JP2003501352A

JP2003501352A - プロテアーゼ阻害剤としてのオキサザ複素環

Info

Publication number: JP2003501352A
Application number: JP2001500627A
Authority: JP
Inventors: アイホアワン，; ティエンバオルゥー，; ブルースイー．トムクズーク，; リチャードエム．ソル，; ジョンスパーリノ，; ロジャーボウン，
Original assignee: ３−ディメンショナルファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2003-01-14
Also published as: WO2000073302A1; US6326492B1; MXPA01011956A; AU5046600A; EP1189901A1; CA2372234A1

Abstract

(57)【要約】式（ＶＩＩ）の化合物、ならびにその水和物、溶媒和物または薬学的に受容可能な塩が記述されており、ここで、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁷およびＡは、本明細書中で述べられており、これらは、タンパク質分解酵素（例えば、トロンビン）を阻害する。このような化合物を調製する方法もまた、記述されている。本発明の化合物は、プロテアーゼ（特に、トリプシン様セリンプロテアーゼ、例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスチンおよびＸａ因子）の強力な阻害剤である。これらの化合物の一部は、直接の選択的なトロンビン阻害によって、強力な抗血栓活性を示す。本発明は、血液の血小板の損失を阻止し、血液の血小板凝集塊の形成を阻止し、フィブリンの形成を阻止し、血栓の形成を阻止し、そして塞栓の形成を阻止する組成物を含み、これは、薬学的に受容可能な担体中にて、本発明の化合物を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、タンパク質分解酵素阻害剤として機能する新規化合物に関し、特に
、新規種類のトロンビン阻害剤に関する。

【０００２】（関連技術）プロテアーゼとは、単一の特定ペプチド結合においてタンパク質を開裂する酵
素である。プロテアーゼは、４つの一般的な種類に分類される：セリン、チオー
ルまたはシステイニル、酸またはアスパルチル、およびメタロプロテアーゼ（Ｃ
ｕｙｐｅｒｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：７０８６（１９８２））。
プロテアーゼは、種々の生物活動（例えば、消化、形成および血餅溶解、生殖お
よび外来細胞や有機体に対する免疫応答）に必須である。異常なタンパク質分解
は、ヒトおよび他の動物における多数の疾患に関連している。ヒトの好中球プロ
テアーゼ、エラスターゼおよびカテプシンＧは、組織破壊で特徴付けられる疾患
状態に寄与するように関与している。これらの疾患状態には、肺気腫、慢性関節
リウマチ、角膜潰瘍および糸球体腎炎が挙げられる。（Ｂａｒｒｅｔ，ｉｎＥ
ｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓＤｒｕｇｓ，Ｓａｎｄｌｅｒ編、Ｕ
ｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰａｒｋＰｒｅｓｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，（１９８０
））。別のプロテアーゼ（例えば、プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コ
ンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲンアクチベーター、アクロシン、お
よびカリクレイン）は、哺乳動物の正常な生体機能において、重要な役割を果た
す。多くの場合、哺乳動物を治療的に処置する過程では、１種またはそれ以上の
タンパク質分解酵素の機能を妨害することが有益である。

【０００３】セリンプロテアーゼには、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラ
スミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノ
ーゲンアクチベーター、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン
、第Ｘａ因子およびカリクレインのような酵素が挙げられる。

【０００４】ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位での多形核白血球により放出され、それ
ゆえ、多数の疾患に寄与する原因である。カテプシンＧは、他のヒト好中球セリ
ンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する性能がある化合物は、痛
風、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置において、また、肺気腫の処
置において、有用な抗炎症効果を有すると予想されている。キモトリプシンおよ
びトリプシンは、消化酵素である。これらの酵素の阻害剤は、膵炎を処置するの
に有用である。ウロキナーゼおよびプラスミノーゲンアクチベーターの阻害剤は
、過剰な細胞増殖疾患状態（例えば、良性前立腺肥大、前立腺癌および乾癬）を
処置するのに有用である。

【０００５】このセリンプロテアーゼトロンビンは、止血および血栓症において中心的な役
割を占め、また、多因子性タンパク質として、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、
白血球、心臓および神経細胞に対して多数の効果を誘発する。内部経路（例えば
、接触活性化）または外部経路（非内皮面への血漿の露出、血管壁に対する損傷
または組織因子放出による活性化）のいずれかにより凝血カスケードを活性化す
ると、トロンビンに集中する一連の生物化学的事象が起こる。トロンビンは、最
終的に、フィブリノーゲンを開裂して、止血プラグ（血餅形成）を生じ、細胞表
面のトロンビンレセプタの独特のタンパク質分解性開裂により、血小板を強力に
活性化し（Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ
３１（４）：２７０〜２７７（１９９４））、フィードバック機構によるそれ
自体の産生を自動増幅する。それゆえ、トロンビン機能の阻害剤は、心血管疾患
および非心血管疾患のホストにおいて、治療可能性を有する。

【０００６】第Ｘａ因子は、この凝血経路における他のセリンプロテアーゼである。第Ｘａ
因子は、第Ｖａ因子およびリン脂質膜上のカルシウムと関連し、それによりプロ
トロンビナーゼ複合体を形成する。このプロトロンビナーゼ複合体は、次いで、
プロトロンビンをトロンビンに転換する（Ｃｌａｅｓｏｎ，ＢｌｏｏｄＣｏａ
ｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ５：４１１〜４３６（
１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ，ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦ
ｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ５（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ４７〜Ｓ５８（１９９４）
）。第Ｘａ因子の阻害剤は、直接トロンビン阻害剤が依然として有意な新規トロ
ンビン産生を可能にするので、トロンビンを直接阻害する試薬よりも有利である
と考えられている。（ＬｅｆｋｏｖｉｔｓａｎｄＴｏｐｏｌ，Ｃｉｒｃｕｌ
ａｔｉｏｎ９０（３）：１５２２〜１５３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ，Ｂ
ｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ５（
Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ４７〜Ｓ５８（１９９４））。

【０００７】血管内の血栓のインビボ画像診断法は、以前に報告されている。これらの画像
化法は、放射性原子または常磁性原子で検出可能に標識されている化合物を使用
する。例えば、ガンマエミッタで標識した血小板であるＩｎ−１１１は、血栓を
検出する画像化剤として使用できる（Ｔｈａｋｕｒ，Ｍ．Ｌ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ
Ｒｅｓ．９：３４５（１９７６）；Ｐｏｗｅｒｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３
２：９３８（１９８２））。Ｔｃ−９９ｍで標識した血栓溶解酵素であるストレ
プトキナーゼは、画像化剤として提案されている（Ｗｏｎｇ，米国特許第４，４
１８，０５２（１９８３））。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ誘
導プロテインＡ（これは、ガンマエミッタであるＩ−１２５およびＩ−１３１で
標識されている）のフィブリン結合ドメインは、画像化剤として提案されている
（Ｐａｎｇ，米国特許第５，０１１，６８６（１９９１））。（フィブリノーゲ
ンとは対照的に）フィブリンに対して特異性を有しＴｃ−９９ｍで標識したモノ
クローナル抗体は、画像化剤として提案されている（Ｂｅｒｇｅｒら、米国特許
第５，０２４，８２９（１９９１）；Ｄｅａｎら、米国特許第４，９８０，１４
８（１９９０））。急性心筋梗塞のために血栓溶解で治療した患者の磁気共鳴画
像化で常磁性造影剤であるガドリニウムジエチレントリアミンペンタ酢酸を使用
することは、報告されている（ＤｅＲｏｏｓ，Ａ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄ
．Ｉｍａｇｉｎｇ７：１３３（１９９１））。放射線標識および常磁性標識し
たα−ケトアミド誘導体もまた、血栓画像化剤として、報告されている（Ａｂｅ
ｌｍａｎら、米国特許第５，６５６，６００号）。

【０００８】Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：１８５４−６
３（１９９２）は、セリンプロテアーゼヒト白血球エラスターゼおよびブタ膵臓
エラスターゼを可逆的に阻害するペプチジルα−ケトベンゾオキサゾールを記述
している。

【０００９】欧州公開出願３６３２８４は、ペプチダーゼ基質の類似物を記述しており、こ
こで、その基質ペプチドの切れやすいアミド基の窒素原子は、水素原子または置
換カルボニル部分で置き換えられている。

【００１０】オーストラリア公開出願８６２４５６７７はまた、活性化求電子性ケトン部分
（例えば、フルオロメチレンケトンまたはα−ケトカルボキシル誘導体）を有す
るペプチダーゼ阻害剤を記述している。

【００１１】Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２５９〜１２６１（１９９４
）は、ヒト白血球エラスターゼの経口活性非ペプチド阻害剤を記述しており、こ
れは、トリフルオロメチルケトンおよびピリジノン部分を含有する。

【００１２】Ｈ．Ｍａｃｋら、Ｊ．ＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，９：７３〜８６
（１９９５）は、剛性アミジノフェニルアラニントロンビン阻害剤を記述してお
り、これは、中心核構造としてピリジノン部分を含有する。

【００１３】ＰＣＴ国際公開出願ＷＯ９７／０１３３８は、次式を有するピリジノン化合物
を記述している：

【００１４】

【化１３】ここで、Ｗは、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、または（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂） _n ＮＨ_qＣＯである；Ｒ¹は、Ｒ²（ＣＨ₂）_n、（Ｒ²）（ＯＲ²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p、（Ｒ²）₂ＣＨ（Ｃ
Ｈ₂）_n、およびＲ²Ｏ（ＣＨ₂）_pである；Ｒ²は、水素、必要に応じて置換されるフェニル、ナフチル、ビフェニル、単
環式または二環式の複素環式環、ＣＯＯＲ⁶、Ｃ_1-4直鎖状または分枝状アルキル
、Ｃ_3-7シクロアルキル、またはＣ_7-12二環式アルキルである；Ｒ³は、水素、Ｃ_1-4直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ま
たはトリフルオロメチルである；Ａは、以下のうちの１種である：

【００１５】

【化１４】ここで、Ｙは、水素、ヒドロキシまたはＣＮである；そしてＲ⁶は、水素、またはＣ_1-4直鎖状または分枝状アルキルである。

【００１６】ＰＣＴ国際公開出願ＷＯ９７／３０７０８は、以下の一般式のピリジノン化合
物を開示している：

【００１７】

【化１５】この化合物は、トロンビンおよびそれに関連した血栓閉塞を阻止するのに有用で
あると開示されている。

【００１８】ＰＣＴ公開出願ＷＯ９６／１８６４４は、次式を有する化合物を記述している
：

【００１９】

【化１６】ここで、Ｈｅｔは、以下からなる群から選択される：

【００２０】

【化１７】そしてＲ₃は、以下からなる群から選択される：

【００２１】

【化１８】この化合物は、トロンビンの特異的阻害剤として、記述されている。

【００２２】強力で選択的なプロテアーゼ阻害剤であって現在入手できるプロテアーゼ阻害
剤よりも生物学的利用能が高く副作用の少ない別の非ペプチド化合物が必要とさ
れている。従って、新しい種類の強力なプロテアーゼ阻害剤（これは、強力な阻
害性能および低い哺乳動物毒性により特徴付けられる）は、種々の状態（多数の
哺乳動物のタンパク質分解性疾患状態の処置を含めて）の潜在的に有益な治療剤
である。

【００２３】（発明の要旨）本発明は、式ＶＩＩ（以下）を有する新規な環状オキシグアニジン化合物に関
する。また、式ＶＩＩの化合物を調製するためのプロセスも提供されている。本
発明の新規化合物は、プロテアーゼ（特に、トリプシン様セリンプロテアーゼ、
例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Ｘａ因
子）の強力な阻害剤である。これらの化合物の一部は、直接の選択的なトロンビ
ン阻害によって、抗血栓活性を示すか、または抗血栓活性を有する化合物を形成
するのに有用な中間体である。また、式ＶＩＩの化合物の有効量を投与すること
により、哺乳動物における異常なタンパク質分解を阻止または処置する方法、お
よび哺乳動物における血栓症、虚血、発作、再狭窄または炎症を処置する方法も
、提供されている。

【００２４】本発明は、哺乳動物において、血液の血小板の損失を阻止し、血液の血小板凝
集塊の形成を阻止し、フィブリンの形成を阻止し、血栓の形成を阻止し、そして
塞栓の形成を阻止する組成物を含み、これは、薬学的に受容可能な担体中にて、
本発明の化合物を含有する。これらの組成物は、必要に応じて、抗凝血剤、抗血
小板剤および血栓溶解剤を含有し得る。これらの組成物は、所望の阻害を起こす
ために、血液、血液産物、または哺乳動物の器官に添加できる。

【００２５】また、哺乳動物において、異常なタンパク質分解を阻止または処置する方法、
および以下を処置する方法が提供されている：心筋梗塞；不安定狭心症；発作；
再狭窄；深部静脈血栓；播種性血管内凝固症候群（これは、外傷、敗血症または
腫瘍転移により起こる）；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸窮迫症候群；
内毒素ショック；慢性関節リウマチ；潰瘍性大腸炎；硬結；転移；化学療法中の
凝固性亢進；アルツハイマー病；ダウン症；目におけるフィブリン形成；および
創傷治癒。本発明の化合物の他の用途は、血液収集、血液循環および血液保存で
使用するデバイス（例えば、カテーテル、血液透析機、血液収集注射器およびチ
ューブ、血液ラインおよびステント）で使用される材料に包埋または物理的に結
合された抗凝血剤としてである。

【００２６】本発明はまた、哺乳動物の表面に共有結合的または非共有結合的のいずれかで
本発明の化合物を結合することにより、この表面の血栓形成性を低減する方法を
包含する。

【００２７】他の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化で有用な組
成物を包含し、この組成物は、体外で検出できる本発明の化合物を含有する。本
発明の化合物および検出可能標識（例えば、放射性原子または常磁性原子）を含
有する組成物が好ましい。

【００２８】他の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化で有用な診
断用組成物を提供し、この組成物は、薬学的に受容可能な担体および本発明の化
合物または組成物の診断有効量を含有する。

【００２９】他の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化で有用な方
法を包含する。

【００３０】他の局面では、本発明は、本発明のオキシグアニジン化合物を調製するプロセ
スを包含し、該方法は、以下の工程を包含する：次式の化合物：

【００３１】

【化１９】またはそれらの塩を式ＸＩの化合物と縮合またはカップリングする工程：

【００３２】

【化２０】ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁵¹、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、ｎ、ｍおよびｊは、本明細書
中で定義したとおりである。

【００３３】（好ましい実施形態の詳細な説明）本発明の化合物には、式ＶＩＩを有する化合物、またはその溶媒和物、水和物
または薬学的に受容可能な塩が挙げられる：

【００３４】

【化２１】ここで、Ａは、以下のうちの１種である：

【００３５】

【化２２】Ｒ¹は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アラルキル、複素環またはヘテロシクロアルキルであり、
それらのいずれかは、必要に応じて、置換され得る；Ｚは、−ＳＯ₂−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＮＲ²ＣＯ−または共有結合であ
り、ここで、Ｒ²は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ_2-1 ₀ ）アルキル、アミノ（Ｃ_2-10）アルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アル
キル、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキルまたはカルボキシアルキルである；
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択される：

【００３６】

【化２３】ここで、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換される
アラルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハ
ロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ₂Ｒ^x、
−ＣＨ₂ＯＲ^xまたは−ＯＲ^xであり、ここで、Ｒ^xは、各場合において、独立して
、水素、アルキルまたはシクロアルキルの１種であり、ここで、該アルキルまた
はシクロアルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の不飽和を有し得る
；Ｒ⁶は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、シアノ（Ｃ_2-10）アルキル
、ヒドロキシ（Ｃ_2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ_2-10）アルキル、モノ−およ
びジ−アルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、またはカルボキシアルキルである；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケニルである；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは
−ＣＯ₂Ｒ^wであり、ここで、Ｒ^wは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベ
ンジル、

【００３７】

【化２４】であり、ここで、Ｒ^dおよびＲ^eは、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル
またはフェニルであり、Ｒ^fは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたは
フェニルであり、Ｒ^gは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはフェニ
ルであり、そしてＲ^hは、アラルキルまたはＣ_1-6アルキルである；各ｎは、０〜４、好ましくは、０〜２である；各ｍは、０〜４、好ましくは、０〜２である；そして各ｊは、０〜４、好ましくは、０〜２である；但し、ｎ、ｍおよびｊは、全てが０ということにはならない。

【００３８】本発明の範囲内に入る好ましい群の化合物には、式ＶＩＩの化合物であって、
ここで、Ｒ¹が、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-4）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_4-7シクロ
アルキル（Ｃ_1-4）アルキル、複素環またはヘテロシクロ（Ｃ_1-4）アルキルのう
ちの１つであり、ここで、該複素環が、飽和または不飽和の５員〜７員の単環式
または９員〜１０員の二環式の複素環式環であり、そしてＮ、ＯおよびＳから選
択された１個〜３個のヘテロ原子を含有する化合物が挙げられる。これらのＲ¹
基のいずれかは、必要に応じて、１個〜５個（好ましくは、１個、２個または３
個）のヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）ア
ルコキシ、Ｃ_1-6アミノアルキル、Ｃ_1-6アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1- ₄ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルキルカルボニルア
ミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、カルボ
キシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-6ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ_1-6）アル
コキシ（Ｃ_2-6）アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ（Ｃ_2-6）
アルコキシ、Ｃ_2-10モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_2-10カルボキ
シアルキル）アミノ、Ｃ_6-14ａｒ（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルキ
ニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6アルケニルスルホニル、Ｃ_2- ₆ アルキニルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アル
キルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホンアミド、
Ｃ_6-10アリールスルホンアミド、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルキルスルホンアミド
、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ
、Ｃ_2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ_2-6カルボキシアルキル、カルボキシアルキル
アミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、またはパーフルオロエトキシにより置
換できる。

【００３９】特に好ましい群の化合物には、式ＶＩＩの化合物であって、ここで、Ｒ¹が、
フェニル、ベンジル、ナフチル、ナフチルメチル、ピリジル、ピリジルメチル、
チエニル、チエニルメチル、キノリニルまたはキノリニルメチルであり、これら
のいずれかが、必要に応じて、先の段落に列挙された１、２または３個の置換基
、特にハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、メトキシ、メチル、トリフルオ
ロメチル、シアノ、ニトロ、メチルスルホニル、アミノまたはジメチルアミノに
よって置換されている化合物が挙げられる。

【００４０】Ｒ¹の有用な値には、例えば、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル
、ヨードベンジル、ジクロロベンジル、ブロモベンジル、トリフルオロメチルベ
ンジル、メチルスルホニルベンジル、ジ（トリフルオロメチル）ベンジル、メチ
ルベンジル、ｔ−ブチルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ヒ
ドロキシベンジル、カルボキシベンジル、アミノベンジル、メチルアミノベンジ
ル、ｎ−ブチルアミノベンジル、アミジノベンジル、グアニジノベンジル、ホル
ミルイミノアミノベンジル、アセトイミドイルアミノベンジル、メトキシカルボ
ニルベンジル、エトキシカルボニルベンジル、カルボキシメトキシベンジル、ナ
フチルメチル、ヒドロキシナフチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペン
チルメチル、フェニル、クロロフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェニル、
ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジ
（トリフルオロメチル）フェニル、メチルフェニル、ｔ−ブチルフェニル、メト
キシフェニル、ジメトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル
、アミノフェニル、メチルアミノフェニル、ｎ−ブチルアミノフェニル、アミジ
ノフェニル、グアニジノフェニル、ホルミルイミノアミノフェニル、アセトイミ
ドイルアミノフェニル、メトキシカルボニルフェニル、エトキシカルボニルフェ
ニル、カルボキシメトキシフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、シクロヘ
キシル、およびシクロペンチルが挙げられる。その他の有用な値には、ピリジル
、チエニル、イソキノリニル、ピリジルメチル、イソキノリニルメチル、テトラ
ヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルメチルが挙げられる。

【００４１】Ｒ¹のさらに好ましい値には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフ
ェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−
メトキシフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロメチル、３−フルオロメチル、４
−フルオロメチル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、
４−エチルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、４−イソプロピルフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，５−
ジメチルフェニル、４−ビニルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、３
−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２−クロ
ロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブトキ
シ−５−（１，１，−ジメチルプロピル）フェニル、３−ニトロフェニル、４−
クロロ−３−ニトロフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェニル、３−シアノフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、
ペンチフルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメトキシフェ
ニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、３−クロロ−２−シアノフェノキシフ
ェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニ
ル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、４−フェニルフェニル、２−プロピル
ブチル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、２−（Ｎ−
ヒドロキシ）アミノフェニル、２−（４−ビフェニルメトキシ）フェニル、２−
（３−ビフェニルメトキシ）フェニル、２−（フェニルスルホニル）フェニル、
２，４−ビス（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−４−メチルスルホニ
ルフェニル、ベンジル、３−クロロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル
、２−トリフルオロメチルベンジル、２−ヨードベンジル、２−クロロベンジル
、２−ブロモベンジル、３−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、２−クロ
ロ−６−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、２，３−ジクロロベンジル
、３，４−ジフルオロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロ
ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−メチルベンジル、５−クロロ−２−
メトキシベンジル、２−シアノベンジル、２−（４−ビフェニルメトキシ）ベン
ジル、２−（３−ビフェニルメトキシ）ベンジル、２−（フェニルスルホニル）
ベンジル、２，４−ビス（メチルスルホニル）ベンジル、３−メチルスルホニル
ベンジル、２−クロロ−４−メチルスルホニルベンジル、１−ナフタレニルメチ
ル、２−ナフタレニルメチル、および２−ナフタレニルが挙げられる。

【００４２】Ｒ¹のさらに好ましい値には、ダンシル、チエン−２−イル、ピリジン−２−
イル、３−メチルキノリン−１−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、キ
ノリン−５−イル、キノリン−８−イル、６−ブロモナフタレン−２−イル、６
−クロロナフタレン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、５−メチル−８
−キノリニル、８−キノリニルメチル、５−メチル−８−キノリニルメチル、４
−ベンゾ−２，１，３−チアジアゾリル、および５−クロロ−１，３−ジメチル
−４−ピラゾリルが挙げられる。

【００４３】式ＶＩＩ中のＲ²の好ましい値には、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1- ₆ ）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-10アミノアル
キル、Ｃ_2-7カルボキシアルキル、モノ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ（Ｃ_1-8）アル
キル、およびジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ（Ｃ_1-8）アルキルが挙げられる。Ｒ²
の適当な値には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フ
ェニルエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、２−アミノエチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチル、
４−カルボキシプロピルおよび２−（ジメチルアミノ）エチルが挙げられ、水素
は、最も好ましい。

【００４４】好ましいＨｅｔ基には、以下が挙げられる：

【００４５】

【化２５】好ましい化合物には、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル
、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール（特に、Ｃ_6-10アリール）、Ｃ_6-10ａ
ｒ（Ｃ_1-4）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、
シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボ
キシメチル、アルコキシカルボニルメチル、またはシクロアルキルオキシカルボ
ニルであるものがある。

【００４６】Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の有用な値には、水素、メチル、エチル、プロピル、クロ
ロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、カ
ルボキサミド、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシ、イソプロピル
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンジルが挙げられる。

【００４７】好ましいＲ³基およびＲ⁴基には、水素、Ｃ_1-12アルキル、およびＣ_2-6アルケ
ニルが挙げられる。Ｒ³およびＲ⁴の最も好ましい値は、水素である。

【００４８】好ましいＲ⁵基には、水素、ハロゲン、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ₃ _-5 シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびＣ_1-4アルコキシが挙げられ、
より好ましくは、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイ
ソプロピル）が挙げられる。

【００４９】Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、水素またはメチルであるように選択されるとき、
特に好ましいＨｅｔは、以下である：

【００５０】

【化２６】ここで、Ｒ⁵は、水素、メチル、エチル、プロペニル、アリル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチ
ル、１−ペンチル、Ｒ−２−ペンチル、Ｓ−２−ペンチル、３−ペンチル、Ｓ−
１−（２−メチル）−ブチル、Ｒ−２−（３−メチル）−ブチル、１−（３−メ
チル）−ブチル、Ｒ−１−（２−メチル）−ブチル、シクロペンチル、２−ピロ
リル、３−ピロリル、１−ヘキシル、Ｓ−２−ヘキシル、Ｒ−２−ヘキシル、Ｒ
−３−ヘキシル、およびＳ−３−ヘキシルからなる群から選択される。この局面
による特に好ましいＨｅｔは、Ｒ⁵として、水素、メチル、エチル、プロピルま
たはイソプロピルを有する。

【００５１】Ｚの好ましい値には、−ＳＯ₂−および共有結合が挙げられる。

【００５２】好ましいＲ⁷基は、水素である。

【００５３】式ＶＩＩ中のＲ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの好ましい値は、独立して、水素、ヒドロキ
シ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノまたは−ＣＯ₂Ｒ^wであり、ここで
、Ｒ^wは、各場合において、好ましくは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキル
またはベンジルオキシカルボニルの１種である。Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの適当な値
には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、
エトキシ、シアノ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₃が挙げられる。最も好ましい実施形態では、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、それぞ
れ、水素である。

【００５４】また、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cでは、−ＣＯ₂Ｒ^w基が好ましく、ここで、Ｒ^wは、以
下の１種である：

【００５５】

【化２７】ここで、Ｒ^d〜Ｒ^hは、上で定義したとおりである。Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、−Ｃ
Ｏ₂Ｒ^w（ここで、Ｒ^wは、上記部分の１種である）であるとき、得られる化合物
は、所望の製剤特性および生物利用能を備えたプロドラッグである。Ｒ^d、Ｒ^eお
よびＲ^gの各々に好ましい値は、水素であり、Ｒ^fは、メチルであり、そしてＲ^h
に好ましい値には、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。

【００５６】特に好ましい局面によれば、式ＶＩＩの化合物が提供され、ここで、Ｚは、−
ＳＯ₂−であり、Ｒ¹は、置換または非置換のアリールまたはアラルキルであり、
Ｈｅｔは、

【００５７】

【化２８】であり、そしてＲ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、全て、水素である。非常に好ましい局面
は、Ｒ¹が置換または非置換のベンジルまたはフェニルであり、そしてＲ^a、Ｒ^b
およびＲ^cが、全て、水素である化合物に向けられる。

【００５８】好ましい群の化合物は、式ＶＩＩＩを有するか、またはそれらの溶媒和物、水
和物または薬学的に受容可能な塩である：

【００５９】

【化２９】ここで、Ｚ’は、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨＣＯ−または共
有結合である；Ｒ²¹は、以下である：Ｒ²²（ＣＨ₂）_kであって、ここで、ｋは、０〜４である
；（Ｒ²²）（ＯＲ²²）ＣＨ（ＣＨ₂）_pであって、ここで、ｐは、１〜４である；
（Ｒ²²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_kであって、ここで、ｋは、０〜４であり、そしてＲ²²
は、同一または異なり得、ここで、（Ｒ²²）₂はまた、ＣＨ上の環状置換基であ
り得、この環状置換基は、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12ビシクロアルキル、ま
たは５員〜７員の単環式または９員〜１０員のビシクロ複素環で表され、これら
は、飽和または不飽和であり得、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個
〜３個のヘテロ原子を含有する；およびＲ²²Ｏ（ＣＨ₂）_pであり、ここで、ｐは
、１〜４である；Ｒ²²は、水素；フェニルであり、これは、１個またはそれ以上のＣ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ
、またはＣＯＮＨ₂で置換されているかまたは置換されていない；ナフチル；ビ
フェニル；５員〜７員の単環式または９員〜１０員の二環式の複素環式環で表さ
れ、これらは、飽和または不飽和であり得、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択
される１個〜３個のヘテロ原子を含有する；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキ
ル、またはＣ_7-12ビシクロアルキルである；Ｒ²⁵は、水素；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル、またはトリフルオロメ
チルである；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは
−ＣＯ₂Ｒ^wであり、ここで、Ｒ^wは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベ
ンジル、

【００６０】

【化３０】であり、ここで、Ｒ^dおよびＲ^eは、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル
またはフェニルであり、Ｒ^fは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたは
フェニルであり、Ｒ^gは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはフェニ
ルであり、そしてＲ^hは、アラルキルまたはＣ_1-6アルキルである；ｎは、０〜４である；ｍは、０〜２である；そしてｊは、０〜２である。

【００６１】有用なクラスの化合物には、Ｚ’が共有結合または−ＳＯ₂−である実施形態
がある。さらに有用なサブクラスの化合物には、Ｒ²¹がＲ²²（ＣＨ₂）_k、（Ｒ²² ）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_k、フェニルまたは（フェニル）₂−ＣＨである実施形態がある
。

【００６２】他の有用な種類の化合物には、Ｒ²⁵がＣ_1-4アルキルである実施形態、特に、
Ｒ²⁵がメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである実施形態がある。

【００６３】本発明の範囲内に入る化合物の代表的な構造には、以下が挙げられる：

【００６４】

【化３１】Ｎ−［（３−イミノ（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル））
メチル］−２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］ア
ミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミドトリフルオロアセテート；お
よび

【００６５】

【化３２】５−［２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート；およびそれらの薬学的
に受容可能な塩（例えば、それらの塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩）
。上記式の化合物は、それぞれ、２６ｎＭおよび０．３８ｎＭの阻害活性で、ト
ロンビンプロテアーゼを阻害することが分かった。

【００６６】本発明の有用な化合物には、以下が挙げられる：５−［２−（６−メチル−３−｛ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソヒ
ドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カル
ボキサミジン；５−［２−（｛３−ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル
）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カルボキサミジン
；５−［２−（６−メチル−３−｛ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソヒ
ドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カル
ボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−メチルフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−２−オ
キソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２
−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛３−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛３−トリフルオロメチルベンジルスルホニル
アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパ
ーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２−ヨードベンジルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２−ブロモベンジルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２−フルオロベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイ
ン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛４−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２−クロロ−６−フルオロベンジルスルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザ
パーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２−フルオロベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイ
ン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２，３−ジクロロベンジルスルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛３，４−ジフルオロベンジルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒ
ドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２，４−ジクロロベンジルスルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛３−クロロフェニルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−ブロモフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−１−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイ
ン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイ
ン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（２−クロロフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛フェニルスルホニルアミノ｝−２−オキソヒ
ドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カル
ボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−１−イルメチルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒ
ドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−２−イルメチルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒ
ドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−ヨードフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホ
ニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサ
ザパーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−イソプロピルフェニル）スルホニルア
ミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパー
ヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル
アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパ
ーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛チエン−２−イルスルホニルアミノ｝−２−
オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−
２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−ビニルフェニルスルホニル）アミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（２−ブトキシ−５−（１，１−ジメチルプ
ロピル）フェニルスルホニル）アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチル
アミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−ニトロフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−メチルカルボニルアミノフェニル）ス
ルホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オ
キサザパーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザ
パーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−シアノフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−メチルスルホニルフェニル）スルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザ
パーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ダンシルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジ
ル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カルボキサミジ
ン；５−［２−（６−メチル−３−｛ペンタフルオロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スル
ホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキ
サザパーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−フェニルフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル
アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパ
ーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛キノリン−８−イルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛キノリン−５−イルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザ
パーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛３−メチルキノリン−８−イルスルホニルア
ミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパー
ヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ピリジン−２−イルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ピリジン−３−イルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−イソプロピル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−エチル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−プロピル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイ
ン−２−カルボキサミジン；およびそれらの溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩（例えば、トリフ
ルオロ酢酸塩および塩酸塩）。

【００６７】本発明のさらに有用な化合物には、以下が挙げられる：Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソ
ヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（｛３−ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジ
ル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソ
ヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−メチルフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−２−
オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛３−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛３−トリフルオロメチルベンジルスルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２−ヨードベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２−ブロモベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２−フルオロベンジルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛４−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２−クロロ−６−フルオロベンジルスルホ
ニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２−フルオロベンジルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２，３−ジクロロベンジルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛３，４−ジフルオロベンジルスルホニルア
ミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２，４−ジクロロベンジルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛３−クロロフェニルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−ブロモフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−フルオロフェニル）スルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−１−イルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（２−クロロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛フェニルスルホニルアミノ｝−２−オキソ
ヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−１−イルメチルスルホニルア
ミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−２−イルメチルスルホニルア
ミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−フルオロフェニル）スルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−ヨードフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−メトキシフェニル）スルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）スル
ホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−イソプロピルフェニル）スルホニル
アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛チエン−２−イルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−ビニルフェニルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（２−ブトキシ−５−（１，１−ジメチル
プロピル）フェニルスルホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトア
ミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−ニトロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−メチルカルボニルアミノフェニル）
スルホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホ
ニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−シアノフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−メチルスルホニルフェニル）スルホ
ニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ダンシルアミノ｝−２−オキソヒドロピリ
ジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ペンタフルオロフェニル）スルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ス
ルホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−フェニルフェニル）スルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（５−クロロチエン−２−イル）スルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛キノリン−８−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛キノリン−５−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛１−メチルイミダゾール−４−イルスルホ
ニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛３−メチルキノリン−８−イルスルホニル
アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ピリジン−２−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ピリジン−３−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−イソプロピル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−エチル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−プロピル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；およびそれらの溶媒和物、水和物
または薬学的に受容可能な塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩および塩酸塩）。

【００６８】本発明は、また、立体異性体だけでなく光学異性体（例えば、個々の鏡像異性
体およびジアステレオマーだけでなく鏡像異性体の混合物）も含むと考えられる
ことが理解でき、これらは、本発明の選択した化合物における構造上の非対称性
の結果として、生じる。

【００６９】式ＶＩＩの化合物はまた、溶媒和（特に、水和）され得る。水和は、これらの
化合物またはこれらの化合物を含有する組成物の製造中に起こり得るか、または
水和は、これらの化合物が吸湿性であるために、時間の経過と共に起こり得る。

【００７０】式ＶＩＩの範囲内のある種の化合物は、プロドラッグと呼ばれる誘導体である
。「プロドラッグ」との表現は、公知の直接作用性薬物の誘導体であり、この誘
導体は、その薬物と比較して、高い送達特性および治療価値を有し、そして酵素
過程または化学過程により、その活性薬物に変換される。有用なプロドラッグに
は、Ｒ^a、Ｒ^bおよび／またはＲ^cが−ＣＯ₂Ｒ^wであるものがあり、ここで、Ｒ^wは
、上で定義したとおりである。米国特許第５，４６６，８１１号およびＳａｕｌ
ｎｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：１９８５〜１９
９０（１９９４）を参照のこと。

【００７１】任意の構成成分または式ＶＩＩにおいて、任意の変数が１回より多く生じると
き、各出現時のその定義は、各他の出現時のその定義とは無関係である。また、
置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じ
る場合に限り、許容できる。

【００７２】他の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化で有用な組
成物を包含し、この組成物は、体外で検出できる本発明の化合物を含有する。本
発明の化合物および検出可能標識（例えば、放射性原子または常磁性原子）を含
有する組成物が好ましい。

【００７３】他の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化で有用な方
法を包含する。

【００７４】好ましい局面によれば、有用な化合物には、Ｒ¹置換基が検出可能標識（例え
ば、放射性ヨウ素原子（例えば、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１またはＩ−１２３））
で置換されたものがある。この局面では、Ｒ¹は、好ましくは、フェニル（これ
は、パラＩ−１２３、パラＩ−１２５またはパラＩ−１３１置換を有する）、ま
たはベンジル（これは、メタＩ−１２３、メタＩ−１２５またはメタＩ−１３１
置換を有する）である。

【００７５】この検出可能標識はまた、放射性または常磁性キレートであり得、ここで、適
当な配位子（Ｌ）は、直接的にまたは二価結合基Ａ”を介してのいずれかで、Ｒ ¹ 置換基に結合されている。あるいは、−Ａ”−Ｌ基は、式ＶＩＩ中の−Ｚ−Ｒ¹ 基の代わりとなる。適当な配位子とは、放射性または常磁性金属イオンをキレー
ト化できる有機部分を意味する。

【００７６】これらの化合物では、二価結合基Ａ”には、遊離アミノ基およびキレート化手
段に共有結合できる基が挙げられる。例えば、Ａ”は、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（
＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＣＨ₂）₆−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ₂）₆−Ｃ（＝Ｏ）−、

【００７７】

【化３３】などであり得る。

【００７８】また、式ＶＩＩで表される化合物では、キレート化配位子Ｌは、放射性原子ま
たは常磁性原子のいずれかに共有結合または非共有結合できる基を含有する。こ
のキレート化とは、放射性原子または常磁性原子を錯化するのに通例使用される
ものを含むことを意味する。これらには、３個〜１２個（好ましくは、３個〜８
個）のメチレンホスホン酸基、メチレンカルボヒドロキサミン酸（ｃａｒｂｏｈ
ｙｄｒｏｘａｍｉｃａｃｉｄ）基、カルボキシエチリデン基、特に、カルボキ
シメチレン基（これらは、窒素原子に結合されている）を含有するキレート化手
段が挙げられる。もし、これらの酸基の１個または２個だけが窒素原子に結合す
るなら、その窒素原子は、必要に応じて置換されたエチレン基または４個までの
別個のエチレン単位（これらは、窒素原子または酸素原子またはイオウ原子によ
り分離されている）により、このような基を有する他の窒素原子に結合される。
完成手段としては、ジエチレントリアミン（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉｍｉｎ
ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）が好ましい。ＤＴＰ
Ａは、放射性原子であるインジウム−１１１（Ｉｎ−１１１）、テクネチウム−
９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）および常磁性原子であるガドリニウム（Ｇｄ）のキレー
ト化手段として、当該技術分野で周知である。Ｋｈａｗら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２
０９：２９５（１９８０）；ＰａｉｋＣ．Ｈ．ら、米国特許第４，６５２，４
４０号（１９８７）；Ｇｒｉｅｓ，Ｈ．ら、米国特許第４，９５７，９３９号（
１９９０）。好ましいキレート化配位子Ｌは、１−（ｐ−アミノベンジル）−ジ
エチレントリアミンペンタ酢酸である。また、キレート化手段としては、スルフ
ヒドリル部分またはアミン部分を含有する化合物も挙げられ、これらの全数は、
いずれの組合せでも、少なくとも４個である。これらのスルフヒドリル部分また
はアミン部分は、炭素、窒素、酸素またはイオウのいずれかであり得る少なくと
も２個の原子により、互いに分離されている。キレート化手段Ｌには、メタロチ
オネインが特に好ましく、これは、Ｔｃ−９９ｍ用のキレート化手段として、当
該技術分野で周知である。

【００７９】本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、単独でまたは他の基の一部と
して、１２個までの炭素の直鎖基または分枝鎖基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル
、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４
−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル）のいずれかを
意味する。

【００８０】「アルケニル」との用語は、本明細書中にて、２個〜２０個の炭素原子（但し
、その鎖長が限定されている場合は除く）の直鎖または分枝鎖基を意味するよう
に使用され、これには、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチ
ル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これら
に限定されない。好ましくは、このアルケニル鎖は、２個〜１０個の炭素原子の
長さであり、さらに好ましくは、２個〜８個の炭素原子の長さであり、最も好ま
しくは、２個〜４個の炭素原子の長さである。

【００８１】「アルキニル」との用語は、本明細書中にて、２個〜２０個の炭素原子（但し
、その鎖長が限定されている場合は除く）の直鎖または分枝鎖基を意味するよう
に使用され、ここで、その鎖中の炭素原子の２個の間では、少なくとも１個の三
重結合が存在し、これには、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレンなど
が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルキニル鎖は、２
個〜１０個の炭素原子の長さであり、さらに好ましくは、２個〜８個の炭素原子
の長さであり、最も好ましくは、２個〜４個の炭素原子の長さである。

【００８２】置換基としてアルケニル部分またはアルキニル部分が存在している全ての場合
では、その不飽和結合（すなわち、そのビニレン結合またはアセチレン結合）は
、好ましくは、窒素部分、酸素部分またはイオウ部分に直接的には結合していな
い。

【００８３】「アルコキシ」との用語は、本明細書中にて、酸素原子に結合した１個〜２０
個の炭素原子（但し、その炭素長が限定されている場合は除く）の直鎖または分
枝鎖基を意味するように使用され、これには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは
、このアルコキシ鎖は、１個〜１０個の炭素原子の長さであり、さらに好ましく
は、１個〜８個の炭素原子の長さである。

【００８４】本明細書中で使用する「アリール」との用語は、単独でまたは他の基の一部と
して、これは、その環部分に６個〜１２個の炭素（好ましくは、その環部分に６
個〜１０個の炭素）を含有する一環式または二環式の芳香族基（例えば、フェニ
ル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を意味する。

【００８５】本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１４個の環原子
、環状アレイで共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、そし
て炭素原子および１個、２個または３個の酸素、窒素またはイオウヘテロ原子を
含有する基を意味する（この場合、ヘテロアリール基の例には、以下がある：チ
エニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアン
スレニル基、フリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル
基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、２Ｈ−ピロリル基
、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピ
リミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−
インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニ
ル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナ
ゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４αＨ−カルバゾリル基、カル
バゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペ
リミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フ
ェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基およびフェノキサジニル基
）。

【００８６】本明細書中で使用する「アラルキル」または「アリールアルキル」との用語は
、単独でまたは他の基の一部として、上述のＣ_1-6アルキル基を意味し、これは
、アリール置換基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチ
ル）を有する。

【００８７】本明細書中で使用する「シクロアルキル」との用語は、単独でまたは他の基の
一部として、３個〜９個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。典
型的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルがある。

【００８８】「Ｃ_7-12二環式アルキル」との用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノ
ルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチルビシ
クロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）などを含むと解釈される。

【００８９】「アルコキシ」との用語は、酸素原子に結合した上記アルキル基のいずれかを
意味する。

【００９０】本明細書中で使用する「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、単独でまたは
他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味し、塩素が好まし
い。

【００９１】本明細書中で使用する「モノアルキルアミン」との用語は、単独でまたは他の
基の一部として、１個〜６個の炭素原子を有する１個のアルキル基で置換された
アミノ基を意味する。

【００９２】本明細書中で使用する「ジアルキルアミン」との用語は、単独でまたは他の基
の一部として、２個のアルキル基（各々は、１個〜６個の炭素原子を有する）で
置換されたアミノ基を意味する。

【００９３】本明細書中で使用する「ヒドロキシアルキル」との用語は、１個またはそれ以
上のヒドロキシル部分で置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。

【００９４】本明細書中で使用する「カルボキシアルキル」との用語は、１個またはそれ以
上のカルボン酸部分で置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。

【００９５】本明細書中で使用する「複素環」または「複素環式環」との用語は、注記して
いる場合を除いて、安定な５員〜７員の一環式または二環式または安定な７員〜
１０員の二環式複素環系に相当し、それらの任意の環は、飽和または不飽和であ
り得、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個〜３個の
ヘテロ原子からなり、ここで、これらの窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に
応じて、酸化され得、その窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得、こ
れには、上で定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合された任意の二
環式基が挙げられる。１個の酸素またはイオウ、１個〜３個の窒素原子、または
１個または２個の窒素原子と組み合わせた１個の酸素またはイオウを含有する環
は、特に有用である。この複素環式環は、安定な構造が得られる任意のヘテロ原
子または炭素原子で結合され得る。このような複素環式基の例には、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オ
キソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリ
ドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾ
リニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、
モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル
、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミ
ダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾ
リル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾ
チエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニ
ルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニル
と同じである。

【００９６】「ヘテロ原子」との用語は、本明細書中にて、酸素原子（「Ｏ」）、イオウ原
子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味するように使用される。このヘテ
ロ原子が窒素であるとき、それは、ＮＲ^aＲ^b部分を形成し得、ここで、Ｒ^aおよ
びＲ^bは、互いから独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキルであるか、それらが
結合している窒素と一緒になって、飽和または不飽和の５員、６員または７員環
を形成することが認められる。

【００９７】図式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、本発明の化合物を生成するための合成工
程を概説する。これらの図式は、実施例１および２の化合物の調製を説明してい
るが、これらに限定されない。それに加えて、多数の中間体（これらは、図式１
および２での化合物に対応している）は、２０００年３月１６日に登録された米
国特許第６，０３７，３５６号で記述されている。これらの中間体は、本発明の
化合物を形成するのに有用である。

【００９８】

【化３４】図式Ｉでは、２−ヒドロキシピリジンカルボン酸１は、塩基（例えば、トリエ
チルアミン）の存在下にて、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応さ
れて、アシルアジド中間体が形成され、これは、ベンジルアルコールでクルチウ
ス転位を受けて、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）保護アミノピリジノン２
が形成される。これは、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラ
ジド、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウム）を使用して、グリシン等価物（例
えば、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）でアルキル化されて、化合物３が得られる
。

【００９９】化合物３のＣｂｚ基は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびエタ
ノール）中にて、触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下で、標準的な手
順（例えば、水素化）を使用して、脱保護される。アミン４は、適当な溶媒（例
えば、塩化メチレン）中にて、塩基（例えば、４−メチルモルホリン）の存在下
で、塩化スルホニルと反応されて、５が得られる。そのｔｅｒｔ−ブチル基は、
当該技術分野で周知の標準的な手順（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．
Ｇ．Ｗ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，２版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎ
ｅｗＹｏｒｋ，（１９９１））（例えば、酢酸エチル中のＨＣｌガスまたは塩
化メチレン中のトリフルオロ酢酸）を使用して除去されて、酸６が得られる。

【０１００】図式ＩＩでは、エトキシメチレンマロン酸ジエチル７は、エタノール中にて、
塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で、アミジン８で処理されて、
置換ピリミジン９が得られる。これは、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、フッ化テトラ
ブチルアンモニウム、リチウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウム
）を使用して、グリシン等価物（例えば、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）でアル
キル化されて、エステル１０が得られる。このエチルエステルは、適当な溶媒（
例えば、メタノールまたはエタノール）中で、水酸化リチウムで選択的に加水分
解されて、酸１１が得られる。

【０１０１】

【化３５】酸１１は、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理されて、アシルアジド中間体が形成され
、これは、ベンジルアルコールでクルチウス転位を受けて、ベンジルオキシカル
ボニル（Ｃｂｚ）保護５−アミノピリミジノン１２が形成される。化合物１２の
Ｃｂｚ基は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびエタノール）中に
て、触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下で、標準的な手順（例えば、
水素化）を使用して、脱保護される。次いで、アミン１３は、適当な溶媒（例え
ば、塩化メチレン）中にて、塩基（例えば、４−メチルモルホリンまたはトリエ
チルアミン）の存在下で、塩化スルホニルで処理されて、１４が得られる。その
ｔｅｒｔ−ブチル基は、当該技術分野で周知の標準的な手順（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ
．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，（１９９１））（例えば、塩化メチレ
ン中のトリフルオロ酢酸）を使用して除去されて、酸１５が得られる。

【０１０２】

【化３６】スキームＩＩＩでは、アルコール１７は、ミツノブ条件下にて、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドと反応される。好ましい条件には、適当な溶媒（例えば、テトラ
ヒドロフラン）中にて、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフ
ィン）、およびアゾジカルボニル試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト）を使用することが挙げられる。このヒドロキシル保護基を除去して化合物１
８を得ることは、標準的な反応条件を使用することにより、達成される。４−メ
トキシフェニルエーテルの脱保護に好ましい条件は、アセトニトリルおよび水の
混合溶媒中にて、硝酸アンモニウムセリウムを使用することを包含する。

【０１０３】このフタルイミド保護基を除去することは、適当な溶媒（例えば、エタノール
）中にて、メチルアミンを使用することにより、達成される。得られたアルコキ
シアミンのグアニジニル化は、利用可能な種々のグアニジニル化試薬（例えば、
Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキサミジン）を使用して達成され得る。１９の分子内環化が起こり、標準的
なミツノブ条件下にて、化合物２０が得られる。これらの第一級アミン保護基の
脱保護は、日常的に、通常の反応条件を使用して、達成される。例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル保護基は、溶媒（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフ
ラン）中にて、触媒として炭素上パラジウムを使用して、触媒水素化を通して除
去され得る。

【０１０４】得られたアミン化合物は、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
）中にて、ジイソプロピルエチルアミンおよび適当なカップリング試薬（例えば
、カストロ試薬（ＢＯＰ））の存在下で、酸６または１５でカップリングされる
。Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（
Ｂｏｃ））であるとき、これらの保護基は、必要に応じて、適当な溶媒（例えば
、ジクロロメタン）中にて、酸（通常、トリフルオロ酢酸）で処理することによ
り、除去され得る。

【０１０５】スキームＩＶでは、アミノラクトン２２は、標準的な反応条件下にて、ベンジ
ルカルバメートとして保護される。保護したアミノラクトンのアミノ分解は、適
当な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン）中にて、ア
ミン（例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン）およびルイス酸（例えば、
塩化アルミニウムまたはトリメチルアルミニウム）の存在下で、起こる。得られ
たＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドは、標準的な条件下にて、種々のエーテル（
例えば、テトラヒドロピラニルエーテル）として保護され得る。

【０１０６】標準的な条件下では、アミド２３は、段階的に、アルコール２４に転化される
。その順序は、３つの工程を包含し得る：（１）塩基性アルコール水溶液中にて
アミド２３をカルボン酸に加水分解すること、（２）これらの酸をアルキルカル
ボン酸エステルにエステル化すること、および（３）適当な還元剤（例えば、水
素化ホウ素リチウム）を使用して、これらのエステルを還元すること。あるいは
、アミド２３は、適当な還元剤を使用して、２工程で、アルコール２４に還元さ
れ得る。例えば、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド２３（Ｒ^d＝Ｍｅ；Ｒ^e＝
ＯＭｅ）は、注意深く制御された条件下にて、水素化リチウムアルミニウムでア
ルデヒドに還元され得、これは、引き続いて、アルコール２４に還元される。

【０１０７】

【化３７】標準的なミツノブ条件下にて、アルコール２４は、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ドと反応される。ヒドロキシ保護基を除去して化合物２５を得ることは、標準的
な条件を使用することにより、達成される。例えば、テトラヒドロピラニルエー
テルは、適当な水溶液（例えば、水およびテトラヒドロフラン）中にて、酸（例
えば、酢酸）で処理することにより、除去され得る。Ｏ−アミン保護基を第二級
Ｏ−アミン２６に交換することは、フタルイミド２５をメチルアミンで処理する
ことに続いて、解離したアミンを、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）および
塩基性水相から構成される二相系にて、カルバメート２６（例えば、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルバメート）に保護することにより、達成される。

【０１０８】標準的なミツノブ条件下にて、２６の分子内環化が起こり、環状化合物２７が
得られる。好ましい条件には、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中に
て、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）およびアゾジ
カルボニル試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート）を使用することが
挙げられる。これらのアミノ保護基の脱保護は、日常的には、通常の条件を使用
して、達成される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）は、
酸性溶液（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）中にて、除去され得
る。得られた環状Ｏ−アミンのグアニジニル化は、利用可能な種々のグアニジニ
ル化試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−カルボキサミジン）を使用して達成され得る。

【０１０９】２８中の第一級アミンブロッキング基の脱保護は、日常的には、通常の反応条
件を使用して、達成される。例えば、ベンジルオキシカルボニル保護基は、溶媒
（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン）中にて、触媒として、炭素上
パラジウムを使用して、触媒水素化を通して除去され得る。あるいは、Ｒ^a、Ｒ^b およびＲ^cが保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であるとき、こ
れらの保護基は、必要に応じて、Ｐ^a保護基（Ｐ^aがベンジルオキシカルボニル基
であるとき）と同時に除去され得る。酢酸中の強酸（例えば、臭化水素酸）は、
この操作を行うのに使用され得る。

【０１１０】アミン２９は、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、
ジイソプロピルエチルアミンおよび適当なカップリング試薬（例えば、カストロ
試薬（ＢＯＰ））の存在下で、酸６または１５でカップリングされる。Ｒ^a、Ｒ^b およびＲ^cが保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）であるとき
、これらの保護基は、必要に応じて、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中
にて、酸（通常、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、除去され得る。

【０１１１】それゆえ、本発明はまた、本発明の環状オキシグアニジン化合物を調製する方
法に関し、これは、以下の工程を包含する：次式の化合物またはその塩を、式ＸＩの化合物とカップリングまたは縮合する
工程：

【０１１２】

【化３８】ここで、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、本明細書中で定義したとおりであるか、または
必要に応じて保護されており、そしてｎ、ｍおよびｊは、本明細書中で定義した
とおりである：

【０１１３】

【化３９】ここで、Ｒ⁵¹は、ＨまたはＲ¹−Ｘ−であり、ここで、Ｒ¹基、Ｘ基、Ｒ³基、Ｒ⁴ 基、Ｒ⁵基、Ｒ^a基、Ｒ^b基およびＲ^c基は、本明細書中で定義したとおりである。
一般に、Ｒ^a基、Ｒ^b基およびＲ^c基の保護基は、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cのいずれか１
個が水素である場合、使用され得る。

【０１１４】式ＶＩＩの化合物の薬学的に受容可能な塩（水溶性、油溶性または分散性生成
物の形状）には、通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられ、これら
は、例えば、無機または有機の酸または塩基から形成される。このような酸付加
塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸
塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩
、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸
塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩
、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレン
スルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔ
ｅ）、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩
、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン
酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩には、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する
塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およ
びアミノ酸を有する塩（例えば、アルギニン、リジンなど）が挙げられる。また
、その塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およ
びヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、
硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例え
ば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）
、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのよう
な試薬で四級化され得る。酸付加塩を形成するのに好ましい酸には、ＨＣｌおよ
び酢酸が挙げられる。

【０１１５】本発明の化合物は、メタロ、酸、チオールおよびセリンプロテアーゼの新規種
の強力な阻害剤を表す。本発明の範囲内の化合物で阻害されるセリンプロテアー
ゼの例には、白血球好中球エラスターゼ、肺気腫の病原に関係しているタンパク
分解性酵素；キモトリプシンおよびトリプシン、消化酵素；膵臓エラスターゼ、
およびカテプシンＧ、白血球にも関連しているキモトリプシン様プロテアーゼ；
トロンビンおよびＸａ因子、血液凝固経路でのタンパク質分解酵素が挙げられる
。サーモリシン、メタロプロテアーゼ、およびペプシン（酸性プロテアーゼ）の
阻害もまた、本発明の化合物の予想される用途である。本発明の化合物は、好ま
しくは、トリプシン様プロテアーゼを阻害するのに使用される。

【０１１６】キモトリプシンおよびトリプシンを阻害する化合物の最終用途は、膵炎の治療
にある。それらの最終用途には、本発明の化合物の酵素阻害特性の効力および他
の生化学的パラメータは、当該技術分野で周知の標準的な生化学技術により、容
易に確認される。それらの特定の最終用途のための実際の用量範囲は、もちろん
、担当診断医が決定するように、処置される患者または動物の疾患状態の性質お
よび重症度に依存する。有用な用量範囲は、有効な治療効果を得るために、約０
．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【０１１７】トロンビンを阻害する性能により区別される本発明の化合物は、多数の治療目
的に使用され得る。トロンビン阻害剤として、本発明の化合物は、トロンビン産
生を阻害する。従って、これらの化合物は、トロンビンの産生または作用のいず
れかに関与している異常な静脈または動脈の血栓症により特徴付けられる状態の
処置または予防に有用である。これらの状態には、深部静脈血栓；播種性血管内
凝固症候群（これは、敗血症性ショック、ウイルス感染および癌の間に起こる）
；心筋梗塞；発作；冠状動脈バイパス；目におけるフィブリン形成；臀部置換；
および血栓溶解療法または経皮的冠動脈形成術（ＰＣＴＡ）のいずれかから生じ
る血栓形成が挙げられるが、これらに限定されない。他の用途には、血液収集、
血液循環および血液保存で使用されるデバイス（例えば、カテーテル、血液透析
機、血液収集注射器および管、ならびに血液ライン）の製造で使用される材料に
包埋されたかまたは物理的に結合されたかのいずれかの抗凝血剤として、該トロ
ンビン阻害剤を使用することが挙げられる。本発明の化合物はまた、体外血液回
路での抗凝血剤としても、使用され得る。

【０１１８】金属ステントは、再狭窄を少なくすることが明らかになっているが、血栓形成
性である。ステントの血栓形成性を少なくする戦略には、そのステント表面にト
ロンビン阻害剤を被覆、包埋、吸着または共有結合することである。本発明の化
合物は、この目的のために使用できる。本発明の化合物は、溶解性および／また
は生物分解性重合体に結合できるかまたはその中に包埋でき、その後、ステント
材料上に被覆できる。このような重合体には、ポリビニルピロリドン、ポリヒド
ロキシ−プロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパ
ルタミド−フェノール、またはポリエチレンオキシド−ポリリジン（これは、パ
ルミトイル残基、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール
酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル
トエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートお
よびヒドロゲルの架橋共重合体または両親媒性ブロック共重合体で置換されてい
る）を挙げることができる。ヨーロッパ出願７６１２５１、ヨーロッパ出願６０
４，０２２、カナダ特許２，１６４，６８４およびＰＣＴ公開出願ＷＯ９６／１
１６６８、ＷＯ９６／３２１４３およびＷＯ９６／３８１３６を参照のこと。

【０１１９】細胞型（例えば、平滑筋細胞、上皮細胞および好中球）の宿主に対するトロン
ビンの効果によって、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群；炎症応答；創傷
治癒；再灌流損傷；アテローム性動脈硬化症；および再狭窄（これは、バルーン
血管形成、アテローム切除術、および動脈ステント設置のような外傷に続いて起
こる）の処置または予防で、さらに用途が見出されている。

【０１２０】本発明の化合物は、新生物形成および転移だけでなく、神経変性病（例えば、
アルツハイマー病およびパーキンソン病）を処置するのに有用であり得る。

【０１２１】トロンビン阻害剤として使用するとき、本発明の化合物は、単一用量または２
〜４回の分割した毎日用量におけるレジメンで、約０．１〜約５００ｍｇ／体重
１ｋｇ、好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの間の投薬量の範囲内の有
効量で、投与され得る。

【０１２２】トロンビンの阻害剤として使用するとき、本発明の化合物は、血栓溶解剤（例
えば、組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、およびウロキナー
ゼ）と組み合わせて、使用され得る。それに加えて、本発明の化合物は、他の抗
血栓剤または抗凝血剤（例えば、フィブリノーゲンアンタゴニストおよびトロン
ボキサンレセプターアンタゴニストがあるが、これらに限定されない）と併用さ
れ得る。

【０１２３】これらのトロンビン阻害剤はまた、目標を定めることができる薬剤キャリアと
して、溶解性重合体とカップリングされ得る。このような重合体には、ポリビニ
ルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フ
ェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはポリエ
チレンオキシド−ポリリジン（これは、パルミトイル残基で置換されている）を
挙げることができる。さらに、これらのトロンビン阻害剤は、薬剤の制御放出を
達成するのに有用な種類の生物分解性重合体（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコー
ル酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラク
トン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒド
ロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋共重合体または両親
媒性ブロック共重合体）とカップリングされ得る。

【０１２４】ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位にて、多形核白血球により放出され、そ
れゆえ、多数の疾患状態に寄与している原因である。本発明の化合物は、痛風、
関節リウマチおよび他の炎症性疾患の治療、および肺気腫の処置において、有用
な抗炎症効果を有すると予想されている。本発明の化合物の白血球エラスターゼ
阻害特性は、以下で記述する方法により、決定される。関節炎、痛風および肺気
腫の疾患状態には、カテプシンＧもまた関係しており、それに加えて、糸状体腎
炎および肺侵襲（これは、肺における感染により、引き起こされる）にも関係し
ている。それらの最終用途では、式ＶＩＩの化合物の酵素阻害特性は、当該分野
で周知の標準的な生化学技術により、容易に確認される。

【０１２５】本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害特性は、以下の方法により決定さ
れる。部分的に精製したカテプシンＧの調製は、Ｂａｕｇｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ１５：８３６（１９７９）の手順により、得られる。白血球顆粒は
、白血球エラスターゼおよびカテプシンＧ（キモトリプシン様活性）の調製の主
要原料である。白血球は溶解され、顆粒が単離される。これらの白血球顆粒は、
０．２０Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．０）で抽出され、抽出物は、４℃で、０．
０５ＭＮａＣｌを含有する０．０５Ｍトリス緩衝液（ｐＨ８．０）に対して一
晩透析される。透析中には、タンパク質画分が沈殿し、これは、遠心分離により
、単離される。この画分は、白血球顆粒のキモトリプシン様活性の殆どを含む。
各酵素に対して、特定の基質、すなわち、Ｎ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ
−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドおよびＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−ｐ−ニトロアニリドが調製される。後者は、白血球エラスターゼで加水分解さ
れない。酵素調製物は、２．００ｍＬの０．０１ＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７
．５）（これは、０．５０ＭＮａＣｌ、１０％ジメチルスルホキシドおよび基
質としての０．００２０ＭのＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニ
トロアニリドを含有する）中でアッセイされる。このｐ−ニトロアニリド基質の
加水分解は、４０５ｎｍおよび２５℃でモニターされる。

【０１２６】好中球エステラーゼ阻害剤およびカテプシンＧ阻害剤としての本発明の化合物
の適用に有用な用量範囲は、担当診断医が決定するように、その疾患状態の性質
および重症度に依存するが、前記疾患状態には、０．０１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ
／日の範囲が有用である。

【０１２７】ウロキナーゼまたはプラスミノーゲン活性化因子を阻害する本発明の化合物は
、潜在的に、過度の細胞増殖疾患状態を処置するのに有用である。そういうもの
として、本発明の化合物はまた、良性前立腺肥大症および前立腺癌の処置、乾癬
の処置に有用であり得、また、人工妊娠中絶薬として有用であり得る。それらの
最終用途のために、本発明の化合物の酵素阻害特性の効力および他の生化学パラ
メータは、当該技術分野で周知の標準的な生化学技術により、容易に確認される
。この用途のための実際の用量範囲は、担当診断医が決定するように、処置され
る患者または動物の疾患状態の性質および重症度に依存している。一般的な用量
範囲は、有効な治療効果のために、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であると予
想される。

【０１２８】本発明の化合物のさらなる用途には、活性部位濃度についての市販の試薬酵素
の分析が挙げられる。例えば、キモトリプシンは、膵液および糞便でのキモトリ
プシン活性の臨床的な定量で使用する標準試薬として、供給される。このような
アッセイは、胃腸障害および膵臓障害の診断用である。膵臓エラスターゼはまた
、血漿中のα₁−抗トリプシンの定量用の試薬として、市販されている。重症の
炎症性疾患の過程での血漿α₁−抗トリプシンの濃度増加、およびα₁−抗トリプ
シンの欠乏は、肺疾患の発生率増加と関連している。本発明の化合物は、試薬と
して供給される市販のエラスターゼの滴定標準化により、これらのアッセイの精
度および再現性を高めるのに使用され得る。米国特許第４，４９９，０８２号を
参照のこと。

【０１２９】特定のタンパク質の精製中でのある種のタンパク質抽出物中のプロテアーゼ活
性は、繰り返し発生する問題であり、これは、タンパク質単離手順の結果を複雑
にし、傷つけ得る。このような抽出物中に存在しているある種のプロテアーゼは
、精製工程中にて、本発明の化合物（これらは、種々のタンパク質分解酵素と堅
く結合している）により阻害され得る。

【０１３０】本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を享受できる任意の動
物に投与され得る。このような動物のうちで主要なものには、ヒトがあるが、本
発明は、そのように限定することを意図していない。

【０１３１】本発明の薬学的組成物は、意図した目的を達成する任意の手段により、投与さ
れ得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹
腔内経路、経皮経路、舌下経路または眼内経路により、行われ得る。あるいは、
または同時に、投与は、経口経路により行われ得る。その投薬量は、受容者の年
齢、健康および体重、それと同時に行う処置（もし、あれば）の種類、処置周期
、および望ましい効果の性質に依存している。

【０１３２】この薬理学的に活性な化合物に加えて、その新規な薬学的調製物は、適当な薬
学的に受容可能なキャリア（これは、この化合物を薬学的に使用できる活性な調
製物として処理するのを容易にする賦形剤および補助剤を含有する）を含み得る
。

【０１３３】本発明の薬学的調製物は、それ自体公知の様式で（例えば、通常の混合、顆粒
化、糖衣錠製造、溶解または凍結乾燥プロセスの手段によって）、製造される。
それゆえ、経口用途のための薬学的調製物は、これらの活性化合物を固形賦形剤
と配合すること、必要に応じて、適当な補助剤（もし、望ましいか、または必要
なら）を添加した後、得られた混合物を粉砕し顆粒混合物を処理して錠剤または
糖衣錠核を得ることにより、得られ得る。

【０１３４】適当な賦形剤には、特に、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたは
スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース製剤および／また
はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム
））だけけでなく、結合剤（例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシ
デンプンを用いる）、小麦デンプン、コメデンプン、イモデンプン、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン）があ
る。もし、望ましいなら、崩壊剤（例えば、上記デンプン、また、カルボキシメ
チル−デンプン架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその
塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））もまた、添加できる。補助剤には、特に
、流動制御剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその
塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、およ
び／またはポリエチレングリコール）がある。糖衣錠核には、適当な被覆（これ
は、もし、望ましいなら、胃液に耐える）が設けられる。この目的のために、濃
縮した糖溶液が使用でき、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッ
カー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に耐える被
覆を作成するために、適当なセルロース製剤（例えば、フタル酸アセチルセルロ
ースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の溶液が使用される
。例えば、確認用、または活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、これ
らの錠剤または糖衣錠被覆には、染料材料また顔料が添加され得る。

【０１３５】経口的に使用できる他の医薬品には、ゼラチンから製造されるプッシュフィッ
ト（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルだけでなく、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、
グリセロールまたはソルビトール）から製造される柔軟な密封カプセルが挙げら
れる。このプッシュフィットカプセルは、顆粒（これは、充填剤（例えば、ラク
トース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または潤滑剤（例えば、タル
クまたはステアリン酸マグネシウム）、および必要に応じて、安定剤と混合され
得る）の形状で、これらの活性化合物を含有できる。柔軟なカプセルでは、これ
らの活性化合物は、好ましくは、適当な液体（例えば、脂肪油または液状パラフ
ィン）に溶解または懸濁されている。さらに、安定剤が添加され得る。

【０１３６】非経口投与に適当な製剤には、水溶性形状（例えば、水溶性塩およびアルカリ
溶液およびシクロデキストリン包接錯体）でのこれらの活性化合物の水溶液が挙
げられる。特に好ましいアルカリ塩には、例えば、トリス、コリン、水酸化物、
ビス−トリスプロパン、Ｎ−メチルグルカミンまたはアルギニンを使って調製さ
れたアンモニウム塩がある。本発明の化合物の水溶性を安定化し高めるために、
１種またはそれ以上の改変または非改変シクロデキストリンが使用できる。この
目的のために有用なシクロデキストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号、
第４，７６４，６０４号および第５，０２４，９９８号で開示されている。

【０１３７】さらに、適当な油性注射懸濁液としてのこれらの活性化合物の懸濁液は、投与
できる。適当な親油性溶媒またはベヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）、ま
たは合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）ま
たはポリエチレングリコール−４００（この化合物は、ＰＥＧ−４００に溶解性
である）が挙げられる。水性注射懸濁液は、この懸濁液の粘度を高める物質（例
えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデ
キストリン）を含有できる。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含有し
得る。

【０１３８】式ＶＩＩの化合物は、交換反応を使用することにより、放射性ヨウ素で標識で
きる。熱ヨウ素を冷ヨウ素で交換することは、当該技術分野で周知である。ある
いは、放射性ヨウ素標識化合物は、トリブチルスタニル中間体を介して、対応し
ているブロモ化合物から調製できる。米国特許第５，１２２，３６１号（その内
容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照。

【０１３９】本発明はまた、哺乳動物において血栓をインビボ画像化するのに有用な組成物
を包含し、ここで、これらの組成物は、放射性原子で錯化した式ＶＩＩの化合物
から構成される。

【０１４０】式ＶＩＩの化合物に適当な放射性原子には、Ｃｏ−５７，Ｃｕ−６７，Ｇａ−
６７，Ｇａ−６８，Ｒｕ−９７，Ｔｃ−９９ｍ，Ｉｎ−１１１，Ｉｎ−１１３ｍ
，Ｈｇ−１９７，Ａｕ−１９８およびＰｂ−２０３が挙げられる。特に、テクネ
チウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）は、その核的性質のために、画像化に理想的な
放射性原子である。それは、ガンマエミッタであり、１４０ｋｅＶの単一光子エ
ネルギー、約６時間の半減期を有し、Ｍｏ−９９／Ｔｃ−９９発生器から容易に
入手できる。レニウム−１８６および−１８８もまた、ガンマ放射を有し、これ
により、画像化できるようになる。好ましい組成物は、この放射性原子Ｔｃ−９
９ｍを含有する。

【０１４１】本発明の組成物は、好都合には、式ＶＩＩの化合物を放射性同位体（これらは
、外部検出に適当である）と錯化することにより、調製される。

【０１４２】式ＶＩＩの化合物は、当該技術分野で公知の多くの技術のいずれかにより標識
され、本発明の組成物が提供できる。例えば、これらの化合物は、キレート化試
薬（例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）またはメタロチオネ
イン（これらの両方は、式ＶＩＩの化合物に共有結合できる））により、標識で
きる。

【０１４３】一般に、テクネチウム−９９ｍを含有する本発明の組成物は、テクネチウム−
９９ｍおよび還元剤および水溶性配位子の混合物を形成することにより、次いで
、この混合物を式ＶＩＩにより表される本発明の化合物と接触させることにより
、調製される。例えば、本発明の画像化化合物は、還元剤の存在下にて、テクネ
チウム−９９ｍ（酸化状態）を本発明の化合物（これは、キレート化手段を有す
る）と反応させて還元状態（ＩＶまたはＶ原子価状態）でテクネチウム−９９ｍ
間で安定な錯体を形成することにより、製造される。

【０１４４】本発明の組成物の１実施形態は、ＤＴＰＡキレート化手段を有する式ＶＩＩの
化合物をテクネチウム−９９ｍで標識することにより、調製される。これは、所
定量（５μｇ〜０．５ｍｇとして）の本発明の化合物を水溶液（これは、クエン
酸塩緩衝液および第一スズ還元剤を含有する）と配合することにより、次いで、
ナトリウムパーテクネテート（ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）（これは、所定レ
ベルの放射活性（１５ｍＣｉとして）を含む）を添加することにより、達成され
得る。この混合物を室温でインキュベーションさせた後、この反応混合物は、滅
菌フィルター（０．２〜０．２２ミクロン）により被覆注射器に装填され、次い
で、もし望ましいなら、注入用の０．９％生理食塩水に調剤される。

【０１４５】本発明の組成物の他の実施形態は、メタロチオネインキレート化剤を有する式
ＶＩＩの化合物をテクネチウム−９９ｍで標識することにより、調製される。こ
れは、水性ナトリウムパーテクネテート−９９ｍを水性スズグルコヘプトネート
と配合してテクネチウム−９９ｍ（還元状態）（２個のグルコヘプトネート分子
を備えている）の溶解性錯体を形成することにより、次いで、この溶液を式ＶＩ
Ｉの化合物（そこには、メタロチオネインが結合した）と配合することにより、
達成される。このグルコヘプトネート錯体に由来のテクネチウム−９９ｍを式Ｖ
ＩＩの化合物のメタロチオネインと交換できる条件下にて、一定期間にわたって
、この混合物をインキュベートした後、本発明のテクネチウム標識組成物が形成
される。

【０１４６】テクネチウム−９９ｍの原料は、好ましくは、水溶性であるべきである。好ま
しい原料には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属パーテクネテート（ＴｃＯ ₄ ^- ）がある。テクネチウム−９９ｍは、最も好ましくは、無菌テクネチウム−９
９ｍ発生器（通常のＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器と同じ）に由来の新鮮なナ
トリウムパーテクネテートの形状で得られる。しかしながら、物理的に受容可能
なテクネチウム−９９ｍの任意の他の原料は、使用され得る。

【０１４７】この方法で使用する還元試薬は、テクネチウム−９９ｍをその酸化状態からＩ
ＶまたはＶ原子価状態に還元するために、またはレニウムをその酸化状態から還
元するために、生理学的に受容可能である。使用できる還元剤には、塩化第一ス
ズ、フッ化第一スズ、グルコヘプトン酸第一スズ（ｓｔａｎｎｏｕｓｇｌｕｃ
ｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、酒石酸第一スズ、および亜ジチオン酸ナトリウムがあ
る。これらの好ましい試薬には、第一スズ還元剤、特に、塩化第一スズまたはグ
ルコヘプトン酸第一スズがある。例えば、塩化第一スズ（ＳｎＣｌ₂）は、この
還元剤であり、１〜１，０００μｇ／ｍＬの範囲で使用できる。特に好ましい濃
度は、約３０〜５００μｇ／ｍＬである。

【０１４８】安定なテクネチウム−９９ｍクエン酸塩錯体を迅速に形成するために、テクネ
チウム−９９ｍと、クエン酸が錯化される。式ＶＩＩの化合物と接触すると、穏
やかな条件下にて、テクネチウム−９９ｍのそのクエン酸塩錯体から式ＶＩＩの
化合物のキレート化手段への実質的に定量的な移動が迅速に達成される。クエン
酸（クエン酸ナトリウムとして）の量は、約０．５ｍｇ／ｍｌから、その媒体中
で最大に溶解する量までの範囲であり得る。好ましい量のクエン酸は、１５〜３
０μｇ／ｍｌの範囲である。

【０１４９】キレート化手段を有する式ＶＩＩの化合物の量は、０．００１〜約３ｍｇ／ｍ
Ｌ、好ましくは、約０．０１７〜約０．１５ｍｇ／ｍｌの範囲であり得る。最終
的には、テクネチウム−９９ｍは、パーテクネテートの形状で、好ましくは、約
１〜５０ｍＣｉの量で使用できる。本発明の化合物１ｍｇあたりのｍＣｉの量は
、好ましくは、約３０〜１５０である。

【０１５０】本発明の代替組成物には、本発明のＩｎ−１１１標識化合物が挙げられる。

【０１５１】本発明はまた、哺乳動物における血栓をインビボ画像化するのに有用な本発明
の化合物の組成物（これは、常磁性原子に錯化した式ＶＩＩにより表される化合
物から構成される）を包含する。

【０１５２】好ましい常磁性原子には、２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の原子番
号の元素の二価または三価イオンがある。適当なイオンには、クロム（ＩＩＩ）
、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル
（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリ
ウム（ＩＩＩ）およびイットリウム（ＩＩＩ）が挙げられる。それらの非常に強
い磁気モーメントのために、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、
ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）およびエルビウム（ＩＩＩ）
が好ましい。常磁性原子としては、ガドリニウム（ＩＩＩ）が特に好ましい。

【０１５３】本発明の組成物は、式ＶＩＩの化合物と常磁性原子とを配合することにより、
調製され得る。例えば、適当な常磁性原子の金属酸化物または金属塩（例えば、
硝酸塩、塩化物または硫酸塩）は、水およびアルコール（例えば、メチルアルコ
ール、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコール）から構成される媒体に
溶解または懸濁される。この混合物は、類似の水性溶媒中の等モル量の式ＶＩＩ
の化合物の溶液に添加され、そして攪拌される。この反応混合物は、その反応が
完結するまで、穏やかに加熱され得る。形成された不溶性組成物は、濾過により
単離され得るのに対して、溶解性組成物は、その溶媒を蒸発することにより、単
離され得る。本発明の組成物において、依然として、このキレート手段上の酸基
が存在するなら、その酸性錯体を中性錯体に転化して均一な組成物の単離または
精製を促進するために、無機または有機塩基およびアミノ酸さえ添加され得る。
有機塩基または塩基性アミノ酸は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムま
たはリチウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）と同様に、中性化剤として使
用され得る。

【０１５４】本発明はまた、哺乳動物における血栓をインビボ画像化するのに有用な診断用
組成物を包含し、これは、薬学的に受容可能な担体および診断有効量の式ＶＩＩ
の放射標識化合物を含有する。上記のような組成物は、これらの診断用組成物で
、好都合に使用され得る。

【０１５５】用量として必要な組成物の「診断有効量」は、投与経路、処置する哺乳動物の
種類、および考慮下の特定哺乳動物の身体特性に依存する。これらの因子および
それらとこの用量を決定することとの関係は、医学診断分野の熟練医に周知であ
る。また、この診断有効量および投与方法は、最適な効力を達成するように改造
できるが、体重、常食、同時薬物療法のような因子、および医学分野の当業者が
認識している他の因子に依存している。いずれにしても、画像化のための用量は
、当該血栓部位でのこの画像化剤の存在を検出するのに十分であるべきである。
典型的には、放射線学的な画像化には、本発明の薬学的組成物位置により供給さ
れる用量が約５〜２０μＣｉ、好ましくは、約１０μＣｉである必要がある。磁
気共鳴画像化には、供給する用量は、常磁性原子で錯化した式ＶＩＩの化合物が
約０．００１〜５ｍｍｏｌｅ／ｋｇ、好ましくは、約０．００５〜０．５ｍｍｏ
ｌｅ／ｋｇである必要がある。いずれかの場合、その実際の用量が、その血栓の
位置に依存することは、当該技術分野で公知である。

【０１５６】インビボ用途のための「薬学的に受容可能な担体」とは、薬学分野で周知であ
り、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ
ｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒ
ｏ編、１９８５）で記載されている。

【０１５７】本発明はまた、保存または投与用に調製された診断用組成物を包含する。これ
らは、さらに、防腐剤、安定剤および染料を含有する。例えば、安息香酸ナトリ
ウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、防腐剤として添
加され得る（上記文献の１４４９頁）。それに加えて、酸化防止剤および懸濁剤
が、使用され得る。

【０１５８】本発明のインビボ画像化方法はまた、血栓の存在、大きさ、後退または増大を
検出またはモニタリングすることに関して、以前の画像化技術よりも、いくつか
の利点を与える。特に、本発明は、化合物、組成物および診断用組成物を提供し
、これらは、血栓に関連したトロンビンに非常に堅く結合するように設計されて
おり、それにより、未結合画像化剤から生じる放射活性または常磁性を循環させ
ることによる「背景」を少なくする。さらに、本発明の化合物、組成物または診
断用組成物を冠内注射することによるインビボ画像化は、これらの画像化剤が血
栓に結合したトロンビンを直ちに飽和するので、殆ど瞬間的に起こると予想され
る。

【０１５９】従って、本発明はまた、哺乳動物における血栓をインビボ画像化するための方
法を包含し、これは、以下の工程を包含する：（１）哺乳動物に、診断上受容可
能な量の本発明の化合物、組成物または診断用組成物を投与する工程；および（
２）血管内の血栓を検出する工程。

【０１６０】この方法により、これらの化合物、組成物または診断用組成物をインビボで使
用する際に、「投与する」工程は、全身的または局所的のいずれかの標的化様式
で、非経口的に達成される。全身投与は、本発明の診断用組成物により、これら
の化合物、組成物を、好都合でアクセス可能な静脈または動脈に注射することに
より、達成される。これには、アンケクブタール（ａｎｋｅｃｕｂｕｔａｌ）静
脈による投与が挙げられるが、これに限定されない。局所標的化投与は、本発明
の化合物、組成物または診断用組成物を、その注射部位から遠位に血栓を含む疑
いがある静脈または動脈への流れに近接して注射することにより、達成される。
これには、冠状動脈血管系に直接注射して冠状血栓を画像化すること、頚動脈に
直接注入して脳の血管系にある血栓を画像化すること、または足の静脈に直接注
入して足の深部静脈血栓を画像化することが挙げられるが、これらに限定されな
い。

【０１６１】また、本発明の組成物の血栓部位への送達様式は、「投与する」との用語の範
囲内であると考えられる。例えば、そこにキレート手段を結合した式ＶＩＩで表
される化合物は、哺乳動物に注射され得、その後、この放射性原子が注入され得
、それにより、血栓部位において、インビボで、放射性原子に錯化された式の化
合物を含有する組成物が形成される。あるいは、放射性原子に錯化された式の化
合物を含有する組成物は、哺乳動物に注入され得る。

【０１６２】画像化による血栓の検出は、このような血栓で局在化された放射性原子または
常磁性原子の存在により、可能になる。

【０１６３】本発明の組成物および診断用組成物に関連した放射線原子は、好ましくは、ガ
ンマ放射線を検出できる放射線検出手段（例えば、ガンマカメラなど）を使用し
て、画像化される。典型的には、放射線画像化カメラは、転換媒体（ここで、そ
の高エネルギーガンマ線は、吸収され、電子の位置をずらして、それが軌道状態
に戻ると、光子を放射する）、光電検出器（これは、放射した光子の位置を決定
するために、空間検出チャンバに配置されている）、およびこのチャンバで検出
した光子を分析して画像を作製する回路網を使用する。

【０１６４】本発明の組成物および診断用組成物に関連した常磁性原子は、磁気共鳴画像法
（ＭＲＩ）システムで検出される。このようなシステムでは、これらの原子の核
スピンベクトルを患者の体内で整列するために、強力な磁場が使用される。この
磁場は、血栓で局在化された常磁性原子の存在により乱され、そして患者の画像
は、これらの核がそれらの平衡整列に戻るにつれて、読み取られる。

【０１６５】以下の実施例は、本発明の方法および組成物を説明しているが、それらを限定
するものではない。通常遭遇し当業者に明らかな種々の状態およびパラメータの
他の適当な変更および適応は、本発明の精神および範囲内である。

【０１６６】（実施例１）（Ｎ−［（３−イミノ（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル
））メチル］−２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル
］アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩）

【０１６７】

【化４０】１．Ｎ−（６−メチル−２−オキソ（３−ヒドロピリジル））（フェニルメ
トキシ）カルボキサミド。ジフェニルホスホニルアジド（１１．９ｍＬ、５５ｍ
ｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（７．６５
ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）の無
水ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を還流状態まで加熱し
た。１６時間後、さらに多くのトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）
およびベンジルアルコール（５．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を
、さらに２４時間還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣を、１
０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した後、塩化メチレン（２００ｍＬ）とブライン
（１００ｍＬ）との間で分割した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１００
ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾
過した。この溶媒を真空中で蒸発させた後、その残渣に、メタノール（１００ｍ
Ｌ）およびヘキサン（２０ｍＬ）を添加した。その固形物を集め、メタノール（
５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、白色固形物（７．２ｇ、５６％）として
、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１２.８２（ｓ，１Ｈ），８
．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ
，５Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２
．３２（ｓ，３Ｈ）。

【０１６８】（２．ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［（フェニルメ
トキシ）カルボニルアミノ］ヒドロピリジル｝アセテート。ｔｅｒｔ−ブチルブ
ロモ酢酸（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、前出の工程の生成物（５．１５ｇ、２
０ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５０ｍＬ）攪拌懸濁液に添加した。４０℃で一晩攪拌した後、そ
の固形物を濾過により除去し、この濾液を高真空下にて濃縮した。その残渣を酢
酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）により精製して、
白色結晶性固形物（４．２ｇ、５６％）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ７.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７６（ｓ，１
Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１
９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４７（
ｓ，９Ｈ）。

【０１６９】３．ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−６−メチル−２−オキソヒドロピ
リジル）アセテート。前出の工程の生成物（４．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）および１
０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）のエタノール（１００ｍＬ）混合物を、水素（バル
ーン）下にて、１．５時間にわたって、水素化した。この触媒をセリットでの濾
過により除去し、この濾液を濃縮して、白色固形物（２．５５ｇ、９７％）とし
て、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７５（ｓ，２Ｈ）
，２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

【０１７０】４．ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェニル）
スルホニル］アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセテート。前出の工程で
調製したｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−６−メチル−２−オキソヒドロピ
リジル）アセテート（１．４２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホ
リン（１．２９ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に
、０℃で、３−メチルベンゼンスルホニルクロライド（１．１２ｇ、５．８８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を塩化メチレン（
６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）、１０％クエン酸（３
×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し
た。この溶媒を蒸発させた後、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化
メチレン中の５〜１０％酢酸エチル）により精製して、白色固形物（２．１ｇ、
９１％）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.６３（ｍ
，２Ｈ），７．５５（ｓ（ｂ），１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
，７．３２（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６４（ｓ，
２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ
）。

【０１７１】５．２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）酢酸。ＨＣｌガスを、溶液が形成されるまで、
０℃で、前出の工程の生成物（２．０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５
０ｍＬ）攪拌懸濁液に通した。２時間にわたって室温まで暖めた後、濃厚懸濁液
が形成された。この混合物を窒素で脱気し、そして濾過して、白色固形物（１．
３６ｇ、８０％）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．
２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６７
（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２，２０（ｓ，３Ｈ）。

【０１７２】６．１−［ビスベンジルアミノ］−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパ
ン−２−オール。グリシジル４−メトキシフェニルエーテル（１．１０ｇ、６．
１０ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（１．２５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、および
無水エチルアルコール（２０ｍＬ）の溶液を、８０℃で、２日間加熱した。この
溶液を、減圧下にて蒸発させて、透明オイル（２．３６ｇ、１００％）として、
表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３５〜７．３０（ｍ，７Ｈ
），７．２８〜７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８２〜６．７６（ｍ，４Ｈ），４．
１０〜４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８３〜３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７８〜３
．７６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．
４Ｈｚ），２．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ
，ＥＳＩ）Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＮＯ₃に対する計算値：３７８（Ｍ＋Ｈ）。実測値：３７８
。

【０１７３】７．Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］（フ
ェニルメトキシ）カルボキサミド。前出の工程で調製した１−［ビスベンジルア
ミノ］−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール（１．２６ｇ、
３．７４ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム（１２５ｍｇ）およびメタノール
（１２０ｍＬ）の混合物を、減圧下にて脱気し、そしてＨ₂ガスを数回再充填し
た。１ａｔｍのＨ₂バルーン下にて、室温で、一晩攪拌した後、この混合物をセ
ライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。この濾液を濃縮して、白色固体
（０．７８ｇ、１００％）を得た。この固体（０．７８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）
を、メタノール（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ
）に溶解した。この溶液に、室温で、重炭酸ナトリウム（０．８３ｇ、９．８８
ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．７ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加
した。４時間攪拌した後、この溶液を濃縮し、その残渣を、ジクロロメタンと水
との間で分配した。その有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、そしてシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、白色固体（１．００ｇ、８０
．８％）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３７〜７
．３３（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１２
（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．
７７（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３８〜３．２７（ｍ
，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ）。

【０１７４】８．Ｎ−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）−３−
（４−メトキシフェノキシ）プロピル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド。
前出の工程の生成物（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィ
ン（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．５４
ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液に、４
℃で、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．６２ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を
添加した。４℃で室温まで一晩攪拌した後、この溶液を真空中で濃縮し、そして
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）にかけて、黄色半固体（１．７９ｇ
）として、表題化合物（これには、１，２−ジカルベトキシヒドラジンが混入し
ていた）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７８
（ｍ，２Ｈ），７．４１〜７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８２〜６．７８（ｍ，４
Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．５
３（ｍ，１Ｈ），４．２８〜４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３
．７４〜３．６６（ｍ，２Ｈ）。

【０１７５】９．Ｎ−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）−３−
ヒドロキシプロピル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド。前出の工程の生成
物（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の４℃のアセトニトリル（４ｍＬ）および水
（１ｍＬ）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（１５０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。４℃で１５分後、酢酸エチルおよびブラインを添加した。その
有機層を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和亜
硫酸水素ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムで洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、
濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーにかけて、黄色オイル（４０ｍｇ、９
６．７％）として、表題化合物を生成した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８
８〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８２〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４１〜７．
３０（ｍ，５Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２８〜
４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７８〜３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５９〜３．４６
（ｍ，２Ｈ）。

【０１７６】１０．ｔｅｒｔ−ブチル−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ
ルアミノ］−３−［（２−ヒドロキシ−１−｛［（フェニルメトキシ）カルボニ
ルアミノ］メチル｝エトキシ）アミノ］プロプ−２−エノエート。メタノール（
１５ｍＬ）中の前出の工程の生成物（６５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、室温
で、２時間にわたって、水（６８０ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）中の４０重量％メ
チルアミンで処理した。これらの溶媒を減圧下にて除去した後、残留している褐
色固体を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、そして５０
℃で、一晩、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−カルボキサミジン（１．０９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）と反応させた。
この溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）にかけて
、橙色オイル（７７６ｍｇ、９１．６％、２工程）として、表題化合物を得た。 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７
．３６〜７．３３（ｍ，５Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）
，４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

【０１７７】１１．２−アザ−２−（４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−６
−｛［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］メチル｝（１，２，４−オキサ
ジアザペルヒドロイン−３−イリデン））酢酸ｔｅｒｔ−ブチル。前出の工程で
調製した生成物（７７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（
８４０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液
に、４℃で、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５００ｍＬ、３．１８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。４℃で２０分間後、その冷却浴を取り除き、この溶液を室温
で３時間攪拌した。濃縮しフラッシュクロマトグラフィーにかけて、黄色オイル
（７０２ｍｇ、９４．７％）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９９〜３．９１（ｍ，２Ｈ），
３．６２〜３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，１２．
０Ｈｚ），３．３２〜３．２７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４７
（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₇に対する計
算値：４８７（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：４８７。

【０１７８】１２．２−｛６−（アミノメチル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカル
ボニル］（１，２，４−オキサジアザペルヒドロイン−３−イリデン）｝−２−
アザ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル。前出の工程の生成物（７０２ｍｇ、１．５１ｍｍｏ
ｌ）、炭素上１０％パラジウム（８０ｍｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混
合物を、減圧下にて脱気し、そしてＨ₂ガスを数回再充填した。この混合物を、
１ａｔｍのＨ₂バルーン下にて、室温で、５時間攪拌した。濃縮しシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、白色発泡体（２０５ｍｇ、４１．
１％）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ５．５５（ｓ，
１Ｈ），３．９２〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５９〜３．４４（ｍ，３Ｈ），
３．０５〜２．９１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ
）。

【０１７９】１３．２−アザ−２−（４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−６
−｛［２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］メチル｝（１，２，４−オキ
サジアザペルヒドロイン−３−イリデン））酢酸ｔｅｒｔ−ブチル。前出の工程
の生成物（２００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５において
調製した２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）酢酸（２１０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびカストロ試薬（３０２ｍｇ、
０．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、この反応溶液を濃縮
し、その残渣を、ジクロロメタンと１０％クエン酸との間で分配した（×２）。
合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ₂）にかけて、白色発泡体（２８９ｍｇ、７３．６％）として
、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．
１２（ｓ，１Ｈ），７．６３〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．２７（ｍ
，３Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１５．５Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．０３（ｍ，１
Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１２．２Ｈｚ），３．５３〜３．４
１（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ
，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ₂₉Ｈ ₄₀ Ｎ₆Ｏ₉Ｓに対する計算値：６７１（Ｍ＋Ｎａ），（６４９（Ｍ＋Ｈ））。実測
値：６７１，６４９。

【０１８０】１４．Ｎ−［（３−イミノ（１，２，４−オキサジアザペルヒドロイン−６−
イル））メチル］−２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェニル）スルホ
ニル］アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミドトリフルオロアセテ
ート。前出の工程の生成物（２６０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ
酢酸（３ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を、室温で、２時間にわた
って、攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そしてＷａｔｅｒのｓｅｐ−ｐａ
ｋ（ＳｉＯ₂、１０ｇ）で精製して、白色固体（１５０ｍｇ、８３．４％）とし
て、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ
），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．
４５〜７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．０
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９６〜３．９４
（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１７〜３．１０（ｍ，２
Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭ
Ｓ，ＥＳＩ）Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₅Ｓに対する計算値：４７１（Ｍ＋Ｎａ），４４９（
Ｍ＋Ｈ）。実測値：４７１、４４９。

【０１８１】（実施例２）５−［２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサアザペル
ヒドロイン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート

【０１８２】

【化４１】１．Ｎ−（２−オキソ（３−３，４，５−トリヒドロフリル））（フェニルメ
トキシ）カルボキサミド。α−アミノ−γ−ブチロラクトンヒドロブロミド（６
．０６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１４．０ｇ、１６７ｍｍｏ
ｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の急速に攪拌した混合
物に、室温で、滴下漏斗を通して、クロロギ酸ベンジル（７．０ｍＬ、４６．６
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この溶液を一晩攪拌
し、次いで、濾過した。この濾液を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出し
た。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて、白色固体（７．３３ｇ、９３．７％）として、表題化合
物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４１〜７．３１（ｍ，５Ｈ），５．
３２（ｓ（ｂ），１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４９〜４．３７（ｍ，２
Ｈ）４．３０〜４．２２（ｍ，１Ｈ），２．８４〜２．７６（ｍ，１Ｈ），２．
２９〜２．１４（ｍ，１Ｈ）。

【０１８３】２．４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［（フェニルメトキシ
）カルボニルアミノ］ブタンアミド。塩化アルミニウム（４．３０ｇ、３２．３
ｍｍｏｌ）の４℃の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）懸濁液に、約１０分間で
、トリエチルアミン（６．５２ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この添加が
完結した後、その冷却浴を取り除き、この均一溶液を１５分間攪拌した。前出の
工程の生成物（５．０６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシアミン塩酸塩（２．５２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、室温で、添加した。５
時間攪拌した後、この反応を、４℃で、水を滴下してクエンチし、そして攪拌を
約０．５時間継続した。この混合物を濾過し、この濾液を分離し、その水層をジ
クロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、透明オイル（５．９
３ｇ、９３．０％）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７
．３７〜７．３２（ｍ，５Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．
１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，
３Ｈ），３．７３〜３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１１（
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１０〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１
．５５（ｍ，１Ｈ）。

【０１８４】３．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオ
キシ−２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ブタンアミド。前出の工
程の生成物（２．４３ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン（２．０７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネ
ート（２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を
、室温で、一晩攪拌した。水を添加し、その水層をジクロロメタンで抽出した。
合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮して、黄色オイル（３．０
０ｇ、９６．２％）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７
．３７〜７．３０（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．
１６〜５．０３（ｍ，２Ｈ），４．８５〜４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ
，１Ｈ），３．８９〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５１
〜３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．２５〜１．５０（ｍ，９
Ｈ）。

【０１８５】４．Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
オキシエチル）エチル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド。エチルアルコー
ル（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の前出の工程の生成物（２．８６ｇ、７
．５３ｍｍｏｌ）を、室温で、一晩にわたって、水酸化カリウム（１．６９ｇ、
３０．２ｍｍｏｌ）で処理した。減圧下にてエチルアルコールを除去した後、そ
の残渣をジクロロメタンで希釈し、そして１０％塩酸でｐＨ約３まで酸性化した
。その有機層を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。乾燥し真空中で
ジクロロメタンを除去した後、黄色オイル（２．３６ｇ、９３．０％）を得た。
アセトン（１００ｍＬ）中のこのオイル（２．３６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）に、
炭酸カリウム（１．９４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．３０
ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で一晩加熱し、
そして濾過した。この濾液を濃縮し、その残渣を、ジクロロメタンと水との間で
分配した。溶媒を乾燥しエバポレーションした後、黄色オイル（２．３０ｇ、９
３．６％）が生成し、これをテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈し、そして
室温で、２．５時間にわたって、２．０Ｍ水素化ホウ素リチウム（４．０ｍＬ、
８．０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応を数滴の水でクエンチした。ブラインお
よびジクロロメタンで後処理し、乾燥し、そして溶媒を除去して、黄色オイル（
２．００ｇ、９４．５％）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．３８〜７．２９（ｍ，５Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，
２Ｈ），４．５９〜４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９２〜３．６５（ｍ，５Ｈ），
３．５３〜３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９９〜２．９４（ｍ，１Ｈ），１．９８
〜１．４９（ｍ，８Ｈ）。

【０１８６】５．Ｎ−｛１−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）メチ
ル］−３−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシプロピル｝（フェニルメ
トキシ）カルボキサミド。前出の工程で調製した生成物（２．００ｇ、６．１９
ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド（１．２８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ
フラン（１００ｍＬ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．５ｍＬ
、９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、この反応溶液を濃縮
し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）にかけて、黄色オイル（
２．８４ｇ、９８．０％）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．８５〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７９〜７．７４（ｍ，２Ｈ），７．
３５〜７．２９（ｍ，５Ｈ），６．４５（ｓ（ｂ），２Ｈ），５．７７〜５．７
５（ｍ，１Ｈ），５．１１〜５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６１〜４．５８（ｍ，
１Ｈ），４．４５〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１６〜４．０８（ｍ，１Ｈ），
４．００〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．４６（ｍ，２Ｈ），２．１３
〜２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．４７（ｍ，６Ｈ）。

【０１８７】６．Ｎ−｛１−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）メチ
ル］−３−ヒドロキシプロピル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド。酢酸（
８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の前出の工程の
生成物（２９０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を、５５℃で、３時間加熱した。そ
の残渣を濃縮しフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、白色固体（２２５ｍ
ｇ、９４．６％）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．
８７〜７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７９〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７
．３５（ｍ，５Ｈ），６．００〜５．９８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，９．８Ｈｚ），４．２６〜４．１４（ｍ，２Ｈ），３．
８０〜３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０８〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２〜１
．７９（ｍ，２Ｈ）。

【０１８８】７．Ｎ−（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノオキシ］メチル
｝−３−ヒドロキシプロピル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド。前出の工
程で調製した生成物（４．１０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（
４０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の溶液を、室温で、１．５時間にわた
って、水中の４０重量％メチルアミン（１０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）で処理した
。この溶媒をエバポレートして、白色固体を濾過し、そしてジエチルエーテルで
洗浄した。この濾液を濃縮して黄色オイルを得た。この黄色オイル、重炭酸ナト
リウム（１．８０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）および
水（３０ｍＬ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．００ｇ、
１３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を滴下した。室温で一晩攪
拌した後、その有機相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。この有
機層を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、白色半
固体（３．２０ｇ、８４．７％、２工程）として、表題化合物を得た。¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，５Ｈ）
，５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈ
ｚ），４．１３〜４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８〜３．８９（ｍ，２Ｈ），３
．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．６２（
ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

【０１８９】８．５−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］−１，２−オキサザペル
ヒドロイン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。前出の工程の生成物（３．２０
ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．２１ｇ、１９．９ｍｍ
ｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）の溶液に、４℃で、アゾジカル
ボン酸ジエチル（３．２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。４℃〜室温で３
時間攪拌した後、この溶媒をエバポレートし、その残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけて、黄色オイル（２．５０ｇ、８２．３％）として、表題化合物
を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４０〜７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１
０（ｓ，３Ｈ），４．１６〜４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３
．７５〜３．６３（ｍ，３Ｈ），２．０１〜１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７０〜
１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，Ｅ
ＳＩ）Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅に対する計算値：３５９（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：３５９。

【０１９０】９．Ｎ−（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル）（フェニルメトキシ
）カルボキサミド。前出の工程の生成物（２．３０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のト
リフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびジシクロメタン（３０ｍＬ）中の溶液を、室
温で、１．５時間攪拌した。真空中で濃縮した後、その残渣を、ジクロロメタン
と飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。その有機相を乾燥し、濃縮し、そし
てフラッシュクロマトグラフィーにかけて、白色固体（１．０１ｇ、６２．５％
）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３７〜７．３２
（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０５〜５．０１（ｍ，１Ｈ），４．
０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，１１．４Ｈｚ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．
６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１１．３Ｈｚ），３．３０〜３．２２（ｍ，１
Ｈ），３．１２〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１
．７１〜１．６４（ｍ，１Ｈ）。

【０１９１】１０．ｔｅｒｔ−ブチル−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ
ルアミノ］−３−｛５−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］（１，２−
オキサザペルヒドロイン−５−イル）｝プロプ−２−エノエート。Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（６０ｍＬ）中の前出の工程の生成物（１．０１ｇ、４．２８
ｍｍｏｌ）を、４５℃で、一晩にわたって、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．６０ｇ、５．
１６ｍｍｏｌ）と反応させた。この溶媒をエバポレートし、その残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、透明オイル（１．９０ｇ、９２．９％）として
、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．１９（ｓ（ｂ），１Ｈ）
，７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４０〜７．３０（ｍ，５Ｈ），
５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１１．３Ｈｚ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６〜３
．８０（ｍ，３Ｈ），２．１１〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７０（
ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（
ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₇に対する計算値：４７９（Ｍ＋Ｈ）。実測値
：４７９。

【０１９２】１１．５−アミノ−１，２−オキサザペルヒドロイン−２−カルボキサミジン
ヒドロブロミド。前出の工程の生成物（１．８８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、室
温で、３．５時間にわたって、酢酸中の３０重量％臭化水素酸（６０ｍＬ）で処
理した。この反応溶液を減圧下にて濃縮し、溶媒（メタノール、ジクロロメタン
およびヘキサン）の混合物を添加し、そして再度エバポレートして、褐色固体（
１．４１ｇ、定量収率）として、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ８．３１（ｓ，３Ｈ），７．８７（ｓ，５Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝３．３，１２．０Ｈｚ），４．０６〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２〜
３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４〜２．０８
（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．８０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，
ＥＳＩ）Ｃ₅Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏに対する計算値：１４５（Ｍ＋Ｈ）。実測値：１４５。

【０１９３】１２．Ｎ−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］イミノメチ
ル｝（１，２−オキサザペルヒドロイン−５−イル））−２−（６−メチル−３
−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソヒドロピリジ
ル）アセトアミド。前出の工程で調製した５−アミノ−１，２−オキサザペルヒ
ドロイン−２−カルボキサミジン臭化水素塩（０．９６０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ
）、および実施例１の工程５で調製した２−（６−メチル−３−｛［（３−メチ
ルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）酢酸（１．０
０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に
、４℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２，３０ｇ、１７．８ｍｍｏ
ｌ）およびカストロ試薬（１，４５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶
液を４℃〜室温で一晩攪拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．
３０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間後、この溶液を濃縮し、
その残渣を、ジクロロメタンと１０％クエン酸との間で分配した（×２）。その
有機層を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、白色
固体（１．３０ｇ、７７．７％）として、表題化合物を生成した。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ８．５６（ｓ（ｂ），２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３２〜７．３０（ｍ，２Ｈ），６．０７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７５〜４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１０〜
４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７４〜３．６９
（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８９〜１．
８２（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６〜１．４２（ｍ
，１Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₇Ｓに対する計算
値：５６３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５６３。

【０１９４】１３．５−［２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル
］アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザ
ペルヒドロイン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート。前出の工程の
生成物（１．３０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およ
びジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で、２．５時間攪拌した。この
溶液を濃縮し、溶媒（メタノールおよびジクロロメタン）の混合物を添加し、そ
して真空中で再度エバポレートした。その残渣に、ジクロロメタンを添加し、そ
の固体を濾過し、そしてジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。こ
の白色固体を集め、そして高真空ポンプで乾燥して、表題化合物（５５４ｍｇ、
４１．６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），
８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８４（ｓ，４Ｈ），７．６６〜７
．６２（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５３（ｓ（ｂ），１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０８〜３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７
５〜３．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１
．９８〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．６３（ｍ，１Ｈ）。質量スペク
トル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₅Ｓに対する計算値：４６３（Ｍ＋Ｈ）
。実測値：４６３。

【０１９５】（実施例３）（精製トロンビンのインビトロ阻害）試薬：全ての緩衝塩を、ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（Ｓ
ｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得、これは、入手可能な最高純度のものであった。
その酵素基質、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド
（ＳｉｇｍａＢ７６３２）、Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒ
ｇ−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩（ＳｉｇｍａＢ２２９１）、Ｎ−ｐ−トシル−
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド（ＳｉｇｍａＴ６１４０）、Ｎ
−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇ
ｍａＳ７３８８）およびＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロア
ニリド（ＳｉｇｍａＣ７２７１）を、Ｓｉｇｍａから得た。Ｎ−スクシニル−
Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭＬ−１
７２０）およびＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロ
アニリド（ＢＡＣＨＥＭＬ−１７７０）を、ＢＡＣＨＥＭ（Ｋｉｎｇｏｆ
Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ）から得た。ヒトα−トロンビンを、ＥｎｚｙｍｅＲｅ
ｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＳｏｕｔｈＢｅｎｄ，Ｉｎｄｉａ
ｎａ）から得た。

【０１９６】Ｋ_i決定：全てのアッセイは、その試験化合物がペプチドｐ−ニトロアニリド
基質の酵素触媒性加水分解を阻害する能力に基づいている。典型的なＫ_i決定で
は、ＤＭＳＯ中で基質を調製し、そしてアッセイ緩衝液（これは、５０ｍＭＨ
ＥＰＥＳ、２００ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７．５からなる）で希釈する。これらの
基質の各々の最終濃度を、以下で示す。一般に、基質濃度は、Ｋ_mについて実験
的に決定した値よりも低い。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１．０ｍｇ／ｍｌ溶液
として調製する。希釈物を、ＤＭＳＯ中で調製して、２００倍の濃度範囲を包含
する８つの最終濃度を得る。アッセイ緩衝液中にて、以下で挙げた濃度で、酵素
溶液を調製する。

【０１９７】典型的なＫ_i決定では、９６ウェルプレートの各ウェルに、２８０ｍＬの基質
溶液および１０ｍＬの試験化合物をピペットで入れ、このプレートを、１５分よ
り長い間、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓプレート読み取り装置中で、３
７℃で、熱平衡化させる。１０ｍＬアリコートの酵素を添加することにより、反
応を開始し、４０５ｎｍでの吸光度増加を１５分間にわたって記録する。これら
の計算では、全基質加水分解の１０％未満に対応するデータを使用した。試験化
合物を含有しない試料に対する速度比（時間の関数としての吸光度の変化率ｓ）
を、試験化合物を含有する試料の速度で割り、そして試験化合物濃度の関数とし
て、プロットする。このデータを線形回帰にあてはめ、その直線の傾きの値を計
算する。この傾きの逆数は、実験的に決定したＫ_i値である。

【０１９８】トロンビン：トロンビン活性を、その基質であるＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として、評価し
た。アッセイ緩衝液中にて、３２ｍＭ（３２ｍＭ＜＜Ｋｍ＝１８０ｍＭ）の濃度
で、基質溶液を調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製ヒトａ
−トロンビンを、１５ｎＭの濃度まで、アッセイ緩衝液に希釈した。最終試薬濃
度は、以下であった：［トロンビン］＝０．５ｎＭ、［基質であるＮ−スクシニ
ル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝３２ｍＭ。

【０１９９】実施例１の化合物は、２６ｎＭのトロンビン阻害活性を有していた。実施例２
の化合物は、０．３８ｎＭのトロンビン阻害活性を有していた。これらの結果は
、本発明の化合物がトロンビンの強力かつ選択性の高い阻害剤であることを示し
ている。

【０２００】ところで、本発明を充分に記述したが、当業者には、本発明またはそれらの任
意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、広範囲でかつ等価な範囲の条件、
処方および他のパラメータ内で、本発明が実行できることが理解できる。本明細
書中で引用した全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が本明細書中で
参考として充分に援用されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ルゥー，ティエンバオアメリカ合衆国ペンシルベニア 19426，カレッジビル，シェイクスピアドライブ 456 (72)発明者トムクズーク，ブルースイー．アメリカ合衆国ペンシルベニア 19426，カレッジビル，ソネットレーン 333 (72)発明者ソル，リチャードエム．アメリカ合衆国ニュージャージー 08648，ローレンスビル，グレンアベニュー 324 (72)発明者スパーリノ，ジョンアメリカ合衆国ペンシルベニア 19335，ダウニングタウン，カイザー 109 (72)発明者ボウン，ロジャーアメリカ合衆国ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター，ガーフィールドアベニュー 797 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 BA23 BA32 CA59 DC32 DC34 NA14 ZA362 ZA402 ZA452 ZA542 ZA592 ZA662 ZA892 ZB112 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 DA56 EA24 FA32 FA61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式ＶＩＩ：【化１】を有する化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩で
あって、ここで：Ａは、以下【化２】のうちの１つであり；Ｒ¹は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アラルキル、複素環または複素環アルキルであり、それ
らのいずれかは、必要に応じて、置換され得る；Ｚは、−ＳＯ₂−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＮＲ²ＣＯ−または共有結合であ
り、ここで、Ｒ²は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ₂ _-10 ）アルキル、アミノ（Ｃ_2-10）アルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）ア
ルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキルまたはカルボキシアルキルであっ
て；Ｈｅｔは、以下：【化３】からなる群から選択され、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、アルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換され
たアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、
ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ₂Ｒ^x 、−ＣＨ₂ＯＲ^xまたは−ＯＲ^xであり、ここで、Ｒ^xは、各場合において、独立して、水素、アルキルまたはシク
ロアルキルのうちの１つ、ここで、該アルキル基またはシクロアルキル基は、必
要に応じて、１以上の不飽和を有し得；Ｒ⁶は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、シアノ（Ｃ_2-10）アルキル
、ヒドロキシ（Ｃ_2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ_2-10）アルキル、モノアルキ
ルアミノ（Ｃ_2-10）アルキルおよびジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、また
はカルボキシアルキルであり；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケニルであり；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは
−ＣＯ₂Ｒ^wであり、ここで、Ｒ^wは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、【化４】であり、ここで、Ｒ^dおよびＲ^eは、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アル
ケニルまたはフェニルであり、Ｒ^fは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル
またはフェニルであり、Ｒ^gは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたは
フェニルであり、そしてＲ^hは、アラルキルまたはＣ_1-6アルキルであり；各ｎは、０〜４であり；各ｍは、０〜４であり；そして各ｊは、０〜４であり、但し、ｎ、ｍおよびｊは、全て０ではない、化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ¹は、Ｃ_6-10
ａｒ（Ｃ_1-4）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_4-7シクロアルキル（Ｃ_1-4）アル
キル、複素環またはヘテロシクロ（Ｃ_1-4）アルキルであり、それらのいずれか
は、必要に応じて、置換されており；かつここで、該複素環またはヘテロシクロ
（Ｃ_1-4）アルキルの複素環は、飽和または不飽和の５員〜７員の単環式または
９員〜１０員の二環式の複素環式環であり、そしてＮ、ＯおよびＳから選択され
る１個〜３個のヘテロ原子を含有する、化合物。
【請求項３】請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ¹は、Ｃ_6-10
ａｒ（Ｃ_1-4）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_4-7シクロアルキル（Ｃ_1-4）アル
キルであり、それらのいずれかは、必要に応じて、ヒドロキシ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_6-10アリール、
Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルコキシ、Ｃ_1-6アミノアルキル、Ｃ₁ _-6 アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アル
キルアミノ、Ｃ_2-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミ
ノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2- ₆ ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_2-6）アルコキシ、モノＣ_1-4 アルキルアミノ（Ｃ_2-6）アルコキシおよびジＣ_1-4アルキルアミノ（Ｃ_2-6）ア
ルコキシ、Ｃ_2-10モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_2-10カルボキシ
アルキル）アミノ、Ｃ_6-14ａｒ（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルキニ
ルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6アルケニルスルホニル、Ｃ_2-6
アルキニルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アル
キルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホンアミド、
Ｃ_6-10アリールスルホンアミド、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルキルスルホンアミド
、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ
、Ｃ_2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ_2-6カルボキシアルキル、カルボキシアルキル
アミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、またはパーフルオロエトキシのうちの
１個〜５個によって置換されている、化合物。
【請求項４】請求項１に記載の化合物、ここで、Ｈｅｔは、以下：【化５】からなる群から選択され、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シク
ロアルキル、Ｃ_6-14アリール（特に、Ｃ_6-10アリール）、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-4）
アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニト
ロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、
アルコキシカルボニルメチル、またはシクロアルキルオキシカルボニルである、
化合物。
【請求項５】Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、独立して、水素、メチル、エチル、
プロピル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ
、エトキシ、カルボキサミド、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシ
、イソプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンジルであ
る、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ³基およびＲ⁴基が、独立して、水素、Ｃ_1-12アルキル、ま
たはＣ_2-6アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ³およびＲ⁴が、水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】Ｒ⁵が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6アルケニル
、Ｃ_3-5シクロアルキル、トリフルオロメチル、またはＣ_1-4アルコキシである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項９】請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｈｅｔは、以下
：【化６】であり、ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素またはメチルであるように選択され、そしてＲ⁵は、水素、メチル、エチル、プロペニル、アリル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、Ｒ−ｓｅｃ−ブチル、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、１−ペン
チル、Ｒ−２−ペンチル、Ｓ−２−ペンチル、３−ペンチル、Ｓ−１−（２−メ
チル）−ブチル、Ｒ−２−（３−メチル）−ブチル、１−（３−メチル）−ブチ
ル、Ｒ−１−（２−メチル）−ブチル、シクロペンチル、２−ピロリル、３−ピ
ロリル、１−ヘキシル、Ｓ−２−ヘキシル、Ｒ−２−ヘキシル、Ｒ−３−ヘキシ
ル、およびＳ−３−ヘキシルからなる群から選択される、化合物。
【請求項１０】Ｒ⁵が、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】Ｚが、−ＳＯ₂−または共有結合である、請求項１に記載
の化合物。
【請求項１２】Ｒ⁷が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6
アルコキシ、シアノまたは−ＣＯ₂Ｒ^wであり、ここで、Ｒ^wが、各場合において
、好ましくは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキルまたはベンジル、【化７】のうちの１つであり、ここで、Ｒ^d、Ｒ^eおよびＲ^gが、水素であり、Ｒ^fが、メチルであり、そしてＲ^hが、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、化合物。
【請求項１４】Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、水素、メチル、エチル、プロピル
、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−Ｃ
Ｏ₂ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃である、請求項１３に記載の化合
物。
【請求項１５】Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、それぞれ、水素である、請求項１
４に記載の化合物。
【請求項１６】各ｎが、０〜２であり、各ｍが、０〜２であり、そして各
ｊが、０〜２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】請求項１に記載の化合物であって、ここで：Ｒ¹は、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-4）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_4-7シクロアルキ
ル（Ｃ_1-4）アルキルであり、それらのいずれかは、必要に応じて、ヒドロキシ
、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、
Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルコキシ、Ｃ_1-6アミノアルキル、Ｃ₁ _-6 アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アル
キルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、
カルボキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-6ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ_1-6
）アルコキシ（Ｃ_2-6）アルコキシ、モノＣ_1-4アルキルアミノ（Ｃ_2-6）アルコ
キシおよびジＣ_1-4アルキルアミノ（Ｃ_2-6）アルコキシ、Ｃ_2-10モノ（カルボキ
シアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_2-10カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ_6-14ａｒ（
Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルキニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルス
ルホニル、Ｃ_2-6アルケニルスルホニル、Ｃ_2-6アルキニルスルホニル、Ｃ_6-10ア
リールスルホニル、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルス
ルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ_6-10アリールスルホンアミド、
Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-6ア
ルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ₂ _-6 カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメト
キシ、またはパーフルオロエトキシのうちの１個〜５個によって置換されており
；Ｈｅｔは、以下：【化８】であり、ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素またはメチルであるように選択され、そしてＲ⁵は、水素、メチル、エチル、プロペニル、アリル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、Ｒ−ｓｅｃ−ブチル、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、１−ペン
チル、Ｒ−２−ペンチル、Ｓ−２−ペンチル、３−ペンチル、Ｓ−１−（２−メ
チル）−ブチル、Ｒ−２−（３−メチル）−ブチル、１−（３−メチル）−ブチ
ル、Ｒ−１−（２−メチル）−ブチル、シクロペンチル、２−ピロリル、３−ピ
ロリル、１−ヘキシル、Ｓ−２−ヘキシル、Ｒ−２−ヘキシル、Ｒ−３−ヘキシ
ル、およびＳ−３−ヘキシルからなる群から選択され；Ｚは、−ＳＯ₂−または共有結合であり；Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10ａ
ｒ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキルまたはＣ_2-7 カルボキシアルキルであり；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_6-10アリール（Ｃ_1-6）アルキルであり
；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒド
ロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃およ
び−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であり；ｎが、０〜４であり、そしてｍが、０〜４である；そしてｊが、０〜４である
、化合物。
【請求項１８】請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｚは、−ＳＯ₂−であり、Ｒ¹は、置換または非置換のアリールまたはアラルキルであり、Ｈｅｔは、以下：【化９】であり、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、全て、水素である、化合物。
【請求項１９】Ｒ¹が、置換または非置換のベンジルまたはフェニルであ
る、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】以下の式ＶＩＩＩ：【化１０】を有する請求項１に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または薬学的
に受容可能な塩であって：ここで、Ｚ’は、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨＣＯ−または共有結合で
あり；Ｒ²¹は、以下：ｋが、０〜４である、Ｒ²²（ＣＨ₂）_k；ｐが、１〜４である、（Ｒ²²）（ＯＲ²²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p；（Ｒ²²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_kであって、ここで、ｋは、０〜４であり、そしてＲ² ² は、同一であり得るかまたは異なり得、そしてここで、（Ｒ²²）₂はまた、ＣＨ
上の環状置換基であり得、該環状置換基は、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12二環
式アルキル、あるいは５員〜７員の単環式または９員〜１０員の二環式の複素環
式環で表され、該複素環式環は、飽和または不飽和であり得、そしてＮ、Ｏおよ
びＳからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する、（Ｒ²²）₂
ＣＨ（ＣＨ₂）_k；およびｐが、１〜４である、Ｒ²²Ｏ（ＣＨ₂）_p、であり；Ｒ²²は、水素；フェニルであって、置換されていないか、または１以上のＣ_1- ₄ アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ
ＯＯＨ、またはＣＯＮＨ₂で置換されている、フェニル；ナフチル；ビフェニル
；５員〜７員の単環式または９員〜１０員の二環式の複素環式環であって、該複
素環式環は、飽和または不飽和であり得、そしてＮ、ＯおよびＳからなる群から
選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する、複素環式環；Ｃ_1-4アルキル；
Ｃ_3-7シクロアルキル、またはＣ_7-12二環式アルキルであり；Ｒ²⁵は、水素；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル、またはトリフルオロメ
チルであり；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、ヒドロキシ、またはシアノであり；各ｎは、０〜４であり；各ｍは、０〜２であり；そして各ｊは、０〜２である、化合物。
【請求項２１】Ｚ’が、共有結合または−ＳＯ₂−である、請求項２０に
記載の化合物。
【請求項２２】Ｒ²¹が、Ｒ²²（ＣＨ₂）_k、（Ｒ²²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_k、フ
ェニル、または（フェニル）₂−ＣＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】Ｒ²⁵が、Ｃ_1-4アルキルである、請求項２０に記載の化合
物。
【請求項２４】Ｒ²⁵が、メチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ¹は、フェニル、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ピ
リジル、ピリジルメチル、キノリニルまたはキノリニルメチルであり、これらの
いずれかは、必要に応じて、クロロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、メチルスルホニル、アミノまたはジメチルアミノのうちの１個
〜５個で置換されている、化合物。
【請求項２６】請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ¹は、８−キノリニル、５−メチル−８−キノリニル、８−キノリニルメチ
ル、５−メチル−８−キノリニルメチル、４−ベンゾ−２，１，３−チアジアゾ
リル、５−クロロ−２−チオフェニル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピ
ラゾリル、ピリジル、イソキノリニル、ピリジルメチル、イソキノリニルメチル
、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルメチルである、化合物
。
【請求項２７】Ｎ−［（３−イミノ（１，２，４−オキサジアザパーヒド
ロイン−６−イル））メチル］−２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェ
ニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミドトリフ
ルオロアセテート、または５−［２−（６−メチル−３−｛［（３−メチルフェ
ニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−
１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテー
トのうちの１つである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な
塩。
【請求項２８】哺乳動物におけるタンパク質分解を阻害する薬学的組成物
であって、タンパク質分解を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、
および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、組成物。
【請求項２９】前記化合物が、トリプシン様プロテアーゼを阻害するのに
有効な量で存在している、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】タンパク質分解を阻害することが必要な哺乳動物において
、タンパク質分解を阻害する方法であって、該哺乳動物に、請求項２８に記載の
組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】トリプシン様プロテアーゼが、阻害される、請求項３０に
記載の方法。
【請求項３２】膵炎、血栓症、虚血、脳卒中、再狭窄、肺気腫または炎症
の処置が必要な哺乳動物においてそれらを処置する方法であって、該哺乳動物に
、請求項２８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】阻害することが必要とされる哺乳動物の血漿中のトロンビ
ン誘導性血小板凝集およびフィブリノーゲンの凝固を阻害する方法であって、該
哺乳動物に、請求項２８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】血液中のトロンビンを阻害する方法であって、該血液に、
請求項１に記載の化合物の有効量を添加する工程を包含する、方法。
【請求項３５】血液中の血小板凝集塊の形成を阻害する方法であって、該
血液に、請求項１に記載の化合物の有効量を添加する工程を包含する、方法。
【請求項３６】血液中の血栓形成を阻害する方法であって、該血液に、請
求項１に記載の化合物の有効量を添加する工程を包含する、方法。
【請求項３７】血液収集、血液循環または血液保存で使用するデバイスで
あって、ここで、該デバイスは、抗凝固剤として、有効量のトロンビン阻害性の
化合物または高分子を含有し、該化合物または高分子は、該デバイスの構造を形
成する１以上の材料に包埋されているかまたは該材料に物理的に連結されており
、改良点として、請求項１に記載の１以上の化合物の有効量を該トロンビン阻害
剤として使用することを包含する、デバイス。
【請求項３８】前記デバイスが、カテーテル、血液透析機、血液収集注射
器、血液収集チューブ、血液ラインまたは体外血液回路である、請求項３７に記
載のデバイス。
【請求項３９】哺乳動物に外科的に挿入され得るステントである、請求項
３７に記載のデバイス。
【請求項４０】請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、該方法
は、以下：以下の式：【化１１】の化合物またはその塩を、以下の式ＸＩ：【化１２】の化合物と縮合またはカップリングする工程であって、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、ｎ、ｍおよびｊは、請求項１で定義
されたとおりであり、そしてここで、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、必要に応じて、保
護されており、そしてＲ⁵¹は、水素またはＲ¹−Ｚ−であり、ここで、Ｒ¹およびＺは、請求項１で定
義されたとおりである、工程；および該任意の保護基が存在する場合に除去する工程、を包含する、方法。
【請求項４１】Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの少なくとも１つが、水素ではない、
請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】請求項１に記載の化合物であって、以下：５−［２−（６−メチル−３−｛ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソヒ
ドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カル
ボキサミジン；５−［２−（｛３−ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル
）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カルボキサミジン
；５−［２−（６−メチル−３−｛ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソヒ
ドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カル
ボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−メチルフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−２−オ
キソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２
−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛３−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛３−トリフルオロメチルベンジルスルホニル
アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパ
ーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２−ヨードベンジルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２−ブロモベンジルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛３−フルオロベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイ
ン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛４−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２−クロロ−６−フルオロベンジルスルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザ
パーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２−フルオロベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイ
ン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２，３−ジクロロベンジルスルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛３，４−ジフルオロベンジルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒ
ドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛２，４−ジクロロベンジルスルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛３−クロロフェニルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−ブロモフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−１−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイ
ン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイ
ン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（２−クロロフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛フェニルスルホニルアミノ｝−２−オキソヒ
ドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カル
ボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−１−イルメチルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒ
ドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−２−イルメチルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒ
ドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−ヨードフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホ
ニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサ
ザパーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−イソプロピルフェニル）スルホニルア
ミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパー
ヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル
アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパ
ーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛チエン−２−イルスルホニルアミノ｝−２−
オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−
２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−ビニルフェニルスルホニル）アミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（２−ブトキシ−５−（１，１−ジメチルプ
ロピル）フェニルスルホニル）アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチル
アミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−ニトロフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−メチルカルボニルアミノフェニル）ス
ルホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オ
キサザパーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザ
パーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（３−シアノフェニル）スルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロ
イン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−メチルスルホニルフェニル）スルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザ
パーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ダンシルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジ
ル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン−２−カルボキサミジ
ン；５−［２−（６−メチル−３−｛ペンタフルオロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スル
ホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキ
サザパーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（４−フェニルフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル
アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパ
ーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛キノリン−８−イルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛キノリン−５−イルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザ
パーヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛３−メチルキノリン−８−イルスルホニルア
ミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパー
ヒドロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ピリジン−２−イルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−メチル−３−｛ピリジン−３−イルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−イソプロピル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒド
ロイン−２−カルボキサミジン；５−［２−（６−エチル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイン
−２−カルボキサミジン；または５−［２−（６−プロピル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセチルアミノ］−１，２−オキサザパーヒドロイ
ン−２−カルボキサミジン；あるいはそれらの溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項４３】請求項１に記載の化合物であって、以下：Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソ
ヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（｛３−ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジ
ル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ベンジルスルホニルアミノ｝−２−オキソ
ヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−メチルフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−２−
オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛３−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛３−トリフルオロメチルベンジルスルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２−ヨードベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２−ブロモベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛３−フルオロベンジルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛４−クロロベンジルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２−クロロ−６−フルオロベンジルスルホ
ニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２−フルオロベンジルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２，３−ジクロロベンジルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛３，４−ジフルオロベンジルスルホニルア
ミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛２，４−ジクロロベンジルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛３−クロロフェニルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−ブロモフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−フルオロフェニル）スルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−１−イルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（２−クロロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛フェニルスルホニルアミノ｝−２−オキソ
ヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−１−イルメチルスルホニルア
ミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ナフタレン−２−イルメチルスルホニルア
ミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−フルオロフェニル）スルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−ヨードフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−メトキシフェニル）スルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）スル
ホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−イソプロピルフェニル）スルホニル
アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛チエン−２−イルスルホニルアミノ｝−２
−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−ビニルフェニルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（２−ブトキシ−５−（１，１−ジメチル
プロピル）フェニルスルホニル）アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセト
アミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−ニトロフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−メチルカルボニルアミノフェニル）
スルホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホ
ニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（３−シアノフェニル）スルホニルアミノ
｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−メチルスルホニルフェニル）スルホ
ニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ダンシルアミノ｝−２−オキソヒドロピリ
ジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ペンタフルオロフェニル）スルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ス
ルホニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（４−フェニルフェニル）スルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛（５−クロロチエン−２−イル）スルホニ
ルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛キノリン−８−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛キノリン−５−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛１−メチルイミダゾール−４−イルスルホ
ニルアミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛３−メチルキノリン−８−イルスルホニル
アミノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ピリジン−２−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−メチル−３−｛ピリジン−３−イルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−イソプロピル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミ
ノ｝−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；Ｎ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−エチル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミノ｝−
２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；またはＮ−［３−イミノ−（１，２，４−オキサジアザパーヒドロイン−６−イル）
メチル］−２−（６−プロピル−３−｛３−メチルフェニルスルホニルアミノ｝
−２−オキソヒドロピリジル）アセトアミド；あるいはそれらの溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩である、化合物。