル）、Ｍｅ（メチル）、Ｐｈ（フェニル）、Ｔｒ（トチ
フェニルメチル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン）、ＡｃＯＨ（酢酸）、Ａｃ₂Ｏ（無水酢酸）、ＮＭＭ（４−メ
チルモルホリン）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、Ｈ
ＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸］、ＥＤＣ［１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルバルボジイミド塩酸塩］、ＤＣＣ（ジシク
ロヘキシル−カルボジイミド）、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−１，４−ベンゾキノン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、Ｇｌｎ
（グルタミン）、Ｌｅｕ（ロイシン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｈｅ（
４−Ｆ）（４−フルオロフェニルアラニン）、Ｖａｌ（バリン）、アミノ−Ａｌ
ａ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、及び（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ［（２Ｓ
，３’Ｓ）−２−アミノ−３−（２’−オキソピロリジン−３’−イル）−プロ
ピオン酸］を含む。更に、“Ｌ”は、天然に存在するアミノ酸を指す。

【０１５４】 アミノ酸略語を使用した簡略化した命名法を、ある種の中間体及び最終産物を
規定するために使用する。化合物を命名する場合、イタリック体（訳文中下線に
て示す）のアミノ酸略語は、その残基のＣ−末端におけるケトン分子の組み込み
を示す［例えば、Ｂｏｃ−ＡＡ−ＣＨ₃＝Ｂｏｃ−ＡＡ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃（メチ
ルケトン）］。

【０１５５】 実施例１：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−ＣＨ₂
ＳＣＨ₃

【０１５６】

【化４１】

【０１５７】 ０℃で、そしてアルゴン雰囲気下で、ＴＭＥＤＡ（０．８１ｍＬ、５．３７ｍ
ｍｏｌ）及び硫化ジメチル（０．４９ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＬｉ
（ヘキサン中の１．５８Ｍ；３．４ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物
を５時間（ｈ）撹拌し、その間に２３℃にした。反応混合物を、−４０℃に冷却
し、そしてＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−Ｎ（ＣＨ ₃ ）ＯＣＨ₃（ＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９７／４３３０５に記載されている
ように調製）（０．８５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の、９ｍＬのＴＨＦ中の溶液を
加えた。出発物質が消費された時点（ＴＬＣによって示されるように）で、混合
物を１５ｍＬの２ＮのＡｃＯＨで、−４０℃でクエンチし、そして過剰のＥｔＯ
Ａｃで抽出した。水相のｐＨを固体のＮａ₂ＣＯ₃で塩基性にし、そしてＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機層を混合し、飽和ＮａＨＣＯ₃及び食塩水で連続的に洗浄し
、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）にかけて、産物を白色の固体と
して、６０％の収率で得た。

【０１５８】

【化４２】

【０１５９】 ＨＲＭＳ、Ｃ₄₉Ｈ₅₄Ｎ₄Ｏ₆Ｓ（Ｍ＋Ｃｓ）に対する計算値、９５９．２８１８；
実測値、９５９．２８５０。分析値（Ｃ₄₉Ｈ₅₄Ｎ₄Ｏ₆Ｓ・０．５０Ｈ₂Ｏ）Ｃ、
Ｈ、Ｎ。

【０１６０】 実施例２：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｇｌｎ）−ＣＨ₂ＳＣＨ₃

【０１６１】

【化４３】

【０１６２】 Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−ＣＨ₂ＳＣＨ₃（０
．３０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの１：１のＣＨ₂Ｃｌ₂及びＴＦＡ
に０℃で加え、そして４５分（ｍｉｎ）間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮
し、そして過剰のＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃及び
食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。
残留物をＥｔ₂Ｏで摩砕して、０．１５ｇ（７１％収率）の産物を、白色の固体
として得た。

【０１６３】

【化４４】

【０１６４】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値、５８５．２７４７；実
測値、５８５．２７２０。分析値、（Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０１６５】 実施例３：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌ ａ ）−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）−（２，４，６−トリメチルフェニル）

【０１６６】

【化４５】

【０１６７】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）
−ＣＨＮ₂の調製： Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＯＨ
（以下の実施例９に記載されているように調製）（０．３８１ｇ、０．７１ｍｍ
ｏｌ）の、８ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＮＥｔ₃（０．０７２ｇ、９９μＬ、０
．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１５℃に冷却し、そしてクロロギ酸イソ
ブチル（０．０９７ｇ、９２μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌
した後、混合物を−３５℃に冷却し、そしてＥｔ₂Ｏ中の過剰のジアゾメタン（
ジアザルド（Ｄｉａｚａｌｄ）から生成）を注意深く加えた。撹拌された反応混
合物を、２時間にわたって徐々に２３℃まで温め、そして次いでＡｃＯＨを加え
て、いかなる過剰のジアゾメタンをもクエンチした。クエンチされた混合物をＨ ₂ Ｏで希釈し、そして過剰のＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、¹Ｈ ＮＭＲ積分及びＭＳ［（
Ｍ＋Ｈ）５６５及び５５５］によって測定されたように、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−
Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＯＣＨ₃（１３％）を伴なう
ジアゾケトン（２６％）の混合物を得た。

【０１６８】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）
−ＣＨ₂Ｂｒの調製： 粗製Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−
ＣＨＮ₂（約０．０９５ｇ、約０．１７ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの１：１のベン
ゼン：ＣＨ₂Ｃｌ₂中の０℃の懸濁液に、０．２ｍＬのＨＢｒの４８％水溶液（ａ
ｑ）を加えた。１時間の撹拌後、更に０．２ｍＬの４８％ＨＢｒ水溶液を加えた
。０℃で更に２時間後、反応混合物をＨ₂Ｏに注ぎ、そして大過剰のＣＨ₂Ｃｌ₂
で抽出した。有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃
縮した。残留物を、８０から１００％へのＥｔＯＡｃ／へキサンの勾配を使用す
るカラムクロマトグラフィーにかけ、そして０．０３４ｇ（３３％）のα−ブロ
モメチルケトンを、黄色の固体として得た。

【０１６９】

【化４６】

【０１７０】 ＨＲＭＳ、Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₄Ｏ₆Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値、６１７．１９７５；
実測値、６１７．２００１。分析値、（Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₄Ｏ₆Ｂｒ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０１７１】 産物Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−
ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）−（２，４，６−トリメチルフェニル）の調製： Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＣＨ ₂ Ｂｒ（０．２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＤＭＦ中に溶解された撹
拌された溶液に、ＫＨ（鉱油中の３５重量％分散物；０．１７３ｇ、１．０２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。２３℃で５分後、２，４，６−トリメチル安息香酸（０．０
５７ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。混合物
を濃縮し、過剰のＥｔＯＡｃ中に取り込み、そしてＨ₂Ｏを加えた。有機層をＨ₂ Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、そして次いでＮａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー
（７０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で精製して、０．０５４ｇ（２２％）の産物を
、白色の固体として得た。

【０１７２】

【化４７】

【０１７３】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₉Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₈（Ｍ⁺Ｎａ）に対する計算値、７２３．３３７０；実
測値、７２３．３３５８。分析値、（Ｃ₃₉Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₈・０．５Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、
Ｎ。

【０１７４】 実施例４：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−ＣＨ₃

【０１７５】

【化４８】

【０１７６】 Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ａｌａ）−２
−ベンゾチアゾール（化合物６）を調製するための以下に記載される方法に従っ
て、表題化合物を、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミ
ノ−Ａｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（Ｗｅｂｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．（１９９８），ｖｏｌ．４１，２７８６に記載されているように調
製）及び１０当量のＣＨ₃Ｌｉから、４４％の収率（回収されたワインレブアミ
ドに基づいて７５％）で、白色の固体として合成した。

【０１７７】

【化４９】

【０１７８】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₇（Ｍ＋Ｃｓ）に対する計算値、７２９．２２６４；実
測値、７２９．２２３１。

【０１７９】 実施例５：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌ ａ ）−ＣＨ₃

【０１８０】

【化５０】

【０１８１】 Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−２−
ピリジン（化合物８）を調製するための以下に記載される方法に従って、表題化
合物を、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ａｌａ ）−ＣＨ₃（化合物４）から、８５％の収率で、白色の固体として合成した。

【０１８２】

【化５１】

【０１８３】 ＨＲＭＳ、Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値、５３９．２８７０；実測
値、５３９．２８５２。分析値、（Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆・１．０Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ
。

【０１８４】 実施例６：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−２−ベンゾチアゾール

【０１８５】

【化５２】

【０１８６】 ベンゾチアゾール（０．２２６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の、１．５ｍＬのＴＨ
Ｆ中の−７８℃の溶液に、ｎＢｕＬｉ（０．６７ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ）
を加えた。反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、次いでＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ
−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＮＣＨ₃ＯＣＨ₃（Ｗｅｂ
ｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），ｖｏｌ．４１，
２７８６に記載されているように調製）（０．１０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の
、１．５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、滴下により加えた。反応混合物を１時間−７
８℃で撹拌し、そして次いで２３℃に徐々に温めた。ＴＬＣが、殆んどの出発ワ
インレブアミドが消費されたことを示した時点で、反応混合物をＨ₂Ｏでクエン
チし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾
過し、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで、勾配溶
媒系（３０、５０、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色の
固体を、１６％の収率（回収された出発物質に基づいて２６％）で得た。

【０１８７】

【化５３】

【０１８８】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₈Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₇Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値、７１６．３１１８；実
測値、７１６．３１００。分析値、（Ｃ₃₈Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₇Ｓ・１．５Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ
、Ｎ。

【０１８９】 実施例７：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−２−ピリジン

【０１９０】

【化５４】

【０１９１】 Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ａｌａ）−２
−ベンゾチアゾール（化合物６）を調製するために先に記載した方法を使用して
、表題化合物を、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ
−Ａｌａ）−ＮＣＨ₃ＯＣＨ₃及び２−リチオピリジン（２−ブロモピリジン及び
ｎＢｕＬｉから生成）から、８３％の収率で合成した。

【０１９２】

【化５５】

【０１９３】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₇（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値、６６０．３３９７；実測
値、６６０．３３８４。分析値、（Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₇・０．５Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ
。

【０１９４】 実施例８：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌ ａ ）−２−ピリジン

【０１９５】

【化５６】

【０１９６】 Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ａｌａ）−２
−ピリジン（化合物７）（０．０４ｇ、６０．６μｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＴ
ＦＡに溶解した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した
。得られたＴＦＡ塩に、１ｍＬのピリジン、続いて０．５ｍＬのＡｃ₂Ｏ（過剰
）を加えた。混合物を一晩２３℃で撹拌し、真空下で濃縮し、そしてカラムクロ
マトグラフィー（１％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）にかけて、０．０２３ｇ（６３％
）の白色の固体を得た。

【０１９７】

【化５７】

【０１９８】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₆（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値、６０２．２９７９；実測
値、６０２．３００２。

【０１９９】 実施例９：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌ ａ ）−２−ベンゾチアゾール

【０２００】

【化５８】

【０２０１】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃の調
製： ３０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解された、Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａ
ｌａ）−ＯＨ（Ｗｅｂｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９
８），ｖｏｌ．４１，２７８６に記載されているように調製）（１．５ｇ、５．
３６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（１．０８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及び４−メチル
モルホリン（１．３５ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩２
３℃で撹拌し、２５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして５０ｍＬの１ＮのＨＣ
ｌ及び５０ｍＬのＨ₂Ｏで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そ
して真空下で蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ₃ＯＨ／
ＣＨＣｌ₃）で精製して、１．３５ｇ（７８％）のアミド産物を、粘性の油状物
として得た。

【０２０２】

【化５９】

【０２０３】 分析値、（Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₅・０．５０Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２０４】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）
−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃の調製： ２０ｍＬのＣＨ₃ＯＨ中に溶解された、Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａ
ｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（０．８７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）に、０．４ｇの
１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。黒色の懸濁液を、Ｈ₂の雰囲気（風船）下で、２３℃
で２時間撹拌し、次いで濾過し、そして濃縮して、０．５１ｇのＬ−（Ｎ−Ａｃ
−アミノ−Ａｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃を定量的な収率で油状物として得た。
この物質を、更に精製せずに直ちに使用した。

【０２０５】 商業的に入手可能なジペプチドＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１．
０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂及び６−７滴のＤＭＦ中に
溶解した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．２９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、
続いて（均質化後）ＤＣＣ（０．５２６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。２３
℃で約２時間の撹拌後、混合物を、Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｎ（Ｃ
Ｈ₃）ＯＣＨ₃（０．５１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の
溶液中に、直接濾過した。反応混合物を１２時間２３℃で撹拌し、そして溶媒を
高真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃中の５％
飽和メタノール性ＮＨ₃溶液）で精製して、１．２６ｇ（８９％）のトリペプチ
ドを、白色の固体として得た。

【０２０６】

【化６０】

【０２０７】 分析値、（Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₇・０．５０Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２０８】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）
−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃の別の方法による調製： Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＯＨ（Ｗｅｂｂｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），ｖｏｌ．４１，２７８６に記載さ
れているように調製）（１．１０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬの３：６
：１のＣＨ₃ＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ₂Ｏ中の溶液に、１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた
。混合物を風船を使用したＨ₂の雰囲気下で、２３℃で３時間撹拌した。濾過に
よる触媒の除去、及び濾液の真空中での濃縮により、アミノ酸・ＡｃＯＨ塩を９
９％の収率で得た。この物質を、更に精製せずに使用した。

【０２０９】

【化６１】

【０２１０】 商業的に入手したＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１．９ｇ、４．６
１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂及び４ｍＬのＤＭＦの混合物中に溶解し
た。撹拌されたこの溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．５３ｇ、４．
６１ｍｍｏｌ）を加えた。溶解した後、ＤＣＣ（０．９５１ｇ、４．６１ｍｍｏ
ｌ）を加え、そして反応物を２３℃で３時間撹拌した。この時点で、混合物を、
Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＯＮａ（Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ
）−ＯＨ・ＡｃＯＨ（０．９５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの１：１のＤ
ＭＦ中に溶解し、そして９．２１ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を０℃で加えるこ
とによって調製）の溶液中に、直接濾過した。反応混合物を２時間２３℃で撹拌
し、そして次いで溶媒を高真空下で除去した。残留物を１５０ｍＬの１ＮのＨＣ
ｌ及び５００ｍＬのＥｔＯＡｃ間に分配した。形成された固体のいずれをも濾過
し、そして収集した。次いで有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾
過し、そして濃縮した。固体を混合し、そしてカラムクロマトグラフィー（０．
０１％ＡｃＯＨ／５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）で精製して、６８％のトリペプチ
ドＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＯＨ
を、白色の固体として得た。

【０２１１】

【化６２】

【０２１２】 ＨＲＭＳ、Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₇（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値、５４１．２６６２；実測
値、５４１．２６７８。

【０２１３】 Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＯＨ
（０．６４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の−２０℃の溶液に、１−メチルピペリジン（０．１２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ
）及びクロロギ酸イソブチル（０．１６３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を１０分間撹拌し、そしてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０
．１１６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン（０．１２ｇ、１．
２１ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の溶液を、滴下により加えた。反応混
合物を２３℃にし、そして更に３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、過剰
のＥｔＯＡｃ中に取り込み、そしてＨ₂Ｏで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾
燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（
５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）で精製して、白色の固体を５９％の収率で得た。

【０２１４】 産物Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−
２−ベンゾチアゾールの調製： この化合物を、ベンゾチアゾール及びＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−
（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃から、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ
−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ａｌａ）−２−ベンゾチアゾール（
化合物６）の調製のために先に記載したように、２１％の収率で調製した。

【０２１５】

【化６３】

【０２１６】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₅Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₆Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）に対する計算値、６８０．２５１９；
実測値、６８０．２５４９。

【０２１７】 実施例１０：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃

【０２１８】

【化６４】

【０２１９】 中間体［１−（アセチルアミノメチル）−３−シアノ−２−オキソ−３−（ト
リフェニル−λ⁵−ホスファニリデン）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステ
ルの調製： この中間体を、一般的にＷａｓｓｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９９４），ｖｏｌ．５９，４３６４の方法に従って調製した。特定
的には、３−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン
酸（１．４０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）の、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の０
℃の溶液に、ＥＤＣ（１．００ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＭ
ＡＰ（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。（シアノメチレン）
トリフェニルホスホラン（Ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８４），ｖｏｌ．１０６，３３４４に記載されてい
るように調製）（２．５０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、１．６６当量）の、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（１６ｍＬ）中の溶液を、酸の溶液に滴下により２０分間にわたって加えた
。２時間０℃で撹拌した後、反応混合物を脱イオン水（３０ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（３×５０ｍＬ）中に分配した。混合した有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、［１−（
アセチルアミノメチル）−３−シアノ−２−オキソ−３−（トリフェニル−λ⁵
−ホスファニリデン）プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．９８ｇ
、７０％収率）を、無色の泡状物として得た。Ｒ_f＝０．４０（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の
１０％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０２２０】

【化６５】

【０２２１】 中間体［１−（アセチルアミノメチル）−２−メチルカルバモイル−２−オキ
ソエチル］カルバミン酸ベンジルエステルの調製： ［１−（アセチルアミノメチル）−３−シアノ−２−オキソ−３−（トリフェ
ニル−λ⁵−ホスファニリデン）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（５
６９．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１１ｍＬ）中の−７
８℃の溶液を、オゾンガスで３時間処理した。次いで冷却された溶液を、色が緑
から黄色に変化するまで３０分間Ａｒで置換した。ＤＩＥＡ（０．２１１ｍＬ、
１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びメチルアミン塩酸塩（７５．１ｍｇ、１．
１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。−７８℃で１．５時間後、第２の部分の
ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、１．４当量）及びメチルアミン塩
酸塩（８０．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．１７当量）を加え、そして−７８
℃で２．５時間更に撹拌を続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残留物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ）で精
製して、［１−（アセチルアミノメチル）−２−メチルカルバモイル−２−オキ
ソエチル］カルバミン酸ベンジルエステル（５５．８ｍｇ、１７％収率）を、薄
黄色の固体として得た。Ｒ_f＝０．２３（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０２２２】

【化６６】

【０２２３】 産物Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−
Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃の調製： １ＮのＨＣｌ（水中の溶液）（０．１７ｍＬ、１．０当量）を、［１−（アセ
チルアミノメチル）−２−メチルカルバモイル−２−オキソエチル］カルバミン
酸ベンジルエステル（５５．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の、無水エタ
ノール（５ｍＬ）中の溶液に加えた。Ａｒで置換した後、炭素上の５％パラジウ
ム（４２ｍｇ）を加え、そして混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。触媒を
除去するための濾過、及び濾液の濃縮後、残留物をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶
解し、そして商業的に入手したＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（７０．
１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）、及
びＤＩＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）の、ＤＭＦ（１．５ｍ
Ｌ）中の溶液に加えた。２３℃で４時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去
した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中に取り込み、そして１ＮのＨＣｌ（５
ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（５ｍＬ）、及び食塩水（５ｍＬ）で連続して洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、Ｃ
ｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＣＨ₃（３４．６ｍｇ、３５％収率）を、無色の結晶状の固体として得た。
Ｒ_f＝０．１９（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０２２４】

【化６７】

【０２２５】 実施例１１：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン

【０２２６】

【化６８】

【０２２７】 中間体［１−（アセチルアミノメチル）−２，３−ジオキソ−３−ピペリジン
−１−イルプロピル］カルバミン酸ベンジルエステルの調製： ［１−（アセチルアミノメチル）−３−シアノ−２−オキソ−３−（トリフェ
ニル−λ⁵−ホスファニリデン）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（実
施例１０に記載したように調製）（５７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の
、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１１ｍＬ）中の−７８℃の溶液を、オゾンガスで２時間処理した
。次いで冷却された溶液を、色が緑から黄色に変化するまで、１０分間Ａｒで置
換した。ピペリジン（０．１１０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を１分
間にわたって滴下により加え、そして撹拌を−７８℃で１５分間継続した。揮発
性物質を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、［１−（アセチルアミノメチル
）−２，３−ジオキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル］カルバミン酸ベ
ンジルエステル（１２０．７ｍｇ、３２％収率）を、無色の泡状物として得た。
Ｒ_f＝０．３０（ＥｔＯＡｃ）。

【０２２８】

【化６９】

【０２２９】 産物Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−
Ｃ（Ｏ）−ピペリジンの調製： 化合物１０を調製するために使用した方法と類似の方法によって、［１−（ア
セチルアミノメチル）−２，３−ジオキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル
］カルバミン酸ベンジルエステル（５４．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）
を脱保護し、そしてＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５９．４ｍｇ、０
．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）とカップリングした。クロマトグラフィー（ＣＨ ₂ Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ）後、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−
Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン（１０．５ｍｇ、１２％収率）
を、無色のフィルム状物として得た。Ｒ_f＝０．４０（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ ＯＨ）。

【０２３０】

【化７０】

【０２３１】 ＭＳ（ＦＡＢ）６３６（ＭＨ⁺）、６５８（ＭＮａ⁺）。

【０２３２】 実施例１２：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン

【０２３３】

【化７１】

【０２３４】 化合物１１の合成の副産物として、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−（
Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン（１６．７ｍｇ、１８％収
率）を、無色の結晶状の固体として得た。Ｒ_f＝０．３６（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％
ＣＨ₃ＯＨ）。

【０２３５】

【化７２】

【０２３６】 実施例１３：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−２−チアゾール

【０２３７】

【化７３】

【０２３８】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−２−チアゾールの調製： Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ａｌａ）−２
−ベンゾチアゾール（化合物６）を調製するために先に記載した方法を、僅かに
改変された方法を使用して、Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｎ（
ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（上記実施例９に記載したように調製）及び５当量の２−チアゾ
ールアニオン（チアゾール及びｎＢｕＬｉから生成）間の反応を行った。Ｈ₂Ｏ
でクエンチした後、次いで混合物を１０％のクエン酸で酸性化し、続いてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮、及び残留物の２−５％ＣＨ₃ＯＨ
／ＣＨＣｌ₃の勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製により、産
物を８７％の収率で、白色の固体として得た。

【０２３９】

【化７４】

【０２４０】 ＨＲＭＳ、Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値、３４８．１０１８；実
測値、３４８．１０２８。

【０２４１】 産物Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−
２−チアゾールの調製： Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−２−チアゾール（０．２２５ｇ
、０．６５ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の溶液に、５ｍＬの３０％ＨＢ
ｒ／ＡｃＯＨを加えた。混合物を１．５時間撹拌し、そして濃縮した。残留物を
Ｅｔ₂Ｏで完全に洗浄し、そして乾燥して、Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）
−２−チアゾール・臭化水素酸塩を定量的な収率で得た。

【０２４２】

【化７５】

【０２４３】 Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（０．２６７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）
の、５ｍＬのＴＨＦ中の−２０℃の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（０．１９７ｇ、１．９５
ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた
。１０分間の撹拌後、反応混合物を−４０℃に冷却し、そしてＬ−（Ｎ−Ａｃ−
アミノ−Ａｌａ）−２−チアゾール・臭化水素酸塩のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加
えた。反応混合物を２３℃まで温め、そして１時間の撹拌後、Ｈ₂Ｏでクエンチ
し、そしてＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、２−５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃の勾配
を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、産物を６４％収率（２工
程）で、白色の固体として得た。

【０２４４】

【化７６】

【０２４５】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値、６０８．２５４３；実
測値、６０８．２５６５。分析値、（Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・０．５０Ｈ２Ｏ）Ｃ、
Ｈ、Ｎ。

【０２４６】 実施例１４：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−Ｃ≡ＣＨ

【０２４７】

【化７７】

【０２４８】 無水の条件下で、１０当量のエチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．
５Ｍ、１２ｍＬ）を、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミ
ノ−Ａｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（実施例９に記載したように調製）（０．３
５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＴＨＦ中の溶液に加えた。反応混合物を
４５℃で１．５時間撹拌した。次いで混合物を２５ｍＬの１ＮのＨＣｌ中に注ぎ
、そして５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を２５ｍＬのＨ₂Ｏで洗
浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残留物を残した。カラム
クロマトグロフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固体を６７％の収
率で得た。

【０２４９】

【化７８】

【０２５０】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆（Ｍ＋Ｃｓ）に対する計算値、６８１．１６８９；実
測値、６８１．１６６４。

【０２５１】 実施例１５：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−ＣＨ＝ＣＨ₂

【０２５２】

【化７９】

【０２５３】 この化合物を、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−
Ａｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（実施例９に記載したように調製）及びビニルマ
グネシウムブロミドから、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ− アミノ−Ａｌａ ）−Ｃ≡ＣＨ（化合物１４）を生成するために記載した方法と類
似の方法を使用して、２２％の収率で調製した。

【０２５４】

【化８０】

【０２５５】 分析値、（Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２５６】 実施例１６：Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−
（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＣＨ＝ＣＨ₂

【０２５７】

【化８１】

【０２５８】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨの調製
： 実施例９中の、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ及びＬ−（Ｎ−Ａｃ−
アミノ−Ａｌａ）−ＯＮａからのＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−
Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＯＨのために記載した一般的な方法を使用して、Ｃｂ
ｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨを、Ｃｂｚ−Ｌ−（
Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＯＨ（Ｗｅｂｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．（１９９８），ｖｏｌ．４１，２７８６に記載されているように調
製）及びＬ−フェニルアラニンのナトリウム塩から、白色の固体として、５０％
の収率で合成した。

【０２５９】

【化８２】

【０２６０】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ− Ａｃ−アミノ−Ａｌａ ）Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃の調製： Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ及びＬ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ
）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃からＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ
−アミノ−Ａｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃を調製するために実施例９に記載した
一般的方法を使用して、Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｌ−Ｐｈ
ｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃を、Ｃｂｚ−Ｌ−
（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ及びＬ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ
−Ａｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃から、白色の固体として、８１％の収率で合成
した。

【０２６１】

【化８３】

【０２６２】 分析値、（Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₈・１．０Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２６３】 産物の調製： 化合物１４を調製するために記載した方法を使用して、Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａ
ｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＣＨ
＝ＣＨ₂を、Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（
Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃及びエチニルマグネシウムブ
ロミドから、白色の固体として、２５％の収率で合成した。

【０２６４】

【化８４】

【０２６５】 ＨＲＭＳ、Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₇（Ｍ＋Ｃｓ）に対する計算値、６９６．１４３４；実
測値、６９６．１４０８。

【０２６６】 実施例１７：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−Ｃ≡ＣＣＨ₂ＯＣＨ₃

【０２６７】

【化８５】

【０２６８】 化合物６を調製するために記載した方法を使用して、表題化合物を、Ｃｂｚ−
Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−Ｎ（ＣＨ₃）Ｏ
ＣＨ₃（実施例９に記載したように調製）及びメチルプロパルギルエーテルのリ
チウムアニオン（ｎＢｕＬｉ及びメチルプロパルギルエーテルから２３℃で生成
）から、１９％の収率で合成した。

【０２６９】

【化８６】

【０２７０】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₂Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₇（Ｍ＋Ｃｓ）に対する計算値、７２５．１９５１；実
測値、７２５．１９７８。

【０２７１】 実施例１８：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ

【０２７２】

【化８７】

【０２７３】 中間体Ｂｕ₃ＳｎＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈの調製： 水素化カリウム（鉱油中の３５重量％、２．２９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．
０当量）を、ヘキサン（１０ｍＬ）中で５分間撹拌し、そして次いで撹拌を停止
し、そして固体を沈殿させた。殆んどのヘキサン層をピペットで除去し、そして
残った溶媒を真空下で除去した。得られた乾燥したＫＨの粉末をＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）中に懸濁し、そしてフェネチルアルコール（１．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ
、１当量）を加えた（ガスの発生が起こった）。２３℃で２．５時間撹拌した後
、濃厚な沈殿物が形成した。混合物を０℃に冷却し、そしてヨードメチルトリブ
チルスズ（Ｓｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８３
），ｖｏｌ．１３，１２９に従って調製）（６．４６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１
．５当量）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、カニューレを経由して１０分間
にわたって加えた。混合物を２３℃に３．５時間で温め、そして次いで−７８℃
に冷却した。反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、２３℃
に温め、そしてＥｔ₂Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾
燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン）による精製により、トリブチル−フェネチルオキシメチル−スタン
ナン（３．７３ｇ、８８％収率）を、無色の液体として得た。Ｒ_f＝０．６３（
ヘキサン中の４％ＥｔＯＡｃ）。

【０２７４】

【化８８】

【０２７５】 産物Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−
ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈの調製： トリブチル−フェネチルオキシメチル−スタンナン（０．４４３ｇ、１．０２
ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてｎＢ
ｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、０．４１ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹
拌し、そしてＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌ
ａ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（実施例９に記載したように調製）（０．１０ｇ、０
．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間かけて０℃に温まらせ、そ
して次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に注いだ。この溶液を３０ｍＬの１０％ク
エン酸水溶液、３０ｍＬの水、３ｍＬの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、
濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、３−
５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）で精製して、０．０１４ｇ（１３％）の白色の固体
を得た。

【０２７６】

【化８９】

【０２７７】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₇（Ｍ＋Ｃｓ）に対する計算値、７９１．２４２１；実
測値、７９１．２４３９。分析値、（Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₇）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２７８】 実施例１９：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａ ｌａ ）−ＣＨ₂ＯＣＨ₃

【０２７９】

【化９０】

【０２８０】 化合物１８を調製するために記載した方法と同様な方法を使用して、表題化合
物を、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａｃ−アミノ−Ａｌａ）−
Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（実施例９に記載したように調製）及びトリブチル−メトキ
シメチル−スタンナン（Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．Ｓｅｒ．Ｃ（１９７０），ｖｏｌ．２７０，２０８０に記載されているように
調製）から、白色の固体として、２６％の収率で合成した。

【０２８１】

【化９１】

【０２８２】 ＨＲＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₇（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値、５６９．２９７５；実測
値、５６９．２９９１。分析値、（Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₇）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２８３】 実施例２０：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｇｌｎ−２−ベンゾチア
ゾール

【０２８４】

【化９２】

【０２８５】 中間体Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−２−ベンゾチアゾールの調製： ベンゾチアゾール（１．６３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、３．５当量）の、ＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、ｎＢｕＬｉ（９．３１ｍＬ、１４．９
ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｂｏ
ｃ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），ｖｏｌ．４１，２８０６に記載
されているように調製）（２．２６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）の、ＴＨＦ
（５０ｍＬ）中の溶液を、上記の混合物に−７８℃で加えた。−７８℃で２時間
撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×
１００ｍＬ）間に分配した。混合した有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮
した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の
２５％ＥｔＯＡｃ）で、Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−２−ベンゾチアゾール
（０．９８７ｇ、３５％収率）を、淡黄色の泡状物として得た。Ｒ_f＝０．２４
（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）。

【０２８６】

【化９３】

【０２８７】 分析値、（Ｃ₃₆Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２８８】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−２−ベンゾ
チアゾールの調製： Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−２−ベンゾチアゾール（０．１５６ｇ、０．
２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、そ
してＨＣｌの１，４−ジオキサン中の溶液（４．０Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応
物を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（５
ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｏ
Ｈ（０．１６０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（０．１３６ｍ
Ｌ、０．７８ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（０．１４８ｇ、０．３９ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）を連続して加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、そし
て次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中に取り込
み、そして０．５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、Ｈ₂ Ｏ（５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−
Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−２−ベンゾチアゾール（０．１７０ｇ、７
４％収率）を得た。Ｒ_f＝０．２４（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０２８９】

【化９４】

【０２９０】 分析値、（Ｃ₅₃Ｈ₅₃Ｎ₅Ｏ₆Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２９１】 産物の調製： トリイソプロピルシラン（０．０７７ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びトリフ
ルオロ酢酸（３ｍＬ）を、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌ ｎ ）−２−ベンゾチアゾール（０．１５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（３ｍＬ）中の溶液に、２３℃で連続して加え、鮮やかな黄色の溶液を得た
。反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、この間に無色となった。揮発性物質を
減圧下で除去し、そして得られた固体をＥｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過し
、そして空気乾燥して、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｇｌｎ−２−ベ
ンゾチアゾール（０．０５８ｇ、４９％収率）を、淡黄色の固体として得た。Ｒ _f ＝０．５０（ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＣＨ₃ＯＨ）。融点＝１９２−１９５℃。

【０２９２】

【化９５】

【０２９３】 分析値、（Ｃ₃₅Ｈ₃₉Ｎ₆Ｏ₅Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２９４】 実施例２１：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａ ｌａ ］−２−ベンゾチアゾール

【０２９５】

【化９６】

【０２９６】 中間体Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロー
ル−Ａｌａ］−Ｈ（Ｑ１）の調製： 三酸化硫黄−ピリジン複合体（２．５５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、４当量）の、
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の溶液を、Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｎ−２，４−ジメトキシベン
ジル）−（Ｓ）−ピロール−アラニノール（Ｐ１）（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），ｖｏｌ．４２，１２１３に記
載されているように調製）（１．６４ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ ₃ Ｎ（２．０１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、３．６当量）の、１０−１７℃に冷却
された混合物に、ゆっくりと加えた。反応混合物を２３℃で１．５時間撹拌した
。混合物を、Ｈ₂Ｏ（８０ｍＬ）で０℃でゆっくりとクエンチし、次いでＥｔＯ
Ａｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、５％クエン酸（２００
ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、
そして濃縮した。得られた白色の泡状物を更に精製せずに使用した。

【０２９７】 中間体Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロー
ル−Ａｌａ］−ＯＨ（Ｒ１）の調製： Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−Ａ
ｌａ］−Ｈ（１．６３ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１当量）の、ｔ−ブチルアルコー
ル（５０ｍＬ）及び２−メチル−２−ブテン（１２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣｌ
Ｏ₂（３．３２ｇ、３６．６８ｍｍｏｌ、９．１７当量）及びＮａＨ₂ＰＯ₄（３
．３２ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ、６．９２当量）の、水（２０ｍＬ）中の溶液を
、別の漏斗を使用して加えた。混合物を２３℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔ₂
Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、そして水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、そし
て次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＣＨ₃ＯＨ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合
した有機層をＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮
して、Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール
−Ａｌａ］−ＯＨ（１．１１ｇ、６６％）を、白色の泡状物として得た。この物
質を更に精製せずに使用した。

【０２９８】

【化９７】

【０２９９】 中間体Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロー
ル−Ａｌａ］−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（Ｓ１）の調製： クロロギ酸イソブチル（０．３４０ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｂ
ｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ
］−ＯＨ（１．１１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＭＭ（０．５７０ｍ
Ｌ、５．２４ｍｍｏｌ、２当量）の、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中の−２０℃の溶
液に加えた。反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、そして次いでＮ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２５７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）
を加えた。得られた混合物を−２０℃で１時間、そして２３℃で２時間撹拌し、
そして次いで水（１００ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１００ｍＬ）間に分配した
。混合した有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。残留物のフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＣＨ₃ＯＨ）で、Ｂ
ｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ
］−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（０．８６９ｇ、７１％収率）を、白色の泡状物として
得た。Ｒ_f＝０．１６（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０３００】

【化９８】

【０３０１】 分析値、（Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₇・０．２５Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３０２】 中間体Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロー ル−Ａｌａ ］−２−ベンゾチアゾール（Ｔ１）の調製： ベンゾチアゾール（０．８１５ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ、３．５当量）の、Ｔ
ＨＦ（８０ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、
４．７ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を−７８℃で３
０分間撹拌した。Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）
−ピロール−Ａｌａ］−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（０．８６９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ
、１当量）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、上記の混合物に−７８℃で加え
た。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１００ｍＬ）
及びＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）間に分配した。混合した有機層をＮａ₂ＳＯ₄で
乾燥し、そして濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる
精製（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＣＨ₃ＯＨ）により、Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−
ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−ベンゾチアゾール（
０．８７２ｇ、８６％収率）を、淡黄色の泡状物として得た。Ｒ_f＝０．４３（
ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０３０３】

【化９９】

【０３０４】 分析値、（Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・０．２０Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３０５】 中間体Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−ベンゾチアゾール（
Ｕ１）の調製： Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−Ａ ｌａ ］−２−ベンゾチアゾール（０．４０６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）の
、ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＤＱ（０．３４
ｇ、１．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、
そして次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（４０
ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂中の２％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ
］−２−ベンゾチアゾール（０．２１４ｇ、８０％）を、白色の泡状物として得
た。Ｒ_f＝０．２８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０３０６】

【化１００】

【０３０７】 分析値、（Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３０８】 産物（Ｗ１）の調製： Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−ベンゾチアゾール（０．２
００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中
に溶解し、そして１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４．０Ｍ、３ｍＬ）を
加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、そして次いで溶媒を減圧下で除去した。
残留物をＣＨ₃ＣＮ（６ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＣｂｚ−Ｌ−
Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（０．３４７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、
ＮＭＭ（０．２４６ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、４当量）及びＨＡＴＵ（０．３１
９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、連続して加えた。反応混合物を０℃
で４０分間撹拌し、そして次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂ （５０ｍＬ）中に取り込み、そして０．５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、Ｃｂｚ−Ｌ
−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−ベンゾチアゾ
ール（０．１４２ｇ、３７％収率）を得た。Ｒｆ＝０．２０（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５
％ＣＨ₃ＯＨ）。融点＝１０８−１１１℃。

【０３０９】

【化１０１】

【０３１０】 分析値、（Ｃ₃₇Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₆Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３１１】 実施例２２：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａ ｌａ ］−２−チアゾール

【０３１２】

【化１０２】

【０３１３】 Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−チアゾール（Ｂｏｃ−Ｌ−
［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−Ｎ（Ｃ
Ｈ₃）ＯＣＨ₃、ｎＢｕＬｉ、及びチアゾールから、実施例２１に記載したＢｏｃ
−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−ベンゾチアゾールの合成と類似の方
法で調製）（０．０６５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４−ジオ
キサン（３ｍＬ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４
．０Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２３℃で３時間撹拌し、そして次いで
溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ₃ＣＮ（６ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷
却し、そして次いでＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（０．１１８ｇ、０
．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮＭＭ（０．０８４ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、
４当量）及びＨＡＴＵ（０．１１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を連続
して加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、そして次いで溶媒を減圧下で
除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中に取り込み、そして０．５ＮのＨ
Ｃｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）、及び食
塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中
のＣＨ₃ＯＨ）で精製して、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｓ）−
ピロール−Ａｌａ］−２−チアゾール（０．０５７ｇ、４８％収率）を得た。Ｒ
ｆ＝０．４８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＣＨ₃ＯＨ）。融点＝８３−８５℃。

【０３１４】

【化１０３】

【０３１５】 分析値、（Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・０．５０Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３１６】 実施例２３：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａ ｌａ ］−２−ピリジン

【０３１７】

【化１０４】

【０３１８】 １，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４．０Ｍ、１ｍＬ）を、１ｍＬの１，
４−ジオキサン中の、Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−ピリジ
ン（Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−
Ａｌａ］−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃、ｎＢｕＬｉ、及びピリジンから、実施例２１に
記載したＢｏｃ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−ベンゾチアゾールの
合成に類似の方法で調製）（０．０６３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）に２３
℃で加えた。２時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物及びＣｂｚ−Ｌ
−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（０．０５６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）
を、ＣＨ₃ＣＮ（１ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。次いでＮＭＭ（
０．０８３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ、４．８当量）及びＨＡＴＵ（０．０６０ｇ
、０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、連続して加えた。反応混合物を０℃で２
時間撹拌し、そして次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂ （７０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで１ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ ₃ （７０ｍＬ）、及び食塩水（７０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層をＮａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥し、濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
勾配溶出、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２→４％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅ
ｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−ピリジン（０．０６
０ｇ、５０％）を、白色の泡状物として得た。Ｒ_f＝０．２８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の
５％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０３１９】

【化１０５】

【０３２０】 分析値、（Ｃ₃₅Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₆・０．３５Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３２１】 実施例２４：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａ ｌａ ］−ＣＨ₃

【０３２２】

【化１０６】

【０３２３】 中間体Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロー ル−Ａｌａ ］−ＣＨ₃の調製： ＣＨ₃Ｌｉ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、５．７９ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ、３．５
当量）を、Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロ
ール−Ａｌａ］−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃（実施例２１に記載したように調製）の、
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の−４０℃の溶液に加えた。混合物を−４０℃で１時間撹
拌し、そして次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ
）間に分配した。混合した有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。残留
物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＣＨ ₃ ＯＨ）により、Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）
−ピロール−Ａｌａ］−ＣＨ₃（０．３６６ｇ、４８％収率）を、淡黄色の泡状
物として得た。Ｒ_f＝０．５３（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。

【０３２４】

【化１０７】

【０３２５】 分析値、（Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３２６】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベ ンジル）−（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ ］−ＣＨ₃の調製： Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−Ａ ｌａ ］−ＣＨ₃（０．２３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４−
ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液
（４．０Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、そして次いで溶
媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ₃ＣＮ（６ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却
し、そして次いでＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（０．３４０ｇ、０．
８３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮＭＭ（０．２４２ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ、４
当量）及びＨＡＴＵ（０．３１４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を連続し
て加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、そして次いで溶媒を減圧下で除
去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中に取り込み、そして０．５ＮのＨＣ
ｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）、及び食塩
水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そ
して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の０→２％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、ある程度の分離不可能な不純物で汚染さ
れたＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジ ル）−（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ ］−ＣＨ₃（０．３０４ｇ、７７％収率）を得
た。Ｒ_f＝０．３０（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。

【０３２７】

【化１０８】

【０３２８】 産物の調製： Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル ）−（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ ］−ＣＨ₃（０．３００ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、
１当量）の、ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＤＱ
（０．１９０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を６０℃で
５時間撹拌し、そして次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃（４０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−
Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−ＣＨ₃（０．０７３ｇ、２７％）
を、白色の泡状物として得た。Ｒ_f＝０．１３（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ）
。

【０３２９】

【化１０９】

【０３３０】 分析値、（Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆・０．５０Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３３１】 実施例２５：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａ ｌａ ］−２−ベンゾチオフェン

【０３３２】

【化１１０】

【０３３３】 Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル ）（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ ］−２−ベンゾチオフェン（Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−
２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−Ｎ（ＣＨ₃）Ｏ
ＣＨ₃、ｎＢｕＬｉ、及びベンゾチオフェンから、実施例２４に記載したＣｂｚ
−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ ）−ピロール−Ａｌａ ］−ＣＨ₃の合成に類似の方法で調製）（０．０９ｇ、０
．１２ｍｍｏｌ、１当量）の、ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の
懸濁液に、ＤＤＱ（０．０６６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。
反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、そして次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）で希
釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（４０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で連続して
洗浄した。有機層をＮａＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、Ｃｂ
ｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−ベンゾ
チオフェン（０．０５５ｇ、６９％）を、白色の泡状物として得た。Ｒ_f＝０．
５２（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０３３４】

【化１１１】

【０３３５】 分析値、（Ｃ₃₈Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３３６】 実施例２６：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａ ｌａ ］−Ｐｈ

【０３３７】

【化１１２】

【０３３８】 表題化合物を、Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）
−ピロール−Ａｌａ］−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃及びＰｈＬｉから、実施例２４に記
載したＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベン ジル）−（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ ］−ＣＨ₃の合成に類似の方法で調製した。
Ｒ_f＝０．２５（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨ）。

【０３３９】

【化１１３】

【０３４０】 分析値、（Ｃ₃₆Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆・０．５０Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３４１】 実施例２７：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｇｌｎ−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ
）−（２，６−ジクロロフェニル）

【０３４２】

【化１１４】

【０３４３】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−ＣＨＮ₂の調製： ５．２２ｇの商業的に入手したＣｂｚ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−ＯＨ（１０．
０ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＴＨＦ中の約−１５℃の溶液に、３．０ｍＬのＥ
ｔ₃Ｎ（２１．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１．６４ｇのクロロギ酸イソブチル
（１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を４０分間撹拌してから
、形成した固体を濾過して除去した。次いで、５．０ｇのジアザルド（２３ｍｍ
ｏｌ）及び５．０ｇのＫＯＨから生成した、エーテル中のジアゾメタンを濾液に
加え、そして２３℃で２４時間撹拌した。減圧下の溶媒の蒸発後、残留物をＣＨ ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１００：１、６００ｍＬ；１００：２、６００ｍＬ；１０
０：３、６００ｍＬ）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
して、５．３７ｇの産物（９８％収率）を得た。

【０３４４】

【化１１５】

【０３４５】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−ＣＨ₂Ｃｌ： ０℃で、４．８ｇのＣｂｚ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−ＣＨＮ₂（８．８ｍｍｏ
ｌ）の、２００ｍＬの無水Ｅｔ₂Ｏ及び３０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、５０ｍＬ
のＥｔ₂Ｏ中の１．０ＭのＨＣｌをゆっくりと加えた。反応は１５分後に綺麗に
完結した。減圧下の溶媒の蒸発後、産物を得て、そして更に精製せずに、次の工
程で使用した。

【０３４６】

【化１１６】

【０３４７】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）−（２，６−ジクロ
ロフェニル）の調製： ２．４０ｇのＣｂｚ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−ＣＨ₂Ｃｌ（４．３ｍｍｏｌ）
、１．０７ｇの２，６−ジクロロ安息香酸（５．６ｍｍｏｌ）及び１．５ｇのフ
ッ化セシウム（１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＦ中で６５℃で３．５時間撹
拌した。次いで、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、そして混合物を食塩水で４回
洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；３：１、８００
ｍＬ；２：１、１８００ｍＬで溶出）で精製して、１．８０ｇの産物（５９％収
率）を得た。

【０３４８】

【化１１７】

【０３４９】 中間体Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−ＣＨ₂ＯＣ
（Ｏ）−（２，６−ジクロロフェニル）の調製： Ｃｂｚ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ）−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）−（２，６−ジクロロフェ
ニル）（０．９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＥｔＯＨ及び２０ｍＬの
ＴＨＦ中に溶解し、そして約２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ及び５．０ｍＬのＥｔ ₂ Ｏ中の１．０ＭのＨＣｌを加えた。混合物を風船からのＨ₂に、２３℃で４時間
さらした。固体を濾過によって除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物
を更に精製せずに、次の工程で直接使用した。

【０３５０】 ０℃で、０．７０ｇのＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１．７０ｍｍ
ｏｌ）及び０．４０ｇのＥｔ₃Ｎ（４．０ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂
の溶液に、０．７５ｇのＢＯＰ試薬（１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５
０分間撹拌してから、上記で調製した粗製アミン産物と混合した。２３℃で４２
時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１：１混合物で溶出）で精製して、０
．８８ｇの産物（２工程で７２％収率）を得た。

【０３５１】

【化１１８】

【０３５２】 産物Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｇｌｎ−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）−（２
，６−ジクロロフェニル）の調製： ０℃で、０．８０ｇのＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｔｒ−Ｇｌｎ ）−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）−（２，６−ジクロロフェニル）の、２４ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ ₂ 中の溶液に、８ｍＬのＴＦＡをゆっくりと加えた。黄色の混合物を２時間撹拌
し、そして次いでＮａＨＣＯ₃（固体）を黄色い色が消えるまで加えて、ＴＦＡ
をクエンチした。有機層を分離し、そして固体をＣＨ₂Ｃｌ₂で完全に洗浄した。
混合した有機層を濃縮し、そして残留物を分離用ＴＬＣ（１０：１のＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨで溶出）で精製して、１００ｍｇの産物（１７％収率）を得た。

【０３５３】

【化１１９】

【０３５４】 ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７２７（Ｍ＋１）／７２９＝３／２；５３７（Ｍ−ジ
クロロ安息香酸）。

【０３５５】 実施例２８：（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシ）−Ｌ−Ｖａｌ
−Ｌ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−ベンゾチア
ゾール

【０３５６】

【化１２０】

【０３５７】 中間体Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール
−アラニノール−２−ベンゾチアゾール（Ｚ１）の調製： Ｂｏｃ−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−Ａ ｌａ ］−２−ベンゾチアゾール（Ｔ１）（実施例２１に記載したように調製）（
０．２５２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）の−２０℃に冷却された溶液に、Ｎ
ａＢＨ₄（０．０１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応混合
物を−２０℃で２０分間撹拌し、そして次いで飽和Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）及びＣＨ₂ Ｃｌ₂（２×５０ｍＬ）間に分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そ
して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ ₂ Ｃｌ₂中の０→２％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｎ−２，４−ジメ
トキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−アラニノール−２−ベンゾチアゾール（
０．１９９ｇ、６８％収率）を、白色の泡状物として得た。

【０３５８】

【化１２１】

【０３５９】 分析値、（Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３６０】 中間体Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｌ−（Ｎ−２，４−ジメ
トキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−アラニノール−２−ベンゾチアゾール（
ＢＢ１）の調製： Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−アラ
ニノール−２−ベンゾチアゾール（０．１９９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当
量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン
中のＨＣｌの溶液（４．０Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応物を２３℃で３時間撹拌
し、そして次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ₃ＣＮ（１５ｍＬ）中
に溶解し、０℃に冷却し、そしてＢｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−
ＯＨ（Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ及び４−フルオロフェニルアラニンのナトリウ
ム塩から、実施例９に記載したＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−（Ｎ−Ａ
ｃ−アミノ−Ａｌａ）−ＯＨの調製と類似の方法で調製）（０．２０２ｇ、０．
５６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮＭＭ（０．１６３ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ、
４当量）及びＨＡＴＵ（０．２１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を連続
して加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、そして次いで溶媒を減圧下で
除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中に取り込み、そして０．５ＮのＨ
Ｃｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）、及び食
塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中
の２％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−
Ｌ−（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−アラニノール−
２−ベンゾチアゾール（０．２８０ｇ、９４％収率）を得た。Ｒ_f＝０．５９（
ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０３６１】

【化１２２】

【０３６２】 分析値、（Ｃ₄₂Ｈ₅₂ＦＮ₅Ｏ₈Ｓ・０．５０Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３６３】 中間体（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシル）−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ
−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｌ−（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロ
ール−アラニノール−２−ベンゾチアゾール（ＢＢ２）の調製： Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｌ−（Ｎ−２，４−ジメトキシ
ベンジル）−（Ｓ）−ピロール−アラニノール−２−ベンゾチアゾール（０．２
８０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中
に溶解し、そして１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４．０Ｍ、３ｍＬ）を
加えた。反応物を２３℃で３時間撹拌し、そして次いで溶媒を減圧下で除去した
。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そして２，４，
６−コリジン（０．０９３ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、２当量）及び５−メチルイ
ソオキサゾール−３−カルボキシルクロリド（０．０７６ｇ、０．５２５ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして次いで
飽和Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍＬ）間に分配した。混合し
た有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。残留物のフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによる精製（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＣＨ₃ＯＨ）により、（５−
メチルイソオキサゾール−３−カルボキシル）−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−
Ｆ）−Ｌ−（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール−アラニノ
ール−２−ベンゾチアゾール（０．１８２ｇ、６５％収率）を、白色の泡状物と
して得た。Ｒ_f＝０．５５（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０３６４】

【化１２３】

【０３６５】 分析値、（Ｃ₄₂Ｈ₄₇ＦＮ₆Ｏ₈Ｓ・０．５０Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０３６６】 中間体（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシル）−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ
−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピ ロール−Ａｌａ ］−２−ベンゾチアゾール（Ｙ１）の調製： Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．１
１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍＬ）中の溶液に
、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中の、（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシ
ル）−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｌ−（Ｎ−２，４−ジメトキシベン
ジル）−（Ｓ）−ピロール−アラニノール−２−ベンゾチアゾール（０．１８２
ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、
そして次いで飽和Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍＬ）間に分配
した。混合した有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。残留物のフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＣＨ₃ＯＨ）に
より、（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシル）−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−
Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロ ール−Ａｌａ ］−２−ベンゾチアゾール（０．１６８ｇ、９４％収率）を、白色
の泡状物として得た。Ｒ_f＝０．５１（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＣＨ₃ＯＨ）。

【０３６７】

【化１２４】

【０３６８】 分析値、（Ｃ₄₂Ｈ₄₅ＦＮ₆Ｏ₈Ｓ・２．６Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。 産物の調製（Ｗ２）： （５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシル）−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ（４−Ｆ）−Ｌ−［（Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル）−（Ｓ）−ピロール −Ａｌａ ］−２−ベンゾチアゾール（０．１３２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量
）の、ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＤＱ（０．
１３２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３．６当量）を加えた。反応混合物を６０℃で５
時間撹拌し、そして次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨ
ＣＯ₃（４０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（勾配溶出、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２→４％ＣＨ₃ＯＨ）で精製して、（５−メチル
イソオキサゾール−３−カルボキシル）−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−
Ｌ−［（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ］−２−ベンゾチアゾール（０．０１１ｇ、１
１％）を、白色の泡状物として得た。Ｒ_f＝０．４３（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％Ｃ
Ｈ₃ＯＨ）。

【０３６９】

【化１２５】

【０３７０】 ＨＲＭＳ、ＭＣｓ⁺７９５．１２５９。

【０３７１】 本発明の例示的な化合物を使用して行った試験の結果を、以下に記載する。

【０３７２】 生化学的及び生物学的評価 ライノウィルス３Ｃプロテアーゼの阻害 各種の化合物の原液（ＤＭＳＯ中の５０ｍＭ）を調製した；希釈は同一の溶媒
である。血清型１４、１６及び２からの、組み換えライノウィルス３Ｃプロテア
ーゼ（Ｂｉｒｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃ
ｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ １４ ３Ｃ ｐｒｏｔ
ｅａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ”，
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒ．（１９９５），ｖｏｌ．６（５），６０９
−６１８を参照されたい）を、次の標準的クロマトグラフ的方法によって調製し
た：（１）Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手したＱ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｆａｓｔ
Ｆｌｏｗを使用したイオン交換；（２）Ｂｉｏｒａｄから入手したＡｆｆｉ−
Ｇｅｌ Ｂｌｕｅを使用したアフィニティークロマトグラフィー；及び（３）Ｐ
ｈａｒｍａｃｉａから入手したＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００を使用したサイズ
排除。それぞれのアッセイの試料は、２％のＤＭＳＯ、５０ｍＭのトリスｐＨ７
．６、１ｍＭのＥＤＴＡ、示した濃度の試験化合物、約１μＭの基質、及び５０
−１００ｎＭのプロテアーゼを含んでいた。ｋ_obs／Ｉ値は、基質ではなく酵素
の添加によって開始された反応から得られた。ＲＶＰ活性は、蛍光共鳴エネルギ
ー転換アッセイで測定された。基質は、（Ｎ−末端）ＤＡＢＣＹＬ−（Ｇｌｙ−
Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）
−ＥＤＡＮＳであった。開裂されていないペプチドにおいて、ＥＤＡＮＳの蛍光
は、近接したＤＡＢＣＹＬ分子によって消光される。ペプチドが開裂されている
場合、消光は少なくなり、そして活性は蛍光信号の増加として測定される。デー
タは、標準的非直線的近似プログラム（Ｅｎｚｆｉｔ）を使用して分析し、そし
て以下の表に示す。表中のｋ_obs／［Ｉ］と表示された欄のデータは、酵素出発
実験の推移曲線を示した。

【０３７３】 抗ライノウィルスＨ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイ： この細胞保護アッセイにおいて、ＨＲＶ感染に対して細胞を保護する化合物の
能力を、ＸＴＴ色素減少法によって測定し、これは、Ｗｅｉｓｌｏｗ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（１９８９），ｖｏｌ．８１，
５７７−５８６に記載されている。

【０３７４】 Ｈ１−ＨｅＬａ細胞を、ＨＲＶ−１４で０．１３（ウィルス粒子／細胞）の感
染多重度（ｍ．ｏ．ｉ）で感染させるか、又は媒体のみで模擬感染された。感染
された又は模擬感染された細胞を、ｍＬ当たり８×１０⁵細胞で再懸濁し、そし
て適当な濃度の試験される化合物とインキュベートした。二日後、ＸＴＴ／ＰＭ
Ｓを試験プレートに加え、そして生産したホルマザンの量を分光光度計で、４５
０／６５０ｎｍで定量した。ＥＣ₅₀値は、化合物で処理され、ウィルスで感染さ
れた細胞中のホルマザンの生産のパーセントを、化合物で処理されない、模擬感
染された細胞により生産されたものの、５０％に増加した化合物の濃度として計
算された。５０％細胞毒性投与量（ＣＣ₅₀）は、化合物で処理され、模擬感染さ
れた細胞中のホルマザンの生産のパーセントを、化合物を含まず、模擬感染され
た細胞によって生産されたものの、５０％に減少した化合物の濃度として計算さ
れた。治療指数（ＴＩ）は、ＣＣ₅₀値をＥＣ₅₀値で割ることによって計算された
。

【０３７５】 このアッセイで使用されたヒトライノウィルス（ＨＲＶ）の全ての系は、血清
型−１４ＨＲＶ（Ｄｒ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｒｕｅｃｋｅｒｔ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏ
ｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎによって構築さ
れた感染性ｃＤＮＡクローンから生産）を除いて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ
Ｃａｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。ＨＲＶ原
料を増殖し、そしてウィルスアッセイをＨ１−ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ）で行っ
た。細胞を、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ
，ＭＤ）から入手可能な、１０％胎児ウシ血清を含む最小必須培地中で増殖した
。

【０３７６】 ＨＲＶアッセイの試験結果を以下の表に示す。

【０３７７】 抗コクサッキーウィルス細胞培養アッセイ： コクサッキーウィルスＡ−２１（ＣＡＶ−２１）及びＢ３（ＣＶＢ３）を、Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃａｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ
，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。ウィルス原料を増殖し、そして抗
ウィルスアッセイをＨ１−ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ）中で行った。細胞を、１０
％の胎児ウシ血清を含む最小必須培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）中で増殖した。

【０３７８】 ＣＡＶ−２１又はＣＶＢ３感染のいずれかに対して細胞を保護する化合物２８
の能力を、ＸＴＴ色素減少法によって測定した。この方法は、Ｗｅｉｓｌｏｗ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（１９８９），ｖｏｌ
．８１，５７７−５８６に記載されている。Ｈ１−ＨｅＬａ細胞は、ＣＡＶ−２
１又はＣＶＢ３で、それぞれ０．０２５又は０．０７５の感染多重度（ｍ．ｏ．
ｉ）で感染させるか、或いは媒体のみで模擬感染された。Ｈ１−ＨｅＬａ細胞を
、ウェル当たり４×１０⁴細胞で、９６ウェルプレートに置き、そして適当な濃
度の試験化合物と共にインキュベートした。１日（ＣＶＢ３）又は２日（ＣＡＶ
−２１）後、ＸＴＴ／ＰＭＳを試験プレートに加え、そして生産したホルマザン
の量を分光光度計で、４５０／６５０ｎｍで定量した。ＥＣ₅₀値は、化合物で処
理され、ウィルスで感染された細胞中のホルマザンの生産を、化合物を含まない
、感染されなかった細胞により生産されたものの、５０％に増加した化合物の濃
度として計算された。５０％細胞毒性投与量（ＣＣ₅₀）は、化合物で処理され、
感染されなかった細胞中のホルマザンの生産を、化合物を含まず、感染されなか
った細胞によって生産されたものの、５０％に減少した化合物の濃度として計算
された。治療指数（ＴＩ）は、ＣＣ₅₀値をＥＣ₅₀値で割ることによって計算され
た。

【０３７９】 抗エコーウィルス及び抗エンテロウィルス細胞培養アッセイ エコーウィルス１１型（ＥＣＨＯ１１）を、ＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，
ＭＤ）から購入した。ウィルス原料を増殖し、そして抗ウィルスアッセイをＭＲ
Ｃ−５細胞（ＡＴＣＣ）中で行った。細胞を、１０％の胎児ウシ血清を含む最小
必須培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ
，ＭＤ）中で増殖した。

【０３８０】 ＥＣＨＯ１１感染に対して細胞を保護する化合物２８の能力を、ＸＴＴ色素減
少法によって測定した（Ｗｅｉｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（１９８９），ｖｏｌ．８１，５７７−５８６）。ＭＲＣ−
５細胞を、ＥＣＨＯ１１で、それぞれ０．００３又は０．００４のｍ．ｏ．ｉで
感染させるか、或いは媒体のみで模擬感染した。感染された又は感染されなかっ
た細胞を、ウェル当たり１×１０⁴細胞で加え、そして適当な濃度の化合物とイ
ンキュベートした。４日後、ＸＴＴ／ＰＭＳを試験プレートに加え、そして生産
したホルマザンの量を分光光度計で、４５０／６５０ｎｍで定量した。ＥＣ₅₀値
は、化合物で処理され、ウィルスで感染された細胞中のホルマザンの生産を、化
合物を含まない、感染されなかった細胞により生産されたものの、５０％に増加
した化合物の濃度として計算された。５０％細胞毒性投与量（ＣＣ₅₀）は、化合
物で処理され、感染されなかった細胞中のホルマザンの生産を、化合物を含まず
、感染されなかった細胞によって生産されたものの、５０％に減少した化合物の
濃度として計算された。治療指数（ＴＩ）は、ＣＣ₅₀値をＥＣ₅₀値で割ることに
よって計算された。

【０３８１】 エンテロウィルス７０型（ＥＶ７０）に対する化合物の活性は、このセクショ
ンで先に記載したと同様なアッセイによって測定することができる。エンテロウ
ィルス７０型（ＥＶ７０）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃａｌｔｕｒｅ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手するこ
とができる。

【０３８２】 本発明の化合物に対して得られた結果は、対照化合物、ＷＩＮ５１７１１、Ｗ
ＩＮ５２０８４、及びＷＩＮ５４９５４（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ−Ｗｉｎｔｈｒｏｐ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手）、Ｐｉｒｏｄａｖｉｒ（Ｊａｎｓ
ｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから入手）、並びにＰｌｅｃｏｎａｒｉ
ｌ（Ｄｉａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），ｖｏｌ
．３８，１３５５に記載されている方法に従って調製）に対する同様な方法で得
られた結果と比較することができる。試験化合物に対して得られた抗ウィルスデ
ータを、以下の表に示す。表示“ＮＤ”は、その化合物に対して値が測定されな
かったことを示し、そして表示“ＮＡ”は、適用されないことを示す。

【０３８３】

【表１】

【０３８４】

【表２】

【０３８５】 注記：^aＨＲＶ＝表示された血清型のヒトライノウィルス。 ^b３Ｃプロテアーゼ阻害活性。 ^cＣＶＢ３＝コクサッキーウィルスＢ３。 ^dＣＡＶ−２１＝コクサッキーウィルスＡ２１。 ^eＥＣＨＯ−１１＝エコーウィルス１１。

【０３８６】 本発明は、好ましい態様及び特定の実施例によって説明されてきたが、当業者
は、各種の変更及び改変が、本発明の思想及び範囲から逸脱することなく行うこ
とができることは、認識するものである。従って、本発明は、先に記載した詳細
な説明によって制約されるものではなく、しかし特許請求の範囲及びその均等物
によって定義されるものであることは、了解されるべきである。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年２月６日（２００２．２．６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の名称

【補正方法】変更

【補正の内容】

【発明の名称】 抗ピコルナウィルス化合物及び組成物、その医薬的使用、並び
にその合成のための物質

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/445 31/445 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 31/16 31/16 43/00 １２３ 43/00 １２３ Ｃ０７Ｋ 5/083 Ｃ０７Ｋ 5/083 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チョウ，ルー アメリカ合衆国カリフォルニア州92007， カールスバッド，グレンブルック・ストリ ート 2982 (72)発明者 ウェッバー，スティーブン・エバン アメリカ合衆国カリフォルニア州92122， サンディエゴ，ミリキン・アベニュー 3531 (72)発明者 プリンス，トーマス・ジェイ アメリカ合衆国カリフォルニア州92007， カーディフ，オックスフォード・アベニュ ー 24481／２ (72)発明者 レイチ，シーグフライド・ヘインツ アメリカ合衆国カリフォルニア州92075， ソラナ・ビーチ，グレンモント・ドライブ 311 (72)発明者 ケファート，スーザン・イー アメリカ合衆国カリフォルニア州92037， ラ・ジョラ，ヴィア・アリカンテ 3306 (72)発明者 ルイ，ユアンジン アメリカ合衆国カリフォルニア州92122， サンディエゴ，ジェネッセ・アベニュー 8148，ナンバー 129 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BB03 BC17 BC21 BC82 BC84 GA04 GA07 GA08 GA10 GA16 NA01 NA14 NA15 ZB33 4H045 AA10 BA12 DA56 EA29 FA30

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 ［式中： Ｙは、−Ｎ（Ｒ^y）−、−Ｃ（Ｒ^y）（Ｒ^y）−、又は−Ｏ−であり、ここでそ
   れぞれのＲ^yは、独立にＨ又は低級アルキルであり； Ｒ¹は、所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
   キル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶から選択され、ここでＲ ¹⁶ は、所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
   、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロア
   ルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びアミンから選択され； Ｒ²及びＲ⁸は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、並びに所望により置換されたアルキル
   、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから
   選択され； Ｒ³及びＲ⁹は、それぞれ独立にＨ並びに所望により置換されたアルキル、シク
   ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ¹⁷、−
   ＳＲ¹⁷、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸、−ＮＲ¹⁹ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸、及び−ＮＲ¹⁷ＯＲ¹⁸から選択され
   、ここでＲ¹⁷、Ｒ¹⁸、及びＲ¹⁹は、それぞれ独立にＨ、アルキル、シクロアルキ
   ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアシルから選択さ
   れ； Ｒ⁴は、適当な有機分子であり； それぞれのＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立にＨ、Ｆ、又は低級アルキルであり； ｍは、０又は１であり； ｐは、０、１、２、３、４、又は５であり； Ａ₁は、ＣＨ又はＮであり； ｍが１の場合、Ａ₂は、Ｃ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、Ｎ（Ｒ¹²）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ
   （Ｏ）₂、及びＯから選択され； ｐが０でない場合、それぞれのＡ₃は、独立にＣ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、Ｎ（Ｒ¹²
   ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、及びＯから選択され；ここでＲ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ^{1 2} は、それぞれ独立にＨ又は低級アルキルであり； ｐが０でない場合、Ａ₄は、Ｎ（Ｒ¹³）、Ｃ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、及びＯから選
   択され、そしてｐが０の場合、Ａ₄は、Ｎ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）、Ｃ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹
   ）（Ｒ¹²）、及びＯ（Ｒ¹⁴）から選択され、但しＡ₄がＯ（Ｒ¹⁴）である場合、
   Ａ₁は、ＣＨではないことを条件とし；ここでＲ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ
   独立にＨ又は低級アルキルであり、Ｒ¹³は、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシ
   ルであり、そしてＲ¹⁴は、Ｈ、アルキル、又はアリールであり； 但し、Ａ₁、（Ａ₂）_m、（Ａ₃）_p、及びＡ₄は、いっしょに二つより多い連続し
   たヘテロ原子を含まないことを条件とする；］ の化合物又はプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、
   或いは医薬的に受容可能なこれらの溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹が、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物、プロド
   ラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可
   能な溶媒和物。
3. 【請求項３】 以下の式： 【化２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、ｍ、ｐ及びＹは
   、請求項１で定義した通りである；］ の化合物又はプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、
   或いは医薬的に受容可能なこれらの溶媒和物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が、アルキル並びに単環及び二環のヘテロアリール及びアリール基から選
   択される、請求項３に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医
   薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が、−ＣＨ₂ＮＲ²⁰Ｒ²¹、−ＣＨ₂ＯＲ²⁰、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、−ＣＨ ₂ ＯＮＲ²⁰Ｒ²¹、及び−ＣＨ₂ＳＲ²⁰から選択され、ここでＲ²⁰及びＲ²¹は、それ
   ぞれ独立にＨ並びに所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシ
   クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²から選択され、
   ここでＲ²²は、所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ
   アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロ
   シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びアミンから選
   択されるか、又はＲ²⁰、Ｒ²¹、及びＲ²²のいずれか二つが、これらが結合してい
   る原子といっしょに、４ないし７員の環を形成している、請求項３に記載の化合
   物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬
   的に受容可能な溶媒和物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹が、−ＣＲ²³＝ＣＲ²⁴Ｒ²⁵及び−Ｃ≡ＣＲ²⁶から選択され、ここでＲ²³、
   Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、及びＲ²⁶は、それぞれ独立にＨ並びに所望により置換されたアルキ
   ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールか
   ら選択される、請求項３に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩
   、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶であり、ここでＲ¹⁶は、−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸であり、ここで
   Ｒ²⁷及びＲ²⁸は、それぞれ独立に、所望により置換されたアルキル、シクロアル
   キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか
   、又はＲ²⁷及びＲ²⁸は、これらが結合している窒素といっしょに４ないし７員の
   複素環式環を形成している、請求項３に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に
   受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
8. 【請求項８】 Ｒ²が、置換されていない及び置換されたベンジル基から選択される、請求項
   ３に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝
   産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
9. 【請求項９】 Ｒ²が、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される
   一つ又は二つの置換基で置換されているベンジル基である、請求項８に記載の化
   合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医
   薬的に受容可能な溶媒和物。
10. 【請求項１０】 Ｒ³が、所望により置換されたアルキル又はアリールメチルである、請求項３
    に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産
    物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
11. 【請求項１１】 Ｒ³が、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピ
    ル、並びに置換されていない及び置換されたフェニルメチル及びナフチルメチル
    から選択される、請求項１０に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能
    な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁴が、ベンジルオキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリー
    ルカルボニルから選択される、請求項３に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的
    に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
13. 【請求項１３】 Ｒ⁴が、ヘテロアリールカルボニルであり、ここでヘテロアリール分子は、Ｏ
    、Ｎ、及びＳから選択される１ないし３個の異種原子を有する５員の複素環であ
    る、請求項１２に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的
    に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
14. 【請求項１４】 Ｒ⁴が、ヘテロアリールカルボニルであり、ここでヘテロアリール分子は、少
    なくとも一つの窒素異種原子及び少なくとも一つの酸素異種原子を有する５員の
    複素環である、請求項１３に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な
    塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
15. 【請求項１５】 Ｒ⁴が、ヘテロアリールカルボニルであり、ここでヘテロアリール分子は、置
    換されていない又は置換された１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、
    １，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、或いは１，２
    ，５−オキサジアゾリルである、請求項１３に記載の化合物、プロドラッグ、医
    薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和
    物。
16. 【請求項１６】 Ｒ⁴が、ヘテロアリールカルボニルであり、ここでヘテロアリール分子は、置
    換されていない及び置換されたモノメチル−置換１，２，４−オキサジアゾリル
    から選択される、請求項１３に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能
    な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
17. 【請求項１７】 Ｒ⁴が、ヘテロアリールカルボニルであり、ここでヘテロアリール分子は、そ
    れぞれ置換されていない或いはメチル基及びハロゲンから選択される一つ又は二
    つの置換基で置換された３−イソオキサゾリル、及び５−イソオキサゾリルから
    選択される、請求項１３に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩
    、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
18. 【請求項１８】 以下の式： 【化３】 の分子が、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂；−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル
    ；−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃；及び以下の式： 【化４】 から選択され、ここでｎは、１又は２である、請求項３に記載の化合物、プロド
    ラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可
    能な溶媒和物。
19. 【請求項１９】 以下の式： 【化５】 の前記分子が、以下の式： 【化６】 である、請求項１８に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医
    薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
20. 【請求項２０】 以下の式： 【化７】 の請求項１９に記載の化合物又はプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的
    に活性な代謝産物、或いは医薬的に受容可能なこれらの溶媒和物。
21. 【請求項２１】 Ｒ¹が、一又は二環のヘテロアリールであり；Ｒ²が、置換されていない又は置
    換されたベンジルであり；Ｒ³が、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、
    ２−メチル−１−プロピル、又はアリールメチルであり；そしてＲ⁴が、ベンジ
    ルオキシカルボニル、アリールカルボニル、又はヘテロアリールカルボニルであ
    る、請求項２０に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的
    に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
22. 【請求項２２】 以下の式： 【化８】 から選択される、請求項１に記載の化合物及びプロドラッグ、医薬的に受容可能
    な塩、医薬的に活性な代謝産物、並びに医薬的に受容可能なこれらの溶媒和物。
23. 【請求項２３】 Ｙが、Ｎ（Ｒ^y）である、請求項１に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に
    受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
24. 【請求項２４】 Ｒ^yが、Ｈ又はメチルである、請求項２３に記載の化合物、プロドラッグ、医
    薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和
    物。
25. 【請求項２５】 以下の式： 【化９】 の請求項２３に記載の化合物又はプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的
    に活性な代謝産物、或いは医薬的に受容可能なこれらの溶媒和物。
26. 【請求項２６】 Ｙが、Ｏである、請求項１に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能
    な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
27. 【請求項２７】 Ｙが、Ｏである、請求項３に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能
    な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
28. 【請求項２８】 Ｙが、−Ｃ（Ｒ^y）（Ｒ^y）−である、請求項１に記載の化合物、プロドラッグ
    、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶
    媒和物。
29. 【請求項２９】 Ｙが、−Ｃ（Ｒ^y）（Ｒ^y）−である、請求項３に記載の化合物、プロドラッグ
    、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶
    媒和物。
30. 【請求項３０】 Ｈ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイ中で１００μＭより低いか又は等しいＥＣ₅₀ に対応する抗ピコルナウィルス活性を有する、請求項１に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 （ａ）治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に
    受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、及び医薬的に受容可能な溶媒和物から
    選択される少なくとも一つの抗ピコルナウィルス剤；及び （ｂ）医薬的に受容可能な担体、希釈剤、ベヒクル、又は賦形剤； を含む、医薬組成物。
32. 【請求項３２】 治療的に有効な量の、少なくとも一つの請求項１に記載の化合物、プロドラッ
    グ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、及び医薬的に受容可能な
    溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ピコルナウィル
    スプロテアーゼ活性が介在する、哺乳動物の疾患的状態を治療する方法。
33. 【請求項３３】 ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼを、有効な量の、少なくとも一つの請求項
    １に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝
    産物、及び医薬的に受容可能な溶媒和物と接触させることを含む、ピコルナウィ
    ルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害する方法。
34. 【請求項３４】 前記ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼが、ライノウィルスプロテアーゼであ
    る、請求項３３に記載の方法。
35. 【請求項３５】 以下の式： 【化１０】 ［式中： ｑは、０ないし５の整数であり； Ａ₁₁は、Ｃ、ＣＨ又はＮであり； Ａ₁₂及びそれぞれのＡ₁₃は、Ｃ（Ｒ⁶¹）（Ｒ⁶²）、Ｎ（Ｒ⁶³）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）
    、Ｓ（Ｏ）₂、及びＯから独立に選択され、ここでそれぞれのＲ⁶¹、Ｒ⁶²及びＲ^{6 3} は、独立にＨ又は低級アルキルであり； Ａ₁₄は、ＮＲ⁶⁴であり、ここでＲ⁶⁴は、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシル
    であり； 但し、Ａ₁₁、Ａ₁₂、（Ａ₁₃）_p、Ａ₁₄は、いっしょに二つより多い連続した異
    種原子を含まないことを条件とし； Ｒ¹⁴¹及びＲ¹⁴²は、それぞれ独立にＨ、Ｆ又は低級アルキルであるか、又はＲ ¹⁴² は存在せず；そして 点線は、所望による原子価結合を示し；そしてこのような結合が存在する場合
    、Ｒ¹⁴²は存在せず、そしてＡ₁₁はＣであり； Ｒ⁵²、Ｒ⁵³、及びＲ⁵⁴は、それぞれ独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アシ
    ル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル又はヒドロキシに対する適当な保護
    基、ＯＲ⁵⁷、及びＮＲ⁵⁷Ｒ⁵⁸から選択され、ここでＲ⁵⁷は、アルキル、アリール
    及びＳｉ（Ｒ⁵⁹）₃から選択され、そしてＲ⁵⁸は、アルキル、アリール、アルコ
    キシ、アリールオキシ、及びＳｉ（Ｒ⁵⁹）₃から選択され、ここでそれぞれのＲ^{5 9} は、独立にアルキル又はアリールであるか；或いはＲ⁵²、Ｒ⁵³及びＲ⁵⁴のいず
    れか二つは、いっしょに＝Ｏを形成し、そしてＲ⁵²、Ｒ⁵³及びＲ⁵⁴の少なくとも
    一つはＮＲ⁵⁷Ｒ⁵⁸であり；そして Ｒ⁵⁵及びＲ⁵⁶は、それぞれ独立にＨであるか、又は窒素に対する適当な保護基
    である；］ の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
36. 【請求項３６】 以下の式： 【化１１】 ［式中、Ｒ⁵¹は、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そしてＲ⁵²、Ｒ ⁵³ 、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、及びｑは、請求項３５で定義した通りである；］ の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
37. 【請求項３７】 Ｒ⁵¹が、アミドの窒素に対する保護基である、請求項３６に記載の化合物又は
    医薬的に受容可能な塩。
38. 【請求項３８】 Ｒ⁵⁵及びＲ⁵⁶が、それぞれ独立にＨ、及び窒素に対する適当な保護基から選択
    される、請求項３７に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩。
39. 【請求項３９】 以下の式： 【化１２】 から選択される化合物。