JP2003119127A - 安定な還元型補酵素ｑ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒトの健康維持に関して有用性が高いと考え
られる還元型補酵素Ｑ、より好ましくはＱ１０を主成分
とした製剤の作製に関して、還元型補酵素Ｑを酸化に対
して安定に維持することの出来る種々の条件を提供する
ことを課題とする。 【解決手段】 還元型補酵素Ｑを含有する製剤の作製お
よび保存に関して、種々の検討を行った結果、還元型補
酵素Ｑを酸化に対して安定的に維持するために適した抗
酸化剤などの添加物および保存条件を見出した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、下記式（１）およ
び下記式（２）で表される補酵素Ｑを有効成分とし、下
記式（２）で表される還元型補酵素Ｑを安定に維持でき
る製剤に関する(式中ｎは１〜１２の正数を表す)。

【０００２】

【化３】

【０００３】

【化４】

【０００４】

【従来の技術】補酵素Ｑは、細菌から哺乳動物まで広く
生体に分布する必須成分である。ヒトでは、補酵素Ｑの
側鎖が繰り返し構造を１０個持つ、補酵素Ｑ₁₀が主成分
であることが知られている。補酵素Ｑ₁₀は、生体内の細
胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分とし
て存在する生理学的成分であり、生体内において酸化と
還元を繰り返すことで電子伝達系における伝達成分とし
ての機能を担っている。補酵素Ｑは生体において、エネ
ルギー生産、膜安定化および抗酸化活性を示すことか
ら、その有用性は広く知られている。補酵素Ｑ₁₀は、ヒ
トの体内で生合成される分子であるが、加齢と共に生合
成量が低下すること、あるいは様々な疾患における生体
中の補酵素Ｑ₁₀量の減少が報告されている（Ｙａｍａｇ
ａｍｉ、Ｔｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｏｅｎ
ｚｙｍｅ Ｑ１０． Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎｏｒｔｈ−
Ｈｏｌｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ
Ｖｏｌ．３、７９、１９８１）。このような疾患で
は、外部からの補酵素Ｑ₁₀の供給が良好な結果をもたら
している。更に、罹患時だけではなく老人あるいは肉体
的に疲労したときなど、平常時でも補酵素Ｑ₁₀の補給が
必要であると考えられている。

【０００５】補酵素Ｑ₁₀のうち、酸化型補酵素Ｑ₁₀は、
鬱血性心不全薬として医薬用途に用いられている。医薬
用途以外では、ビタミン類同様、栄養剤、栄養補助剤、
更に、痴呆症などの老人性の疾患、アレルギー疾患に対
する有効性、あるいは運動能力の増加なども報告されて
おり、また、その安全性が高いことから有用な栄養補給
の手段といえる。しかし、問題点として補酵素Ｑが疎水
性の分子であるため経口吸収性が悪く、充分な効果が得
られにくいため期待されたほどの効果が得られていない
のが現状である。

【０００６】補酵素Ｑの実際の用途には全て酸化型補酵
素Ｑ₁₀が使用されている。これは還元型補酵素Ｑ₁₀が酸
化を受けやすく、還元型補酵素Ｑ₁₀を安定的に維持でき
る製剤処方および保存方法が不明であったことによる。
そのため還元型補酵素Ｑ₁₀の利用は科学分野での研究用
のみに限定されてきた。我々は以前に、特開平１０−１
０９９３３において、酸化型補酵素Ｑ₁₀単独に比較し
て、還元型補酵素Ｑ₁₀が共に存在することで補酵素Ｑ₁₀
の経口吸収性が高まることを開示し、種々の用途に対し
て還元型補酵素Ｑ₁₀の利用が経口吸収性を上げるために
極めて効果的であることを示したが、還元型補酵素Ｑ₁₀
を酸化に対して安定的に維持できる方法については明ら
かでなかった。今回の発明は、還元型補酵素Ｑ₁₀を安定
的に維持できる製剤処方およびその保存方法に関するも
のである。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】補酵素Ｑは、生体のエ
ネルギー生産および抗酸化活性による酸化ストレスなど
からの身体の防護に有用であると考えられている物質で
あるが、実際に使用されている酸化型補酵素Ｑ₁₀は疎水
性であるため経口吸収性が悪く、充分な効果が得られて
いなかった。上記補酵素Ｑを効率的に体内へ吸収させる
ためには還元型補酵素Ｑ₁₀の利用が効果的であるとの報
告はあるが、還元型補酵素Ｑ₁₀を酸化に対して安定的に
維持できる製剤処方および保存方法は知られていなかっ
たため実用には供されていなかった。本発明は、還元型
補酵素Ｑを有効成分とし、酸化安定性に優れた組成物を
提供することにより、還元型補酵素Ｑの効果的な利用を
可能とするものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく、還元型補酵素Ｑを含有する組成物を安定に
維持するための処方、保存条件を種々検討した結果、還
元型補酵素Ｑを安定的に維持できる条件を見出し、還元
型補酵素Ｑを含有する組成物を実用的なものとした。

【０００９】

【発明の実施の形態】還元型補酵素Ｑを得る方法として
は特に限定されず、例えば、合成、発酵、天然物からの
抽出等の従来公知の方法により補酵素Ｑを得た後、クロ
マトグラフィーにより流出液中の還元型補酵素Ｑ区分を
濃縮する方法などを採用することが出来る。この場合に
おいては、必要に応じて上記補酵素Ｑに対し、水素化ほ
う素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム(ハイドロサ
ルファイトナトリウム)等の一般的な還元剤を添加し、
常法により上記補酵素Ｑ中に含まれる酸化型補酵素Ｑを
還元して還元型補酵素Ｑとした後にクロマトグラフィー
による濃縮を行っても良い。また、既存の高純度補酵素
Ｑに上記還元剤を作用させる方法によっても得ることが
出来る。

【００１０】本発明の組成物においては、還元型補酵素
Ｑの補酵素Ｑ全量に対する割合はその用途により適宜決
定できるものであるが、補酵素Ｑの２０重量％以上が望
ましい。更に望ましくは４０重量％以上である。還元型
補酵素Ｑの割合を必要以上に高める必要はなく、通常は
補酵素Ｑ全体の９５％以下でよい。

【００１１】本発明でいう健康食品とは、人あるいは動
物が健康の維持あるいは改善を目的として摂取する食品
をいう。健康食品の同義語として、サプリメント、ダイ
エッタリーサプリメント、機能性食品、栄養補助食品、
栄養食品がある。

【００１２】本発明の製剤の剤型としては特に限定され
ず、例えば、粉末剤であってもよく、結合剤を加えて顆
粒剤としてもよく、粉末をコーティング剤でコーティン
グしてもよく、粉末剤あるいは顆粒剤、あるいはコーテ
ィング剤をカプセルに充填してカプセル剤としてもよ
い。また、天然油、油状の高級脂肪酸、高級脂肪酸モノ
グリセライド、界面活性剤またはこれらの混合物などを
加え、油状のまま充填してソフトカプセル剤とすること
もできる。この場合においては、ゼラチンを主体とした
ものまたはその他の水溶性高分子物質を主体としたもの
等を使用することもできる。また、このようなカプセル
にはマイクロカプセルも含まれる。

【００１３】この時に用いることが出来る抗酸化剤とし
ては、クエン酸、クエン酸誘導体、ビタミンＣ、ビタミ
ンＣ誘導体、プロブコール、リコペン、ビタミンＡ、カ
ロテノイド類、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、フラボ
ノイド類、ポリフェノール類、グルタチオン、セレン、
チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥ，ビタミンＥ誘導体、
スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタ
チオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランス
フェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼ、アス
コルビン酸ペルオキシダーゼ、およびこれらの混合物が
挙げられる。

【００１４】また、キレート剤としては、エチレンジア
ミンテトラ酢酸およびその塩、エチレンジアミンジ酢酸
およびその塩、ヒドロキシイミノジ酢酸およびその塩、
ヒドロキシエチルエチレンジアミンテトラ酢酸およびそ
の塩、ジエチレントリアミンペンタ酢酸およびその塩、
ニトリロトリ酢酸およびその塩、トリエチレンテトラア
ミンヘキサ酢酸およびその塩、ジカルボキシメチルグル
タミン酸テトラナトリウム塩、ジヒドロキシメチルグリ
シン、１、３−プロパンジアミンテトラ酢酸およびその
塩、１、３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンテトラ
酢酸およびその塩、グルコン酸ナトリウム塩、ヒドロキ
シエチルイデンジホスホン酸、ニトリロトリス、ホスホ
ノブタントリカルボン酸、およびこれらの混合物が挙げ
られる。

【００１５】本発明の組成物には、更に、上記還元型補
酵素Ｑの他に薬剤学的に許容される他の製剤素材を、常
法により適宜添加混合してもよい。このようなものとし
ては特に限定されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢
剤、結合剤、コーティング剤、着色剤、凝集防止剤、吸
収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などが挙げられる。

【００１６】上記賦形剤としては特に限定されず、例え
ば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニト
−ル、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシ
ウム、などが挙げられる。上記崩壊剤としては特に限定
されず、例えば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭
酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結
晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガン
ト等が挙げられる。上記滑沢剤としては特に限定され
ず、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリ
エチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられ
る。上記結合剤としては特に限定されず、例えば、エチ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソル
ビトール等が挙げられる。上記コーティング剤としては
特に限定されず、アラビアゴム、オパドライ、カゴソ
ウ、カスターワックス、カルボキシビニルポリマー、カ
ルメロース、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、
酢酸ビニル樹脂、ステアリン酸、セタノール、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等が挙げられる。上記着色
剤としては特に限定されず、例えば、医薬品に添加する
ことが許可されているものなどを使用することができ
る。上記凝集防止剤としては特に限定されず、例えばス
テアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ
酸などが挙げられる。上記吸収促進剤としては特に限定
されず、例えば高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリ
セリン脂肪酸エステルなどの界面活性剤などが挙げられ
る。上記溶解補助剤としては特に限定されず、例えばフ
マル酸、コハク酸、りんご酸などの有機酸などが挙げら
れる。上記安定化剤としては特に限定されず、例えば安
息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチ
ルなどが挙げられる。

【００１７】本発明の補酵素Ｑを含有する組成物を作製
する際の還元型補酵素Ｑの含有量、剤型、保存方法およ
び保存形態は、医薬品、健康食品、疲労回復剤、食品、
動物用医薬品、動物用食品などの用途に応じて適宜決定
できる。剤型としては、望ましくはソフトカプセル剤が
よい。また、粉末剤として用いる場合には、コーティン
グ剤によるコーティングがより望ましい。カプセルに充
填する場合にはカプセルシールをすることがより望まし
い。これらの剤型のいずれを選択するかは、目的とする
還元型補酵素Ｑの含有量、用途、保存方法などにより適
宜決定できる。また、抗酸化物質、抗酸化酵素、キレー
ト剤など安定化を目的として添加される物質の添加量
は、用途にもよるが概ね補酵素Ｑの０．０１〜１００倍
量が望ましい。更に望ましくは、０．１〜１０倍量であ
る。

【００１８】

【実施例】以下に実施例及び製剤例を揚げて本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例および製剤
例のみに限定されるものではない。

【００１９】（実施例１）粉末状の還元型補酵素Ｑ₁₀を
封入した無色ゼラチンカプセルに対して２３℃で光と保
存空気の酸化安定性に対する影響を調べた。還元型補酵
素Ｑ ₁₀量はＨＰＬＣで定量した。その結果、２３℃、通
常の空気中で保存したゼラチンカプセル中の還元型補酵
素Ｑ₁₀粉末は経日的に酸化が進行し、２週間後には遮光
の有無に係らず約３０％にまで還元型が減少し、７０日
後には殆どが酸化型に酸化された。しかし、窒素置換あ
るいはポンプにより空気を除去した場合には、７０日後
でも殆ど酸化を受けなかった（還元型の割合：約９５
％）。この結果は、空気中の酸素が還元型補酵素Ｑ₁₀の
酸化に重要な役割を果たしており、還元型補酵素Ｑ₁₀粉
末の保存には、窒素置換あるいは空気除去が有効である
ことを示している。

【００２０】（実施例２）遮光、空気中という条件下
で、還元型補酵素Ｑ₁₀カプセルの酸化に対する保存温度
の影響を−２０℃、４℃、２３℃について調べた。その
結果、−２０℃で保存することにより、空気中に保存し
ていても３０日後の残存率が９１％と酸化を防止できる
ことが判った。また、４℃保存でも、その酸化は大幅に
防止でき、還元型補酵素Ｑ₁₀は、３０日後で７２％が還
元型のままで存在した。それに対して２３℃では２６％
にまで還元型が減少した。この結果は、低温条件下で保
存することにより、還元型補酵素Ｑ₁₀の酸化が防止でき
ることを示している。

【００２１】（実施例３）粉末状の還元型補酵素Ｑ₁₀を
ゼラチンカプセルミニに入れ、カプセルの接合部を２％
ゼラチン水溶液を用いてシールした後、２３℃、空気で
保存した。その結果、シールしたゼラチンカプセルミニ
では、空気保存でも２８日まで殆ど酸化が進まず、還元
型が９１％であった。この結果からシールしたゼラチン
カプセルに還元型補酵素Ｑ₁₀を封入することにより、還
元型補酵素Ｑの酸化は防止できることが判った。

【００２２】（実施例４）還元型補酵素Ｑ₁₀カプセルに
対する抗酸化剤の効果を検討した。各抗酸化剤は５％の
添加量で混合してカプセルに充填した。保存温度は２３
℃で空気保存し、還元型補酵素Ｑ₁₀の安定化に対する抗
酸化剤の効果を調べた。１週間後、抗酸化剤を入れない
場合は、５９％まで還元型が減少したが、クエン酸では
７８％、チオ硫酸ナトリウムでは９１％、アスコルビン
酸では８２％まで還元型が維持できていた。この結果、
抗酸化剤を添加することで還元型補酵素Ｑ ₁₀の安定化効
果が見られることが判った。

【００２３】（製剤例１）（散剤）還元型補酵素Ｑ₁₀を
プロパノールに溶解し、次いでこれを微結晶セルロース
に吸着させた後、減圧下で乾燥した。これを窒素気流下
でトウモロコシ澱粉およびアスコルビン酸と混合し、散
剤とした。

【００２４】 還元型補酵素Ｑ₁₀ １０重量部 微結晶セルロース ４０重量部 トウモロコシ澱粉 ５５重量部 アスコルビン酸 ２０重量部 （製剤例２) （カプセル剤）製剤例１と同様に散剤を
作製した後、常法によりゼラチンカプセルに充填した。
充填したカプセルはシールをした後、窒素雰囲気下でパ
ッキングし、冷蔵保存した。

【００２５】 還元型補酵素Ｑ₁₀ ２０重量部 微結晶セルロース ４０重量部 トウモロコシ澱粉 ２０重量部 乳糖 ６５重量部 ステアリン酸マグネシウム ３重量部 ポリビニルピロリドン ２重量部 （製剤例３) （ソフトカプセル剤）大豆油を５０℃に
加温し、同温度で溶融した還元型補酵素Ｑ₁₀を加えて溶
解した。これを常法によりソフトカプセル化した。

【００２６】 還元型補酵素Ｑ₁₀ ５０重量部 大豆油 ３５０重量部 （製剤例４）（錠剤）還元型補酵素Ｑ₁₀をプロパノール
に溶解し、これを微結晶セルロースに吸着させた後、減
圧下で乾燥した。これに窒素雰囲気下でトウモロコシ澱
粉、乳糖、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
マグネシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの
水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した。こ
れに滑沢剤としてタルクを加えて混合した後、錠剤に打
錠した。錠剤は窒素雰囲気下でパッキングした。

【００２７】 還元型補酵素Ｑ₁₀ ２０重量部 トウモロコシ澱粉 ２５重量部 乳糖 １５重量部 カルボキシメチルセルロースカルシウム １０重量部 微結晶セルロース ４０重量部 ポリビニルピロリドン ５重量部 ステアリン酸マグネシウム ３重量部 タルク １０重量部

【００２８】

【発明の効果】本発明の組成物は上述の構成よりなるの
で、還元型補酵素Ｑ₁₀の酸化安定性に優れた補酵素Ｑ製
剤が実用化できる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/122 Ａ６１Ｋ 31/122 47/04 47/04 47/10 47/10 47/14 47/14 47/18 47/18 47/20 47/20 47/22 47/22 47/24 47/24 47/26 47/26 47/34 47/34 47/46 47/46 Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 25/28 25/28 37/08 37/08 (72)発明者 日高 隆義 兵庫県神戸市垂水区本多聞２−21−８ Ｆターム(参考） 4B018 MD08 ME02 ME06 ME07 4C076 AA30 AA36 AA53 AA56 BB01 CC01 CC07 CC21 DD24 DD34 DD37 DD41 DD43 DD51 DD59 DD61 DD62 DD63 DD67 EE16 EE17 EE31 EE38 EE42 EE60 FF03 FF63 4C206 AA01 CA34 CB27 KA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA10 MA13 MA14 MA55 MA57 MA63 MA72 NA03 NA11 ZA15 ZA36 ZB13 ZC21 ZC52

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（１） 【化１】 （式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される酸化型補
   酵素Ｑおよび下記式（２） 【化２】 （式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補
   酵素Ｑを有効成分とし、還元型補酵素Ｑを酸化に対して
   安定的に維持できることを特徴とする経口製剤。
2. 【請求項２】補酵素Ｑが補酵素Ｑ₁₀であることを特徴と
   する請求項１記載の経口製剤。
3. 【請求項３】請求項１に記載の経口製剤であって、その
   経口製剤が医薬品、健康食品であるところの製剤。
4. 【請求項４】請求項１に記載の製剤であって、抗酸化物
   質及び／又は抗酸化酵素を含有する製剤。
5. 【請求項５】請求項４の製剤であって、抗酸化物質がビ
   タミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＣ、ビタミンＣ
   誘導体、プロブコール、リコペン、ビタミンＡ、カロテ
   ノイド類、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、クエン酸、
   クエン酸誘導体、フラボノイド類、ポリフェノール類、
   グルタチオン、セレン、チオ硫酸ナトリウム、およびこ
   れらの混合物であるところの組成物。
6. 【請求項６】請求項４の製剤であって、抗酸化酵素がス
   ーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチ
   オンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフ
   ェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼ、アスコ
   ルビン酸ペルオキシダーゼ、およびこれらの混合物であ
   るところの製剤。
7. 【請求項７】キレート剤として、エチレンジアミンテト
   ラ酢酸およびその塩、エチレンジアミンジ酢酸およびそ
   の塩、ヒドロキシイミノジ酢酸およびその塩、ヒドロキ
   シエチルエチレンジアミンテトラ酢酸およびその塩、ジ
   エチレントリアミンペンタ酢酸およびその塩、ニトリロ
   トリ酢酸およびその塩、トリエチレンテトラアミンヘキ
   サ酢酸およびその塩、ジカルボキシメチルグルタミン酸
   テトラナトリウム塩、ジヒドロキシメチルグリシン、
   １、３−プロパンジアミンテトラ酢酸およびその塩、
   １、３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンテトラ酢酸
   およびその塩、グルコン酸ナトリウム塩、ヒドロキシエ
   タンジホスホン酸、ニトリロトリス、ホスホノブタント
   リカルボン酸をさらに含有することを特徴とする請求項
   １又は請求項４記載の経口製剤。
8. 【請求項８】請求項１から７の経口製剤であって、その
   形態が錠剤、カプセル剤、散剤、ソフトカプセル剤であ
   る製剤。
9. 【請求項９】請求項１から８の製剤の作製および／また
   は保存に関して、窒素あるいは不活性気体を用いること
   を特徴とする保存方法。
10. 【請求項１０】請求項１から８の製剤を４℃以下の低温
    で保存する事を特徴とする保存方法。
11. 【請求項１１】請求項８のカプセル製剤に関して、カプ
    セルをシールすることを特徴とするカプセル製剤。
12. 【請求項１２】請求項１から１１の製剤を、家畜、ペッ
    トなどの動物用として用いる方法。