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JP2002534430A - Ｎ６−置換デアザアデノシン誘導体類の製造法 - Google Patents

Ｎ６−置換デアザアデノシン誘導体類の製造法

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Publication number
JP2002534430A
JP2002534430A JP2000592292A JP2000592292A JP2002534430A JP 2002534430 A JP2002534430 A JP 2002534430A JP 2000592292 A JP2000592292 A JP 2000592292A JP 2000592292 A JP2000592292 A JP 2000592292A JP 2002534430 A JP2002534430 A JP 2002534430A
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JP
Japan
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methyl
propyl
chlorothien
amino
dimethyl
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Pending
Application number
JP2000592292A
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English (en)
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アダム・ダブルユー・スレデスキ
リュク・グロンダール
マシュー・アール・パワーズ
トーリー・エイチ・パウナー
マイクル・ケイ・オブライエン
チン・ティー・ツェイ
パトリック・レオン
グレゴリー・ジー・クービアク
ローレンス・パイエール−ユベール
ベヌワ・ヴィギエ
Original Assignee
アベンティス・ファーマスーティカルズ・プロダクツ・インコーポレイテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アベンティス・ファーマスーティカルズ・プロダクツ・インコーポレイテツド filed Critical アベンティス・ファーマスーティカルズ・プロダクツ・インコーポレイテツド
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Abstract

(57)【要約】 本発明はＮ６−置換アデノシン誘導体類の製造法、そのために有用な中間体、およびそれらの中間体の製造法に向けられている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明はＮ６−置換アデノシン誘導体類の製造法、そのために有用な中間体、
およびそれらの中間体の製造法に向けられている。
【０００２】
【発明の背景】
［１Ｓ−［１α,２β,３β,４α(Ｓ*)］］−４−［７−［［１−［３−クロロ
チエン−２−イル］メチル］プロピル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ
］ピリジン−３−イル］Ｎ−エチル２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボ
キサミドによって例示される、Ｎ６−置換アデノシン誘導体類は循環器官用薬と
して、さらに特定的には抗高血圧剤および抗虚血剤として、虚血性損傷若しくは
心筋性虚血の結果生じる心筋梗塞のサイズを改善する心疾患予防剤として、さら
に血漿脂質値、血清トリグリセリド値および血漿コレステロール値を下げる抗脂
肪分解剤として有用である。米国特許第5,364,862号および第5,561,134号、なら
びに国際特許出願PCT／US97／11320を参照。
【０００３】 これらの化合物およびそれらに対する中間体の製造法は、米国特許第5,364,86
2号および第5,561,134号、ならびに国際特許出願PCT／US97／11320、PCT／US97
／15729およびPCT／US97／21439に開示されている。
【０００４】
【発明の要約】
本発明は、次式のＮ−保護Ｎ６−置換アデノシン化合物を製造する方法であっ
て、
【化２３】 ［式中、 Ｐは窒素保護基であり； ＱはＣＨ2またはＯであり； Ｔは、
【化２４】 またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり； Ｘは直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキレン基、シクロアルキレン基またはシ
クロアルケニレン基であり； ＹはＮＲ4、Ｏ、またはＳであり； ａ＝０または１であり； Ｚは次式で表わされ；
【化２５】
【０００５】 Ｚ1はＮ、ＣＲ5、(ＣＨ)m−ＣＲ5または(ＣＨ)m−Ｎであり、ここでｍが１ま
たは２であり； Ｚ2はＮ、ＮＲ6、ＯまたはＳであり； ｎが０または１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈ、アルキル、アリールまた
はヘテロシクリルであり； Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキ
ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、ア
ラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであるか、或いはＲ7および
Ｒ8は共に
【化２６】 を形成してもよく； （式中、Ｒcは水素またはアルキル、
【化２７】 であり、 （式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素またはアルキルであるか、或いはＲd
およびＲeは結合する炭素と共に１,１−シクロアルキル基を形成してもよい））
； ＲaおよびＲbは、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキ
ルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ア
ルキルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカル
バモイル、アリールまたはヘテロシクリルである］ 次式の４−Ｎ−置換−２,３,４−トリアミノピリジン化合物をギ酸誘導体と反応
させることを特徴とする前記方法に向けられている。
【化２８】
【０００６】 本発明の方法は改善された収量、純度、製造および／または中間体や最終生成
物の単離の容易さ、さらに過去に開示された製造方法に比較して、より工業的に
有用な反応条件および作業性を提供する。
【０００７】
【発明の詳述】
用語の定義 上記で使用されたように、さらにこの発明の説明を通して、下記の用語は特に
ことわりのない限り以下の意味をもつ。 「アシル」は、直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキル−Ｃ＝Ｏ基を意味する。
「チオアシル」は、直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキル−Ｃ＝Ｓ基を意味する
。好ましいアシル基およびチオアシル基は、そのアルキル基に１乃至約６個の炭
素原子を有する低級アルカノイルおよび低級チオアルカノイルである。
【０００８】 「アルキル」は、飽和脂肪族炭化水素基であり、それは直鎖状または枝分かれ
鎖状であってよく、その鎖に１乃至約２０個の炭素原子を有する。好ましいアル
キル基は直鎖状または枝分かれ鎖状であってよく、その鎖に１乃至約１０個の炭
素原子を有する。枝分かれ鎖状とは、低級アルキル（例えば、メチル、エチルま
たはプロピル）が直線状アルキル鎖に付いていることを意味する。
【０００９】 「低級アルキル」は、１乃至約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する
。 「シクロアルキル」は、その環に３乃至約１０個の炭素原子を有する脂肪族環
を意味する。好ましいシクロアルキル基は、その環に４乃至約７個の炭素原子を
有する。
【００１０】 「カルバモイル」は、以下の基を意味する。
【化２９】 アルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイルとは、そのカルバモイル窒
素が１つ以上のアルキル基でそれぞれ置換されていることを意味する。
【００１１】 「カルボキシル」は、ＣＯＯＨ基を意味する。 「アルコキシ」は、その中で「アルキル」が先に説明した通りであるアルキル
−Ｏ基を意味する。低級アルコキシ基が好ましい。実例としての基には、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる
。 「アルコキシアルキル」は、先に説明したアルコキシ基で置換された、先に説
明したアルキル基を意味する。 「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ−Ｃ＝Ｏ基を意味する。
【００１２】 「アラルキル」基は、アリールラジカルで置換されたアルキル基を意味し、そ
こで「アリール」はフェニルまたはナフチルを意味する。「置換アラルキル」お
よび「置換アリール」とは、そのアリール基またはそのアラルキル基のアリール
基が１つ以上の置換基で置換されており、それはアルキル、アルコキシ、アミノ
、ニトロ、カルボキシ、カルブアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ハロ、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、トリハ
ロアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバモイルを意味する。
【００１３】 「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ基を意味する。 「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ基を意味する。 「カルブアルコキシ」は、式ＣnＨ2n+1ＯＨのアルコール（式中、ｎが１乃至
約６である）でエステル化されたカルボキシル置換基を意味する。 「ハロゲン」（または「ハロ」）は、塩素（クロロ）、フッ素（フルオロ）、
臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【００１４】 「ヘテロシクリル」は、約４乃至約１０員環構造であって、その環の１つ以上
の原子が炭素以外の元素、例えばＮ、ＯまたはＳであるものを意味する。ヘテロ
シクリルは、芳香族または非芳香族であり、すなわち飽和であるか、部分的にま
たは完全に不飽和である。好ましいヘテロシクリル基には、ピリジル基、ピリダ
ジニル基、ピリミジニル基、イソキノリニル基、キノリニル基、キナゾリニル基
、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベン
ゾチアゾリル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基、およびモルホリニル基が含まれる。
【００１５】 「置換ヘテロシクリル」とは、そのヘテロシクリル基が１つ以上の置換基によ
って置換されており、該置換基がアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カル
ブアルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、トリハロメチル
、ヒドロキシ、メルカプチルまたはニトロを含むものを意味する。 「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を意
味する。ヒドロキシ低級アルキル基が好ましい。好ましい代表的な基には、ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキエメチル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒド
ロキシプロピルが含まれる。
【００１６】 「窒素保護基」は、容易く除去できる基であって、合成手順の間、望ましくな
い反応に対してアミノ基を保護し、且つ選択的に除去できることが当該技術分野
において公知であるものを意味する。合成手順の間、望ましくない反応に対して
基を保護する分野において、Ｎ−保護基を使用することは周知であり、数多くこ
のような保護基が知られている。例えば、本明細書に参考文献として援用するT.
H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第２
版, John Wiley & Sons, New York (1991）を参照。代表的なＮ−保護基に含ま
れるのは、スルホンアミド類、例えばメタンスルホニル（Ｍｓ）、トリフルオロ
メタンスルホニル（Ｔｆ）、ベンゼンスルホニル（またはフェニルスルホニル）
、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、フェナ
シルスルホニル等；カルバメート類、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル（Troc）、２−トリメチルシ
リルエチルオキシカルボニル（Teoc）、tert−ブトキシカルボニル（Boc）等；
アミド類、例えばホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル等；
Ｎ−アルキル誘導体、例えばベンジル；Ｎ−ホスフィニル誘導体、例えばジフェ
ニルホスフィニルである。
【００１７】 特定の実施の形態において、「約」または「凡そ」という用語は、与えられた
数値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、さらに好ましくは５％を
意味する。
【００１８】 （好適な実施の形態） 式（Ｉ）のＮ６−置換アデノシン誘導体類（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ、Ｙ、ａ、Ｚ
、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｒ7およびＲ8は上記で定義した通りである）の製造の概要をスキ
ーム１に示す。
【００１９】
【化３０】
【００２０】 スキーム１に示すように、２,４−ジハロ−３−ニトロピリジン化合物（II）
とＮ−保護アミン（III）との反応により、２−ハロ−３−ニトロ−４−Ｎ−保
護アミノピリジン化合物（IV）が提供される。その反応は、アルコキシド（例え
ば、カリウムtert−ブトキシド、またはカリウムtert−アミレート等）、無機炭
酸塩塩基（例えば、炭酸カリウム）、金属水素化物塩基（例えば、水素化ナトリ
ウムまたは水素化カリウム)、アルキルリチウム塩基（例えば、ブチルリチウム)
、またはフッ化物塩基（フッ化カリウム）の存在下、行われる。より弱い塩基、
例えば炭酸カリウムまたはフッ化カリウムが利用されるとき、クラウンエーテル
（例えば、１８−クラウン−６）または相間移動触媒（例えば、テトラブチルア
ンモニウムブロミド）を加えて、納得できる変換速度を達成することができる。
反応はエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエー
テル等）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）、または極性非プロトン溶媒（例え
ば、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド等）中で、周囲温度付近から溶媒の還流温度までの温度で行われる。好ましく
は、反応はテトラヒドロフラン中、約６５℃でカリウムtert−ブトキシドを用い
て達成される。好ましくは、その生成物をメタノールとヘプタンで洗浄すること
によって精製する。
【００２１】 別法として、式Ｐ−ＮＭ−Ｘ−(Ｙ)a−Ｚの保護アミン（III）の金属化体（式
中、ＭはＬｉ+のような金属陽イオンである）を用いてもよいが、その場合追加
の塩基の使用は必要でない。
【００２２】 次に、２−ハロ−３−ニトロ−４−Ｎ−保護アミノピリジン化合物（IV）を保
護されたジヒドロキシアミノシクロペンタン化合物（Ｖ）と周囲温度付近から溶
媒の還流温度までの温度で、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル）、エーテル系
溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテル等）、芳香族
溶媒（例えば、トルエン）、または極性非プロトン溶媒（例えば、ジメチルホル
ムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等）中、無機炭
酸水素塩塩基（例えば、炭酸水素カリウム）、第三級または芳香族アミン塩基（
例えば、４−メチルモルホリン）、アルコキシド（例えば、カリウムtert−ブト
キシド、またはカリウムtert−アミレート等）、無機炭酸塩塩基（例えば、炭酸
カリウム）、金属水素化物塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウ
ム）、アルキルリチウム塩基（例えば、ブチルリチウム）、またはフッ化物塩基
（フッ化カリウム）の存在下、反応させて、４−Ｎ−保護−２,４−ジアミノ−
３−ニトロピリジン化合物（VI）を生成させる。好ましくは、その反応は酢酸エ
チル中、約８０℃で炭酸カリウムを用いて達成される。
【００２３】 保護されたジヒドロキシアミノシクロペンタン化合物（Ｖ）を遊離の塩基とし
て、または酸付加塩として利用してもよい。好ましい酸付加塩は、そのトリフル
オロ酢酸塩または安息香酸塩である。
【００２４】 ４−Ｎ−保護−２,４−ジアミノ−３−ニトロピリジン化合物（VI）から４−
Ｎ−保護−２,３,４−トリアミノピリジン化合物（VII）への還元反応は、芳香
族ニトロ化合物の還元について当該技術分野で公知である方法を用いて達成され
るが、それは例えば白金のような遷移金属触媒を用いる接触水素化である。その
還元はまた、酢酸アンモニウムのようなプロトン源の存在下、金属類例えば、亜
鉛、鉄または錫を用いても達成される。溶媒は通常アルコール、または非プロト
ン性有機溶媒（例えば、酢酸エチルまたはトルエン）とアルコール（例えば、メ
タノール）の混合物である。好ましくは、還元は室温で、酢酸エチルとメタノー
ルの混合物中、白金炭素の存在下、約５０psiの水素での接触水素化によって達
成される。
【００２５】 次に、４−Ｎ−保護−２,３,４−トリアミノピリジン化合物（VII）は、極性
非プロトン溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）、高沸点アルコール（例えば
、ｎ−ブタノール）、エステル（例えば、酢酸ｎ−ブチル）、酸無水物（例えば
、無水酢酸）、または芳香族溶媒（例えば、トルエン）中で、ギ酸の誘導体（例
えば、オルトギ酸トリエチル、酢酸ジエトキシメチルまたはホルムアミジン酢酸
塩等）との反応によってＮ−保護 Ｎ−６置換アデノシン誘導体（VIII）に変換
される。別法として、前記試薬自身（例えば、オルトギ酸トリエチル）をこの反
応の溶媒として使用できる。その反応は選択肢として酸、例えば塩酸またはｐ−
トルエンスルホン酸によって触媒される。反応は周囲温度付近から溶媒の還流温
度までの温度で達成される。好ましい反応条件は約１２０℃において、無水酢酸
中でのオルトギ酸トリエチルである。
【００２６】 アミン保護基Ｐの除去は、窒素保護基の除去の分野で公知である試薬を用いて
達成される。Ｐがスルホンアミド（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）であると
き、その保護基は、強酸（例えば、メタンスルホン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸
等）、または強ルイス酸（例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ン酸）を用いて、極性プロトン溶媒中（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、水等
）で開裂される。チオアニソールのような陽イオン捕捉剤が通常用いられ、最終
生成物の純度の向上を結果としてもたらす。前記方法の好ましい側面で、Ｒ7お
よびＲ8は共に、ジメチルアセトニドを形成し、その場合、Ｐの除去について上
記で説明した強酸性条件が典型的にはアセトニドの加水分解をももたらす。窒素
保護基Ｐの除去について好ましい条件は、トリフルオロ酢酸中、約７０℃でチオ
アニソールと共にトリフルオロ酢酸トリメチルシリルである。
【００２７】 別法として、前記トシル基は、金属を用いる還元工程によって選択的に除去さ
れうるが、それは例えば、リチウム、ナトリウム、ナトリウム−水銀カップル、
マグネシウム等である。リチウムおよびナトリウムに対して、通常アンモニアが
溶媒（金属を溶解する）として用いられる。マグネシウム還元は、通常メタノー
ルのようなアルコール中で行う。そのトシル基は、ＴＨＦのような非プロトン性
溶媒中、水素化試薬、例えば水素化トリエチルホウ素リチウムによっても、また
は電解的に除去されうる。
【００２８】 前記窒素保護基Ｐが選択的に除去された場合、Ｒ7およびＲ8は次にヒドロキシ
ル保護基の除去の分野で公知である手法を用いて、除去される。Ｒ7およびＲ8が
共にジメチルアセトニドを形成するとき、そのアセトニドはプロトン性溶媒（例
えば、水またはアルコール）中、酸（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）を
用いて加水分解される。テトラヒドロフランのような有機溶媒も用いることがで
きる。好ましくは、アセトニド加水分解は周囲温度から約３５℃までの範囲の温
度で、濃塩酸とテトラヒドロフランの水性混合物を用いて達成される。
【００２９】 前記方法の好適な側面において、 ＱはＣＨ2であり； Ｔは、
【化３１】 であり； Ｘは直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキレン基であり； ａ＝０であり； Ｚは次式で表わされ；
【化３２】 Ｚ1はＮ、ＣＲ5、(ＣＨ)m−ＣＲ5または(ＣＨ)m−Ｎであり、ここでｍが１ま
たは２であり； Ｚ2はＮ、ＮＲ6、ＯまたはＳであり； ｎが０または１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈまたはアルキルであり； Ｒ7およびＲ8は、独立して水素またはアルキルであるか、或いはＲ7およびＲ8 は共に
【化３３】 を形成してもよく； （式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素またはアルキルであるか、或いはＲd
およびＲeは、結合する炭素と共に１,１−シクロアルキル基を形成してもよい）
；そして ＲaおよびＲbは、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキ
ルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ア
ルキルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカル
バモイル、アリールまたはヘテロシクリルである。
【００３０】 前記方法のより好ましい側面では、Ｐがスルホンアミド、カルバメート、アミ
ド、Ｎ−アルキル誘導体およびＮ−ホスフィニル誘導体からなる群より選ばれる
。 前記方法のさらにより好ましい側面では、Ｐがスルホンアミド誘導体である。 前記方法のなおさらより好ましい側面では、Ｐがｐ−トルエンスルホニルであ
る。
【００３１】 ［１Ｓ−［１α,２β,３β,４α(Ｓ*)］］−４−［７−［［１−［３−クロロ
チエン−２−イル］メチル］プロピル］−アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−
ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチル２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボ
キサミド（XV）を製造する方法はスキーム２に示されている。
【００３２】
【化３４】
【００３３】 前記スキーム２に示されるように、２,４−ジハロ−３−ニトロピリジン化合
物（II）（Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝ＣｌまたはＦ）を（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロ
チエン−２−イル）メチル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド化
合物（IX）と反応させて、（Ｒ）−Ｎ−［１−［(３−クロロチエン−２−イル)
メチル］プロピル］−Ｎ−（２−ハロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メ
チルベンゼンスルホンアミド化合物（Ｘ）（Ｘ2＝ＣｌまたはＦ）を生成させる
。
【００３４】 Ｐ′がＨであるとき、その反応はテトラヒドロフラン中、約０℃から周囲温度
付近までの温度において、塩基（好ましくは、カリウムtert−ブトキシド）との
反応によって前記第二級アミンを脱保護し、続いて２,４−ジハロ−３−ニトロ
ピリジン化合物を添加して、約６５℃で加熱することにより実施される。Ｐ′が
Ｌｉであるとき、追加の塩基は必要なく、（II）と（IX）の反応は好ましくは、
１−メチル−２−ピロリジンまたはトルエン中で還流して実施される。
【００３５】 前記方法のより好ましい側面では、２,４−ジハロ−３−ニトロピリジン化合
物（II）が２,４−ジフロオロ−３−ニトロピリジンであり、これは２,４−ジク
ロロ−３−ニトロピリジンと求核フッ化物試薬、例えばＫＦとの反応によって調
製される。２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンと該求核フッ化物試薬との不
完全な反応によって、２,４−ジフロオロ−３−ニトロピリジンと２−クロロ−
４−フルオロ−３−ニトロピリジンとの混合物が結果として生成する。この混合
物を（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］
−４−メチルベンゼンスルホンアミド、すなわち化合物（IX）との反応に使用す
ると（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］
−Ｎ−（２−ハロ−３−ニトロピリジ−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホ
ンアミド、すなわち化合物（Ｘ）（式中、ハロはＣｌとＦとの混合物である）が
結果として生成する。
【００３６】 次に、（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピ
ル］−Ｎ−（２−ハロ−３−ニトロピリジ−４−イル）−４−メチルベンゼンス
ルホンアミド、すなわち化合物（Ｘ）を３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ,６ａα］
−６−アミノ−Ｎ−エチルテトラヒドロ−３,３−ジメチル−２,４−ジオキサビ
シクロ［３.３.０］オクタン−８−カルボキサミド安息香酸塩（XI）と反応させ
て、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［（３
−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニ
ル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−
２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサ
ミド（XII）を生成させる。その反応は、好ましくは過剰のアルコキシド塩基（
好ましくは、炭酸カリウム）を用いて、約８０℃、有機溶媒（例えば、酢酸エチ
ルまたは１−メチル−２−ピロリジン）中で達成される。ハロがＣｌまたはＦで
あるとき、１−メチル−２−ピロリジンが好ましい溶媒である。３ａＲ−［３ａ
α,４α,６ａ,６ａα］−６−アミノ−Ｎ−エチルテトラヒドロ−３,３−ジメチ
ル−２,４−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクタン−８−カルボキサミド安息
香酸塩の調製法は、米国特許第5,808,093号、第5,670,649号、および第5,684,15
9号に記載されており、その内容は参考文献として本明細書に援用される。
【００３７】 次いで、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−
［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンス
ルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒ
ドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カル
ボキサミド（XII）を還元して［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−
６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４
−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］
Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオ
キソール−４−カルボキサミド（XIII）を生成させるのは、上のスキーム１で説
明したように、達成されるが、好ましくは周囲温度付近で酢酸エチルとメタノー
ルとの混合物中、触媒性白金炭素の存在下、約５０乃至約５５psiの水素での接
触水素化による。
【００３８】 次いで、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−
［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンス
ルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒ
ドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カル
ボキサミド（XIII）を環化して［３ａＲ−[３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−
６−［７−［［１−［３−クロロチエン−２−イル］メチル］プロピル］［４−
メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−
３−イル］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−
１,３−ジオキソール−４−カルボキサミド（XIV）を生成するのは、上のスキー
ム１で説明したように達成される。
【００３９】 ［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［７−［［１−［３−ク
ロロチエン−２−イル］メチル］プロピル］[４−メチルベンゼンスルホニル]ア
ミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチルテトラヒ
ドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カル
ボキサミド（XIV）の［１Ｓ−［１α,２β,３β,４α(Ｓ*)］］−４−［７−［
［１−［３−クロロチエン−２−イル］メチル］プロピル］アミノ］−３Ｈ−イ
ミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］Ｎ−エチル２,３−ジヒドロキシシク
ロペンタンカルボキサミド（XV）への変換は、トルエンスルホニル基およびジメ
チルアセトニドの同時または逐次的除去によって上のスキーム１で説明したよう
に達成される。
【００４０】 前記トルエンスルホニル基の選択的除去は、好ましくは約４０℃でメタノール
とトルエンとの混合物中、金属マグネシウムを用いるか、または約０℃で水素化
試薬、例えば水素化トリエチルホウ素リチウムを用いて達成される。次いで、ジ
メチルアセトニドはプロトン性溶媒（例えば、水またはアルコール）、または有
機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で酸（例えば、塩酸またはトリフルオ
ロ酢酸）を用いて加水分解される。好ましくは、酸加水分解は、周囲温度乃至約
３５℃で濃塩酸とテトラヒドロフランとの水性混合物を用いて達成される。
【００４１】 前記トルエンスルホニル基の除去と前記アセトニドの加水分解は、極性プロト
ン溶媒 （例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、水等）中、強酸（例えば、メタン
スルホン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等）、または強ルイス酸（例えば、トリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホン酸）を用いて、同時に達成される。チオ
アニソールのような陽イオン捕捉剤も通常用いられ、最終生成物の純度の向上を
結果としてもたらす。３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［７−
［［１−［３−クロロチエン−２−イル］メチル］プロピル］［４−メチルベン
ゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル]Ｎ
−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキ
ソール−４−カルボキサミドとトリフルオロ酢酸トリメチルシリルとの混合物を
トリフルオロ酢酸／トルエン中で、約７０℃に加熱するか、または３ａＲ−［３
ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［７−［［１−［３−クロロチエン−２−
イル］メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］−アミノ］−３Ｈ
−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−
ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドと
、メタンスルホン酸、およびチオアニソールの混合物をトリフルオロ酢酸中で、
約８５℃に加熱するかによってトルエンスルホニル基の除去とアセトニドの加水
分解は同時に達成される。
【００４２】 別の側面において、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［７
−［［１−［３−クロロチエン−２−イル］メチル］プロピル］［４−メチルベ
ンゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル
］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジ
オキソール−４−カルボキサミドを製造する方法であって、 (ｉ) （Ｒ）−Ｎ−［１−［(３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル]
−Ｎ−（２−フルオロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンス
ルホンアミドを３ａＲ−［３ａα,４α,６α,６ａα］−６−アミノ−Ｎ−エチ
ルテトラヒドロ−３,３−ジメチル−２,４−ジオキサビシクロ［３．３．０］オ
クタン−８−カルボキサミド安息香酸塩と反応させて、［３ａＲ−［３ａα,４
α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［(３−クロロチエン−２−イル)
メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピ
リド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シ
クロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドを生成させること、
【００４３】 (ii) ステップ（ｉ）で調製した［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα]
−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［
４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ
］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジ
オキソール−４−カルボキサミドを還元して、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(
Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［(３−クロロチエン−２−イル）メチル]
プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２
−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペン
タ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドを生成させること、そして
【００４４】 (iii) 上のステップ（ii）で調製した［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６
ａα］−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピ
ル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イル
アミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,
３−ジオキソール−４−カルボキサミドをオルトギ酸エステル、ホルムアミジン
酢酸塩またはジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることを含み
、 そこで前記中間体化合物、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−
［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メ
チルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−
エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソ
ール−４−カルボキサミドおよび［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］
−６−［４−［［１−［(３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル]［４
−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］
Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオ
キソール−４−カルボキサミドを単離することなく、前記ステップ（ｉ）−（ii
i）を連続的な方式で実施することを特徴とする、前記方法に本発明は向けられ
ている。
【００４５】 例えば、（Ｒ）−Ｎ−［１−［(３−クロロチエン−２−イル)メチル］プロピ
ル］−Ｎ−（２−フルオロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼ
ンスルホンアミド、３ａＲ−［３ａα,４α,６α,６ａα］−６−アミノ−Ｎ−
エチルテトラヒドロ−３,３−ジメチル−２,４−ジオキサビシクロ［３.３.０］
オクタン−８−カルボキサミド安息香酸塩、および炭酸カリウムを酢酸エチル中
で加熱して、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１
−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼン
スルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラ
ヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カ
ルボキサミドの酢酸エチル溶液を生成させる。その酢酸エチル溶液を水およびブ
ラインで洗浄して、水溶性の不純物を取り除く。それから、その酢酸エチル溶液
をメタノールで希釈し、白金触媒を加えて、混合物を約５０psiの水素のもと、
水素添加して［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１
−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼン
スルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラ
ヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カ
ルボキサミドの酢酸エチル／メタノール溶液を得る。触媒をろ過して除き、その
ろ液を濃縮し、そしてオルトギ酸トリエチルと無水酢酸をその粗［３ａＲ−［３
ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２
−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−
アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−
４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドに加える。混
合物を加熱することにより、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６
−［７−［［１−［３−クロロチエン−２−イル］メチル］プロピル］［４−メ
チルベンゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３
−イル］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,
３−ジオキソール−４−カルボキサミドへの変換が生じるが、これは好ましくは
２−プロパノールを使用する結晶化によって単離される。
【００４６】 別の側面において、（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メ
チル］プロピル］−Ｎ−（２−ハロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチ
ルベンゼンスルホンアミド（式中、ハロはＣｌまたはＦである）を製造する方法
であって、 (ｉ) ２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンをフッ素化剤と反応させて、２,４
−ジフルオロ−３−ニトロピリジン、または２,４−ジフルオロ−３−ニトロピ
リジンと２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロピリジンとの混合物を生成させ
ること、そして
【００４７】 (ii) ステップ（ｉ）の生成物を（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２
−イル）メチル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド リチウム塩
または（Ｒ）−Ｎ−［１−［(３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル]
−４−メチルベンゼンスルホンアミドと反応させることを含み、 そこで前記ステップ（ｉ）および（ii）を該ステップ（ｉ）の生成物を単離する
ことなしに連続的な方式で実施することを特徴とする前記方法に本発明は向けら
れる。
【００４８】 例えば、２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンとＫＦおよび触媒性テトラブ
チルアンモニウムブロミドの混合物をトルエンまたはトルエン／１−メチル−２
−ピロリジノン中、加熱することによって、２,４−ジフルオロ−３−ニトロピ
リジンの溶液が結果として生成する。次いで、その溶液に（Ｒ）−Ｎ−［１−［
（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−４−メチルベンゼンスル
ホンアミドリチウム塩を加えて、混合物を加熱すると（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３
−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−Ｎ−（２−フルオロ−３−ニ
トロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドへの変換が達せら
れるが、これは好ましくは、前記反応混合物の水性抽出と続く炭化水素溶媒、例
えばペプタンを有機溶液に添加することでの結晶化によって単離される。
【００４９】 前記方法の別の側面において、過剰のＫＦを使用するが、これは第一のステッ
プではフッ素化剤として、第二のステップでは塩基として作用する。このように
して、そのリチウム塩ではなく（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−
イル）メチル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドを利用すること
が可能となる。
【００５０】 別の側面において、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［７
−［［１−［３−クロロチエン−２−イル］メチル］プロピル］［４−メチルベ
ンゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル
］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジ
オキソール−４−カルボキサミドを製造する方法であって、
【００５１】 (ｉ) ２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンをフッ素化剤と反応させて、２,４
−ジフルオロ−３−ニトロピリジンを生成させること、 (ii) ２,４−ジフルオロ−３−ニトロピリジンを（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−
クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンア
ミドリチウム塩または（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メ
チル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドと反応させて、（Ｒ）−
Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−Ｎ−（２−
フルオロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
を生成させること、
【００５２】 (iii) （Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピ
ル］−Ｎ−（２−フルオロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼ
ンスルホンアミドを３ａＲ−［３ａα,４α,６α,６ａα］−６−アミノ−Ｎ−
エチルテトラヒドロ−３,３−ジメチル−２,４−ジオキサビシクロ［３.３.０］
オクタン−８−カルボキサミド安息香酸塩と反応させて、［３ａＲ−［３ａα,
４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イ
ル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニト
ロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ
−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドを生成させること
、
【００５３】 (iv) ステップ（ｉ）で調製した［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα]
−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［
４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ
］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジ
オキソール−４−カルボキサミドを還元して、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(
Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［(３−クロロチエン−２−イル）メチル]
プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２
−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペン
タ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドを生成させること、 そして
【００５４】 (ｖ) ［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［（
３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホ
ニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ
−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキ
サミドをオルトギ酸エステル、ホルムアミジン酢酸塩またはジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタールと反応させることを含み、 そこで前記中間体化合物、２,４−ジフルオロ−３−ニトロピリジン、（Ｒ）−
Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−Ｎ−（２−
ハロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、［
３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［（３−クロ
ロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］ア
ミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２
−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミド
および［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［（
３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホ
ニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ
−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキ
サミドを単離することなく、ステップ（ｉ）−（ｖ）を連続的な方式で実施し、
さらに連続性は上記連続工程を組み合わせることにより達成されることを特徴と
する、前記方法に本発明は向けられる。
【００５５】 別の側面において、本発明は式（XVI）の化合物に向けられる。
【化３５】 ［式中、 ＡはＮＨ2またはＮＯ2であり； Ｐは窒素保護基であり； ＷはＣｌ、Ｆまたは次式で表され；
【化３６】 ＱはＣＨ2またはＯであり； Ｔは、
【化３７】 またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり； Ｘは直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキレン基、シクロアルキレン基またはシ
クロアルケニレン基であり； ＹはＮＲ4、Ｏ、またはＳであり； ａ＝０または１であり；
【００５６】 Ｚは次式で表わされ；
【化３８】 式中、Ｚ1はＮ、ＣＲ5、(ＣＨ)m−ＣＲ5または(ＣＨ)m−Ｎであり、ここでｍ
が１または２であり； Ｚ2はＮ、ＮＲ6、ＯまたはＳであり； ｎが０または１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈ、アルキル、アリールまた
はヘテロシクリルであり； Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキ
ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、ア
ラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであるか、或いはＲ7および
Ｒ8は共に
【化３９】 を形成してもよく； （式中、Ｒcは水素またはアルキル、
【化４０】 であり、 （式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素またはアルキルであるか、或いはＲd
およびＲeは結合する炭素と共に１,１−シクロアルキル基を形成してもよい）；
そして ＲaおよびＲbは、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキ
ルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ア
ルキルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカル
バモイル、アリールまたはヘテロシクリルである）］。この化合物は本明細書に
記載した方法を用いる、Ｎ−保護Ｎ６−置換アデノシン化合物の製造法において
有用な中間体である。
【００５７】 好ましい化合物は、Ｐがスルホンアミド、カルバメート、アミド、Ｎ−アルキ
ル誘導体およびＮ−ホスフィニル誘導体からなる群より選ばれる式（XVI）を有
する。 より好ましい化合物は、Ｐがスルホンアミドである式（XVI）を有する。
【００５８】 さらにより好ましい化合物は、式（XVI）を有し、式中、 Ｐはスルホンアミドであり； ＱはＣＨ2であり； Ｔは、
【化４１】 であり； Ｘは直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキレン基であり； ａ＝０であり； Ｚは次式で表わされ；
【化４２】 たは２であり； Ｚ2はＮ、ＮＲ6、ＯまたはＳであり、ここでｎが０または１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈまたはアルキルであり； Ｒ7およびＲ8は、アルキルであるか、或いはＲ7およびＲ8は共に
【化４３】 を形成してもよく； （式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素またはアルキルであるか、或いはＲd
およびＲeは、結合する炭素と共に１,１−シクロアルキル基を形成してもよい）
； ＲaおよびＲbは、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキ
ルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ア
ルキルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカル
バモイル、アリールまたはヘテロシクリルである。
【００５９】 代表的なさらにより好ましい化合物は、限定はされないが、以下のものを含む
。すなわち、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１
−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼン
スルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラ
ヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カ
ルボキサミド、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［
１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼ
ンスルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテト
ラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−
カルボキサミドおよび［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［７
−［［１−［３−クロロチエン−２−イル］メチル］プロピル］［４−メチルベ
ンゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル
］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジ
オキソール−４−カルボキサミドである。
【００６０】 以上は次の実施例を参照することによってよりよく理解できるであろうが、そ
れらは例示のためだけに提示されたものであり、本発明の範囲を限定することを
意図しているものではない。
【００６１】
【実施例】
実施例１ （Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−４
−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化４４】 ５グラムの３−クロロ−２−（２−アミノブチル）チオフェンを不活性ガスで
シールした３口−丸底フラスコ中で０℃にて１０mlの塩化メチレン中に溶解した
。ピリジン（２.２ml）を一度に添加し、次いで３.３７mlの塩化ベンゼンスルホ
ニルを添加した。後者の試薬は、塩化メチレン溶液が１５℃まで暖まるような速
さにて添加した。周囲温度まで加温した後、混合物を４時間攪拌し、１００mlの
ジエチルエーテルで希釈した。溶液を分液漏斗に注ぎ、水、１Ｎ 希塩酸、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、橙色の油として（Ｒ）−Ｎ−［
１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−４−メチルベンゼ
ンスルホンアミド（６.７ｇ）を得た。MS: m／z (EI、70EV) 330 (20％) 1H NMR (200 MHz; CDCl3):δ 0.82 (3H, t, CH3), 1.6 (2H, m, CH2), 2.85 (
2H, d, CH2), 3.45 (1H, m, CH), 6.8 (1H, d, CH), 7.1 (1H, d, CH), 7.4-8.2
(5H, m, Ph)
【００６２】 実施例２ （Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−４
−メチルベンゼンスルホンアミドの別法による調製
【化４５】 工程１：４グラムの２−（Ｒ）−アミノブタノールおよび７.２グラムのＮａＯ
Ｈを周囲温度において丸底フラスコ中のトルエンに懸濁した。塩化ベンゼンスル
ホニル（１６.７ｇ）を攪拌しながら一度に添加した。生じた白色の懸濁物を６
２℃で６時間加熱した。水（９０ml）を添加し、層を分離させた。有機層を７０
mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濃縮して、そしてシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、無色の油として１−ベン
ゼンスルホニル−２（Ｒ）−エチルアジリジン（６.７ｇ）を得た。MS: m／z (E
I、70EV) 212 (20％) 工程２：１−ベンゼンスルホニル−２（Ｒ）−エチルアジリジンを２−リチオ−
３−クロロチオフェンで開環させて、PCT／US 97／15729に記載されるベンゼン
スルホニル保護クロロチエニルブタノールアミンを生成した。 1H NMR (200 MHz; CDCl3):δ 0.82 (3H, t, CH3), 1.6 (2H, m, CH2), 2.85 (
2H, d, CH2), 3.45 (1H, m, CH), 6.8 (1H, d, CH), 7.1 (1H, d, CH), 7.4-8.2
(5H, m, Ph)
【００６３】 実施例３ （Ｒ）−Ｎ−［ｌ−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−４
−ブロモベンゼンスルホンアミドの調製
【化４６】 ５グラムの３−クロロ−２−（２−アミノブチル)チオフェンを不活性ガスで
シールした３口−丸底フラスコ中にて０℃で１０mlの塩化メチレン中に溶解した
。ピリジン（２.２ｇ）を１つの口から添加し、次いであらかじめ１０mlの塩化
メチレンに溶解した６.７４ｇの塩化ブロモベンゼンスルホニルを添加した。完
全に添加した後、混合物を周囲温度にて３時間攪拌し、次いで２時間還流した。
２当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を周囲温度で１４時間攪拌した後に
１００mlのジエチルエーテルで希釈した。溶液を分離漏斗に注ぎ、水、１Ｎ 希
塩酸、重炭酸カルシウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、放置すると固化する橙色の油
として（Ｒ）−Ｎ−［１−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−４−
ブロモベンゼンスルホンアミド（８.３ｇ）を得た。MS: m／z (EI、70EV) 410 (
15％) 1H NMR (200 MHz; CDCl3):δ 0.9 (3H, t, CH3), 1.6 (2H, m, CH2), 2.85 (2
H, d, CH2), 3.45 (1H, m, CH), 6.75 (1H, d, CH), 7.1 (1H, d, CH), 7.4-7.8
(4H, m, Ph)
【００６４】 実施例４ (R)−N−[l−[(3−クロロチエン−2−イル)メチル]プロピル]−4−ニトロベンゼ
ンスルホンアミドの調製
【化４７】 ６グラムの３−クロロ−２−（２−アミノブチル)チオフェンを不活性ガスで
シールした３口−丸底フラスコ中にて０℃で１０mlの塩化メチレン中に溶解した
。トリエチルアミン（６.６ml）を一度に添加し、次いであらかじめ１０mlの塩
化メチレンに溶解した７.８ｇの塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを添加した
。周囲温度にて１時間攪拌した後、塩化エチレンを真空下で除去し、加温しなが
ら４０mlメタノールを添加して全ての固体を溶解した。生じた溶液を冷水中に注
ぎ、３０分間穏やかに攪拌し、濾過し、次いで冷水で洗浄して、そして固体物質
を真空オーブン中で乾燥して、黄褐色の固体として、（Ｒ）−Ｎ−［１−クロロ
チエン−２−イル）メチル］プロピル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（
１１.３ｇ）を得た。(EI、70EV) 375 (10％) 1H NMR (200 MHz; CDCl3):δ 0.95 (3H, t, CH3), 1.7 (2H, m, CH2), 2.85 (
2H, m, CH2), 3.5 (1H, m, CH), 6.65 (1H, d, CH), 7.0 (1H, d, CH), 7.9 (2H
, d, Ph), 8.2 (2H, d, Ph)
【００６５】 実施例５ （Ｒ）−Ｎ−［ｌ−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］メタ
ンスルホンアミドの調製
【化４８】 ５グラムの３−クロロ−２−（２−アミノブチル）チオフェンを不活性ガスで
シールした３口−丸底フラスコ中にて０℃で１０mlの塩化メチレン中に溶解した
。ピリジン（２.２ml）を一度に添加し、次いで２.０５mlの塩化メタンスルホニ
ルを添加した。室温まで加温した後、混合物を４時間攪拌して、１００mlのジエ
チルエーテルで希釈した。溶液を分離漏斗に注ぎ、水、２Ｎ 希塩酸、重炭酸カ
ルシウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして真空下で濃縮して、冷蔵庫で一晩放置して固化した橙色の油とし
て（Ｒ）−Ｎ−［１−（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−４
−メタンスルホンアミド（５.５ｇ）を得た。MS: m／z (EI、70EV) 267 (5％) 1H NMR (200 MHz; CDCl3):δ 1.0 (3H, t, CH3), 1.6 (2H, m, CH2), 2.65 (3
H, s, CH3), 3.0 (2H, m, CH2), 3.6 (1H, m, CH), 6.9 (1H, d, CH), 7.2 (1H,
d, CH)
【００６６】 実施例６ ２,４−ジフロロ−３−ニトロピリジンの調製 Kroon等、Reel. Trav. Chim. Pavs−Bas 95: 127, 1976の方法の変法により下
記のように２,４−ジフロロ−３−ニトロピリジンを調製した。
【化４９】
【００６７】 方法Ａ 反応容器に１当量の２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジン、３.５当量のKF、
０.０５当量の１８−クラウン−６および１−メチル−２−ピロリジンオンを充
填した。混合物を１００℃まで１５分間加熱し、次いで２２℃まで冷却した。酢
酸エチルを反応容器に添加し、混合物を１５分間攪拌した。混合物を水、次いで
ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて酢酸エチル層を乾燥し、酢酸エ
チルを減圧下で除去して、表題の化合物を得た。
【００６８】 方法Ｂ ３００ｇ（１.５６モル、１当量）の２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジン、
１.０Ｌのl−メチル−２−ピロリジンオン、２７０.５ｇ（４.６５モル、２.９
７当量）のフッ化カリウムおよび６６.０ｇ（０.２５モル、０.１６当量）の１
８−クラウン−６の混合物を攪拌しながら１００℃で２時間加熱した。反応混合
物を２０℃まで冷却し、１.７５Ｌの水を添加した。無機塩が溶解するまで混合
物を攪拌した。１.７５Ｌのtert−ブチルエーテル（TMBE）を添加した。混合物
を攪拌し、層を分離させた。有機層を３００mlのブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。次いで、有機層を減圧下で濃縮した。９７Ａ％の純度を有
する褐色の油として２,４−ジフロロ−３−ニトロ−ピリジン（２０８ｇ、収率
８３％）を得た。油はそのまままたは蒸留して使用することができる。４２.６
１ｇの２,４−ジフロロ−３−ニトロピリジンを６１〜６４℃にて４.０torrで蒸
留して、無色の油として表題の化合物（３８.１５ｇ、収率９０％、９９.６Ａ％
（HPLC）)を得た。 1H NMR (200 MHz; CDCl3):δ 8.45 (1H, ap. t), 7.28 (1H, dd), MS (El, 70
eV, relative intensity): 160 (M+, 75), 114(25) また、反応は18−クラウ
ン−6の代わりに０.３当量の臭化テトラブチルアンモニウムを用いて１１０℃の
トルエン中で実施することができる。
【００６９】 実施例７ （Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−４
−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化５０】 PCT／US 97／15729に記載されるように調製した、５０.０ｇのメタノール中の
５０.０ｇ（０.１４３モル）の（Ｒ）−Ｎ−［ｌ−［（３−クロロチエン−２−
イル）メチル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドのリチウム塩の
混合物を、固体が完全に溶解するまで攪拌しながら６５℃で加熱した。溶液を６
０℃まで冷却し、８５ｇの水を混合物に滴下して添加した。混合物を１.５時間
攪拌し、次いで２０℃まで冷却した。固体を濾過により単離した。窒素ブリード
を用いて真空下で乾燥し、４６.６ｇ（９５％）の（Ｒ）−Ｎ−［ｌ−［（３−
クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンア
ミドの遊離塩基を得た。 HPLC A％は９９.７４Ａ％、水含量は０.２％（Karl Fisher分析による）であ
る。0.2％、Mp.: 68〜70℃。MS (EI、70 eV): 344／346 (M+, 20)、 212 (100) 1H NMR (200 MHz; CDCl3):δ 7。71 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6
.75 (d, 1H), 4.74 (broad, d, 1H), 3.42 (6-line m, 1H), 2.88 (d, 2H), 2.4
1 (s, 3H), 1.68-1.25 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ14
3.08, 137.69, 132.12, 129.56, 127.43, 126.96, 123.63, 123.34, 55.88, 32.
66, 27.33, 21.50, 9.79。 C13H18ClNO2S2の元素分析: 理論値; C, 52.39; H, 5.28; N, 4.10 実測値; C, 52.25; H, 4.99; N, 3.87
【００７０】 実施例８ （Ｒ）−Ｎ−［１−［３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−Ｎ−
（２−フロロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンア
ミドおよび（Ｒ）−Ｎ−［１−［３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピ
ル］−Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼン
スルホンアミドの調製
【００７１】 方法Ａ
【化５１】 （Ｒ）−Ｎ−［１−［３−クロロチエン−２−イル)メチル］プロピル］−Ｎ−
（２−フロロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンア
ミド ５００mlのトルエンおよび３３０mlのｌ−メチル−２−ピロリジンオン中の１
００ｇ（０.５２モル、１当量）の２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジン、１０
５ｇ（１.８１モル、３.４８当量）のフッ化カリウムおよび１１.７３ｇ（０.０
３６モル、０.０７当量）の臭化テトラブチルアンモニウム（TBAB）の混合物を
第１反応容器中で攪拌しながら１１５〜１２０℃にて４.５時間加熱した。反応
混合物を２０℃まで冷却して濾過し、１７０mlの１−メチルピロリジンオンを用
いて第２反応容器にバッチを移した。１６０ｇ（０.４５６モル、０.８８当量）
の（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−
４−メチルベンゼンスルホンアミドのリチウム塩を３５℃にて混合物に添加した
。反応混合物を８５℃にて３.５時間攪拌し、次いで２０℃まで冷却した。冷却
した混合物を５００mlのブライン、１.６Ｌのtert−ブチルメチルエーテルおよ
び２００mlのトルエンの間で分配した。有機層を１Ｌの水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた固体を２００mlの酢酸エチル中で
溶解し、６５mlのヘプタンを用いて摩砕した。混合物を−６℃で４８時間冷却し
、そして生じた固体を濾過により単離し、酢酸エチル／ヘプタン（４：１v／v）
の冷却混合物（−８℃）を用いて冷却した。固体を減圧下に窒素をブリードしな
がら４０〜４５℃で乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−［ｌ−［３−クロロチエン−２−イ
ル）メチル］プロピル］−Ｎ−（２−フロロ−３−ニトロピリド−４−イル）−
４−メチルベンゼンスルホンアミド（１３８.７ｇ，収率６３％、９５.４Ａ％ (
HPLC)を得た。
【００７２】 （Ｒ）−Ｎ−［１−［３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−Ｎ−
（２−フロロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンア
ミドおよび（Ｒ）−Ｎ−［１−［３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピ
ル］−Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼン
スルホンアミド １５０.０ｇ（０.７８１モル）の２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジン、２
２６.５ｇ（３.９モル）のフッ化カリウム（噴霧乾燥）、７５.０ｇ（０.２３３
モル）臭化テトラブチルアンモニウム（TBAB）および８００mlのトルエンの混合
物を加熱して、反応容器を取り付けたDean−Starkトラップを用いて還流した。
約１００mlのトルエンを留去した後、混合物を６０℃まで冷却し、２５４.７ｇ
（０.７４１モル）の（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メ
チル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドのリチウム塩を添加した
。混合物を還流下にて４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。８００mlの水を
添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。層を分離させた。有機層を８００mlの
水で２回洗浄して、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。
１Ｌのメタノールを用いて室温で１時間、結晶の固体をスラリー化した。メタノ
ールを濾過により除去し、固体を１Ｌのヘプタンで１時間スラリー化させた。ヘ
プタンを濾過により除去し、固体を１Ｌのメタノールでスラリー化した。生成物
をフィルター上で風乾し、次いで室温に減圧下で窒素をブリードしながら乾燥し
、（Ｒ）−Ｎ−［１−［３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−Ｎ
−（２−フロロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホン
アミド（２２５.７ｇ、収率６０％、純度９５Ａ％(ＨＰＬＣ)）を得た。生成物
は約２％の（Ｒ）−Ｎ−［１−［３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピ
ル］−Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼン
スルホンアミドを含有している。
【００７３】 方法Ｂ
【化５２】 ７１mlのテトラヒドロフラン（THF）中にて４３.５５ｇ（０.１２７モル）の
（Ｒ）−Ｎ−［ｌ−［（３−クロロチエン−２−メチル］プロピル］−４−メチ
ルベンゼンスルホンアミドを含有する第１溶液を調製し、４℃まで冷却した。１
３８ml（０.１３８モル）のテトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブトキシド
の１.０Ｍ 溶液を第１溶液に滴下した。生じた混合物を２０℃で１５分間攪拌し
た。次いで、１０mlのテトラヒドロフラン中の２３.７ｇ（０.１４９モル）の２
,４−ジフロロ−３−ニトロピリジンを添加し、混合物を６５℃で１時間加熱し
た。混合物を室温まで冷却し、１５０mlの水および３００mlの酢酸エチルとの間
で分配し、層分離させた。有機層を１５０mlの水で２回、１００mlのブラインで
１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を１
００mlのメタノール、次に１５０mlのヘプタン、そして次に６０mlのメタノール
でスラリー化した。窒素をブリードしながら残留物を室温で真空乾燥し、白色の
固体として（Ｒ）−Ｎ−［１−［３−クロロチエン−２−ｙｌ）メチル］プロピ
ル］−Ｎ−（２−フロロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼン
スルホンアミド（５１.１ｇ、収率８３.４％、９７.６Ａ％(HPLC)）を得た。MS
（イオンスプレー）（相対強度）484／486 (75)、312 (100)。 粗生成物の少量の試料をＴＨＦ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから再結晶させた。Ｍｐ：
１３９℃ 1H NMR (200 MHz; CDCl3):δ 8.30 (1H, d broad), 7.73 (2H, d broad), 7.3
8-7.15 (3H, m), 7.16 (1H, d), 6.82 (1H, d), 3.95 (1H, m), 3.27 (1H, dd),
3.02 (1H, dd), 2.45 (3H, s), 1.6 (2H, m, broad), 0.70 (3H, t broad)。 13 C NMR (50 MHz, CDCl3):δ157.565, 152.696, 148.771, 148.445, 145.131, 132
.348, 129.945, 128.224, 127.757, 125.370, 125.267, 123.966, 123.768, 67.
078, 32.346, 26.081, 21.648, 11.617。 C20H19ClFN3S2の元素分析値: 理論値; C, 49.64; H, 3.96; N, 8.68 実測値; C, 49.68; H, 3.96; N, 8.76
【００７４】 実施例９ ［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［７−［［１−［（３−
クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル
］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチルテト
ラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−
カルボキサミドの調製
【化５３】
【００７５】 方法Ａ 工程１：［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［４−［［１−
［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンス
ルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒ
ドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カル
ボキサミド ２５.０ｇ（０.０５２モル）の（Ｒ）−Ｎ−［１−［３−クロロチエン−２−
イル）メチル］プロピル］−Ｎ−（２−フロロ−３−ニトロピリド−４−イル)
−４−メチルベンゼンスルホンアミド、１９.９ｇ（０.０５７モル）の３ａＲ−
［３ａα,４α,６ａ,６ａα］−６−アミノ−Ｎ−エチルテトラヒドロ−３,３−
ジメチル−２,４−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクタン−８−カルボキサミ
ド、ベンゾエート、２１.５ｇ（０.１５５モル）の炭酸カリウム（３２５メッシ
ュ）および２００mlの酢酸エチルの混合物を攪拌しながら１.５時間加熱した。
混合物を２０℃まで冷却した。１００mlの水を添加し、層を分離させた。有機層
を１００mlの半飽和ブラインで洗浄した。ＨＰＬＣは［３ａＲ−［３ａα,４α,
６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）
メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピ
リド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シ
クロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドが９４.９Ａ％の純度で
あることを示す。この酢酸エチル溶液は、次の工程で使用する。 溶液の少量の試料を減圧下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）で精製してＨＰＬＣにより９８Ａ％の
純度を示す山吹色の固体を得た。C31H38ClN5O7S2 (M+H)+ 692.1979について計算
したHRMS (FAB)は692.1931であった。 1H NMR (500 MHz; CDCl3):δ(比率約7:3の配座異性体混合物、 すべての信号が
記録された): 8.33 (d), 8.25 (d, minor conformer), 7.94 (d), 7.87 (d), 7.
76 (d), 7.34 (d), 7.30 (d), 7.13 (m), 6.81 (m), 6.65 (d), 6.47 (d, min.
conformer), 5.66 (m), 4.81 (d, min. conf.), 4.74 (m), 4.58 (d, min. conf
.), 4.56 (d), 3.99 (m), 3.87 (m), 3.35 (m), 3.21 (dd, min. conf.), (3.10
(dd), 2.90 (dd), 2.82 (dd), 2.55 (m), 2.41 (s), 2.13 (d), 1.96 (d, min.
conf.), 1.64 (m), 1.60 (s), 1.52 (s), 1.30 (s), 1.22 (s), 1.40-1.20 (m)
, 1.15 (t), 0.88 (t), 0.64 (t, min. conf.), 0.51 (t)。 13C NMR (50 MHz, C
DCl3)(上述の配座異性体混合物): 173.781, 151.181, 144.504, 139.049, 135.9
72, 133.204, 129.715, 128.772, 128.089, 127.654, 123.641, 123.411, 114.7
68, 110.787, 86.284, 84.833, 64.913, 57.380, 53.328, 34.788, 32.361, 31.
085, 30.680, 26.692, 24.297, 21.632, 14.718, 11.395
【００７６】 工程２：［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［４−［［１−
［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンス
ルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒ
ドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カル
ボキサミド 前の工程からの［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［４−
［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベ
ンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチル
テトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−
4−カルボキサミドの酢酸エチル溶液を２２０mlのメタノールで希釈した。次い
で溶液を炭素上の白金（３.５ｇのDegussaタイプFl 01 RA／W、5％ Pt、50％水
）存在下に５０〜５５psiの水素にて、室温で２４時間水素化した。混合物をグ
ラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、濾過ケーキを１００mlの熱酢酸エ
チルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、油として表題の化合物（９０
Ａ％(HPLC)）を得た。 この油の少量の試料をＥｔ２Ｏを用いて摩砕して白色でない固体として表題の
化合物を得た。Mp.175〜177℃。C31H38ClN5O7S2 (M+H)+ 662.2237について計算
したHRMS (FAB)は662.222であった。 1H NMR (200 MHz; CDCl3):δ(比率約7:3の配座異性体混合物、 すべての信号が
記録された): 7.75 (d), 7.63 (d), 7.54 (d), 7.27 (d), 7.21 (s), 7.15 (dd)
, 6.82 (dd), 6.64 (d), 6.48 (d, min. conformer), 5.95 (d, min. conf.), 5
.83(d), 5.80 (br. m), 4.78 (m), 4.60 (m), 4.39 (m), 3.99 (s), 3.75 (s, m
in. conf.), 3.27 (dt), 3.12 (dd, min. cont), 2.90-2.45 (m), 2.42 (s), 2.
41 (Is, min. conf.), 2.04 (apparent t), 1.81 (s), 1.48 (s), 1.47 (s, min
. conf.), 1.55-1.22 (m)。 1.30 (s), 1.29 (s, min. conf.), 1.16 (t), 1.15
(t, min. conf.), 1.04 (t)。 0.73 (t), 13C NMR (50 MHz, CDCl3)(配座異性体
混合物、すべての信号が記録された):δ174.97, 174.84, 149.88, 149.53, 143.
77, 143.60, 137.42, 136.47, 136.32, 133.45, 131.55, 131.08, 129.66, 129.
38, 127.94, 127.73, 127.59, 125.99, 125.88, 123.59, 123.23, 123.10, 114.
47, 114.05, 110.71, 86.36, 85.94, 85.13, 84.72, 64.46, 64.20, 56.90, 56.
75, 53.99, 53.74, 34.92, 34.83, 32.58, 32.13, 31.23, 26.84, 26.78, 26.05
, 24.96, 24.44, 21.59, 14.70, 12.57, 12.08
【００７７】 工程３：［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［７−［［１−
［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンス
ルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エ
チルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソー
ル−４−カルボキサミド 前の工程からの(０.０５２モルの粗製［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６
ａα］］−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロ
ピル］［４−メチルベンゼンスルホニル]アミノ]−３−アミノピリド−2−イル
アミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,
３−ジオキソール−４−カルボキサミド、７４.０ｇ（０.５０モル）のトリエチ
ルオルトホルメートおよび１００ml（１０８.２ｇ、１.０６モル）の無水酢酸の
混合物を１００〜１０５℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、冷却し
た反応混合物を１６８mlの２−プロパノールで希釈して１時間攪拌し、その結果
、固体の懸濁物が生成した。混合物を４℃まで冷却し、固体を濾過により単離し
た。ヘプタンを母液に添加して濾過により固体を単離して、生成物の付加的な産
物を得た。合わせた濾過ケーキを９０mlの冷２−プロパノールで洗浄して風乾し
、次いで窒素をブリードしながら真空下にて２日間乾燥して、白色の粉末として
表題の化合物（２５.５７ｇ、９５.８２Ａ％ (HPLC)）を得た。収率は（Ｒ）−
Ｎ−［１−［３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−Ｎ−（２−フ
ルオロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドか
ら３工程全体で７３％、そして２,４−ジフルオロ−３−ニトロピリジンから６
１％であった。ＭＳ (イオンスプレー): 672／674 (100）。 1H NMR (200 MHz; CDCl3):δ 8.38 (1H, d), 8.15 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7
.25 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.15 (2H, dd), 6.78 (1H, d), 5.85 (1H, t), 5.
05 (3H, m), 4.25 (1H, m), 3.28 (3H, m), 2.85 (3H, m), 2.60 (1H, q), 2.40
(3H, s), 1.60 (3H, s), 1.45 (2H, q), 1.25 (3H, s), 1.20 (3H, t), 0.90 (
3H, t)。 13C NMR (500 MHz, CDCl3):δ171.36, 149.04, 144.51, 143.53, 142.9
0, 137.70, 136.37, 135.34, 133.86, 129.45, 128.11, 127.46, 123.39, 123.2
1, 121.08, 114.22, 83.86, 81.88, 64.99, 60.69, 50.24, 34.63, 34.38, 33.3
5, 27.45, 25.26, 25.07, 21.58, 14.81, 11.64 粗製物の試料を酢酸エチル／
ＣＨ3ＣＮから再結晶させた。Ｍｐ：１９７〜１９９℃。 絶対配置を含む［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［７−［
［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベン
ゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］
Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオ
キソール−４−カルボキサミドの構造は、単結晶Ｘ線解析により確かめた。
【００７８】 方法Ｂ 工程１：［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［４−［［１−
［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンス
ルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒ
ドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カル
ボキサミド １２３.０ｇ（０.２５４モル）の（Ｒ）−Ｎ−［１−［３−クロロチエン−２
−イル）メチル］プロピル］−Ｎ−（２−フロロ−３−ニトロピリド−４−イル
)−４−メチルベンゼンスルホンアミド、９７.８ｇ（０.２７９モル）の３ａＲ
−［３ａα,４α,６ａ,６ａα］−６−アミノ−Ｎ−エチルテトラヒドロ−３,３
−ジメチル−２,４−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクタン−８−カルボキサ
ミドベンゾエート、１０５.３ｇ（０.７６２モル）の炭酸カリウム（３２５メッ
シュ）および１Ｌの１−メチル−２−ピロリジンオンの混合物を１.５時間攪拌
しながら８５℃にて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、攪拌しながら２.
５Ｌの水に注いだ。固体を濾過により単離し、濾過ケーキを１０Ｌの水で洗浄し
た。濾過ケーキを濾紙上で一晩風乾し、次いで窒素をブリードしながら４日間真
空乾燥して、黄色の固体として表題の化合物（１７９ｇ、９８Ａ％ (HPLC)）。 １−メチル−２−ピロリジンオン（ＮＭＰ）は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で置
換しうることは注目すべきである。溶媒の量、温度および反応時間（８０℃）は
ほぼ同じである。操作には、水で洗浄して残留する３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ
,６ａα］−６−アミノ−Ｎ−エチルテトラヒドロ−３,３−ジメチル−２,４−
ジオキサビシクロ［３.３.０］オクタン−８−カルボキサミドベンゾエートを取
り出すことを含む。ＮＭＰ溶媒は、酢酸エチル中で非常にゆっくり反応する塩化
化合物、即ち（Ｒ）−Ｎ−［ｌ−［３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロ
ピル］−Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼ
ンスルホンアミドの反応性を促進する。
【００７９】 工程２：［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［４−［［１−
［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンス
ルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒ
ドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カル
ボキサミド １.１Ｌの酢酸エチル中の［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−
６−［４−［［ｌ−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４
−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］ Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジ
オキソール−４−カルボキサミド（９０.０ｇ、０.１３モル）を５００mlの水で
３回洗浄した。次に、溶液を３００mlのメタノールで希釈し、炭素上の白金（８
.８ｇのDegussaタイプF101 RA/W、5％ Pt、50％水）の存在下に５０〜５５psiの
水素にて、室温で２４時間水素化した。反応混合物をグラスマイクロファイバー
フィルターで濾過し、そして濾紙を３００mlの熱酢酸エチルで洗浄した。合わせ
た濾液を減圧下でエバポレートして、固体を得て、次にこれを８００mlのヘプタ
ンでスラリー化し、濾過により単離した。濾過ケーキを窒素ブリードで２日間真
空乾燥して、表題の化合物（９４．５ｇ、８９Ａ％ (HPLC)）を得た。
【００８０】 工程３：［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［７−［［１−
［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンス
ルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エ
チルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソー
ル−４−カルボキサミド 前の工程からの９４.５ｇ（０.１３モル）の［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(
Ｒ*),６ａα］］−６−［４−［［ｌ−［（３−クロロチエン−２−イル）メチ
ル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド
−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロ
ペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミド、１４１.０ml（０.８５モ
ル）のトリエチルオルトホルメートおよび１１４.０ml（１.２１モル）の無水酢
酸の混合物を１００〜１０５℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、冷
却した反応混合物を１Ｌのヘプタンで希釈して１時間攪拌した。生成した固体を
濾過により単離して、５００mlの冷ヘプタンで洗浄し、次いで窒素ブリードで真
空下にて２日間乾燥して、表題の化合物（６５.０ｇ、収率７５％、９７.０Ａ％
(HPLC)）を得た。
【００８１】 実施例１０ ［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［７−［［１−［（３−
クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,
５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ
−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドの調製
【化５４】
【００８２】 方法Ａ 窒素下において３０mlのメタノール中の３.９ｇ（０.１６モル）のマグネシウ
ムターニング［turnings］を機械的に攪拌した懸濁物にヨウ素の結晶１〜２つを
添加した。混合物が暖まるにつれて泡がマグネシウムから発生するのを観察した
。６５mlのメタノールおよび５５mlのトルエンの混合物中の２０ｇ（０.０３モ
ル）の［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［７−［［ｌ−［
（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスル
ホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチ
ルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール
−４−カルボキサミドを含有する溶液を、反応温度を約４０℃に保持しながら２
０分間にわたって添加した。混合物を約４０℃で約３時間攪拌した。次いで混合
物を室温まで冷却し、最初の容積の１／２まで濃縮し、そして約５０ｇのセライ
トで濾過した。濾紙を１５０mlの酢酸エチルで洗浄し、会わせた濾液を１５０ml
の水および１５０mlのブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を
乾燥して減圧下で濃縮し、表題の化合物（１５.４ｇ、８５Ａ％、(HPLC)）を得
た。
【００８３】 方法Ｂ リチウムトリエチルボロハイドライド（ＴＨＦ中の１Ｎ，１８.６ml，１.８６
ミリモル，２.５当量）を４℃で窒素下にて、機械的に攪拌した６６mlのＴＨＦ
中において５.０ｇ（７.４３ミリモル）の［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),
６ａα］］−６−［７−［［ｌ−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プ
ロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５
−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−
シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドを含有する溶液に滴
下した。添加終了後、混合物を室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣは、出発物質が
（３％であり、約９０Ａ％が［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−
６−［７−［［ｌ−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］アミ
ノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチルテトラヒド
ロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボ
キサミドであることを示した。 ３０mlの水および２０mlの酢酸エチルを添加して、相分離させた。有機相を水
とブラインで洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、薄黄色
の固体として表題の化合物（３.７ｇ、８５Ａ％ (HPLC)）を得た。
【００８４】 実施例１１ ［１Ｓ−［１α,２β,３β,４α(Ｓ*）］］−４−［７−［［１−［（３−クロ
ロチエン−２−イル）メチル］プロピル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−
ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカル
ボキサミドの調製
【化５５】
【００８５】 方法Ａ １５mlのトルエン中の５.０ｇ（０.００７４モル）の［３ａＲ−［３ａα,４
α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［７−［［ｌ−［（３−クロロチエン−２−イ
ル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イ
ミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメ
チル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミド、８.８
８ｇ（６.０ml、０.０７７８モル、１０.５当量）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ
）および４.４２ｇ（３.６ml、０.０１８６モル、２.５１当量）のトリメチルシ
リルトリフルオロメタンスルホネートの混合物を攪拌しながら７０℃で２時間加
熱した。混合物を２０℃まで冷却し、５０mlのトルエンを添加した後、５０mlの
濃塩酸を添加した。混合物を４５分間攪拌し、次いで相分離させた。水相を２０
mlのテトラヒドロフランで抽出し、次いで６５mlのトルエンで抽出した。合わせ
た有機相を捨てた。 ５０mlの酢酸ブチル（ｎ−ＢｕＯＡｃ）を水層に添加した。混合物を約４℃ま
で冷却し、約３７ｇの炭酸カルシウムで塩基性化した。層を分離させ、水層を５
０mlのｎ−酢酸ブチルで２回抽出した。有機層を合わせて、５０mlの水で２回洗
浄した。有機層を最初の容積の約４０％まで濃縮し、［１Ｓ−［１α,２β,３β
,４α(Ｓ*）］］−４−［７−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチ
ル］プロピル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ
−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミドの種晶を加えた
。混合物を約４℃まで冷却し、完全に結晶化するまでこの温度に維持した。固体
を濾過により単離し、一定重量まで窒素をブリードしながら真空乾燥して、半水
化物として表題の化合物（２.５１ｇ、収率７０％）を得た。 C22H28ClN5O3S×0.5(H20)の元素分析値 理論値: C, 54.26; H, 6.00; N, 14.38; Cl, 7.28 実測値: C, 54.06; H, 5.94; N, 14.38; Cl, 7.28 MS (イオンスプレー) 478／480 ((M+H)+, 100), 346(55)。 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6):δ 8.23 (1H, s), 8.06 (1H, t), 7.84 (1H, d),
7.42 (1H, d), 6.96 (1H, d), 6.63 (1H, broad d), 6.34 (1H, d), 5.16 (1H,
broad d), 4.94 (1H, d), 4.76 (1H, q), 4.33 (1H, m), 4.11 (1H, q), 3.12
(2H, q), 3.07 (2H, m), 2.73 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.39 (1H, dt), 2.09 (
1H, dt), 1.63 (2H, m), 1.05 (3H, t), 0.92 (3H, t)。 13C NMR (50 MHz, DMSO
-D6):δ172.73 (C), 147.42 (C), 146.12 (C), 144.37 (CH), 138.74 (CH), 134
.079 (C), 126.671 (CH), 124.516 (C), 122.779 (C), 121.626 (CH), 96.938 (
CH), 75.073 (CH), 73.07 (CH), 58.61 (CH), 54.20 (CH), 48.81 (CH), 33.45
(CH2), 32.19 (CH2), 30.06 (CH2), 27.23 (CH2), 14.66 (CH3), 10.40 (CH3)
【００８６】 方法Ｂ ０.０１４６モルのメタンスルホン酸を、窒素下において機械的に攪拌した１
０mlのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中の０.００７４モルの［３ａＲ−［３ａα,
４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［７−［［ｌ−［（３−クロロチエン−２−
イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−
イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジ
メチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドおよ
び０.０１４６モルのチオアニソールの混合物に添加した。反応混合物を８５℃
で３時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。２５mlのトルエンを添加して、減
圧下（共沸）で除去した。生じた褐色の油性固体を酢酸エチルと１７５mlの冷や
した１Ｎ ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。水相を１００mlの酢酸エチルで抽
出し、合わせた有機層を１００mlのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして減圧下で濃縮して、３.４ｇの褐色固体を得た。 粗生成物を２５mlの酢酸エチルに溶解し、溶液を攪拌して２.０mlの濃塩酸を
１分間にわたり滴下した。ゴム状の固体を沈殿させ、５分以内に固化させた。２
５mlの酢酸エチルを添加し、懸濁物を室温で一晩攪拌した。生じた薄色の固体を
濾過により単離し、２０mlの冷酢酸エチルで洗浄し、４０〜５０℃にて減圧下で
乾燥して、ビス塩酸塩として表題の化合物（２.４ｇ、収率５８％）を得た。遊
離塩基は、下記の加水分解法の第２部分を用いて作用させることができる。 また、トリフルオロ酢酸中における１当量の［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(
Ｒ*),６ａα］］−６−［７−［［ｌ−［（３−クロロチエン−２−イル）メチ
ル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［
４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４
Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミド、２.１当量のメ
タンスルホン酸および２当量の水の混合物を６０℃で加熱した。反応混合物をヘ
プタン（４×）で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3／酢酸エチル／Ｈ2Ｏで塩基性化し、次い
で減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ブチル酢酸中に取り出し、表題の化合物（収率
７３％、純度９６％ (HPLC)）をメチルtert−ブチルエーテルの添加により結晶
化させた。この物質をｎ−ブチル酢酸（２当量の水を用いる）からの再結晶によ
りさらに精製して、表題の化合物（純度９７％ (HPLC)）を得た。
【００８７】 実施例１２ ［１Ｓ−［１α,２β,３β,４α(Ｓ*）］］−４−［７−［［１−［（３−クロ
ロチエン−２−イル）メチル］プロピル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−
ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカル
ボキサミドの調製
【化５６】 ９.４mlの濃塩酸（３７％）を、機械的に攪拌した３２mlのテトラヒドロフラ
ン中の１４.２ｇ（約０.０２７モル）の粗製［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ* ),６ａα］］−６−［７−［［ｌ−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］
プロピル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル］Ｎ−エ
チルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソ
ール−４−カルボキサミドの混合物に、混合物の温度を３５℃以下に維持しなが
ら１０分間にわたり添加した。添加終了後、混合物を室温で３時間攪拌し、その
後沈殿した固体を濾過により単離した。固体を冷酢酸エチル（５〜１０℃）で洗
浄し、一定重量まで乾燥して、そのビスＨＣｌ塩として表題の化合物（８.０ｇ
）を得た。 ＨＣｌ塩を１００mlのｎ−ブチル酢酸と５０mlの重炭酸ナトリウムの飽和水溶
液との間で分配した。有機相を水とブラインで洗浄して室温まで冷却し、１６時
間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を減圧下で４０〜５０℃似て乾燥して、
表題の化合物（１０ｇ、収率７５％）を得た。 本発明は、最も実用的で、好ましい態様と現在考えられるものについて記載し
たが、本発明は記載した態様に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲
の思想およびその範囲内に包含される種々の改良および同等な組合せを網羅する
ことを意図するものであると理解されるべきである。 従って、本発明における変法は、特許請求の範囲に規定される本発明の新規態
様から逸脱することなくなし得るものであると理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 409/14 409/14 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マシュー・アール・パワーズ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19504． バートウ．ウェストブランチロード178 (72)発明者 トーリー・エイチ・パウナー アメリカ合衆国ヴァージニア州23836．チ ェスター．ロックバスケットレーン1107 (72)発明者 マイクル・ケイ・オブライエン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19312． バーウィン．クローマーアベニュー560 (72)発明者 チン・ティー・ツェイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446． ランスデイル．ウッドローンドライブ926 (72)発明者 パトリック・レオン フランス国エフ−69169タサンラデミリュ ン．シュマンドゥラヴェルニーク９ (72)発明者 グレゴリー・ジー・クービアク アメリカ合衆国デラウェア州19810．ウィ ルミントン．ウェストブライトコート25 (72)発明者 ローレンス・パイエール−ユベール フランス国エフ−94700メゾン−アルフォ ール．クールデジュイオテ３ (72)発明者 ベヌワ・ヴィギエ フランス国エフ−45100オルレアン．アム パースデコクリコ３ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC92 DD12 EE05 4C065 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ06 KK01 LL07 PP04 PP06 QQ02 QQ04 QQ05 4C086 AA04 CB05 GA03 GA07 ZA36 ZA40 ZA42 ZC33

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式のＮ６−保護Ｎ−置換アデノシン化合物を製造する方法
    であって、 【化１】 ［式中、 Ｐは窒素保護基であり； ＱはＣＨ2またはＯであり； Ｔは、 【化２】 またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり； Ｘは直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキレン基、シクロアルキレン基またはシ
    クロアルケニレン基であり； ＹはＮＲ4、Ｏ、またはＳであり； ａ＝０または１であり； Ｚは次式で表わされ； 【化３】 Ｚ1はＮ、ＣＲ5、(ＣＨ)m−ＣＲ5または(ＣＨ)m−Ｎであり、ここでｍが１ま
    たは２であり； Ｚ2はＮ、ＮＲ6、ＯまたはＳであり； ｎは０または１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈ、アルキル、アリールまた
    はヘテロシクリルであり； Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキ
    ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、ア
    ラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、或いは、Ｒ7およびＲ8は共
    に 【化４】 を形成してもよく； （式中、Ｒcは水素またはアルキル、 【化５】 であり、 （式中、ＲdおよびＲeは独立して水素またはアルキルであるか、或いはＲdお
    よびＲeは、結合する炭素と共に１,１−シクロアルキル基を形成してもよい））
    ； ＲaおよびＲbは、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキ
    ルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ア
    ルキルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカル
    バモイル、アリールまたはヘテロシクリルである］ 次式の４−Ｎ−保護−２,３,４−トリアミノピリジン化合物をギ酸誘導体と反応
    させることを特徴とする前記方法。 【化６】
  2. 【請求項２】 Ｐがスルホンアミド、カルバメート、アミド、Ｎ−アルキル
    誘導体およびＮ−ホスフィニル誘導体からなる群より選ばれる請求項１記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 Ｐがスルホンアミドである請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 ＱはＣＨ2であり； Ｔは、 【化７】 であり； Ｘは直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキレン基であり； ａ＝０であり； Ｚは次式で表わされ； 【化８】 Ｚ1はＮ、ＣＲ5、(ＣＨ)m−ＣＲ5または(ＣＨ)m−Ｎであり、ここでｍが１ま
    たは２であり； Ｚ2はＮ、ＮＲ6、ＯまたはＳであり； ｎが０または１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈまたはアルキルであり； Ｒ7およびＲ8は、アルキルであるか、或いはＲ7およびＲ8は共に 【化９】 を形成してもよく； （式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素またはアルキルであるか、或いは、結
    合する炭素原子と共に１,１−シクロアルキル基を形成してもよい）；そして ＲaおよびＲbは、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキ
    ルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ア
    ルキルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカル
    バモイル、アリールまたはヘテロシクリルである請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 窒素保護基Ｐを除去することをさらに含む、請求項１記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 次式の４−Ｎ−保護３−ニトロ−２,４−ジアミノピリジン
    化合物を、 【化１０】 還元して、次式の４−Ｎ−保護−２,３,４−トリアミノピリジン化合物を生成さ
    せることをさらに含む、請求項１記載の方法。 【化１１】
  7. 【請求項７】 式Ｐ−ＮＨ−Ｘ−(Ｙ)a−ＺのＮ−保護アミノ化合物を次式
    の２,４−ジハロ−３−ニトロピリジン化合物と反応させ、 【化１２】 （式中、Ｘ1およびＸ2は、独立してＣｌまたＦである） 次式の２−ハロ−３−ニトロ−４−Ｎ−保護アミノピリジン化合物を生成させる
    ことをさらに含む請求項６記載の方法。 【化１３】
  8. 【請求項８】 前記４−Ｎ−保護−２,３,４−トリアミノピリジン化合物が
    ［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ（Ｒ*）,６ａα］］−６−［４−［［１−［（３
    −クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニ
    ル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−
    ２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサ
    ミドである請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記４−Ｎ−保護３−ニトロ−２,４−ジアミノピリジン化
    合物が［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ（Ｒ*）,６ａα］］−６−［４−［［１−
    ［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンス
    ルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒ
    ドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カル
    ボキサミドである請求項６記載の方法。
  10. 【請求項１０】 式Ｐ−ＨＮ−Ｘ−(Ｙ)ａ−Ｚの前記Ｎ−保護アミノ化合物
    が（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−
    ４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチ
    エン−２−イル）メチル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド リ
    チウム塩である請求項７記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［７
    −［［１−［３−クロロチエン−２−イル］メチル］プロピル］［４−メチルベ
    ンゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イル
    ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジ
    オキソール−４−カルボキサミドを製造する方法であって、 (ｉ) （Ｒ）−Ｎ−［１−［(３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル]
    −Ｎ−（２−フルオロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンス
    ルホンアミドを３ａＲ−［３ａα,４α,６α,６ａα］］−６−アミノ−Ｎ−エ
    チルテトラヒドロ−３,３−ジメチル−２,４−ジオキサビシクロ［３.３.０］オ
    クタン−８−カルボキサミド安息香酸塩と反応させて、［３ａＲ−［３ａα,４
    α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［(３−クロロチエン−２−イル)
    メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピ
    リド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シ
    クロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドを生成させること、 (ii) ステップ（ｉ）で調製した［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］
    ］−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］
    ［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミ
    ノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−
    ジオキソール−４−カルボキサミドを還元して、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ
    (Ｒ*),６ａα］］−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチ
    ル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−アミノピリド
    −２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロ
    ペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドを生成させること、そして
    (iii) ステップ（ii）で調製した［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα
    ］］−６−［４−［［１−［(３−クロロチエン−２−イル)メチル］プロピル］
    ［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミ
    ノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−
    ジオキソール−４−カルボキサミドをオルトギ酸エステル、ホルムアミジン酢酸
    塩またはジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることを含み、 そこで前記中間体化合物、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６
    −［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−
    メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ
    −エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキ
    ソール−４−カルボキサミドおよび［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα
    ］］−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル
    ］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルア
    ミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３
    −ジオキソール−４−カルボキサミドを精製することなく、前記ステップ（ｉ）
    〜（iii）を連続的な方式で実施することを特徴とする、前記方法。
  12. 【請求項１２】 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メ
    チル］プロピル］−Ｎ−（２−フルオロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−
    メチルベンゼンスルホンアミドを製造する方法であって、 (ｉ) ２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンをフッ素化剤と反応させて、２,４
    −ジフルオロ−３−ニトロピリジンを生成させること、そして (ii) ステップ（ｉ）の生成物を（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２
    −イル）メチル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド リチウム塩
    または（Ｒ）−Ｎ−［１−［(３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル]
    −４−メチルベンゼンスルホンアミドと反応させることを含み、 そこで前記ステッブ（ｉ）および（ii）をステップ（ｉ）の生成物を単離するこ
    となく連続的な方式で実施することを特徴とする、前記方法。
  13. 【請求項１３】 ［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［７
    −［［１−［３−クロロチエン−２−イル］メチル］プロピル］［４−メチルベ
    ンゼンスルホニル］−アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド−３−イ
    ル］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−
    ジオキソール−４−カルボキサミドを製造する方法であって、 (ｉ) ２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンをフッ素化剤と反応させて、２,４
    −ジフルオロ−３−ニトロピリジンを生成させこと (ii) ２,４−ジフルオロ−３−ニトロピリジンを（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−
    クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンア
    ミド リチウム塩または（Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）
    メチル］プロピル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドと反応させて、（Ｒ）
    −Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−Ｎ−（２
    −フルオロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミ
    ドを生成させること、 (iii) （Ｒ）−Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピ
    ル］−Ｎ−（２−フルオロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼ
    ンスルホンアミドを３ａＲ−［３ａα,４α,６α,６ａα］−６−アミノ−Ｎ−
    エチルテトラヒドロ−３,３−ジメチル−２,４−ジオキサビシクロ［３.３.０］
    オクタン−８−カルボキサミド安息香酸塩と反応させて、［３ａＲ−［３ａα,
    ４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イ
    ル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニト
    ロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ
    −シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドを生成させること
    、 (iv) ステップ（iii）で調製した［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα
    ］］−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル
    ］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルア
    ミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３
    −ジオキソール−４−カルボキサミドを還元して、［３ａＲ−［３ａα,４α,６
    ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチ
    ル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−アミノピリド
    −２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロ
    ペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドを生成させること、 そして (ｖ) ［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［４−［［１−［
    （３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスル
    ホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒド
    ロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボ
    キサミドをオルトギ酸エステル、ホルムアミジン酢酸塩またはジメチルホルムア
    ミドジメチルアセタールと反応させることを含み、 そこで前記中間体化合物、２,４−ジフルオロ−３−ニトロピリジン、（Ｒ）−
    Ｎ−［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］−Ｎ−（２−
    ハロ−３−ニトロピリド−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、［
    ３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［４−［［１−［（３−ク
    ロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］[４−メチルベンゼンスルホニル]ア
    ミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２
    −ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキサミド
    および［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］−６−［４−［［１−［（
    ３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチルベンゼンスルホ
    ニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エチルテトラヒドロ
    −２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−カルボキ
    サミドを精製することなく、ステップ（ｉ）〜（ｖ）を連続的な方式で実施する
    ことを特徴とする、前記方法。
  14. 【請求項１４】 次式の化合物。 【化１４】 ［式中、 ＡはＮＨ2またはＮＯ2であり； Ｐは窒素保護基であり； ＷはＣｌ、Ｆまたは次式で表され； 【化１５】 ＱはＣＨ2またはＯであり； Ｔは、 【化１６】 またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり； Ｘは直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキレン基、シクロアルキレン基またはシ
    クロアルケニレン基であり； ＹはＮＲ4、Ｏ、またはＳであり； ａ＝０または１であり； Ｚは次式で表わされ； 【化１７】 Ｚ1はＮ、ＣＲ5、(ＣＨ)m−ＣＲ5または(ＣＨ)m−Ｎであり、ここでｍが１ま
    たは２であり； Ｚ2はＮ、ＮＲ6、ＯまたはＳであり； ｎが０または１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈ、アルキル、アリールまた
    はヘテロシクリルであり； Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキ
    ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、ア
    ラルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであるか、或いはＲ7
    およびＲ8は共に 【化１８】 を形成してもよく； （式中、Ｒcは水素またはアルキル、 【化１９】 であり、 （式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素またはアルキルであるか、或いはＲd
    およびＲeは、結合する炭素原子と共に１,１−シクロアルキル基を形成してもよ
    い））； ＲaおよびＲbは、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキ
    ルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ア
    ルキルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカル
    バモイル、アリールまたはヘテロシクリルである］。
  15. 【請求項１５】 Ｐがスルホンアミド、カルバメート、アミド、Ｎ−アルキ
    ル誘導体およびＮ−ホスフィニル誘導体からなる群より選ばれる請求項１４記載
    の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｐがスルホンアミドである請求項１４記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ＱはＣＨ2であり； Ｔは、 【化２０】 であり； Ｘは直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキレン基であり； ａ＝０であり； Ｚは次式で表わされ； 【化２１】 Ｚ1はＮ、ＣＲ5、(ＣＨ)m−ＣＲ5または(ＣＨ)m−Ｎであり、ここでｍが１ま
    たは２であり； Ｚ2はＮ、ＮＲ6、ＯまたはＳであり、ここでｎが０または１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈまたはアルキルであり； Ｒ7およびＲ8は、アルキルであるか、或いはＲ7およびＲ8は共に 【化２２】 を形成してもよく； （式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素またはアルキルであるか、或いは結合
    する炭素原子と共に１,１−シクロアルキル基を形成してもよい）；そして ＲaおよびＲbは、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキ
    ルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ア
    ルキルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカル
    バモイル、アリールまたはヘテロシクリルである請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα］］−６−［
    ４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−メチ
    ルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−ニトロピリド−２−イルアミノ］Ｎ−エ
    チルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソー
    ル−４−カルボキサミド、［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα]］−６
    −［４−［［１−［（３−クロロチエン−２−イル）メチル］プロピル］［４−
    メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３−アミノピリド−２−イルアミノ］Ｎ
    −エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキ
    ソール−４−カルボキサミドおよび［３ａＲ−［３ａα,４α,６ａ(Ｒ*),６ａα
    ］−６−［７−［[１−［３−クロロチエン−２−イル］メチル］プロピル]［４
    −メチルベンゼンスルホニル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリド
    −３−イル］Ｎ−エチルテトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ
    −１,３−ジオキソール−４−カルボキサミドから選ばれる化合物。
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