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JP2002539244A - 成長促進用組成物 - Google Patents

成長促進用組成物

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Publication number
JP2002539244A
JP2002539244A JP2000606202A JP2000606202A JP2002539244A JP 2002539244 A JP2002539244 A JP 2002539244A JP 2000606202 A JP2000606202 A JP 2000606202A JP 2000606202 A JP2000606202 A JP 2000606202A JP 2002539244 A JP2002539244 A JP 2002539244A
Authority
JP
Japan
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composition
inhibitor
inhibitors
dipeptidyl peptidase
growth
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000606202A
Other languages
English (en)
Inventor
ブロカ，ピエール
Original Assignee
フェリング ベスローテン フェンノートシャップ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フェリング ベスローテン フェンノートシャップ filed Critical フェリング ベスローテン フェンノートシャップ
Publication of JP2002539244A publication Critical patent/JP2002539244A/ja
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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Abstract

(57)【要約】 ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、並びに成長ホルモン欠乏症に原因する低身長の処置及びＧＨ依存性組織成長又は再成長の促進に有用なこれらの阻害剤を含んで成る医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、例えば発育途前のヒトにおける、動物成長を促進するための、並び
に組織の修復及び再生を加速するための薬剤及び組成物に関連する。
【０００２】 ＤＰ−ＩＶ阻害剤 ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ、これはまたジペプチジルアミノ
ペプチダーゼＩＶ、ＤＰＰ−ＩＶ，ＤＡＰ−ＩＶ，ＥＣ３．４．１４．５とも称
される）は、ペプチド及びタンパク質からアミノ末端ジペプチドを切断するセリ
ンペプチダーゼである。これは、Ｎ末端配列がＸ−Ｐｒｏ又はＸ−Ａｌａである
基質を認識する。ＤＰ−ＩＶの阻害剤は、炎症性疾患及びＡＩＤＳを治療するた
めの医薬剤として提唱されている。一般的には、既知のＤＰ−ＩＶの阻害剤は、
その基質のアナログである。ＤＰ−ＩＶ阻害剤の例が、ＤＤ ２９６ ０７５
Ａ５（Ｎｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９１），ＷＯ９
１／１６３３９（Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｃｔｏｂｅｒ １９
９１），ＷＯ９３／０８２５９（Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｒ
ｉｌ １９９３），ＷＯ９５／１５３０９（Ｊｅｎｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
ｕｎｅ １９９５），ＷＯ９８／１９９９８（Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ，Ｍａｙ １
９９８），ＷＯ９９／４６２７２（Ｓｃｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｐｔｅ
ｍｂｅｒ １９９９）及びＷＯ９９／６１４３１（Ｄｅｍｕｔｈ ｅｔ ａｌ．
，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９）に開示されている。これらの阻害剤のいくつか
のプロドラックもまたＷＯ９９／６７２７８及びＷＯ９９／６７２７９（両方と
もＤｅｍｕｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９）に開示されてい
る。
【０００３】 下記の表に、ＤＰ−ＩＶ阻害剤である化合物の一般的なタイプ、及びそれらの
中で、本発明に好ましい特定の例を示す。この表には、開示された広範な化合物
の中から前記のタイプ及び例を引用した特許文献も示している。強調すべきこと
には、前記の引用した特許文献（ＤＤ及びＷＯ）に開示されている全てのＤＰ−
ＩＶ阻害剤を本発明に用いることができる。前記の従来の特許文献において、注
目する一般的な、及び特定の製剤及び各化合物に関する全ての情報を参照する。
例えば、下記の表では、表示した文献に従って、表示したピロリジン及びチアゾ
リジン環を、多様な環サイズを有する広範なその他の複素環によって置換し、そ
して／又は、表示したアミノアシル部分を広範なその他の物によって置換して、
本発明に用いるための、その他のＤＰ−ＩＶ阻害剤を得ることができる。
【０００４】
【表１】
【０００５】 成長ホルモンの作用 成長ホルモン（ＧＨ、ソマトトロピン）は視床下部のシグナルに応答して下垂
体により成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の形態で分泌される。ヒトＧＨ
の最も豊富なアイソフォームは１９１残基ペプチドであり、そしてＧＨＲＨは４
４残基のペプチドである。ＧＨは子供の正常な発育を促進するうえで重要な鍵を
握り、そしてＧＨ欠乏症は小人症に結びつくことがある。ＧＨの血漿レベルは成
人及び子供で似かよっているにもかかわらず、成人において、ＧＨの重要性はあ
まりよく特定されていない。ＧＨは負傷を負った後の組織修復において機能を果
している可能性がある。
【０００６】 ＧＨ欠乏症のための現行の治療の選択肢には、合成ＧＨ又はＧＨＲＨの投与が
含まれる。しかしながら、これらのホルモンは共にペプチド系であるため、それ
らを経口で与えることは不可能である。投与は通常注射によるものであり、それ
は針無し注射システムの開発にもかかわらず、患者（そして特に子供）にとって
苦痛である。
【０００７】 更に、ＧＨＲＨの一回の注射は視床下部からのこの因子の拍動的な放出を模倣
するにすぎない。最後に、両者は比較的大きなペプチドであるため、ＧＨＲＨ、
そして特にＧＨは共に生産に費用がかかる。従って、ＧＨの作用を促進するであ
ろう治療剤の満たされていないニーズがある。我々はＤＰ−ＩＶ阻害剤が循環Ｇ
Ｈの濃度を高めることができることを見い出した。
【０００８】 本発明の第一の観点は、小人症及び亜正常成長（例えば子供）の処置、並びに
組織修復（例えば負傷後）の促進のための医薬組成物であり、その組成物はＤＰ
−ＩＶの阻害剤を含むことを特徴とする。本発明の第二の観点はＤＰ−ＩＶの阻
害剤の新規の用途、即ち、小人症及び組織負傷の処置にある。本発明の第三の観
点は子供の成長及び負傷組織の再生の加速のための改良プロトコールであり、そ
れにおいてはＤＰ−ＩＶ阻害剤を含んで成る組成物を投与するものである。
【０００９】 この様なＤＰ−ＩＶ阻害剤の使用は、ＧＨ又はＧＨＲＨの関与する現在の治療
方法に対して多くの利点を有する。ＧＨＲＨ、そして特にＧＨは大きなペプチド
であり、天然材料（例えば動物の脳調製品）から単離されるか、又は組換え細胞
の培養から調製される。動物起源からの単離では、疾患感染の危険及び抗原性タ
ンパク質の混入に対して、注意を払う必要がある。組換えホルモンは、人間の病
原体を伝染する可能性はより低いが、それでも抗原性タンパク質が混入する可能
性は残る。ＧＨＲＨは合成的に調製できるが、かかる合成法は高価であり、且つ
製品の慎重な精製を要求する。対照的に、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は小分子であり、標
準的な合成方法により容易に調製される。それらは非抗原性であり、容易に精製
され、そして安価である。
【００１０】 もう１つの利点は、多くのケースで、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、経口投与後に生物
学的に活性なことである。このことは、全て注射によって投与しなければならな
いＧＨ及びＧＨＲＨとは対照的である。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤の使用は、患
者に対するストレスがより少ない、より侵襲性の低い方法となる。
【００１１】 第一の観点において、本発明は亜正常発育又は小人症の処置のための医薬組成
物を提供する。この組成物は成長ホルモン欠乏症を原因とする亜正常発育又は小
人症の処置のために極めて有効である。本発明は組織再生の促進のための組成物
を同等に提供する。
【００１２】 これらの組成物は、ＤＰ−ＩＶ阻害剤を含有することを特徴とする。これらの
組成物は、更に、当分野に周知である医薬上認められている賦形剤、例えば希釈
剤、担体、増量剤、結合剤、分散化剤、安定化剤及び類似のものを含んでもよい
。
【００１３】 本発明では、ある化合物が１μＭの濃度で当該酵素の活性を阻害する場合、そ
の化合物をＤＰ−ＩＶ阻害剤とみなす。この様な化合物は、１００ｎＭ未満の濃
度でＤＰ−ＩＶの活性を阻害し、且つ１μＭ未満の濃度でその他の酵素を阻害し
ないことが好ましい。下記の表に、ＤＰ−ＩＶ阻害剤である化合物の一般的なタ
イプ、及びそれらの中で、本発明に好ましい特定の例を示す。この表には、開示
された広範な化合物の中から前記のタイプ及び例の由来する特許文献も示してい
る。強調すべきことには、前記の引用した特許文献（ＤＤ及びＷＯ）に開示され
ている全てのＤＰ−ＩＶ阻害剤を本発明に用いることができる。前記の従来の特
許文献において、注目する一般的な、及び特定の製剤及び各化合物に関する全て
の情報を参照する。例えば、下記の表では、表示した文献に従って、表示したピ
ロリジン及びチアゾリジン環を、多様な環サイズを有する広範なその他の複素環
によって置換し、そして／又は、表示したアミノアシル部分を広範なその他の物
によって置換して、本発明に用いるための、その他のＤＰ−ＩＶ阻害剤を得るこ
とができる。
【００１４】
【表２】
【００１５】 本発明の好ましい態様では、ＤＰ−ＩＶ阻害剤はアミノアシルピロリジンニト
リルである。その中でも、ＷＯ９５／１５３０９及びＷＯ９８／１９９９８に開
示されているアミノアシルピロリジンニトリルが特に好ましい。
【００１６】 本発明の組成物を、既知の経路のいずれか、例えば経口、経粘膜（例えば頬内
、舌下、鼻内、膣内及び直腸内）、経皮、又は注射（静脈内、筋肉内及び皮下注
射等）により人間の患者に投与するために製剤化しうる。好ましい投与経路は経
口投与である。この場合、当該組成物を錠剤又はカプセルとして適当に製剤化す
る。
【００１７】 第二の観点において、本発明は、ＤＰ−ＩＶ阻害剤であることが知られている
化合物の新規な使用、すなわち、亜正常発育及び小人症の処置又は組織再生の促
進のための治療剤としての使用を提供する。
【００１８】 第三の観点において、本発明は、亜正常発育及び小人症、特に成長ホルモン欠
乏症を原因とする症状の処置、又は組織再生の促進のための改良された治療方法
を含み、この方法では、治療的に有効な量のＤＰ−ＩＶ阻害剤を含有する医薬組
成物を患者に投与する。この処置は、前記組成物の単独使用、又は前記した通り
のその他の薬剤と組み合わせての使用が関与しうる。一回分の投与量、又は、例
えば２〜６時間の間隔で投与する様に分割された投与量を投与しうる。特に好適
な投与スケジュールでは、当該組成物を晩に、睡眠をとる前に１日１回与える。
処置の期間は組織再生の促進に使用する場合は数日から数週間、亜正常発育の処
置に使用する場合はより長い期間としてよい。担当医師は適当な臨床終了時の達
成及び投与様式の詳細を決定するであろう。
【００１９】 実施例 実施例１：阻害剤の調製 文献に示された方法に従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤を調製することができる。Ｗ
Ｏ９５／１５３０９及びＷＯ９８／１９９９８に、アミノアシルピロリジンニト
リルの合成が記載されている。これらの方法を以下に説明する。
【００２０】 実施例１Ａ：（２Ｓ）−Ｎ−イソロイシルピロリジン−２−カルボニトリルの合
成
【化１】
【００２１】 （ａ）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−イソロイシルプロリンアミド 乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のプロリンアミド塩酸塩（２２５ｍｇ、１
．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミンを加
え、透明な塩基性（ｐＨ９）溶液を得た。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−イソロイシルオキシ）スクシンイミド（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を
一度に加え、その混合液を、窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。その溶媒
を真空下で蒸発させ、その残査を、酢酸エチルと０．３Ｎ硫酸水素カリウム溶液
との間に分配させた。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩
水によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その
残査を、シリカゲルの短プラグにより濾過し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：９
０）で、次に酢酸エチルで溶出することにより精製した。生成物を含む溶出液を
濃縮することにより、表題の化合物を、無色の発泡ガラスとして得た。３０１ｍ
ｇ（９２％）。
【００２２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；５．５１（１
Ｈ，ｂｒ，ｓ）；５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；４．６２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．６ ＆ ７．０Ｈｚ）；４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ ＆
９．２Ｈｚ）；３．７９−３．５８（２Ｈ，ｍ）；２．３６（１Ｈ，ｍ）；２．
０９−１．５７（５Ｈ，ｍ）；１．４３（９Ｈ，ｓ）；１．１７（１Ｈ，ｍ）；
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
）ｐｐｍ。
【００２３】 （ｂ）（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−イソロイシル）ピ
ロリジン−２−カルボニトリル 乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の前記（ａ）のアミド（２０３ｍｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ）の溶液中に、撹拌しながら、窒素雰囲気下でイミダゾール（８４ｍｇ、
１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を−３５℃に冷却し、次にオキシ塩化
リン（０．２５ｍＬ、２．４８ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。この混合液を１時間
撹拌し、その間に、その温度を−２０℃まで上昇させ、そしてその溶媒を真空下
で蒸発させた。その残査を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、
表題の化合物を、無色の油として得た。収量１８０ｍｇ（９４％）。
【００２４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；４
．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６ ＆ ７．１Ｈｚ）；４．２２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．９ ＆ ９．１Ｈｚ）；３．８１（１Ｈ，ｍ）；３．７１（１Ｈ，ｍ）
；２．３０−２．１２（４Ｈ，ｍ）；１．７５（１Ｈ，ｍ）；１．６０（１Ｈ，
ｍ）；１．４２（９Ｈ，ｓ）；１．１９（１Ｈ，ｍ）；０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ）；０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７１．７；１５５．６；１１８．０；７
９．６；５６．０；４６．５；４６．０；３７．８；２９．６；２８．１；２５
．０；２４．２；１５．２；１０．９ｐｐｍ。
【００２５】 （ｃ）（２Ｓ）−Ｎ−（イソロイシル）−ピロリジン−２−カルボニトリル ト
リフルオロアセテート 前記（ｂ）のニトリルをトリフルオロ酢酸中に溶解し、その溶液を室温で１時
間撹拌した。その溶媒を真空下で蒸発させ、その残査を水中に溶解した。その溶
液を凍結乾燥して、表題の化合物を、白色のふわふわした固体として得た。収量
６０ｍｇ。
【００２６】 ＦＡＢマススペクトル：計算値ｍ／ｅ ２０９．３；実測値２１０．２（Ｍ＋
Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ４．３（１Ｈ，ｍ）；３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ）；３．１６（２Ｈ，ｍ）；１．８６−１．４８（５Ｈ，ｍ）；０．
９８（１Ｈ，ｍ）；０．６８（１Ｈ，ｍ）；０．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）；０．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１６９．７；１１９．７；５７．３；４８．６
；４８．１；３６．９；３０．２；２５．８；２４．５；１５．４；１１．５ｐ
ｐｍ。
【００２７】 実施例１Ｂ：（２Ｓ）−Ｎ−（（２′Ｓ）−２′−アミノ−３′，３′−ジメチ
ルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
【化２】
【００２８】 実施例１Ａの方法に従って、ただしそのイソロイシン誘導体を、対応するｔｅ
ｒｔ−ブチルグリシン誘導体により置換して、この化合物を調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ４．８６−４．８１（１Ｈ，ｍ）；４．０４
（１Ｈ，ｓ）；３．７７−３．７１（２Ｈ，ｍ）；３．３４（２Ｈ，ｓ）；２．
３４−２．０８（４Ｈ，ｍ）；１．１４（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１６７．４０，１１７．９９，５８．７８
，４６．５３，３４．２１，２９．５４，２５．２２，２５．０３ｐｐｍ。
【００２９】 実施例２．循環成長ホルモンに対する作用 動物 実験はＩｆｆａ Ｃｒｅｄｏ（Ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）から入
手した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２２０ｇ）で行った
。ラットに標準の実験室用餌を自由に与え、そして温度−湿度管理室の中で１２
時間の明−暗サイクルで保った。
【００３０】 手術 ラットの体重を測定し、そしてナルコレンで麻酔した。咽喉の腹部側の毛をそ
り、そして咽喉の中央にて下に向って切開を施した。右頸静脈を露出させ、そし
て医療用シリコーンチューブ（ＯＤ ０．９４ｍｍ）に接続したポリテンチュー
ブ（ＯＤ １．０ｍｍ）を用いてカヌーレ挿入を施した（シリコーン側を頸静脈
に入れて）。このチューブを固定し、そしてポリテン側を首の背側上に施した切
開を介して外に出した。このカテーテルを０．１％のヘパリンを含む３００μｌ
のリンゲル溶液ですすいだ。ラットを個別ケージの中で少なくとも２４時間かけ
て回復させ、餌及び水は自由に取れるようにした。
【００３１】 実験手順 実施例１Ｂの化合物（３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）又はそのビヒクルをＧＨＲＨ
の注射（０．１μｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）の１５分前に注射した。血液サンプル（
２００〜２５０μｌ）を阻害剤及びＧＨＲＨの注射の直前、次いでＧＨＲＨ注射
の５，１０，１５，２０，３０及び６０分後に採取した。各血液サンプルを０．
１％のヘパリンを含む等容量のリンゲル溶液で置換した。血漿を抽出し、そして
ＲＩＡによるＧＨの測定まで−２０℃で保存した。
【００３２】 結果 実施例１Ｂの化合物はＧＨＲＨの投与により誘導されるＧＨの急上昇を高めた
（表１）。ＧＨ応答の上昇は、ビヒクル−及び阻害剤−処置グループのそれぞれ
で７２０．２±２１７ｎｇ／ｍｌ．６０ｍｉｎ及び５０７２．８±８３７．３ｎ
ｇ／ｍｌ．６０ｍｉｎであった。
【００３３】
【表３】
【００３４】 得られた結果は、ＤＰ−ＩＶ阻害剤が成長ホルモンの循環レベルを高めること
ができ、それ故成長ホルモン欠乏症に原因する亜正常発育又は組織増殖が重要な
その他の症状の処置に有用であることを示す。
【００３５】 実施例３．医薬製剤 ３Ａ−５０ｍｇ錠剤 活性剤として実施例１Ａの化合物５０ｍｇ当量を含む錠剤は以下の通りにして
調製される：
【００３６】 これらの材料を混合し、次いで各々が５０ｍｇ当量の実施例１Ａの化合物の遊
離塩基を含む２００ｍｇの錠剤２０００錠へと圧搾する。
【００３７】 ３Ｂ−１００ｍｇの膣座薬 膣投与に適し、且つ活性成分として実施例１Ａの化合物１００ｍｇ当量を含む
座薬は下記の通りにして調製される：
【００３８】 これらの材料を混合し、次いで各々が１００ｍｇ当量の実施例１Ａの化合物の
遊離塩基を含む座薬１０００個へと圧搾する。
【００３９】 １又は複数種のＤＰ−ＩＶ阻害剤は本発明の組成物及び方法の特定の目的のた
めに単独成分活性剤として利用されうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA37 BB01 BB30 CC09 CC29 DD05 DD25 DD41 DD42 DD60 DD64 DD67 EE32 EE38 GG14 4C084 AA16 CA59 MA35 MA37 MA52 MA56 NA14 ZC012 ZC412 ZC542 4C086 AA01 AA02 BC05 MA01 MA04 MA35 MA37 MA52 NA14 ZC02 ZC41 ZC54

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 亜正常成長又は小人症の処置のための医薬組成物であって、
    治療的に有効な量のジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤を含んで成ることを
    特徴とする組成物。
  2. 【請求項２】 前記亜正常成長又は小人症が成長ホルモン欠乏症に原因する
    、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 組織再生促進のための医薬組成物であって、治療的に有効な
    量のジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤を含んで成ることを特徴とする組成
    物。
  4. 【請求項４】 前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤がアミノアシル
    ピロリジンニトリルを含んで成る、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】 経口投与用に調剤されている、請求項１〜４のいずれか１項
    記載の組成物。
  6. 【請求項６】 錠剤又はカプセルとして調剤されている、請求項５記載の組
    成物。
  7. 【請求項７】 亜正常発育もしくは小人症の処置又は組織再生の促進のため
    の治療用組成物の調製におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤の利用。
  8. 【請求項８】 亜正常発育又は小人症の処置のための方法であって、患者に
    ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤を含んで成る医薬組成物を投与すること
    を含んで成る方法。
  9. 【請求項９】 前記組成物を１日１回、晩に投与する、請求項８記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】 組織再生方法であって、患者にジペプチジルペプチダーゼ
    ＩＶの阻害剤を含んで成る医薬組成物を投与することを含んで成る方法。
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