JP2002534483A

JP2002534483A - 代謝性骨障害または骨転移のための治療的組成物

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Publication number: JP2002534483A
Application number: JP2000593335A
Authority: JP
Inventors: ジェイムズチェン，
Original assignee: ライトサイエンシーズコーポレイション
Priority date: 1999-01-15
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2002-10-15
Also published as: ATE234114T1; EP1131100B1; WO2000041725A3; AU2504900A; DE60001629D1; DE60001629T2; EP1131100A2; CA2358662A1; US20030018371A1; WO2000041725A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、哺乳動物の被験体における光力学的治療（ＰＤＴ）により、代謝性骨障害および骨転移により影響されるか、またはそれらに関与する標的細胞を、標的化し、そして処置するために有用な方法ならびに組成物について記載される。この組成物は、標的組織特異的抗体、ペプチド、またはポリマーであるリガンドに必要に応じてさらに結合体化された光増感薬剤に結合体化された、ビスホスホネート、ピロホスホネートまたはビスホスホネート様化合物である。ＰＤＴ処置の方法は、これらの組成物を利用し、処置される哺乳動物の被験体の組織または細胞を標的化する。この方法は、比較的低い光強度を使用して、光力学的治療の間、活性化の状態下にある上記の光増感薬剤によって吸収される波長の光を、被験体の少なくとも一部に照射する方法を包含するが、全体的に高い総フルエンス用量は、側副の組織の最小のダメージを生じる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の技術分野）本発明は、一般的に、光増感性薬剤（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇａ
ｇｅｎｔ）または他のエネルギー活性剤を用いる医学および薬物療法の分野に関
する。詳細には、本発明は、光力学的治療（ＰＤＴ）により、代謝性骨障害およ
び骨転移を標的化し、そして処置するために有用な方法、化合物、組成物および
キットに関する。

【０００２】（発明の背景）破骨細胞により媒介される骨吸収および骨芽細胞により媒介される新しい骨形
成の平衡が保たれた生理学的なプロセスは、正常な骨格の完全な状態を維持する
。しかし代表的な代謝性骨障害（例えば、パジェット病、悪性高カルシウム血症
、骨粗しょう症および骨転移）は、骨吸収を増大させる。パジェット病は、増大
された破骨細胞活性に続き、異常な骨芽細胞の増殖および増大される骨形成によ
り特徴付けられる。高カルシウム血症、胸、前立腺、肺の頻繁な合併症および造
血系悪性疾患は、骨における腫瘍細胞の直接的な溶解（ｌｙｔｉｃ）効果、腫瘍
細胞から放出されるパラクリン因子による破骨細胞活性、または増大された腎カ
ルシウムから生じ得る。骨転移は、胸、前立腺、肺の別の頻繁な合併症および造
血系悪性疾患である。骨粗しょう症は、増大された破骨細胞活性および促進され
た骨吸収または減少された破骨細胞活性のいずれかにより引き起こされる。

【０００３】これらのような転移性骨障害の有害な（ａｄｖｅｒｓｅ）合併症としては、痛
み、病的骨折、脊髄圧迫（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）、高カルシウム血症および
不動化（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）が挙げられる。現在の治療は、待機療法であり
、そして、放射線治療、放射性薬品治療、外科的治療、内分泌治療、化学療法お
よびビスホスホネート治療を含む。

【０００４】ビスホスホネートは、天然に存在する無機ピロホスフェートの合成アナログで
あり、そしてパジェット病および高カルシウム血症の処置において長年の間、使
用されてきた。なぜなら、無機ピロホスフェートのようなビスホスホネートは、
鉱化された骨基質において水酸化リン灰石結晶に結合し、破骨細胞の補充および
機能を阻害し、そして骨芽細胞を刺激して破骨細胞形成のインヒビターを産生す
るからである（Ｓ．Ｅ．Ｐａｐａｐｏｕｌｏｓ，Ｍｅｄｉｃｉｎａ（Ｂｕｅｎｏ
ｓＡｉｒｅｓ）５７（Ｓｕｐｐｌ．Ｉ）：６１−６４（１９９７）；およびＤ．
Ｌ．Ｌｏｕｒｗｏｏｄ，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、１８（４）：７７９
−７８９（１９９８）を参照のこと）。ビスホスホネートは、骨格ピロホスファ
ターゼによる代謝性不活性および酵素性不活性に対して耐性である。なぜなら、
ビスホスホネートは、ピロホスフェートのホスホラス−酸素−ホスホラス骨格で
はなく、ホスホラス−炭素−ホスホラス骨格を含むからである。

【０００５】ビスホスホネート治療に関連する有害な副作用が存在し、例えば、吐気、嘔吐
、胸やけ、下痢、胃腸潰瘍、骨軟化症、骨痛、骨折の増加、急性腎不全、聴覚障
害および毒性皮膚反応（ｔｏｘｉｃｓｋｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ）が、ビスホ
スホネートの使用に関連する。一般的に、これらの有害な副作用は、より低い投
与量を投与することによって、治療の頻度または期間を減らすことによって、お
よび／または治療を中止することによって対処される。結果的に、より低い投与
量および減らされた処置は、ビスホスホネート治療の有効性を減少させる。さら
に、ビスホスホネートは、骨性転移疾患を処置するのに有効であるが、ビスホス
ホネートは、それ自体、抗癌剤ではない。従って、ビスホスホネート単独では、
癌の処置には有効ではなく、そしてむしろ痛みのような症状を緩和するために使
用される。

【０００６】光力学的治療（ＰＤＴ）が、広範な種々の異なる癌に対する処置の様式として
増大する興味を受けているが、代謝性骨疾患の処置のためのＰＤＴは、開発不十
分である。さらに、ＰＤＴは、しばしば、処置される疾患組織に隣接する正常な
組織にダメージを与える偶然の（ｉｎａｄｖｅｒｔｅｎｔ）組織に関連する。側
副（ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ）の組織に対するこの偶然のダメージは、光増感剤（
ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）が灌流する組織による光増感剤の非特異的な
取り込みに起因する。従って、ＰＤＴの間の骨組織による光増感剤の非特異的な
取り込みは、潜在的に、パジェット病のような特定の障害に関連する異常な骨形
成により置換されている正常な骨組織にダメージを与え得る。

【０００７】明らかに、骨格転移に対する現在のＰＤＴ治療の認知された副作用および考え
られる有効性の不足は、転移骨疾患の処置のための異なるアプローチの必要性を
提示する。

【０００８】上記の文書の引用は、前記のいずれかが、適切な先行技術であるという承認を
意図しない。これらの文書の内容に関する日付または説明に関する全ての陳述は
、出願人が利用可能な情報に基づいており、そしてこれらの文書の日付または内
容の正確さに関する任意の認証を構成しない。さらに、本出願にわたって言及さ
れた全ての文書は、本明細書中で参考としてその全体が援用される。

【０００９】（発明の要旨）本開示は、代謝性骨障害および骨転移を処置するための組成物および方法を教
示する。

【００１０】本発明は、ビスホスホネート結合体またはピロホスフェート結合体ならびに代
謝性骨障害および骨転移のＰＤＴ処置のためのそれらの投与に関する。

【００１１】具体的に、本発明は、光増感性剤（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｇｅｎ
ｔ）、または他のエネルギー活性化剤、標的病的骨細胞もしくは病的骨組織また
は哺乳動物の被験体の癌に起因する骨転移に対する薬物および化合物の正確な標
的化による代謝性骨障害および骨転移の処置、ならびに最小限の副作用で最大の
細胞傷害性を達成するために、標的組織に外部または内部のいずれかの光源また
は超音波エネルギー源から長期間にわたり比較的低い光強度の光または超音波エ
ネルギーを引き続き被験体に投与することによってこれらの標的化された光増感
剤を活性化させることに関する。

【００１２】本発明の１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物に結合体化
された光増感性剤を含む組成物に対して記載される：ビスホスホネート；ピロホ
スホネート；チオビスホスホネート；およびニトロビスホスホネート。光増感性
薬剤は、以下からなる群から選択される：インドシアニングリーン（ＩＣＧ）；
メチレンブルー；トルイジンブルー；アミノレブリン酸（ＡＬＡ）；クロリン化
合物；フタロシアニン；ポルフィリン；プルプリン；テキサフィリン（ｔｅｘａ
ｐｈｙｒｉｎ）；および５００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲の光を吸収する任意の
他の因子。本発明の好ましい実施形態は、光増感性薬剤がインドシアニングリー
ン（ＩＣＧ）であり、そしてＩＣＧに結合体化された化合物が、ビスホスホネー
トであることを意図する。これらの結合体は、さらに別のリガンドに結合体化さ
れ得、ここでこのリガンドは、標的組織特異的抗体、ペプチドまたはポリマーで
ある。

【００１３】本発明の別の実施形態は、代謝性骨障害および癌に起因する骨転移に関する疾
患組織のＰＤＴにおけるこれらのビスホスホネート組成物の使用の方法について
記載される。これらの方法は、一般的に、治療的有効量のビスホスホネート組成
物を被験体に投与する工程を包含し、ここでこのビスホスホネート組成物は、病
的標的組織に選択的に結合する。この工程は、ビスホスホネート組成物により吸
収される波長または周波帯（ｗａｖｅｂａｎｄ）の光により、被験体の少なくと
も一部分への照射に続き、ここでこの光は、光源より提供され、そしてここでこ
の照射は、ビスホスホネート組成物の活性化を生じる比較的低い光強度である。
本発明のこの実施形態において、ビスホスホネート組成物は、照射前に被験体の
非標的組織から取り除かれる。

【００１４】本発明のさらなる実施形態は、上記のような方法について記載され、そして標
的組織を画像化する工程および照射部位を決定する工程を含む。

【００１５】本発明の別の実施形態は、上記のような哺乳動物の被験体における標的組織の
ＰＤＴの方法について記載され、ここで光源は、患者のインタクトな皮膚層の外
部にある。本発明のさらなる実施形態は、ＰＤＴの方法について記載され、ここ
で光源は、患者のインタクトな皮膚層の下に挿入されるが、インタクトな器官表
面の外部にあり、ここでこの器官は、標的組織を含む。なお、ＰＤＴの本発明の
さらなる実施形態は、光源が患者のインタクトな皮膚層の下に挿入され、そして
標的組織を含む器官に挿入されることを意図する。

【００１６】別の好ましい実施形態は、経皮的ＰＤＴ方法（ここで光増感性薬剤送達系は、
本質的にビスホスホネート組成物からなるリポソーム送達系を含む）を意図する
。

【００１７】（発明の詳細な説明）本発明は、哺乳動物被験体における代謝性骨障害および転移に関する疾患組織
を処置するための組成物および方法を提供する。この組成物は、光増感性剤に結
合体化されたビスホスホネート、ピロホスフェート、またはビスホスホネート様
化合物であり、これらは、必要に応じてさらに、標的組織に特異的な抗体、ペプ
チドまたはポリマーであるリガンドに結合体化される。

【００１８】ＰＤＴ処置の方法は、処置される哺乳動物被験体の組織または細胞を標的とす
るために、これらの組成物を利用する。この方法は、被験体の少なくとも一部を
、上記の光増感性薬剤により吸収される波長または周波帯の光を用いて、活性化
の条件下で、光力学的治療の間、比較的低い光強度であるが全体では高い総フル
エンス用量（ｄｏｓｅ）を使用して、最小の側副の正常組織の損傷を生じるよう
に、照射する工程を包含する。

【００１９】一般的に、ＰＤＴは、まず感光性化合物を全身または局所的に投与すること、
続いて光増感剤の吸収スペクトルと厳密に一致する波長または周波帯での処置部
位の照射により行なわれる。このように行なう場合、一重項酸素および他の反応
性種が生成され、細胞障害を生じる多数の生物学的効果を生じる。組織における
細胞障害性効果の深さおよび体積は、組織中の光の透過、光増感剤の濃度および
細胞の位置の複雑な相互作用、ならびに酸素分子の有効性に依存する。

【００２０】本明細書中で使用される場合の用語は、それらの当該分野で認識される意味に
基づき、そして当業者により、本開示から明確に理解されるべきである。明確さ
のために、用語はまた、文脈におけるそれらの使用から明確であるように、特定
の意味を有し得る。例えば、経皮的とは本明細書中ではより詳しく、非損傷組織
を通る光の通過をいう。組織層が、皮膚または真皮である場合、経皮的は、経真
皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）を包含し、そして光源は、外部皮膚層の外にあ
る。透照とは、本明細書中では組織層（例えば、骨のような器官の外部皮質（ｏ
ｃｏｒｔｅｘ）層）を通る光の通過をいい、ここで光源は、その器官の外にある
が、被験体または患者の内部にあるかまたは移植される。

【００２１】詳細には、本発明は、光増感性剤または感光性薬物および化合物の、被験体ま
たは患者の特異的標的抗原に対する正確な標的化に基づき、そして最小の副作用
または付随する組織損傷を伴う最大の細胞障害を達成するために、標的組織の外
にある光源から、長時間にわたって比較的低い光強度の光を、被験体に連続的に
投与することにより、標的光増感薬剤（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒａｇ
ｅｎｔ）を、活性化する方法に関する。

【００２２】さらに、本明細書中で使用される場合、「標的細胞」または「標的組織」とは
、それぞれ、この処置方法により損傷されるかまたは破壊されることが意図され
る細胞または組織をいう。標的細胞または標的組織は、光増感性薬剤を取り込み
；次いで、十分な照射が適用される場合には、これらの細胞または組織は、損傷
されるかまたは破壊される。標的細胞は、代謝性骨障害および骨転移に関与する
細胞に関する標的組織中の細胞である。非標的細胞と比較して迅速な分裂を受け
る細胞もまた、標的細胞に含まれる。用語「標的細胞」にはまた、細菌、ウイル
ス、真菌、寄生体および骨性組織に感染し得る他の感染性病原体のような微生物
が含まれるが、これらに限定されない。従って、用語「標的細胞」は、生存細胞
に限定されず、ウイルスのような感染性粒子を含む。

【００２３】「非標的細胞」は、処置方法により損傷または破壊されることを意図されない
インタクトな動物の全ての細胞である。これらの非標的細胞には、健康骨細胞、
および他の正常な骨組織が含まれるがこれらに限定されず、さもなければ標的と
同定されない。

【００２４】「破壊する」は、所望の標的細胞を殺傷する意味で使用される。「損傷する」
は、その機能を妨げるような方法で標的細胞を変化させることを意味する。「光
増感性剤」は、照射に接した場合、光を吸収し、標的細胞の損傷または破壊を生
じる化合物である。選択された標的に存在し、そして光を吸収する実質的に任意
の化合物が、本発明において使用され得る。好ましくは、化合物は、それが投与
される動物に対して非毒性であるか、または非毒性組成物で処方され得る。好ま
しくは、光分解された形態の化合物もまた、非毒性である。感光性化学品の包括
的な列挙が、Ｋｒｅｉｍｅｒ−Ｂｉｒｎｂａｕｍ，Ｓｅｍ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２
６：１５７−７３，１９８９中に見出され得る。

【００２５】感光性化合物としては、クロリン、バクテリオクロリン、フタロシアニン、ポ
ルフィリン、プルプリン、メロシアニン、プソラレン、ベンゾポルフィリン誘導
体（ＢＰＤ）およびポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウムならびにδ−
アミノレブリン酸のようなプロドラッグ（プロトポルフィリンのような薬物を産
生し得る）が挙げられるが、これらに限定されない。他の化合物としては、イン
ドシアニングリーン（ＩＣＧ）；メチレンブルー；トルイジンブルー；テキサフ
ィリン（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；および５００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲で光
を吸収する任意の他の薬剤が挙げられる。

【００２６】本明細書中でまとめて「ビスホスホネート」と呼ぶビスホスホネート、ピロホ
スフェートおよびビスホスホネート様化合物は、ホスフェート−酸素−ホスフェ
ート骨格またはホスフェート−炭素−ホスフェート骨格有する化合物の特徴を示
す化合物であり、これらの特徴は、カルシウムの結晶に強く結合する能力、およ
び破骨細胞媒介骨吸収に影響する能力を含む。このようなビスホスホネートの例
は、エチドロネート、チルドロネート、クロドロネート、パミドロネート、アレ
ンドロネート、リセドロネートおよびイバンドロネートであるが、これらに限定
されない。

【００２７】「ビスホスホネート組成物」は、ビスホスホネート、ピロホスフェート、ニト
ロビスホスホネート、チオビスホスホネート、または類似のビスホスホネート様
特性を有する他の化合物に結合体化され、そしてまた２つのホスホネート基に結
合する酸素原子または炭素原子または窒素原子または硫黄原子のいずれかを有す
る光増感性剤である。

【００２８】「ニトロビスホスホネート」は、２つのホスホネート基に結合する窒素原子を
含む化合物である。

【００２９】「チオビスホスホネート」は、２つのホスホネート基に結合する硫黄原子を含
む化合物である。

【００３０】本明細書で使用する場合の「照射」は、全ての波長を含む。好ましくは、照射
波長は、感光性化合物を励起する波長（単数または複数）または周波帯に適合す
るように選択される。さらにより好ましくは、照射波長は、感光性化合物の励起
波長に適合し、そして非標的細胞およびインタクトな動物の残り（血液タンパク
質を含む）による低い吸収を有する。例えば、ＩＣＧに好ましい波長は、７５０
〜８５０ｎｍの範囲である。

【００３１】照射は、本発明においてその強度、継続時間、および光増感性剤の投与に対す
るタイミングによりさらに規定される。強度または光強度は、照射が、皮膚を透
過し、そして標的細胞、標的組織または標的組成物に到達するために十分でなけ
ればならない。総フルエンス用量は、標的細胞に作用するために十分な光増感性
剤を光活性化するのに十分でなければならない。強度および継続時間の両方は、
動物を過剰処置（ｏｖｅｒｔｒｅａｔ）するのを防ぐように制限されなければな
らない。光増感性剤の投薬に対するタイミングは、重要である。なぜならば、１
）投与された光増感性剤が標的細胞に向かって進むためのいくらかの時間が必要
であり、そして２）多くの光増感性剤の血液レベルが、時間と共に急速に減少す
るためである。

【００３２】本発明は、動物を処置する方法を提供し、この動物としては、ヒトおよび他の
哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。用語「哺乳動物」または「哺
乳動物被験体」としてはまた、家畜（例えばウシ、ブタ、およびヒツジ）ならび
にペットまたは競技動物（例えば、ウマ、イヌ、およびネコ）が挙げられる。

【００３３】「インタクトな動物」は、完全で分割されない動物が、照射に曝されるために
利用可能であるということを意味する。フォトフォレーシス（照射に曝すために
動物の血液がその身体外に循環される）と対照的に、動物の一部分が分離照射の
ために取り出されることはない。動物全体が照射に曝される必要はない。インタ
クトな動物被験体の一部のみが、照射に曝され得るかまたは曝される必要がある
。

【００３４】「経皮的」は、動物被験体の皮膚を通ることを意味することとして本明細書中
で使用される。

【００３５】簡単に、光増感性薬剤を組み込むビスホスホネート組成物は、一般に、動物が
照射に供される前にこの動物に投与される。

【００３６】好ましい光増感性薬剤としては、クロリン、バクテリオクロリン、フタロシア
ニン、ポルフィリン、プルプリン、メロシアニン、プソラレン、およびδ−アミ
ノレブリン酸（プロトポルフィリンのような薬物を産生し得る）のようなプロド
ラッグが挙げられるが、これらに限定されない。より好ましいものは：メチレン
ブルー；トルイジンブルー；テキサフィリン；および５００ｎｍ〜１１００ｎｍ
の範囲で光を吸収する任意の他の薬剤である。最も好ましいものは、インドシア
ニングリーン（ＩＣＧ）である（例えば、ＷＯ９２／００１０６（Ｒａｖｅｎ
ら）；ＷＯ９７／３１５８２（Ａｂｅｌｓら）およびＤｅｖｏｉｓｓｅｌｌｅら
、ＳＰＩＥ２６２７：１００−１０８，１９９５を参照のこと）。

【００３７】ビスホスホネート組成物は、局所的または全身に投与される。ビスホスホネー
ト組成物は、経口的または、静脈内、皮下、筋内もしくは腹腔内であり得る注射
により投与される。光増感性薬剤および／またはビスホスホネート組成物はまた
、パッチまたは移植片を介して経腸的または局所的に投与され得る。

【００３８】ビスホスホネート組成物はまた、標的と反応性の特異的リガンド（例えば、レ
セプター特異的リガンドまたは免疫グロブリンもしくは免疫グロブリンの免疫特
異的部分）に結合体化され得、それらを所望の標的細胞または微生物中により濃
縮させる。光増感性薬剤および／またはビスホスホネート組成物は、リガンド−
レセプター結合対にさらに結合体化され得、このリガンド−レセプター結合対と
しては：ビオチン−ストレプトアビジン；ケモカイン−ケモカインレセプター；
増殖因子−増殖因子レセプター；および抗原−抗体が挙げられるが、これらに限
定されない。この物質は、より選択的な標的であり、そして破壊が避けられなけ
ればならない他の組織に分配されて無駄にされるものは少ないので、この結合は
、必要な用量レベルを低下させ得る。

【００３９】ビスホスホネート組成物はまた、「画像化剤」（例えば、テクネチウム、ラジ
ウム、インジウムまたはガリウム）に結合体化され得る。

【００４０】ビスホスホネート組成物は、乾燥処方物（例えば、丸剤、カプセル、坐剤また
はパッチ）で投与され得る。ビスホスホネート組成物はまた、水単独または薬学
的に受容可能な賦形剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌＳｃｉｅｎｃｅｓに開示されるような）のいずれかと共に、液体処方物で投
与され得る。液体処方物はまた、懸濁液またはエマルジョンであり得る。リポソ
ーム処方物または脂肪親和性処方物は、望ましくあり得る。懸濁液またはエマル
ジョンが使用される場合、適切な賦形剤としては、水、生理食塩水、デキストロ
ース、グリセロールなどが挙げられる。これらの組成物は、少量の非毒性補助物
質（例えば、湿潤剤または乳化剤、抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤など）を含み得る。

【００４１】ビスホスホネート組成物の用量は、所望の標的細胞、最適な血液レベル（実施
例１を参照のこと）、動物の重量および照射のタイミングにより変化する。使用
されるビスホスホネート組成物に依存して、最適な治療レベルの当量は、確立さ
れなければならない。好ましくは、約０．００１μｇ／ｍｌと１００μｇ／ｍｌ
との間の血液レベルを得るように、用量が計算される。好ましくは、用量は、約
０．０１μｇ／ｍｌと１０μｇ／ｍｌとの間の血液レベルを得る。

【００４２】この方法は、被験体の少なくとも一部を、上記の光増感性薬剤により吸収され
る波長または周波帯の光を用いて、活性化の条件下で、光力学的治療の間、比較
的低い光強度であるが全体では高い総フルエンス用量を使用して、最小の側副の
正常組織の損傷を生じるように、照射する工程を包含する。「比較的低い光強度
」が意味することは、代表的に使用され、そして一般的に付随するかまたは非標
的の組織に有意な損傷を生じない光強度より低い光強度である。詳細には、標的
細胞または標的組織を処置するために使用される照射の強度は、好ましくは約５
ｍＷ／ｃｍ²と１００ｍＷ／ｃｍ²との間である。より好ましくは、照射の強度は
、約１０ｍＷ／ｃｍ²と７５ｍＷ／ｃｍ²との間である。最も好ましくは、照射の
強度は、約１５ｍＷ／ｃｍ²と５０ｍＷ／ｃｍ²との間である。

【００４３】照射露出の継続時間は、好ましくは約３０分と７２時間との間である。より好
ましくは照射露出の時間は、約６０分と４８時間との間である。最も好ましくは
、照射露出の継続時間は、約２時間と２４時間との間である。

【００４４】理論に制限されることは望まないが、本発明者は、光増感薬剤が、標的細胞お
よび標的組織において、治療的に妥当な時間内に、非標的組織に対して過剰の毒
性または付随する損傷なしで、実質的および選択的に光活性化され得るというこ
とを提唱する。従って、光増感薬剤の用量および照射用量に束縛される治療の領
域が明らかに存在する。光増感薬剤の光分解産物の形成が、光活性化の指標とし
て使用された。光増感薬剤の光活性化は、細胞傷害性効果を有する一重項酸素の
形成を引き起こすと仮定されてきた。骨格転移の待機的である処置の現在の方法
に関する問題を考慮して、ビスホスホネート組成物を注射されて、そして比較的
低い光強度であるが高い総フルエンス用量の照射に供される患者の標的経皮的Ｐ
ＤＴの想定される方法は、標的組織の処置への魅力的なアプローチであり、新形
成疾患薬剤および感染性薬剤を含む。

【００４５】さらに、抗体または抗体フラグメントに結合体化されたリガンド−レセプター
結合対の第１のメンバーを含む治療的有効量の第１の結合体を被験体に投与する
第１の工程（ここでこの抗体または抗体フラグメントは、標的組織抗原に選択的
に結合する）；およびビスホスホネート組成物またはビスホスホネート薬剤送達
システムに結合体化されるリガンド−レセプター結合対の第２のメンバーを含む
治療的に有効な量の第２の結合体を、被験体に、同時に、または逐次的に投与す
る工程（ここで第１のメンバーが、リガンド−レセプター結合対の第２のメンバ
ーに結合する）による、哺乳類被験体または患者における骨格転移の経皮的治療
のための方法が、本発明により記載される。これらの工程に、被験体の少なくと
も一部を、前記ビスホスホネート組成物またはビスホスホネート薬剤送達システ
ムにより、その産物により、吸収される波長、周波帯、または周波数のエネルギ
ーで照射または超音波処理する工程が続き、ここで前記エネルギーは、被験体の
外にあるエネルギー供給源により提供され；そしてここで前記光照射または超音
波処理は、前記ビスホスホネート組成物またはビスホスホネート薬剤送達システ
ムの活性化を生じる低い用量速度である。

【００４６】本発明の好ましい実施形態は、骨格腫瘍の光力学的治療における光エネルギー
の使用を記述するが、エネルギーの他の形態は、本発明の範囲内であり、そして
当業者に理解可能である。このようなエネルギーの形態としては、熱；超音波；
超音波；化学物質；光（ｐｈｏｔｏ）または光（ｌｉｇｈｔ）；マイクロ波；イ
オン化（例えば：Ｘ線、およびγ線）；ならびに電気が挙げられるが、これらに
限定されない。例えば、音響力学的に（ｓｏｎｏｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ）誘導
されるかまたは活性化されるビスホスホネート組成物としては、以下が挙げられ
るが、これらに限定されない：ガリウム−ポルフィリン錯体（Ｙｕｍｉｔａら、
ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ，１１２：７９−８６，１９９７を参照のこと）
；プロトポルフィリンおよびヘマトポルフィリンのような他のポルフィリン錯体
（Ｕｍｅｍｕｒａら、ＵｌｔｒａｓｏｎｉｃｓＳｏｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
３：Ｓ１８７−Ｓ１９１，１９９６を参照のこと）；超音波治療の存在下で使用
される、ダウノルビシンおよびアドリアマイシンのような他の制癌剤（Ｙｕｍｉ
ｔａら、ＪａｐａｎＪ．ＨｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ，３（
２）：１７５−１８２、１９８７を参照のこと）。

【００４７】本発明は、標的組織の外にある、エネルギー供給源（好ましくは光源）の使用
をさらに包含する。標的組織は、それ自体で、代謝性骨障害および転移に関与す
る細胞および組織を含み得、そしてこれらに関し得る。

【００４８】当業者は、種々のリガンド−レセプター結合対（公知のものおよび現在まだ発
見されていないものを含む）に精通している。公知のものとしては、以下：ビオ
チン−ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）；ケモカイン−ケモカ
インレセプター；増殖因子−増殖因子レセプター；および抗原−抗体からなる群
が挙げられるがそれらに限定されない。本発明は、リガンド−レセプター結合対
としてのビオチン−ストレプトアビジンの使用を含む、好ましい実施形態を意図
する。しかし、当業者は、リガンド−レセプター結合対がリガンドによるレセプ
ターに対する結合に特異性を示す場合、そしてさらにリガンド−レセプター結合
対が抗体または抗体フラグメント（ここで、上記の抗体または抗体フラグメント
は、標的組織抗原に選択的に結合する）に結合したリガンド−レセプター結合対
の第１メンバーを含む、第１結合体の作製を可能にする場合；そしてさらに、光
増感性薬剤または超音波感受性剤に結合体化したリガンド−レセプター結合対の
第２メンバーを含む、第２のビスホスホネート（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）
結合体の作成を可能にし、そしてさらに、ここで、第１メンバーが、リガンド−
レセプター結合対の第２メンバーに結合する場合、任意のリガンド−レセプター
結合対が有用であり得ることを本開示から容易に理解する。

【００４９】本発明の好ましい実施形態は、光増感性薬剤送達システムが本質的にビスホス
ホネート組成物からなるリポソーム送達システムを含む方法に集約される。本発
明のなおさらなる好ましい実施形態は、光増感性薬剤送達システムがリポソーム
送達システムおよびビスホスホネート組成物の両方を利用し、ここで、各々は別
々にリガンド−レセプター結合対の第２メンバーに結合体化し、そして第１メン
バーはリガンド−レセプター結合対の第２メンバーに結合し、そしてより好まし
くはリガンド−レセプター結合対はビオチン−ストレプトアビジンである、開示
された方法を意図する。この実施形態は、ビスホスホネート組成物ならびに光増
感性薬剤送達システムが、共に、第１メンバー結合対の抗体または抗体フラグメ
ントによる標的組織抗原への選択的な結合を通して特異的に標的化されることを
さらに意図する。このような二重標的化は、取り込みの特異性を高め、そして取
り込みの量を増加すると考えられる。処置部位に送達された総フルエンスは、処
置部位の大きさおよび性質に依存して変化し得るが、内部でかまたは外部の光源
からかのいずれかで送達された好ましい総フルエンスは、３０ジュール〜２５，
０００ジュールの間、より好ましくは１００ジュール〜２０，０００ジュールの
間、そして最も好ましくは５００ジュール〜１０，０００ジュールの間で変動す
ることが意図される。

【００５０】今、一般的に本発明を記載したが、以下の実施例（明示しない限り、例示の目
的で提供され、そして本発明を限定することを意図するものではない）の参照を
通して本発明はより容易に理解される。

【００５１】（実施例１）（骨転位を処置または予防する光力学的治療）Ａ．骨転位を有するかまたは骨転位に敏感な患者に、標的組織に特異的に結合
するビスホスホネートに結合体化した光増感薬剤（インドシアニングリーン（Ｉ
ＣＧ））の１経口用量または１静脈内用量を与える。１つ以上の光源を、処置す
る組織の近くに、戦略的に配置するかまたは移植する。非標的組織からビスホス
ホネート組成物を除去することを可能にするために十分な量の時間の後、光源を
作動させて、比較的低い光強度であるが、高い総フルエンス用量の光（波長約７
５０ｎｍ〜約８５０ｎｍ）で、標的組織を照射する。光を、内部でかまたは外部
の位置から適用し得、光は、その長い波長によって有効に皮膚を通り、そして組
織に介入する。

【００５２】ビスホスホネート結合体の特定の用量は、約０．００１μｇ／ｍｌと１００μ
ｇ／ｍｌとの間の血液レベルを得るために十分な濃度の活性ＩＣＧを生じる用量
であり、そしてより好ましくは、約０．０１μｇ／ｍｌと１０μｇ／ｍｌとの間
の用量である。しかし、標準的な臨床の実施および手順を用いて特定の治療有効
用量を決定することは、当業者に十分委ねられる。

【００５３】さらに、腎クリアランスが唯一のビスホスホネート除去の経路であり、そして
骨組織に吸収されないビスホスホネートの量は、尿中で変化せずに排泄されるの
で、ビスホスホネートの尿レベルをモニターすることによって、治療を受けてい
る個々の被験体に、特定の治療有効用量をカスタマイズし得る。

【００５４】同様に、特定の光強度および総フルエンス用量を、本明細書中での開示から慣
用的に決定し得る。

【００５５】さらに、ビスホスホネートの尿排泄の多くは投与から１２時間以内に起こり、
そして２４時間後、尿中にさらなる薬剤はほとんど回収されないので、非標的組
織からビスホスホネート組成物の除去を可能にするために十分な量の時間は、好
ましくはビスホスホネート組成物の投与後１２〜１５時間である。

【００５６】Ｂ．あるいは、上記のビスホスホネート組成物は、テクネチウムのような造影
剤とさらに結合体化し得る。従って、上記Ａに開示したような方法は、核医学走
査を行う工程および処置される転位性部位を画像化する工程をさらに包含し得る
。

【００５７】Ｃ．Ａに開示したような方法は、テクネチウムのような造影剤と結合体化した
ビスホスホネートを含む組成物を投与する工程、核医学走査を行う工程および処
置される転位性部位を画像化する工程をさらに包含し得る。

【００５８】（実施例２）（パジェット病の光力学的治療）パジェット病は、破骨活性の局所的な増大およびより多くの大きな破骨細胞に
よって特徴付けられるので、この疾患を、上述のようなＰＤＴ法で有効に処置し
得る。例えば、パジェット病に罹患する哺乳動物被験体に、破骨活性な部位に選
択的に局在化するビスホスホネートに結合体化した、インドシアニングリーン（
ＩＣＧ）のような光増感薬剤の１経口用量または１静脈内用量を与える。ビスホ
スホネート組成物をテクネチウムのような造影剤にさらに結合体化させるか、ま
たは造影剤に結合体化した別のビスホスホネート組成物をまた、被験体に投与す
る。非標的組織からのビスホスホネート組成物の除去を可能にするために十分な
量の時間の後、次いで、異常な破骨活性の部位を決定し、そしてより多くの大き
な破骨細胞を標的化するために核医学走査を行う。

【００５９】次いで、１つ以上の光源を、処置する組織の近くに戦略的に配置するかまたは
移植し、光源を作動させて、比較的低い光強度であるが、高い総フルエンス用量
の光（波長約７５０ｎｍ〜約８５０ｎｍ）で、標的組織を照射する。光は、内部
でかまたは外部から適用し得る。

【００６０】光増感剤結合体の特定用量は、約０．００１μｇ／ｍｌと１００μｇ／ｍｌと
の間の血液レベルを得るために十分な濃度の活性ＩＣＧを生じる用量であり、そ
してより好ましくは、約０．０１μｇ／ｍｌと１０μｇ／ｍｌとの間の用量であ
る。しかし、標準的な臨床の実施および手順を用いて特定の治療有効用量を決定
することは、当業者に十分委ねられる。

【００６１】さらに、腎クリアランスが唯一のビスホスホネート除去の経路であり、そして
骨組織に吸収されないビスホスホネートの量は、尿中で変化せずに排泄されるの
で、ビスホスホネートの尿レベルをモニターすることによって、治療を受けてい
る個々の被験体に、特定の治療有効用量をカスタマイズし得る。

【００６２】同様に、特定の光強度および総フルエンス用量を、本明細書中での開示から慣
用的に決定し得る。

【００６３】さらに、ビスホスホネートの尿排泄の多くは投与から１２時間以内に起こり、
そして２４時間後、尿中にさらなる薬剤はほとんど回収されないので、非標的組
織からビスホスホネート組成物の除去を可能にするために十分な量の時間は、好
ましくはビスホスホネート組成物の投与後１２〜１５時間である。

【００６４】パジェット病は、異常に局在化した高い破骨活性に続く弱い構造性質の異常な
骨形成によって特徴付けられるので、この型のＰＤＴ処置は、骨痛、骨格変形、
骨折、続発性関節炎、神経の損傷、および聴覚障害を最小限にするべきである。
骨代謝の増加は、アルカリホスファターゼの血清レベルの増加、ならびにヒドロ
キシプロリン（ｈｙｄｒｏｚｙｐｒｏｌｉｎｅ）、デオキシピリジノリン、およ
びＩ型コラーゲンの架橋Ｎ−テロペプチドの尿排泄の増加に関連するので、処置
の効能を、アルカリホスファターゼの血清レベルならびに／またはヒドロキシプ
ロリン、デオキシピリジノリン、およびＩ型コラーゲンの架橋Ｎ−テロペプチド
の尿レベルによって決定し得る。通常、処置の成功は、血清アルカリホスファタ
ーゼが６０％減少したかまたは正常範囲内に低下したかを評価することによって
、判断される。

【００６５】（実施例３）（高カルシウム血症の光力学的治療）被験体における高カルシウム血症が、腫瘍細胞の骨再吸収に対する直接的また
は間接的な影響から生じる場合、ＰＤＴ処置は、血清カルシウムレベルを正常に
戻し、そして骨痛を減少することにおいて有効であり得る。例えば、高カルシウ
ム血症に罹患する哺乳動物被験体に、骨および／または腫瘍細胞によって活性化
された破骨細胞上の腫瘍細胞に選択的に局在化するビスホスホネートに結合体化
した、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）のような光増感薬剤の１経口用量また
は１静脈内用量を与える。ビスホスホネート組成物をテクネチウムのような造影
剤にさらに結合体化させるか、または造影剤に結合体化した別のビスホスホネー
ト組成物をまた、被験体に投与する。非標的組織からのビスホスホネート組成物
の除去を可能にするために十分な量の時間の後、次いで、骨上の腫瘍細胞および
／または腫瘍細胞によって活性化された破骨細胞の部位を決定するために核医学
走査を行う。

【００６６】次いで、１つ以上の光源を、処置する組織の近くに戦略的に配置するかまたは
移植し、光源を作動させて、比較的低い光強度であるが、高い総フルエンス用量
の光（波長約７５０ｎｍ〜約８５０ｎｍ）で、標的組織を照射する。光は、内部
でかまたは外部から適用し得る。

【００６７】光増感剤結合体の特定用量は、約０．００１μｇ／ｍｌと１００μｇ／ｍｌと
の間の血液レベルを得るために十分な濃度の活性ＩＣＧを生じる用量であり、そ
してより好ましくは、約０．０１μｇ／ｍｌと１０μｇ／ｍｌとの間の用量であ
る。しかし、標準的な臨床の実施および手順を用いて特定の治療有効用量を決定
することは、当業者に十分委ねられる。

【００６８】さらに、腎クリアランスが唯一のビスホスホネート除去の経路であり、そして
骨組織に吸収されないビスホスホネートの量は、尿中で変化せずに排泄されるの
で、ビスホスホネートの尿レベルをモニターすることによって、治療を受けてい
る個々の被験体に、特定の治療有効用量をカスタマイズし得る。

【００６９】同様に、特定の光強度および総フルエンス用量は、本明細書中での開示から慣
用的に決定され得る。

【００７０】さらに、ビスホスホネートの尿排泄の多くは投与の１２時間以内に起こり、そ
して２４時間後、尿中にさらなる薬剤はほとんど回収されないので、非標的組織
からビスホスホネート組成物の除去を可能にするために十分な量の時間は、好ま
しくはビスホスホネート組成物の投与後１２〜１５時間である。

【００７１】高カルシウム血症は、異常に高い血清カルシウムレベルによって特徴付けられ
るので、この型のＰＤＴ処置は、激痛、病的骨折、正常な神経機能および心臓機
能における変化、昏睡、不整脈、および死のような高カルシウム血症に付随する
合併症を最小限にすべきである。さらに、この処置の成功を、血清カルシウムレ
ベルの量によって評価し得る。

【００７２】（実施例４）（Ｉ型骨粗鬆症の光力学的治療）Ｉ型骨粗鬆症は、破骨細胞活性の増加に続く骨再吸収の促進によって特徴付け
られるので、この障害は上述のようなＰＤＴ法で有効に処置され得る。例えば、
Ｉ型骨粗鬆症に罹患する哺乳動物被験体に、破骨活性な部位に選択的に局在化す
るビスホスホネートに結合体化した、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）のよう
な光増感薬剤の１経口用量または１静脈内用量を与える。１つ以上の光源を、処
置する組織の近くに戦略的に配置するかまたは移植する。非標的組織からビスホ
スホネート組成物を除去することを可能にするために十分な量の時間の後、光源
を作動させて、比較的低い光強度であるが、高い総フルエンス用量の光（波長約
７５０ｎｍ〜約８５０ｎｍ）で、標的組織を照射する。光は、内部でかまたは外
部から適用し得る。

【００７３】光増感剤結合体の特定用量は、約０．０１μｇ／ｍｌと１００μｇ／ｍｌとの
間の血液レベルを得るために十分な濃度の活性ＩＣＧを生じる用量であり、そし
てより好ましくは、約０．０１μｇ／ｍｌと１０μｇ／ｍｌとの間の用量である
。しかし、標準的な臨床の実施および手順を用いて特定の治療有効用量を決定す
ることは、当業者に十分委ねられる。

【００７４】さらに、腎クリアランスが唯一のビスホスホネート除去の経路であり、そして
骨組織に吸収されないビスホスホネートの量は、尿中で変化せずに排泄されるの
で、ビスホスホネートの尿レベルをモニターすることによって、治療を受けてい
る個々の被験体に、特定の治療有効用量がカスタマイズされ得る。

【００７５】同様に、特定の光強度および総フルエンス用量を、本明細書中での開示から慣
用的に決定し得る。

【００７６】さらに、ビスホスホネートの尿排泄の多くは投与から１２時間以内に起こり、
そして２４時間後、尿中にさらなる薬剤はほとんど回収されないので、非標的組
織からビスホスホネート組成物の除去を可能にするために十分な量の時間は、好
ましくはビスホスホネート組成物の投与後１２〜１５時間である。

【００７７】骨代謝の増加は、アルカリホスファターゼの血清レベルの増加、ならびにヒド
ロキシプロリン、デオキシピリジノリン、およびＩ型コラーゲンの架橋Ｎ−テロ
ペプチドの尿排泄の増加に関連するので、処置の効能を、アルカリホスファター
ゼの血清レベルならびに／またはヒドロキシプロリン、デオキシピリジノリン、
およびＩ型コラーゲンの架橋Ｎ−テロペプチドの尿レベルによって決定し得る。
通常、処置の成功を、血清アルカリホスファターゼが６０％減少したかまたは正
常範囲内に低下したかを評価することによって、判断する。

【００７８】本発明は、直接的説明によって、かつ実施例によって記載された。上述のよう
に、実施例は単に例示であることを意図し、どんな重要な意味においても本発明
を限定することを意味しない。さらに、本発明が関与する当業者は、明細書およ
び添付の特許請求の範囲を検討する際に、本発明の特許請求の範囲に記載される
局面の等価物が存在することを理解する。本発明者らは、それらの等価物を、特
許請求の範囲に記載されている発明の合理的範囲内に含むことを意図する。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、エチドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）；パミドロネート（ｐａｍ
ｉｄｒｏｎａｔｅ）；リセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）；クロドロネ
ート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）；アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）
；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）およびチルドロネート（ｔｉｌ
ｕｄｒｏｎａｔｅ）を含む、ビスホスホネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ
）の構造を示す。

【図２】図２は、ピロホスホネートの構造を示す。

【図３】図３は、ニトロビスホスホネートおよびチオビスホスホネートの構造を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 AA01 AA36 AA54 AA72 AA95 BB01 BB13 CC09 CC21 CC37 CC41 FF68 4C084 AA11 MA52 MA66 NA10 NA13 ZA962 ZA972 4C086 AA01 AA02 DA34 DA38 HA19 MA01 MA04 NA10 NA13 ZA96 ZA97

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ビスホスホネート；ピロホスホネート；チオビスホスホネー
ト；およびニトロビスホスホネートからなる群から選択される化合物に結合体化
された光増感薬剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２】請求項１に記載の組成物であって、ここで前記光増感薬剤は
、クロリン、バクテリオクロリン、フタロシアニン、ポルフィリン、プルプリン
、メロシアニン、プソラレン、ベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）、ポルフィ
マーナトリウム、δアミノレブリン酸、プロトポルフィリン、インドシアニング
リーン（ＩＣＧ）、メチレンブルー、トルイジンブルー、テキサフィリンおよび
５００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲の光を吸収する任意の他の薬剤からなる群から
選択される、組成物。
【請求項３】請求項１に記載の組成物であって、ここで前記化合物は、式
：【化１】のビスホスホネートであり、ここでＲ¹は、ヒドロキシル基、アミノ基、−ＣＮ、−ＮＯ₂、ハロアルキル基、
ヘテロアリール基、フェニル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、
ハロ基およびアルキル−カルボニルオキシ基からなる群から独立して選択され；
そしてここでＲ²は、アルキル基、アミノアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＮＨ ₂ 、ハロアルキル基、ヘテロアリール基、フェニル基、アルキル基、アルコキシ
基、アルキルチオ基、ハロ基およびアルキル−カルボニルオキシ基からなる群か
ら独立して選択される、組成物。
【請求項４】Ｒ¹がヒドロキシル基またはアミノ基であり、そしてＲ²がア
ルキル基またはアミノアルキル基である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】前記化合物が、エチドロネート、チルドロネート、クロドロ
ネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネートおよびイバンドロ
ネートからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】標的組織特異的リガンドにさらに結合体化された、請求項１
に記載の組成物。
【請求項７】画像化剤にさらに結合体化される、請求項１に記載の組成物
。
【請求項８】哺乳動物の被験体における骨組織の疾患に関与する標的細胞
を破壊するか、または減じるための方法であって、該方法は、以下：請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物の治療的有効量を該被験体に投与
する工程であって、ここで該組成物は、骨組織の疾患に関与する該標的細胞また
は標的組織に選択的に結合する、工程；および該組成物によって吸収される波長または周波帯の光を、少なくとも該被験体の
一部分に照射する工程であって、ここで該光は光源によって提供され、そしてこ
こで該照射は、該組成物の活性化を生じる比較的低い光強度である、工程を包含
し；そしてここで該組成物は、該照射前に該被験体の非標的組織から取り除かれる、方法。
【請求項９】骨組織の前記疾患が代謝性骨障害または骨転移である、請求
項８に記載の方法。
【請求項１０】前記組成物が、画像化剤に結合体化される、請求項８に記
載の方法。
【請求項１１】核医学スキャンを実施する工程、および破壊されるかまた
は減じられる標的細胞または標的組織を画像化する工程をさらに含む、請求項１
０に記載の方法。
【請求項１２】前記組成物が、標的細胞または標的組織に特異的に結合す
るリガンドに結合体化される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】哺乳動物の被験体における骨組織の疾患に関与する標的細
胞を破壊するか、または減じるための方法であって、該方法は、以下：ビスホスホネート；ピロホスホネート；チオビスホスホネート；およびニトロ
ビスホスホネートからなる群から選択される化合物に結合体化された光増感薬剤
を含む組成物の治療的有効量を該被験体に投与する工程であって、ここで該組成
物は、骨組織の該疾患に関与する該標的細胞または標的組織に選択的に結合する
、工程；および該組成物によって吸収される波長の光を、少なくとも該被験体の一部分に照射
する工程であって、ここで該光は光源によって提供され、そしてここで該照射は
、該組成物の活性化を生じる比較的低い光強度であり、ここで該組成物は、該照
射前に該被験体の非標的組織から取り除かれる、工程、を包含する、方法。
【請求項１４】骨の前記疾患が代謝性骨障害または骨転移である、請求項
１３に記載の方法。
【請求項１５】哺乳動物の被験体における代謝性骨障害または骨転移を処
置するための方法であって、該方法は、以下：光増感薬剤を含む組成物の治療的有効量を該被験体に投与する工程であって、該光増感薬剤は、クロリン、バクテリオクロリン、フタロシアニン、ポルフ
ィリン、プルプリン、メロシアニン、プソラレン、ベンゾポルフィリン誘導体（
ＢＰＤ）、ポルフィマーナトリウム、δアミノレブリン酸、プロトポルフィリン
、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）、メチレンブルー、トルイジンブルー、テ
キサフィリンおよび５００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲の光を吸収する任意の他の
薬剤、からなる群から選択され、該組成物は、該代謝性骨障害または骨転移に関与する標的組織または標的細
胞に選択的に結合する、ビスホスホネート；ピロホスホネート；チオビスホスホ
ネート；およびニトロビスホスホネートからなる群から選択される化合物に結合
体化され、そして該組成物は、画像化剤にさらに結合体化される、工程；および核医学スキャンを実施する工程；処置される該標的組織または細胞を画像化する工程；ならびに該組成物によって吸収される波長の光を、少なくとも該被験体の一部分に照射
する工程であって、ここで該光は光源によって提供され、そしてここで該照射は
、該組成物の活性化を生じる比較的低い光強度であり、ここで該組成物は、該照
射前に該被験体の非標的組織から取り除かれる、工程、を包含する、方法。
【請求項１６】請求項１３または１５に記載の、哺乳動物の被験体におけ
る骨組織の疾患に関与する標的細胞を破壊するか、または減じるための方法であ
って、ここで前記化合物が、式：【化２】のビスホスホネートであり、ここでＲ¹は、ヒドロキシル基、アミノ基、−ＣＮ
、−ＮＯ₂、ハロアルキル基、ヘテロアリール基、フェニル基、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基、ハロ基およびアルキル−カルボニルオキシ基から
なる群から独立して選択され；そしてここでＲ²は、アルキル基、アミノアルキ
ル基、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、ハロアルキル基、ヘテロアリール基、フェニ
ル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロ基およびアルキルカル
ボニルオキシ基からなる群から独立して選択される、方法
【請求項１７】Ｒ¹がヒドロキシル基またはアミノ基であり、そしてＲ²が
アルキル基またはアミノアルキル基である、請求項１３または１５に記載の方法
。
【請求項１８】前記組成物が、エチドロネート、チルドロネート、クロド
ロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネートおよびイバンド
ロネートからなる群から選択される、請求項１３〜１５に記載の方法。
【請求項１９】前記組成物が、標的組織特異的リガンドまたは画像化剤に
結合体化される、請求項１３または１５に記載の方法。
【請求項２０】哺乳動物の被験体における骨組織の疾患に関与する標的細
胞を破壊するか、または減じるための方法であって、該方法は、以下：光増感薬剤を含む組成物の治療的有効量を該被験体に投与する工程であって、
ここで該光増感薬剤は、クロリン、バクテリオクロリン、フタロシアニン、ポル
フィリン、プルプリン、メロシアニン、プソラレン、ベンゾポルフィリン誘導体
（ＢＰＤ）、ポルフィマーナトリウム、δアミノレブリン酸、プロトポルフィリ
ン、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）、メチレンブルー、トルイジンブルー、
テキサフィリンおよび６００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲の光を吸収する任意の他
の薬剤からなる群から選択され、そしてここで該光増感薬剤は、ビスホスホネー
ト；ピロホスホネート；チオビスホスホネート；およびニトロビスホスホネート
からなる群から選択される化合物に結合体化され、；そしてここで該組成物は、
骨組織の前記疾患に関与する該標的細胞または標的組織に選択的に結合する、工
程；および該組成物によって吸収される波長の光を、少なくとも該被験体の一部に照射す
る工程であって、ここで該光は光源によって提供され、そしてここで該照射は、
該組成物の活性化を生じる比較的低い光強度である、工程を包含し；そしてここで該組成物は、該照射前に該被験体の非標的細胞または非標的組織から取
り除かれる、方法。
【請求項２１】骨組織の前記疾患が、代謝性骨障害または骨転移である、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】請求項８〜２１のいずれか１項に記載の方法であって、こ
こで前記光強度は、約３０ジュール／ｃｍ²〜２５，０００ジュール／ｃｍ²の間
の範囲で、内部で、または外部光源からのいずれかで送達される総フルエンスの
照射による前記被験体への照射を生じる、方法。
【請求項２３】前記範囲が、１００ジュール／ｃｍ²〜２０，０００ジュ
ール／ｃｍ²の間である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】前記範囲が、５００ジュール／ｃｍ²〜１０，０００ジュ
ール／ｃｍ²の間である、請求項２３に記載の方法。