JP2003500354A - Ｓ−オキシブチニンを用いる喘息の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】副作用の少ない喘息の治療薬を開発すること。 【解決手段】実質的に光学的に純粋なＳ−オキシブチニン又は薬学的に許容しうるその塩を喘息の治療薬として提供する。ラセミのオキシブチニンは腸の過剰運動性の処置に、そして排尿筋の不安定による尿失禁の処置に治療薬として使用されている。このオキシブチニンのＳ−異性体は意外にも喘息の治療薬として効果を有するだけでなく、ラセミのオキシブチニンの投与に伴う害作用をほとんど伴わずに治療効果をあげることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明はＳ−オキシブチニンを用いる喘息の治療方法に関する。

【０００２】 発明の背景 喘息、気管支炎及び気腫は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）として知られている
。ＣＯＰＤは、種々の程度の慢性気管支炎の症状と関連する一般化された気道閉
塞、とりわけ細気道の閉塞として特徴付けられている。ＣＯＰＤという用語は、
これらの状態がしばしば共存することから導入された。そしてそれは個々の症例
においてどれが閉塞を惹き起こす主な状態かを決定することが困難である。気道
閉塞は強制的呼気の間における空気の流れの抵抗の増加として定義される。それ
は内因性の気道疾患に対して二次的な気道の狭窄又は閉塞から、肺気腫に対して
二次的な強制的呼気の間における気道の過剰の虚脱から、喘息におけるような気
管支痙攣から生じうるし、又はこれらの因子の組合せによる場合もある。大気道
の閉塞はこれらの疾患の全てにおいて、特に喘息において起こりうるが、重篤な
ＣＯＰＤを患う患者は彼らの細気道、即ち内径が２ｍｍ未満の気道に主要な異常
を持つ特徴があり、彼らの気道閉塞の多くはこの領域に位置している。この気道
閉塞は喘息に起因するものを除き不可逆的である。

【０００３】 喘息は気道の応答性の増加により特徴付けられる可逆的閉塞性肺疾患（ＲＯＰ
Ｄ）であり、気道閉塞を生ずる。気道閉塞は強制的呼気の間の空気の流れに対す
る抵抗増加と定義される。喘息では、気道閉塞は通常気管支痙攣から生ずる。喘
息を惹起する根底にある機作は知られていないが、気道直径のアドレナリン作動
性及びコリン作動性の制御の固有の若しくは獲得した不均衡が関係するとされて
きた。このような不均衡を表す喘息は過度に活発な気管支を持ち、そして症状の
ない場合でさえも気管支収縮が存在する。明白な喘息発作は、このような個体が
呼吸ウイルス感染、運動、興奮による混乱、非特異的要因（例えば、気圧や温度
の変化）、冷たい空気や刺激物の吸入（例えば、ガソリンの蒸気、新鮮なペンキ
及び有毒な臭気、又は喫煙）、特異的アレルゲンとの接触、及び感受性の個体の
アスピリン若しくはサルファイツの摂取などの様々なストレスを受けるとき、起
こりうる。喘息がアレルゲンによって惹起されるヒト及び症状がＩｇＥにより媒
介されるヒトはアレルギー性喘息、又は「外因性」喘息を持つと言われる。彼ら
は成人喘息患者の約１０〜２０％を占める。別の３０〜５０％の場合は、症状は
非アレルギー因子（例えば、感染、刺激物質、感情因子）によって引金が引かれ
る。これらの患者は非アレルギー性喘息、又は「内因性」喘息を持つと言われる
。多くのヒトでは、アレルギー性因子及び非アレルギー性因子の両方が重要であ
る。

【０００４】 オキシブチニンは腸の過剰運動性の処置に、そして排尿筋の不安定による尿失
禁の処置に治療薬として使用されている。オキシブチニンはＤｉｔｒｏｐａｎ（
登録商標）の商標名でこの目的に市販されている。オキシブチニンの化学名は４
−（ジエチルアミノ）−２−ブチニル−α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシ−
ベンゼンアセテート、及び４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルフェニルシク
ロヘキシル−グリコレートである。それは、Ｒ−鏡像異性体即ちＲ−オキシブチ
ニン、及びＳ−鏡像異性体即ちＳ−オキシブチニンのラセミ混合物である。

【０００５】 オキシブチニンのＳ−鏡像異性体であるＳ−オキシブチニンの尿失禁の治療の
ための使用は、米国特許番号第５，５３２，２７８号、及び米国特許番号第５，
７３６，５７７号に記載された。Ｓ−オキシブチニン（登録番号１１９６１８−
２２−３）の構造は式Ｉに示してある。Ｓ−オキシブチニンは現時点では市販さ
れていない。

【０００６】

【化１】

【０００７】 ラセミのオキシブチニンの投与は、幾つかの害作用を結果として生ずる。これ
らの害作用には、口内乾燥、散瞳、嗜眠状態、悪心、便秘、動悸及びなどが挙げ
られるが、これらに限定されない。頻拍や動悸などの、ラセミのオキシブチニン
の心臓血管に対する副作用の緩和は、特に治療上の価値を有する。

【０００８】 喘息の治療法、特に副作用を最小にするものに対する変わらぬ必要性がある。

【０００９】 発明の概要 ここに意外にも、Ｓ−オキシブチニンが、喘息を含む可逆性閉塞性肺疾患の治
療のための優れた治癒力を提供し、そして他の適応症へのラセミのオキシブチニ
ンの投与に関連する害作用を実質的に減少しつつこの治療を提供することが発見
された。

【００１０】 一つの側面では、本発明はＲＯＰＤを治療する方法であって、そのような治療
を必要とする個体に、実質的に光学的に純粋なＳ−オキシブチニン又は薬学的に
許容しうるその塩の治療上有効量を投与する工程を含む方法に関する。別の一側
面では、このような治療はラセミのオキシブチニンの投与と関連する害作用を減
少させながら提供される。この治療は気管支拡張の誘発又は気管支収縮の軽減若
しくは阻止を含むことが好ましい。該治療上有効量は気管支痙攣を逆転し又は防
止するのに十分な量であることが好ましく、そして実質的に光学的に純粋なＳ−
オキシブチニンは少なくとも９８重量％の該Ｓ−異性体及び２重量％以下の該Ｒ
−異性体を含むことが好ましい。

【００１１】 Ｓ−オキシブチニンは経口的に、経直腸的に、又は皮下注射、静脈内注入、吸
入又は経皮送達により投与されうる。Ｓ−オキシブチニンは経口的に、吸入によ
り又は経皮用の貼り薬の剤形で投与されることが好ましい。口から投与される場
合、好ましい剤形はシロップ、錠剤又はカプセルである。経口的に投与される量
は１日当たり約１ｍｇから約１ｇが好ましく、１日当たり約２５ｍｇから約７０
０ｍｇまでがより好ましい。吸入により投与される量は１日当たり約０．１ｍｇ
から約１００ｍｇまでであることが好ましい。

【００１２】 詳細な説明 本発明は、ラセミのオキシブチニンの投与と関連する害作用を減少させながら
喘息などの可逆性閉塞性肺疾患（ＲＯＰＤ）を治療する方法であって、そのよう
な治療を必要とする個体に、実質的に光学的に純粋なＳ−オキシブチニン又は薬
学的に許容しうるその塩の治療上有効量を投与する工程を含む方法を包含する。
投与される量は気管支痙攣を逆転又は防止するのに十分なものであることが好ま
しい。好ましいＲＯＰＤ治療法は、呼吸困難、ぜいぜい言う、咳き込み、短い息
づかい、そして胸の緊張若しくは圧迫など、これらに限定されないが、を含むＲ
ＯＰＤと関連する症状から解放させるような、気管支拡張の誘発法及び気管支収
縮の解放又は防止法である。

【００１３】 本明細書で用いられるとき、用語「実質的に光学的に純粋な」とは、使用され
るオキシブチニンが特定されたオキシブチニンの立体異性体、即ちＳ−異性体の
少なくとも約９０重量％又はＲ−異性体の１０重量％以下を含むことを意味する
。好ましい態様では、使用されるオキシブチニンは、オキシブチニンのＳ−立体
異性体の少なくとも９８重量％及びＲ−立体異性体の２％以下を含む。

【００１４】 Ｓ−オキシブチニンの合成はカーチェルら J. Pharmacol. Exp. Ther., 247,
867-872 (1988)による文献に記載されている。改良合成法は同時出願している米
国特許出願番号０９／２１１，６４６号に開示されている。その内容はその全体
がインコーポレートされる。この方法では、シクロヘキシルフェニルグリコール
酸（ＣＨＰＧＡ）の活性化誘導体である混合無水物Ｉが調製される。

【００１５】

【化２】

【００１６】 混合無水物Ｉはプロパルギルアルコール誘導体である４−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノブチノール（４−Ｎ，Ｎ−ＤＥＢ）（III 、ここでＲ¹ は−ＣＨ₂ Ｒ² であ
り、Ｒ² は−ＮＲ³ Ｒ⁴ であり、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれエチルである）と結合
させる。光学的に活性な混合無水物と４−Ｎ，Ｎ−ＤＥＢとの反応は、オキシブ
チニンの単一の鏡像異性体を生成し、この場合には、（Ｓ）−４−ジエチルアミ
ノ−２−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコール酸である。

【００１７】

【化３】

【００１８】 出発原料のＣＨＰＧＡの改良合成法は二つの同時出願中の米国特許出願番号第
０９／０５０，８２５号及び０９／０５０，８３２号に記載した。両出願の内容
はその全体が参照によりインコーポレートされる。第一の出願には（０９／０５
０，８２５）、フェニルグリオキシル酸又はシクロヘキシルグリオキシル酸を環
状ビシナルアミノアルコールの単一鏡像異性体と縮合してフェニルグリオキシル
酸又はシクロヘキシルグリオキシル酸のエステルを形成する。このエステルを適
当なグリニャール試薬と反応させてα−シクロヘキシルフェニルグリコール酸エ
ステルを形成させる。このエステル生成物の単一鏡像異性体を反応混合物から単
離し、そして加水分解してＳ−α−シクロヘキシルフェニルグリコール酸（Ｓ−
ＣＨＰＧＡ）を得る。上記の第二の出願（０９／０５０，８３２）は代わりの立
体選択的ＣＨＰＧＡ調製法を開示する。置換されたアセトアルデヒドをマンデル
酸と縮合させて５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを形成させ、次
いで、これをシクロヘキサノンと反応させて５−（１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを得る。この生成物を脱
水して５−（１−シクロヘキセニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−
４−オンとし、加水分解し還元してＣＨＰＧＡとする。

【００１９】 急性又は慢性の疾患の管理におけるＳ−オキシブチニンの予防的又は治療的用
量の量は、治療すべき状態の重篤度、及び投与経路により変化する。この用量、
及び恐らくは投与頻度も個々の患者の年齢、体重及び応答により変化する。一般
に、本明細書で記載される状態に対して吸入により投与する場合、１日の用量の
範囲は１回投与又は分割投与で約０．１ｍｇから約１００ｍｇまでである。１日
の用量範囲は１回投与又は分割投与で、好ましくは２〜４回の分割投与で、約１
０ｍｇと約２５ｍｇの間であることが好ましい。患者を管理する場合、治療はよ
り低い用量、恐らく５ｍｇから約１０ｍｇで開始し、患者の全体的応答に応じて
約２×２０ｍｇ又はそれ以上に増加させるべきである。好ましくは柔らかい弾性
のあるゼラチンカプセルとして経口的に投与される場合、好ましい用量範囲は１
日当たり約１ｍｇから約１ｇ、より好ましくは１日当たり約２５ｍｇから約７０
０ｍｇまでであり、最も好ましくは１日当たり約１００ｍｇから約４００ｍｇま
でである。子供や６５歳を越える患者及び腎機能又は肝機能の弱った患者には、
最初低用量を与え、個体の応答及び血液レベルに基づいて増量されることが推奨
される。当業者には明らかなように、場合によっては、これらの範囲外の用量を
用いることが必要となりうる。さらに、臨床医又は治療医は個々の患者の応答に
関連して治療を何時如何にして中断し、調節し、又は中止すべきかの知識を有す
ることに注意すべきである。用語「治療上有効な量」及び「気管支痙攣を緩和す
るのに十分な量」は上記の投与量及び投与頻度計画に包含される。

【００２０】 本発明の方法はＳ−オキシブチニン又は薬学的に許容しうるその塩を利用する
。用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうるその塩」は、無機酸
及び有機酸の両方を含む薬学的に許容しうる非毒性の酸から調製される塩を指す
。本発明の化合物のための適当な薬学的に許容しうる酸付加塩としては、酢酸、
ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン
酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩
酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸（pamoic acid)、パントテン酸、リン酸、コハク酸
、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。塩酸塩がとりわけ
有用である。

【００２１】 好ましい単位投与剤形は、上記のような、Ｓ−オキシブチニン又は薬学的に許
容しうるその塩の有効量又はその適当な画分を含む剤形である。本発明の剤形は
問題のタイプの剤形に関して当分野で通常用いられる他の薬剤を含む。例えば、
経口投与用の剤形には、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、香
味剤等の担体が含まれる。経口投与、経直腸投与及び非経口投与（皮下、経皮、
筋肉内及び静脈内を含む）及び吸入に適する製剤は本発明の治療に用いられる。

【００２２】 適当な投与経路はいずれも患者に有効量のＳ−オキシブチニンを与えるために
採用できる。例えば、経口、経直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮、
などの投与形態が採用できる。経皮投与は、例えばＰＣＴ出願ＷＯ９２／２０３
７７に記載されているように、経皮送達装置中に透過増強剤を含めることにより
改善される。投与剤形には、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、エアロゾル、貼
り薬、シロップ、錠剤、及び柔らかい弾性ゼラチンカプセルなどのカプセルが含
まれる。経口及び非経口用の徐放性投与剤形も使用できる。

【００２３】 固体の薬学的担体が使用される錠剤及びカプセルは、投与の容易さの故に、よ
り利点の多い経口投与単位剤形の一つを代表する。望ましい場合は、錠剤は標準
的な水性若しくは非水性技法により被覆されてもよい。柔らかい弾性のゲルカプ
セルはＳ−オキシブチニン投与の好ましい形である。

【００２４】 柔らかい弾性のゼラチンカプセルは大豆油、レシチン、綿実油、又はオリーブ
油などの消化されうる油とＳ−オキシブチニンを混合することにより調製しうる
。次いで、この混合物を、各投与単位がＳ−オキシブチニンの有効用量を含むよ
うに陽圧ポンプによりゼラチン中に注入する。このカプセルを続いて洗浄し、乾
燥する。

【００２５】 経口液体製剤だけでなく、経口シロップも当業者には良く知られており、それ
を調製する一般的方法は標準的薬学教科書に記載されている。例えば、レミント
ン：薬学の科学と実際、１９版、８６章の、「溶液、乳剤、懸濁液、及び抽出液
」は、シロップ（１５０３〜１５０５頁）及び他の経口液体の調製を詳細に記載
している。同様に、徐放製剤は当分野で周知であり、同文献の９４章に「徐放性
薬物送達システム」と題して経口及び非経口の徐放性投与剤形のより普通のタイ
プを記載している（１６６０〜１６７５頁）。関連する開示、８６章及び９４章
は参照により本明細書にインコーポレートされる。

【００２６】 放出制御手段及び放出制御送達装置も米国特許第３，８４５，７７０号、３，
９１６，８９９号、３，５３６，８０９号、３，５９８，１２３号及び４，００
８，７１９号、及びＰＣＴ出願ＷＯ９２／２０３７７に開示されている。これら
は、ピーク血漿濃度を低減させるので、放出制御投与剤形は、ピーク血漿濃度と
関連する副作用を回避しつつＳ−オキシブチニンの治療効果のある血漿濃度を与
えるのにとりわけ有用である。

【００２７】 吸入に適する剤形としては、任意選択的に塩化ベンザルコニウム若しくはクロ
ロブタノールなどの保存剤を含む食塩水溶液に溶解したＳ−オキシブチニン若し
くは薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量を含む噴霧用の滅菌溶液、及び任
意選択的に界面活性剤を含む適当な推進剤（例えば、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ
−２２７、又はそれらの混合物、又はプロペラント１１、１２及び／又は１１４
の混合物などのクロロフルオロカーボン推進剤）中に溶解若しくは懸濁されたＳ
−オキシブチニン若しくは薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量を含むエア
ロゾル製剤が含まれる。エアロゾルは単位投与剤形で便利に提供され、薬学の分
野で周知の方法のいずれかにより調製される。特に望ましいエアロゾル製剤の調
製はヨーロッパ特許第５５６２３９号に開示されている。これは参照により本明
細書にインコーポレートされる。また、適当なものとしては、乾燥粉末吸入器と
の関連で使用するために採用される適当な担体と混合したＳ−オキシブチニン若
しくは薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量を含む乾燥粉末である。

【００２８】

【外１】

【００２９】 メーター付き用量分配器は微粉化したＳ−オキシブチニン塩酸塩を懸濁液とし
て含む。作動の度にマウスピースからＳ−オキシブチニン塩酸塩の１０ｍｇが送
達される。各缶は約２００回の吸入が可能である。

【００３０】

【外２】

【００３１】 上記の本発明の実施態様は単なる例示を意図するものであり、当業者は、単な
る機械的実験、上記の具体的方法の無数の等価物を用いて認識し又は確認するこ
とができるであろう。このような等価物はすべて本発明の範囲内にありそして上
記の特許請求の範囲によりカバーされるものと考える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/52 Ａ６１Ｋ 9/52 9/70 ４０１ 9/70 ４０１ 9/72 9/72 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA36 AA38 AA53 AA67 AA72 AA93 BB01 BB13 BB16 BB27 BB29 BB31 CC15 DD35 DD46 4C206 AA02 AA03 FA05 KA01 KA17 MA01 MA04 MA43 MA52 MA55 MA57 MA72 MA75 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA59

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 可逆的閉塞性肺疾患を治療する方法であって、このような治
   療を必要とする個体に実質的に光学的に純粋なＳ−オキシブチニン又は薬学的に
   許容しうるその塩の治療上有効量を投与する工程を含む方法。
2. 【請求項２】 ラセミのオキシブチニンの投与と関連する害作用を低減させ
   ながら可逆的閉塞性肺疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とす
   る個体に実質的に光学的に純粋なＳ−オキシブチニン又は薬学的に許容しうるそ
   の塩の治療上有効量を投与する工程を含む方法。
3. 【請求項３】 可逆的閉塞性肺疾患の治療が気管支拡張の誘発を含むもので
   ある、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 可逆的閉塞性肺疾患の治療が気管支収縮の軽減若しくは阻止
   を含むものである、請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 該治療上有効量が気管支痙攣を逆転若しくは阻止するのに十
   分な量である、請求項１記載の方法。
6. 【請求項６】 該実質的に光学的に純粋なＳ−オキシブチニンが少なくとも
   ９８重量％のＳ−異性体と２重量％以下のＲ−異性体を含むものである、請求項
   １記載の方法。
7. 【請求項７】 Ｓ−オキシブチニンが経口的に、経直腸的に、又は皮下注射
   、静脈内注入、吸入又は経皮送達により投与されるものである、請求項１記載の
   方法。
8. 【請求項８】 Ｓ−オキシブチニンが経口的に投与されるものである、請求
   項７記載の方法。
9. 【請求項９】 Ｓ−オキシブチニンがシロップの剤形で投与されるものであ
   る、請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】 Ｓ−オキシブチニンが錠剤又はカプセルの剤形で投与され
    るものである、請求項８記載の方法。
11. 【請求項１１】 Ｓ−オキシブチニンが徐放剤の剤形で投与されるものであ
    る、請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 経口投与される量が１日当たり約１ｍｇから約１ｇまでで
    ある、請求項８記載の方法。
13. 【請求項１３】 Ｓ−オキシブチニン又は薬学的に許容しうるその塩の投与
    される量が１日当たり約２５ｍｇから約７００ｍｇまでである、請求項８記載の
    方法。
14. 【請求項１４】 Ｓ−オキシブチニンが吸入により投与されるものである、
    請求項７記載の方法。
15. 【請求項１５】 吸入により投与される量が１日当たり約０．１ｍｇから１
    ００ｍｇまでである、請求項１４記載の方法。
16. 【請求項１６】 Ｓ−オキシブチニンが経皮用貼り薬の剤形で投与されるも
    のである、請求項７記載の方法。