JP2003503493A - パロキセチンとシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 遊離塩基または塩としてのパロキセチンと、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との錯体であり、パロキセチンとシクロデキストリンとのモル比が１：０．２５から１：２０の範囲にあって、液体および固体の経口および非経口投与用医薬組成物としての用途に適したものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 ［従来技術］ パロキセチン(paroxetine)は、以下の化学式を有する有機塩基である。

【０００２】

【化１】

【０００３】 パロキセチンは、セロトニン（５−ＨＴ）の神経性反復(recaptation)を阻害
するその活性故に、いくつかの病理学的形態、特にうつ病とパーキンソン病で治
療薬として使用されている。

【０００４】 医薬応用では、パロキセチンは通常、その半水和塩酸塩の結晶形態で使用され
る（ＵＳ４，７２１，７２３）。しかしながら、この化合物の水への乏しい可溶
性は、好適な濃度の活性素を含有した液状医薬形態を調製する可能性を制限して
しまう。一方で、固形医薬形態は、制限された生体活性と、血漿レベルの目立っ
た可変性を異なる患者で示す。

【０００５】 より迅速に可溶化される利点を有したアモルファス形態の塩酸パロキセチンは
、特許ＥＰ８１０２２４、ＷＯ９８／３１３６５、ＵＳ５，６７２，６１２およ
びＷＯ９９／１６４４０に開示されている。

【０００６】 ＥＰ８１０２２４とＷＯ９８／３１３６５は、１つの調製手順を開示している
が、生成物のアモルファス状態に起因した迅速な可溶化以外には、その手順の特
別な利点を指摘していない。

【０００７】 ＵＳ５，６７２，６１２では、アモルファス形態のパロキセチンは、最高で１
０重量％の、好ましくは１〜４重量％のエタノールを有する組成物中に存在する
場合に安定であることが主張されている。しかしながら、そのようなエタノール
の含量は、医薬組成として通常は受容可能でもなければ、望ましいものでもない
。

【０００８】 ＷＯ９９／１６４４０では、エタノール中に含まれたパロキセチンＨＣｌの同
じ調製物から開始した、塩酸パロキセチンを含有する他の組成物が記載されてい
る。この場合は、種々の化合物、例えば酸、ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシル化
物質等で同じ安定化効果を得ることが可能になる。この特許出願では、上記化合
物全てが同じ効果を有するべきであることが主張されている。記載されている組
成物の中で、シクロデキストリン、特にヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリンを含む１つの組成物が引用され、そして主張されている。しかしながら、
錯体およびその特性は記載されていない。更には、処方中のエタノールの存在に
関連した問題点は、そのままである。実際に、前記組成物は： パロキセチン塩基を無水エタノール中に溶解し； 塩酸の無水エタノール溶液を調製し； 塩酸の無水エタノール溶液をパロキセチン塩基の溶液中に添加し； 塩酸パロキセチンのエタノール組成物を得るために攪拌し； ポリヒドロキシル化合物を必要に応じて添加し；そして 上述した組成物を乾燥する 方法によって調製される。

【０００９】 前記方法は、エタノール中で操作するので、必然的にこの溶媒の有意な量を含
有した最終生成物をもたらし、このことが医薬的観点から明らかな欠点を生じる
。 エタノールの使用はまた、プロセスの観点からも便利ではない。

【００１０】 パロキセチン塩は、そのイオン特性に起因して、胃腸内壁で直接吸収されない
が、先ず親油性で胃腸内粘膜を通過可能な非塩化パロキセチンに形質転換しなけ
ればならない。 形質転換プロセスは、下式によって表わされる平衡定数にリンクされ、そして
それは媒体のｐＨによって影響される。

【００１１】

【化２】

【００１２】 一方、遊離塩基としてのパロキセチンは、油性特性を有した濃い液体であるか
、ワックスのような固体であるので、そのままで医薬品形態の製造に使用される
には好適ではない。さらに、それは簡単に分解して酸化され、水への可溶性が非
常に低いものになる。

【００１３】 実際に、特許出願ＷＯ９９／２６６２５では、遊離塩基としての、または医薬
的に受容可能な塩としてのパロキセチンを液体または固体キャリア中に含有した
カプセルが述べられている。

【００１４】 しかしながら、いくつかの報告されている組成物（実施例１〜３０）は全て塩
化パロキセチンの用途に関するものである一方で、後続の実施例（実施例３１〜
４４）はＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅ油脂中のパロキセチン液体処方（それは遊離塩
基としてなのか、塩としてなのか特定されていない）に関するものである。 固形または半固形キャリアとして、脂肪、ワックスおよびフィルモジェニック
(filmogenic)または熱可塑性ポリマーが引用されている。

【００１５】 ［発明の要約］ 我々は、遊離塩基または塩としてのパロキセチンと、シクロデキストリンまた
はシクロデキストリン誘導体との錯体によって、従来技術の問題点が解決できる
ことを見出している。

【００１６】 本発明に係る錯体は、流状粉体の形態を有し、高い化学的安定性と、水への改
良された可溶性を示し、液体または固体の医薬組成物の調製に好適である。更に
は、前記錯体中に存在するパロキセチンは、ｐＨに依存しない溶解挙動を示す。

【００１７】 前記錯体は、 遊離塩基としてのまたは塩としてのパロキセチンと、シクロデキストリンまた
はシクロデキストリン誘導体と、水とが混合される工程と、 得られた混合物が均質な溶液または分散系を得るために攪拌され、そして攪拌
が錯体の形成まで継続される工程と、 固体が濾過されて乾燥されるか、溶液または分散系が乾燥されて固体が回収さ
れる工程と を備える方法によって調製される。

【００１８】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、遊離塩基としてのまたは塩としてのパロキセチンの含有物と、シク
ロデキストリンまたはその誘導体との錯体に関する。

【００１９】 前記錯体は、 （ａ）遊離塩基としてのまたは塩としてのパロキセチンと、シクロデキストリ
ンまたはシクロデキストリン誘導体と、水とが混合される工程と、 （ｂ）得られた混合物が均質な溶液または分散系を得るために攪拌され、そし
て攪拌が錯体が形成するまで継続される工程と、 （ｃ）所望の水分を有する固形錯体を得るために前記水が部分的に除去される
工程とによって特徴付けられる方法によって調整されることが好ましい。 本発明の錯体は、１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％の水分を有する
ことが好ましい。

【００２０】 パロキセチンは、遊離塩基として、あるいは有機または無機酸との塩として、
使用される。 好ましくは、前記有機または無機酸は、酢酸、マレイン酸、塩酸およびメタン
スルホン酸からなる群から選択されたものである。これらの中で、塩酸が特に好
ましい。 パロキセチン塩基は、ワックス状固体としても、油性液体としても使用できる
。

【００２１】 前記シクロデキストリンは、無水または水和形態のα、βまたはγ−シクロデ
キストリンであることが好ましい。 好ましくは、前記シクロデキストリン誘導体は、エプタキス（２，６−ジ−Ｏ
−メチル）−β−シクロデキストリン、エプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メ
チル）−β−シクロデキストリン、モノスクシニル−エプタキス（２，６−ジ−
Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン、硫酸化シクロデキストリンおよびアミノアルキル基含有シクロデ
キストリンからなる群から選択されたものである。

【００２２】 好ましくは、本発明では、β−シクロデキストリンと２−ヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリンとが使用される。 好ましくは、工程ａ）において、水１リットル当たり１〜１００ｇのシクロデ
キストリンまたはシクロデキストリン誘導体が使用される。

【００２３】 遊離塩基としてまたは塩としてのパロキセチンは、パロキセチンとシクロデキ
ストリンとの間のモル比が、１：０．２５から１：２０、好ましくは１：０．５
から１：２の範囲にある錯体を得るための量で使用される。

【００２４】 パロキセチン塩基の錯体と、パロキセチン塩の錯体を調製するときは、僅かに
異なる操作パターンが使用できる。

【００２５】 詳細には、パロキセチン塩基との錯体を調製するときに、工程ａ）は、好まし
くは、 ａ₁）シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が水に添加される
工程と、 ａ₂）工程ａ₁）の溶液または分散系が２５℃〜５０℃の間の温度で３０〜１８
０分間攪拌され続ける工程と、 ａ₃）工程ａ₂）の溶液または分散系中にパロキセチン塩基が分散される工程と
によって遂行される。

【００２６】 パロキセチン塩との錯体を調製するときに、工程ａ）は、好ましくは、 ａ₁）パロキセチン塩基が有機または無機酸で塩化される工程と、 ａ₂）シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が、攪拌されなが
ら、塩化されたパロキセチンに添加される工程と によって遂行される。

【００２７】 パロキセチン塩基の塩化は、異なる手順を使用して行うことができる。例えば
、パロキセチン塩基は、攪拌されながら水に分散され、そして、その分散系に対
して、溶液が形成されるまで、選択された酸の水溶液が添加される。この代わり
に、パロキセチン塩基は、選択された酸の水溶液に添加されてもよい。

【００２８】 両タイプの錯体を調製するときに、工程ｂ）は、好ましくは機械的攪拌によっ
て、または超音波によって遂行される。好ましくは、錯体の形成を可能にするた
めに、攪拌は、２５℃〜５０℃の温度で、４８時間まで、好ましくは３〜２４時
間、行われる。

【００２９】 工程ｃ）は、通常、凍結乾燥、真空乾燥または不活性気体流束下での乾燥によ
って遂行される。好ましくは、真空乾燥は、２０〜４０℃の温度で行われ、また
不活性気体流束下での乾燥は、５〜４０℃の温度で行われる。

【００３０】 好ましくは、パロキセチン塩基との錯体を調製するときに、工程ｃ）はまた、 ｃ₁）工程ｃ）の分散系が冷却され、４℃〜２０℃の間の温度で１〜２０時間
維持される工程と、 ｃ₂）工程ｃ₁）で得られた沈殿物が濾過によって回収される工程と、 ｃ₃）工程ｃ₂）で回収された生成物が、真空下または不活性気体下で、所望の
水分になるまで乾燥される工程と によっても遂行される。

【００３１】 以下の実施例で詳細に説明されるように、異なる乾燥手順が、異なる特徴を有
する錯体へと導く。即ち、アモルファス状態の錯体は、凍結乾燥によって得られ
るのに対し、結晶性の錯体は、真空乾燥によって得られる。

【００３２】 上記に開示した方法に対する１つの変形例として、パロキセチン塩基含有錯体
は、油性液状形態のパロキセチンを、粉体用ミキサ中で、シクロデキストリンま
たはシクロデキストリン誘導体へ緩やかに添加し、そして２５〜５０℃の温度で
３〜２４時間攪拌し続けることによって調製される。 この場合、粉体用ミキサ中での処置は、超音波処置で置き換えることもできる
。

【００３３】 異なる変形例として、パロキセチン塩基含有錯体は、シクロデキストリンまた
はその誘導体と、パロキセチン塩基と、水とからなるスラリーの形成によって調
製することができる。この場合、後者の化合物の量は、固形物質の２０〜１００
重量％の範囲である。このスラリーは、それから上述したように混合され、乾燥
される。

【００３４】 上記方法のいずれかによって得られた生成物は、さらなる処理に適した粒子サ
イズ分布の生成物を得るために、通常はそれから２５０μｍのふるい上でふるい
分けされる。

【００３５】 本発明の錯体は、以下で報告される特徴付けの結果によって証明されるように
、新規な生成物である。

【００３６】 特に、これらの生成物は、以下の特徴を有する： ・医薬形態の製造に適した物理的状態である流状粉体の形態； ・血漿レベルで低い可変性を与える非錯化生成物に対する、より高い水への可溶
性； ・非錯化生成物と比較して、より大きな安定性； ・ＮＭＲ特徴付けによって、パロキセチンの多くのプロトンの化学的シフトの陽
性変化と、そのキャビティ内に存在するシクロデキストリンのプロトンの陰性変
化とを示す； ・示差熱分析（ＤＳＣ）によって、パロキセチン塩基との錯体は、２６０℃と３
００℃の間のパロキセチン塩基の分解ピークの不存在を示すのに対し、パロキセ
チン塩との錯体は、相対的な非錯化塩の融解のピークに対応する温度で熱イベン
トの不存在を示す。

【００３７】 更には、本発明の生成物には、使用された方法のお陰で、既知の技術の多くの
調製物には存在するエタノールのような有機溶媒が無い。

【００３８】 本発明の生成物は、それらの特徴のお陰で、うつ病およびパーキンソン病並び
にパロキセチンの投与によって治癒可能な他の病状の処置に改善された効果を有
する、固体および液体の経口および非経口投与用医薬組成物の調製に使用できる
。前記組成物は、医薬的に有効な投与量の本発明による錯体を、医薬的に受容可
能な希釈剤または付形剤と共に含有する。

【００３９】 本発明はまた、うつ病またはパーキンソン病、およびパロキセチンによって治
癒可能な他の病状のある主体を処置するための治療方法であって、前記錯体の、
５〜４０ｍｇ／日のパロキセチンに対応する量を経口により、または１〜２０ｍ
ｇ／日のパロキセチンに対応する量を非経口により、投与する方法に関する。 本発明は、以下の実施例を参照しながら、更に理解される。

【００４０】 （実施例１） １ｇのパロキセチン塩基が、１５０ｇの脱イオン化水に攪拌されながら分散さ
れた。０．１１ｇのＨＣｌを２８ｇの水に含んだ溶液が攪拌されながら前記分散
系に添加され、パロキセチンが完全に可溶化されるまで攪拌が継続された。 この溶液のｐＨは、約６である。

【００４１】 ３．５ｇのβ−シクロデキストリン粉体が、前記溶液に添加され、そして得ら
れた分散系は、３時間活発に攪拌されながら、窒素流通下で４０℃まで加熱され
た。 少量の未溶解残留物を含有するオパール様光彩の溶液が得られ、前記残留物は
、０．４５μｍの多孔性を有する酢酸セルロース製フィルタを通して濾過される
ことにより除去された。

【００４２】 得られた溶液は、凍結乾燥され、そして４．３ｇの生成物が得られた。この生
成物は、パロキセチンＨＣｌとβ−シクロデキストリンとの間のモル比が１：１
であり、また水分が５．４重量％であった。 この生成物は、以下に記述するように特徴付けされた。

【００４３】 （実施例２〜５） これらの実施例は、実施例１で記載された方法により、β−シクロデキストリ
ンとパロキセチンＨＣｌとの間の下記のモル比を有する最終生成物を得ることが
できるように反応する物質の量を使用して実行された。

【００４４】

【表１】

【００４５】 これらの実施例および実施例１で得られた生成物は全て、以下で説明されるよ
うに、水溶性について、非錯化パロキセチンＨＣｌと比較して特徴付けされた。

【００４６】 （実施例６） １ｇのパロキセチン塩基が、２５ｇの脱イオン化水と２．８ｍｌの１ＮのＨＣ
ｌとからなる溶液中に懸濁され、そして活発に攪拌されながら、３．５ｇのβ−
シクロデキストリン粉末が添加された。 この混合物は、窒素流通下で攪拌されながら２５℃で２４時間維持された。

【００４７】 得られた混合物は、部分的に濃縮され、最終的に２５℃で４８時間真空乾燥さ
れた。 ４．４ｇの生成物が得られた。この生成物は、パロキセチンＨＣｌとβ−シク
ロデキストリンとの間のモル比が１：１であり、また水分が５．４％であった。

【００４８】 （実施例７） 塩酸の代わりに酢酸（１１０ｍｇ）が使用される点を異ならせて、実施例１が
繰り返された。４．３ｇの相対錯体(relative complex)が得られた。

【００４９】 （実施例８） β−シクロデキストリンの代わりに２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンが使用される点を異ならせて、実施例１が繰り返された。 ４．７ｇの相対錯体が得られた。 実施例７および８の生成物は、実施例１の生成物について説明されたように、
同じ結果で特徴付けされた。

【００５０】 （実施例９） ガラス製反応器内で、３．５ｇのβ−シクロデキストリン粉体が、５０ｍｌの
脱イオン化水中に４５℃で可溶化された。 得られた溶液中に、１ｇのパロキセチン塩基が分散され、この懸濁が４５℃で
５時間攪拌され続けた。

【００５１】 得られた懸濁は、１５℃に冷却され、酢酸セルロース製フィルタ上での濾過に
よって沈殿が回収された。 得られた生成物は、カールフィシャー法で決定される残留水分９％となるまで
、４０℃の乾燥室中で真空下１２時間乾燥された。

【００５２】 流状粉体の形態の生成物が４．３ｇ得られた。この場合、パロキセチン塩基の
標準液と比較する２９３ｎｍでの分光分析法によって決定されるように、塩基性
パロキセチンとβ−シクロデキストリンとの間のモル比は、約１：１．３であっ
た。 この生成物は、２５０μｍのふるい上でふるい分けされ、そして以下で説明さ
れるように特徴付けされた。

【００５３】 （実施例１０） 粉体用のミキサー中で、油形態の２０ｇのパロキセチン塩基が、攪拌されなが
ら緩やかに７０ｇのβ−シクロデキストリンに添加された。 攪拌は、均質な混合物を得るまで、１２時間継続された。 流状粉体形態の生成物８６ｇが得られた。この生成物は、２５０μｍのふるい
を通してふるい分けされた。

【００５４】 この生成物の、塩基性パロキセチンとβ−シクロデキストリンとの間のモル比
は、約１：１であった。 この生成物は、実施例９の生成物について後に説明されるように、同じ結果で
特徴付けされた。

【００５５】 （実施例１１） β−シクロデキストリンの代わりに２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン（４．０ｇ）が使用される点を異ならせて、実施例９が繰り返された。 ４．７ｇの流状粉体の形態の生成物が得られた。 この生成物も、実施例９の生成物について後に説明されるように、同じ結果で
特徴付けされた。

【００５６】 （実施例１２） 本発明の錯体の特徴付け Ａ）可溶性 実施例１〜５および９で得られた生成物の可溶性が、非錯化パロキセチン塩基
またはパロキセチンＨＣｌのそれと比較して評価された。

【００５７】 ｉ）実施例１〜５の錯体 ５００ｍｇのパロキセチンＨＣｌに対応する量の実施例１〜５の錯体と、比較
としての５００ｍｇの非錯化パロキセチンＨＣｌとについて、可溶性試験が行わ
れた。 各サンプルは、５ｍｌの脱イオン化水を含んだ容器内に導入された。この容器
は、栓で閉鎖され、それから２５℃の恒温槽内にセットされて２４時間攪拌され
た。

【００５８】 得られた懸濁は、それから酢酸セルロース製フィルタを通して濾過され、そし
てパロキセチンの標準液と比較しながら、２９５ｎｍでの分光分析法によって分
析された。 得られた結果は、図１に報告されている。ここで、パロキセチンＨＣｌの可溶
性（ｍｇ／ｍｌ）は、β−シクロデキストリンとパロキセチンＨＣｌとの間のモ
ル比の関数として表されている。

【００５９】 そのプロットから、文献で報告されているように、非錯化パロキセチンＨＣｌ
の可溶性が５ｍｇ／ｍｌであるのに対し、この錯体の可溶性はより高いものであ
り、しかもβ−シクロデキストリンとパロキセチンＨＣｌとの間のモル比の増加
に伴って増加し、１：１の比で４５ｍｇ／ｍｌの可溶性まで達していることが判
る。

【００６０】 ii）実施例９の錯体 実施例９の生成物５ｇが１０ｍｌの脱イオン化水に添加され、それから室温で
４時間攪拌された。 この懸濁は、それから未溶解の生成物を除去するために、酢酸セルロース製フ
ィルタを通して濾過された。

【００６１】 この溶液は、２９５ｎｍでの分光分析法によって、パロキセチン塩基の標準液
に対して分析された。 この溶液中のパロキセチン塩基の含量は、２．３ｍｇ／ｍｌであった。比較と
して、非錯化パロキセチン塩基もまた測定された。可溶性は、０．３ｍｇ／ｍｌ
であった。

【００６２】 Ｂ）ＮＭＲ特徴付け この特徴付けは、実施例１および９の生成物について、パロキセチンおよびパ
ロキセチンＨＣｌと比較して、Ｄ₂Ｏ中で１ＨＮＭＲ２００ＭＨｚによって行わ
れた。

【００６３】 結果は、表２および３に報告されている。ここで、パロキセチンの多数プロト
ンの化学的シフト陽性変化と、そのキャビティ内のβ−シクロデキストリンのプ
ロトンの化学的シフト陰性変化とがあることが判る。 このことは、生成物が、パロキセチン塩基または塩と、β−シクロデキストリ
ンとの錯体であることを証明している。

【００６４】

【化３】 パロキセチンＨＣｌ塩

【００６５】

【化４】 β−シクロデキストリン

【００６６】

【表２】

【００６７】

【表３】

【００６８】 Ｃ）示差熱分析（ＤＳＣ） ＤＳＣ試験は、以下の条件を使用して、実施例１，７，８および９の生成物に
ついて行われた。 装置： Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７ 温度範囲： ５０〜３００℃（実施例１および９） ５０〜２００℃（実施例７および８） 加熱速度： １０℃／分

【００６９】 ｉ）実施例１の錯体 ＤＳＣ試験は、先ず実施例１で調製された生成物について、調製１時間後に行
われた。得られたサーモグラム（自動温度記録図）は、図２に報告されており、
それは１００〜２００℃範囲内の熱事象の不存在によって特徴付けされる一方で
、２３０〜２５０℃間でピークを示している。

【００７０】 通常使用されているパロキセチンＨＣｌ（半水和形態）が１４３．５℃の融点
を有していること、そしてパロキセチンＨＣｌの他の既知の形態が１１７〜１６
４℃の範囲の融点を有していることを考慮すると、実施例１の生成物が新規な生
成物であると結論付けることができる。

【００７１】 このＤＳＣ試験は、それから同じ生成物について、２５℃、相対湿度６０％で
の貯蔵７日後（図３）および３カ月後（図４）にそれぞれ繰り返された。 サーモグラムは、この生成物が時間的に安定で、しかもパロキセチンＨＣｌの
既知の結晶形態には形質転換されなかったことを示している。

【００７２】 ii）実施例７の錯体 ＤＳＣ試験は、実施例７の錯体について、調製２週間後に行われた。サーモグ
ラム（図５）は、２００℃以下の熱事象の不存在を示している。

【００７３】 iii）実施例８の錯体 ＤＳＣ試験は、実施例８の錯体について、調製２週間後に行われた。サーモグ
ラム（図６）は、２００℃以下の熱事象の不存在を示している。

【００７４】 iv）実施例９の錯体 ＤＳＣ試験は、実施例９の錯体について、調製２週間後に行われた。 サーモグラムは、図７に報告されている。錯化が起こったことを例証するもの
として、パロキセチン塩基の特徴である２６０℃〜３００℃間の分解ピークが不
存在であることが判る。

【００７５】 Ｄ）Ｘ線回折 実施例１と実施例６で得られた生成物２００ｍｇの各サンプルが、ＰＷ３７１
０型回折計（Philips Analytical X-ray B.V.）を使用したＸ線回折によって分
析された。 得られたスペクトルは、異なる乾燥点純が異なる特徴を有する錯体へと導くこ
とを示している。事実、パロキセチンＨＣｌを有するアモルファス錯体が凍結乾
燥による実施例１で得られ（図８）、パロキセチンＨＣｌを有する結晶性錯体が
真空乾燥による実施例６で得られた（図９）。

【００７６】 Ｅ）安定性評価 ｉ）圧縮挙動 実施例１で説明したようにして得られた約５０ｍｇの生成物が、赤外線プレス
で５分間、１０Ｔの圧力で圧縮された。 図１０は、圧縮直後に行われたサーモグラム（ＤＳＣ）を示し、また図１１は
、圧縮後室温で３日間貯蔵した後に行われたサーモグラムを示している。 この試験はまた、圧力によってパロキセチンＨＣｌの既知の形態に形質転換さ
れなかった生成物の安定性を確認している。

【００７７】 ii）化学的安定性 実施例１の生成物が、加速安定性試験を使用してテストされた。 生成物のサンプルは、固体としてまたは溶液（４ｍｇ／ｍｌのパロキセチンＨ
Ｃｌ濃度で）中で１カ月間、４０℃で貯蔵された。対照として、等価なサンプル
が同じ時間、４℃で貯蔵された。

【００７８】 パロキセチンＨＣｌの量的決定がＨＰＬＣによって行われた。 得られた結果は、上記で報告された条件では、薬品投与量が何の変更も受けて
いないことを示している。

【００７９】 iii）６０℃での安定性 約２００ｍｇのパロキセチン塩基と、実施例９の錯体１ｇ（約１８０ｍｇのパ
ロキセチン塩基に対応する）とが、それぞれ中性の白色ガラス容器内に導入され
、貯蔵され、そして６０℃のオーブン内で開放された。 ２つの容器内の生成物は、貯蔵４８時間後に可視的に検査された。 その結果が以下の表に報告されている。

【００８０】

【表４】

【００８１】 得られた結果は、β−シクロデキストリン中へのパロキセチン塩基の組込は、
活性素を安定化することを示している。

【００８２】 Ｆ）ＩＧＲＯＳＣＯＰＩＣＩＴＹ 以下で説明する処置前後の実施例１の生成物の水分は、カールフィッシャー法
を使用して決定された。 実施例１の生成物は、均質な粉体を得るために、６００μｍのふるいを通して
ふるい分けされ、そしてガラス製開口るつぼ内で確実に計量された。

【００８３】 このるつぼは、２５℃、相対湿度６０％の気候チャンバ内に２または７日間配
置され、それから再計量された。吸収された水のパーセントは、初期重量に対す
る重量差によって評価された。得られた結果は、表５に報告されている。

【００８４】

【表５】

【００８５】 （実施例１３） 実施例６の生成物 ９８ｍｇ リン酸カルシウム ２５９ｍｇ グリコール酸スターチナトリウム ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ なる組成を有する錠剤が、９ｍｍパンチを有する回転式プレスを使用した直接圧
縮によって調製された。

【００８６】 味覚不顕性被覆および胃腸被覆が、メタクリル酸コポリマー／カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムの混合物２ｍｇ／ｃｍ²と、メタクリル酸コポリマー１
．５ｍｇ／ｃｍ²とをそれぞれ加えることにより行われた。 溶解試験が、上述した錠剤と、市販の非錯化パロキセチンＨＣｌ半水和物の錠
剤について行われた。全ての錠剤は、等量の活性素を含有している。

【００８７】 試験は、欧州薬局方第３版、１９９７年、２．９．３、１２８頁に従い、以下
の条件を使用して行われた。 装置： Ｐａｄｄｌｅ 媒体： ０．１ＮのＨＣｌまたはｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液 攪拌速度： ６０ｒｐｍ 温度： ３７℃

【００８８】 パロキセチンＨＣｌのパーセントは、パロキセチンＨＣｌを標準として使用し
て、５，１５，３０および６０分目に２９４ｎｍのＵＶ検出によって評価された
。 ０．１ＮのＨＣｌ中で得られた結果は、表６で報告されている。一方、リン酸
塩緩衝液中で得られた結果は、表７で報告されている。示されている値は、３回
の決定から得られた平均値である。

【００８９】

【表６】

【００９０】

【表７】

【００９１】 得られた結果は、味覚不顕性錠剤として処方されたときは、パロキセチンＨＣ
Ｌ−β−シクロデキストリンの錯体の可溶性が、媒体のｐＨとは関係ないことを
実証している。さらには、錯体が胃腸被覆錠剤として処方されたときは、それが
腸内環境で好適な溶解挙動を示している。

【００９２】 （実施例１４） 実施例６の生成物 ９８ｍｇ スクロース １００ｍｇ フレーバ ５０ｍｇ 浄化された水 １ｍｌ なる組成を有した、実施例６の生成物を含むドロップ処方が調製された。 この処方は、２０ｍｇ／ｍｌの濃度のパロキセチンＨＣＬ−β−シクロデキス
トリンを有し、４０℃で１ヶ月まで安定して貯蔵できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 β−シクロデキストリン(β−cyclodextrin)とパロキセチンＨＣ
ｌ塩(paroxetine ＨＣｌ)との間の異なるモル比で錯化されたパロキセチンＨＣ
ｌ塩の可溶性を示す。

【図２】 パロキセチンＨＣｌ塩とβ−シクロデキストリンとの錯体につい
て調製１時間後に行われたＤＳＣ試験で得られたサーモグラムを示す。

【図３】 パロキセチンＨＣｌ塩とβ−シクロデキストリンとの錯体につい
て調製７日後に行われたＤＳＣ試験で得られたサーモグラムを示す。

【図４】 パロキセチンＨＣｌ塩とβ−シクロデキストリンとの錯体につい
て調製３ケ月後に行われたＤＳＣ試験で得られたサーモグラムを示す。

【図５】 酢酸パロキセチンとβ−シクロデキストリンとの錯体について調
製２週間後に行われたＤＳＣ試験で得られたサーモグラムを示す。

【図６】 パロキセチンＨＣｌと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンとの錯体について調製２週間後に行われたＤＳＣ試験で得られたサーモ
グラムを示す。

【図７】 パロキセチン塩基とβ−シクロデキストリンとの錯体について調
製２週間後に行われたＤＳＣ試験で得られたサーモグラムを示す。

【図８】 パロキセチンＨＣｌ塩とβ−シクロデキストリンとの錯体であっ
て、実施例１によって調整された錯体のＸ線スペクトルを示す。

【図９】 パロキセチンＨＣｌ塩とβ−シクロデキストリンとの錯体であっ
て、実施例６によって調整された錯体のＸ線スペクトルを示す。

【図１０】 パロキセチンＨＣｌ塩とβ−シクロデキストリンとの錯体につ
いて赤外線プレスでの圧縮直後に行われたＤＳＣ試験で得られたサーモグラムを
示す。

【図１１】 パロキセチンＨＣｌ塩とβ−シクロデキストリンとの錯体につ
いて赤外線プレスでの圧縮から３日後に行われたＤＳＣ試験で得られたサーモグ
ラムを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｂ 37/16 Ｃ０８Ｂ 37/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C076 BB01 BB11 BB21 CC01 CC47 EE39 FF15 FF23 FF68 GG50 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA20 MA01 MA02 MA04 MA05 MA52 MA55 NA02 NA03 NA10 NA11 ZA02 ZA12 4C090 AA02 AA05 AA09 BA09 BB04 BB12 BB52 BD50 CA46 DA23

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 遊離塩基または塩としてのパロキセチンと、シクロデキスト
   リンまたはシクロデキストリン誘導体との錯体。
2. 【請求項２】 対応する非錯化パロキセチンまたはパロキセチン塩とは異な
   る流動粉体の形態、化学的安定性、有機溶媒の不存在、高い水溶性およびＤＳＣ
   プロフィールによって特徴付けられる請求項１に記載の錯体。
3. 【請求項３】 エタノールの不存在によって特徴付けられる請求項２に記載
   の錯体。
4. 【請求項４】 前記錯体中の水の含量が１〜２０重量％であることを特徴と
   する請求項１に記載の錯体。
5. 【請求項５】 前記水の含量は２〜１５重量％であることを特徴とする請求
   項４に記載の錯体。
6. 【請求項６】 前記シクロデキストリンは、α、βおよびγ−シクロデキス
   トリンからなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１に記載の
   錯体。
7. 【請求項７】 前記シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである
   ことを特徴とする請求項６に記載の錯体。
8. 【請求項８】 前記シクロデキストリン誘導体は、エプタキス（２，６−ジ
   −Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、エプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ
   −メチル）−β−シクロデキストリン、モノスクシニル−エプタキス（２，６−
   ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シ
   クロデキストリン、硫酸化シクロデキストリンおよびアミノアルキル基含有シク
   ロデキストリンからなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１
   に記載の錯体。
9. 【請求項９】 前記シクロデキストリン誘導体は、２−ヒドロキシプロピル
   −β−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項８に記載の錯体。
10. 【請求項１０】 前記パロキセチンの塩は、有機酸または無機酸との塩であ
    ることを特徴とする請求項１に記載の錯体。
11. 【請求項１１】 前記有機酸または無機酸は、酢酸、マレイン酸、塩酸およ
    びメタンスルホン酸からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求
    項１０に記載の錯体。
12. 【請求項１２】 前記酸は、塩酸であることを特徴とする請求項１１に記載
    の錯体。
13. 【請求項１３】 前記パロキセチンと前記シクロデキストリンまたはシクロ
    デキストリン誘導体とのモル比は、１：０．２５から１：２０の範囲にあること
    を特徴とする請求項１に記載の錯体。
14. 【請求項１４】 前記パロキセチンと前記シクロデキストリンまたはシクロ
    デキストリン誘導体とのモル比は、１：０．５から１：２の範囲にあることを特
    徴とする請求項１３に記載の錯体。
15. 【請求項１５】 請求項１で規定された錯体を調製するための方法であって
    、 （ａ）前記遊離塩基または塩としてのパロキセチンと、前記シクロデキストリ
    ンまたはシクロデキストリン誘導体と、水とが混合される工程と、 （ｂ）得られた混合物が均質な溶液または分散系を得るために攪拌され、そし
    て攪拌が前記錯体が形成するまで継続される工程と、 （ｃ）水の含量が所望の量である固形錯体を得るために前記水が部分的に除去
    される工程と を備えることを特徴とする方法。
16. 【請求項１６】 前記パロキセチンが遊離塩基として使用されることを特徴
    とする請求項１５の方法。
17. 【請求項１７】 前記パロキセチンが塩として使用されることを特徴とする
    請求項１５の方法。
18. 【請求項１８】 前記工程ｂ）は、機械的攪拌によって、または超音波によ
    って遂行されることを特徴とする請求項１５の方法。
19. 【請求項１９】 前記工程ｃ）は、凍結乾燥、真空乾燥または不活性気体流
    動下での乾燥によって遂行されることを特徴とする請求項１５の方法。
20. 【請求項２０】 前記工程ｃ）において、水の含量が１〜２０重量％である
    固形錯体が得られることを特徴とする請求項１５の方法。
21. 【請求項２１】 前記水の含量は２〜１５重量％であることを特徴とする請
    求項２０の方法。
22. 【請求項２２】 前記工程ａ）は、 ａ₁）前記シクロデキストリンまたは前記シクロデキストリン誘導体が水に添
    加される工程と、 ａ₂）前記工程ａ₁）の溶液または分散系が２５℃〜５０℃の間の温度で３０〜
    １８０分間攪拌され続ける工程と、 ａ₃）前記工程ａ₂）の溶液または分散系中に前記パロキセチン塩基が分散され
    る工程と によって遂行されることを特徴とする請求項１６の方法。
23. 【請求項２３】 前記工程ａ）は、 ａ₁）前記パロキセチン塩基が有機酸または無機酸で塩化される工程と、 ａ₂）シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が、前記塩化され
    たパロキセチンに、攪拌されながら添加される工程と によって遂行されることを特徴とする請求項１７の方法。
24. 【請求項２４】 前記工程ｃ）は、 ｃ₁）前記工程ｂ）の前記分散系が冷却され、４℃〜２０℃の間の温度で１〜
    ２０時間維持される工程と、 ｃ₂）前記工程ｃ₁）で得られた沈殿物が濾過によって回収される工程と、 ｃ₃）前記工程ｃ₂）で回収された固形生成物が、真空下または不活性気体流動
    下で、所望の水含量になるまで乾燥される工程と によって遂行されることを特徴とする請求項１６の方法。
25. 【請求項２５】 請求項１で請求された錯体を調製するための方法であって
    、油性液の形態のパロキセチン塩基を、粉体用ミキサ中で、または超音波ミキサ
    中で、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体へ緩やかに添加し、
    そして２５〜５０℃の温度で３〜２４時間攪拌し続けることを特徴とする方法。
26. 【請求項２６】 医薬的に有効な投与量の請求項１で規定された錯体を、活
    性物質として、医薬的に受容可能な希釈剤または付形剤と共に、含有する医薬組
    成物。
27. 【請求項２７】 固形または液状形態の経口または非経口投与用の、請求項
    ２６で請求された医薬組成物。
28. 【請求項２８】 うつ病またはパーキンソン病、またはパロキセチンによっ
    て治癒可能な他の病状のある患者を処置するための治療方法であって、請求項１
    で規定された錯体の、５〜４０ｍｇ／日のパロキセチンに対応する量を経口によ
    り、または１〜２０ｍｇ／日のパロキセチンに対応する量を非経口により、投与
    することを特徴とする方法。