JP2002533450A - ５−シアノフタリドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、５−カルボキシフタリドを式（ＩＶ）で表わされる対応するアミド（式中、Ｒ₁ はＣ_1-6 アルキル又はフェニルである。）に変換し、ついでこれを脱水剤と反応させて、５−シアノフタリドを得ることを特徴とする、５−シアノフタリドの製造方法である。５−カルボキシフタリドの式（ＩＶ）で表わされる対応するアミドへの変換は、対応するＣ_1-6 アルキル又はフェニルエステルあるいは酸クロライドを経て行うことができ、これをアンモニア又はＣ_1-6 アルキルアミンでアミド化することによって式（ＩＶ）で表わされるアミドに変換する。この方法によれば、抗うつ薬シタロプラムの製造に使用される中間体である５−シアノフタリドを、通常の、費用効率の高い方法によって高収率で製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造に使用される中間体である５−シアノフタリドの
新規製造方法に関する。

【０００２】 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：

【０００３】

【化７】

【０００４】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシトリ
プタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつ
かの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psychi
at., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75, 47
8-486 に報告されている。

【０００５】 シタロプラムは米国特許第４、６５０、８８４号明細書に記載された方法によ
って製造され、その方法によれば、５−シアノフタリドを２つの連続グリニャー
ル反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びＮ, Ｎ−
ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドと反応させ、ついで生じた式Ｉ
Ｉ

【０００６】

【化８】

【０００７】 で表される化合物を強硫酸で脱水することによって閉環反応させる。

【０００８】 シタロプラムの対掌体は米国特許第4,943,590 号明細書に記載された方法によ
って製造することができ、すなわち所望の対掌体を得るために、式ＩＩで表わさ
れる中間体の対掌体を分離し、エナンチオ選択的閉環を行う方法である。

【０００９】 したがって、５−シアノフタリドはシタロプラムの製造に重要な中間体であっ
て、常法で及び費用効率の高い方法によって十分な品質でシタロプラムを製造す
ることが重要である。

【００１０】 ５−シアノフタリドの製造方法は、前にBull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951
, 35に及びLevy及びStephen, J. Chem. Soc., 1931, 867 に開示されていた。こ
の方法によれば、５−アミノフタリドをジアゾ化し、ついでＣｕＣＮと反応させ
ることによって対応する５−シアノフタリドに変換する。５−アミノフタリドは
二工程還元処理によって４−アミノフタルイミドから得られる。

【００１１】 酸クロライドからの特定のアルキル−及びフェニルニトリルの合成は、Tetrah
edron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508及び Tetrahedron, 1998, 54, 9281に
記載されている。他の多数の方法が上手くいかなかつたが、本発明者は５−シア
ノフタリドが通常の、費用効率の高い方法によって５−カルボキシフタリドから
高収率で製造することができることを見出した。

【００１２】 発明の説明 したがって、本発明は、 ａ）５−カルボキシフタリドを式ＩＶ

【００１３】

【化９】

【００１４】 （式中、Ｒは水素又はＣ_1-6 アルキルである。） で表されるアミドに変え、 ｂ）式ＩＶで表されるアミドを脱水剤と反応させ、それによって５−シアノフタ
リド（Ｖ）

【００１５】

【化１０】

【００１６】 を得ることを特徴とする、５−シアノフタリドの新規製造方法を提供する。

【００１７】 ５−カルボキシフタリドの式ＩＶで表されるアミドへの変換は、式ＶＩＩ

【００１８】

【化１１】

【００１９】 （式中、Ｒは水素又はＣ_1-6 アルキルである。） で表わされる酸クロライド及び式ＶＩ

【００２０】

【化１２】

【００２１】 で表されるエステルを経て行わうことができる。酸クロライドは、５−カルボキ
シフタリドをＰＯＣｌ₃ 、ＰＣｌ₅ 又はＳＯＣｌ₂ で溶剤を使用せずに又は適当
な溶剤中で、たとえばトルエン又は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含
有するトルエン中で処理して得られる。このエステルは５−カルボキシフタリド
をアルコールＲ₁ ＯＨ（式中、Ｒ₁ は上述の意味を有する。）で酸、好ましくは
鉱酸又はルイス酸、たとえばＨＣｌ、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、ＰＯＣｌ₃ 、ＰＣｌ₅ 、ＳＯ
Ｃｌ₂ の存在下に処理して得られる。あるいは、このエステルをアルコールとの
反応によって酸クロライドから得らることができる。ついで式ＶＩで表されるエ
ステル又は式ＶＩＩで表わされる酸クロライドをアンモニア又はＣ_1-6 アルキル
アミン、好ましくはｔ−ブチルアミンでアミド化して式ＩＶで表わされるアミド
に変換する。

【００２２】 本明細書及び特許請求の範囲を通して、Ｃ_1-6 アルキルは炭素原子１〜６個を
有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル
、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２
−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。

【００２３】 工程ｂ）で使用される脱水剤は、すべての適当な脱水剤であって、最も望まし
い剤は当業者によって容易に決定することができる。適当な脱水剤の例はＳＯＣ
ｌ₂ 、ＰＯＣｌ₃ 又はＰＣｌ₅ 、好ましくはＳＯＣｌ₂ である。

【００２４】 工程ｂ）の反応を溶剤を使用せずに又は適当な溶剤、たとえばトルエン、スル
ホラン又は有利にはアセトニトリル中で行う。反応を溶剤中で行う場合、式Ｖで
表わされるアミド１当量につき脱水剤１．０−１．５、好ましくは１．０−１．
２当量を使用する。更に、溶剤を使用する場合、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドが特に脱水剤がＳＯＣｌ₂ である時に必要である。トルエンを溶剤とし
て、必要ならば触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に使用するのが
好ましい。

【００２５】 工程ｂ）の反応を高められた温度で、好ましくは溶剤の還流温度で実施する。

【００２６】 反応時間は重要ではなく、当業者によって容易に決定することができる。

【００２７】 ５−シアノフタリドを常法で、たとえば水の添加、濾過、ついで結晶の洗浄に
よって単離することができる。更に、所望の場合、精製を再結晶によって行うこ
とができる。

【００２８】 本発明の方法の好ましい実施態様において、式ＩＶ中のＲはＨ又はｔ−ブチル
である。工程ａ）の反応がエステルを経て行われる場合、Ｒ₁ はメチル又はエチ
ルである。

【００２９】 本発明の特に好ましい実施態様において、式ＶＩで表される対応するエステル
を得るために、式ＩＩＩで表わされる５−カルボキシフタリドをアルコールＲ₁ ＯＨ、好ましくはエタノールとＰＯＣｌ₃ の存在下に反応させ、ついで得られた
上記エステルをアンモニアと反応させ、それによって５−カルバモイルフタリド
を得、ついでこれを触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン
中でＳＯＣｌ₂ と反応させる。

【００３０】 ラクトン環で何ら反応が起こらないのは驚くべきことである。したがって、本
発明の方法によれば５−シアノフタリドが高収率で得られ、さらにこの方法は公
知の方法に比べてはるかに容易に実施され、そしてより取り扱い易く、より安価
な反応成分及び条件が適用される。

【００３１】 出発化合物として使用される５−カルボキシフタリドは、米国特許第３、６０
７、８８４号明細書又はドイツ特許第２、６３０、９２７号明細書に記載された
方法、たとえば濃テレフタル酸溶液を液体ＳＯ₃ 中でホルムアルデヒドと反応さ
せるか又はトリメリト酸の電気化学的水素化によって得ることができる。

【００３２】 実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。

【００３３】 例１ ５−シアノフタリドの製造 ５−クロロカルボニルフタリド ５−カルボキシフタリド（５３ｇ、０．３モル）をトルエン（２００ｍｌ）及
び塩化チオニル（４４ｇ、０．６モル）に懸濁する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）を添加し、混合物を３時間還流温度で加熱する。混合
物を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）を添加する。生じた結晶を集め
、ヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄する。収量５２ｇ、８８％。ＤＳＣ開始：１３
１℃。

【００３４】

【外１】

【００３５】 ５−ｔ．ブチルカルバミルフタリド 方法Ａ）： ５−カルボキシフタリド（３６ｇ、０．２モル）を塩化チオニル（１００ｍｌ
）に懸濁する。ＤＭＦ（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を１時間還流する。トル
エン（２００ｍｌ）を添加し、溶剤を減圧で蒸発させる。残留物をテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にｔ．ブチ
ルアミン（３１ｇ、０．４２モル）を有する溶液に５℃で添加する。混合物を室
温に加温し、一晩攪拌する。ついで反応液を氷水（４００ｍｌ）に注ぎ、沈殿し
た結晶を濾過する。結晶を水洗する（１００ｍｌ）。収量：４１ｇ、８７％。Ｄ
ＳＣ開始：１８９．５℃。

【００３６】 方法Ｂ）： ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に５−クロロカルボニルフタリド（３９ｇ、０．２モ
ル）を有する溶液をＴＨＦ（２００ｍｌ）中にｔ．ブチルアミン（１９ｇ、０．
２５モル）及びトリエチルアミン（２６ｇ、０．２５モル）を有する溶液に室温
で添加する。混合物を１時間攪拌する。ついで反応混合物を氷水（５００ｍｌ）
に注ぐ。生じた結晶性化合物を集め、水洗する（１００ｍ）。 収量４２．５ｇ，９１％。ＤＳＣ開始：１９２℃。純度：９９．５％（ｈｐｌｃ
，ピーク面積）。

【００３７】

【外２】

【００３８】 ５−エトキシカルボニルフタリド 方法Ａ）： ５−カルボキシフタリド（３７ｇ、０．２モル）をエタノール（４００ｍｌ）
に懸濁する。ＰＯＣｌ₃ （１０ｇ、０．０７モル）を滴加し、反応混合物を５時
間還流温度に加熱する。室温に冷却後、目的化合物が晶出する。結晶を濾過し、
エタノール（５０ｍｌ）で洗浄する。収量：３５ｇ、８７％。ＤＳＣ開始：１５
１℃。

【００３９】

【外３】

【００４０】 方法Ｂ）： ５−クロロカルボニルフタリド（３９ｇ、０．２モル）をエタノール（２００
ｍｌ）に懸濁する。混合物を１５分間還流加熱する。冷却後、生じた結晶性化合
物を濾過し、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄する。収量：３６ｇ、８８％。ＤＳ
Ｃ開始：１５１℃。

【００４１】 ５−カルバミルフタリド 方法Ａ）： ５−エトキシカルボニルフタリド（４１ｇ、０．２モル）を加圧反応器中でア
ンモニア（１０Ｍメタノール溶液、２００ｍｌ）に懸濁する。反応温度を２０時
間８０℃で保つ。冷却後、反応混合物を氷（２５０ｇ）に注ぎ、ｐＨを濃塩酸を
用いてｐＨ＝１に調整する。混合物を２時間攪拌する。生じた結晶を濾過し、水
洗し（４×１００ｍｌ）、減圧で乾燥する。収量：３３ｇ、９３％。ＤＳＣ開始
：２３７℃。

【００４２】

【外４】

【００４３】 方法Ｂ）： ５−クロロカルボニルフタリド（２０ｇ、０．１モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ
）に懸濁し、氷水（３００ｍｌ）中の水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）に添加す
る。混合物を３０分間攪拌し、沈殿した結晶を濾過する。結晶を水洗し（１００
ｍｌ）、減圧で乾燥する。収量：１７．１ｇ、９７％。ＤＳＣ開始：２３７℃。

【００４４】 ５−シアノフタリド 方法Ａ） 乾燥５−カルバミルフタリド（３６ｇ、０．２モル）をトルエン（６００ｍｌ
）に懸濁し、塩化チオニル（３６ｇ、０．３モル）を添加する。ＤＭＦ（２ｍｌ
）を添加する。反応混合物を７５℃で６時間加熱する。トルエン（１００ｍｌ）
を蒸留によって除去し、残存溶液を室温に冷却する。生じた結晶を濾過し、トル
エン（１５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄する。生成物をトルエンから再
結晶する。収量：２２ｇ、８０％。ＤＳＣ開始：２０３℃。

【００４５】 方法Ｂ） ｔ．ブチルカルバミルフタリド（２３．３ｇ、０．１モル）を塩化チオニル（
１００ｍｌ）に懸濁する。混合物を３０分間還流加熱する。トルエン（１００ｍ
ｌ）を添加し、溶剤を減圧で除去する。目的生成物を酢酸又はトルエンから結晶
化させる。収量：１５．５ｇ、９３％（トルエンから）。ＤＳＣ開始：２０３℃
。純度：９８％（ｈｐｌｃ、ピーク面積）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ａ）５−カルボキシフタリドを式ＩＶ 【化１】 （式中、Ｒは水素又はＣ_1-6 アルキルである。） で表されるアミドに変え、 ｂ）式ＩＶで表されるアミドを脱水剤と反応させ、それによって５−シアノフタ
   リド（Ｖ） 【化２】 を得ることを特徴とする、５−シアノフタリドの製造方法。
2. 【請求項２】５−カルボキシフタリドの式ＩＶで表されるアミドへの変換が
   式ＶＩ 【化３】 （式中、Ｒ₁ はＣ_1-6 アルキル又はフェニルである。） で表わされるエステルを経て行われ、上記変換が酸の存在下で５−カルボキシフ
   タリドをアルコールＲ₁ ＯＨで処理し、ついで式ＶＩで表されるエステルをアン
   モニア又はＣ_1-6 アルキルアミンでアミド化することによって行われる、請求項
   １記載の方法。
3. 【請求項３】 ５−カルボキシフタリドの式ＩＶで表されるアミドへの変換
   が式ＶＩＩ 【化４】 で表わされる酸クロライドを経て行われ、上記変換が５−カルボキシフタリドを
   ＰＯＣｌ₃ 、ＰＣｌ₅ 又はＳＯＣｌ₂ で処理し、ついで式ＶＩＩで表される酸ク
   ロライドをアンモニア又はＣ_1-6 アルキルアミンでアミド化することによって行
   われる、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】５−カルボキシフタリドの式ＩＶで表されるアミドへの変換が
   式ＶＩＩ 【化５】 で表わされる酸クロライド及び式ＶＩ 【化６】 で表されるエステルを経て行われ、上記変換が５−カルボキシフタリドをＰＯＣ
   ｌ₃ 、ＰＣｌ₅ 又はＳＯＣｌ₂ で処理し、生じた式ＶＩＩで表される酸クロライ
   ドをアルコールＲ₁ ＯＨと反応させ、ついで式ＶＩで表されるエステルをアンモ
   ニア又はＣ_1-6 アルキルアミンで引き続きアミド化することによって行われる、
   請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】使用される酸が鉱酸又はルイス酸、好ましくはＨＣｌ、Ｈ₂ Ｓ
   Ｏ₄ 、ＰＯＣｌ₃ 、ＰＣｌ₅ 、ＳＯＣｌ₂ である、請求項２記載の方法。
6. 【請求項６】Ｒ₁ がメチル又はエチルである、請求項２、４又は５のいずれ
   かに記載の方法。
7. 【請求項７】工程ｂ）で使用される脱水剤がＳＯＣｌ₂ 、ＰＯＣｌ₃ 又はＰ
   Ｃｌ₅ 、好ましくはＳＯＣｌ₂ である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 【請求項８】工程ｂ）の反応を溶剤を使用せずに行うか又は適当な溶剤、た
   とえばトルエン、スルホラン又はアセトニトリル、好ましくはトルエン中で行う
   、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 【請求項９】工程ｂ）で使用される脱水剤がＳＯＣｌ₂ であり、反応が触媒
   量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン中で行われる、請求項８
   記載の方法。
10. 【請求項１０】ＲがＨ又はｔ−ブチルである、請求項１〜９のいずれかに記
    載の方法。
11. 【請求項１１】式ＶＩで表されるエステルを得るために、式ＩＩＩで表わさ
    れる５−カルボキシフタリドをアルコールＲ₁ ＯＨ、好ましくはエタノール又は
    メタノールとＰＯＣｌ₃ の存在下に反応させ、ついで得られた上記エステルをア
    ンモニアと反応させ、それによって５−カルバモイルフタリドを得、ついでこれ
    をＳＯＣｌ₂ と反応させて、５−シアノフタリドとする、請求項２記載の方法。
12. 【請求項１２】式ＶＩで表されるエチルエステルを得るために、式ＩＩＩで
    表わされる５−カルボキシフタリドをＰＯＣｌ₃ の存在下にエタノールと反応さ
    せ、ついで得られた上記エステルをメタノール中でアンモニアと反応させ、それ
    によって５−カルバモイルフタリドを得、ついでこれをＳＯＣｌ₂ と反応させて
    、５−シアノフタリドとする、請求項１１記載の方法。