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JP2003111595A - 腫瘍抗原 - Google Patents

腫瘍抗原

Info

Publication number
JP2003111595A
JP2003111595A JP2002183603A JP2002183603A JP2003111595A JP 2003111595 A JP2003111595 A JP 2003111595A JP 2002183603 A JP2002183603 A JP 2002183603A JP 2002183603 A JP2002183603 A JP 2002183603A JP 2003111595 A JP2003111595 A JP 2003111595A
Authority
JP
Japan
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leu
gly
ala
ser
val
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2002183603A
Other languages
English (en)
Inventor
Kyogo Ito
恭悟 伊東
Shigeki Shichijo
茂樹 七條
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
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Filing date
Publication date
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Publication of JP2003111595A publication Critical patent/JP2003111595A/ja
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に腫瘍特異的細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される分子（腫瘍抗原）を見いだす
こと。 【解決手段】 ＨＬＡ−Ｂ４６分子と腫瘍抗原ペプチド
とを認識して活性化されるＨＬＡ−Ｂ４６拘束性腫瘍特
異的細胞傷害性Ｔ細胞を用い、この腫瘍特異的細胞傷害
性Ｔ細胞を活性化しうる腫瘍抗原を、遺伝子発現クロー
ニング法を用いて、ヒト大腸癌細胞株ＳＷ６２０のｃＤ
ＮＡライブラリーから同定し、さらにＨＬＡ−Ｂ４６拘
束性細胞傷害性Ｔ細胞により認識される、該腫瘍抗原の
エピトープを有するペプチドを見い出した。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、腫瘍抗原に関し、さら
に詳しくは腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞により認識され
るペプチドまたはポリペプチド、該ペプチド若しくはポ
リペプチドをコードするポリヌクレオチドまたはその相
補鎖、該ポリヌクレオチドを含有する組換えベクター、
該組換えベクターを含む形質転換体、該ペプチドまたは
該ポリペプチドに対する抗体、該ペプチドまたは該ポリ
ペプチドまたは該ポリヌクレオチドと相互作用を有する
化合物、該ペプチドおよび／または該ポリペプチドから
なる細胞傷害性Ｔ細胞誘導剤、これらの１種以上を含ん
でなる医薬組成物、並びに該ペプチドまたは該ポリペプ
チドの製造方法、該ペプチドまたは該ポリペプチドまた
は該ポリヌクレオチドと相互作用を有する化合物のスク
リーニング方法、該ペプチドまたは該ポリペプチドを用
いる細胞傷害性Ｔ細胞の誘導方法、該ペプチドまたは該
ポリペプチドまたは該ポリペプチドをコードしているポ
リヌクレオチドの測定方法、および該スクリーニング方
法または該測定方法に使用する試薬キットに関する。
【０００２】
【従来の技術】生体における癌の排除には免疫系、特に
細胞性免疫に係る細胞傷害性Ｔ細胞（Ｃｙｔｏｔｏｘｉ
ｃ Ｔ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）が重要な役割を果たし
ている。癌患者の腫瘍局所には腫瘍細胞に対して傷害活
性を示す細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤が認められている〔Ａ
ｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．（１９９０）１２６：２００〜２０
５〕。この腫瘍特異的な細胞傷害性Ｔ細胞の標的分子
（腫瘍抗原）は、メラノーマにおいて初めて発見され
た。腫瘍細胞内で生成された腫瘍抗原は、細胞内で分解
されて８個乃至１１個のアミノ酸からなるペプチド（腫
瘍抗原ペプチド）になり、主要組織適合性抗原（ＭＨ
Ｃ）であるヒト白血球抗原（ＨＬＡ）分子と結合して腫
瘍細胞表面上に提示される。細胞傷害性Ｔ細胞はこのＨ
ＬＡ分子と腫瘍抗原ペプチドとの複合体を認識して腫瘍
細胞を傷害する。すなわち、細胞傷害性Ｔ細胞はＨＬＡ
拘束性に腫瘍細胞を認識する。
【０００３】ＨＬＡは細胞膜抗原であり、ほとんど全て
の有核細胞上に発現している。ＨＬＡはクラスＩ抗原と
クラスＩＩ抗原に大別されるが、細胞傷害性Ｔ細胞によ
り抗原ペプチドと共に認識されるＨＬＡはクラスＩ抗原
である。ＨＬＡクラスＩ抗原はさらにＨＬＡ−Ａ、Ｂ、
Ｃ等に分類され、ヒトでは有核細胞がそれぞれ異なった
量のＨＬＡ−Ａ、Ｂ、Ｃ抗原を有する。また、その遺伝
子は多型性に富むことが報告されている。例えば、ＨＬ
Ａ−ＡにはＡ１、Ａ２、およびＡ２４等の、ＨＬＡ−Ｂ
にはＢ８、Ｂ２７、およびＢ４６等の、ＨＬＡ−Ｃには
Ｃｗ３やＣｗ６等の多型が存在する。そのため、それぞ
れの個体が有するＨＬＡの型は必ずしも同一ではない。
また、ＨＬＡの型によって結合し得るペプチドが異なる
ため、細胞傷害性Ｔ細胞を誘導および／または活性化す
るためには、各型のＨＬＡに結合し得るペプチドを選択
する必要がある。
【０００４】近年、腫瘍拒絶抗原遺伝子およびＴ細胞抗
原受容体（Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）等の特異
免疫に関与する分子が、メラノーマ、食道癌、およびそ
の他の癌で同定されてきており、進行癌または転移性癌
においてペプチドによる特異的免疫療法が検討されてい
る〔Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）２５４：１６４３−１
６４７；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９６）１８３：１
１８５−１１９２；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）
１６３：４９９４−５００４；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９５）９２：４３２−４
３６；Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）２６９：１２８１−
１２８４；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：
７８５−７９３〕。
【０００５】現在欧米では、腫瘍抗原投与により癌患者
の体内の細胞傷害性Ｔ細胞を活性化させる癌ワクチン療
法が開発されつつあり、メラノーマ特異的腫瘍抗原につ
いては臨床試験における成果が報告されている。例え
ば、メラノーマ抗原ｇｐ１００ペプチドをメラノーマ患
者に皮下投与し、インターロイキン−２を静脈内投与す
ることにより、４２％の患者で腫瘍の縮小が認められて
いる〔Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９８）
４：３２１〕。このように腫瘍抗原は、癌ワクチンとし
て利用することにより、有効な癌治療効果を期待でき
る。
【０００６】しかしながら、同定されている腫瘍抗原遺
伝子はＨＬＡ−Ａ拘束性のものが多く、ＨＬＡ−ＢやＨ
ＬＡ−Ｃ拘束性の腫瘍抗原遺伝子の報告は少ない。上記
のようにＨＬＡ遺伝子に多型が存在するためにＨＬＡの
型が各個体で異なり、そのために各個体において機能し
得る腫瘍抗原ペプチドの種類が異なると考えられる。こ
のことから、ＨＬＡの各型ごとに特異的細胞傷害性Ｔ細
胞を誘導および／または活性化し得る腫瘍抗原ペプチド
を同定することが重要である。
【０００７】さらに、癌の多様性を考えると、全ての癌
細胞において同一の腫瘍抗原が同程度発現されていると
は考えられない。癌細胞の種類や組織の違いにより、発
現している腫瘍抗原の種類や発現量が異なる。勿論、単
一の腫瘍抗原を用いて細胞傷害性Ｔ細胞を活性化せしめ
る癌ワクチン療法によっても、該腫瘍抗原を有する癌の
治療効果は得られる。しかし、癌の治療において抗原特
異的な細胞傷害性Ｔ細胞を惹起し、かつ癌の多様性に対
応して高い治療効果を得るためには、ＨＬＡ拘束性およ
び癌の多様性に応じた数多くの新たな腫瘍抗原を発見し
利用することが必要である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、新規な腫瘍抗原を見い出し提供することで
ある。具体的には少なくともＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細
胞傷害性Ｔ細胞により認識される腫瘍抗原を提供するこ
とである。さらに詳しくはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞
傷害性Ｔ細胞によって認識されるペプチドまたはポリペ
プチド、該ペプチド若しくは該ポリペプチドをコードす
るポリヌクレオチドまたはその相補鎖、該ポリヌクレオ
チドを含有する組換えベクター、該組換えベクターを含
む形質転換体、該ペプチドまたは該ポリペプチドに対す
る抗体、該ペプチドまたは該ポリペプチドまたは該ポリ
ヌクレオチドと相互作用を有する化合物、該ペプチドお
よび／または該ポリペプチドからなる細胞傷害性Ｔ細胞
誘導剤、これらの１種以上を含んでなる医薬組成物、並
びに該ペプチドまたは該ポリペプチドの製造方法、該ペ
プチドまたは該ポリペプチドまたは該ポリヌクレオチド
と相互作用を有する化合物のスクリーニング方法、該ペ
プチドまたは該ポリペプチドを用いる細胞傷害性Ｔ細胞
の誘導方法、該ペプチドまたは該ポリペプチドまたは該
ポリヌクレオチドの測定方法、および該スクリーニング
方法または該測定方法に使用する試薬キットを提供する
ことである。
【０００９】
【課題解決のための手段】本発明者らは、大腸癌患者由
来の腫瘍浸潤リンパ球からＨＬＡ−Ｂ４６と腫瘍抗原ペ
プチドとを認識して活性化されるＨＬＡ−Ｂ４６拘束性
の腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５を
樹立し、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性にＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５
を活性化し得る腫瘍抗原を、遺伝子発現クローニング法
を用いて、ヒト大腸癌細胞株ＳＷ６２０のｃＤＮＡライ
ブラリーから単離・同定し、さらにＨＬＡ−Ｂ４６拘束
性に細胞傷害性Ｔ細胞により認識される該腫瘍抗原のエ
ピトープを有するポリペプチドまたはペプチドを見い出
して本発明を完成した。
【００１０】すなわち本発明は、（１）配列表の配列番
号１から５０のいずれか１に記載のアミノ酸配列からな
るペプチド、（２）配列表の配列番号５１から９９のい
ずれか１に記載のアミノ酸配列からなり、ＨＬＡ−Ｂ４
６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘導するおよび／または
ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞により認識さ
れるポリペプチド、（３）配列表の配列番号１から５０
のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドよ
り選ばれる１種以上のペプチド、および／または、配列
番号５１から９９のいずれか１に記載のアミノ酸配列か
らなりＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘導
するおよび／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性
Ｔ細胞により認識されるポリペプチドより選ばれる１種
以上のポリペプチド、からなる医薬、（４）配列表の配
列番号１から５０のいずれか１に記載のアミノ酸配列か
らなるペプチドより選ばれる１種以上のペプチド、およ
び／または、配列番号５１から９９のいずれか１に記載
のアミノ酸配列からなりＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷
害性Ｔ細胞を誘導するおよび／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘
束性に細胞傷害性Ｔ細胞により認識されるポリペプチド
より選ばれる１種以上のポリペプチド、を含有する癌ワ
クチン、（５）大腸癌、口腔癌、肺癌、前立腺癌、また
は婦人科癌の治療に用いる前記４の癌ワクチン、（６）
配列表の配列番号１から６のいずれか１に記載のアミノ
酸配列からなるペプチドより選ばれる１種以上のペプチ
ド、および／または、配列番号１００に記載のアミノ酸
配列からなりＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞
を誘導するおよび／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞
傷害性Ｔ細胞により認識されるポリペプチド、からなる
癌ワクチンであって、ＨＬＡ−Ｂ４６を担持し且つｐ５
３癌抑制遺伝子の変異が認められる癌の治療に用いる癌
ワクチン、（７）配列表の配列番号１から５０のいずれ
か１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドより選ばれ
る１種以上のペプチド、および／または、配列番号５１
から９９のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなりＨ
ＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘導するおよ
び／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞に
より認識されるポリペプチドより選ばれる１種以上のポ
リペプチド、を含有する細胞傷害性Ｔ細胞の誘導剤、
（８）配列表の配列番号１から５０のいずれか１に記載
のアミノ酸配列からなるペプチドより選ばれる１種以上
のペプチド、および／または、配列番号５１から９９の
いずれか１に記載のアミノ酸配列からなりＨＬＡ−Ｂ４
６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘導するおよび／または
ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞により認識さ
れるポリペプチドより選ばれる１種以上のポリペプチ
ド、を使用することを特徴とする細胞傷害性Ｔ細胞の誘
導方法、（９）配列表の配列番号１から５０のいずれか
１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドまたは配列番
号５１から９９のいずれか１に記載のアミノ酸配列から
なりＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘導す
るおよび／若しくはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性
Ｔ細胞により認識されるポリペプチド、をコードするポ
リヌクレオチドまたはその相補鎖、（１０）配列表の配
列番号１００から１４１のいずれか１に記載の塩基配列
からなるポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチ
ドがコードするポリペプチドがＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に
細胞傷害性Ｔ細胞を誘導するおよび／またはＨＬＡ−Ｂ
４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞により認識されるもので
あるポリヌクレオチドまたはその相補鎖、（１１）前記
（９）または（１０）のポリヌクレオチドまたはその相
補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイゼーシ
ョンするポリヌクレオチド、（１２）前記（９）から
（１１）のいずれかのポリヌクレオチドまたはその相補
鎖を含有する組換えベクター、（１３）組換えベクター
が発現組換えベクターである前記（１２）の組換えベク
ター、（１４）前記（１２）または（１３）の組換えベ
クターにより形質転換された形質転換体、（１５）前記
（１３）の組換えベクターにより形質転換された形質転
換体を培養する工程を含む、前記（１）のペプチドまた
は前記（２）のポリペプチドの製造方法、（１６）前記
（１）のペプチドまたは前記（２）のポリペプチドを免
疫学的に認識する抗体、（１７）前記（１）のペプチド
若しくは前記（２）のポリペプチドおよび／またはＨＬ
Ａ−Ｂ４６分子と相互作用して少なくともＨＬＡ−Ｂ４
６拘束性の細胞傷害性Ｔ細胞による該ペプチド若しくは
該ポリペプチドの認識を増強する化合物、および／また
は前記（９）から（１１）のいずれかのポリヌクレオチ
ド若しくはその相補鎖と相互作用してその発現を増強す
る化合物の、スクリーニング方法であって、前記（１）
のペプチド、前記（２）のポリペプチド、前記（９）か
ら（１１）のいずれかのポリヌクレオチド若しくはその
相補鎖、前記（１２）若しくは（１３）の組換えベクタ
ー、前記（１４）の形質転換体、または前記（１６）の
抗体のうちの少なくとも１つを用いることを特徴とする
スクリーニング方法、（１８）前記（１７）のスクリー
ニング方法により得られた化合物、（１９）前記（１）
のペプチド若しくは前記（２）のポリペプチドの少なく
とも１つに対するＨＬＡ−Ｂ４６拘束性の細胞傷害性Ｔ
細胞による認識を増強する化合物、または前記（９）か
ら（１１）のいずれかのポリヌクレオチド若しくはその
相補鎖と相互作用してその発現を増強する化合物、（２
０）前記（１）のペプチド、前記（２）のポリペプチ
ド、前記（９）から（１１）のいずれかのポリヌクレオ
チド若しくはその相補鎖、前記（１２）若しくは（１
３）の組換えベクター、前記（１４）の形質転換体、前
記（１６）の抗体、または前記（１８）若しくは（１
９）の化合物のうちの少なくとも１つを含んでなる癌治
療に用いる医薬組成物、（２１）前記（１）のペプチド
若しくは前記（２）のポリペプチドまたは前記（９）若
しくは（１０）のポリヌクレオチドを定量的あるいは定
性的に測定する方法、（２２）前記（１７）のスクリー
ニング方法または前記（２１）の方法に使用する試薬キ
ットであって、前記（１）のペプチド、前記（２）のポ
リペプチド、前記（９）から（１１）のいずれかのポリ
ヌクレオチド若しくはその相補鎖、または前記（１６）
の抗体のうちの少なくとも１つを含んでなる試薬キッ
ト、である。
【００１１】
【発明の実施の形態】（腫瘍抗原遺伝子の同定）本発明
者らは、まずＨＬＡ−Ｂ４６と腫瘍抗原ペプチドとを認
識して活性化されるＨＬＡ−Ｂ４６拘束性の腫瘍特異的
細胞傷害性Ｔ細胞ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５を、既報〔Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６３：４９９４〜５０
０４〕に記載の方法に従って、大腸癌患者（ＨＬＡ−Ａ
０２０７／３１０１、ＨＬＡ−Ｂ４６／５１、ＨＬＡ−
Ｃｗ１）の腫瘍浸潤リンパ球（Ｔｕｍｏｕｒ−Ｉｎｆｉ
ｌｔｒａｔｉｎｇ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）（以下、Ｔ
ＩＬと略称することもある）から樹立した。ＯＫ−ＣＴ
Ｌ−ｄ５５の細胞表面マーカーは、８０％以上がＣＤ３
＋ＣＤ４−ＣＤ８＋であった。
【００１２】得られたＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５に認識され
る腫瘍抗原を、ヒト大腸癌細胞株ＳＷ６２０のｃＤＮＡ
ライブラリーから、遺伝子発現クローニング法を用いて
単離・同定した。すなわち、ヒト大腸癌細胞株ＳＷ６２
０のｃＤＮＡとＨＬＡ−Ｂ４６０１のｃＤＮＡとをサル
腎細胞株ＣＯＳ−７に共遺伝子導入し、該導入遺伝子が
発現された細胞のうちＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５からのイン
ターフェロン−γ（以下、ＩＦＮ−γと略称する）産生
を促進するものを選択することにより、ＨＬＡ−Ｂ４６
拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞（以下、ＣＴＬと略称するこ
ともある）に認識される腫瘍抗原をコードする遺伝子を
同定した。その結果、５個のｃＤＮＡクローンを得た。
具体的な方法は、後述する実施例に示す。また、同様の
方法で既に単離・同定した、ＨＬＡ−Ａ２拘束性にＣＴ
Ｌにより認識される腫瘍抗原をコードする遺伝子につい
て、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性にＣＴＬにより認識されるか
検討を行った。その結果、ＨＬＡ−Ａ２拘束性にＣＴＬ
により認識される腫瘍抗原をコードする遺伝子の中か
ら、ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５によりＨＬＡ−Ｂ４６拘束性
に認識される遺伝子産物を発現する３７個のｃＤＮＡク
ローンが得られた。
【００１３】これらｃＤＮＡクローンの塩基配列をダイ
デオキシヌクレオチドシークエンシング法により決定
し、その塩基配列を配列表の配列番号１００〜１４１に
記載した。このうち配列表の配列番号１００〜１０４の
いずれか１に記載した塩基配列からなるｃＤＮＡが腫瘍
抗原をコードするものであることは今まで報告されてい
ない。配列表の配列番号１０５〜１４１のいずれか１に
記載した塩基配列からなるｃＤＮＡは、ＨＬＡ−Ａ２拘
束性にＣＴＬに認識されるおよび／またはＨＬＡ−Ａ２
拘束性にＣＴＬを誘導する腫瘍抗原をコードしているこ
とが、既に本発明者らにより開示されている。しかし、
これらｃＤＮＡがＨＬＡ−Ｂ４６拘束性にＣＴＬに認識
されるおよび／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性にＣＴＬを
誘導する腫瘍抗原をコードしていることは、本発明にお
いて初めて明らかになった。
【００１４】本発明において得られた遺伝子はＨＬＡ−
Ｂ４６拘束性の腫瘍特異的ＣＴＬにより認識される腫瘍
抗原をコードする遺伝子であり、上記のように細胞で発
現させると、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性にＣＴＬに認識さ
れ、ＣＴＬを誘導および／または活性化し得る。これら
遺伝子がコードするアミノ酸配列を、配列表の配列番号
５１〜９９に記載した（表１〜３参照）。
【００１５】上記ｃＤＮＡクローンの塩基配列について
ＧｅｎＢａｎｋ等の既存のデータベースを用いて相同性
検索を行ったところ、４２個の遺伝子のうち、３９個の
クローンには相同性の高いヒト由来の遺伝子が見い出さ
れた。しかし、クローン１１Ａおよびクローン５８につ
いては相同性の高いものはなかった。クローン３０につ
いては、マウス由来の遺伝子で相同性の高いものがあっ
たが、ヒト由来の遺伝子で相同性の高いものはなかっ
た。これらの結果を下記の表１〜３に示す。表中、相同
性の高い遺伝子が見い出されなかった場合は「−」で示
した。上記相同性の高い遺伝子の塩基配列および推定ア
ミノ酸配列は開示されているが、これらが腫瘍抗原をコ
ードしているという報告あるいはＣＴＬに認識されるお
よび／またはＣＴＬを誘導するという報告はなく、２０
０１年１１月７日に閲覧したＮＣＢＩ（Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）公開データベースにおいて
も開示されていなかった。
【００１６】また、クローン８６およびクローン１００
がコードするアミノ酸配列（配列番号９７および９８）
は、ＳＥＲＥＸデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ−
ｌｕｄｗｉｇ．ｕｎｉｌ．ｃｈ／ＳＥＲＥＸ．ｈｔｍ
ｌ）で公開された公知の遺伝子ＩＤ１６３およびＩＤ１
１６がコードするものとそれぞれ同一であることが分か
った。クローン８２およびクローン８６の塩基配列（配
列番号１３６および１３９）は、ＩＤ１１９７およびＩ
Ｄ１６３のものとそれぞれ同一であった。さらに、クロ
ーン３２、クローン４１、およびクローン７４が、それ
ぞれＩＤ１０７２、ＩＤ１２３３、およびＩＤ９７９と
部分的相同性を有することが判明した。ＳＥＲＥＸデー
タベースはＳＥＲＥＸ（Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎ
ａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｃＤＮ
Ａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｉｂｒａｌｉｅｓ）法で
検出された遺伝子が登録されたデータベースである。Ｓ
ＥＲＥＸ法〔Ｓａｈｉｎ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９５）
９２：１１８１０−１１８１３〕では、患者血清中に出
現する抗体を用いて抗原を検出する。かかる方法では、
液性免疫を誘導する抗原が検出されることが多い。当該
方法により、既に１，５００種余りの腫瘍抗原が同定さ
れている。
【００１７】ＳＥＲＥＸ法は腫瘍抗原の検出に使用でき
る方法であるが、同方法で検出された１，５００種余り
の腫瘍抗原のうち細胞性免疫および液性免疫の両方を惹
起し得る腫瘍抗原として今までに同定されたものはＭＡ
ＧＥ−１、チロシナーゼ、およびＮＹ−ＥＳＯ−１のみ
である。ＳＥＲＥＸ法により腫瘍抗原として同定された
ものであっても細胞性免疫に関わるＣＴＬを誘導および
／または活性化するとは限らない。ＳＥＲＥＸデータベ
ースでその塩基配列およびアミノ酸配列が公開された上
記遺伝子が、ＣＴＬを誘導および／または活性化する腫
瘍抗原をコードしていることは当該データベースには開
示されていない。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】本明細書において、腫瘍抗原とは腫瘍特異
的な細胞傷害性Ｔ細胞に認識されるおよび／または細胞
傷害性Ｔ細胞を誘導し得るものであり、腫瘍細胞が有す
る蛋白質またはペプチドを意味する。また腫瘍抗原ペプ
チドとは、該腫瘍抗原が腫瘍細胞内で分解されて生じる
ペプチドであり、ＨＬＡ分子と結合して細胞表面上に提
示されることにより腫瘍特異的な細胞傷害性Ｔ細胞に認
識されるおよび／または細胞傷害性Ｔ細胞を誘導し得る
ペプチドを意味する。さらに、腫瘍抗原が有する腫瘍特
異的な細胞傷害性Ｔ細胞を誘導および／または活性化し
得るアミノ酸配列の部位を腫瘍抗原エピトープ（腫瘍抗
原決定基）という。
【００２２】ここで、「認識する（ｒｅｃｏｇｎｉｚ
ｅ）」とは、認識するものが、認識される対象を他のも
のと見分けて認知し、例えば認知した対象に結合するこ
とを意味する。特に、本明細書において、細胞傷害性Ｔ
細胞が腫瘍細胞あるいは腫瘍抗原ペプチドを認識すると
は、細胞傷害性Ｔ細胞がＨＬＡ分子により提示された腫
瘍抗原ペプチドにＴ細胞抗原受容体（以下、ＴＣＲと略
称することもある）を介して結合することを意味する。
「活性化する」とは、ある活性若しくは作用を有するも
のまたは状態を、さらに増強するまたは作動させること
を意味する。特に、本明細書において、細胞傷害性Ｔ細
胞が活性化するとは、細胞傷害性Ｔ細胞がＨＬＡ分子に
より提示された抗原を認識することにより、例えばＩＦ
Ｎ−γを産生すること、あるいは細胞傷害性Ｔ細胞が認
識した標的細胞に対し細胞傷害活性を示すことを意味す
る。「誘導する」とは、ある活性若しくは作用をほとん
ど持たないものまたは状態から、該活性若しくは該作用
を発生させることを意味する。特に、本明細書におい
て、抗原特異的な細胞傷害性Ｔ細胞を誘導するとは、イ
ンビトロあるいはインビボにおいて、ある抗原を特異的
に認識する細胞傷害性Ｔ細胞を分化および／または増殖
させることを意味する。また、本明細書において細胞傷
害性Ｔ細胞の誘導剤とは、ある抗原を特異的に認識する
ＣＤ８陽性Ｔ細胞が存在しないあるいは非常に低い割合
でしか存在しない状態から、該抗原を認識する細胞傷害
性Ｔ細胞が非常に多い割合で存在するような状態へと変
化させる作用を示す薬剤を意味する。
【００２３】（腫瘍抗原ペプチドの調製とＣＴＬ活性）
腫瘍抗原をコードする上記遺伝子から腫瘍抗原ペプチド
を得るために、まずこれらの遺伝子について、既報
〔Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９６）１８４：７３５〜
７４０〕に記載の方法により９ｍｅｒのペプチドを設計
し合成した。ＨＬＡ−Ｂ４６０１を発現させたＣＯＳ−
７細胞に合成した各ペプチドをパルスした後、ＯＫ−Ｃ
ＴＬ−ｄ５５と共に培養し、ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５から
産生されるＩＦＮ−γを測定した。ＩＦＮ−γ産生量を
指標にして、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性にＣＴＬにより認識
されるペプチドを選択した。合成したペプチドのうち、
５０個のペプチド（配列表の配列番号１〜５０）が、Ｏ
Ｋ−ＣＴＬ−ｄ５５により認識され、ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ
５５からのＩＦＮ−γ産生をペプチド用量依存的に促進
した。かくして、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性にＣＴＬにより
認識され、当該ＣＴＬを活性化し得る５０個の腫瘍抗原
ペプチドを得た。これらのペプチドのうち、ＨＬＡ−Ａ
２拘束性にＣＴＬを活性化できる腫瘍抗原をコードする
遺伝子の中から選択されたＨＬＡ−Ｂ４６拘束性にＣＴ
Ｌを活性化できる腫瘍抗原をもコードする遺伝子に由来
するものは、該遺伝子由来のＨＬＡ−Ａ２拘束性腫瘍抗
原ペプチドとは全く異なる領域にコードされるペプチド
であった。以降、アミノ酸配列を表記する場合、１文字
にて表記する場合と３文字にて表記する場合がある。
【００２４】（癌患者由来末梢血単核細胞におけるペプ
チドによるＣＴＬ誘導）本発明に係る遺伝子のうち、ク
ローン７Ｆはｐ５３癌抑制遺伝子と相同性の高い遺伝子
である。ｐ５３遺伝子の変異がヒトの癌の約５０％で認
められること、、またＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５がｐ５３変
異を有する大腸癌に浸潤しているＴリンパ球から樹立さ
れたことから、クローン７Ｆ由来のペプチドに着目し、
癌患者由来の末梢血単核細胞（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ
Ｂｌｏｏｄ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅｌｌｓ）
（以下、ＰＢＭＣと略称することもある）における当該
ペプチドによるＣＴＬ誘導を検討した。
【００２５】ペプチド７Ｆ・Ｐ２（配列番号２）または
７Ｆ・Ｐ６（配列番号３）で予め刺激した癌患者（前立
腺癌、肺癌、外陰癌、または大腸癌）由来のＰＢＭＣ
は、ＨＬＡ−Ｂ４６遺伝子を導入して刺激に用いたペプ
チドと同じペプチドをパルスしたＣＯＳ−７細胞を認識
し、有意なレベルのＩＦＮ−γを産生した。さらに、７
Ｆ・Ｐ２で刺激したＰＢＭＣ（前立腺癌例または大腸癌
例由来）はＯＳＣ細胞（口腔癌細胞：ＨＬＡ−Ｂ４６＋
であり、ｐ５３の変異を有し、核中にｐ５３変異体の蓄
積が認められる）を認識して細胞傷害活性を示した。し
かし、ＨＬＡ−Ｂ４６＋であるがｐ５３の変異のない腫
瘍細胞やＰＨＡ芽球化Ｔ細胞に対しては反応しなかっ
た。さらに、ＯＳＣ細胞に予め７Ｆ・Ｐ２をパルスする
と、上記ＰＢＭＣによるＯＳＣ細胞に対する細胞傷害活
性が増強された。
【００２６】これらから、クローン７Ｆ由来のペプチド
およびクローン７Ｆがコードするポリペプチドは、これ
らの患者においてＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に腫瘍特異的な
ＣＴＬを誘導および／または活性化できることが判明し
た。従って、クローン７Ｆ由来のペプチドおよびクロー
ン７Ｆがコードするポリペプチドは、癌の治療、例え
ば、ｐ５３癌抑制遺伝子の変異が認められ且つＨＬＡ−
Ｂ４６を担持する癌に対する治療において有効であると
考えられる。
【００２７】さらに、クローン７Ｆ以外の本発明に係る
腫瘍抗原およびそれに由来するペプチドについても、癌
患者のＰＢＭＣにおいて、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に腫瘍
特異的なＣＴＬを誘導および／または活性化することが
できると推察されるため、ＨＬＡ−Ｂ４６＋癌患者の特
異的免疫療法に使用するのに適すると考えられる。
【００２８】（ポリペプチドおよびペプチド）本明細書
において、ペプチド結合または修飾されたペプチド結合
により互いに結合している２個またはそれ以上のアミノ
酸を含む任意のペプチドのうち長鎖ペプチドをポリペプ
チドという。例えばタンパク質も本明細書においてはポ
リペプチドに含まれる。また、オリゴペプチドおよびオ
リゴマーとも称する短鎖ペプチドを、単にペプチドとい
う。
【００２９】本発明に係るポリペプチドは、ヒト大腸癌
細胞株ＳＷ６２０より得られた上記遺伝子がコードする
ポリペプチドである。好ましくは配列表の配列番号５１
〜９９のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるポリ
ペプチドである。本発明に係るポリペプチドは、ＣＴ
Ｌ、例えばＨＬＡ−Ｂ４６拘束性のＣＴＬにより認識さ
れるおよび／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性のＣＴＬを誘
導する腫瘍抗原として使用できる。また、該ポリペプチ
ドは、腫瘍抗原エピトープを特定して腫瘍抗原ペプチド
を得るための材料として用いることもできる。
【００３０】本発明に係る腫瘍抗原ペプチドは、上記ポ
リペプチドのアミノ酸配列に基づいて設計されたペプチ
ドからＣＴＬに認識されるおよび／またはＣＴＬを誘導
するものを選択することにより取得できる。当該選択の
方法としては、後述する実施例のように、例えば、ペプ
チドをパルスした抗原提示細胞とＨＬＡ−Ｂ４６拘束性
のＣＴＬ、例えばＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５等、とを共に培
養して、活性化された当該ＣＴＬから産生されるＩＦＮ
−γを測定し、これを指標として選択する方法等を例示
できる。該腫瘍抗原ペプチドは、ＨＬＡ−Ｂ４６と結合
して細胞表面上に提示され、かつＣＴＬにより認識され
る腫瘍抗原エピトープとしての性質を有するものであれ
ばよく、少なくとも約５個以上、好ましくは約７個以
上、さらに好ましくは９個乃至１０個のアミノ酸残基か
らなるペプチドである。好ましくは配列表の配列番号１
〜５０のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるペプ
チドである。これらのペプチドは、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束
性の腫瘍特異的なＣＴＬにより認識されるため、当該Ｃ
ＴＬを誘導および／または活性化する腫瘍抗原ペプチド
として使用できる。
【００３１】上記ポリペプチドまたはペプチドは、ＣＴ
Ｌを誘導および／または活性化するために、単独で使用
してもよいし、２つ以上を組み合わせて使用してもよ
い。ＣＴＬはペプチド特異的なＣＴＬの複数種類からな
る細胞集団であることから、好ましくは、これらを２つ
以上組み合わせて用いることが推奨される。
【００３２】また、このように特定されたポリペプチド
またはペプチドに基づいて、少なくともＨＬＡ−Ｂ４６
拘束性のＣＴＬによる認識および／またはＨＬＡ−Ｂ４
６拘束性のＣＴＬの誘導を指標にして、１個乃至数個の
アミノ酸の欠失、置換、付加、および／または挿入等の
変異を有するペプチドまたはポリペプチドも提供され
る。変異を有するペプチドまたはポリペプチドは天然に
存在するものであってよく、また変異を導入したもので
あってもよい。欠失、置換、付加、挿入等の変異を導入
する手段は自体公知であり、例えばウルマーの技術〔Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ（１９８３）２１９：６６６〕を利用でき
る。このような変異の導入において、当該ペプチドの基
本的な性質（物性、活性、または免疫学的活性等）を変
化させないという観点から、例えば、同族アミノ酸（極
性アミノ酸、非極性アミノ酸、疎水性アミノ酸、親水性
アミノ酸、陽性荷電アミノ酸、陰性荷電アミノ酸、芳香
族アミノ酸等）の間での相互置換は容易に想定される。
さらに、これら利用できるペプチドは、その構成アミノ
基若しくはカルボキシル基等を修飾する等、機能の著し
い変更を伴わない程度に改変が可能である。
【００３３】（ポリヌクレオチド）本発明に係るポリヌ
クレオチドは、ヒト大腸癌細胞株ＳＷ６２０より得られ
た上記遺伝子であり、好ましくは配列表の配列番号１０
０〜１４１のいずれか１に記載の塩基配列からなるポリ
ヌクレオチドまたはその相補鎖である。また、該ポリヌ
クレオチドは、配列表の配列番号１〜５０のいずれか１
に記載のアミノ酸配列からなるペプチド若しくは配列番
号５１〜９９のいずれか１に記載のアミノ酸配列からな
るポリペプチドをそれぞれコードするものまたはその相
補鎖であってもよい。さらに、上記ポリヌクレオチド
は、本発明に係るポリペプチドのアミノ酸配列中で腫瘍
抗原エピトープをコードする領域に対応する少なくとも
約１５個以上、好ましくは約２１個乃至３０個以上の連
続するヌクレオチドからなるポリヌクレオチドまたはそ
の相補鎖であってもよい。この有用なポリヌクレオチド
の選択および塩基配列の決定は、例えば公知の蛋白質発
現系を利用して発現させたペプチドまたはポリペプチド
のＣＴＬ誘導能および／またはＣＴＬ活性化能の確認を
行うことにより可能である。
【００３４】さらに、上記ポリヌクレオチドにストリン
ジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチ
ドも本発明の範囲に包含される。好ましくは、コードす
るポリペプチドまたはペプチドが、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束
性にＣＴＬにより認識されるおよび／またはＨＬＡ−Ｂ
４６拘束性にＣＴＬを誘導するものであるポリヌクレオ
チドである。ポリヌクレオチド分子としてＤＮＡ分子を
代表例にとると、「ＤＮＡ分子にストリンジェントな条
件下でハイブリダイズするＤＮＡ分子」は、例えばＭｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｓａｍｂｒｏｏｋら編、コール
ド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス、コ
ールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク、１９８
９年）等に記載の方法によって得ることができる。ここ
で、「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズす
る」とは、例えば、６×ＳＳＣ、０．５％ＳＤＳおよび
５０％ホルムアミドの溶液中で４２℃にて加温した後、
０．１×ＳＳＣ、０．５％ＳＤＳの溶液中で６８℃にて
洗浄する条件でも依然として陽性のハイブリダイズのシ
グナルが観察されることを表す。上記ポリヌクレオチド
にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリ
ヌクレオチドであってＨＬＡ−Ｂ４６拘束性にＣＴＬに
より認識されるおよび／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に
ＣＴＬを誘導するポリペプチド若しくはペプチドをコー
ドするポリヌクレオチドの選択は、例えば公知の蛋白質
発現系を利用して発現させた該ポリペプチドまたはペプ
チドのＣＴＬによる認識および／またはＣＴＬの誘導能
の確認を行うことにより可能である。後述する実施例の
ように、例えば、ペプチドをパルスした抗原提示細胞を
ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性のＣＴＬ、例えばＯＫ−ＣＴＬｄ
−５５等、とを共に培養して、活性化された当該ＣＴＬ
から産生されるＩＦＮ−γを測定し、これを指標として
選択する方法等を例示できる。
【００３５】上記ポリヌクレオチドは、ＨＬＡ−Ｂ４６
を有する細胞で発現させたときに、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束
性にＣＴＬにより認識されるため、ＣＴＬを誘導および
／または活性化できる。
【００３６】また、該ポリヌクレオチドは、その３′末
端にポリ（Ａ）構造を有しているが、ポリ（Ａ）の数は
腫瘍抗原として作用するアミノ酸のコード部位に影響す
るものではなく、該ポリヌクレオチドの有するポリ
（Ａ）の数は特に限定されるものではない。
【００３７】上記ポリヌクレオチドは、いずれも本発明
に係るポリペプチドまたはペプチドの製造に有用な遺伝
子情報を提供するものであり、あるいは核酸としての試
薬・標準品としても利用できる。
【００３８】（組換えベクター）上記ポリヌクレオチド
を適当なベクターＤＮＡに組み込むことにより、組換え
ベクターが得られる。用いるベクターＤＮＡは、宿主の
種類および使用目的により適宜選択される。ベクターＤ
ＮＡは、天然に存在するものを抽出したもののほか、増
殖に必要な部分以外のＤＮＡの部分が一部欠落している
ものでもよい。例えば、染色体、エピソームおよびウイ
ルス由来のベクター、例えば細菌プラスミド由来、バク
テリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エピソ
ーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エレメント
由来、例えばバキュロウイルス、パポバウイルス、ＳＶ
４０、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイ
ルス、仮性狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウ
イルス由来のベクター、並びにそれらを組み合わせたベ
クター、例えばプラスミドおよびバクテリオファージの
遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミドお
よびファージミド等が例示できる。また、目的により発
現ベクターやクローニングベクター等を用いることがで
きる。
【００３９】組換えベクターは、目的の遺伝子配列と複
製そして制御に関する情報を担持した遺伝子配列、例え
ばプロモーター、リボソーム結合部位、ターミネータ
ー、シグナル配列、エンハンサー等、とを構成要素と
し、これらを自体公知の方法により組み合わせて作製さ
れる。前記ベクターＤＮＡに本発明に係るポリヌクレオ
チドを組み込む方法は、自体公知の方法を適用し得る。
例えば、適当な制限酵素を選択、処理してＤＮＡを特定
部位で切断し、次いで同様に処理したベクターとして用
いるＤＮＡと混合し、リガーゼによって再結合する方法
が用いられる。あるいは、目的ポリヌクレオチドに適当
なリンカーをライゲーションし、これを目的に適したベ
クターのマルチクローニングサイトへ挿入することによ
っても、所望の組換えベクターが得られる。
【００４０】（形質転換体）上記ポリヌクレオチドが組
み込まれたベクターＤＮＡにより、自体公知の宿主、例
えば大腸菌、酵母、枯草菌、昆虫細胞、または動物細胞
等を自体公知の方法で形質転換することにより形質転換
体が得られる。形質転換を行う場合、より好ましい系と
しては遺伝子の安定性を考慮するならば染色体内へのイ
ンテグレート法があげられるが、簡便には核外遺伝子を
利用した自律複製系を用いることができる。ベクターＤ
ＮＡの宿主細胞への導入は、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａ
ｎｕａｌ（Ｓａｍｂｒｏｏｋら編、コールド・スプリン
グ・ハーバー・ラボラトリー・プレス、コールド・スプ
リング・ハーバー、ニューヨーク、１９８９年）等に記
載されている標準的な方法により実施できる。具体的に
は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ
−デキストラン媒介トランスフェクション、マイクロイ
ンジェクション、陽イオン脂質媒介トランスフェクショ
ン、エレクトロポレーション、形質導入、スクレープ負
荷（ｓｃｒａｐｅ ｌｏａｄｉｎｇ）、バリスティック
導入（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏ
ｎ）および感染等を例示できる。
【００４１】また、形質転換体に導入するベクターＤＮ
Ａとして発現ベクターを使用すれば、本発明に係るポリ
ペプチドまたはペプチドを提供可能である。上記ポリヌ
クレオチドが組み込まれた発現ベクターＤＮＡを導入し
た形質転換体は、自体公知の各々の宿主の培養条件に最
適な条件を選択して培養される。培養は、形質転換体に
より発現される本発明に係るポリペプチドまたはペプチ
ドの作用、例えば少なくともＣＴＬを誘導および／また
は活性化する作用、あるいは宿主中または宿主外に産生
された該ペプチドまたはペプチド量を指標にして行って
もよいが、培地中の形質転換体量を指標にして継代培養
またはバッチ培養を行ってもよい。
【００４２】（化学合成）本発明に係るポリペプチドま
たはペプチドは、上記ベクターまたは形質転換体を利用
して、上記のように遺伝子工学的技術で製造可能であ
る。また、通常のペプチド化学において知られる方法で
も製造できる。例えば、ペプチド合成（丸善）１９７５
年やＰｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｔｅｒ
ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６等の成書
に記載の方法が例示されるが、無論公知の方法が広く利
用可能である。
【００４３】（ポリペプチドまたはペプチドの精製およ
び回収）本発明に係るポリペプチドまたはペプチドの精
製および回収は、該ポリペプチドまたは該ペプチドの物
理的性質や生理活性、例えばＣＴＬ誘導能および／また
はＣＴＬ活性化能を指標にして、ゲルろ過、イオンカラ
ムクロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィ
ー等を組み合せるか、溶解度差に基づく硫安、アルコー
ル等の分画手段によっても精製回収できる。より好まし
くは、これらのアミノ酸配列の情報に基づき、該アミノ
酸配列に対する抗体を作製し、得られたポリクローナル
抗体またはモノクロ−ナル抗体によって、特異的に吸着
回収する方法を用いる。
【００４４】（抗体）本発明に係る抗体は、上記ポリペ
プチドまたはペプチドを抗原として用いて作製する。抗
原は上記ポリペプチド若しくはペプチド自体でもまたは
その断片でもよく、少なくとも５個、より好ましくは少
なくとも８個乃至１０個のアミノ酸で構成される。上記
ポリペプチドまたはペプチドに特異的な抗体を作製する
ためには、該ポリペプチドまたはペプチドに固有なアミ
ノ酸配列からなる領域を用いることが好ましい。このア
ミノ酸配列は、必ずしも該ポリペプチドまたはペプチド
のアミノ酸配列と相同である必要はなく、該ポリペプチ
ドまたはペプチドの立体構造上の外部への露出部位が好
ましく、露出部位のアミノ酸配列が一次構造上で不連続
であっても、該露出部位について連続的なアミノ酸配列
であればよい。抗体は、免疫学的に該ポリペプチドまた
はペプチドを結合または認識する限り特に限定されな
い。この結合または認識の有無は、公知の抗原抗体結合
反応によって決定される。
【００４５】抗体を産生するためには、自体公知の抗体
作製法を利用できる。例えば、本発明に係るポリペプチ
ドまたはペプチドを、アジュバントの存在下または非存
在下に、単独でまたは担体に結合して動物に投与し、体
液性応答および／または細胞性応答等の免疫誘導を行う
ことにより得られる。担体は、それ自体が宿主に対して
有害な作用を及ぼさずかつ抗原性を増強せしめるもので
あれば特に限定されず、例えばセルロース、重合アミノ
酸、アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン
（ＫＬＨ）等が例示される。アジュバントとしては、フ
ロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）、フロイント不完
全アジュバント（ＦＩＡ）、Ｒｉｂｉ（ＭＰＬ）、Ｒｉ
ｂｉ（ＴＤＭ）、Ｒｉｂｉ（ＭＰＬ＋ＴＤＭ）、百日咳
ワクチン（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ
ｖａｃｃｉｎｅ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、
アルミニウムアジュバント（ＡＬＵＭ）、およびこれら
の組み合わせが例示される。免疫される動物は、マウ
ス、ラット、ウサギ、ヤギ、ウマ等が好適に用いられ
る。
【００４６】ポリクローナル抗体は、上記免疫手段を施
された動物の血清から自体公知の抗体回収法によって取
得される。好ましい手段として免疫アフィニティクロマ
トグラフィー法により得られる。
【００４７】モノクロ−ナル抗体を生産するためには、
上記の免疫手段が施された動物から抗体産生細胞（例え
ば、脾臓またはリンパ節由来のリンパ球）を回収し、自
体公知の永久増殖性細胞（例えば、Ｐ３／Ｘ６３−Ａｇ
８株等のミエローマ株）への形質転換手段を導入するこ
とによって行われる。例えば、抗体産生細胞と永久増殖
性細胞とを自体公知の方法で融合させてハイブリドーマ
を作成してこれをクローン化し、上記ポリペプチドまた
はペプチドを特異的に認識する抗体を産生するハイブリ
ドーマを選別し、該ハイブリドーマの培養液から抗体を
回収する。
【００４８】かくして得られた、上記ポリペプチドまた
はペプチドを認識し結合し得るポリクローナル抗体また
はモノクローナル抗体は、該ポリペプチドまたはペプチ
ドの精製用抗体、試薬、または標識マーカー等として利
用できる。
【００４９】（スクリーニング）上記ポリペプチドまた
はペプチド、該ポリペプチド若しくはペプチドをコード
するポリヌクレオチドまたはその相補鎖、該ポリヌクレ
オチドを含有するベクター、これらのアミノ酸配列およ
び塩基配列の情報に基づき形質転換させた細胞、または
これらを免疫学的に認識する抗体は、単独でまたは複数
を組み合せて用いることにより、ＣＴＬによる該ポリペ
プチド若しくは該ペプチドの認識を増強し得る物質のス
クリーニングに有効な手段を提供する。スクリーニング
方法は、自体公知の医薬品スクリーニングシステムを利
用して構築可能である。例えば、実施例に示したよう
に、腫瘍抗原ペプチドをパルスした抗原提示細胞による
ＣＴＬの活性化をＣＴＬからのＩＦＮ−γ産生量により
測定する実験系を用いて、ここに被検物質を加えること
により、ＣＴＬを誘導および／または活性化する物質、
並びに誘導および／または活性化を増強する物質等を選
別できる。この実験系はスクリーニング方法の１つを説
明するものであり、本発明に係るスクリーニング方法は
これに限定されるものではない。
【００５０】上記スクリーニング方法によって得られた
化合物は、本発明の範囲に包含される。該化合物は、本
発明に係るポリペプチド若しくはペプチドおよび／また
はＨＬＡ−Ｂ４６分子と相互作用してＨＬＡ−Ｂ４６拘
束性ＣＴＬによる当該ポリペプチドまたはペプチドの認
識を増強する化合物であり得る。または、ＨＬＡ−Ｂ４
６拘束性にＣＴＬにより認識される上記ポリペプチドま
たはペプチドをコードするポリヌクレオチドと相互作用
してその発現を増強する化合物等であり得る。かくして
選別された化合物は、生物学的有用性と毒性のバランス
を考慮して選別することによって、医薬組成物として調
製可能である。
【００５１】（医薬組成物）本発明において提供される
ポリペプチドまたはペプチドは、腫瘍抗原または腫瘍抗
原ペプチドとして、腫瘍特異的なＣＴＬを誘導および／
または活性化するために使用できる。すなわち、上記ポ
リペプチドおよびペプチドから選ばれた１種以上からな
る医薬、上記ポリペプチドおよびペプチドから選ばれた
１種以上を使用することを特徴とするＣＴＬの誘導方
法、並びに上記ポリペプチドおよびペプチドから選ばれ
た１種以上を含有するＣＴＬの誘導剤も、本発明の範囲
に包含される。
【００５２】また、上記ポリペプチドまたはペプチド、
該ポリペプチド若しくはペプチドをコードするポリヌク
レオチドまたはその相補鎖、これらのアミノ酸配列およ
び塩基配列の情報に基づき作製した組換えベクター、該
組換えベクターにより形質転換させた細胞、該ポリペプ
チドまたはペプチドを免疫学的に認識する抗体、該ポリ
ペプチドまたはペプチドと相互作用してＣＴＬによる認
識を増強する化合物、または該ポリヌクレオチドと相互
作用してその発現を増強する化合物を、単独でまたは複
数を組み合せて利用することによって、これらのうちの
少なくとも１つを含んでなる医薬組成物を提供できる。
【００５３】具体的には、例えば上記ポリペプチドおよ
びペプチドから選ばれた１種以上からなる医薬、さらに
上記ポリペプチドおよびペプチドから選ばれた１種以上
を含有する医薬組成物は、いわゆる癌ワクチンとして使
用できる。ここでいう癌ワクチンとは、癌細胞に対する
特異的免疫応答を誘導および／または増強することによ
り、癌細胞を選択的に傷害し得る薬物を意味する。その
投与量は、ＣＴＬによる該ポリペプチドまたは該ペプチ
ドの認識の程度により適宜変更を加えて決定できるが、
一般的には活性本体として０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／
日／成人ヒト、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日／
成人ヒトである。投与方法は、公知の医療用ペプチドの
投与方法に準じて行えばよく、好適には皮下、静脈内、
あるいは筋肉内投与にて行われる。投与に際して、免疫
応答を誘導および／または増強するために、本発明に係
るポリペプチドおよび／またはペプチドは適当なアジュ
バントの存在下または非存在下に、単独でまたは担体に
結合して用いてもよい。担体は、それ自体が人体に対し
て有害な作用を及ぼさずかつ抗原性を増強せしめるもの
であれば特に限定されず、例えばセルロース、重合アミ
ノ酸、アルブミン等が例示される。アジュバントは、通
常のペプチドワクチン接種に用いられるものであればよ
く、フロイント不完全アジュバント（ＦＩＡ）、アルミ
ニウムアジュバント（ＡＬＵＭ）、百日咳ワクチン（Ｂ
ｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ ｖａｃｃｉ
ｎｅ）、鉱物油等が例示される。また、剤形は自体公知
のペプチドを製剤化する手段を応用して適宜選択でき
る。
【００５４】または、上記ポリペプチドまたはペプチド
を用いて、患者の末梢血から採取した単核細胞画分にお
いてＣＴＬを誘導および／または活性化した後、当該画
分を患者の血液中に戻すことによっても、有効な癌ワク
チン効果が得られる。培養の条件、例えば単核細胞濃
度、本発明に係るポリペプチドまたはペプチドの濃度、
培養時間等は、簡単な実験により決定できる。培養時、
インターロイキン−２（ＩＬ−２）等のリンパ球増殖能
を有する物質を添加してもよい。
【００５５】癌ワクチンとして上記ポリペプチドまたは
ペプチドを使用する場合、１種類のポリペプチドまたは
ペプチドのみでも癌ワクチンとして有効であるが、複数
種類の上記ポリペプチドまたはペプチドを組み合せて使
用することもできる。最近、複数ペプチドに基づく免疫
治療（ｍｕｌｔｉ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｂａｓｅｄ ｉｍ
ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）が有効であることが報告され
ている〔Ｍｉｙａｇｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００１）７：３９５０−３
９６２；Ｌｅｅ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏ
ｎｃｏｌ．（２００１）１９：３８３６−３８４７；Ｎ
ｅｓｔｌｅ，Ｆ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．
（１９９８）４：３２８−３３２〕。癌患者のＣＴＬは
ペプチド特異的なＣＴＬの複数種類からなる細胞集団で
あるため、１種類のポリペプチドまたはペプチドを癌ワ
クチンとして使用するより複数を組み合せて癌ワクチン
として使用する方が、より高い効果が得られるときがあ
る。
【００５６】上記ポリペプチド若しくはペプチド、好ま
しくはペプチド、をコードするポリヌクレオチドまたは
その相補鎖は、癌の遺伝子治療に利用できる。これらポ
リヌクレオチドをベクターに担持させ、直接体内に導入
する方法またはヒトから細胞を採取したのち体外で導入
する方法があるが、いずれも利用できる。ベクターとし
ては、レトロウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウ
イルス等が知られているが、レトロウイルス系が推奨さ
れる。これらウイルスは複製欠陥性のものを用いる。投
与量は、ＣＴＬによる該ポリペプチドまたはペプチドの
認識の程度により変化するが、一般的には本発明に係る
腫瘍抗原ペプチドをコードするＤＮＡ含量として０．１
μｇ〜１００ｍｇ／日／成人ヒト、好ましくは１μｇ〜
５０ｍｇ／日／成人ヒトである。これを数日乃至数月に
１回投与する。
【００５７】上記医薬、医薬組成物、ＣＴＬの誘導剤、
およびＣＴＬの誘導方法は癌の治療、例えば大腸癌、口
腔癌、肺癌、前立腺癌、または婦人科癌（子宮頚癌、子
宮体癌、卵巣癌、外陰癌、乳癌等）等の治療において有
用である。また、上記医薬、医薬組成物、ＣＴＬの誘導
剤、およびＣＴＬの誘導方法のうち、その有効成分が配
列表の配列番号１から６のいずれか１に記載のアミノ酸
配列からなるペプチド並びに配列番号１００に記載のア
ミノ酸配列からなるポリペプチドからなる群より選ばれ
た１種以上のペプチドおよび／またはポリペプチドであ
るものは、ｐ５３癌抑制遺伝子の変異が認められ且つＨ
ＬＡ−Ｂ４６を担持する癌に対する治療効果が期待でき
る。
【００５８】（測定方法および試薬）上記ポリペプチド
またはペプチド、該ポリペプチド若しくはペプチドをコ
ードするポリヌクレオチドまたはその相補鎖、並びに該
ポリペプチドまたは該ペプチドを免疫学的に認識する抗
体は、それ自体を単独で、診断マーカーや試薬等として
使用可能である。これらは試薬であるとき、緩衝液、
塩、安定化剤、および／または防腐剤等の物質を含んで
あってもよい。また本発明は、これらのうちの１種また
はそれ以上を充填した、１個またはそれ以上の容器を含
んでなる試薬キットも提供する。なお、製剤化にあたっ
ては、自体公知のペプチドまたはポリペプチド、ポリヌ
クレオチド、または抗体等それぞれに応じた製剤化手段
を導入すればよい。
【００５９】これら試薬および試薬キットは、上記本発
明に係るスクリーニング方法に使用できる。または、本
発明に係るポリペプチド若しくはペプチド、あるいはこ
れらのいずれか１つをコードするポリヌクレオチドの定
量的若しくは定性的測定に使用できる。当該測定をする
ための方法は、当業者に周知の方法を利用して構築でき
る。利用できる方法としては、ラジオイムノアッセイ、
競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析およびＥＬ
ＩＳＡ等が例示できる。また、核酸は、例えば増幅、Ｐ
ＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッ
ティングおよびその他のハイブリダイゼーション法を用
いてＲＮＡレベルでの検出および定量が可能である。
【００６０】測定される試料としては、個体由来の細
胞、血液、尿、唾液、髄液、組織生検または剖検材料等
があげられる。また、測定される核酸は、上記各試料か
ら自体公知の核酸調製法で得られる。核酸は、ゲノムＤ
ＮＡを検出に直接使用してもよく、あるいは分析前にＰ
ＣＲ若しくはその他の増幅法を用いて酵素的に増幅して
もよい。ＲＮＡまたはｃＤＮＡを同様に用いてもよい。
上記増幅生成物のサイズ変化を測定することにより、正
常遺伝子型との比較において、遺伝子の欠失および挿入
を検出できる。また、標識した上記ポリペプチドをコー
ドするＤＮＡに、増幅生成物をハイブリダイゼーション
させることにより点突然変異を同定できる。
【００６１】上記測定で本発明に係るポリペプチドおよ
び該ポリペプチドをコードするＤＮＡの変異、減少、増
加を検出することにより、当該ポリペプチドが関連する
疾患、例えば、上皮性の癌や腺癌等の診断が可能とな
る。
【００６２】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
【実施例１】（細胞傷害性Ｔ細胞株の樹立）腫瘍特異的
細胞傷害性Ｔ細胞を、大腸癌患者（ＨＬＡ−Ａ０２０７
／３１０１、ＨＬＡ−Ｂ４６／５１、ＨＬＡ−Ｃｗ１）
の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）から、文献に記載の方法
に準じて樹立した〔Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９
９）８１：４５９〜４６６；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１
９９９）１６３：４９９７〜５００４〕。まず、大腸癌
患者から得たＴＩＬを１００Ｕ／ｍｌの組換えヒトＩＬ
−２を添加して５０日以上長期培養した。培養７日毎に
これらＩＬ−２活性化ＴＩＬの一部を採取し、種々の腫
瘍細胞または正常細胞と共に培養して、ＩＦＮ‐γ産生
の測定および癌細胞からの５１Ｃｒ遊離実験によって、
そのＣＴＬ活性を検定した〔Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１
９９９）１６３：４９９７〜５００４〕。ＩＦＮ‐γの
測定は、酵素免疫固相法（ＥＬＩＳＡ）により行った。
培養５８日目に、ＨＬＡ−Ａ２拘束性に腫瘍特異的な細
胞傷害活性を示すＣＴＬ（ＯＫ−ＣＴＬと呼ぶ）が得ら
れた。ＯＫ−ＣＴＬは、その８０％がＣＤ３＋ＣＤ４−
ＣＤ８＋の表現型をもつことが判明した（残り２０％は
ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８−）。
【００６３】ＯＫ−ＣＴＬはクローン化された細胞株で
はないため、ＨＬＡ拘束性が異なる複数種類のＣＴＬが
含まれていると考えられる。ＯＫ−ＣＴＬが由来した大
腸癌患者のＨＬＡの型はＨＬＡ−Ａ２／Ａ３１およびＨ
ＬＡ−Ｂ４６／５１であることから、これらの型のＨＬ
Ａを認識するＣＴＬが含まれている可能性があった。Ｏ
Ｋ−ＣＴＬのサブラインの１つであるＯＫ−ＣＴＬ−ｄ
５５は、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に腫瘍細胞を認識した。
【００６４】ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５はＨＬＡ−Ｂ４６を
担持する（ＨＬＡ−Ｂ４６＋）癌細胞、例えば、ＱＧ５
６（ＨＬＡ−Ｂ４６＋／Ａ２−）やＣａ９−２２（ＨＬ
Ａ−Ｂ４６＋／Ａ２＋）等、を認識してＩＦＮ−γを産
生したが、ＨＬＡ−Ｂ４６−癌細胞、例えば、ＫＷＳ
（ＨＬＡ−Ｂ４６−／Ａ２＋）、ＣＯＬＯ３２０、およ
びＣＯＳ−７は認識しなかった。また、ＨＬＡ−Ｂ４６
＋癌細胞、例えばＱＧ５６、Ｃａ９−２２、およびＯＳ
Ｃ２０（ＨＬＡ−Ｂ４６＋／Ａ２＋）に対して細胞傷害
活性を示したが、ＨＬＡ−Ｂ４６−癌細胞、例えば、Ｋ
ｕｍａ−１、ＣＯＬＯ３２０、およびＳＷ６２０は溶解
（ｌｙｓｉｓ）しなかった。すなわち、ＯＫ−ＣＴＬ−
ｄ５５はＨＬＡ−Ａ２拘束性ではなくＨＬＡ−Ｂ４６拘
束性に腫瘍細胞を傷害するＣＴＬであることが明らかに
なった。
【００６５】
【実施例２】（腫瘍抗原をコードするｃＤＮＡクローン
の同定）実施例１で得たＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５によって
認識される腫瘍抗原をコードする遺伝子を、ヒト大腸癌
細胞株ＳＷ６２０から、既知の方法〔Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅ
ｄ．（１９９８）１８７：２７７〜２８８〕に準拠して
単離・同定した。まず、ＳＷ６２０細胞のｐｏｌｙ
（Ａ）＋ＲＮＡをｃＤＮＡに転換してＳａｌＩアダプタ
ーにライゲーションし、発現ベクターｐＣＭＶ−ＳＰＯ
ＲＴ−２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に挿入した。ま
た、ＨＬＡ−Ｂ４６０１のｃＤＮＡを、逆転写ポリメラ
ーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって得、真核細胞発
現ベクターｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にク
ローン化した。
【００６６】ＳＷ６２０細胞ｃＤＮＡライブラリーは１
００クローンずつプールし、各ウエルにプールしたｃＤ
ＮＡ２００ｎｇとＨＬＡ−Ｂ４６０１ｃＤＮＡ２００ｎ
ｇとを、１００μｌのｌｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ
（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）／Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｉ
ｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）１：２００混液中で３０分間
混合した。この混合物の５０μｌをＣＯＳ−７細胞（１
×１０４）に加え、６時間インキュベーションして共遺
伝子導入した。次いで１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ−１
６４０培地を加えて２日間培養し、ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５
５（２×１０５）を各ウエルに添加した。さらに１８時
間インキュベーションした後、上清の１００μｌを採
り、産生されたＩＦＮ−γをＥＬＩＳＡにより測定し、
ｃＤＮＡライブラリーのプールをスクリーニングした。
【００６７】ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５からのＩＦＮ−γ産
生を促進するｃＤＮＡをＣＴＬ活性化能が陽性であると
判定し、この判定基準によりｃＤＮＡライブラリーのプ
ールをスクリーニングした。ＣＴＬ活性化能が認められ
たプールについて再現性を確認後、ＣＴＬ活性化能が陽
性のプールから個別にクローンを取り出してさらにスク
リーニングし、独立プール由来のＣＴＬ活性化能陽性ク
ローンを選別した。得られたクローンのＯＫ−ＣＴＬ活
性化における用量依存性を確認し、最終的に、クローン
７Ｆ、クローン３Ｈ、クローン７Ｇ、クローン９Ｅ、お
よびクローン１１Ａの５個のクローンを得た。これらの
ｃＤＮＡクローンはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性かつ用量依存
的にＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５を活性化し、ＩＦＮ−γ産生
を促進した。一方、発現ベクターｐＣＭＶ−ＳＰＯＲＴ
−２のみをＨＬＡ−Ｂ４６０１と共に共遺伝子導入させ
たＣＯＳ−７細胞では、ＯＫ−ＣＴＬからのＩＦＮ−γ
産生は促進されなかった。また、同様の方法で既に単離
・同定した、ＨＬＡ−Ａ２拘束性にＣＴＬを活性化し得
る腫瘍抗原をコードする遺伝子について、ＨＬＡ−Ｂ４
６拘束性にＣＴＬを活性し得るか、上記同様の共遺伝子
導入方法によりＩＦＮ−γ産生を指標にして検討した。
その結果、ＨＬＡ−Ａ２拘束性にＣＴＬを活性化し得る
腫瘍抗原をコードする遺伝子の中から、ＯＫ−ＣＴＬ−
ｄ５５によりＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に認識される遺伝子
産物を発現する３７個のｃＤＮＡクローンが得られた。
代表例としてクローン３、クローン９、およびクローン
１０についての結果をそれぞれ図１、図２、および図３
に示した。他のクローンについても同様の結果が得られ
た。
【００６８】得られたｃＤＮＡクローンの塩基配列の決
定は、ＤＮＡシークエンシングキット（Ｐｅｒｋｉｎ−
Ｅｌｍｅｒ社製）を用い、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭＴＭ３７
７ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍ
ｅｒ社製）を使用して、ダイデオキシヌクレオチドシー
クエンシング法により行った。さらに、ｃＤＮＡクロー
ンがコードするアミノ酸配列を塩基配列により推定した
（上記表１〜３を参照）。
【００６９】得られた各遺伝子について、ＧｅｎＢａｎ
ｋ／ＤＤＢＪに対して相同性検索を行い、その結果を上
記表１〜３に記載した。また、ＳＥＲＥＸデータベース
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ−ｌｕｄｗｉｇ．ｕｎｉｌ．ｃ
ｈ／ＳＥＲＥＸ．ｈｔｍｌ）に対する相同性検索によ
り、クローン８６およびクローン１００にコードされる
アミノ酸配列（配列表の配列番号９７および９８）がＳ
ＥＲＥＸ法で同定されてＳＥＲＥＸデータベースで公開
された公知の遺伝子ＩＤ１６３およびＩＤ１１６と同一
であることが判明した。また、クローン８２およびクロ
ーン８６の塩基配列は、ＩＤ１１９７およびＩＤ１６３
とそれぞれ同一であり、クローン３２、クローン４１、
およびクローン７４は、それぞれＩＤ１０７２、ＩＤ１
２３３、およびＩＤ９７９と部分的相同性を有すること
が明らかになった。
【００７０】
【実施例３】（ペプチドの調製）実施例２で得た遺伝子
がコードする腫瘍抗原から腫瘍抗原ペプチドを得るため
に、クローン７Ｆ、クローン３Ｈ、クローン７Ｇ、クロ
ーン９Ｅ、クローン１１Ａ、クローン３、クローン９、
およびクローン１０の遺伝子について、既報〔Ｊ．Ｅｘ
ｐ．Ｍｅｄ．（１９９６）１８４：７３５〜７４０〕に
記載の方法によりそれぞれ異なる複数個の９ｍｅｒのペ
プチドを設計し合成した。
【００７１】（ペプチドのＣＴＬ活性化試験）ＨＬＡ−
Ｂ４６０１を発現させたＣＯＳ−７細胞に、合成された
各ペプチドをパルスした後、実施例１で得たＯＫ−ＣＴ
Ｌ−ｄ５５と共に培養し、ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５から産
生されるＩＦＮ−γを指標として測定することにより、
ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性にＣＴＬを活性化し得るペプチド
を選択した。まず、ＣＯＳ−７細胞にＨＬＡ−Ｂ４６０
１遺伝子を導入して発現させた後、上記合成された各ペ
プチド（終濃度１０μＭ）と共に、５％ＣＯ２−９５％
Ａｉｒの条件下で３７℃にて２時間インキュベーション
し、細胞表面上に発現しているＨＬＡ−Ｂ４６にペプチ
ドを結合させた。このようにペプチドをパルスしたＣＯ
Ｓ−７細胞を標的細胞（Ｔ）として用いた。また、ＯＫ
−ＣＴＬ−ｄ５５をエフェクター細胞（Ｅ）として用い
た。標的細胞１×１０４とエフェクター細胞２×１０４
とを混合し（Ｅ／Ｔ比＝２）、１８時間インキュべーシ
ョンした。インキュベーション後の上清１００μｌを回
収してＥＬＩＳＡによりＩＦＮ−γを測定した。クロー
ン７Ｆ由来のペプチドを検討するときは、ネガティブコ
ントロールとしてＨＬＡ−Ｂ４６のかわりにＨＬＡ−Ｂ
５２を上記同様に発現させたＣＯＳ−７細胞を用いた。
クローン３Ｈ由来のペプチドを検討するときは、ネガテ
ィブコントロールとしてＨＬＡ−Ｂ４６のかわりにペプ
チドが結合していない状態のＨＬＡ−Ａ２を発現してい
るＴ２細胞を用いた。また、その他のクローン由来のペ
プチドについて検討するときは、ネガティブコントロー
ルとして該ペプチドのかわりにＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ Ｉ
ｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）由来の
ペプチドを用いた。その結果、配列表の配列番号１〜５
０に記載した５０個のペプチドがＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５
により認識され、該ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５からのＩＦＮ
−γ産生を促進した。得られた５０個のペプチドは、ク
ローン７Ｆ由来の７Ｆ・Ｐ１、７Ｆ・Ｐ２、７Ｆ・Ｐ
６、７Ｆ・Ｐ７、７Ｆ・Ｐ８、７Ｆ・Ｐ９、および７Ｆ
・Ｐ１０（配列表の配列番号１〜７）、クローン３Ｈ由
来の３Ｈ・Ｐ４、３Ｈ・Ｐ５、および３Ｈ・Ｐ６（配列
表の配列番号８〜１０）、クローン３由来の３・Ｐ１、
３・Ｐ３、３・Ｐ５、３・Ｐ６、３・Ｐ８、３・Ｐ９、
３・Ｐ１０、３・Ｐ１１、３・Ｐ１２、３・Ｐ１３、３
・Ｐ１６、３・Ｐ１８、３・Ｐ１９、３・Ｐ２１、およ
び３・Ｐ２２（配列表の配列番号１１〜２５）、クロー
ン９由来の９・Ｐ２３、９・Ｐ２４、９・Ｐ２５、９・
Ｐ２６、および９・Ｐ３７（配列表の配列番号２６〜３
０）、並びにクローン１０由来の１０・Ｐ４０、１０・
Ｐ４２、１０・Ｐ４３、１０・Ｐ４４、１０・Ｐ４５、
１０・Ｐ４６、１０・Ｐ４７、１０・Ｐ５０、１０・Ｐ
５１、１０・Ｐ５３、１０・Ｐ５４、１０・Ｐ５５、１
０・Ｐ５６、１０・Ｐ５８、１０・Ｐ５９、１０・Ｐ６
０、１０・Ｐ６２、１０・Ｐ６３、１０・Ｐ６４、およ
び１０・Ｐ６５（配列表の配列番号３１〜５０）であ
る。代表例としてクローン７Ｆ由来のペプチド７Ｆ・Ｐ
６および３Ｈ・Ｐ４によるＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５からの
用量依存的なＩＦＮ−γ産生をそれぞれ図４および図５
に示した。ネガティブコントロールを使用したときに
は、ほとんどＩＦＮ−γの産生は見られなかった。ま
た、クローン３、クローン９、およびクローン１０由来
のペプチドは、ＨＬＡ−Ａ２拘束性並びにＨＬＡ−Ｂ４
６拘束性にＣＴＬを活性化できる腫瘍抗原をコードする
遺伝子に由来するものであるが、該遺伝子由来のＨＬＡ
−Ａ２拘束性腫瘍抗原ペプチドとは全く異なる領域にコ
ードされるペプチドであった。
【００７２】
【実施例４】（クローン７Ｆ由来のペプチドによる癌患
者ＰＢＭＣにおけるＣＴＬ誘導）実施例３で合成された
クローン７Ｆ由来のペプチドのなかで７Ｆ・Ｐ２（配列
表の配列番号２）および７Ｆ・Ｐ６（配列表の配列番号
３）について、癌患者の末梢血から調製した単核細胞か
らのＣＴＬ誘導を検討した。
【００７３】クローン７Ｆはミスセンス点変異を有する
癌抑制遺伝子ｐ５３である。ＳＷ６２０が変異ｐ５３を
発現していることは既に報告されているが、７Ｆ・Ｐ
１、７Ｆ・Ｐ２、７Ｆ・Ｐ６、７Ｆ・Ｐ７、７Ｆ・Ｐ
８、７Ｆ・Ｐ９、および７Ｆ・Ｐ１０は、いずれも変異
アミノ酸を含んでいない。ｐ５３の変異および機能しな
いｐ５３変異体蛋白質の蓄積がヒト癌の約５０％で認め
られていること、さらにＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５がｐ５３
変異を有する大腸癌に浸潤しているＴ細胞から樹立され
たものであることから、得られた腫瘍抗原をコードする
遺伝子のなかでクローン７Ｆに着目した。クローン７Ｆ
は、ＨＬＡ−Ｂ４６０１とともにＣＯＳ−７細胞に共遺
伝子導入したとき、ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５に認識され、
ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５からのＩＦＮ−γ産生を促進した
（図６）。また、本実施例において検討に用いた７Ｆ・
Ｐ２および７Ｆ・Ｐ６は、ＨＬＡ−Ｂ４６を発現させた
ＣＯＳ−７細胞にパルスしたときに、ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ
５５に認識され、ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５からのＩＦＮ−
γ産生を促進した（それぞれ図７および図４）。
【００７４】ペプチド７Ｆ・Ｐ２または７Ｆ・Ｐ６によ
るＰＢＭＣにおけるＣＴＬの誘導は、ＨＬＡ−Ｂ４６を
担持する６人の癌患者（前立腺癌２例、肺腺癌、外陰
癌、および大腸癌２例）について検討した。また、ＨＬ
Ａ−Ｂ４６を担持する３人の健常人由来のＰＢＭＣにつ
いても同様に検討した。これらＰＢＭＣのＨＬＡクラス
Ｉの血清型は文献に記載の方法で検定した〔Ｉｔｏ，
Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００
１）６１：２０３８−２０４６〕。幾つかのＨＬＡ−Ｂ
４６分子についてその遺伝子型を検査したところ、すべ
てＨＬＡ−Ｂ４６０１であった。ＨＬＡ−Ｂ４６の場
合、その遺伝子型は主に（＞９５％）ＨＬＡ−Ｂ４６０
１である〔Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，ＭＨ
Ｃ（２００１）８：１−３２〕。
【００７５】癌患者または健常人の末梢血からＰＢＭＣ
を公知の方法で調製し、各ＰＢＭＣ（１×１０５）を１
０μＭの各ペプチドと共に、ＩＬ−２を含む培養培地２
００μｌ中で培養した〔Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２００２）９８：４
５−５０〕。培養４日目および７日目に、培地の半分
を、対応するペプチドを含む新鮮培地と交換した。１０
日目に細胞を回収して洗浄し、ＨＬＡ−Ｂ４６０１を形
質導入して対応するペプチドをパルスしたＣＯＳ−７細
胞に対するＩＦＮ−γ産生能を調べた。
【００７６】７Ｆ・Ｐ２または７Ｆ・Ｐ６で刺激したＰ
ＢＭＣのなかで、６人の癌患者のうちそれぞれ３人およ
び４人から得たＰＢＭＣが、ＨＬＡ−Ｂ４６を遺伝子導
入して対応するペプチドをパルスしたＣＯＳ−７細胞を
認識することにより有意なレベルのＩＦＮ−γを産生し
た（表４）。しかし、ＨＬＡ−Ｂ４６を遺伝子導入した
が対応しないコントロールのペプチド（７Ｆ・Ｐ１０）
をパルスしたＣＯＳ−７細胞には反応しなかった。これ
らのなかで、患者例１および２由来のＰＢＭＣは、７Ｆ
・Ｐ２で刺激したとき、ＯＳＣ２０細胞（ｐ５３の変異
を有するＨＬＡ−Ｂ４６＋口腔癌）に反応して有意なレ
ベルのＩＦＮ−γを産生したが、Ｋｕｍａ−１細胞（ｐ
５３変異を有するＨＬＡ−Ｂ４６−頭頚部癌）やＣＯＬ
Ｏ３２０細胞（ｐ５３変異を有するＨＬＡ−Ｂ４６−大
腸癌）には反応しなかった（表４）。一方、患者例１お
よび２由来のＰＢＭＣは、７Ｆ・Ｐ６で刺激したときに
は、腫瘍細胞に対するＨＬＡ−Ｂ４６拘束性の反応性は
示さなかった。また、健常人由来のＰＢＭＣはいずれの
ペプチドで刺激したときも、腫瘍細胞に対する反応性を
示さなかった（表４）。
【００７７】
【表４】
【００７８】このようにペプチドで刺激したＰＢＭＣを
さらに１０日間以上インキュベーションした後、標準的
な６時間の５１Ｃｒ−遊離試験を行ってそれらの細胞傷
害活性を試験した〔Ｉｔｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００１）６１：２０３８−２０４
６〕。標的細胞としては、ＯＳＣ２０（ｐ５３変異を有
するＨＬＡ−Ｂ４６＋口腔癌）、ＱＧ５６（ｐ５３変異
を有するＨＬＡ−Ｂ４６＋肺扁平上皮癌）、Ｃａ９−２
２（ＨＬＡ−Ｂ４６＋、ｐ５３変異を有する口腔癌）、
ＭＫＮ４５（ｐ５３変異のないＨＬＡ−Ｂ４６＋胃
癌）、Ｋｕｍａ−１（ｐ５３変異を有するＨＬＡ−Ｂ４
６−頭頚部癌）、ＳＷ６２０（ｐ５３変異を有するＨＬ
Ａ−Ｂ４６−大腸癌）、ＣＯＬＯ３２０（ｐ５３変異を
有するＨＬＡ−Ｂ４６−大腸癌）、ＫＷＳ（ｐ５３変異
を有するＨＬＡ−Ｂ４６−胃癌）、およびＣＯＳ−７
（ＨＬＡ−Ｂ４６−線維芽細胞）を５１Ｃｒで標識して
用いた。また、ＰＢＭＣから調製したＰＨＡ芽球化Ｔ細
胞（ＰＨＡ−ｂｌａｓｔｏｉｄＴ ｃｅｌｌｓ）も標的
細胞として用いた。また、ＰＢＭＣによる標的細胞の溶
解が、標的細胞の５１Ｃｒ標識化による人為現象でない
ことを、コールドターゲットインヒビションアッセイに
より確認した。当該アッセイは、非標識のＨＬＡ−Ｂ４
６＋ＰＨＡ芽球化Ｔ細胞をペプチドと共に２時間インキ
ュベーション後に洗浄して非標識標的細胞として用い、
非標識標的細胞と標識化標的細胞との比が１０：１とな
るように５１Ｃｒ標識した標的細胞に加えて行った。
【００７９】患者例１（前立腺癌）および２（肺腺癌）
由来のＰＢＭＣは７Ｆ・Ｐ２で刺激したとき、ＯＳＣ２
０細胞（ＨＬＡ−Ｂ４６＋であり、ｐ５３の変異を有
し、核中にｐ５３変異体の蓄積が認められる）に対して
有意なレベルの細胞傷害活性を示したが、Ｋｕｍａ−１
細胞やＭＫＮ４５細胞（ＨＬＡ−Ｂ４６＋であり、ｐ５
３の変異がない）およびＰＨＡ芽球化Ｔ細胞を溶解しな
かった（図８Ａ）。ペプチドで刺激していないＰＢＭＣ
はかかる細胞傷害活性を示さなかった。ここで見られた
細胞傷害活性は抗ＣＤ８抗体または抗ＨＬＡ−ＢＣ抗体
で阻害された（図８Ｂ）。これらから、ＰＢＭＣにおい
て細胞傷害活性を示す細胞がＨＬＡ−Ｂ４６拘束性のＣ
Ｄ８陽性細胞であると考えられた。また、７Ｆ・Ｐ２で
刺激したＰＢＭＣの細胞傷害活性は、標的細胞として過
剰量の７Ｆ・Ｐ２を予めパルスしたＯＳＣ２０細胞を用
いたときに、何もパルスしていないＯＳＣ細胞用いたと
きと比べ、有意に高かった（図８Ｃ）。ＰＢＭＣの刺激
に用いなかった別のペプチド７Ｆ・Ｐ１０を予めパルス
したＯＳＣ２０細胞を標的細胞として用いたときには、
このような細胞傷害活性の増強は認められなかった。さ
らに、コールドターゲットインヒビションアッセイにお
いて、非標識細胞として７Ｆ・Ｐ２をパルスしたＰＨＡ
芽球（ＰＨＡ−ｂｌａｓｔ）を用いたときに、７Ｆ・Ｐ
２で刺激したＰＢＭＣのＯＳＣ２０細胞に対する細胞傷
害活性が有意に阻害された（図８Ｃ）。しかし、非標識
細胞として７Ｆ・Ｐ１０をパルスしたＰＨＡ芽球（ＰＨ
Ａ−ｂｌａｓｔ）を用いたときには７Ｆ・Ｐ２で刺激し
たＰＢＭＣのＯＳＣ２０細胞に対する細胞傷害活性に変
化はなかった（図８Ｃ）。
【００８０】これらの結果から、ペプチド７Ｆ・Ｐ２で
刺激されたＰＢＭＣは、ＯＳＣ２０細胞上に存在するＨ
ＬＡ−Ｂ４６分子の溝構造（ｇｒｏｏｖｅ）上の７Ｆ・
Ｐ２をペプチド特異的に認識し、ＯＳＣ２０細胞に対し
て細胞傷害活性を示すことが判明した。また、７Ｆ・Ｐ
２でインビトロにおいて刺激することにより、様々な種
類の腫瘍を担持した癌患者のＰＢＭＣから、ｐ５３変異
を有する腫瘍細胞に対して反応するＨＬＡ−Ｂ４６拘束
性の抗原特異的なＣＴＬを誘導し得ることが明らかにな
った。
【００８１】
【発明の効果】本発明により、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性の
細胞傷害性Ｔ細胞を誘導および／または活性化せしめる
ことができ、癌等の特異的免疫療法が可能となる。従っ
て、本発明は、癌治療において多大な貢献を期待し得
る。また、本発明は、Ｔ細胞による腫瘍の認識に関する
分子の基礎的研究にも多大に寄与するものである。
【００８２】
【配列表フリーテキスト】配列表の配列番号１：ＨＬＡ
−Ｂ４６拘束性細胞傷害性Ｔ細胞により認識される設計
されたペプチド。 配列表の配列番号２：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害性
Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号３：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害性
Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号４：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害性
Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号５：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害性
Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号６：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害性
Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号７：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害性
Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号８：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害性
Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号９：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害性
Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号１０：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号１１：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号１２：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号１３：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号１４：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号１５：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号１６：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号１７：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号１８：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号１９：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号２０：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号２１：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号２２：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号２３：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号２４：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号２５：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号２６：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号２７：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号２８：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号２９：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号３０：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号３１：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号３２：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号３３：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号３４：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号３５：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号３６：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号３７：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号３８：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号３９：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号４０：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号４１：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号４２：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号４３：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号４４：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号４５：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号４６：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号４７：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号４８：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号４９：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。 配列表の配列番号５０：ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害
性Ｔ細胞により認識される設計されたペプチド。
【００８３】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> ITOH, Kyogo <120> Tumor Antigen <130> NP02-1057 <140> <141> <150> 2001-191974 <151> 2001-06-25 <160> 141 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Designed peptide recognized by HLA-B46 restricted cytotoxic T lymphocytes <400> 1 Glu Pro Pro Leu Ser Gln Glu Thr Phe 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Designed peptide recognized by HLA-B46 restricted cytotoxic T lymphocytes <400> 2 Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Designed peptide recognized by HLA-B46 restricted cytotoxic T lymphocytes <400> 3 Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu Arg Phe 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Designed peptide recognized by HLA-B46 restricted cytotoxic T lymphocytes <400> 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aacgcctgcg aggccgcgtc gcggctggcg cgcggcgagg 120 atgaggcgga gctggcgctg agcctcctgg cgcagctggg catcacgcct ctgccactca 180 gccgcggccc cgtgccagcc aaacccaccg tgctcttcga gaagatgggc gtgggccggc 240 tggacatgta tgtgctgcac ccgccctccg ccggcgccga gcgcacgctg gcctctgtgt 300 gcgccctgct ggtgtggcac cccgccggcc ccggcgagaa ggtggtgcgc gtgctgttcc 360 ccggttgcac cccgcccgcc tgcctcctgg acggcctggt ccgcctgcag cacttgaggt 420 tcctgcgaga gcccgtggtg acgccccagg acctggaggg gccggggcga gccgagagca 480 aagagagcgt gggctcccgg gacagctcga agagagaggg cctcctggcc acccacccta 540 gacctggcca ggagcgccct ggggtggccc gcaaggagcc agcacgggct gaggccccac 600 gcaagactga gaaagaagcc aaggcccccc gggagttgaa gaaagacccc aaaccgagtg 660 tctcccggac ccagccgcgg gaggtgcgcc gggcagcctc ttctgtgccc aacctcaaga 720 agacgaatgc ccaggcggca cccaagcccc gcaaagcgcc cagcacgtcc cactctggct 780 tcccgccggt ggcaaatgga ccccgcagcc cgcccagcct ccgatgtgga gaagccagcc 840 cccccagtgc agcctgcggc tctccggcct cccagctggt ggccacgccc agcctggagc 900 tggggccgat cccagccggg gaggagaagg cactggagct gcctttggcc gccagctcaa 960 tcccaaggcc acgcacaccc tcccctgagt cccaccggag ccccgcagag ggcagcgagc 1020 ggctgtcgct gagcccactg cggggcgggg aggccgggcc agacgcctca cccacagtga 1080 ccacacccac ggtgaccacg ccctcactac ccgcagaggt gggctccccg cactcgaccg 1140 aggtggacga gtccctgtcg gtgtcctttg agcaggtgct gccgccatcc gcccccacca 1200 gtgaggctgg gctgagcctc ccgctgcgtg gcccccgggc gcggcgctcg gcttccccac 1260 acgatgtgga cctgtgcctg gtgtcaccct gtgaatttga gcatcgcaag gcggtgccaa 1320 tggcaccggc acctgcgtcc cccggcagct cgaatgacag cagtgcccgg tcacaggaac 1380 gggcaggtgg gctgggggcc gaggagacgc cacccacatc ggtcagcgag tccctgccca 1440 ccctgtctga ctcggatccc gtgcccctgg cccccggtgc ggcagactca gacgaagaca 1500 cagagggctt tggagtccct cgccacgacc ctttgcctga ccccctcaag gtccccccac 1560 cactgcctga cccatccagc atctgcatgg tggaccccga gatgctgccc cccaagacag 1620 cacggcaaac ggagaacgtc agccgcaccc ggaagcccct ggcccgcccc aactcacgcg 1680 ctgccgcccc caaagccact ccagtggctg ctgccaaaac caaggggctt gctggtgggg 1740 accgtgccag ccgaccactc agtgcccgga gtgagcccag tgagaaggga ggccgggcac 1800 ccctgtccag aaagtcctca acccccaaga ctgccactcg aggcccgtcg gggtcagcca 1860 gcagccggcc cggggtgtca gccaccccac ccaagtcccc ggtctacctg gacctggcct 1920 acctgcccag cgggagcagc gcccacctgg tggatgagga gttcttccag cgcgtgcgcg 1980 cgctctgcta cgtcatcagt ggccaggacc agcgcaagga ggaaggcatg cgggccgtcc 2040 tggacgcgct actggccagc aagcagcatt gggaccgtga cctgcaggtg accctgatcc 2100 ccactttcga ctcggtggcc atgcatacgt ggtacgcaga gacgcacgcc cggcaccagg 2160 cgctgggcat cacggtgttg ggcagcaaca gcatggtgtc catgcaggat gacgccttcc 2220 cggcctgcaa ggtggagttc tagccccatc gccgacacgc cccccactca gcccagcccg 2280 cctgtcccta gattcagcca catcagaaat aaactgtgac ttccaaaaaa aaaaa 2335 <210> 141 <211> 2338 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 141 agcgcacgtc ggcagtcggc tccctcgttg accgaatcac cgacctctct ccccagctgt 60 atttccaaaa tgtcgctttc taacaagctg acgctggaca agctggacgt taaagggaag 120 cgggtcgtta tgagagtcga cttcaatgtt cctatgaaga acaaccagat aacaaacaac 180 cagaggatta aggctgctgt cccaagcatc aaattctgct tggacaatgg agccaagtcg 240 gtagtcctta tgagccacct aggccggcct gatggtgtgc ccatgcctga caagtactcc 300 ttagagccag ttgctgtaga actcaaatct ctgctgggca aggatgttct gttcttgaag 360 gactgtgtag gcccagaagt ggagaaagcc tgtgccaacc cagctgctgg gtctgtcatc 420 ctgctggaga acctccgctt tcatgtggag gaagaaggga agggaaaaga tgcttctggg 480 aacaaggtta aagccgagcc agccaaaata gaagctttcc gagcttcact ttccaagcta 540 ggggatgtct atgtcaatga tgcttttggc actgctcaca gagcccacag ctccatggta 600 ggagtcaatc tgccacagaa ggctggtggg tttttgatga agaaggagct gaactacttt 660 gcaaaggcct tggagagccc agagcgaccc ttcctggcca tcctgggcgg agctaaagtt 720 gcagacaaga tccagctcat caataatatg ctggacaaag tcaatgagat gattattggt 780 ggtggaatgg cttttacctt ccttaaggtg ctcaacaaca tggagattgg cacttctctg 840 tttgatgaag agggagccaa gattgtcaaa gacctaatgt ccaaagctga gaagaatggt 900 gtgaagatta ccttgcctgt tgactttgtc actgctgaca agtttgatga gaatgccaag 960 actggccaag ccactgtggc ttctggcata cctgctggct ggatgggctt ggactgtggt 1020 cctgaaagca gcaagaagta tgctgaggct gtcactcggg ctaagcagat tgtgtggaat 1080 ggtcctgtgg gggtatttga atgggaagct tttgcccggg gaaccaaagc tctcatggat 1140 gaggtggtga aagccacttc taggggctgc atcaccatca taggtggtgg agacactgcc 1200 acttgctgtg ccaaatggaa cacggaggat aaagtcagcc atgtgagcac tgggggtggt 1260 gccagtttgg agctcctgga aggtaaagtc cttcctgggg tggatgctct cagcaatatt 1320 tagtactttc ctgcctttta gttcctgtgc acagccccta agtcaactta gcattttctg 1380 catctccact tggcattagc taaaaccttc catgtcaaga ttcagctagt ggccaagaga 1440 tgcagtgcca ggaaccctta aacagttgca cagcatctca gctcatcttc actgcaccct 1500 ggatttgcat acattcttca agatcccatt tgaatttttt agtgactaaa ccattgtgca 1560 ttctagagtg catatattta tattttgcct gttaaaaaga aagtgagcag tgttagctta 1620 gttctctttt gatgtaggtt attatgatta gctttgtcac tgtttcacta ctcagcatgg 1680 aaacaagatg aaattccatt tgtaggtagt gagacaaaat tgatgatcca ttaagtaaac 1740 aataaaagtg tccattgaaa ccgtgatttt tttttttttc ctgtcatact ttgttaggaa 1800 gggtgagaat agaatcttga ggaacggatc agatgtctat attgctgaat gcaagaagtg 1860 gggcagcagc agtggagaga tgggacaatt agataaatgt ccattcttta tcaagggcct 1920 actttatggc agacattgtg ctagtgcttt tattctaact tttattttta tcagttacac 1980 atgatcataa tttaaaaagt caaggcttat aacaaaaaag ccccagccca ttcctcccat 2040 tcaagattcc cactccccag aggtgaccac tttcaactct tgagtttttc aggtatatac 2100 ctccatgttt ctaagtaata tgcttatatt gttcacttcc ttttttttta ttttttaaag 2160 aaatctattt cataccatgg aggaaggctc tgttccacat atatttccac ttcttcattc 2220 tctcggtata gttttgtcac aattatagat tagatcaaaa gtctacataa ctaatacagc 2280 tgagctatgt agtatgctat gattaaattt acttatgtaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa 2338
【図面の簡単な説明】
【図１】 ｃＤＮＡクローン３がＨＬＡ−Ｂ４６拘束性
細胞傷害性Ｔ細胞ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５に認識され、Ｏ
Ｋ−ＣＴＬ−ｄ５５のＩＦＮ−γ産生を促進したことを
示す。
【図２】 ｃＤＮＡクローン９がＨＬＡ−Ｂ４６拘束性
細胞傷害性Ｔ細胞ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５に認識され、Ｏ
Ｋ−ＣＴＬ−ｄ５５のＩＦＮ−γ産生を促進したことを
示す。
【図３】 ｃＤＮＡクローン１０がＨＬＡ−Ｂ４６拘束
性細胞傷害性Ｔ細胞ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５に認識され、
ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５のＩＦＮ−γ産生を促進したこと
を示す。
【図４】 ｃＤＮＡクローン７Ｆ由来のペプチド７Ｆ・
Ｐ６がＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害性Ｔ細胞ＯＫ−Ｃ
ＴＬ−ｄ５５に認識され、ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５のＩＦ
Ｎ−γ産生を促進したことを示す。
【図５】 ｃＤＮＡクローン３Ｈ由来のペプチド３Ｈ・
Ｐ４がＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害性Ｔ細胞ＯＫ−Ｃ
ＴＬ−ｄ５５に認識され、ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５のＩＦ
Ｎ−γ産生を促進したことを示す。
【図６】 ｃＤＮＡクローン７ＦがＨＬＡ−Ｂ４６拘束
性細胞傷害性Ｔ細胞ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５に認識され、
ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５のＩＦＮ−γ産生を促進したこと
を示す。
【図７】 ｃＤＮＡクローン７Ｆ由来のペプチド７Ｆ・
Ｐ２がＨＬＡ−Ｂ４６拘束性細胞傷害性Ｔ細胞ＯＫ−Ｃ
ＴＬ−ｄ５５に認識され、ＯＫ−ＣＴＬ−ｄ５５のＩＦ
Ｎ−γ産生を促進したことを示す。
【図８】 ｃＤＮＡクローン７Ｆ由来のペプチド７Ｆ・
Ｐ２により、癌患者由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）
から、ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性にペプチド特異的な細胞傷
害性Ｔ細胞が誘導および／または活性化されたことを示
す。図８Ａは、７Ｆ・Ｐ２で予め刺激されたＰＢＭＣ
が、ｐ５３変異を有するＨＬＡ−Ｂ４６ ＋腫瘍細胞ＯＳ
Ｃ２０を認識して溶解したことを示す。図８Ｂは、７Ｆ
・Ｐ２で予め刺激されたＰＢＭＣのＯＳＣ２０細胞に対
する反応による当該ＰＢＭＣからのＩＦＮ−γ産生が、
抗ＨＬＡ−ＢＣ抗体または抗ＣＤ８抗体により阻害され
たことを示す。図８Ｃは、５１Ｃｒ遊離試験において、
過剰量の７Ｆ・Ｐ２をＯＳＣ２０細胞に予めパルスする
と、７Ｆ・Ｐ２で予め刺激されたＰＢＭＣのＯＳＣ２０
細胞に対する細胞傷害活性が増強されるが、７Ｆ・Ｐ１
０をＯＳＣ２０細胞にパルスしたときはこの現象は見ら
れないこと、また７Ｆ・Ｐ２をパルスした標識していな
いＰＨＡ芽球（ＰＨＡ−ｂｌａｓｔ）をＯＳＣ２０細胞
に混合するとＯＳＣ２０細胞に対する細胞傷害活性が阻
害されるが、７Ｆ・Ｐ１０をパルスした標識していない
ＰＨＡ芽球（ＰＨＡ−ｂｌａｓｔ）ではこの現象は見ら
れなかったことを示す。図中、＊はスチューデントＴ検
定により有意差（Ｐ＜０．０５）があると認められたも
のを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 45/00 ４Ｃ０８４ 45/00 48/00 ４Ｃ０８５ 48/00 Ａ６１Ｐ 35/00 ４Ｃ０８６ Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｋ 14/725 ４Ｃ０８７ Ｃ０７Ｋ 14/725 14/82 ４Ｈ０４５ 14/82 16/30 16/30 Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 5/06 Ｃ１２Ｑ 1/02 5/10 1/68 Ａ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/02 33/50 Ｚ 1/68 33/53 Ｄ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｍ 33/50 33/566 33/53 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 5/00 Ｅ 33/566 Ａ Ｆターム(参考） 2G045 AA34 AA35 CB01 DA13 DA36 FB02 FB03 4B024 AA01 BA36 CA04 CA09 DA02 EA04 GA11 GA18 GA19 HA03 HA12 4B063 QA01 QA18 QQ20 QQ42 QQ79 QR32 QR38 QR48 QR55 QR69 QR77 QR80 QR82 QS12 QS25 QS34 QS36 QX01 4B064 AG20 CA10 CA19 CC24 DA05 DA20 4B065 AA90X AA93Y AB01 AC14 BA01 CA24 CA44 CA60 4C084 AA13 AA17 NA14 ZB262 4C085 AA13 AA14 AA19 BB31 CC04 CC22 DD86 EE06 FF02 FF03 FF20 4C086 AA01 AA02 AA03 EA16 MA01 MA04 NA14 ZB26 4C087 AA01 AA02 BC83 CA12 NA14 ZB26 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 CA41 DA50 DA75 DA86 EA28 EA31 FA71 FA74

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 配列表の配列番号１から５０のいずれか
    １に記載のアミノ酸配列からなるペプチド。
  2. 【請求項２】 配列表の配列番号５１から９９のいずれ
    か１に記載のアミノ酸配列からなり、ＨＬＡ−Ｂ４６拘
    束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘導するおよび／またはＨＬ
    Ａ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞により認識される
    ポリペプチド。
  3. 【請求項３】 配列表の配列番号１から５０のいずれか
    １に記載のアミノ酸配列からなるペプチドより選ばれる
    １種以上のペプチド、および／または、配列番号５１か
    ら９９のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなりＨＬ
    Ａ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘導するおよび
    ／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞によ
    り認識されるポリペプチドより選ばれる１種以上のポリ
    ペプチド、からなる医薬。
  4. 【請求項４】 配列表の配列番号１から５０のいずれか
    １に記載のアミノ酸配列からなるペプチドより選ばれる
    １種以上のペプチド、および／または、配列番号５１か
    ら９９のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなりＨＬ
    Ａ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘導するおよび
    ／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞によ
    り認識されるポリペプチドより選ばれる１種以上のポリ
    ペプチド、を含有する癌ワクチン。
  5. 【請求項５】 大腸癌、口腔癌、肺癌、前立腺癌、また
    は婦人科癌の治療に用いる請求項４に記載の癌ワクチ
    ン。
  6. 【請求項６】 配列表の配列番号１から６のいずれか１
    に記載のアミノ酸配列からなるペプチドより選ばれる１
    種以上のペプチド、および／または、配列番号１００に
    記載のアミノ酸配列からなりＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細
    胞傷害性Ｔ細胞を誘導するおよび／またはＨＬＡ−Ｂ４
    ６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞により認識されるポリペプ
    チド、からなる癌ワクチンであって、ＨＬＡ−Ｂ４６を
    担持し且つｐ５３癌抑制遺伝子の変異が認められる癌の
    治療に用いる癌ワクチン。
  7. 【請求項７】 配列表の配列番号１から５０のいずれか
    １に記載のアミノ酸配列からなるペプチドより選ばれる
    １種以上のペプチド、および／または、配列番号５１か
    ら９９のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなりＨＬ
    Ａ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘導するおよび
    ／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞によ
    り認識されるポリペプチドより選ばれる１種以上のポリ
    ペプチド、を含有する細胞傷害性Ｔ細胞の誘導剤。
  8. 【請求項８】 配列表の配列番号１から５０のいずれか
    １に記載のアミノ酸配列からなるペプチドより選ばれる
    １種以上のペプチド、および／または、配列番号５１か
    ら９９のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなりＨＬ
    Ａ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘導するおよび
    ／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞によ
    り認識されるポリペプチドより選ばれる１種以上のポリ
    ペプチド、を使用することを特徴とする細胞傷害性Ｔ細
    胞の誘導方法。
  9. 【請求項９】 配列表の配列番号１から５０のいずれか
    １に記載のアミノ酸配列からなるペプチド、または、配
    列番号５１から９９のいずれか１に記載のアミノ酸配列
    からなりＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘
    導するおよび／若しくはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷
    害性Ｔ細胞により認識されるポリペプチド、をコードす
    るポリヌクレオチドまたはその相補鎖。
  10. 【請求項１０】 配列表の配列番号１００から１４１の
    いずれか１に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド
    であって、該ポリヌクレオチドがコードするポリペプチ
    ドがＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ細胞を誘導す
    るおよび／またはＨＬＡ−Ｂ４６拘束性に細胞傷害性Ｔ
    細胞により認識されるものであるポリヌクレオチドまた
    はその相補鎖。
  11. 【請求項１１】 請求項９または１０に記載のポリヌク
    レオチドまたはその相補鎖とストリンジェントな条件下
    でハイブリダイゼーションするポリヌクレオチド。
  12. 【請求項１２】 請求項９から１１のいずれか１項に記
    載のポリヌクレオチドまたはその相補鎖を含有する組換
    えベクター。
  13. 【請求項１３】 組換えベクターが発現組換えベクター
    である請求項１２に記載の組換えベクター。
  14. 【請求項１４】 請求項１２または１３に記載の組換え
    ベクターにより形質転換された形質転換体。
  15. 【請求項１５】 請求項１３に記載の組換えベクターに
    より形質転換された形質転換体を培養する工程を含む、
    請求項１に記載のペプチドまたは請求項２に記載のポリ
    ペプチドの製造方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載のペプチドまたは請求
    項２に記載のポリペプチドを免疫学的に認識する抗体。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載のペプチド若しくは請
    求項２に記載のポリペプチドおよび／またはＨＬＡ−Ｂ
    ４６分子と相互作用して少なくともＨＬＡ−Ｂ４６拘束
    性の細胞傷害性Ｔ細胞による該ペプチド若しくは該ポリ
    ペプチドの認識を増強する化合物、および／または請求
    項９から１１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド
    若しくはその相補鎖と相互作用してその発現を増強する
    化合物の、スクリーニング方法であって、請求項１に記
    載のペプチド、請求項２に記載のポリペプチド、請求項
    ９から１１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド若
    しくはその相補鎖、請求項１２若しくは１３に記載の組
    換えベクター、請求項１４に記載の形質転換体、または
    請求項１６に記載の抗体のうちの少なくとも１つを用い
    ることを特徴とするスクリーニング方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１７に記載のスクリーニング方
    法により得られた化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載のペプチド若しくは請
    求項２に記載のポリペプチドの少なくとも１つに対する
    ＨＬＡ−Ｂ４６拘束性の細胞傷害性Ｔ細胞による認識を
    増強する化合物、または請求項９から１１のいずれか１
    項に記載のポリヌクレオチド若しくはその相補鎖と相互
    作用してその発現を増強する化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載のペプチド、請求項２
    に記載のポリペプチド、請求項９から１１のいずれか１
    項に記載のポリヌクレオチド若しくはその相補鎖、請求
    項１２若しくは１３に記載の組換えベクター、請求項１
    ４に記載の形質転換体、請求項１６に記載の抗体、また
    は請求項１８若しくは１９に記載の化合物のうちの少な
    くとも１つを含んでなる癌治療に用いる医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載のペプチド若しくは請
    求項２に記載のポリペプチドまたは請求項９若しくは１
    ０に記載のポリヌクレオチドを定量的あるいは定性的に
    測定する方法。
  22. 【請求項２２】 請求項１７に記載のスクリーニング方
    法または請求項２１に記載の方法に使用する試薬キット
    であって、請求項１に記載のペプチド、請求項２に記載
    のポリペプチド、請求項９から１１のいずれか１項に記
    載のポリヌクレオチド若しくはその相補鎖、または請求
    項１６に記載の抗体のうちの少なくとも１つを含んでな
    る試薬キット。
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