JP2002537341A - ヨウ化物およびヨウ素酸塩を含有する安定化された経口製薬組成物と方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、他の製薬賦形剤の存在下において、活性剤としてヨウ化物およびヨウ素酸塩を含む安定化された経口製薬組成物とこれらの安定化された組成物を製造するための方法とを記載している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 本発明は、他の製薬賦形剤の存在下において活性剤としてヨウ化物およびヨウ
素酸塩を含む安定化された経口製薬組成物とこれらの安定化された組成物を製造
するための方法とを記載している。

【０００２】 背景技術 その開示内容が参照として本明細書に組み入れられている、１９９７年１０月
２９日に提出された米国特許出願番号第０８／９６０１４９号は、ヨウ素還元剤
およびヨウ素酸化剤を使用して、ヒトまたは動物の胃中で分子状ヨウ素を形成す
る方法を記載している。本発明の好ましい実施態様の１つとして確認される１つ
の還元剤／酸化剤対はヨウ化物とヨウ素酸塩である。ヨウ化物とヨウ素酸塩が好
ましい１つの理由は、これらの化合物は共に食品添加物として別個に使用されて
おり、両者共米国においてＧＲＡＳ（一般に安全と考えられる）ステータスを有
していることである。文献はヨウ化物とヨウ素酸塩の安定性を個別に記載してい
るが、これら２つの化合物を組み合わせた安定性についての報告は発表されてい
ない。実際、適当な媒体中で、これら２つの化合物は容易に互いに反応して、分
子状ヨウ素を生じることがある。

【０００３】 本発明は、現場で分子状ヨウ素を形成する経口製薬組成物を安定化するための
方法と組成物であって、前記組成物中の活性剤がヨウ化物とヨウ素酸塩である方
法と組成物とを記載している。前記安定化された製薬組成物を製造するための方
法も記載されている。本発明のさらに別の目的は、許容されている製薬賦形剤の
存在下において安定な投与形態のヨウ化物およびヨウ素酸塩を製剤化するのに必
要な状態および材料を記載することである。本発明のさらに別の目的は、ＦＤＡ
の公開されている規制指針において収録されている厳密な安定性目的を遵守する
方法および組成物を確認することである。

【０００４】 世界の異なる地域の取締り機関には、ヒトおよび動物に使用する新規薬剤を製
造し、流通するために満たさなければならない要件を規定する公開されている指
針がある。米国では、食品医薬品局（ｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａ
ｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ））が薬剤を規制している。安定性試験は
ＦＤＡ薬剤開発過程のうちの指定された局面であり、薬剤を製造し、流通するの
に必要である。

【０００５】 発明の詳細な説明 本発明の目的のために、ヨウ化物という用語は、通常Ｉ^-として表されるヨウ
化物陰イオンである。ヨウ化物塩、例えばヨウ化カルシウム、ヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化銅およびヨウ化マ
ンガンは容易に入手でき、好適なヨウ化物源として、個別にまたは併用して利用
できる種類の化合物を代表している。実際、本願の目的のために、「ヨウ化物源
」には、水に溶解したときヨウ化物陰イオンを放出するどの無毒性化学物質も含
まれる。

【０００６】 本願の目的のために、ヨウ素酸塩という用語は、通常ＩＯ₃ ^-として表されるヨ
ウ素酸陰イオンである。ヨウ素酸塩、例えばヨウ素酸カルシウム、ヨウ素酸ナト
リウム、ヨウ素酸カリウム、ヨウ素酸マグネシウム、ヨウ素酸亜鉛、ヨウ素酸銅
およびヨウ素酸マンガンは容易に入手され、好適なヨウ素酸塩源として、個別に
または併用して利用できる種類の化合物を代表している。実際、本願の目的のた
めに、「ヨウ素酸塩源」には、水に溶解したときヨウ素酸陰イオンを放出するど
の化学物質も含まれる。

【０００７】 本発明の目的のために、「ヨウ化物およびヨウ素酸塩の経口製薬組成物」とい
う用語は、製薬学的に許容されうる賦形剤をヨウ化物およびヨウ素酸塩と組み合
わせて含む組成物を意味する。このような組成物は動物またはヒトに経口投与す
ることができる。好適な賦形剤には、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、リン
酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ミクロセルロース、クエン酸、フルクト
ース、ステアリン酸マグネシウム、α−シクロデキストリン、β−シクロデキス
トリン、γ−シクロデキストリン、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸二ナトリウム、ス
テアリン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ショ糖、酢酸ナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルバニリン、マンニトール、塩化ナ
トリウム、硫酸カルシウム、マルトデキストリン、デキストロース、デキストリ
ン、デキストレート、ミバテックス（ｍｙｖａｔｅｘ）−ＴＬおよびサッカリン
が含まれる。当技術上周知の他の製薬学的に許容されうる賦形剤を使用してもよ
い。ヨウ化物およびヨウ素酸塩は、好ましくは、均一に分散されている。例えば
、固形物の場合には、これは、顆粒化手段によって、またはヨウ化物およびヨウ
素酸塩に選択された賦形剤を「スラッグする（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）」ことによっ
て達成することができる。錠剤、カプセルまたは粉末などの通常の固形製薬学的
投薬形は、溶液と同様に、本発明に好適である。

【０００８】 本願の目的のために、「顆粒化溶液ｐＨ」という用語は、次の２つの成分、ヨ
ウ化物およびヨウ素酸塩の少なくとも一方を含有する、顆粒化するための溶液の
ｐＨである。顆粒化のためのこのような溶液が２種の活性成分（ヨウ化物／ヨウ
素酸塩）の一方だけを含有する場合には、第２の活性剤は、顆粒化中に製薬賦形
剤に組み合わせる。このような顆粒化溶液は、ヨウ化物またはヨウ素酸塩の経口
製薬組成物の湿式顆粒を製造するために、好適な製薬賦形剤単独と組み合わせる
か、またはヨウ化物またはヨウ素酸塩のどちらか一方と併用使用した好適な製薬
賦形剤と組み合わせる。均一な組成物を確実にするために、顆粒化溶液中でヨウ
素酸塩およびヨウ化物の両者を組み合わせることがかなり好ましい。

【０００９】 本願の目的のために、「ｐＨコントロール剤」という用語は、乾燥された顆粒
の「有効ｐＨ」をコントロールする化合物をいう。有効ｐＨは、顆粒または錠剤
の１０％（ｗ／ｖ）蒸留水溶液を調製し、そのｐＨを測定することによって決定
される。好適なｐＨコントロール剤には、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭
酸カリウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、ベントナイト（Ａｌ₂Ｏ₃・
４ＳｉＯ₂・Ｈ₂Ｏ）、ニ塩基性リン酸カルシウムニ水和物、酸化マグネシウム、
三ケイ酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、ニ塩基性リン酸ナトリウム、三塩
基性リン酸ナトリウム、ニ塩基性リン酸カリウムおよび三塩基性リン酸カリウム
が含まれる。

【００１０】 本発明は、規制要件を満たすのに十分なヨウ化物およびヨウ素酸塩安定性を備
えたヨウ化物およびヨウ素酸塩の経口製薬組成物を形成するために、ヨウ化物お
よびヨウ素酸塩を組み合わせることを可能にする方法および組成物を記載する。
規制要件は、市販に使用される間は、薬剤の濃度の１００±１０％が維持される
べきであることを指定している。しかし、互いに密接に接触している２つの反応
性薬剤の初期濃度の少なくとも９０％を維持することは困難である。

【００１１】 実施例１は、製薬賦形剤でヨウ化物およびヨウ素酸塩を安定化することができ
ることを実証している。この実施例および以降の全ての他の観察において、十分
な安定性を達成させなければならない場合には、これらの組成物を製造する過程
のｐＨを慎重にコントロールすることが必要であることが明らかである。７．０
より大きい有効ｐＨでは、ヨウ化物およびヨウ素酸塩の固体組成物は、製薬製品
に十分な安定性を示す。１２．０もの高いｐＨによってもヨウ化物およびヨウ素
酸塩は、実質的には、影響されない。

【００１２】 本発明に提供される全ての実施例は、規制される製品に指定される安定性を達
成するために、ヨウ化物およびヨウ素酸塩のｐＨをコントロールする必要性を裏
付けている。本発明者らは、本発明の目的を達成するための好ましいｐＨコント
ロール剤群を確認した。これらの薬剤には、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、ベントナイト（Ａｌ₂Ｏ₃ ・４ＳｉＯ₂・Ｈ₂Ｏ）、二塩基性リン酸カルシウムニ水和物、酸化マグネシウム
、三ケイ酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三
塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウムおよび三塩基性リン酸カリウ
ムが含まれる。これらの薬剤は単独または併用使用されてもよい。有用なｐＨを
提供するのに必要な１種以上のｐＨコントロール剤の量は、特定のｐＨコントロ
ール剤、製造方法および他の製薬賦形剤に依存する。例えば、任意の所定の賦形
剤の場合に７．０のｐＨを達成するために必要なｐＨコントロール剤の量は異な
る。本発明の観察により、所定の量のソルビトールをｐＨ７．０にするためには
マンニトールよりかなり多量のｐＨコントロール剤を使用することが示されてい
る。実際、特定のｐＨを達成するのに必要なｐＨコントロール剤の量は、同一販
売業者の同一物質の異なるロットによっても異なる場合がある。

【００１３】 固体組成物を製造するための好ましい方法は、ヨウ化物およびヨウ素酸塩を含
有する顆粒化溶液を使用して顆粒化を実施することである。この場合には、顆粒
化溶液のｐＨは、ｐＨコントロール剤の１つを使用して７．０より大きいｐＨ値
、好ましくは８．０より大きいｐＨ値に、コントロールされなければならない。
顆粒化溶液は、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マルトデキストリン、
デキストリン、フルクトース、ショ糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロースま
たは他の通常使用される結合剤などの結合剤を含有してもよい。ヨウ化物および
ヨウ素酸塩は、ｐＨコントロール剤が溶解されて、ｐＨが確実に７．０より大き
い、好ましくは８．０より大きくなるまでは、顆粒化溶液に溶解されるべきでは
ない。

【００１４】 一旦、固体顆粒が製造されたら、この固体を適切に乾燥するように注意を払わ
なければならない。乾燥された固体中に残存する水分含量は２％未満であるべき
である。顆粒の水分含量が２％より多い場合には、活性剤の安定性が損なわれる
場合がある。一旦、乾燥されたら、顆粒を錠剤に圧縮するか、カプセルに充填す
るか、または粉末として投与することができる。

【００１５】 以下の実施例は、特に明記しない限り、本発明を限定するものと解釈されるべ
きではない。

【００１６】 実施例 実施例１−有機製薬賦形剤の存在下におけるヨウ化物／ヨウ素酸塩溶液の安定
性をｐＨの関数として４０℃において評価した。ヨウ化ナトリウム（Ｄｅｅｐｗ
ａｔｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）およびヨウ素酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）の水溶液を２０％ソルビトール溶液中で製
造した。これらの溶液のヨウ化物とヨウ素酸塩とのモル比は、それぞれ、５：１
であり（１．００グラムのヨウ素酸塩あたり３．８０グラムのヨウ化物）、ヨウ
化ナトリウムおよびヨウ素酸ナトリウムの濃度は、それぞれ、ほぼ０．０６ｇ／
Ｌおよび０．１５７８ｇ／Ｌであった（ｗ／ｖ）。これらの溶液のｐＨは水酸化
ナトリウムを添加することによってコントロールした。望ましいｐＨ値を達成す
るために添加される水酸化ナトリウムの量はソルビトール１グラムあたり０．０
２〜約４０ミリグラムの範囲であった。

【００１７】 ８種の異なる１００ｍＬ溶液を以下のｐＨ値にした：４．５、６．０、７．２
、８．３、９．０、１０、１１．１および１１．９。ｐＨ４．５の試料の製造直
後に、試料の色が透明から黄色に変化した。ｐＨ６．０の試料は、製造約６０分
後に黄色に変化し始めた。製造後、試料は、密封ガラス容器に入れて、４０℃に
温度をコントロールしたオーブン中で保存した。

【００１８】 安定性分析を以下のように実施した。５．０ｍＬのアリコートを４０℃のオー
ブン中の１００ｍＬの試料から取り出し、５．０ｍＬのアリコートを１９０ｍＬ
の水に入れ、ヨウ素の濃度を測定した。ヨウ素濃度は，ニューヨークのコーニン
グ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）社製のヨウ素選択電極（ＩＳＥ）（カタログ番号４７６１
２７）を使用して測定した。ヨウ素選択電極の較正は、試薬用ヨウ化ナトリウム
から製造した標準液を使用して、濃度に対するｐＨメーター（コーニング（Ｃｏ
ｒｎｉｎｇ）モデル３４５）のｍＶ応答をプロットすることによって実施した。
ヨウ素−ＩＳＥ測定後、試料中のヨウ素酸塩濃度を酸化力に関するヨウ素滴定に
よって測定した。これは、塩酸に関して０．１Ｎになるように試料を処理するこ
とによって実施し、次いで、チオ硫酸ナトリウムを使用して酸化力（すなわち、
チオ硫酸塩で滴定されるヨウ素）を測定した。

【００１９】 ヨウ素酸塩の安定性測定結果は以下の表１Ａに示す。ヨウ化物の安定性測定の
結果は以下の表１Ｂに示す。

【００２０】

【表１】

【００２１】 表１Ａで得られた結果は、ヨウ素酸塩の安定性は、溶液を特定のｐＨ範囲内に
維持すると、増加することを示している。ヨウ化物も低いｐＨ値では消失する。
ヨウ化物の一部は、７．０より低いｐＨ値で分子状ヨウ素に変換されると思われ
る。

【００２２】 実施例２−一連の周知で入手可能な製薬賦形剤を使用して、実施例１に上記し
た実験をさらに検討した。乳糖、デンプン、フルクトース、デキストロース、シ
ョ糖、マンニトール、マルトデキストリンおよびβ−シクロデキストリンの飽和
溶液を室温において製造し、ガラスウールでろ過した。水（８００ｍＬ）を１０
０ｍＬの飽和賦形剤溶液に添加した。アリコート（９０ｍＬ）を取り出し、三塩
基性リン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを使用して５つの異なるｐＨ値（
ｐＨ７．０、８．０、９．０、１０．０または１１．０）の１つにした。ｐＨを
調整した後に、規定濃度のヨウ化ナトリウムおよびヨウ素酸ナトリウムを溶液の
各々に添加し、容量を水で１００ｍＬに調整した。実施例１で使用したように、
これらの溶液中のヨウ化物：ヨウ素酸塩のモル比はそれぞれ５：１で、ヨウ化ナ
トリウムおよびヨウ素酸ナトリウムの絶対濃度はそれぞれ０．０６ｇ／Ｌおよび
０．１５７８ｇ／Ｌであった（ｗ／ｖ）。試料を温度制御式オーブンで４０℃で
保存した。

【００２３】 実施例１に記載の方法を使用して、ヨウ素酸塩について試料を分析した。以下
の表２からわかるように、これらの異なる賦形剤の存在下におけるヨウ素酸塩の
安定性は、７〜１１のｐＨ範囲内のソルビトールの場合に観察されたものに匹敵
する。このデータは、ヨウ化物／ヨウ素酸塩混合物の製薬賦形剤によるｐＨ依存
性は一般的な現象であることを示唆している。また、安定性に関してこれらの溶
液の最も好ましいｐＨ範囲は８〜１１であった。

【００２４】

【表２】

【００２５】 実施例３−種々のｐＨ値のソルビトールの存在下においてヨウ素酸塩／ヨウ化
物を顆粒化した。コーティング溶液は１０％ソルビトール、１００ｍＬあたり６
グラムのＮａＩおよび１００ｍＬあたり１．５７８グラムのＮａＩＯ₃を含有し
た。コーティング溶液のｐＨは、水酸化ナトリウムを添加することによってコン
トロールした。完全に乾燥した顆粒の「有効ｐＨ」は、乾燥した顆粒から製造し
た１０％溶液のｐＨを測定することによって判定した。

【００２６】 各実験について、５００グラムのソルビトールをキッチンエイド（Ｋｉｔｃｈ
ｅｎＡｉｄ）フードプロセッサーに秤量導入した。キッチンエイド（Ｋｉｔｃｈ
ｅｎＡｉｄ）の速度コントロールを＃２に設定し、３０ｍＬのコーティング溶液
を０．２５０ｍＬのアリコートに徐々に添加した。次いで、顆粒をさらに２０〜
３０分間撹拌した。顆粒を真空オーブンに移し、４５℃で乾燥させた。真空オー
ブンで少なくとも１２時間乾燥後、試料を真空下で室温に冷却させた。次いで、
乾燥した顆粒試料を２０ｍＬのガラス製のシンチレーションバイアル（ふたなし
）で保存し、４０℃の温度制御式オーブンに入れた。次いで、得られた顆粒の４
０℃における安定性を３ヶ月間定期的に測定した。

【００２７】 安定性分析は以下のように実施した。温度制御式オーブンからシンチレーショ
ンバイアルを取り出し、室温に冷却した。試料を熱平衡した後、１．０グラムを
シンチレーションバイアルから取り出し、蒸留水で溶解した。得られた溶液を総
容量５０ｍＬにし、イオン選択電極（ＩＳＥ）を使用して、実施例１に記載する
ようにヨウ化物濃度を測定した。ヨウ化物−ＩＳＥ測定後、試料のヨウ素酸塩濃
度を酸化能力のヨウ素滴定によって測定した。これらの測定の結果を以下の表３
に示す。これらの顆粒の最初のヨウ化物濃度は、顆粒１グラムあたり約３ｍｇの
ヨウ化物であった。これらの顆粒の最初のヨウ素酸塩濃度は、顆粒１グラムあた
り約０．６０５ｍｇであった。

【００２８】

【表３】

【００２９】 ６．５の有効ｐＨでは、ヨウ化物およびヨウ素酸塩は実質的に損失した。これ
らのデータは、ヨウ化物／ヨウ素酸塩顆粒の安定性がその有効ｐＨの関数である
ことを示唆している。

【００３０】 実施例４ この実施例は、顆粒の水分含量がヨウ化物またはヨウ素酸塩の安定
性に影響を与えるかどうかを判定することを意図した。ヨウ化ナトリウムおよび
ヨウ素酸ナトリウムのいくつかの５００グラム顆粒を実施例３に記載するものと
同様の様式で製造して、有効ｐＨ７．５を得た。顆粒中の水分量は、これらの顆
粒が真空オーブン（ＧＣＡ／Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １５
ＡＳ−２）に滞在した時間の長さを変更することによってコントロールした。水
分レベルが１％未満から約１２％（ｗ／ｗ）まで変化する顆粒が得られるように
乾燥時間を変更した。全ての試料調製物の乾燥条件は４５℃で、真空はＨｇ約２
８インチであった。これらの顆粒の水分レベルは乾燥時の損失によって測定した
（Ｏｈａｕｓ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｂａｌａｎｃｅ ９７１３）。これらの試料
の水分含量は０〜７％に変化した。顆粒を製造後、試料を密封したガラス製のシ
ンチレーションバイアルにいれて４０℃の温度制御式オーブンで保存した。ヨウ
化物およびヨウ素酸塩の濃度を実施例３に記載したように分析した。２つの別個
の実験のこれらの測定の結果を以下の表４に示す。

【００３１】

【表４】

【００３２】 データは、水分がヨウ化物およびヨウ素酸塩の安定性に有害な影響を与えるこ
とがあることを示している。水分が２％より多いと、ヨウ化物およびヨウ素酸塩
は最初のヨウ化物濃度の１０％より多くを損失した。同様の観察はヨウ素酸塩に
関してもなされた。実験は、水分は、ある種の条件下では化学的不安定性を加速
することがあることを強力に示唆している。

【００３３】 実施例５−一連の顆粒化溶液を異なるｐＨ値で製造した。ヨウ化ナトリウム（
４４４グラム）、ヨウ素酸ナトリウム（１１７グラム）、ソルビトール（１４４
３．７５グラム）を７．５リットルの水に溶解した。固体を溶解した後、１リッ
トルのアリコートを取り出し、これらのアリコートのｐＨを炭酸ナトリウムを使
用して調整した。使用した炭酸ナトリウムの量は２．５グラムから７０グラムま
で異なった。

【００３４】 マンニトール（３３９０グラム）および炭酸ナトリウム（７０グラム）をＨｏ
ｂａｒｔブレンダーに入れ、２０分間混合した。規定のｐＨの顆粒化溶液１リッ
トルを３０分間かけてマンニトール／炭酸塩混合物に徐々に添加した。顆粒化溶
液を添加後、混合物をさらに１０分間撹拌した。得られた顆粒を４５℃のオーブ
ン（Ｂｌｅｕ Ｍ ＥｌｅｃｔｒｉｃＣｏｍｐａｎｙ，ＯＶＡ−１０４８）で３
日間乾燥させた。得られた顆粒の水分含量は１％未満であった（Ｏｈａｕｓ Ｍ
ｏｉｓｔｕｒｅ Ｂａｌａｎｃｅ，９７１３）。乾燥した顆粒を＃２０の篩を通
し、次いでＶ−ブレンダー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ Ｃｏｍｐａｎｙ
，ＬＲ−７４０２）でタルク（０．５％ｗ／ｗ、＃６０篩を通したもの）および
クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）（５％ｗ／ｗ）とともに５分間混
合した。得られた混合物を、１６−ステーションＳｔｏｋｅｓ錠剤プレス（Ｆ．
Ｊ．Ｓｔｏｋｅｓ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，６６４５３４）の４つの
ステーションを使用して卵形の錠剤に打錠した。異なる顆粒の各々を用いて、重
量４００ｍｇの錠剤（ＳＤ≒０．２％；ｎ＝２０）約１０００錠を打錠した。

【００３５】 １０個の錠剤を７５ｍＬの蒸留水に溶解することによって、錠剤を有効ｐＨに
ついて分析した。溶解後、さらに水をＱＳに添加して１００ｍＬとした。Ｃｉｂ
ａ Ｃｏｒｎｉｎｇ ３４５ ｐＨメーターおよびＣｏｒｎｉｎｇ ｐＨプロー
ブ（＃４７６５３０）を用いて撹拌しながらｐＨを測定した。５０℃の温度の温
度制御式オーブン内にガラス製容器に入れた錠剤を配置することによって、ヨウ
化物およびヨウ素酸塩の安定性を測定した。安定性の測定については、個々の錠
剤をオーブンから取り出し、ヨウ化物またはヨウ素酸塩分析のために適当な容量
の蒸留水に溶解した。ヨウ化物は、ヨウ化物イオン選択電極（実施例１参照）を
使用して測定した。ヨウ素酸塩は、淡い青色が消失するまで、デンプン指示薬の
存在下でチオ硫酸ナトリウムで滴定することによって測定した（実施例１参照）
。

【００３６】 錠剤の約３ヶ月の安定性測定を表５に示す。データは、ヨウ素酸塩アッセイ（
滴定）の日間精度がヨウ化物アッセイ（ＩＳＥ）を上回ることを示唆している。
その後の測定はこの観察を確認している。データは、２つの明らかな傾向を示し
ている。第一の傾向は、ｐＨ６．４錠剤に対応する一連のデータにおいて観察さ
れた；すなわち、ヨウ素酸塩およびヨウ化物はこのｐＨ範囲では不安定である。
錠剤の目視による観察は、錠剤の表面の着色形成を確認した。おそらく、この着
色は分子状ヨウ素の形成に対応する。第二の傾向は、７．０より大きい有効ｐＨ
を有する錠剤の均一な安定性であった。

【００３７】

【表５】

【００３８】 実施例６−ｐＨをコントロールするために使用される薬剤が存在する場合には
、ヨウ化物およびヨウ素酸塩の安定性に対するその影響を測定するために、一連
の錠剤を製造した。この目的のために、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸
カリウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、ベントナイト（Ａｌ₂Ｏ₃・４
ＳｉＯ₂・Ｈ₂Ｏ）、二塩基性リン酸カルシウムニ水和物、酸化マグネシウム、三
ケイ酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム及び三塩
基性リン酸ナトリウムを、ｐＨを７．０より高くコントロールするために別個の
顆粒に個別に使用した。

【００３９】 顆粒を以下のように製造した。フルクトース（３００グラム）およびマンニト
ール（１００グラム）をキッチンエイド（ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄ−Ｋ４５ＳＳ）
で５分間混合した。次いで、使用する薬剤に応じて２．５〜１０％ｗ／ｗの範囲
の濃度で、ｐＨコントロール剤を添加し（以下の表６Ａ参照）、粉末をさらに１
０分間混合した。

【００４０】 顆粒化溶液を以下のように製造した。以下の物質を１０％ショ糖溶液に溶解し
た：２．６％ヨウ素酸ナトリウム、９．８５％ヨウ化ナトリウムおよび２〜５％
ｗ／ｖの範囲の濃度のｐＨコントロール剤。（以下の表６Ａ参照）。ｐＨコント
ロール剤のあるものは水に完全には溶解せず、その場合には、懸濁液を製造して
使用した。Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘポンプ（＃Ｌ９１００１５５６）を使用して、
前記のフルクトース／ソルビトール／ｐＨ−コントロール剤混合物からなる顆粒
媒体に１５分間隔で３０ｍＬｓの顆粒化溶液を送達した。顆粒を４５℃において
（ＧＣＡ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｉ５ＡＳ−２）真空下
で４８時間乾燥した。真空乾燥後、全ての顆粒について水分測定計（Ｏｈａｕｓ
；＃９７１３）を使用して水分測定を実施して、それらが水分含量２％未満であ
ることを確実にした。

【００４１】 ヨウ化物およびヨウ素酸塩の濃度を４週間ごとに２６週間にわたってモニター
した。ヨウ化物およびヨウ素酸塩の損失は観察されなかった。これらの観察は、
安定性はｐＨの関数であって、特定のｐＨコントロール剤の関数ではないことを
示唆している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 33/32 Ａ６１Ｋ 33/32 33/34 33/34 47/02 47/02 47/08 47/08 47/22 47/22 47/26 47/26 47/36 47/36 47/38 47/38 47/40 47/40 Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ １２３ １２３ (81)指定国 ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヒッキー，ジョン アメリカ合衆国マサチューセッツ州01752， マールボロ，エイゼラ・レイン 64 (72)発明者 ケスラー，ジャック アメリカ合衆国マサチューセッツ州01772， サウスボロ，プレジデンシャル・ドライヴ 56 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA41 AA61 BB01 CC42 DD23A DD24A DD25Z DD26A DD26Z DD27Z DD28Z DD29Z DD30Z DD40A DD41A DD43A DD60A DD67A DD67P EE30A EE31A EE32A EE32P EE33A EE36A EE38P EE39A FF02 FF04 FF05 FF61 FF65 FF66 FF68 GG10 GG12 GG14 GG32 4C086 AA01 AA02 HA01 HA02 HA03 HA04 HA09 HA15 HA24 MA03 MA05 MA35 MA38 MA41 MA43 MA52 NA03 NA15 ZC75

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 組成物の有効ｐＨが７．０〜１２．０であるように、ヨウ化
   物およびヨウ素酸塩を、少なくとも１種のｐＨ制御剤を含む少なくとも１種の他
   の製薬賦形剤と組み合わせて含む安定化された固形経口製薬組成物。
2. 【請求項２】 ヨウ化物源が、ヨウ化カルシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ
   化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化銅およびヨウ化マンガン
   からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 ヨウ素酸塩源が、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ素酸ナトリウム
   、ヨウ素酸カリウム、ヨウ素酸マグネシウム、ヨウ素酸亜鉛、ヨウ素酸銅および
   ヨウ素酸マンガンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 ｐＨ制御剤が、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリ
   ウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、ベントナイト（Ａｌ₂Ｏ₃・４Ｓｉ
   Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ）、二塩基性リン酸カルシウムニ水和物、酸化マグネシウム、三ケイ
   酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リ
   ン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウムおよび三塩基性リン酸カリウムからな
   る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
5. 【請求項５】 製薬賦形剤が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、リン酸
   二カルシウム、リン酸三カルシウム、ミクロセルロース、クエン酸、フルクトー
   ス、ステアリン酸マグネシウム、α−シクロデキストリン、β−シクロデキスト
   リン、γ−シクロデキストリン、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
   ス、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸二ナトリウム、ステ
   アリン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ショ糖、酢酸ナトリウム、カル
   ボキシメチルセルロースナトリウム、エチルバニリン、マンニトール、塩化ナト
   リウム、硫酸カルシウム、マルトデキストリン、デキストロース、デキストリン
   、デキストレート、ミバテックス−ＴＬおよびサッカリンからなる群から選択さ
   れる、請求項１に記載の組成物。
6. 【請求項６】 組成物の有効ｐＨが７．０〜１２．０であるように、ヨウ化
   物およびヨウ素酸塩を、少なくとも１種のｐＨ制御剤を含む少なくとも１種の他
   の製薬上許容性の賦形剤と組み合わせて含み、約２％未満の水分を有する固形経
   口製薬組成物を製造するための方法であって、ヨウ素酸塩およびヨウ化物を実質
   的に均一な様式で固形投与形態に分布させ、（ａ）製薬上許容されうる賦形剤上
   にヨウ素酸塩および／またはヨウ化物を含有する溶液を顆粒化させるステップ、
   又は（ｂ）ヨウ素酸塩およびヨウ化物を固形基質にスラッグするステップのどち
   らかを含む方法。
7. 【請求項７】 ヨウ化物源が、ヨウ化カルシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ
   化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化銅およびヨウ化マンガン
   からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 ヨウ素酸塩源が、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ素酸ナトリウム
   、ヨウ素酸カリウム、ヨウ素酸マグネシウム、ヨウ素酸亜鉛、ヨウ素酸銅および
   ヨウ素酸マンガンからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
9. 【請求項９】 ｐＨ制御剤が、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリ
   ウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、ベントナイト（Ａｌ₂Ｏ₃・４Ｓｉ
   Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ）、二塩基性リン酸カルシウムニ水和物、酸化マグネシウム、三ケイ
   酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リ
   ン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウムおよび三塩基性リン酸カリウムからな
   る群から選択される、請求項６に記載の方法。
10. 【請求項１０】 製薬賦形剤が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、リン
    酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ミクロセルロース、クエン酸、フルクト
    ース、ステアリン酸マグネシウム、α−シクロデキストリン、β−シクロデキス
    トリン、γ−シクロデキストリン、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸二ナトリウム、ス
    テアリン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ショ糖、酢酸ナトリウム、カ
    ルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルバニリン、マンニトール、塩化ナ
    トリウム、硫酸カルシウム、マルトデキストリン、デキストロース、デキストリ
    ン、デキストレート、ミバテックス−ＴＬおよびサッカリンからなる群から選択
    される、請求項６に記載の方法。
11. 【請求項１１】 固形製薬組成物が、ヨウ化物およびヨウ素酸塩を製薬賦形
    剤上に顆粒化することによって製造される、請求項６に記載の方法。
12. 【請求項１２】 ヨウ化物およびヨウ素酸塩が、ｐＨが７．０より大きい、
    さらに好ましくは、８．０より大きい顆粒化溶液に溶解され、次いで、顆粒化溶
    液が製薬賦形剤上に均一にコーティングされる、請求項６に記載の方法。