[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2002532502A - ４，５−アゾロ−オキシンドール - Google Patents

４，５−アゾロ−オキシンドール

Info

Publication number
JP2002532502A
JP2002532502A JP2000588179A JP2000588179A JP2002532502A JP 2002532502 A JP2002532502 A JP 2002532502A JP 2000588179 A JP2000588179 A JP 2000588179A JP 2000588179 A JP2000588179 A JP 2000588179A JP 2002532502 A JP2002532502 A JP 2002532502A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
aryl
optionally substituted
methylene
lower alkyl
pyrrol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000588179A
Other languages
English (en)
Inventor
ルク，キン−チュン
ミチョード，クリストフ
グレゴリー ミシュク，スティーブン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2002532502A publication Critical patent/JP2002532502A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
    • C09B23/04—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups one >CH- group, e.g. cyanines, isocyanines, pseudocyanines

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚおよびａが本明細書において示される意味を有する式（I）を有する新規の４，５−アゾロ−オキシンドールは、サイクリン−依存キナーゼ（ＣＤＫｓ）、特にＣＤＫ２を抑制し、細胞増殖異常、特に癌の治療または制御に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 制御できない細胞増殖は、癌の際立った特徴である。癌腫瘍細胞は、一般に、
細胞分裂周期を直接または間接に制御する遺伝子に対するいくつかの損傷の形態
を有する。
【０００２】 サイクリン（Cyclin）−依存キナーゼ（ＣＤＫｓ）は、細胞周期制御に決定的
となる酵素である。例えば、コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）らの、「Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋ
ｉｎａｓｅｓ」，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３２，１９９７，ｐｐ．１７１〜１７９を参照す
ること。これらの酵素は、Ｇ１相からＳ相への進行（活性なＤＮＡ合成の期間）
、または活性な有糸分裂および細胞−分裂が起こるＧ２相からＭ相への進行など
の、細胞周期の異なる相間の移動を制御する。例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ
．２７４，６Ｄｅｃｅｍｂｅｒ１９９６，ｐｐ．１６４３〜１６７７に見られる
、この主題に関する論文を参照すること。
【０００３】 ＣＤＫｓは、触媒的ＣＤＫサブユニットおよび制御的サイクリンサブユニット
からなる。サイクリンサブユニットは、それぞれのＣＤＫがサイクリンの特定の
サブセット、例えばサイクリンＡ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２）と相互作用することに
より、ＣＤＫ活性の基幹の調節装置となっている。異なるキナーゼ／サイクリン
対は細胞周期の特定の段階を通して進行を制御する。例えば、上述のコールマン
を参照すること。
【０００４】 細胞周期調節系においての異常は、癌細胞の制御できない成長に関係してきて
いる。例えば、Ｋａｍｂ，「Ｃｅｌｌ−Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ａ
ｎｄ Ｃａｎｃｅｒ」，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１１
，１９９５，ｐｐ．１３６〜１４０、および上述のコールマンを参照すること。
さらに、ＣＤＫまたはそれらの調節装置の発現、またはそれらを符号化する遺伝
子の中の変化は、多くの腫瘍中に観察されてきた。例えば、Ｗｅｂｓｔｅｒ，「
Ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｔａｒｇｅｔｉ
ｎｇ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄ
ｒｕｇｓ，Ｖｏｌ．７，ｐｐ．８６５〜８８７（１９９８）、およびそこに引用
される文献を参照すること。このように、抗−増殖治療剤として、ＣＤＫｓを抑
制する化合物の使用を実証する広範な文献の山がある。例えば、キシオング（Ｘ
ｉｏｎｇ）らによる米国特許第５，６２１，０８２号、ＥＰ第０６６６２７０Ａ
２号、ＷＯ第９７／１６４４７号、および上述のコールマンに引用されている文
献、特に文献番号１０を参照すること。このように、ＣＤＫキナーゼ活性の化学
的抑制剤を識別することが望ましい。
【０００５】 １種以上のタイプの腫瘍を治療するために、容易に合成できると共に、１種以
上のＣＤＫｓまたはＣＤＫ／サイクリン複合体を抑制することにおいて有効であ
る小分子化合物を識別することは、特に望ましい。
【０００６】 チロシンキナーゼ抑制を通して、異常な細胞増殖を制御することにおいて有用
であると強く主張されるインドリノン（ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅ）（またオキシン
ドール（ｏｘｉｎｄｏｌｅ）として知られる）化合物は、ＷＯ第９６／４０１１
６号、ＷＯ第９８／０７６９５号、ＷＯ第９５／０１３４９号、ＷＯ第９６／３
２３８０号、ＷＯ第９６／２２９７６号、ＷＯ第９６／１６９６４号（チロシン
キナーゼ抑制剤）、およびＷＯ第９８／５０３５６号（蛋白質キナーゼ活性の調
節装置としての２−インドリノン誘導体）において開示されている。オキシンド
ール誘導体も、種々の他治療用途のために記載されてきている：第５，２０６，
２６１号（脳機能の改善）、ＷＯ第９２／０７８３０号（ペプチド拮抗剤）、Ｅ
Ｐ第５８０５０２Ａ１号（抗酸化剤）。
【０００７】 １種以上の腫瘍タイプの治療用に、特にＣＤＫｓの制御を通して、容易に合成
され、小分子である化合物に対する必要性が、存在し続けている。従って、こう
した化合物、およびこうした化合物を含有する組成物を提供することが、本発明
の目的である。
【０００８】 本発明は、サイクリン−依存キナーゼ（ＣＤＫｓ）、特にＣＤＫ２を抑制する
新規の４，５−アゾロ−オキシンドールを目指している。これらの化合物および
それらの薬剤的に許容可能な塩、および前記化合物のプロドラッグは、細胞増殖
異常、特に癌の治療または制御に有用な抗増殖剤である。本発明は、また、こう
した化合物を含有する薬剤組成物を、および癌の治療および／または予防、特に
堅い腫瘍の治療、または制御用の薬剤の調剤におけるこれらの化合物の使用を目
指している。本発明の化合物は、乳房および結腸の腫瘍の治療または制御におい
て、特に有用である。
【０００９】 本発明は、また、上述化合物の合成に有用である新規化合物を目指している。
【００１０】 本発明の化合物は、以下の式を有する４，５−アゾロ−オキシンドールであり
、
【化２】 および式Ｉの化合物のプロドラッグおよび薬剤的に活性な代謝物質であり、前述
の化合物の薬剤的に許容可能な塩である。式中、 Ｒ1は水素、−ＯＲ3、−ＣＯＲ3、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5 、 低級アルキル（（ｂ）、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式
アリールの１個以上により任意に置換される。この中でシクロアルキルおよび複
素環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリール
はそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 シクロアルキル（（ｂ）、低級アルキル、複素環、アリール、および複素環式
アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよび複素
環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは
それぞれ、任意にＲ12により置換される）、 複素環（（ｂ）、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、および複素環式
アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよびシク
ロアルキルはそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式ア
リールはそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 アリール（（ｂ）、−ＮＯ2、パーフルオロアルキル、低級アルキル、シクロ
アルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以上により任意に
置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環はそれぞれ、
任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールはそれぞれ、任意
にＲ12基により置換される）、または 複素アリール（（ｂ）、−ＮＯ2、パーフルオロアルキル、低級アルキル、シ
クロアルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以上により任
意に置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環はそれぞ
れ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールはそれぞれ、
任意にＲ12基により置換される）であり、 （ｂ）は−ＯＲ3、−ＮＲ4Ｒ5、ハロゲン、−ＣＯＲ3、−ＣＯＯＲ3、−ＯＣ
ＯＲ3、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、 Ｒ2は水素、−ＯＲ3、−ＣＯＲ3、−ＣＯＯＲ3、−ＯＣＯＲ3、−ＯＣＯＲ3、
−ＣＯＮＲ4Ｒ5、ハロゲン、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、−ＮＲ4Ｒ5、また
は低級アルキル（−ＯＲ3、−ＯＣＯＲ3、および−ＮＲ4Ｒ5の１個以上により任
意に置換される）であり、 Ｒ3は水素、 低級アルキル（（ｃ）、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式
アリールの１個以上により任意に置換される。この中でシクロアルキルおよび複
素環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリール
はそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 シクロアルキル（（ｃ）、低級アルキル、複素環、アリール、および複素環式
アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよび複素
環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは
それぞれ、任意にＲ12により置換される）、 複素環（（ｃ）、シクロアルキル、低級アルキル、アリール、および複素環式
アリールの１個以上により任意に置換される。この中でシクロアルキルおよび低
級アルキルはそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式ア
リールはそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 アリール（（ｃ）、−ＮＯ2、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級アルキ
ル、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以上に
より任意に置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環は
それぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールはそれ
ぞれ、任意にＲ12により置換される）、または 複素アリール（（ｃ）、−ＮＯ2、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級ア
ルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以
上により任意に置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素
環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは
それぞれ、任意にＲ12により置換される）であり、 （ｃ）は−ＯＲ7、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、
−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、 Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立に、 水素、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ8、 低級アルキル（（ｄ）、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式
アリールの１個以上により任意に置換される。この中でシクロアルキルおよび複
素環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリール
はそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 シクロアルキル（（ｄ）、低級アルキル、複素環、アリール、および複素環式
アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよび複素
環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは
それぞれ、任意にＲ12により置換される）、 複素環（（ｄ）、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、および
複素環式アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキル、
シクロアルキルおよび複素環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリール
および複素環式アリールはそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 アリール（（ｄ）、−ＮＯ2、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級アルキ
ル、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以上に
より任意に置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環は
それぞれ、任意にＲ11基により置換され、アリールおよび複素環式アリールはそ
れぞれ、任意にＲ12基により置換される）、または 複素アリール（（ｄ）、−ＮＯ2、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級ア
ルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以
上により任意に置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素
環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは
それぞれ、任意にＲ12により置換される）であり、 （ｄ）は−ＯＲ7、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、 −ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7であり、 あるいは、−ＮＲ4Ｒ5は、任意に１個以上の追加ヘテロ原子を含み、低級アルキ
ル、−ＯＲ7、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ8、および−ＮＲ7Ｒ8の
１個以上により任意に置換され、３〜７原子を有する環を形成し、 Ｒ6は水素または低級アルキル（シクロアルキル、複素環、アリール、複素環
式アリール、−ＯＲ8、および−ＮＲ7Ｒ8の１個以上により任意に置換される）
であり、 Ｒ7は水素、−ＣＯＲ8、−ＣＯＮＲ9Ｒ8または低級アルキル（Ｒ11により任意
に置換される）であり、 Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立に水素または低級アルキルであり、 Ｒ11は−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−ＣＯＯＲ8、−ＯＣＯＲ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−
ＮＲ8Ｒ9、−Ｎ（ＣＯＲ8）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ8、または−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9であり、 Ｒ12は−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−ＣＯＯＲ8、−ＯＣＯＲ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−
ＮＲ8Ｒ9、−Ｎ（ＣＯＲ8）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ハロゲン、−
ＣＮ、−ＮＯ2、またはパーフルオロアルキルであり、 Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ5）−であり、 ＹおよびＺは、少なくともＹおよびＺの一つがＮである場合に、およびさらに
ＹおよびＺの両方がＮであり、後に一つが−ＯＲ7、−ＮＲ4Ｒ5、シクロアルキ
ル、複素環、アリールおよび複素環式アリールの１個以上により任意に置換され
る低級アルキルにより置換されることが可能である場合に、それぞれ独立にＮ、
Ｏ、またはＳであり、および ａはＹ−ＣまたはＺ−Ｃのいずれかの間の二重結合である。
【００１１】 本明細書において用いられる以下の用語は、以下の定義を有する。
【００１２】 「アリール」は５〜１０個の原子数を有し、１〜２個の環からなる芳香族基を
意味する。アリール基の例には、フェニルおよび１−または２−ナフチルが挙げ
られる。
【００１３】 「シクロアルキル」は、非芳香族の、部分的にまたは完全に飽和で環状の、３
〜８個の原子数を含む脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１４】 「有効量」は、ヒト腫瘍細胞系統を含むヒト腫瘍細胞の増殖を有意に抑制し、
および／またはその分化を妨げる、式Ｉの少なくとも１個の化合物、あるいはそ
れの薬剤的に許容可能な塩、プロドラッグまたは代謝物質の量を意味する。
【００１５】 「ハロゲン」は、弗素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１６】 「複素アリール」基は、５〜１０個の原子数、１〜２個の環を有すると共に、
１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族基である。複素環式アリール基の例は、
２−、３−または４−ピリジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル
、キノリル、ピロリル、およびイミダゾリルである。
【００１７】 「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を意味する。
【００１８】 「複素環」は、１個または２個の環、および少なくとも１個のヘテロ原子を含
むテトラヒドロキノリルなどの、３員〜１０員の非芳香族で、部分的または完全
に飽和した炭化水素基を意味する。
【００１９】 「ＩＣ50」は、測定比放射能の５０％を抑制するために必要とされる特定の４
，５−アゾロ−オキシンドールの濃度を指す。ＩＣ50は、とりわけ以下の実施例
４７に述べられているように測定することが可能である。
【００２０】 「低級アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子数を有する直
鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。典型的な低級アルキル基には、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペ
ンチル、およびヘキシルなどが挙げられる。
【００２１】 「医薬として許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的効力および特性を保
持すると共に、適する非毒性の有機または無機酸、あるいは有機または無機塩基
から形成される、従来の酸添加塩または塩基添加塩を指す。酸添加塩の例には、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸および硝酸など
の無機酸から誘導されるもの、およびｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、およびフマ
ル酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基添加塩の例には、カリ
ウム、ナトリウム、アンモニウム、および例えば、水酸化テトラメチルアンモニ
ウムなどの水酸化第四アンモニウムが挙げられる。
【００２２】 薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、プロドラッグなどの「医薬として許容され
る」は、特定の化合物が投与される被験者に対して薬物学的に許容可能で、実質
的に非毒性であることを意味する。
【００２３】 「薬剤的に活性な代謝物質」は、薬剤的に許容可能であり、効果的である式Ｉ
の化合物の代謝産物を意味する。
【００２４】 「プロドラッグ」は、生理学的条件下、または溶媒化分解により、式Ｉのいず
れかの化合物に、または式１の薬剤的に許容可能な塩に変換することが可能であ
る化合物を指す。プロドラッグは、被験者に投与する時は不活性でありえるが、
しかし生体内で式Ｉの活性な化合物に変換される。
【００２５】 置換アルキルにあるように、「置換」は、置換が１個以上の位置で起こること
が可能であり、特に指示のない限り、置換基は独立に、特定の選択肢から選択さ
れる。
【００２６】 式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ5は水素である。 式Ｉの化合物の、別の好ましい実施形態において、Ｒ1は、水素、−ＮＲ4Ｒ5
、 低級アルキル（Ｒ11、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式ア
リールの１個以上により任意に置換される。この中でシクロアルキルおよび複素
環は任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは任意にＲ12 により置換される）、 シクロアルキル（Ｒ11、低級アルキル、複素環、アリール、および複素環式ア
リールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよび複素環
は任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは任意にＲ12に
より置換される）、 複素環（Ｒ11、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、および複素環式ア
リールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよびシクロ
アルキルは任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは、任
意にＲ12により置換される）、 アリール（Ｒ12、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、および
複素環式アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキル、
シクロアルキルおよび複素環は任意にＲ11により置換され、複素環および複素環
式アリールは任意にＲ12により置換される）、または 複素アリール（Ｒ12、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、およびアリー
ルの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよびシクロアル
キルは任意にＲ11により置換され、複素環およびアリールは任意にＲ12基により
置換される） である。
【００２７】 式Ｉの化合物の、別の好ましい実施形態において、Ｒ2は水素、−ＯＲ3、−Ｎ
Ｒ4Ｒ5、または低級アルキル（任意に−ＯＲ3、−ＮＲ4Ｒ5の１個以上により置
換される）である。
【００２８】 式Ｉの化合物の、さらに好ましい実施形態において、Ｒ1は、水素、−ＮＲ4Ｒ 5 、 低級アルキル（Ｒ11、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以上
により任意に置換される。この中で複素環は任意にＲ11により置換され、アリー
ルおよび複素環式アリールは任意にＲ12により置換される）、 アリール（Ｒ12および低級アルキルの１個以上により任意に置換される。この
中で低級アルキルは任意にさらにＲ11により置換される）、または 複素アリール（Ｒ12および低級アルキルの１個以上により任意に置換される。
この中で低級アルキルは任意にさらにＲ11により置換される）である。 およびＲ2は、水素、ＯＲ8、または低級アルキル（任意に−ＯＲ8および−ＮＲ8 Ｒ9の１個以上により置換される）である。
【００２９】 式Ｉの化合物の、別の好ましい実施形態において、ＹおよびＺの両方がＮであ
る。別の態様において、本発明は、ＹおよびＺの一つが窒素であり、他が酸素ま
たは硫黄である式Ｉの化合物を示す。
【００３０】 式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が水素または低級アルキル（上に特定したよう
に任意に置換される）であるもの、 Ｒ１がアリール、特にフェニル（上に特定したように任意に置換される）であ
るもの、 Ｒ１が、Ｒ４およびＲ５の一つは水素であり、他は低級アルキル（上に特定し
たように任意に置換される）である−ＮＲ4Ｒ5であるもの、および Ｒ１が、Ｒ４およびＲ５の一つは水素であり、他はアリール、特にフェニル（
任意に上に特定したように置換される）である−ＮＲ4Ｒ5であるもの、 を含む。
【００３１】 本明細書において開示され、上述の式によりカバーされる化合物は、互変異性
または構造異性を示すことが可能である。本発明はこれらの化合物のあらゆる互
変異性、または構造異性の形態、またはこうした形態の混合物を包含するが、上
述の式の範囲内で利用される、いかなる一つの互変異性、または構造異性の形態
に限定されるものではないことが意図されている。
【００３２】 式Ｉの化合物は、技術上知られている方法により製造することが可能である。
これらの化合物を合成するための適する方法は、以下の実施例において提供され
る。一般に、これらの化合物は、以下の合成機構により製造することが可能であ
る。方法１
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【００３３】 上述の方法１〜３において、ＹおよびＺは両方共にＮである。方法４において
、ＹおよびＺの一つはＮであり、他はＯまたはＳである。
【００３４】 代わりの実施形態において、本発明は、式Ｉの少なくとも１個の化合物、また
はそれのプロドラッグ、または式Ｉの化合物の薬剤的に許容可能な塩、またはこ
うした化合物のプロドラッグを含む薬剤組成物を目指している。
【００３５】 これらの薬剤組成物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬いまたは柔らか
いゼラチンカプセル、水剤、乳剤または懸濁液の形態を取って、経口的に投与す
ることが可能である。それらは、例えば、坐薬の形態を取って直腸から、または
例えば、注入水剤の形態を取って非経口的に投与することも可能である。
【００３６】 式Ｉの化合物、こうした化合物のプロドラッグ、またはそれらの塩を含む本発
明の薬剤組成物は、技術上知られる方法において、例えば、従来の混合、カプセ
ル化、溶解、粒状化、乳化、閉じ込め、糖衣錠作成、または減圧下凍結乾燥プロ
セスによって、製造することが可能である。これらの薬剤調剤は、治療的に不活
性の、無機または有機の担体により配合することが可能である。乳糖、コーンス
ターチまたはそれの誘導体、タルク、立体化学的酸またはその塩は、錠剤、被覆
錠剤、糖衣錠、および硬いゼラチンカプセル用のこうした担体として用いること
が可能である。柔らかいゼラチンカプセル用の適する担体は、植物油、ワックス
、脂肪、半−固形または液体ポル（poll）である。活性物質の性質に応じて、柔
らかいゼラチンカプセルの場合には、一般に担体は必要とされない。水剤および
シロップ製造のための適する担体は、水、ポリオール、ショ糖、転化糖およびブ
ドウ糖である。注入のための適する担体は、水、アルコール、ポリオール、グリ
セリン、植物油、リン脂質および界面活性剤である。座薬のための適する担体は
、自然油または硬化油、ワックス、脂肪および半−液体ポリオールである。
【００３７】 医薬製剤は、保存剤、可溶剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、調
味剤、浸透圧変更用塩、緩衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含むことも可能である
。それらは、また、式Ｉのもの以外の追加活性成分を含む他の治療的に価値のあ
る物質を含むことも可能である。
【００３８】 上述のように、式Ｉの化合物、それらのプロドラッグおよびそれらの塩、およ
びこれら化合物を含む組成物は、細胞増殖異常、特に腫瘍学的異常の治療または
制御に有用である。これらの化合物および前記化合物を含有する配合物は、特に
、例えば乳房および結腸腫瘍などの堅い腫瘍の治療または制御において有用であ
る。
【００３９】 本発明による化合物の治療的に有効な量は、疾患の兆候を予防し、緩和し、改
善するか、または治療されている被験者の生存を延ばすために有効である化合物
の量を意味する。治療的に有効な量の決定は、技術上の知られている範囲内であ
る。
【００４０】 式Ｉの化合物の治療的に有効な量または投薬量は、広い限定内で変動すること
が可能であり、それぞれの特定の場合における個別の必要事項に対して調整され
る。一般に、約７０Ｋｇの成人への経口または非経口投与の場合に、上限値は指
示のある時には越えることが可能であるが、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、
好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの１日当たり投薬量が適切であるべ
きである。１日の投薬量は単独の投薬または分割投薬として投与することが可能
であるか、またはそれは、非経口投与のために連続注入として与えることが可能
である。
【００４１】 本発明の化合物は、例えば、上述の一般機構などの知られた技術により合成す
ることが可能である。以下の実施例は、本発明の化合物および配合物を合成する
ための好ましい方法を説明する。
【００４２】 ［実施例］実施例１ ：一般的な合成段階および出発材料一般方法Ａ ：置換３環式ベンゾイミダゾールの製造：
【化８】 段階１： ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のニトリル（ＲＣＮ、２ｇ）（これらの実施例中に用
いるすべてのニトリルは市販品から得られた）の溶液を、０℃（氷水浴）に冷却
し、ＨＣｌまたはＨＢｒガスを溶液混合物中に泡立たせた。出発ニトリル量の消
失を、ＴＬＣにより監視した。全変換後、混合物を減圧下で濃縮して、さらなる
精製なしで次ぎの段階で用いられる粗材料としてのイミデート（imidate）をも
たらした。 段階２： エタノール（３ｍＬ）中のジアミノオキシンドール（０．２２ｍモル、６０ｍ
ｇ）および粗イミデート（４ｅｑ、０．８８ｍモル）の混合物を、熱して還流に
かけた。反応物をＴＬＣにより監視した。完全変換は通常０．５〜４時間後に達
成された。反応混合物を室温（ｒ．ｔ．）に冷却し、その後、１ＮＨＣｌで急冷
した。得られた沈殿物を吸引濾過により集め、水で洗浄し、真空オーブンの中で
乾燥した。必要な場合、生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【００４３】一般方法Ｂ ：置換アミノ−ベンジミダゾールの製造
【化９】 エタノール（２ｍＬ）中のジアミノオキシンドール（６０ｍｇ、０．２２ｍモ
ル）およびイソチオシアネート（５ｅｑ、１．１ｍモル）の不均一混合物を、厚
い壁のガラス管の中に入れた。その後、カップリング剤Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）を、ｒ．ｔ．
で添加した（６５ｍｇ、０．３３ｍモル）。管をテフロン（登録商標）ねじ込み キャップでシールし、９４〜９８℃に熱したオイルバスの中に入れた。反応をＴ ＬＣにより監視した。反応時間は４５分〜１２時間に変動した。反応終了後、混 合物をｒ．ｔ．に冷却し、水で急冷した。沈殿物が形成されれば、以下の段階１ に続けた。さもなければ、以下の段階２に続けた。 段階１：沈殿物を吸引濾過により集め、水で洗浄し、真空オーブンの中で乾燥
した。必要ならば、逆相ＨＰＬＣを用いて、精製を実施した。 段階２：混合物を酢酸エチルで抽出した。相を分離した。有機層を塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルで粉
にし、得られた固形物を吸引濾過により集めた。必要ならば、生成物を逆相ＨＰ
ＬＣにより精製した。
【００４４】出発材料１ ：５−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール
【化１０】 ２−クロロ−５−ニトロアニリン（２．００ｇ、１１．８ｍモル）（アルドリ
ッチ）、塩化ベンゾイル（１．９８ｇ、１４．２ｍモル）（Ｊ．Ｔ．ベーカー）
、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」、１．７９ｇ、１７．７ｍモル）（アルドリッ
チ）、および少しの４−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」、アルドリッチ
）の結晶を、０℃でジクロロメタン１００ｍＬ中で混合した。混合物を放置して
室温に暖め、室温で１６時間にわたり攪拌した。混合物を塩酸希釈溶液、水、重
炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒を濃縮して、２．５７ｇの固形物を生じ、それを無水エタノールで混合し、熱
して還流にかけた。続いて、硫黄（３１０ｍｇ）および硫化ナトリウム（２．２
３ｇ）の混合物を熱して（ヒートガン）粒状の固形物を形成した。この固形物混
合物を還流エタノール系混合物に添加し、６時間にわたり還流を続けた。混合物
を冷却し、濃縮塩酸により酸化し、水の中に注いだ。水性混合物を、酢酸エチル
により３回抽出した。混合された有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶液の濃縮により、さらなる精製なしで用いられる１．
５２ｇの黄色の固形物を生成した。
【００４５】出発材料２ ：５−ニトロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール
【化１１】 ２−アミノ−４−ニトロフェノール（１．００ｇ、６．４９ｍモル）（アルド
リッチ）、トリメチルオルトベンゾエート（１．４２ｇ、７．７９ｍモル）（ア
ルドリッチ）、および５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水塩（アルドリッチ
）を、ベンゼン３０ｍＬ中に混合した。混合物を、熱して３時間にわたり還流に
かけ、冷却し、ヘキサン３０ｍＬにより希釈し、濾過した。固形残留物をＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンから結晶化して、１．３０ｇ（５．４２ｍモル、８３％）の緑色
を帯びた黄色の、さらなる精製なしで用いられる固形物を生成した。
【００４６】出発材料３ ：６−ニトロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール
【化１２】 ２−アミノ−５−ニトロフェノール（１．００ｇ、６．４９ｍモル）（アルド
リッチ）、トリメチルオルトベンゾエート（１．４２ｇ、７．７９ｍモル）（ア
ルドリッチ）、および５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水塩（アルドリッチ
）を、ベンゼン３０ｍＬ中に混合した。混合物を３時間にわたり還流にかけ、冷
却し、ヘキサン３０ｍＬにより希釈し、濾過した。固形残留物をＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンから結晶化して、１．３２ｇ（５．５２ｍモル、８５％）の緑色の固形物
を生成した。
【００４７】出発材料４ ：６−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール
【化１３】 濃縮Ｈ2ＳＯ4（１０ｍＬ）中の２−フェニル−ベンゾチアゾール（１．０５ｇ
、４．９７ｍモル）（ランカスター）の攪拌された混合物に、−５℃で、ＨＮＯ 3 （０．３５ｍＬ）およびＨ2ＳＯ4（１．８ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合
物を、−５℃で２時間にわたり攪拌し、氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ
）で抽出した。混合した抽出物を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真
空中で濃縮した。残留物を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出するシリカゲル
カラムを用い精製して、０．８０２ｇ（３．１３ｍモル、６３％）の白色固形物
を生成した。
【００４８】出発材料５ ：（５−ニトロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−４−イル）−
アセトニトリル
【化１４】 ５−ニトロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、１．２５ｍモ
ル）（出発材料２）および４−クロロフェノキシアセトニトリル（２１９ｍｇ、
１．３ｍモル）（アルドリッチ）を、ジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）中に
混合した。粉末水酸化カリウム（２７６ｍｇ、５ｍモル）を添加し、混合物を、
室温で２．２５時間にわたり攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、濃縮塩酸により
酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合された有機層を水（
２×）、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で濃
縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、生産物（収量１１４ｍｇ
、収率３３％）を生成した。
【００４９】出発材料６ ：（５−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−４−イル）−ア
セトニトリル
【化１５】 ５−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール（１．５２ｇ、５．９４ｍモル
）（出発材料１）および４−クロロフェノキシアセトニトリル（１．０５ｇ、６
．２６ｍモル）（アルドリッチ）を、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中に混
合した。粉末水酸化カリウム（１．４０ｇ、２５ｍモル）を添加し、混合物を室
温で８時間にわたり攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、濃縮塩酸で酸性化した。
混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合された有機層を水（２×）、塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物
を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、生産物を生成した（収量０．６４ｇ、
収率３７％）。
【００５０】出発材料７ ：（６−ニトロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−７−イル）−
アセトニトリル
【化１６】 ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔ−ブトキシドカリウム（７０１ｍｇ、６．２５ｍモル
）の攪拌された懸濁液に、−３０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ニトロ−２
−フェニル−ベンゾオキサゾール（５００ｍｇ、２．０８ｍモル）（出発材料３
）および４−クロロフェノキシアセトニトリル（３６６ｍｇ、２．１９ｍモル）
（アルドリッチ）の溶液を添加した。その後、混合物をこの温度で３時間にわた
り攪拌し、０℃で１Ｎ塩酸水溶液により中和した。水層を酢酸エチルで抽出した
。混合した抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して黄色の
固形物を生成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（
収量５２０ｍｇ、収率９０％）。
【００５１】出発材料８ ：（６−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イル）−ア
セトニトリル
【化１７】 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔ−ブトキシドカリウム（１７１ｍｇ、１．５３ｍモル
）（アルドリッチ）の攪拌された懸濁液に、−３０℃で、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の
６−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール（１３０ｍｇ、０．５１ｍモル）
（出発材料４）および４−クロロフェノキシアセトニトリル（８９．４ｍｇ、０
．５３ｍモル）（アルドリッチ）の溶液を添加した。その後、混合物をこの温度
で３時間にわたり攪拌し、０℃で１Ｎ塩酸水溶液により中和した。水層を酢酸エ
チルで抽出した。混合した抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
濃縮して黄色の固形物を生成した。粗生産物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製した（収量４２ｍｇ、収率２８％）。
【００５２】出発材料９ ：１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１８】 ６−フルオロ−２−ニトロベンジルシアニド（２３．１０ｇ、０．１２モル）
（Ａ．Ｋａｌｉｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８７）５１４〜５１５により製造
された）を、１０：１ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ）中に溶解し、溶液を氷水
浴の中で冷却した。ＨＢｒガスを冷えた混合物中に７５分にわたり泡立たせた。
溶液を放置してｒ．ｔ．まで暖め、その後、減圧下でその体積の半分まで濃縮し
た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（６ｍＬ）をｒ
．ｔ．で連続的に添加し、７５分にわたり攪拌を維持した。混合物を水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を水、ＮａＨＣＯ3飽和水、および塩
水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。この材料
（２０．９ｇ）を、酢酸（２００ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．３３
ｇ）の存在下、パー（Ｐａｒｒ）装置の中において、５０Ｐｓｉで２時間にわた
り、水素化した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のケーク
を通して濾過し、ケークを酢酸で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、１ＮＮａＯ
Ｈ（１５ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を２：
１、ＮａＣｌ／Ｈ2Ｏ飽和水（６００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出し
た。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗残留
物をエーテルで粉砕して、純粋な１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−２Ｈ−イン
ドール−２−オン５．８ｇ（第１次生産量）を生成した。母液をシリカゲル（２
３０〜４００メッシュ、ヘキサン中４０％酢酸エチルにより溶出される）を用い
クロマトグラフィーにより分離して、１．６ｇの生産物を生成した（シアン化物
からの全体収率：４１％）。
【００５３】出発材料１０ ：１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−５−ニトロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン
【化１９】 １，３−ジヒドロ−４−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６．２９ｇ
、４１．６ｍモル）（出発材料９）を、１００ｍＬ濃縮Ｈ2ＳＯ4中に攪拌しなが
ら溶解した。この混合物をドライアイス−アセトン浴の中で−２０℃に冷却し、
これに１０ｍＬＨ2ＳＯ4中の２．６ｍＬ（４１．６ｍモル）ＨＮＯ3溶液をゆっ
くりと３０分にわたり添加した。反応混合物を添加後、−２０℃で４５分にわた
り攪拌し（ＴＬＣ：ヘキサン中の５０％酢酸エチルは３０分後の完全な反応を示
した）、その後、１Ｌの氷および水の中に注ぎ、２×２００ｍＬの酢酸エチルで
抽出し、２×２００ｍＬのＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、
濾過し、４５℃高真空下で濃縮して、褐色の固形物（７．８７ｇ）を生成した。
酢酸エチルからの結晶は褐色の固形物（３．９４ｇ）を生成した。母液をシリカ
ゲル（２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中５０％酢酸エチルにより溶出される
）を用いクロマトグラフィーにより分離して、１．９１ｇの追加生産物を生成し
た（全収量５．８５ｇ、収率７１．７％）。
【００５４】実施例２ ：２−フェニル−６，８−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インド
ール−７−オン（Ａ）
【化２０】 （５−ニトロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−４−イル）−アセトニト
リル（１．１０ｇ、３．９８ｍモル）（出発材料５）を、濃縮Ｈ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏ
（１／１、２５ｍＬ）中に懸濁させ、１００℃で３０分にわたり攪拌した。得ら
れた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、粗酸を生成した。熱して還流にかけた酢
酸（１０ｍＬ）中の粗酸溶液に、過剰の亜鉛末（１．５７ｇ、２４．２ｍモル）
を分割して、３０分にわたるか、または反応溶液が透明になるまで添加した。混
合物をセライト（登録商標）（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）パッドを
通して濾過し、熱いＤＭＦで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残留物を懸濁し
、３０分にわたり３Ｍの塩酸中で攪拌した。不溶固形物材料を集め、水で洗浄し
、空気乾燥して２−フェニル−６，８−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｅ］イ
ンドール−７−オンを生成した（収量１８０ｍｇ、収率１８％）。
【００５５】実施例３ ：２−フェニル−６，８−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｅ］インドー
ル−７−オン（Ｂ）
【化２１】 （５−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−４−イル）−アセトニトリ
ル（２０４．２ｇ、０．６９２ｍモル）（出発材料６）の溶液を、濃縮Ｈ2ＳＯ4 ／水（１／１、３ｍＬ）中に懸濁させ、１００℃で３０分にわたり攪拌した。得
られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗酸を生成した。熱して還流にかけた
酢酸（５ｍＬ）中の粗酸溶液に、過剰の亜鉛末（０．４５ｇ、６．９２ｍモル）
を分割して３０分にわたり添加した。混合物を、セライト（登録商標）パッドを
通して濾過し、熱いＤＭＦで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残留物を懸濁し
、３Ｍ塩酸中で３０分にわたり攪拌した。不溶固形物材料を集め、水で洗浄し、
空気乾燥して２−フェニル−６，８−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｅ］インド
ール−７−オンを生成した（収量２０ｍｇ、収率１１％）。
【００５６】実施例４ ：２−フェニル−６，８−ジヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｅ］インド
ール−７−オン（Ｃ）
【化２２】 （６−ニトロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−７−イル）−アセトニト
リル（６６ｍｇ、０．２３ｍモル）（出発材料７）の溶液を、濃縮Ｈ2ＳＯ4／Ｈ 2 Ｏ（１／１、２ｍＬ）中に懸濁させ、１００℃で３０分にわたり攪拌した。得
られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗酸を生成した。熱して還流にかけた
酢酸（３ｍＬ）中の粗酸溶液に、過剰の亜鉛末（１２０ｍｇ、１．８５ｍモル）
を分割して３０分にわたり添加した。混合物を、セライト（登録商標）パッドを
通して濾過し、熱いＤＭＦで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残留物を懸濁し
、３０分にわたり３Ｍ塩酸中で攪拌した。不溶固形物材料を集め、水で洗浄し、
空気乾燥して２−フェニル−６，８−ジヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｅ］イン
ドール−７−オンを生成した（収量１７ｍｇ、収率３０％）。
【００５７】実施例５ ：２−フェニル−６，８−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｅ］インドー
ル−７−オン（Ｄ）
【化２３】 （６−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イル）−アセトニトリ
ル（４０ｍｇ、０．２３ｍモル）（出発材料８）の溶液を、濃縮Ｈ2ＳＯ4／Ｈ2
Ｏ（１／１、２ｍＬ）中に懸濁させ、１００℃で３０分にわたり攪拌した。得ら
れた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、粗酸を生成した。続いて、熱して還流に
かけた酢酸（３ｍＬ）中の粗酸溶液に、過剰の亜鉛末（８８．４ｍｇ、１．３６
ｍモル）を分割して３０分にわたり添加した。混合物を、セライト（登録商標）
パッドを通して濾過し、熱いＤＭＦで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残留物
を懸濁し、３０分にわたり３Ｍ塩酸中で攪拌した。不溶固形物材料を集め、水で
洗浄し、空気乾燥して２−フェニル−６，８−ジヒドロ−チアゾロ−［５，４−
ｅ］インドール−７−オンを生成した（収量１２ｍｇ、収率３３％）。
【００５８】実施例６ ：（Ｚ）−６，８−ジヒドロ−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール
−２−イル）メチレン］−２−フェニル−７Ｈ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾ
オキサゾール−７−オン（Ｅ）
【化２４】 ３−メトキシピロール−２−カルボキシアルデヒド（１５ｍｇ、０．１２ｍモ
ル）（Ｆ．ベラミイ（Ｂｅｌｌａｍｙ）らの、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ
（Ｓ）（１９７９），１８〜１９；Ｊ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｍ）（１
９７９）０１０１〜０１１６に従い製造された）、ピペリジン（３滴）（アルド
リッチ）、および２−フェニル−６，８−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｅ］
インドール−７−オン（２５ｍｇ、０．１０ｍモル）（実施例２から）を、ＤＭ
Ｆ（１ｍＬ）中に溶解した。混合物を９０℃に熱し、その温度で1時間にわたり
攪拌した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、濃縮塩酸により酸性化した。混合物を
酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生産物を、溶媒としてアセトニトリ
ル−水混合物を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した（収量３．６ｍｇ、収率８．
４％）。
【００５９】実施例７ ：（Ｚ）−６，８−ジヒドロ−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール
−２−イル）メチレン］−２−フェニル−７Ｈ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾ
チアゾール−７−オン（Ｆ）
【化２５】 ３−メトキシピロール−２−カルボックスアルデヒド（１１ｍｇ、０．０８８
ｍモル）（上述のベラミイ）、ピペリジン（３滴）（アルドリッチ）、および２
−フェニル−６，８−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール−７−オン
（２１．４ｍｇ、０．０８ｍモル）（実施例３）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解
した。混合物を９０℃に熱し、その温度で1時間にわたり攪拌した。混合物を冷
却し、水中に注ぎ、濃縮塩酸により酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、
混合有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を減圧下で濃縮し、粗生産物を、溶媒としてアセトニトリル−水混合物を用いる
逆相ＨＰＬＣにより精製し、その後、エタノールから結晶化した（収量４．５ｍ
ｇ、収率１５％）。
【００６０】実施例８ ：（Ｚ）−６，８−ジヒドロ−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール
−２−イル）メチレン］−２−フェニル−７Ｈ−ピローロ［２，３−ｇ］ベンゾ
オキサゾール−７−オン（Ｇ）
【化２６】 ３−メトキシピロール−２−カルボックスアルデヒド（１３ｍｇ、０．１０５
ｍモル）（上述のベラミイ）および２−フェニル−６，８−ジヒドロ−オキサゾ
ロ［５，４−ｅ］−インドール−７−オン（１７ｍｇ、０．０６８ｍモル）（出
発材料４）を、２−プロパノール（１ｍＬ）中の１０％ピペリジン（アルドリッ
チ）溶液中に懸濁させた。混合物を熱して２時間にわたり還流にかけた。混合物
を冷却し、水中に注ぎ、水性混合物を濃縮塩酸により酸性化した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、混合有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を真空中で除去し、粗生産物を、溶媒としてアセトニトリル−水
混合物を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した（収量１０ｍｇ、収率４１％）。
【００６１】実施例９ ：（Ｚ）−６，８−ジヒドロ−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール
−２−イル）メチレン］−２−フェニル−７Ｈ−ピローロ［２，３−ｇ］ベンゾ
チアゾール−７−オン（Ｈ）
【化２７】 ３−メトキシピロール−２−カルボキシアルデヒド（１３ｍｇ、０．１０５ｍ
モル）（上述のベラミイ）および２−フェニル−６，８−ジヒドロ−チアゾロ［
５，４−ｅ］インドール−７−オン（２０ｍｇ、０．０７５ｍモル）（実施例５
から）を、２−プロパノール（１ｍＬ）中の１０％ピペリジン溶液中に懸濁させ
た。混合物を熱して３時間にわたり還流にかけた。混合物を冷却し、水中に注ぎ
、水性混合物を濃縮塩酸により酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、混合有
機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空
中で除去し、粗生産物を、溶媒としてアセトニトリル−水混合物を用いる逆相Ｈ
ＰＬＣにより精製した（収量１０ｍｇ、収率３６％）。
【００６２】実施例１０ ：（Ｚ）−１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−５−ニトロ−３−［（
１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｉ）
【化２８】 ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−５−ニトロ−２Ｈ
−インドール−２−オン（４００ｍｇ、２．０４ｍモル）（出発材料１０）溶液
に、ピロール−２−カルボックスアルデヒド（２２０ｍｇ、２．２５ｍモル）（
アルドリッチ）およびテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（４．５ｍＬ、Ｍ
ｅＯＨ中の１．０Ｍ溶液）（アルドリッチ）を室温で連続的に添加した。混合物
をｒ．ｔ．で１２時間にわたり攪拌し、その後、１ＮＨＣｌにより急冷した。黄
色の沈殿物を吸引濾過により集め、水で洗浄し、真空オーブンの中で乾燥した（
収量５１０ｍｇ、収率９２％）。
【００６３】実施例１１ ：（Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−５−ニトロ−３−［（１
Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｊ）
【化２９】 （Ｚ）−１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−５−ニトロ−３−［（１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２−オン（４００ｍｇ、１．
４６ｍモル）（実施例１０から）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ／１０ｍＬ）
中に懸濁させた。ハニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（ジイソプロピルエチルアミン、
３．８ｍＬ、２２ｍモル）（アルドリッチ）およびトリメチルシリルアジド（１
．８７ｍＬ、１４．６５ｍモル）（アルドリッチ）をｒ．ｔ．で連続的に添加し
た。混合物を１２時間にわたり還流にかけた。均一な反応混合物をｒ．ｔ．に冷
却し、１ＮＨＣｌにより急冷した。沈殿物を吸引濾過により集め、水で洗浄し、
真空オーブンの中で乾燥して、（Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−５−ニ
トロ−３−［（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２
−オンを黄色の固形物として生成した（収量３４０ｍｇ、７９％）。
【００６４】実施例１２ ：（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−［（１Ｈ−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｋ）
【化３０】 （Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−５−ニトロ−３−［（１Ｈ−ピロー
ル−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２−オン（３４０ｍｇ、１．１
５ｍモル）（実施例１１から）をｒｔで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。水
酸化アンモニウムを添加し（０．３６ｍｌ）、次いで炭素上の活性抑制白金触媒
量（５％Ｐｔ／Ｃ・１／２Ｓ、５０ｍｇ）（エンゲルハード（Ｅｎｇｅｌｈａｒ
ｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ））を添加した。反応混合物を、パーボンベの中で水
素５０ｐｓｉ下、２．５時間にわたり水素化した。混合物をセライト（登録商標
）ケークを通して濾過し、ケークをＴＨＦで２回洗浄した。水素添加作用を、新
鮮なバッチの触媒、溶媒および水酸化アンモニウムにより繰り返した（５０ｐｓ
ｉ、２時間）。セライト（登録商標）を通しての濾過後、混合物を減圧下、濃縮
した。粗材料を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中７５％酢酸
エチルにより溶出する）を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−［（１Ｈ−ピロール−２−
イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２−オンを生成した（収量１６０ｍｇ、
収率５８％）。
【００６５】実施例１３ ：（Ｚ）−１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−３−［（３−メトキシ
−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２
−オン（Ｌ）
【化３１】 １，３−ジヒドロ−４−フルオロ−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（５．２５ｇ、２６．８ｍモル）（出発材料９）を、２−プロパノール（アルド
リッチ）中の１．３５％ピペリジンの１１０ｍＬ溶液中に懸濁させた。３−メト
キシ−２−ピロールカルボックスアルデヒド（３．６８ｇ、２９．４ｍモル、１
．１ｅｑ．）（上述のベラミイ）を添加し、この混合物を６０℃で３．５時間に
わたり熱した（ＴＬＣ：ヘキサン中５０％酢酸エチル）。反応混合物を１Ｌの氷
および水混合物中に注ぎ、固形沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５０℃、高真空下
で乾燥して、（Ｚ）−１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−３−［（３−メトキシ
−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２
−オンを、オレンジ−褐色の固形物として生成した（収量６．６ｇ、収率８１％
）。
【００６６】実施例１４ ：（Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−
１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−
オン（Ｍ）
【化３２】 （Ｚ）−１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６
．６０ｇ、２１．８ｍモル）（実施例１３から）を３３０ｍＬのＴＨＦおよび１
６５ｍＬのエタノール中に懸濁させた。この混合物に、ジイソプロピルエチルア
ミン（５６．９ｍｌ、３２６ｍモル）およびトリメチルシリルアジド（２８．６
ｍＬ、２１８ｍモル）（アルドリッチ）を添加した。反応混合物を熱して一晩還
流にかけ、その後、氷および１ＮＨＣｌ溶液の２Ｌ混合物中に注いだ。固形沈殿
物を濾過し、水で洗浄し、５０℃、高真空下で乾燥して、（Ｚ）−４−アジド−
１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オンを暗い赤色の固形物として生成
した（収量６．４４ｇ、収率９０％）。
【００６７】実施例１５ ：（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メト
キシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２−オン（
Ｎ）
【化３３】 （Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．
０８ｇ、６．３７ｍモル）（実施例１４から）を、ｒ．ｔ．でＴＨＦ（１６０ｍ
Ｌ）中に溶解した。水酸化アンモニウムを添加し（２ｍＬ）、次いで炭素上の活
性抑制白金触媒量（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、パーボンベの中で
水素５０ｐｓｉ下、１２時間にわたり水素添加した。混合物を、セライト（登録
商標）ケークを通して濾過し、ケークをＴＨＦで２回洗浄し、濾過液を減圧下で
濃縮した。粗材料を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中７５％
酢酸エチルにより溶出する）を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１
Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２−オンを生成した
（収量１．４４ｇ、収率８４％）。
【００６８】実施例１６ ：（Ｚ）−２−フェニル−８−［（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダ
ゾール−７−オン（O）
【化３４】 上述の方法Ａを用いて、（Ｚ）−２−フェニル−８−［（１Ｈ−ピロール−２
−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］
ベンゾイミダゾール−７−オンを、ベンゾニトリルのイミデート（２２０ｍｇ、
０．８８ｍモル）（アルドリッチからのベンゾニトリル）およびHBｒから製造し
た（収率５８％）。
【００６９】実施例１７ ：（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］
ベンゾイミダゾール−７−オン（P）
【化３５】 上述の方法Ａを用いて、（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［
３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オンを、アセトニトリルのイミデート（
９４．６ｍｇ、０．８８ｍモル）およびHＣｌから製造した（収率９３％）。
【００７０】実施例１８ ：（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ
］ベンゾイミダゾール−７−オン（Ｑ）
【化３６】 上述の方法Ａを用いて、（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ
［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オンを、ベンゾニトリルのイミデート
（１６５ｍｇ、０．８８ｍモル）およびＨＣｌから製造した（収率５８％）。
【００７１】実施例１９ ：（Ｚ）−４−［８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル
）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］−ベン
ゾイミダゾール−２−イル］安息香酸（Ｒ）
【化３７】 上述の方法Ａを用いて、（Ｚ）−４−［８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２
−ｅ］−ベンゾイミダゾール−２−イル］安息香酸を、４−シアノ安息香酸のイ
ミデート（１９１．５ｍｇ、０．８８ｍモル）およびHＣｌから製造した（収率
８２％）。
【００７２】実施例２０ ：（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−８−［（３−メトキシ
−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピ
ローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（Ｓ）
【化３８】 上述の方法Ａを用いて、（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−８−［（
３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テト
ラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オンを、２−シア
ノフェノールのイミデート（１６６ｍｇ、０．８８ｍモル）およびHＣｌから製
造した（収率７８％）。
【００７３】実施例２１ ：（Ｚ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−［（３−
メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（Ｔ）
【化３９】 上述の方法Ａを用いて、（Ｚ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−
８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，
８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オンを、
（４−メトキシフェニル）−アセトニトリルのイミデート（１９１．５ｍｇ、０
．８８ｍモル）およびHＣｌから製造した（収率９７％）。
【００７４】実施例２２ ：ラセミ（rac）−（Ｚ）−２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−
メチル）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３
，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７
−オン（Ｕ）
【化４０】 上述の方法Ａを用いて、ラセミ−（Ｚ）−２−（１−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−メチル）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］
−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール
−７−オンを、マンデロニトリルのイミデート（１７９ｍｇ、０．８８ｍモル）
およびHＣｌから製造した（収率５０％）。
【００７５】実施例２３ ：（Ｚ）−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−８−［
（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テ
トラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（Ｖ）
【化４１】 上述の方法Ａを用いて、（Ｚ）−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ル］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６
，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オ
ンを、３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニトリルのイミデート（１９
１．５ｍｇ、０．８８ｍモル）およびHＣｌから製造した（収率７９％）。
【００７６】実施例２４ ：（Ｚ）−２−［３−（フェニル）プロピル］−８−［（３−メトキ
シ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−
ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（Ｗ）
【化４２】 上述の方法Ａを用いて、（Ｚ）−２−［３−（フェニル）プロピル］−８−［
（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テ
トラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オンを、４−フ
ェニルブチロニトリルのイミデート（１８９．８ｍｇ、０．８８ｍモル）および
HＣｌから製造した（収率８２％）。
【００７７】実施例２５ ：（Ｚ）−２−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）アミノ］−８−［（
３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テト
ラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（Ｘ）
【化４３】 上述の方法Ｂ（段階２）を用いて、（Ｚ）−２−［Ｎ−（３−（メトキシプロ
ピル）アミノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン
］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾー
ル−７−オンを、３−メトキシプロピルイソチオシアネート（１５０μＬ）（ラ
ンカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ））から製造した（収率２３％）。
【００７８】実施例２６ ：（Ｚ）−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−８
−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８
−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（Ｙ）
【化４４】 上述の方法Ｂ（段階２）を用いて、（Ｚ）−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシ
フェニル）アミノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダ
ゾール−７−オンを、３，４−ジメトキシフェニルイソチオシアネート（２１４
．８ｍｇ）（トランスワールド（Ｔｒａｎｓｗｏｒｌｄ））から製造した（収率
８４％）。
【００７９】実施例２７ ：（Ｚ）−２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］−８−［（
３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テト
ラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（Ｚ）
【化４５】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−２−［Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）アミノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］
−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール
−７−オンを、４−メトキシフェニルイソチオシアネート（１８２μＬ）（トラ
ンスワールド）から製造した（収率３２％）。
【００８０】実施例２８ ：（Ｚ）−２−［Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７
，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（
ＡＡ）
【化４６】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−２−［Ｎ−［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］アミノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）
メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイ
ミダゾール−７−オンを、４−メトキシベンジルイソチオシアネート（１９７μ
Ｌ）（トランスワールド）から製造した（収率３８％）。
【００８１】実施例２９ ：（Ｚ）−２−［Ｎ−（３−アセチルフェニル）アミノ］−８−［（
３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テト
ラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（ＢＢ）
【化４７】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−２−［Ｎ−（３−アセチルフェニ
ル）アミノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］
−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール
−７−オンを、３−アセチルフェニルイソチオシアネート（１９５ｍｇ）（トラ
ンスワールド）から製造した（収率７６％）。
【００８２】実施例３０ ：（Ｚ）−４−［［８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）メチレン］−７−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，
５−ｅ］インドール−２−イル］アミノ］−安息香酸エチルエステル（ＣＣ）
【化４８】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−４−［［８−［（３−メトキシ−
１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−７−オキソ−３，６，７，８−テトラ
ヒドロ−イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−２−イル］アミノ］−安息香酸エ
チルエステルを、４−エトキシカルボニルフェニルイソチオシアネート（２２８
ｍｇ）（トランスワールド）から製造した（収率９９％）。
【００８３】実施例３１ ：（Ｚ）−２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）アミノ］−８
−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８
−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］−ベンゾイミダゾール−７−オン（Ｄ
Ｄ）
【化４９】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノ
フェニル）アミノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］−ベンゾイミ
ダゾール−７−オンを、４−ジメチルアミノフェニルイソチオシアネート（１９
６ｍｇ）（トランスワールド）から製造した（収率７６％）。
【００８４】実施例３２ ：（Ｚ）−４−［［８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）メチレン］−７−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，
５−ｅ］インドール−２−イル］アミノ］−安息香酸メチルエステル（ＥＥ）
【化５０】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−４−［［８−［（３−メトキシ−
１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−７−オキソ−３，６，７，８−テトラ
ヒドロ−イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−２−イル］アミノ］−安息香酸メ
チルエステルを、４−メトキシカルボニルフェニルイソチオシアネート（２１２
ｍｇ）（トランスワールド）から製造した（収率７５％）。
【００８５】実施例３３ ：（Ｚ）−２−［Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］
−８−［（３メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，
８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］−ベンゾイミダゾール−７−オン（
ＦＦ）
【化５１】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−２−［Ｎ−［（４−フルオロフェ
ニル）メチル］アミノ］−８−［（３メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メ
チレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］−ベンゾイ
ミダゾール−７−オンを、４−フルオロベンジルイソチオシアネート（１８４μ
Ｌ）（トランスワールド）から製造した（収率５９％）。
【００８６】実施例３４ ：（Ｚ）−２−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
］アミノ］−８−［（３メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３
，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］−ベンゾイミダゾール−
７−オン（ＧＧ）
【化５２】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−２−［Ｎ−［２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）エチル］アミノ］−８−［（３メトキシ−１Ｈ−ピロール−２
−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］
ベンゾイミダゾール−７−オンを、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチ
ルイソチオシアネート（２４６μＬ）（トランスワールド）から製造した（収率
７８％）。
【００８７】実施例３５ ：ラセミ−（Ｚ）−８−［（３メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル
）メチレン］−２−［Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ］−３，６，７，８−
テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（ＨＨ）
【化５３】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、ラセミ−（Ｚ）−８−［（３メトキシ−１
Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−［Ｎ−（１−フェニルエチル）アミ
ノ］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾ
ール−７−オンを、アルファ−メチルベンジルイソチオシアネート（１８０μＬ
）（トランスワールド）から製造した（収率３１％）。
【００８８】実施例３６ ：（Ｚ）−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノ］−８−［（
３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テト
ラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（ＩＩ）
【化５４】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニ
ル）アミノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］
−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール
−７−オンを、２−メトキシフェニルイソチオシアネート（１８２μＬ）（トラ
ンスワールド）から製造した（収率３７％）。
【００８９】実施例３７ ：（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２−［Ｎ−（４−フェニルブチル）アミノ］−３，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（ＪＪ）
【化５５】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２−［Ｎ−（４−フェニルブチル）アミノ］−
３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−
７−オンを、４−フェニルブチルイソチオシアネート（２１０ｍｇ）（シグマ（
Ｓｉｇｍａ））から製造した（収率５２％）。
【００９０】実施例３８ ：（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２−［Ｎ−［（２−テトラヒドロフラニル）メチル］−アミノ］−３，
６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−
オン（ＫＫ）
【化５６】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２−［Ｎ−［（２−テトラヒドロフラニル）メ
チル］−アミノ］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベ
ンゾイミダゾール−７−オンを、２−テトラヒドロフルフリルイソチオシアネー
ト（１５７ｍｇ）（トランスワールド）から製造した（収率４４％）。
【００９１】実施例３９ ：（Ｚ）−４−［［８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）メチレン］−７−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，
５−ｅ］インドール−２−イル］アミノ］−ブタン酸エチルエステル（ＬＬ）
【化５７】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−４−［［８−［（３−メトキシ−
１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−７−オキソ−３，６，７，８−テトラ
ヒドロ−イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−２−イル］アミノ］−ブタン酸エ
チルエステルを、エチルイソチオシアナト−ブチレート（１９１μＬ）（トラン
スワールド）から製造した（収率３５％）。
【００９２】実施例４０ ：（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２−［Ｎ−（１−ナフチル）アミノ］−３，６，７，８−テトラヒドロ
−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（ＭＭ）
【化５８】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２−［Ｎ−（１−ナフチル）アミノ］−３，６
，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オ
ンを、１−ナフチルイソチオシアネート（２０４ｍｇ）（アルドリッチ）から製
造した（収率６５％）。
【００９３】実施例４１ ：（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−ピペリジニル）エチル］−アミノ］−３，６，
７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］−ベンゾイミダゾール−７−オ
ン（ＮＮ）
【化５９】 上述の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−ピペリジニル）エチル
］−アミノ］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］−ベン
ゾイミダゾール−７−オンを、２−ピペリジノエチルイソチオシアネート（１８
７ｍｇ）（トランスワールド）から製造した（収率６８％）。
【００９４】実施例４２ ：（Ｚ）−１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−３−［（４−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−
２−オン（ＯＯ）
【化６０】 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−５−ニトロ−２
Ｈ−インドール−２−オン（１ｇ、５ｍモル）（出発材料１０）溶液に、４−メ
チル−５−イミダゾールカルボックスアルデヒド（６１２ｍｇ、５．５ｍモル）
（アルドリッチ）および水酸化テトラブチルアンモニウム（１１ｍＬ、ＭｅＯＨ
中の１．０Ｍ溶液）（アルドリッチ）を、ｒ．ｔ．で連続的に添加した。混合物
をｒ．ｔ．で４時間にわたり攪拌した。得られた緑色の沈殿物を吸引濾過により
集め、エーテルで洗浄し、空気乾燥して、（Ｚ）−１，３−ジヒドロ−４−フル
オロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−
ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オンを緑色の粉末として生成した（収量１．１
４ｇ、収率７９％）。
【００９５】実施例４３ ：（Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−３−［（４−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２
−オン（ＰＰ）
【化６１】 （Ｚ）−１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オン（
５７６ｍｇ、２．０ｍモル）（上述の実施例４２から）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（
１５ｍＬ／８ｍＬ）中に懸濁させた。ハニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミ
ン、５ｍＬ、３０ｍモル）（アルドリッチ）およびトリメチルシリルアジド（２
．６ｍＬ、２０ｍモル）（アルドリッチ）をｒ．ｔ．で連続的に添加した。混合
物を熱して３時間２０分にわたり還流にかけた。不均一反応混合物をｒ．ｔ．に
冷却し、オレンジの懸濁液を吸引濾過により集めた。沈殿物をエタノールで洗浄
し、真空オーブンの中で一晩乾燥した（収量４９０ｍｇ、収率７９％）。
【００９６】実施例４４ ：（Ｚ）−４−アミノ−１，３−ジヒドロ−３−［（４−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２
−オン（ＱＱ）
【化６２】 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−３−［（
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−
インドール−２−オン（１６０ｍｇ、０．５１ｍモル）（上述の実施例４３から
）の懸濁液に、塩化第一錫二水化物をｒ．ｔ．で添加した。不均一混合物を熱し
て６時間にわたり還流にかけ、その後、ｒ．ｔ．に冷却した。オレンジの固形物
を吸引濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空オーブンの中で一晩乾燥して（
Ｚ）−４−アミノ−１，３−ジヒドロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オンを生成し
た（収量４５ｍｇ、収率３１％）。
【００９７】実施例４５ ：（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−［（４−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＲＲ）
【化６３】 （Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１
５０ｍｇ、０．４８ｍモル）（上述の実施例４４から）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）
中にｒ．ｔ．で懸濁させた。水酸化アンモニウムを添加し（０．１５ｍＬ）、次
いで炭素上の活性抑制白金触媒量（５０ｍｇ、５％Ｐｔ／Ｃ・１／２Ｓ）（エン
ゲルハード）を添加した。反応混合物を、パーボンベの中で水素５０ｐｓｉ下、
１６時間にわたり水素添加した。混合物を、セライト（登録商標）ケークを通し
て濾過し、ケークをＴＨＦで２回洗浄した。粗材料を、シリカゲル（２３０〜４
００メッシュ、ＴＨＦ中１％ＭｅＯＨ／１％ＥＴ3Ｎにより溶出する）を用いフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３
−ジヒドロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］
−２Ｈ−インドール−２−オンを暗い赤色の固形物として生成した（収量５２ｍ
ｇ、収率４２％）。
【００９８】実施例４６ ：（Ｚ）−８−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メ
チレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミ
ダゾール−７−オン（ＳＳ）
【化６４】 エタノール（１．５ｍＬ）中の、（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒド
ロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２Ｈ−
インドール−２−オン（３０ｍｇ、０．１１７５ｍモル）（上述の実施例４５か
ら）および塩酸ホルムアミジン（９５ｍｇ、１．１８ｍモル）（アルドリッチ）
の混合物を、熱して１時間にわたり還流にかけた。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、
反応物を水で急冷した。水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機層を塩水で
洗浄し、無水Ｍｇ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗油状残留物をエーテ
ルにより粉砕し、得られた黄色の沈殿物を吸引濾過により集めた（第１次収量５
ｍｇ、収率１６％）。
【００９９】実施例４７ ：（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ−［３，２−ｅ］ベンゾイミ
ダゾール−７−オン（ＴＴ）
【化６５】 エタノール（３ｍＬ）中の、（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−
３−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インド
ール−２−オン（６０ｍｇ、０．２２ｍモル）（上述の実施例１５から）および
塩酸ホルムアミジン（１７７ｍｇ、２．２ｍモル）（アルドリッチ）の混合物を
、熱して４５分にわたり還流にかけた。混合物を室温に冷却し、水をゆっくりと
添加し、沈殿を誘導した。沈殿物を吸引濾過により集め、水で洗浄し、真空オー
ブンの中で一晩乾燥して、（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２
−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ−［３，２−ｅ
］ベンゾイミダゾール−７−オンを生成した（収量４８ｍｇ、収率９９％）。
【０１００】実施例４８ ：（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２−［Ｎ−［４−フェニル−（２−メトキシフェニル）］アミノ］−３
，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ−［３，２−ｅ］−ベンゾイミダゾール
−７−オン（ＵＵ）
【化６６】 上の方法Ｂ（段階１）を用いて、（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−２−［Ｎ−［４−フェニル−（２−メトキシフェ
ニル）］アミノ］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ−［３，２−ｅ］
−ベンゾイミダゾール−７−オンを、［４−フェニル−（２−メトキシフェニル
）］イソチオシアネート（２６５ｍｇ）（タランスワールド）から生成した（収
量１０２ｍｇ、収率９６％）。
【０１０１】実施例４９ ：（Ｚ）−２−［Ｎ（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ルアミノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−
３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ−［３，２−ｅ］−ベンゾイミダゾー
ル−７−オン（ＶＶ）
【化６７】 上の方法Ｂ（段階２）を用いて、（Ｚ）−２−［Ｎ（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）メチルアミノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２
−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］
−ベンゾイミダゾール−７−オンを、（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
）］メチルイソチオシアネート（２１２ｍｇ）（トランスワールド）から生成し
た（収量８６ｍｇ、収率９０％）。
【０１０２】実施例５０ ：（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２−［Ｎ−（１−ナフタレニル）メチルアミノ］−３，６，７，８−テ
トラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］−ベンゾイミダゾール−７−オン（ＷＷ）
【化６８】 上の方法Ｂ（段階２）を用いて、（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−２−［Ｎ−（１−ナフタレニル）メチルアミノ］
−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール
−７−オンを、（１−ナフタレニル）−メチルイソチオシアネート（２２０ｍｇ
）（トランスワールド）から生成した（収量６０ｍｇ、収率６２％）。
【０１０３】実施例５１ ：（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］−３，６，７，８−テト
ラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン（ＸＸ）
【化６９】 上の方法Ｂ（段階２）を用いて、（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−２−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］−
３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−
７−オンを、３−フェニルプロピルイソチオシアネート（１９５ｍｇ）（トラン
スワールド）から生成した（収量４４ｍｇ、収率４８％）。
【０１０４】実施例５２ ：（Ｚ）−２−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ１Ｈ−インデン−５−イル
）アミノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−
３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］−ベンゾイミダゾール
−７−オン（ＹＹ）
【化７０】 上の方法Ｂ（段階２）を用いて、（Ｚ）−２−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ１Ｈ
−インデン−５−イル）アミノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２
−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］
ベンゾイミダゾール−７−オンを、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−
イル）イソチオシアネート（１９３ｍｇ）（トランスワールド）から生成した（
収量２７ｍｇ、収率３０％）。
【０１０５】実施例５３ ：抗増殖活性 本発明の化合物の抗増殖活性を以下に説明する。これらの効果は、癌、特に乳
房および結腸腫瘍などの堅い腫瘍の治療において、有用であることを示す。
【０１０６】ＣＤＫ２フラッシュプレート（ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ）分析 ＣＤＫ２活性の抑制を測定するために、精製組替え型網膜芽細胞腫（Ｒｂ）蛋
白質を、９６穴フラッシュプレート（ニューイングランドニュークリア（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、ボストン、マサチューセッツ州）上に塗
布した。ＲｂはＣＤＫ２による燐酸化反応のための自然な基質である（Ｈｅｒｗ
ｉｇ ａｎｄ Ｓｔｒａｕｓｓ Ｅｕｒｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２
４６（１９９７）ｐｐ．５８１〜６０１、およびそこでの文献）。組替え型活性
ヒトサイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体を昆虫細胞の抽出物から部分的に精製した。 33 Ｐ−ＡＴＰおよび試験化合物の希釈剤に加えて、活性サイクリンＥ／ＣＤＫ２
をＲｂ被覆フラッシュプレートに添加した。プレートを、振動させながら２５分
にわたり室温に保温し、その後、洗浄し、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）
シンチレーション計数管（パッカードインスツルメント社（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉ
ｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．）、ダウナーズグローブ、イリノイ州）により数え
た。試験化合物の希釈物を、それぞれの分析について正副二通りに試験を行った
。ＣＤＫ２活性の抑制度であるＲｂ燐酸化反応の抑制％を以下の式により決定し
た。
【数１】 式中、「テスト化合物」は二重試験の分当たりの平均数を指し、「非特異的」
はサイクリンＥ／ＣＤＫ２を加えない時の分当たりの平均数を指し、「合計」は
化合物を加えない時の分当たりの平均数を指す。
【０１０７】 前述の生体外実験の結果を以下の表Ｉに述べる。
【表１】
【表２】
【０１０８】細胞ベースの分析 エストロゲン受容体陰性上皮乳癌腫系列（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）を、Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ａ
ＴＣＣ、ロックビル、メリーランド州）から購入し、ＡＴＣＣにより推奨された
培地中で生長させた。試験化合物のこれら細胞の生長への影響の分析のために、
細胞を９６穴組織培養プレート中の１穴当たり２０００個の細胞を置き、５％Ｃ
Ｏ2により３７℃で一晩培養した。次ぎの日、試験化合物を１００％ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解して、１０ｍＭ原液を生成した。各化合物を、
滅菌培地により、最終濃度１２０μＭを得るに十分な量の１ｍＭに希釈した。そ
の後、続けて、化合物を１．２％ＤＭＳＯにより培地中に希釈した。希釈した化
合物の１／４の最終容量を９６穴プレートに移した。試験化合物を二重に分析し
た。各穴中の最終ＤＭＳＯ濃度が０．３％になるように、ＤＭＳＯを「対照細胞
」の列に添加した。細胞を添加しない穴は、「ブランク」として機能した。抑制
剤を添加しない穴は、「抑制剤なし対照」として機能した。プレートを培養器に
戻し、試験化合物の５日間の追添加を、以下の通りに分析した。
【０１０９】 ３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ
−テトラゾリウム臭化物（チアゾリルブルー、ＭＴＴ）を、各穴に添加して、最
終濃度１ｍｇ／ｍｌを得た。その後、プレートを３７℃で３時間にわたり保温し
た。プレートを、ＭＴＴ含有培地の吸引の前に、１０００ｒｐｍで５分にわたり
遠心分離を行った。その後、ＭＴＴ含有培地を除去し、１００μｌ、１００％の
エタノールを各穴に添加して、得られたホルマザン代謝物質を溶解した。完全な
溶解を確保するために、プレートに室温で１５分にわたり振動を与えた。吸光度
を、波長５７０ｎｍで、６５０ｎｍ参照によりマイクロタイタープレートリーダ
ー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）から読んだ。抑制％をすべての穴
からブランク（細胞なし）穴の吸光度を引くことにより計算し、後に、各二重試
験の平均吸光度を対照の平均値で割った値を１．００から引いた。抑制濃度（Ｉ
Ｃ50）を、濃度の対数対抑制％のプロットの直線回帰から決定する。
【０１１０】 また、結腸癌腫系列ＳＷ４８０をＡＴＣＣから得て、次ぎの変更を伴い、上に
提供したものと同じプロトコルにより試験を行った：細胞系列ＳＷ４８０を穴当
たり１０００細胞で置き、試験化合物の４日の追添加で分析した。
【０１１１】 前述の生体外試験の結果を以下の表ＩＩおよびＩＩＩに述べる。
【表３】
【表４】
【０１１２】
【表５】 製造手順： １． 項目１、２および３を、適する混合器の中で１５分にわたり混合する。 ２． 段階１からの粉末混合物を２０％ポビドンＫ３０溶液（項目４）により
粒状にする。 ３． 段階２からの粒状物を５０℃で乾燥する。 ４． 段階３からの粒状物を、適する粉砕機に通す。 ５． 段階４からの粉砕粒状物に項目５を添加し、３分間混合する。 ６． 段階５からの粒状物を適するプレスを用いて圧縮する。
【０１１３】
【表６】 製造手順： １． 項目１、２および３を、適する混合器の中で１５分にわたり混合する。 ２． 項目４および５を添加し、３分間混合する。 ３． 適するカプセル中に充填する。
【０１１４】
【表７】 製造手順： １． 項目１を項目２中に溶解する。 ２． 項目３、４および５を項目６に添加し、分散されるまで混合し、その後
、均質化する。 ３． 段階１からの水剤を段階２からの混合物に添加し、分散液が透明になる
まで均質化する。 ４． ０．２μｍフィルターを通して滅菌濾過し、小びんの中に充填する。
【０１１５】
【表８】 製造手順： １． 項目１を項目２中に溶解する。 ２． 項目３、４および５を項目６に添加し、分散されるまで混合し、その後
、均質化する。 ３． 段階１からの水剤を段階２からの混合物に添加し、分散液が透明になる
まで均質化する。 ４． ０．２μｍフィルターを通して滅菌濾過し、小びんの中に充填する。
【０１１６】 本発明は特定のおよび好ましい実施形態を参照することにより説明されてきた
が、一方で、当業者は、本発明の従来的な実験および実践を通して、変形および
変更がなされうることを理解するであろう。従って、本発明は、前述の説明によ
り限定されないが、しかし添付するクレームおよび同等のものにより定義される
ことを意図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/424 Ａ６１Ｋ 31/424 31/429 31/429 31/431 31/431 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３８ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３８ 498/04 １０３ 498/04 １０３ 513/04 ３２５ 513/04 ３２５ // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ミチョード，クリストフ アメリカ合衆国，ニューヨーク 10128， ニューヨーク，イースト エイティーセブ ンス ストリート 411，アパートメント ２エー (72)発明者 ミシュク，スティーブン グレゴリー アメリカ合衆国，ニュージャージー 07013，クリフトン，グローブ ストリー ト 565，アパートメント エフ13 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB05 CC04 EE03 FF01 FF10 HH02 HH04 4C063 AA01 BB03 CC06 DD04 EE01 4C072 AA01 AA07 BB02 BB06 CC02 CC11 CC16 EE03 EE13 FF03 GG01 GG07 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC38 CB03 CB22 CB27 GA01 GA02 GA04 GA07 GA09 GA10 GA12 NA14 NA15 ZB26

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｉ 【化１】 [式中、 Ｒ1は水素、−ＯＲ3、−ＣＯＲ3、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5 、 低級アルキル（（ｂ）、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式
    アリールの１個以上により任意に置換される。この中でシクロアルキルおよび複
    素環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリール
    はそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 シクロアルキル（（ｂ）、低級アルキル、複素環、アリール、および複素環式
    アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよび複素
    環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは
    それぞれ、任意にＲ12により置換される）、 複素環（（ｂ）、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、および複素環式
    アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよびシク
    ロアルキルはそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式ア
    リールはそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 アリール（（ｂ）、−ＮＯ2、パーフルオロアルキル、低級アルキル、シクロ
    アルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以上により任意に
    置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環はそれぞれ、
    任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールはそれぞれ、任意
    にＲ12基により置換される）、または 複素アリール（（ｂ）、−ＮＯ2、パーフルオロアルキル、低級アルキル、シ
    クロアルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以上により任
    意に置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環はそれぞ
    れ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールはそれぞれ、
    任意にＲ12基により置換される）であり、 （ｂ）は−ＯＲ3、−ＮＲ4Ｒ5、ハロゲン、−ＣＯＲ3、−ＣＯＯＲ3、−ＯＣ
    ＯＲ3、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、 Ｒ2は水素、−ＯＲ3、−ＣＯＲ3、−ＣＯＯＲ3、−ＯＣＯＲ3、−ＯＣＯＲ3、
    −ＣＯＮＲ4Ｒ5、ハロゲン、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、−ＮＲ4Ｒ5、また
    は低級アルキル（−ＯＲ3、−ＯＣＯＲ3、および−ＮＲ4Ｒ5の１個以上により任
    意に置換される）であり、 Ｒ3は水素、 低級アルキル（（ｃ）、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式
    アリールの１個以上により任意に置換される。この中でシクロアルキルおよび複
    素環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリール
    はそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 シクロアルキル（（ｃ）、低級アルキル、複素環、アリール、および複素環式
    アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよび複素
    環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは
    それぞれ、任意にＲ12により置換される）、 複素環（（ｃ）、シクロアルキル、低級アルキル、アリール、および複素環式
    アリールの１個以上により任意に置換される。この中でシクロアルキルおよび低
    級アルキルはそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式ア
    リールはそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 アリール（（ｃ）、−ＮＯ2、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級アルキ
    ル、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以上に
    より任意に置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環は
    それぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールはそれ
    ぞれ、任意にＲ12により置換される）、または 複素アリール（（ｃ）、−ＮＯ2、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級ア
    ルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以
    上により任意に置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素
    環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは
    それぞれ、任意にＲ12により置換される）であり、 （ｃ）は−ＯＲ7、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、
    −ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、 Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立に、 水素、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ8、 低級アルキル（（ｄ）、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式
    アリールの１個以上により任意に置換される。この中でシクロアルキルおよび複
    素環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリール
    はそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 シクロアルキル（（ｄ）、低級アルキル、複素環、アリール、および複素環式
    アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよび複素
    環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは
    それぞれ、任意にＲ12により置換される）、 複素環（（ｄ）、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、および
    複素環式アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキル、
    シクロアルキルおよび複素環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリール
    および複素環式アリールはそれぞれ、任意にＲ12により置換される）、 アリール（（ｄ）、−ＮＯ2、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級アルキ
    ル、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以上に
    より任意に置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環は
    それぞれ、任意にＲ11基により置換され、アリールおよび複素環式アリールはそ
    れぞれ、任意にＲ12基により置換される）、または 複素アリール（（ｄ）、−ＮＯ2、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級ア
    ルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式アリールの１個以
    上により任意に置換される。この中で低級アルキル、シクロアルキルおよび複素
    環はそれぞれ、任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは
    それぞれ、任意にＲ12により置換される）であり、 （ｄ）は−ＯＲ7、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、 −ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7であり、 あるいは、−ＮＲ4Ｒ5は、任意に１個以上の追加ヘテロ原子を含み、低級アルキ
    ル、−ＯＲ7、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ8、および−ＮＲ7Ｒ8の
    １個以上により任意に置換され、３〜７原子を有する環を形成し、 Ｒ6は水素または低級アルキル（シクロアルキル、複素環、アリール、複素環
    式アリール、−ＯＲ8、および−ＮＲ7Ｒ8の１個以上により任意に置換される）
    であり、 Ｒ7は水素、−ＣＯＲ8、−ＣＯＮＲ9Ｒ8または低級アルキル（Ｒ11により任意
    に置換される）であり、 Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立に水素または低級アルキルであり、 Ｒ11は−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−ＣＯＯＲ8、−ＯＣＯＲ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−
    ＮＲ8Ｒ9、−Ｎ（ＣＯＲ8）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ8、または−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9であり、 Ｒ12は−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−ＣＯＯＲ8、−ＯＣＯＲ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−
    ＮＲ8Ｒ9、−Ｎ（ＣＯＲ8）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ハロゲン、−
    ＣＮ、−ＮＯ2、またはパーフルオロアルキルであり、 Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ5）−であり、 ＹおよびＺは、少なくともＹおよびＺの一つがＮである場合に、およびさらに
    ＹおよびＺの両方がＮであり、後に一つが−ＯＲ7、−ＮＲ4Ｒ5、シクロアルキ
    ル、複素環、アリールおよび複素環式アリールの１個以上により任意に置換され
    る低級アルキルにより置換されることが可能である場合に、それぞれ独立にＮ、
    Ｏ、またはＳであり、および ａはＹ−ＣまたはＺ−Ｃのいずれかの間の二重結合である]により表される化
    合物、及び医薬として許容されるそれらの塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ5が水素である、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水素、−ＮＲ4Ｒ5、 低級アルキル（Ｒ11、シクロアルキル、複素環、アリール、および複素環式ア
    リールの１個以上により任意に置換される。この中でシクロアルキルおよび複素
    環は任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは任意にＲ12 により置換される）、 シクロアルキル（Ｒ11、低級アルキル、複素環、アリール、および複素環式ア
    リールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよび複素環
    は任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは任意にＲ12に
    より置換される）、 複素環（Ｒ11、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、および複素環式ア
    リールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよびシクロ
    アルキルは任意にＲ11により置換され、アリールおよび複素環式アリールは、任
    意にＲ12により置換される）、 アリール（Ｒ12、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、および
    複素環式アリールの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキル、
    シクロアルキルおよび複素環は任意にＲ11により置換され、複素環および複素環
    式アリールは任意にＲ12により置換される）、または 複素アリール（Ｒ12、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、およびアリー
    ルの１個以上により任意に置換される。この中で低級アルキルおよびシクロアル
    キルは任意にＲ11により置換され、複素環およびアリールは任意にＲ12基により
    置換される） である、請求項１または２の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が水素、−ＯＲ3、−ＮＲ4Ｒ5、または低級アルキル（任
    意に−ＯＲ3、−ＮＲ4Ｒ5の１個以上により置換される）である、請求項３の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が水素、−ＮＲ4Ｒ5、 低級アルキル（Ｒ11、複素環、アリールおよび複素環式アリールの１個以上に
    より任意に置換される。この中で複素環は任意にＲ11により置換され、アリール
    および複素環式アリールは任意にＲ12により置換される）、 アリール（Ｒ12および低級アルキルの１個以上により任意に置換される。この
    中で低級アルキルは任意にさらにＲ11により置換される）、または 複素アリール（Ｒ12および低級アルキルの１個以上により任意に置換される。
    この中で低級アルキルは任意にさらにＲ11により置換される）である、請求項３
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が水素、ＯＲ8、または低級アルキル（−ＯＲ8および−
    ＮＲ8Ｒ9の１個以上により任意に置換される）である、請求項５の化合物。
  7. 【請求項７】 ＹおよびＺが両方Ｎである、請求項１〜６のいずれか一つの
    化合物。
  8. 【請求項８】 ＹおよびＺの一つが窒素であり、他が酸素または硫黄である
    、請求項１〜６のいずれかの化合物。
  9. 【請求項９】 ８−（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）
    −２−フェニル−６，８−ジヒドロキソオキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−
    ７−オン、 ８−（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−フェニル−
    ６，８−ジヒドロキソチアゾロ［４，５−ｅ］インドール−７−オン、 ８−（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−フェニル−
    ６，８−ジヒドロキソオキサゾロ［５，４−ｅ］インドール−７−オン、または
    ８−（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−フェニル−６
    ，８−ジヒドロキソチアゾロ［５，４−ｅ］インドール−７−オン である、請求項８の化合物。
  10. 【請求項１０】 （Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イ
    ル）メチレン］−２−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ−［３
    ，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−２−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−８−［（３−メトキシ−
    １Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピロ
    ーロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−２−［（１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル）−８−［３−メトキ
    シ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−
    ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−８−［（３−メトキ
    シ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−
    ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−２−［（３−（フェニル）プロピル］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−
    ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ−
    ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−８−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−３
    ，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７
    −オン、または （Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−
    オン である、請求項７の化合物。
  11. 【請求項１１】 （Ｚ）−２−フェニル−８−［（１Ｈ−ピロール−２−イ
    ル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベン
    ゾ−イミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−
    フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミ
    ダゾール−７−オン、 （Ｚ）−４−［８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］
    −３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］−ベンゾイミダゾー
    ル−２−イル］安息香酸、または （Ｚ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロ
    ール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，
    ２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン である、請求項７の化合物。
  12. 【請求項１２】 （Ｚ）−２−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）アミノ］−
    ８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，
    ８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−２−［Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−［（３
    −メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−２−［Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］−８−［（３
    −メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−２−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−
    ８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，
    ８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 ラセミ（rac）−（Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）
    メチレン］−２−［Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ］−３，６，７，８−テ
    トラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−
    ［Ｎ−（４−フェニルブチル）アミノ］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピロ
    ーロ［３，２−ｅ］ベンゾ−イミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−
    ［Ｎ−［（２−テトラヒドロフラニル）メチル］−アミノ］−３，６，７，８−
    テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−４−［［８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン
    ］−７−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｅ］イン
    ドル−２−イル］アミノ］−ブタン酸エチルエステル、 （Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−
    ［Ｎ−［２−（Ｎ−ピペリジニル）エチル］−アミノ］−３，６，７，８−テト
    ラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−２−［Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチルアミノ］
    −８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７
    ，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、
    （Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−
    ［Ｎ−（１−ナフタレニル）メチルアミノ］−３，６，７，８−テトラヒドロ−
    ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、または （Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−
    ［Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピ
    ローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン である、請求項７の化合物。
  13. 【請求項１３】 （Ｚ）−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アミ
    ノ］−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６
    ，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オ
    ン、 （Ｚ）−２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］−８−［（３−メトキシ
    −１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピ
    ローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−２−［Ｎ−（３−アセチルフェニル）アミノ］−８−［（３−メトキシ
    −１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピ
    ローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−４−［［８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン
    ］−７−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｅ］イン
    ドル−２−イル］アミノ］−安息香酸エチルエステル、 （Ｚ）−２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）アミノ］−８−［（３−メ
    トキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒド
    ロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−４−［［８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン
    ］−７−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｅ］イン
    ドル−２−イル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、 （Ｚ）−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノ］−８−［３−メトキシ−
    １Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピロ
    ーロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−
    ［Ｎ−（１−ナフチル）アミノ］−３，６，７，８−テトラヒドロ−ピローロ［
    ３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、 （Ｚ）−８−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−
    ［Ｎ−［４−フェニル−（２−メトキシフェニル）］アミノ］−３，６，７，８
    −テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン、また
    は （Ｚ）−２−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］
    −８−［（３−メトキシー１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３，６，７
    ，８−テトラヒドロ−ピローロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール−７−オン である、請求項７の化合物。
  14. 【請求項１４】 化合物：２−フェニル−６，８−ジヒドロ−オキサゾロ［
    ４，５−ｅ］インドール−７−オン、２−フェニル−６，８−ジヒドロ−チアゾ
    ロ［４，５−ｅ］インドール−７−オン、 ２−フェニル−６，８−ジヒドロ−
    オキサゾロ［５，４−ｅ］インドール−７−オン、２−フェニル−６，８−ジヒ
    ドロ−チアゾロ［５，４−ｅ］インドール−７−オン、（Ｚ）−１，３−ジヒド
    ロ−４−フルオロ−５−ニトロ−３−［（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン
    ］−２Ｈ−インドール−２−オン、（Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−５
    −ニトロ−３−［（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール
    −２−オン、（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−［（１Ｈ−ピ
    ロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２−オン、（Ｚ）−１，３
    −ジヒドロ−４−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル
    ）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オン、（Ｚ）−４−アジド
    −１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
    レン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オン、（Ｚ）−４，５−ジアミノ
    −１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチ
    レン］−２Ｈ−インドール−２−オン、（Ｚ）−１，３−ジヒドロ−４−フルオ
    ロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニ
    トロ−２Ｈ−インドール−２−オン、（Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−
    ３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ
    −２Ｈ−インドール−２−オン、（Ｚ）−４−アミノ−１，３−ジヒドロ−３−
    ［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ−２
    Ｈ−インドール−２−オン、および（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒド
    ロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２Ｈ−
    インドール−２−オン。
  15. 【請求項１５】 活性成分として請求項１の化合物を含む薬剤組成物、およ
    び薬剤的に許容可能な担体または賦形剤。
  16. 【請求項１６】 薬剤としての使用のための、請求項１の化合物。
  17. 【請求項１７】 細胞増殖異常、特に、乳房または結腸腫瘍の治療用の、請
    求項１の化合物、または式Ｉの化合物のプロドラッグまたは薬剤的に活性な代謝
    物質の、こうした化合物を含有する薬剤の調合における使用。
  18. 【請求項１８】 特に実施例に関して以下に述べているような、新規な化合
    物、組成物および使用。
JP2000588179A 1998-12-17 1999-12-10 ４，５−アゾロ−オキシンドール Pending JP2002532502A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11261198P 1998-12-17 1998-12-17
US60/112,611 1998-12-17
PCT/EP1999/009779 WO2000035920A2 (en) 1998-12-17 1999-12-10 4,5-azolo-oxindoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002532502A true JP2002532502A (ja) 2002-10-02

Family

ID=22344875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000588179A Pending JP2002532502A (ja) 1998-12-17 1999-12-10 ４，５−アゾロ−オキシンドール

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1149106B1 (ja)
JP (1) JP2002532502A (ja)
KR (2) KR100685192B1 (ja)
CN (1) CN1159315C (ja)
AR (1) AR021693A1 (ja)
AT (1) ATE234839T1 (ja)
AU (1) AU770060B2 (ja)
BR (1) BR9916216A (ja)
CA (1) CA2354852C (ja)
DE (1) DE69906149T2 (ja)
DK (1) DK1149106T3 (ja)
ES (1) ES2192878T3 (ja)
PE (1) PE20001329A1 (ja)
PT (1) PT1149106E (ja)
TR (1) TR200101745T2 (ja)
UY (1) UY25855A1 (ja)
WO (1) WO2000035920A2 (ja)
ZA (1) ZA200104269B (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
AU2004284084A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Schering Aktiengesellschaft Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
JP2008535876A (ja) 2005-04-14 2008-09-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノピラゾール誘導体、これらの製造、及び医薬製剤としての使用。
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
WO2012027623A2 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Pacific Biosciences Of California, Inc. Cyanine dyes
US9315864B2 (en) 2012-05-18 2016-04-19 Pacific Biosciences Of California, Inc. Heteroarylcyanine dyes with sulfonic acid substituents
US10458915B2 (en) 2012-05-18 2019-10-29 Pacific Biosciences Of California, Inc. Heteroarylcyanine dyes
KR101668074B1 (ko) 2015-02-12 2016-10-21 전북대학교산학협력단 Ｐｋｒ 저해제를 유효성분으로 포함하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 조성물
IL308314A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Kymera Therapeutics Inc CDK2 compounds and their uses

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2289102A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR9916216A (pt) 2001-09-11
KR100685192B1 (ko) 2007-02-22
CN1159315C (zh) 2004-07-28
WO2000035920A2 (en) 2000-06-22
ZA200104269B (en) 2002-08-26
UY25855A1 (es) 2001-08-27
KR100723854B1 (ko) 2007-05-31
EP1149106A2 (en) 2001-10-31
AU770060B2 (en) 2004-02-12
KR20060109360A (ko) 2006-10-19
PT1149106E (pt) 2003-06-30
DK1149106T3 (da) 2003-07-14
DE69906149T2 (de) 2003-12-18
CN1330654A (zh) 2002-01-09
TR200101745T2 (tr) 2002-05-21
ATE234839T1 (de) 2003-04-15
AU3037200A (en) 2000-07-03
KR20010080768A (ko) 2001-08-22
WO2000035920A3 (en) 2000-11-23
CA2354852A1 (en) 2000-06-22
DE69906149D1 (de) 2003-04-24
ES2192878T3 (es) 2003-10-16
EP1149106B1 (en) 2003-03-19
AR021693A1 (es) 2002-07-31
CA2354852C (en) 2008-09-23
PE20001329A1 (es) 2000-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2228522T3 (es) Pirazolbenzodiacepinas como inhibidores de cdk2.
TWI386411B (zh) １，４-二氫吡啶稠合雜環，其製備方法、用途及包含其之組合物
CN104530052A (zh) 用于激酶调节的5h-吡咯[2,3-b]吡嗪衍生物和其适应症
WO2013013614A1 (zh) 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
AU767138B2 (en) 4,5-pyrazinoxindoles as protein kinase inhibitors
WO2015195880A1 (en) Imidazo-pyridazne derivatives as casein kinase 1 delta/epsilon inhibitors
EP2826780B1 (en) Thieno[2,3-d]pyridazine derivatives and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition
CA2800945A1 (en) Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
JP2002532502A (ja) ４，５−アゾロ−オキシンドール
EP1648897B1 (en) N- [3-(3-substituted-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl) phenyl]-sulfonamides, and compositions, and methods related thereto
US6197804B1 (en) 4,5-azolo-oxindoles
EP2051985B1 (fr) Derives de pyrazolo[4,3-d]thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4091434B2 (ja) ナフトスチリル
MXPA01005933A (en) 4,5-azolo-oxindoles
EP1107966B1 (en) Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: gaba brain receptor ligands
CN118702697A (zh) 苯甲酰基吡咯并嘧啶类衍生物及其用途和制备方法
KR20060030907A (ko) 7-치환된 3-니트로-피라졸로 '1,5-ａ! 피리미딘
MXPA01005932A (es) 4, 5-pirazinoxindoles
MXPA99004015A (en) 2-methoxyphenylpiperazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061129

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100622

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20101130