JP2003012647A

JP2003012647A - ２，３−ジアミノピリジンの製造方法

Info

Publication number: JP2003012647A
Application number: JP2001268654A
Authority: JP
Inventors: Makoto Hajima; 誠羽嶋; Tatsuro Ansan; 達郎安酸; Yukito Sumino; 幸仁隅野
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2000-10-04
Filing date: 2001-09-05
Publication date: 2003-01-15

Abstract

(57)【要約】【課題】２，３−ジアミノピリジンの工業的に有利な製
法を提供する。【解決手段】３−アミノ−２−ニトロピリジンをＰｄ−
Ｃ触媒存在下で還元することを特徴とする２，３−ジア
ミノピリジンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、セフェム系抗菌剤
やイミダゾピリジン等の合成中間体もしくは有機金属錯
体のリガンド等の医薬原料として有用な２，３−ジアミ
ノピリジンまたはその合成中間体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２，３−ジアミノピリジンは、例えばＷ
Ｏ００／３２６０６号、参考例２９等にセフェム系抗菌
剤の３位側鎖原料として記載されている。２，３−ジア
ミノピリジンの典型的な製法は、Org. Syn., Coll. Vo
l. V, 346 (1973)に２−アミノピリジンを出発原料に用
いて４工程で合成する方法が記載されている。しかし、
該製法では、反応試薬として臭素や鉄等の金属を使用す
るので環境や安全面で望ましくなく、収率も２６％と低
いため、工業的製法として満足のいく方法ではない。J.
Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2995(1982)には、３−
エトシキカルボニルアミノ−２−ニトロピリジンより得
られる３−アミノ−２−ニトロピリジンをＮｉ／水素で
還元する２，３−ジアミノピリジンの製法が記載されて
いるが、発癌性が懸念されるニッケル金属を使用するの
で、工業的製法としてはあまり好ましくない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】よって、工業的に実施
する上でより好ましい２，３−ジアミノピリジンの新規
製法の開発が要望されていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、３−アミノ−２−ニトロピリジンをＰｄ−Ｃ触
媒存在下で還元すれば２，３−ジアミノピリジンが効率
よく得られることを見出し、以下に示す本発明を完成し
た。（１）以下の反応スキームで示され、３−アミノ−２−
ニトロピリジン（ＩＶ）をＰｄ−Ｃ触媒存在下、還元す
ることを特徴とする、２，３−ジアミノピリジン（Ｖ）
の製造方法。

【化３】（２）以下の反応スキームで示され、３−アミノピリジ
ン（Ｉ）のアミノ基を保護して３−保護アミノピリジン
（ＩＩ）（式中、Ｒ¹はアミノ保護基）を得た後、ニト
ロ化剤を反応させて化合物（ＩＩＩ）を得、これを脱保
護することを特徴とする、３−アミノ−２−ニトロピリ
ジン（ＩＶ）の製造方法。

【化４】（３）３−アミノ−２−ニトロピリジン（ＩＶ）が上記
（２）記載の製造方法により得られたものである、上記
（１）記載の製造方法。（４）上記（１）〜（３）のいずれかに記載の工程を包
含することを特徴とする、置換されていてもよいイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジニウム基を有する化合物の製造
方法。（５）上記（１）〜（３）のいずれかに記載の工程を包
含することを特徴とする、３位に置換されていてもよい
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニウムメチル基を有する
セフェム化合物の製造方法。

【０００５】前記２，３−ジアミノピリジン（Ｖ）は、
３−アミノ−２−ニトロピリジン（ＩＶ）を還元するこ
とにより得られる。還元条件としては、ハイドロサルフ
ァイトナトリウムによる還元やＰｄ−Ｃ触媒存在下で水
素雰囲気下による還元等が例示されるが、目的物の単離
のしやすさの点からは後者による還元が好ましい。ま
た、還元反応の水素源としては、ギ酸アンモニウム、シ
クロヘキセン、ヒドラジン等を使用してもよい。Ｐｄ−
Ｃ触媒の使用量は、化合物（IＶ）に対して約0.01〜0.1
0mol当量、好ましくは約0.05mol当量である。反応溶媒
としては、アルコール（例：メタノール、エタノール
等）、テトラヒドロフラン、1,2-ジクロロエタン、水、
酢酸エチル等が例示される。反応溶媒の量は、化合物
（IＶ）１ｇに対して通常、約15ｍｌ〜1000ｍｌ程度で
ある。反応温度は、通常、約10〜40℃、好ましくは約25
℃である。反応時間は、数十分〜数十時間である。２，
３−ジアミノピリジン（Ｖ）は、反応液の濃縮液を、例
えばエーテル類（例：ジイソプロピルエーテル、メチル
・ｔ−ブチルエーテル）、酢酸エチル、トルエン、アセ
トニトリル、アセトン、またはメチルイソブチルケトン
等で希釈することにより、いずれの場合も好ましくは結
晶として単離することができる。

【０００６】上記３−アミノ−２−ニトロピリジン（Ｉ
Ｖ）は、好ましくは以下の方法で得られる。（第１工程）前記３−アミノピリジン（Ｉ）のアミノ基
を保護して前記３−保護アミノピリジン（ＩＩ）（式
中、Ｒ¹はアミノ保護基）を得る。当該反応は、アミノ
保護反応として周知の反応条件で行えばよい。アミノ保
護試薬としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸９−フルオレニルメチル、トリフルオロ
酢酸エチル等が例示されるが、好ましくはクロロ炭酸メ
チルである。Ｒ¹で示されるアミノ保護基としては、低
級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）、
アラルキル（例：トリフェニルメチル）、アラルキルオ
キシカルボニル（例：ベンジルオキシカルボニル）、低
級アルカノイル（例：アセチル）、ハロゲン化低級アル
コキシカルボニル（例：トリクロロエトキシカルボニ
ル）、ハロゲン化低級アルカノイル（例：トリフルオロ
アセチル）、フタロイル、ウレア型保護基（例：フェノ
チアジニルカルボニル基）、リン酸型保護基（例：ジフ
ェニルホスホリル基）、シリル型保護基（例：ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基）、イオウ型保護基（例：ベン
ゼンスルフェニル基）、イミン型保護基（サリチリデン
基）等が例示されるが、好ましくはメトキシカルボニル
である。反応溶媒としては、アセトン、水、アルコー
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド等が例示される。反応温度は、通常約10〜
40℃、好ましくは約25℃である。反応は要すれば塩基存
在下に行われ、該塩基としては、炭酸水素アルカリ金属
（例：炭酸水素ナトリウム）、炭酸アルカリ金属（例：
炭酸カリウム）等が例示される。

【０００７】（第２工程）上記３−保護アミノピリジン
（ＩＩ）にニトロ化剤を反応させて２位をニトロ化する
ことにより前記化合物（ＩＩＩ）を得る。ニトロ化剤と
しては、硝酸（例：発煙硝酸、含水硝酸等）、亜硝酸カ
リウム、二酸化窒素/オゾン等が例示されるが、好まし
くは発煙硝酸である。反応溶媒としては、濃硫酸、酢
酸、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド、ニトロメタン等が例示される。反応温度
は、通常約10〜60℃、好ましくは約40℃である。反応時
間は、数十分〜数十時間である。（第３工程）上記化合物（ＩＩＩ）の保護アミノ基部分
を脱保護することにより、３−アミノ−２−ニトロピリ
ジン（ＩＶ）を得る。脱保護反応は、加水分解等により
行われるが、好ましくは水酸化アルカリ金属（例：NaO
H、KOH等）や水酸化アルカリ土類金属（例：Ba(OH)
₂等）等の塩基存在下で加水分解すればよい。反応温度
は、通常約10〜60℃、好ましくは約40℃である。反応時
間は、数十分〜数十時間である。

【０００８】本発明の製造方法によれば、前記２，３−
ジアミノピリジン（Ｖ）を、好ましくは３−アミノピリ
ジン（Ｉ）を出発原料として、従来法に比べて安全かつ
簡便に、しかも高収率で製造することができる。本製法
により得られる３−アミノ−２−ニトロピリジン（Ｉ
Ｖ）および２，３−ジアミノピリジン（Ｖ）は、例えば
下記化合物（ＶＩ）等に誘導できる。さらに化合物（Ｖ
Ｉ）を環化反応に付すことにより、下記化合物（ＶＩ
Ｉ）などの置換されていてもよいイミダゾ[４,５−ｂ]
ピリジンに誘導できる。該置換基は、イミダゾ[４,５−
ｂ]ピリジンの１位Ｎ原子上が好ましい。該置換されて
いてもよいイミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンは、さらに置
換されていてもよいイミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニウム
基を有する化合物の製造に利用できる。好ましくは、Ｗ
Ｏ００／３２６０６号に示されるように３位に置換され
ていてもよいイミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニウム基を有
するセフェム化合物（例：下記化合物（ＩＸＩ））やそ
の塩（例：塩酸塩、硫酸塩等）等の製造原料として使用
される。

【０００９】

【化５】上記式中、Ｒ⁴は水素または有機残基であり、好ましく
は置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミ
ノ、ヒドロキシ、低級アルキル（保護）アミノ（例：メ
チルアミノ、N-t-ブトキシカルボニル- N-メチルアミノ
等）等）、ヘテロ環等）である。特に好ましいＲ⁴は、
３−メチルアミノプロピル（−（ＣＨ₂）₃ＮＨＣＨ₃）
やN-t-ブトキシカルボニル- N-メチルアミノプロピルで
ある。化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の３−アミノ基に置
換基Ｒ⁴を導入するには、好ましくはＲ⁴に対応するアル
デヒド等を用いて縮合反応を行えばよい。化合物（Ｉ
Ｖ）から化合物（ＶＩ）を直接得るには、Ｐｄ−Ｃ／Ｈ
₂等の還元剤を併用してニトロ基を還元すればよい。化
合物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）の反応は、試薬兼溶
媒として、オルトぎ酸エステルＨＣ（ＯＲ）₃（例：Ｒ
＝Ｅｔ、Ｍｅ）を、好ましくは酸（例：パラトルエンス
ルホン酸等）存在下に反応させればよい。反応温度は６
０℃〜１００℃、好ましくは１００℃である。化合物
（ＶＩＩＩ）において、Ｒ₆は脱離基（例：ハロゲン、
ヒドロキシ、アセチルオキシ等）である。Acylはセフェ
ム系化合物の７位アシル基として使用されるものであれ
ば特に制限されないが、好ましくは以下に示されるアシ
ル基等である。

【化６】式中、Ｒ⁷は水素、低級アルキル（例：メチル、エチル
等）、ハロゲン化低級アルキル（例：フルオロメチル、
２−フルオロエチル等）等であるが、特に好ましくはエ
チルである。

【００１０】以下に参考例および実施例を示す。実施例
１

【化７】（１）化合物2 ３−メトキシカルボニルアミノピリジ
ン 3-アミノピリジン 72g(760mmol)をアセトン(360ml)に溶
解させ、炭酸水素ナトリウム77g(912mmol)を加える。こ
の溶液にクロロ炭酸メチル71ml(912mmol)を約10分かけ
て滴下（激しい発泡を伴う）。室温下約１時間攪拌し、
水435mlに希釈する。減圧下反応液を濃縮してアセトン
を留去した後、氷水浴にて冷却下約90分攪拌し、析出し
た結晶を濾取。冷水洗浄後、乾燥し化合物2を得た。収
量107g,収率92%。（２）化合物3 ３−メトキシカルボニルアミノ−２−
ニトロピリジン油浴にて45℃過熱下、化合物2 91g(600mmol)を濃硫酸2
00mlに溶解させ、発煙硝酸(d=1.52)30mlを約2hかけて滴
下。内温を45℃付近に保つ。滴下終了後、この温度に
て、約3h攪拌する。室温まで冷却後、砕氷を加えた水16
00mlに反応液を希釈させると黄色固体3が析出。グラス
フィルタにて瀘取し冷水洗浄後、約１時間通気乾燥し化
合物3を得た。収量94.5g, 収率80%。（３）化合物4 ３−アミノ−２−ニトロピリジン化合物3 12g(60.9mmol)を2.5N-水酸化ナトリウム125ml
に溶解（赤色透明溶液になる）。室温で2日間攪拌す
る。攪拌に従い溶液の色は橙、黄と変化し析出物が増
加。反応終了後析出物4を濾取。少量の水で洗浄し、加
熱乾燥器にて減圧下約40℃で2時間乾燥して化合物4を得
た。収量8.1g, 収率96%。（４）化合物５２，３−ジアミノピリジン化合物4 300mg(2.16mmol)にメタノール(9ml)を加え懸濁
液の状態で10%Pd-C触媒(M型wet) 49mg (0.022mmol)を加
え常圧水素雰囲気下室温にて攪拌。 1時間後反応液を濾
過、濾液を約1mlまで濃縮。濃縮液をジイソプロピルエ
ーテル5mlに希釈することにより、化合物５の結晶を得
た。収量177mg, 収率75%。（５）化合物５２，３−ジアミノピリジン上記（４）において、晶析溶媒としてジイソプロピルエ
ーテルの代わりに、メチル・ｔ−ブチルエーテル、酢酸
エチル、トルエン、アセトニトリル、アセトン、または
メチルイソブチルケトンを使用することにより、いずれ
の場合も化合物５を結晶として収率よく得た。

【００１１】参考例１化合物６の合成

【化８】化合物4 278mg(2mmol)をメタノール(18ml)に溶解させ
る。この溶液にN-t-ブトキシカルボニル- N-メチルアミ
ノプロピオンアルデヒド450mg(2.4mmol)、酢酸(2ml)、1
0%Pd-C触媒130mgを加え常圧水素雰囲気下室温にて約4時
間攪拌する。高速液体クロマトグラフィーにより化合物
６（Me＝メチル，Boc＝ t-ブトキシカルボニル）の生成
を確認した（生成率73%）。なお化合物６は、ＷＯ００
／３２６０６号の参考例２９に記載の通り、セフェム系
化合物の３位側鎖の合成原料であり、化合物５からも10
%Pd-C触媒等を使用して合成できる。

【００１２】参考例２

【化９】（１）化合物９ 3-アミノメチルフ゜ロヒ゜オンアルテ゛ヒト゛シ゛エチルアセタール 3-クロロフ゜ロヒ゜オンアルテ゛ヒト゛シ゛エチルアセタール（８）30g(0.18mol)を4
0%メチルアミン水溶液309ml(3.6mol)に加える。当初は二層状
であるが、油浴にて50度加熱下攪拌させると徐々に溶解
し均一溶液となる。8時間攪拌後室温に冷却し、減圧下メ
チルアミン水溶液を留去して淡黄色油状の化合物９を得る。
収量34.2g,収率96% （２）化合物１０ 3-ホ゛ックアミノフ゜ロヒ゜オンアルテ゛ヒト゛シ゛エチルアセター
ル化合物９ 32g(162mmol)に水(160ml)を加え、その溶液に
炭酸水素ナトリウム17g(162mmol)を加えて完全に溶解さ
せる。二炭酸-シ゛-t-フ゛チル 33.5ml(146mmol)のアセトン溶液(3
2ml)を室温にて滴下し、4時間攪拌する。室温で一晩放
置した後酢酸エチル150mlに希釈し二層分離する。水層を酢
酸エチル150mlで逆抽出した後、有機層を合併して水150ml
で洗浄し、減圧下濃縮して黄色油状の化合物１０を得
る。収量 38g 収率100% （３）化合物７ホ゛ックアミノアルテ゛ヒト゛化合物１０ 38g(146mmol)に水（200ml）、酢酸（100m
l）を加えると二層状の溶液になる。室温にて一時間攪
拌し、その後油浴にて40度加熱下、1.5時間攪拌する。
攪拌に従い均一溶液となる。室温に冷却後、氷浴下8N
水酸化ナトリウム水溶液175mlを加え、pHを５~６に調整す
る。酢酸エチル150mlにて2回抽出を行った後、有機層を減
圧濃縮して、化合物７と酢酸の混合物を得る(NMRによる
７の純度72%)。収量 37g (化合物７ 27g含)、収率（換
算）98%.

【００１３】参考例３

【化１０】化合物６ 33g(118mmol)にオルトぎ酸トリエチル26g(177
mmol)を加え、懸濁液にする。p-トルエンスルホン酸・
一水和物0.22g(1.2mmol)を加え、油浴にて100℃に加熱
し攪拌する。４時間加熱後TLCにて原料消失を確認し、
室温に冷却、減圧下オルトぎ酸トリエチルと、副生する
エタノールを留去して、ＷＯ００／３２６０６の参考例
８に記載の化合物１１のスラリーを得る。反応はほぼ定
量的に進行。

【発明の効果】本発明は、２，３−ジアミノピリジンお
よびその合成中間体である３−アミノ−２−ニトロピリ
ジンの工業的に有利な製法を提供する。本製法を利用す
ることにより、例えばセフェム系抗菌剤を工業的に効率
よく生産することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者隅野幸仁兵庫県尼崎市杭瀬寺島２丁目１番３号塩野義製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA51 BA52 BB15 BB17 CA02 CA52 CB17 DA01 FA01 FA15 4C065 AA04 BB01 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL01 PP01 QQ02 4G069 AA03 AA08 BA08A BA08B BC72A BC72B CB02 DA05

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の反応スキームで示され、３−アミノ
−２−ニトロピリジン（ＩＶ）をＰｄ−Ｃ触媒存在下、
還元することを特徴とする、２，３−ジアミノピリジン
（Ｖ）の製造方法。【化１】
【請求項２】以下の反応スキームで示され、３−アミノ
ピリジン（Ｉ）のアミノ基を保護して３−保護アミノピ
リジン（ＩＩ）（式中、Ｒ¹はアミノ保護基）を得た
後、ニトロ化剤を反応させて化合物（ＩＩＩ）を得、こ
れを脱保護することを特徴とする、３−アミノ−２−ニ
トロピリジン（ＩＶ）の製造方法。【化２】
【請求項３】３−アミノ−２−ニトロピリジン（ＩＶ）
が請求項２記載の製造方法により得られたものである、
請求項１記載の製造方法。
【請求項４】請求項１〜３のいずれかに記載の工程を包
含することを特徴とする、置換されていてもよいイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジニウム基を有する化合物の製造
方法。
【請求項５】請求項１〜３のいずれかに記載の工程を包
含することを特徴とする、３位に置換されていてもよい
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニウムメチル基を有する
セフェム化合物の製造方法。