JP2003139773A - アフィニティー反応プローブビーズ及び検出システム - Google Patents
アフィニティー反応プローブビーズ及び検出システムInfo
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Abstract
能診断に利用出来る、反応検出システムを提供する。 【解決手段】 バーコード、点マトリックスバーコー
ドなどの光学図形を用いたデジタル個別識別信号又はI
Cタグのように個別情報を発するか単純に特定波長への
共鳴回路を持つなどの電波電子認識システムによる個別
識別信号のうち1個以上の個別識別信号がついた担体
に、プローブ分子が固定化された構造を持つアフィニテ
ィー反応プローブビーズ。前記担体が多孔質ガラスビー
ズであり、その上に前記個別識別信号を書き込んだ構造
である前記アフィニティー反応プローブビーズ。このア
フィニティー反応プローブビーズを用いるアフィニティ
ー反応プローブビーズ検出システム。
Description
及び生理機能診断等に使用される、多数の機能分子の認
識を可能にするアフィニティー反応プローブビーズ、そ
の作製方法及び検出システムに関する。
い、それに対応する物質を選択的に検出するアフィニテ
ィー検出は、大変鋭敏な検出法であり、例えば特定の酵
素を用いて特定のタンパク質を検出するアフィニティー
カラムとして、液体クロマトグラフにおいて用いられて
きた。しかしながら、この液体クロマトグラフ法におけ
るアフィニティー検出法は、特定の分子のみの情報を与
えるにすぎず、同時に多数の分子について存在情報を与
える分析手段には成っていない。
(配列)の変異による多型の検出は、突然変異等に起因
する疾患、例えば、ガンの診断等に有効なだけでなく、
薬剤応答性や副作用の指針に必要であり、多因子疾患の
病因関連遺伝子の解析や予測医療にも貢献する。この検
出にアフィニティー法の一種である、オリゴヌクレオチ
ドあるいはmRNAから逆転写して得られるcDNAと
のハイブリタイズを用いた、いわゆるDNAチップの使
用が有効であることが知られている。
化したDNAチップ、Affymetrix社のいわゆ
るGene Chipは、通常約1cm角のシリコンも
しくはガラス基板上にフォトリソグラフィー技術を用い
て1万以上のオリゴDNA断片(DNAプローブ)を作
り込んだものである。このDNAチップ上に、例えば蛍
光標識した、調べたいDNA試料を流すと、上記DNA
チップ上のプローブと相補的な配列を有するDNA断片
はプローブと結合し、その部分だけが蛍光により識別で
き、DNA試料中のDNA断片の特定配列を認識・定量
することができる。この方法により、既に、ガン遺伝子
の突然変異の検出や、遺伝子多型の検出や、遺伝子多型
の検出が可能であることが示されている。
したマイクロアレーも用いられる。さらに、特定の色を
識別記号として、cDNAを固定した樹脂ビーズを用
い、対象物を検出する技術も提案されている。
アフィニティー反応プローブ法は、多数の分子について
同時にその存在情報を与える分析手段として大変有効で
あるが、幾つかの問題点があった。例えば、フォトリソ
グラフィーを用いたDNA Chipは、一段の合成に
最低4枚のフォトマスクを必要とし、かつ4回の光リソ
グラフィー、カップリング、洗浄を繰り返さなければな
らない。これを、必要な鎖長分だけ繰り返すため、高コ
ストになることと、パターンを変えるためにはそれぞれ
フォトマスクを変える必要があり、フレキシブルに必要
に応じた各種デザインのDNA Chipを作成できな
かった。それに加え、一枚一段ずつ合成されるため、各
スポットの品位は保証されず、チップ間の再現性に不安
が残る問題は解決されない。
いる、合成したオリゴヌクレオチド溶液を高密度にスポ
ットしたDNA Microarray型Chipの場
合、フォトリソグラフィーを用いた方法よりにスポット
したDNA Microarray型Chipの場合、
フォトリソグラフィーを用いた方法よりはパターンを変
え易いが、プローブ分子を一点ずつ固定用ガラス等にス
ッポティングする操作を経なければならず、フォトリソ
グラフィーを用いたDNA Chip同様高コストにな
る。
際、ハイブリタイズが局在化してしまい、定量性が失わ
れると、ハイブリタイズに専用の装置を用いてかつ長時
間反応させる必要があった。そのため、骨髄移植をはじ
めとする各種遺伝子情報の検出には、多数の手間と時間
がかかるばかりではなく、多額の費用もかかっていた。
NAを固定化した樹脂ビーズを用い対象物を検出する技
術の場合、色の種類と濃度の組み合わせで個別識別を行
うこととなっているが、目的とする分析対象、例えば一
塩基多型(SNPs)解析に必要な識別情報を与えるた
めには、数万以上の識別が必要であるのに対し、数百レ
ベルの識別を行うに過ぎず、また濃度情報の様なアナロ
グ情報を元にした識別では読みとりエラーは避けがた
い。そこで、本発明は、より簡便な検出システムを確立
し、一塩基多型(SNPs)などの各種の生理機能診断
に利用出来る、反応検出システム、及びそれに使用する
アフィニティー反応プローブビースを提供することを目
的としている。
題により、反応工程が長く複雑であり、柔軟に異なった
目的に対応することが困難で、大変なコストもかかるフ
ォトリソグラフィー技術を使用することなく、またハイ
ブリタイズに専用の装置を用いることもなく、それでい
て前記フォトリソグラフィー設備などを使用した場合と
同等の高い集積度を表面に有する反応プローブチップの
材質や形態について種々研究した。そして、ハイブリタ
イズ検出に於いては、高度な個別検出情報さえあれば仮
想空間的に反応プローブチップを構成できること、個別
識別信号としては検出対象に用いる蛍光など光情報では
なく図形情報もしくは電波電子情報を用いる事が好まし
く、個別識別さえ出来れば、あらかじめ検出能力を持っ
たプローブ分子を作り込んだビーズをランダムに入れた
反応容器に検出対象物を入れて反応させるという単純な
方法で上記の問題を解消できる事に着目して、本発明に
到達した。
記の課題を解決した。 (1)バーコード、点マトリックスバーコードなどの光
学図形を用いたデジタル個別識別信号又はICタグのよ
うに個別情報を発するか単純に特定波長への共鳴回路を
持つなどの電波電子認識システムによる個別識別信号の
うち1個以上の個別識別信号がついた担体に、プローブ
分子が固定化された構造を持つアフィニティー反応プロ
ーブビーズ。 (2)前記担体が多孔質ガラスビーズであり、その上に
前記個別識別信号を書き込んだ構造であることを特徴と
する前記(1)記載のアフィニティー反応プローブビー
ズ。 (3)球状もしくはタイル状シリコン結晶上に、電波電
子認識システムとして使用可能な回路を書き込み個別識
別信号とした上にガラス層を形成したものを担体とし、
これにプローブ分子が固定化された構造であることを特
徴とする前記(1)記載のアフィニティー反応プローブ
ビーズ。 (4)プローブ分子がDNA、RNAあるいはPNAお
よびその断片、任意の塩基配列をもったオリゴヌクレオ
チド、抗原、抗体あるいはエピトープ、酵素、タンパク
質あるいはその機能部位ポリペプチド鎖であることを特
徴とする前記(1)〜(3)のいずれか1項に記載のア
フィニティー反応プローブビーズ。
ードなどの光学図形を用いたデジタル個別識別信号又は
ICタグのように個別情報を発するか単純に特定波長へ
の共鳴回路を持つなどの電波電子認識システムによる個
別識別信号のうち1個以上の個別識別信号がついた担体
に、あらかじめ用意されたプローブ分子を各種リンカー
を用いて固定化することを特徴とするアフィニティー反
応プローブビーズの作製方法。 (6)バーコード、点マトリックスバーコードなどの光
学図形を用いたデジタル個別識別信号又はICタグのよ
うに個別情報を発するか単純に特定波長への共鳴回路を
持つなどの電波電子認識システムによる個別識別信号の
うち1個以上の個別識別信号がついた多孔質担体上で、
プローブ分子であるオリゴヌクレオチドを合成すること
を特徴とするアフィニティー反応プローブビーズの作製
方法。 (7)それぞれに異なった特異的な結合反応を起こすプ
ローブ分子を固定した前記(1)〜(4)のいずれか1
項記載のアフィニティー反応プローブビーズを反応容器
内に入れ、分析対象物との特異結合を起こさせた後、個
別に結合の有無を検出し、その際に個別識別信号を検出
し反応を特定するアフィニティー反応プローブビーズ検
出システム。
一反応を示す反応プローブを多数同時に反応させた後、
これを個別に検出するシステムにあり、これを構成する
単一反応を示す反応プローブに、それぞれに個別識別信
号をつけ、反応が起きたプローブ分子を認証することに
ある。前記(1)〜(3)項に示す実施態様1〜3は、
個別の単一反応を示す反応プローブビーズの定義であ
り、前記(4)項に示す実施態様4は使用するプローブ
分子の定義であり、前記(5)〜(6)項に示す実施態
様5〜6はプローブ分子の固定法であり、前記(7)項
に示す実施態様7は実際に反応させ使う形態を示す。以
下、図面に基づいて本発明の内容を具体的に説明する。
造及び作製法)本発明のアフィニティー反応プローブビ
ーズは、図1に示すように、直径10ミクロンから2ミ
リメートルの球体、もしくは球体類似構造、あるいはタ
イル状の担体1を用い、その一個ずつに識別できるよう
に、その一部にバーコード、点マトリックスバーコード
2などの光学図形を用いたデジタル個別識別信号、又は
ICタグのように個別情報を発するか単純に特定波長へ
の共鳴回路を持つなどの電波電子認識システムによる個
別識別信号のうち1個以上の個別識別信号が付いた構造
体の表面に、特定の物質を認識する反応性プローブ分子
を固定したアフィニティー反応プローブビーズである。
前記個別識別信号は両者を併用してもよい。なお、担体
の大きさは、前記したような範囲が好ましいが、これは
前記した個別識別信号を付けることができ、かつ特定の
物質を認識する反応性プローブ分子を固定できるもので
あれば、最小限のものでよく、多数個の反応プローブビ
ーズを測定路に順次流して測定する関係からも小さい方
が好適である。
しくは表面多孔質であることが好ましく、例えば図1
(a)のように分相法で作られた多孔質ガラス1Aの粒
子の一部に個別認識記号を点マトリックスのバーコード
2として焼き付けることによって作られる。あるいは、
図1(b)のように単結晶球状シリコン1B上に、例え
ば一定の共振周波数から個別認識を行う方法、あるいは
一定の条件下で情報を焼き付けることができるある種の
ROM回路を焼き付けた後、全体をいわゆるゾル・ゲル
法と言われるテトラエトキシシランの加水分解法による
シリカ膜4で覆うことによって作られる(図3)。もち
ろん、同じ働きをする材料であれば、構成する材料はイ
オン交換樹脂、セルロースなどの有機質材料であっても
かまわない。
号が付いた担体1表面、もしくは担体1の表面を構成し
ている多孔質構造の内表面も含めた表面に、何らかの手
段を用いて、反応性を持つプローブ分子5を固定する。
この場合、固定化されるものは、アフィニティー的に働
く分子であればどのような材料であっても良いが、例え
ばDNA、RNAあるいはPNA(peptide n
ucleic acid)およびその断片、任意の塩基
配列を持ったオリゴヌクレオチド、抗原、抗体あるいは
エピトープ、酵素、タンパク質あるいはその機能部位ポ
リペプチド鎖である。
固定する方法は、例えば担体1表面に何らかの結合部位
を持ついわゆるリンカー6と呼ばれる分子を結合させ、
それを碇として固定するのが好ましい(図4)。また、
例えばホスホアミダイト法を用いて、オリゴヌクレオチ
ドを担体1の上で合成してアフィニティー反応プローブ
分子5としてもよい(図5)。なお、7は塩基ブロック
である。これらの固定反応は、同一識別番号を持った担
体1に、同時に同じ反応器を用いて固定されるため量産
性に優れるほか、これらのプローブ分子5はどれも同じ
特性を持つため、抜き取り試験により反応特性を確認す
ることができ、安定した製品特性を保証しうる。
以上に述べたアフィニティー反応プローブビーズシステ
ムを実行する装置の概念図である。アフィニティー反応
プローブビーズ8は、必要に応じて組み合わされ反応管
9の中に入れられる。ここへ検出対象物、例えば蛍光ラ
ベルしたcDNAなどのサンプル10を入れ、振とうす
るなどの方法で分析対象との特異結合を起こさせる。反
応後洗浄し次に検出操作を行う。反応の終了したアフィ
ニティー反応プローブビーズ8Aは、一個ずつ検出器に
かけられる。そのとき同時に識別信号が読みとられる。
読みとり終わったアフィニティー反応プローブビーズ8
Aは廃棄されるが、場合によっては保存され、抽出操作
により特定のDNA等を回収することもできる。なお、
11は蛍光観測装置であり、12は識別信号の読み取り
装置であり、13はデータ処理装置であり、これらを合
わせて検出器と称する。なお、蛍光ラベルの代わりにア
イソトープを標識物質として用いることもできる。
Aを順次送り込むと共に識別信号を読みとり、検出を行
うという操作は、一連のデータとしてデータ処理装置1
3に送られ、一体の検出システムとして作動し、仮想的
なDNAチップと同様の遺伝子解析システムとして機能
する。
る。ただし、本発明はこれらの実施例のみに限定される
ものではない。
その一方向にアモルファスシリコン膜を蒸着した。ここ
に光リソグラフ法を応用して一定の点マトリクスからな
るバーコードの光学図形を用いたデジタル識別記号を書
き込んだ。この担体をγ−アミノプロピルトリエトキシ
シランを用いてアミノ化し、引き続きコハク酸をリンカ
ーとしてホスホアミダイト法を用いて、20塩基対構造
を持つ、特定の構造を持つオリゴヌクレオチドを合成
し、アフィニティー反応プローブビーズを得た。このア
フィニティー反応プローブビーズをポリプロピレン製の
反応セルに入れ、蛍光剤でラベルした検出対象のcDN
Aを流し込み反応させた。反応・洗浄の後、セルより取
り出された反応プローブビーズは、一個ずつ蛍光検出器
により解析され、同時にCCDカメラにより点マトリク
スが認識、識別された。
振回路から構成されるICタグ識別記号を形成した。こ
れをテトラエトキシシランの加水分解法によるシリカ膜
で覆った。この担体をエポキシシラン処理し、これをリ
ンカーとして、特定のcDNAを固定した。このアフィ
ニティー反応プローブビーズをポリプロピレン製の反応
セルに入れ、蛍光剤でラベルした検出対象のcDNAを
流し込み反応させた。反応・洗浄の後、セルより取り出
された反応プローブビーズは、一個ずつ蛍光検出器によ
り解析され、同時に共振周波数から個別識別された。
ナ回路と8ビット書き込み可能ROMからなる個別識別
情報回路を形成した。表面に保護膜を形成した後、銅ア
ンモニアレーヨン溶液処理を行い、かつ塩酸処理により
表面に再生セルロース層を持つ担体を形成した。これに
特定の抗体を吸着担持し、アフィニティー反応プローブ
ビーズを作成した。このアフィニティー反応プローブビ
ーズをポリプロピレン製の反応セルに入れ、蛍光剤でラ
ベルした検出対象のタンパク質を流し込み反応させた。
反応・洗浄の後、セルより取り出された反応プローブビ
ーズは、一個ずつ蛍光検出器により解析され、同時に読
みとり回路により個別情報が認識、識別された。
設備等の特別な設備を要することなく、任意の構成を持
つタンパク質、もしくは任意の塩基配列を持ったオリゴ
ヌクレオチドなどの反応性プローブ物質を用い、特定の
分子と選択的に結合する物質を用い、それに対応する物
質を選択的に検出するだけではなく、多数の分子につい
て同時にその存在情報を与える分析手段であり、かつ無
理なく高感度分析ができる検出手段を容易に提供するこ
とができる。
を保証された単位アフィニティー反応プローブビーズを
準備しておけば、必要なときに必要な組み合わせでより
簡便に供給でき、低コストかつ安定性の高い反応検出プ
ローブビーズ分析システムを提供することができる。従
って、各個人の必要に対応したDNAなどの検反応検出
プローブビーズ分析システムの構築が可能となり、オー
ダーメイドの医療に貢献できる。また、より温度条件等
反応条件をコントロールしやすいので、これまでのいわ
ゆるDNAチップと異なり、タンパク検出など新しい領
域の検出手段を与えるものである。
反応プローブビーズの全体イメージ像であり、(a)は
多孔質ガラス粒子の一部に点マトリックスのバーコード
として焼き付けたもの、(b)は単結晶球状シリコン上
に電子識別回路を焼き付けたものである。
ある。
を示す概念図である。
チドDNAの表面合成を示す概念図である。
ムのハイブリタイズ装置及び蛍光観測装置を含む検出シ
ステムの流れの説明図である。
(サンプル) 11 蛍光観測装置 12 識別記号判別装置 13 データ処理装置
Claims (7)
- 【請求項1】 バーコード、点マトリックスバーコード
などの光学図形を用いたデジタル個別識別信号又はIC
タグのように個別情報を発するか単純に特定波長への共
鳴回路を持つなどの電波電子認識システムによる個別識
別信号のうち1個以上の個別識別信号がついた担体に、
プローブ分子が固定化された構造を持つアフィニティー
反応プローブビーズ。 - 【請求項2】 前記担体が多孔質ガラスビーズであり、
その上に前記個別識別信号を書き込んだ構造であること
を特徴とする請求項1記載のアフィニティー反応プロー
ブビーズ。 - 【請求項3】 球状もしくはタイル状シリコン結晶上
に、電波電子認識システムとして使用可能な回路を書き
込み個別識別信号とした上にガラス層を形成したものを
担体とし、これにプローブ分子が固定化された構造であ
ることを特徴とする請求項1記載のアフィニティー反応
プローブビーズ。 - 【請求項4】 プローブ分子がDNA、RNAあるいは
PNAおよびその断片、任意の塩基配列をもったオリゴ
ヌクレオチド、抗原、抗体あるいはエピトープ、酵素、
タンパク質あるいはその機能部位ポリペプチド鎖である
ことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の
アフィニティー反応プローブビーズ。 - 【請求項5】 バーコード、点マトリックスバーコード
などの光学図形を用いたデジタル個別識別信号又はIC
タグのように個別情報を発するか単純に特定波長への共
鳴回路を持つなどの電波電子認識システムによる個別識
別信号のうち1個以上の個別識別信号がついた担体に、
あらかじめ用意されたプローブ分子を各種リンカーを用
いて固定化することを特徴とするアフィニティー反応プ
ローブビーズの作製方法。 - 【請求項6】 バーコード、点マトリックスバーコード
などの光学図形を用いたデジタル個別識別信号又はIC
タグのように個別情報を発するか単純に特定波長への共
鳴回路を持つなどの電波電子認識システムによる個別識
別信号のうち1個以上の個別識別信号がついた多孔質担
体上で、プローブ分子であるオリゴヌクレオチドを合成
することを特徴とするアフィニティー反応プローブビー
ズの作製方法。 - 【請求項7】 それぞれに異なった特異的な結合反応を
起こすプローブ分子を固定した請求項1〜4のいずれか
1項記載のアフィニティー反応プローブビーズを反応容
器内に入れ、分析対象物との特異結合を起こさせた後、
個別に結合の有無を検出し、その際に個別識別信号を検
出し反応を特定するアフィニティー反応プローブビーズ
検出システム。
Priority Applications (3)
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